RS50689B - Postupak za odvajanje intermedijera koji se mogu koristiti za pripremu escitaloprama - Google Patents
Postupak za odvajanje intermedijera koji se mogu koristiti za pripremu escitalopramaInfo
- Publication number
- RS50689B RS50689B RSP-2008/0564A RSP20080564A RS50689B RS 50689 B RS50689 B RS 50689B RS P20080564 A RSP20080564 A RS P20080564A RS 50689 B RS50689 B RS 50689B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- group
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Predstavljeni pronalazak se odnosi na novi postupak za pripremu optički aktivnih intermedijera korisnih za pripremu escitaloprama.
Osnova pronalaska
Citalopram je dobro poznati antidepresivni lek koji je sada već nekoliko godina na tržištu.
On je selektivan, centralno delujući inhibitor unosa serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), koji prema tome ima antidepresivno delovanje.
Citalopram je prvi put naveden u DE 2,657,013, koji odgovara US 4,136,193. Ova patentna objava navodi postupak za pripremu citaloprama od odgovarajućeg 5-bromo-derivata reakcijom sa bakar cijanidom u pogodnom rastvaraču i alkilacijom 5-bromo-ftalana.
US Patent br. 4,943,590 koji odgovara EP-B1-347 066 opisuje dva postupka za pripremu escitaloprama (S-enantiomer citaloprama). Oba postupka koriste racemski diol koji ima formulu
kao početni materijal. Prema prvom postupku, diol formule (I) reaguje sa enantiomemo čistim kiselim derivatom, kao što je (+) ili (-)-a-metoksi-a-trifluorometil-fenilacetil hlorid da bi se formirala smeša diastereomernih estara, koji su razdvojeni pomoću HPLC ili frakcionom kristalizacijom, usled čega estar sa tačnom stereohemijom je enantioselektivno pretvoren u escitalopram. Prema drugom postupku, diol formule (II) je odvojen u enantiomere stereoselcktivnom kristalizacijom sa enantiomemo čistom kiselinom kao što je (+)-di-p-
toluoilvinska kiselina, usled čega je S-enantiomer diola formule (I) enantioselektivno pretvoren u escitalopram.
Solares et al. (Tetrahedron: Asymmetry 15 (2004) 341-345) opisuju postupak za odvajanje jedinjenja formule II i IV hromatografijom, kada je R jednako CN, W je O. Y je veza, Hal je F i Z je dimetilaminometil.
Escitalopram je sada razvijen kao antidepresiv. Stoga, postoji želja za poboljšanim postupkom za pripremu escitaloprama.
Nađeno je da S-enantiomer diola formule (I) iz prethodnog teksta kao i njegovi acilovani derivati mogu biti pripremljeni selektivnom enzimskom acilacijom primarne hidroksil grupe u racemskom diolu da bi se dobio S-diol formule (I) ili njegovi acilovani derivati sa visokom optičkom čistoćom i dalje da dobijeni enantiomeri mogu biti efikasno razdvajani reakcijom diola formule (I) sa jedinjenjem koje formira derivat diola formule (I) koji sadrži grupu karbonske kiseline. Formirani derivat se istaloži kada je formiran i može lako biti odvojen iz reakcione smeše.
