RS50704A - Postupak za dobijanje escitaloprama - Google Patents
Postupak za dobijanje escitalopramaInfo
- Publication number
- RS50704A RS50704A YUP-507/04A YUP50704A RS50704A RS 50704 A RS50704 A RS 50704A YU P50704 A YUP50704 A YU P50704A RS 50704 A RS50704 A RS 50704A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- escitalopram
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje escitalorpama cijanizacijom optički aktivnih intermedijarnih proizvoda sa donjim formulama (III) i (II), i pripremanje takvih intermedijarnih proizvoda putem optičkog razdvajanja.
Description
POSTUPAK ZA PRIPREMANJE ESCITALOPRAMA
Oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na pripremanje escitaloprama (S-enantiomera citaloprama) iz S-enantiomera derivata citaloprama i na pripremanje navedenog S-enantiomera derivata citaloprama.
Stanje tehnike
Citalopram je dobro poznat antidepresantski lek koji je do sada na tržištu već nekoliko godina i ima sledeću strukturu:
On je selektivan, centralno aktivan inhibitor resorbcije serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), koji shodno tome ima antidepresantska dejstva.
Citalopram je prvo objavljen u DE 2,657,013, koja korespondira sa US 4,136,193. Ova patentna objava opisuje pripremanje citaloprama iz odgovarajućeg 5-bromo-derivata reakcijom sa kuprocijanidom u odgovarajućem rastvaraču. Dalji postupci za pripremanje citaloprama razmenom 5-halogena ili CF3-(CF2)n-S02-0-, pri čemu je n 0-8, sa cijano su objavljeni u WO 00/11962 i WO 00/13648.
US Patent br. 4,943,590 koji odgovara prema EP-B1-347 066 opisuje dva postupka za pripremanje escitaloprama.
Oba postupka koriste racemski diol sa formulom
kao početni materijal. Prema prvom postupku, diol formule (A) reaguje sa jednim od enantiomera optički aktivnog kiselog derivata, kao što je (+) ili (-)-a-metoksi-a-trifluorometil-fenilacetil hlorid da se formira smeša
diastereomernih estara, koji se odvajaju putem HPLC ili putem frakcione kristalizacije, posle čega se estar sa desnom stereohemijom enantioselektivno pretvara u escitalopram. Prema drugom postupku, diol formule (A) se odavaja u enantiomere putem stereoselektivne kristalizacije soli sa jedno od enantiomera aptički aktivne kiseline, kao što je (+)-di-p-toluoilvinska kiselina, posle čega se S-enantiomer diola formule (A) enantioselektivno pretvara u escitalopram.
Escitalopram se sada pojavljuje na tržištu kao antidepresant. Pa ipak, i dalje postoji želja za poboljšanim postupkom pripremanja escitaloprama.
Sadašnji pronalazak
Prema tome sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak pripremanja escitaloprama koji ima formulu
i koji se sastoji od
a) optičkog razdvajanja recemskog jedinjenje formule
Pri čemu je X kako je to gore definisano a Z je OH ili odlazeća grupa, frakcionalnom kristalizacijom njegove diastereomerne soli, ili putem formiranja i separacije njegovih diastereomernih estara opciono praćeno hidrolizom pravog diastereomernog estra, da se formira jedinjenje formule gde je X kako je to gore definisano a Z je OH ili odlazeća grupa, i kada je Z OH konverzija Z u odlazeću grupu je praćena zatvaranjem prstena jedinjenja formule (III) da se formira jedinjenje formule (II)
gde je X halogena ili bilo koja druga grupa koja može biti konvertovana u cijano grupu, ili od
b) optičkog razdvajanja racemskog jedinjenja formule
gde je X kako je gore definisano, frakcionom kristalizacijom njegove diastereomerne soli, da se formira jedinjenje formule (II)
gde je X halogena ili bilo koja druga grupa koja može biti konvertovana u cijano grupu;
i potom konverzijom grupe X iz jedinjenja formule (II) u cijano grupu i izolovanjem escitaloprama u obliku baze ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Detaljan opis pronalaska
Racemsko jedinjenje formule (IV) i racemsko jedinjenje formule (V) mogu se razdvojiti frakcionim kristalizacijom njihovih diastereomernih soli. Odgovarajuće optički aktivne kiseline za formiranje diastereomernih soli uključuju: vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, bisnaftilfosfornu kiselinu, kamforsulfokiselinu, kao što je 8-kamforsulfokiselina i 10-kamforsulfokiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina i 2-fenoksipropionska kiselina i njihovi derivati.