Prema pronalasku, jedan cilj predstavljenog pronalaska se odnosi na postupak za izolaciju i prečišćavanje jedinjenja koje ima formulu
gde je R cijano ili grupa koja može biti pretvorena u cijano grupu, isprekidana linija predstavlja dvogubu ili jednogubu vezu. Hal je halogen, Z je dimetilaminometil grupa ili Z je
grupa koja može biti pretvorena u dimetilaminometil grupu, W je O ili S, i Y je veza, O, S ili NH; i R<1>je Cj-io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil gde svi oni mogu izborno biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od Ci_i0-alkoksi, Ci-io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cj.io-alkilamino, di-(Ci-jo-alkil) amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril, ili R<1>je aril, gde svaka od aril i heteroaril grupa mogu izborno biti supstituisane jedan ili više puta sa supslituentima izabranim od CVio-alkil, Ci-io-alkenil. C2-io-alkinil, Cno-alkoksi, C|.|(ralkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci.io-alkilamino i di-(Ci.io-alkil) amino, ili njegova so i/ili diol formule
gde su R, Z, Hal i isprekidana linija kao što je određeno u prethodnom tekstu, ili njegova so, iz smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) i diol formule (II), koji sadrži: a) reakciju navedene smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) i diol formule (II) sa cikličnim anhidridom ili imidom formule
gde je X -(CRR"V, gde je n jednako 0-2;
i R, R" i R'" su nezavisno izabrani od vodonika, Ci-6-alkil, Ci-6-alkoksi, ariloksi, Ci.6-aciloksi, aril-CO-O, gde svaki aril može biti supstituisan sa Cj.6-alk.il, ili R' i R" u anhidridu formule (Ia) zajedno su -Q-CR<4>R<5->0-, gde su R<4>i R<5>nezavisno vodonik ili C|_6-alkil, ili R' i R" u anhidridu formule (lb) su jedan pored drugog i zajedno sa dva toma ugljenika za koji su vezani formiraju benzolov prsten;
jedan od Q' i Q2 je azot i drugi je ugljenik, ili su oba ugljenik;
A je C|_6-alkilen, fenilen ili naftilen, gde Ci-6-alkilen, fenilen ili naftilen grupe mogu izborno biti supstitusane jedan ili više puta sa Ci-6-alkil;
da bi se formirala smeša jedinjenja formule (IV) i estra koji ima formulu
gde su R, Z i Hal kao što su defmisani u prethodnom tekstu i V je -CHR'-X-CR"-COOH, -X-CHR"-CO-NH-A-COOH, -CHR"-X-CO-NH-A-COOH ili gde su R', R", X i A kao što su definisani u prethodnom tekstu; b) odvajanje jedinjenja formule (IV) od estra formule (V) pomoću postupka koji je izabran iz grupe koju čine: i) omogućavanje taloženja kiseline formule (V) ili njene soli iz reakcione smeše, i odvajanje taloga jedinjenja formule (V) ili njegove soli iz reakcione smeše, nakon čega izborno sledi izolacija jedinjenja formule (IV) ili njegove soli iz reakcione smeše;
ii) podela između organskog rastvarača i vodenog rastvarača usled čega će jedinjenje formule (IV) biti rastvoreno u organskoj fazi i jedinjenje formule (V) će biti rastvoreno u vodenoj fazi, razdvajanjem faza i izborno izolovanjem jedinjenja formule (IV) ili njegove soli i/ili izolovanjem jedinjenja formule (V) ili njegove soli; i
iii) adsorpcija jedinjenja formule (V) na baznoj smoli, razdvajanje rastvarača koji sadrži jedinjenje formule (IV) iz smole, desorpcija jedinjenja formule (V) sa bazne smole i izborno izolacija jedinjenja formule (IV) ili njegove soli i/ili izolacija jedinjenja formule (V) ili njegove soli.
Drugi cilj pronalaska se odnosi na postupak za proizvodnju escitaloprama koji sadrži postupak opisan u prethodnom tekstu.
Prema jednoj posebnoj varijanti pronalaska, jedan enantiomer formule (II) je odvojen od jedinjenja formule (IV) u obliku drugog enantiomera.
Prema jednoj varijanti pronalaska, S-enantiomer jedinjenja formule (V) ili smeša enantiomera jedinjenja formule (V) koja sadrži više od 50% S-enantiomera jedinjenja formule (V) su odvojeni od R-enantiomera acil derivata formule (IV) ili iz smeše enantiomera acil derivata formule (IV) koja sadrži više od 50% R-enantiomera acil derivata formule (IV).
Prema posebnoj varijanti pronalaska, S-enantiomer jedinjenja formule (V) je odvojen od R-enantiomera acil derivata formule (IV) ili iz smeše enantiomera acil derivata formule (IV) koja sadrži više od 50% R-enantiomera acil derivata formule (IV).