Frakciona kristalizacija i izolovanje diastereomerne soli se odgovarajuće izvodi tretmanom slobodne baze jedinjenja formule (IV) ili (V) sa jednim ili više enantiomera optički aktivne kiseline u odgovarajućem rastvaraču koji može biti bilo polarni rastvarač, kao što je voda, alkoholi koji sadrže 1-8 atoma ugljenika, acetonitril i aceton ili apolarni rastvarači kao što su, etri koji sadrže 1-8 atoma ugljenika i alkani koji sadrže 1-8 atoma ugljenika. Kao rezultat, mogu se formirati dve diastereomerne soli, koje se razlikuju u njihovim osobinama stabilnosti i rastvorljivosti. Diastereomerne soli se mogu odvojiti frakcionom kristalizacijom.
Jedinjenje formule (II) i (III) može biti oslobođeno od svojih diastereomernih soli, svako posebno, tretmanom sa bazom.
Jedinjenja formule V, gde je Z OH, mogu takođe biti razdvojena formiranjem i odvajanjem njihovog diastereomernog estra. Prema ovoj realizaciji pronalaska, jedinjenje formule V, gde je Z OH, reaguje sa jednim ili više enantiomera optički aktivnog derivata kiseline, kao što je hloranhidrid, anhidrid kiseline ili labilni kiseli estar, da se formiraju diastereomerni estri. Formacija estra se odgovarajuće izvodi u inertnom organskom rastvaraču kao što je toluen, dihlormetan, tetrahidrofuran i acetonitril. Baza, kao što je trietilamin, N.Nćdimetilanilin, piridin ili diizopropiletilamin može biti dodata da neutrališe oslobođeni H<+>. U principu, derivati kiseline za formaciju diastereomernih estara mogu biti izvedeni iz bilo koje hiralne kiseline. Odgovarajuće hiralne kiseline uključuju, vinske kiseline, kamfanske kiseline, N-supstituisani cinamoilprolin derivate, kamfer sulfokiseline (kamfer-10-sulfokiselina, kamfer-8-sulfokiselina, 3-bromo-kamfer-10-sulfokiselina, 3-bromo-kamfer-8-sulfokiselina), optički aktivne amino kiseline i njihove derivate (fenilglicin, 4-hidroksifenilglicin, m-tirozin, 3,4-dihidroksialanin, 3,5-dijodotirozin, N-trifluoroacetilprolin), 2-aril-alkanske kiseline (2-fenilpropionska kiselina, 2-(6-metoksinaft-2-il)-propionska kiselina), mentil-3-il-oksisirćetnu kiselinu, cis i trans hrizantemsku kiselinu, a-metoksi-a-trifluorometilfenilsirćetnu kiselinu, 2-izopropil-4'-hlorofenil sirćetnu kiselinu, bademove kiseline, N-benzoil-cis-2-aminocikloheksankarbonsku kiselinu, 2-(4-hlorofenil)izovalerijansku kiselinu, permetrinske kiseline i 1,1'-binaftil-2.2'-diilfosfat i derivate takvih kiselina.
Formirani diastereomerni estri mogu biti odvojeni putem hromatografije, uključujući određenu tečnu hromatografiju ili pute frakcione kristalizacije njihovih soli. Diastereomerni estar formule (III) sa pravilnom konfiguracijom može se tretirati direktno sa jagom bazom u inertnom organskom rastvaraču da se formira jedinjenje formule (II).
Za sledeće optički aktivne derivate kiseline je pronađeno da su vrlo korisni za formaciju diastereomernih estara:(S)-2-(6-metoksinaft-2-il)-propionil hlorid, (S)-2-(4-izobutilfenil)propionil hlorid; (S)-O-acetilmandeloil hlorid, (S)-benziloksikarbonilprolil hlorid, (S)-2-fenilbutiril hlorid, ((S)-a-metoksi-feniacetil hlorid i (S)-N-acetil-alanin. Diastereomerni estri formirani sa ovim derivatima kiseline mogu se odvojiti hromatografijom i potom izolovanjem tačnog distereomera, tretmanom sa bazom u inertnom organskom rastvaraču kako je to dole opisano vodi direktno do formiranja jedinjenja formule (II).
Alternativno, ukoliko formirani estar nije dobra odlazeća grupa, diastereomerni estar formule (III) može se tretirati sa bazom, kao što su NaOH, KOH, NH3, Ba(OH)2ili LiOH u smeši vode i organskog rastvarača kao što su toluen, THF ili dietiletar ili sa NH3, NaH, KOC(CH3)3, trietilamin ili diizopropiletilaminom u inertnom organskom rastvaraču, kao što su toluen, tetrahidrofuran, dimetoksietan, dioksan ili acetonitril, dajući prinos jedinjenja formule (III) gde je Z OH.
Grupa Z u jedinjenju formule (III) gde je Z OH se onda konvertuje u odgovarajuću odlazeću grupu. Odgovarajuća odlazeća grupa je bilo koja grupa koja posle tretmana jedinjenja formule (III) koje nosi grupu sa bozom u inertnom organskom rastvaraču, kako je to dole opisano, vodi zatvaranju prstena jedinjenja formule (III). Odgovarajuće odlazeće grupe su sulfonat estri ili halidi. Sulfonat estri se formiraju reakcijom sa sulfonil halidima, kao što su metansulfonil hlorid i p-toluensulfonil hlorid. Halidi se dobijaju reakcijom sa agensima za halogenovanje kao što su trionil hlorid ili fosfor tribromid.
Zatvaranje prstena jedinjenja formule (III) gde je Z odlazeća grupa, na primer sulfonat estar ili halogen, da se formira jedinjenje formule (II), može potom biti obavljeno tretmanom sa bazom kao što je KOC(CH3)3i drugim alkoksidima, NaH i drugim hidridima, trietilaminom, etildiizopropilaminom ili piridinom u inertnom organskom rastvaraču, kao što su tetrahidrofuran, toluen, DMSO, DMF, t-butil metil etar, dimetoksietan, dimetoksimetan, dioksan, acetonitril i dihlorometan.
Postupak je već opisan u US patentu br. 4,943,590.
Kako je to već gore pomenuto, X može biti halogen, pretpostavljeno hloro ili bromo, ili bilo koje drugo jedinjenje koje može biti konvertovano u cijano grupu.
Takve grupe, X, mogu biti odabrane od grupa sa formulom CF3-(CF2)n-S02-O-, pri čemu je n 0-8, -OH, CHO, -CH2OH, -CH2NH2, CH2N02, -CH2CI, - CH2Br, -CH3, -NHR<1>, -COOR<2>, -CONR<2>R<3>pri čemu je R<1>vodonik ili alkilkarbonil a R<2>i R<3>su odabrani od vodonika, opciono supstituisanog alkila, aralkila ili arila i,
grupe sa formulom
pri čemu je Y O ili S;
R<4>- R<5>su svaki nezavisno odabrani od vodonika iC^ 6alkila iliR<4>iR<5>zajedno formiraju C2-5alkilen lanac koji potom formira spiro prsten; R6 je odabran od vodonika i C^e alkila, R7 je odabran od vodonika, 0^6alkila, karboksi grupe ili njihove prekursor grupe, il R<6>i R<7>zajedno formiraju C2.5alkilen lanac koji potom formira spiro prsten.
Kada je X halogen, posebno bromo ili hloro, konverzija jedinjenja formule (II) da se formira escitalopram može se obaviti kako je to opisano u US 4,136,193, WO 00/13648, VVO 00/11926 i WO 01/02383.
Prema US 4,136,193 konverzija 5-bromo grupe u jedinjenje koje korespondira jedinjenju formule (II) u cijano grupu, se obavlja reakcijom sa CuCN.
VVO 00/13648 i VVO 00/11926 opisuju konverziju 5-halogena ili triflat grupe u jedinjenje koje korespondira sa jedinjenjem formule (II) u cijano grupu cijanizacijom sa cijanid izvorom u prisustvu Pd ili Ni katalizatora.