Prema naročitoj varijanti pronalaska, S-enantiomer jedinjenja formule (V) je odvojen od R-enantiomera acil derivata formule (IV).
Prema sledećoj varijanti pronalaska, S-enantiomer acil derivata formule (IV) ili smeša enantiomera acil derivata formule (IV) koja sadrži više od 50% S-enantiomera acil derivata formule (IV) su odvojeni od R-enantiomera jedinjenja formule (V) ili od smeše enantiomera jedinjenja formule (V) koja sadrži više od 50% R-enantiomera jedinjenja formule (V).
Prema naročitoj varijanti pronalaska, S-enantiomer acil derivata formule (IV) je odvojen od R-enantiomera jedinjenja formule (V) ili od smeše enantiomera jedinjenja formule (V) koja sadrži više od 50% R-enantiomera jedinjenja formule (V).
Prema naročitoj varijanti, S-enantiomer acil derivata formule (IV) je odvojen od R-enantiomera jedinjenja formule (V).
Prema jednoj posebnoj varijanti pronalaska, korišćeni reagens je jedinjenje formule (Ia), prikladno anhidrid ćilibarne kiseline ili anhidrid glutarne kiseline.
Prema sledećoj posebnoj varijanti, korišćeni reagens je jedinjenje formule (lb), prikaldno anhidrid ftalne kiseline.
Prema trećoj varijanti pronalaska, reagens je imid formule (Ic), prikladno N-fcnil-sukcinimid supstituisan u fenil prstenu sa karboksi grupom.
Prema sledećoj varijanti pronalaska, R grupa ujedinjenju formule (V) koje je dobijeno u obliku S-enantiomera je izborno pretvorena u cijano, Z grupa u dobijenom jedinjenju formule (V) je izborno pretvorena u dimetilaminometil grupu, Hal je izborno pretvorena u fluoro i/ili isprekidana linija koja predstavlja dvogubu vezuje izborno pretvorena u jednogubu vezu, po bilo kom redosledu; posle pretvaranja jedinjenja formule (V) u escitalopram ili njegov derivat koji ima formulu
gde su R, Z i Hal kao što su određeni u prethodnom tekstu, tretmanom sa bazom, nakon čega izborno sledi, po bilo kom redosledu, pretvaranje grupe R u cijano grupu, pretvaranje grupe Z u dimetilaminometil grupu, pretvaranje Hal u fluoro. i pretvaranje isprekidane linije koja
predstavlja dvogubu vezu u jednogubu vezu; nakon čega izborno sledi pretvaranje escitaloprama ili derivata formule (VI) u njegovu so.
Prema sledećoj varijanti pronalaska, R grupa u jedinjenju formule (IV) koje je dobijeno u obliku S-cnantiomera je izborno pretvorena u cijano, Z grupa ujedinjenju formule IV koje je dobijeno je izborno pretvorena u dimetilaminometil grupu, Hal je izborno pretvorena u fluoro i/ili isprekidana linija koja predstavlja dvogubu vezu je izborno pretvorena u jednogubu vezu, po bilo kom redosledu; nakon čega sledi pretvaranje jedinjenja formule (IV) u escitalopram ili njegov derivat
gde su R, Z i Hal kao što su određeni u prethodnom tekstu, tretmanom sa bazom, nakon čega izborno sledi, po bilo kom redosledu, pretvaranje grupe R u cijano grupu, pretvaranje grupe Z u dimetilaminometil grupu, pretvaranje Hal u fluoro, i pretvaranje isprekidane linije koja predstavlja dvogubu vezu u jednogubu vezu; nakon čega izborno sledi pretvaranje escitaloprama ili derivata formule (VI) u njegovu so.