Cijanid izvor koji se upotrebljava prema reakciji izmene katalizovanog cijanida može biti bilo koji koristan izvor. Pretpostavljeni izvori su KCN, NaCH ili (R')4NCN, gde (R')4naznačava četiri grupe koje mogu biti iste ili različite i koje su odabrane od vodonika i s lancem u normalnom nizu ili račvastog C^ alkila.
Cijanid izvor se upotrebljava u stehiometrijskoj količini ili višku, pretpostavljeno 1-2 ekvivalenta se upotrebljavaju prema ekvivalentu početnog materijala. (R'^NT može konvencionalno biti (Bu)4N<+.>Cijanid izvor je pretpostavljeno NaCN ili KCN ili Zn(CN)2.
Paladijum katalizator može biti bilo koji odgovarajući Pd(0) ili Pd(ll) koji sadrži katalizator, kao što su Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2CI2, itd. Pd katalizator se konvencionalno upotrebljava u količini od 1-10, pretpostavljeno 2-6, najpoželjnije oko 4-5 mol%.
U jednoj realizaciji pronalaska, reakcija se obavlja u prisustvu katalitičke količine Cu<+>ili Zn<2+>.
Katalitičke količine Cu<+>ili Zn<2+>, svakog posebno, znači substehiometrijske količine kao što su 0,1-5, pretpostavljeno 1-3 mol%. Konvencionalno,oko Viekv. je upotrebljava po ekv. Pd. Bilo koji odgovarajući izvor Cu+ ili Zn<++>može se upotrebiti. Cu<+>se pretpostavljeno koristi u obliku CuJ, a Zn<2+>se obično upotrebljava kao Zn(CN)2so.
U pretpostavljenoj realizaciji, cijanizacija se obavlja putem reakcije sa ZNCN2u prisustvu Paladijum katalizatora, pretpostavljeno Pd(PPh3)4(tetrakis(trifenilfosfin)paladijum).
Niki katalizator može biti bilo koji odgovarajući Ni(O) ili Ni(ll) koji sadrži kompleks koji deluje kao katalizator, kao što su Ni(PPh3)3, (a-aril)-Ni(PPh3)2CI, itd. Niki katalizatori i njihovo pripremanje su opisani u VVO 96/11906, EP-A-613720 i EP-A-384392.
U posebno pretpostavljenoj realizaciji, nikl(0) kompleks se pripremain situpre reakcije cijanizacije redukcijom nikl(ll) prekursora kao što su NiCI2 ili NiBr2sa metalom, kao što su cink, magnezijum ili mangan u prisustvu viška kompleks liganda, pretpostavljeno trifenilfosfina.
Ni-katalizator se konvencionalno upotrebljava u količini od 0,5-10, pretpostavljeno 2-6, najpoželjnije oko 4-5 rnol%.
U jednoj realizaciji pronalaska, reakcija se obavlja u prisustvu katalitičke količine Cu<+>ili Zn<2+>.
Katalitičke količine Cu<+>ili Zn<2+>, svakog posebno, znači substehiometrijske količine kao što su 0,1-5, pretpostavljeno 1-3 mol%. Bilo koji odgovarajući izvor Cu<+>ili Zn<++>može se upotrebiti. Cu<+>se pretpostavljeno koristi u obliku CuJ, a Zn<2+>se obično upotrebljava kao Zn(CN)2so ili formirain situredukcijom nikl(ll) jedinjenja upotrebom cinka.
Reakcija cijanizacije se može fino obaviti u bilo kom odgovarajućem rastvaraču, takav rastvarač uključuje DMF, NMP, acetonitril, propionitril, THF i etilacetat.
Reakcija izmene cijanida može se takođe obaviti u jonskoj tečnosti opšte formule (R")4N<+>, Y", pri čemu su R" alkil-grupe ili dve od R"grupa zajedno formiraju prsten a Y je protivjon. U jednoj realizaciji pronalaska, jonska tečnost je predstavljena formulom
U još jednoj alternativi, reakcija izmene cijanida se obavlja sa apolarnim rastvaračima kao što su benzen, ksilen ili mezitilen i pod uticajem mikrotalasa upotrebom na primer Synthewave 1000™ od Prolabo-a.
Temperaturni rasponi su zavisni od tipa reakcije. Ukoliko nije prisutan katalizator, pretpostavljene temperature su u rasponu od 100-200 °C. Pa ipak, kada se reakcija obavlja pod uticajem mikrotalasa, temperatura u reakcionoj smeši može se podići preko 300 °C. Poželjniji temperaturni rasponi su između 120-170 °C. Najpoželjniji raspon je 145-155 °C.
Ukoliko je katalizator prisutan, pretpostavljeni temperaturni raspon je između 0 i 100 °C. Poželjniji su temperaturni rasponi od 40-90 °C. Najpoželjnija temperatura je u rasponu između 60-90 °C.
Drugi uslovi reakcije, rastvarači, itd. su konvencionalni uslovi za takve reakcije i mogu biti lako utvrđeni od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke.
Drugi postupci za konverziju jedinjenja formule (II) pri čemu je X bromo u odgovarajući 5-cijano derivat uključuju reakciju 5-bromocitaloprama sa magnezijumom da se formira Grignard-ov reagens, praćeno reakcijom sa formamidom da se formira aldehid. Aldehid se konvertuje u oksim ili hidrazon koji se konvertuje u cijano grupu dehidratacijom i oksidacijom, svakom posebno.
Alternativno, jedinjenje formule (II) pri čemu je X bromo i reaguje sa magnezijumom da se formira Grignard-ov reagens, praćeno reakcijom sa jedinjenjem koje sadrži CN grupu vezanu za odlazeću grupu.
Detaljan opis gornja dva postupka mogu se pronaći u VVO 01/02383.
Jedinjenja formule (II), pri čemu je X grupa CF3-(CF2)n-S02-0-, pri čemu je n 0-8, mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onima opisanim u VVO 00/13648.
Jedinjenja formule (II) pri čemu je X grupa -CHO, mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onima opisanim u VVO 99/00210.
Jedinjenja formule (II), pri čemu je X grupa NHR<1>, pri čemu je R<1>vodonik ili alkilkarbonil, mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onim opisanim u VVO 98/19512.
Jedinjenja formule (II), pri čemu je X grupa -CONR<2>R<3>, pri čemu su R<2>iR<3>odabrani od vodonika i opciono supstituisanog alkila, aralkila ili arila mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onim opisanim u VVO 98/00081 i VVO 98/19511. Jedinjenja formule (II), pri čemu je X grupa sa formulom (VI) mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onim opisanim u VVO 00/23431.
Jedinjenja formule (II), pri čemu je X OH, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N02, - CH2CI, -CH2Br, -CH3ili bolo koja druga gornja grupa, mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onim koji su opisani u VVO 01/168632.
Početni materijali formula (IV) ili (V) mogu biti pripremljeni prema gore pomenutim patentima i patentnim prijavama ili putem analognih postupaka.
Postupci
Formacija diastereomernih estara:
Opšti postupak:
Smeša enantiomerno čiste kiseline (S-enantiomer) (1,3 ekv.) i tionil hlorid (10 ekv.) i nekoliko kapi dimetilformamida u toluenu (50 mL) zagreva se do refluksa Vzsata. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, isparavanja i re-isparavanja iz toluena, ostatak se rastvori u suvom THF (10% w/v rastvor) i dodaje se rastvoru 1-(4-bromo-2-hidroksimetil-fenil)-4-dimetilamino-1-(4'-fluorofenil)-butan-1-ola.,(1 ekv.) i trietilamina (1,5 do 2 ekv.) i dimetilaminopiridina (DMAP) (katalitička količina) u THF (50 mL). Rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Posle filtriranja i isparavanja, silika gel hromatografije (EtOAc; n-heptan; trietilamin 16:8:1) smeša dva diastereomerna estra se može dobiti kao ostatak.