Prema najpoželjnijoj varijanti pronalaska, smeša jedinjenja formule (II) i (IV), gde je R cijano, isprekidana linija je jednoguba veza, Z je dimetilaminometil, Hal je fluoro. Y je veza i R' je -CH2-CH2-CH3je reagovala sa cikličnim anhiđridom formule (Ia), gde je X jednako -(Clhjo-ida bi se formirala smeša odgovarajućeg S-enantiomera formule (V) i R-enantiomera formule (IV). Izolovano jedinjenje formule (V) je zatim tretirano sa NaH da bi se formiralo jedinjenje formule (VI).
Smeša formule (II) i (IV) koja je korišćena kao početni materijal je poželjno pripremljena enzimskom acilacijom jedinjenja formule II, gde je R jednako cijano. isprekidana linija je jednoguba veza, Z je dimetilaminometil, Hal je fluoro, primenom vinilbutirata kao acilujućeg sredstva i enzima lipaze BCandida antartica.
Detaljan opis pronalaska
Kada se koriste u vezi sa jedinjenjima formule (II), (IV), (V) i (VI), termini "enantiomer", "R-enantiomer", "S-enantiomer", "R-oblik". "S-oblik", "R-diol" i "S-diol" odnose se na orijentaciju grupa oko ugljenikovog atoma za koji je 4-Hal-fenil grupa vezana.
K.ao što je ovde korišćen, termin C|.|0-alkil se odnosi na granatu ili negranatu alkil grupu koja ima od jedan do deset atoma ugljenika uključujući jedan i deset, kao što su metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2-metil-l-propil, pentil, heksil i hcptil. Ci-6-a.lkil se odnosi na granatu ili negranatu alkil grupu koja ima od jedan do šest atoma ugljenika. uključujući jedan i šest, kao što su metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil. 2-butil, 2-metil-2-propil, 2-metil-l-propil, pentil i heksil. Cj-4-alkil se odnosi na granatu ili negranatu alkil grupu koja ima od jedan do četiri atoma ugljenika, uključujući jedan i četiri, kao što su metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-l-propil. C|„3-alkil se odnosi na granatu ili negranatu alkil grupu koja ima od jedan do tri atoma ugljenika, uključujući jedan i tri, kao što su metil, etil, 1-propil, 2-propil.
Slično, C2-io-alkenil i C2-io-alkinil označavaju granate ili negranate alkenil i alkinil grupe, koje imaju od dva do deset atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu i jednu trogubu vezu, redom, kao što su etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil. C2-6-alkenil i C2-6-alkinil označavaju granate ili negranate alkenil i alkinil grupe, redom, koje imaju od dva do šest atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu i jednu trogubu vezu, redom, kao što su etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil. C2-4-alkenil i C2-4-aIkinil označavaju granate ili negranate alkenil i alkinil grupe, redom, koje imaju od dva do četiri atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu i jednu trogubu vezu, redom, kao što su etenil, propenil, butenil, etinil, propinil i butinil. C2-3-alkenil i C2-3-alkinil označavaju granate ili negranate alkenil i alkinil grupe, redom, koje imaju od dva do tri atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu i jednu trogubu vezu, redom, kao što su etenil, propenil, etinil i propinil.
Termini CM0-alkoksi, CVuralkiltio. Ci-io-alkilamino i di-(CM(ralkil) amino itd. označavaju takve grupe u kojima je alkil grupa C|.|0-alkil kao sto je definisano u prethodnom tekstu. Termini Ci_6-alkoksi, C|.6-alkiltio. C|.6-alkilamino i di-(C|.6-alkiI) amino itd. označavaju takve grupe u kojima je alkil grupa C|.6-alkil kao što je određeno u prethodnom tekstu. Termini CM-alkoksi, Ci-4-alkiltio, d-4-alkilamino i di-(C|.4-alkil) amino itd. označavaju takve grupe u kojima je alkil grupa Ci_4-alkil kao što je definisano u prethodnom tekstu. Termini Ci.3-alkoksi, Ci.3-alkiltio, Ci-3-alkilamino i đi-(C 1-3-alkil) amino itd. označavju takve grupe u kojima je alkil grupa C|_3-alkil kao što je određeno u prethodnom tekstu.