Odvajanje diastereomera:
Opšti postupak:
Kolona sa dimenzijama 4,6 x 250 mm spakovana sa Daicel® AD (5 |iM veličina čestice9 se upotrebljava kao stacionarna faza. Mobilna faza koja se koristi je ugljendioksid i modifikator u odnosu 90:10. Modifikator može biti metanol sa dietilaminom (0,5%) i trifluorosirćetna kiselina (0,5%). Uslovi rada su sledeći:
Temperatura: sobna temperatura
Brzina protoka: 2 mL/min
Detekcija: UV 210 i 254 nm
Pritisak: 20 Mpa
Identifikacija (S,S) i (S,R) diastereomera se zasniva na upoređenju sa vremenima zadržavanja odgovarajućih estara sintetisanih iz (S)-1-(4-bromo-2-hidroksimetil-fenil)-4-dimetilamino-1 -(4'-fluorofenil)-butan-1 -ola i (S)-enantiomera hlorida kiselina.
Zatvaranje prstena (S,S)-enantiomera estara da se spravi escitalopram:
Opšti postupak:
NaH (1,1 ekv., 60% disperzije u mineralnom ulju) se dodaje rastvoru (S,S)-enantiomera estra u DMF (5% w/v rastvor) na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smeša se meša 1 sat, onda sipa u zasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrakuje se sa dietil etrom tri puta. Kombinovane organske faze se ekstrakuju dva puta sa 1 M HCI rastvora. Vodena faza se bazifikuje sa konc. HaOH i ekstrakuje dva puta sa dietil etrom. Organske faze se osuše (MgS04), filtriraju i isparavaju da se dobije sirovi (S)-Br-citalopram.
Claims (11)
1. Postupak za pripremanje escitaloprama koji ima formulu
, naznačen time,što se sastoji od: a) optičkog razdvajanja recemskog jedinjenje formule Pri čemu je X kako je to gore definisano a Z je OH ili odlazeća grupa, frakcionalnom kristalizacijom njegove diastereomerne soli, ili putem formiranja i separacije njegovih diastereomernih estara opciono praćeno hidrolizom pravog diastereomernog estra, da se formira jedinjenje formule
gde je X kako je to gore definisano a Z je OH ili odlazeća grupa, i kada je Z OH konverzija Z u odlazeću grupu je praćena zatvaranjem prstena jedinjenja formule (III) da se formira jedinjenje formule (II)
gde je X halogena ili bilo koja druga grupa koja može biti konvertovana u cijano grupu, ili od b) optičkog razdvajanja racemskog jedinjenja formule
gde je X kako je gore definisano, frakcionom kristalizacijom njegove diastereomerne soli, da se formira jedinjenje formule (II) gde je X halogena ili bilo koja druga grupa koja može biti konvertovana u cijano grupu;
i potom konverzijom grupe X iz jedinjenja formule (II) u cijano grupu i izolovanjem escitaloprama u obliku baze ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je racemsko jedinjenje formule (IV) razdvojeno frakcionom kristalizacijom diastereomerne soli formirane sa jednim od enantiomera optički aktivne kiseline opciono praćeno tretmanom sa bazom da se formira slobodna baza jedinjenja formule (II).
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je racemsko jedinjenje formule (V) razdvojeno reakcijom sa jednim od enantiomera derivata optički aktivne kiseline praćeno odvajanjem diastereomernih estara formiranih putem hromatografije ili frakcione kristalizacije njihovih soli, praćeno zatvaranjem prstena tačnog diastereomernog estra sa bazom u prisustvu vode da se formira jedinjenje formule (III) pri čemu je Z OH, potom konverzijom grupe Z u odlazeću grupu i potom zatvaranjem prstena da se formira jedinjenje formule (II).
4. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu je racemsko jedinjenje formule (V) razdvojeno frakcionom kristalizacijom diastereomerne soli formirane sa jednim od enantiomera optički aktivne kiseline, opciono praćeno tretmanom sa bazom da se formira slobodna baza jedinjenja formule (III) i gde Z nije odlazeća grupa, konverzijom Z u odlazeću grupu i potom zatvaranjem prstena da se formira jedinjenje formule (II).
5. Postupak prema zahtevima 1-4, naznačen time, što je grupa X bromo.
6. Postupak prema zahtevima 1,2 i 4 do 5, naznačen time, što je optički aktivna kiselina koja se upotrebljava za formaciju diastereomerne soli enantiomer vinske kiseline, mlečne kiseline, bisnaftilfosforne kiseline, kamforsulfokiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline i 2-fenoksipropionske kiseline ili derivat bilo koje od ovih kiselina.
7. Postupak prem zahtevu 3, naznačen time, što je optički aktivna kiselina koja se upotrebljava za formaciju diastereomernih estara enantiomer a-metoksi-a-trifluorometilfenilsirćetna kiselina, bademove kiseline, vinske kiseline, 2-aril-alkanske kiseline, optički aktivna amino kiselina, kamfanske kiseline ili derivat bilo koje od ovih kiselina.
8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što je derivat optički aktivne kiseline koji se upotrebljava za formaciju diastereomernih estara :(S)-2-(6-metoksinaft-2-il)-propionil hlorid, (S)-2-(4-izobutilfenil)propionil hlorid; (S)-O-acetilmandeloil hlorid, (S)-benziloksikarbonilprolil hlorid, (S)-2-fenilbutiril hlorid, ((S)-a-metoksi-feniacetil hlorid i (S)-N-acetil-alanin.
9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se jedinjenje formule (II) gde je X halogen, posebno bromo formira i potom konvertuje u escitalopram reakcijom jedinjenja formule (II) sa CuCN praćeno prečišćavanjem i izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se jedinjenje formule (II) gde je X halogen, posebno bromo, ili CF3-(CF2)n-S02-0-, gde je n 0-8, formira i potom konvertuje u escitalopram reakcijom jedinjenja formule (II) sa izvorom cijanida u prisustvu paladijum katalizatora opciono praćeno prečišćavanjem i izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se jedinjenje formule (II) gde je X halogen, posebno hloro formira i potom konvertuje u escitalopram reakcijom jedinjenja formule (II) sa izvorom cijanida u prisustvu nikl katalizatora opciono praćeno prečišćavanjem i izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34045001P | 2001-12-14 | 2001-12-14 | |
| DKPA200101881 | 2001-12-14 | ||
| PCT/DK2002/000837 WO2003051861A1 (en) | 2001-12-14 | 2002-12-09 | Method for the preparation of escitalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50704A true RS50704A (sr) | 2007-02-05 |
Family
ID=34072369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-507/04A RS50704A (sr) | 2001-12-14 | 2002-12-09 | Postupak za dobijanje escitaloprama |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050154051A1 (sr) |
| EP (1) | EP1458701A1 (sr) |
| JP (1) | JP2005513069A (sr) |
| KR (1) | KR20040073463A (sr) |
| CN (1) | CN1602305A (sr) |
| AR (1) | AR037795A1 (sr) |
| AU (1) | AU2002351726A1 (sr) |
| BR (1) | BR0214327A (sr) |
| CA (1) | CA2470225A1 (sr) |
| CO (1) | CO5590910A2 (sr) |
| EA (1) | EA200400809A1 (sr) |
| HR (1) | HRP20040390A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0402252A3 (sr) |
| IL (1) | IL161714A0 (sr) |
| IS (1) | IS7239A (sr) |
| MX (1) | MXPA04005766A (sr) |
| NO (1) | NO20042667L (sr) |
| PL (1) | PL368986A1 (sr) |
| RS (1) | RS50704A (sr) |
| TW (1) | TW200409625A (sr) |
| WO (1) | WO2003051861A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200403432B (sr) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI306846B (en) * | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| ES2228274B1 (es) * | 2003-09-24 | 2006-06-01 | Astur Pharma, S.A. | Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram. |
| US20090018351A1 (en) * | 2003-11-12 | 2009-01-15 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| US20050196453A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| EP1797060A2 (en) | 2004-08-23 | 2007-06-20 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | "process for preparation of citalopram and enantiomers" |
| US7989645B2 (en) | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
| WO2006025071A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of escitalopram |
| EP1877394A1 (en) * | 2005-04-04 | 2008-01-16 | Jubilant Organosys Limited | Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US7939680B2 (en) * | 2005-07-27 | 2011-05-10 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of Escitalopram |
| CA2625835A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-05-10 | Forest Laboratories, Inc. | Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion |
| EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
| US8022232B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