Halogen označava fluoro, hloro, bromo ili jođo.
Kao što je ovde korišćen, termin "anti-rastvarač" označava tečnost koja kada se doda u sistem rastvarača-rastvorene supstance smanjuje rastvorljivost rastvorene supstance.
U posebnoj varijanti pronalaska, odvajanje jedinjenja formule (IV) od estra formule (V) je izvedeno omogućavanjem kiseline formule (V) da se istaloži iz reakcione smeše. i odvajanje taloga jedinjenja formule (V) iz reakcione smeše, nakon čega izborno sledi izolacija jedinjenja formule (IV) ili njene soli iz reakcione smeše.
U posebnoj varijanti pronalaska, R', R" i R"<r>su nezavisno izabrani od vodonika i C].6-alkila, i Q I i Q 2 su oba ugljenik.
U posebnoj varijanti pronalaska, smeša enantiomera jedinjenja formule (V) sadrži više od 60% S-enantiomera jedinjenja formule (V), kao što je više od 70%, više od 80%, više od 90%, više od 95%, više od 98% ili više od 99%.
U sledećoj jednako naročitoj varijanti pronalaska, smeša enantiomera jedinjenja formule (V) sadrži više od 60% R-enantiomera jedinjenja formule (V), kao što je više od 70%, više od 80%, više od 90%, više od 95%, više od 98% ili više od 99%.
U sledećoj jednako naročitoj varijanti pronalaska, smeša enantiomera acil derivata formule (IV) sadrži više od 60% S-enantiomera jedinjenja formule (V), kao što je više od 70%, više od 80%, više od 90%, više od 95%, više od 98% ili više od 99%.
U sledećoj jednako naročitoj varijanti pronalaska, smeša enantiomera acil derivata formule (IV) sadrži više od 60% R-enantiomera jedinjenja formule (V), kao što je više od 70%, više od 80%, više od 90%, više od 95%, više od 98% ili više od 99%.
U poželjnoj varijanti pronalaska, R je halogen ili cijano, najpoželjnije cijano.
U sledećoj poželjnoj varijanti pronalaska, Hal je fluoro.
U sledećoj poželjnoj varijanti pronalaska, ispekidana linija u formuli (II), (IV) i (V) je jednoguba veza.
U sledećoj poželjnoj varijanti pronalaska. Z je dimetilaminometil ili grupa koja može biti pretvorena u dimetilaminometil. U poželjnoj varijanti, Z je dimetilaminometil.
Najpoželjnije, Hal je fluoro, R je cijano, isprekidana linija je jednoguba veza i Z je dimetilaminometil.
Prema jednoj varijanti pronalaska, Y ujedinjenju formule (IV) je O ili S.
Prema sledećoj varijanti pronalaska, Y ujedinjenju formule (IV) je NH.
Međutim, prema poželjnoj varijanti pronalaska, Y ujedinjenju formule (IV) je veza.
Pogodno, supstituent R<1>ujedinjenju formule (IV) kao stoje određeno u bilo kojoj od varijanti iz prethodnog teksta, je kao što sledi: R<1>je C[_6-alkil, C2-6-alkenil ili C2-6-alkinil, gde svi oni mogu biti izborno supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od C|.6-alkoksi, Ci-6-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, CM-alkilamino i di-(Ci.6-alkiI) amino, pogodnije R<1>je C|.4-alkil, C2-4-aIkenil ili C2-4-alkinil, gde svi oni mogu biti izborno supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci^-alkoksi, C|_4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-4-alkilamino i di-(Ci_4-alkil) amino, poželjno R<1>je Ci-3-alkil, C2-3-alkenil ili C2-3-alkinil gde svi oni mogu biti izborno supstituisani jedan ili više puta sa Ci-3-alkoksi, C]_3-alkiltio, hidroksi, halogen. amino, nitro, cijano, C|_3-alkilamino i di-(Ci.3-alkil) amino, poželjnije R<1>je Ci.3-alkil. C2-3-alkenil ili C2-3-aIkinil, i prikladnije R<1>je Ci.3-alkil, naročito negranati Ci_3-alkil, kao što je metil, etil ili propil.
Predstavljeni pronalazak je naročito koristan za razdvajanje jedinjenja formule (II) u obliku S- ili R-enantiomera i jedinjenja formule (IV) u obliku suprotnog enantiomera od onog dobijenog enzimatskim razdvajanjem prema postupcima opisanim u WO prijavi br. PCT/DK/0300537 koja je objavljena kao WO2004/014821.
Tako, prema jednoj varijanti pronalaska, smeša jedinjenja formule (II) i (IV) koja je korišćena u postupku je pripremljena selektivnom enzimskom acilacijom ili selektivnom enzimskom đeacilacijom.
Posebna prednost predstavljenog pronalaska je ta što se posle formiranja, jedinjenje formule (V) taloži iz reakcione smeše i zatim se lako izoluje.
Sledeća naročita prednost predstavljenog opronalaska je ta što (u zavisnosti od određenog korišćenog reagensa formule (Ia)-(Ic)) on ima za rezultat razdvajanje i izolaciju proizvoda koji može biti prsten zatvoren direktno tako da formira escitalopram ili njegov derivat tretmanom sa bazom.
Reakcija smeše jedinjenja formule (II) u obliku jednog enantiomera sa jedinjenjem formule (Ia). (lb) ili (Ic) može se izvesti u inertnom organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, poželjno rastvaraču u kome kiselina formule (V) formira talog i u količini naročitog rastvarača gde kiselina formule (V) formira talog. Pogodne rastvarače može identilikovati stručnjak iz date oblasti tehnike.
Alternativno, reakcija je izvedena u rastvaraču iz koga kiselina formule (V) ne formira talog i anti-rastvarač je dodat posle formiranja jedinjenja formule (V) usled čega kiselina formule (V) formira talog.
Reakcija može prikladno biti izvedena na ili oko sobne temperature (25°C).
Jedinjenje formule V je prikladno odvojeno od jedinjenja formule (IV) filtracijom ili odlivanjem, ili pomoću bilo kog drugog pogodnog načina za razdvajanje čvrstog oblika od tečnosti.
Kada je jedinjenje formule V, koje je izolovano, S-enantiomer on može biti prsten zatvoren direktno tretmanom sa bazom u pogodnom organskom rastvaraču.
Enantioselektivno zatvaranje prstena S-enantiomera formule (V) da bi se formirao escitalopram ili drugo jedinjenje formule (VI) može se pogodno izvesti tretmanom jedinjenja formule (V) sa bazom kao što je KOC(CH3)3ili drugim alkoksidima, NaH ili drugim hidridima, ili aminima kao što je trietilamin, etildiizopropilamin ili piridin, na niskim temperaturama u inertnom organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, toluen, DMSO, DMF, t-butil metil etar, dimetoksietan. dimetoksimetan, dioksan, acetonitril ili dihlorometan. Ovaj postupak može biti izveden analogno onima koji su opisani u US patentu br. 4,943,590.
Na isti način, jedinjenje formule (IV) u obliku S-enantiomera i koje je odvojeno iz reakcione smeše može biti podvrgnuto zatvaranju prstena tretmanom sa bazom.
U nekim slučajevima, može biti pogodno razmeniti -CVV-V-R1 grupu u jedinjenju formule IV ili -CO-V grupu u jedinjenju formule (V) za nestabilniju grupu, pre nego što je izvedeno zatvaranje prstena. Takve nestabilne grupe (odlazeće grupe) mogle bi tipično biti grupa izabrana od metansulfoniloksi, p-toluen-sulfoniloksi, 10-kamforsulfoniloksi, trifluoroacetiloksi i trifluorometan-sulfoniloksi ili halogen.
Tipično, jedinjenje formule (IV) ili (V) jc zatim podvrgnuto hidrolizi da bi se formiralo jedinjenje formule (II) sa vodenim