| FI121570B (fi) * | 2007-09-11 | 2011-01-14 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK1042310T3 (da) * | 1997-11-11 | 2002-12-02 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| ES2189502T3 (es) * | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| DK1173431T4 (da) * | 1999-04-14 | 2010-01-04 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
| ATE286037T1 (de) * | 2001-08-02 | 2005-01-15 | Infosint Sa | Verfahren zur herstellung von 5-substituierten isobenzofuranen |
-
2002
- 2002-04-29 IS IS7239A patent/IS7239A/is unknown
- 2002-12-06 TW TW091135380A patent/TW200409625A/zh unknown
- 2002-12-09 JP JP2003552745A patent/JP2005513069A/ja active Pending
- 2002-12-09 AU AU2002351726A patent/AU2002351726A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-09 BR BR0214327-5A patent/BR0214327A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 IL IL16171402A patent/IL161714A0/xx unknown
- 2002-12-09 RS YUP-507/04A patent/RS50704A/sr unknown
- 2002-12-09 EP EP02787443A patent/EP1458701A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-09 HR HR20040390A patent/HRP20040390A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-12-09 US US10/498,747 patent/US20050154051A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-09 KR KR10-2004-7008809A patent/KR20040073463A/ko not_active Withdrawn
- 2002-12-09 PL PL02368986A patent/PL368986A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-09 HU HU0402252A patent/HUP0402252A3/hu unknown
- 2002-12-09 CN CNA028248880A patent/CN1602305A/zh active Pending
- 2002-12-09 EA EA200400809A patent/EA200400809A1/ru unknown
- 2002-12-09 WO PCT/DK2002/000837 patent/WO2003051861A1/en not_active Ceased
- 2002-12-09 CA CA002470225A patent/CA2470225A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-09 MX MXPA04005766A patent/MXPA04005766A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-11 AR ARP020104803A patent/AR037795A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-06 ZA ZA200403432A patent/ZA200403432B/xx unknown
- 2004-06-24 NO NO20042667A patent/NO20042667L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-07-14 CO CO04067002A patent/CO5590910A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005513069A (ja) | 2005-05-12 |
| HUP0402252A3 (en) | 2007-05-29 |
| BR0214327A (pt) | 2004-11-03 |
| WO2003051861A1 (en) | 2003-06-26 |
| NO20042667L (no) | 2004-06-24 |
| IS7239A (is) | 2004-04-29 |
| US20050154051A1 (en) | 2005-07-14 |
| HUP0402252A2 (hu) | 2005-02-28 |
| AU2002351726A1 (en) | 2003-06-30 |
| TW200409625A (en) | 2004-06-16 |
| PL368986A1 (en) | 2005-04-04 |
| CA2470225A1 (en) | 2003-06-26 |
| ZA200403432B (en) | 2005-05-06 |
| AR037795A1 (es) | 2004-12-01 |
| IL161714A0 (en) | 2004-09-27 |
| MXPA04005766A (es) | 2004-09-10 |
| KR20040073463A (ko) | 2004-08-19 |
| EP1458701A1 (en) | 2004-09-22 |
| EA200400809A1 (ru) | 2004-12-30 |
| CO5590910A2 (es) | 2005-12-30 |
| CN1602305A (zh) | 2005-03-30 |
| HRP20040390A2 (en) | 2004-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50704A (sr) | Postupak za dobijanje escitaloprama | |
| FI108641B (fi) | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi | |
| US20110065938A1 (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
| JP2007231024A (ja) | ３，３−ジアリルプロピルアミンの製造プロセス | |
| PL203275B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu | |
| EP2379491B1 (en) | Process for synthesis of amino-methyl tetraline derivatives | |
| CN106748917A (zh) | 一种手性亚磺酰胺配体及其制备方法和应用 | |
| TWI744297B (zh) | 轉換s－鏡相異構物為其外消旋形式之方法 | |
| JP5725539B2 (ja) | 非ステロイド抗炎症剤及びその中間体の製造方法 | |
| HRP20010768A2 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
| WO2001014327A1 (en) | 3-oxopropane-1-sulphonic acids and sulphonates | |
| HK1076456A (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
| RS50689B (sr) | Postupak za odvajanje intermedijera koji se mogu koristiti za pripremu escitaloprama | |
| HK1123279A (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
| HK1069386B (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
| AU2002354525A1 (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
| MXPA06008977A (en) | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |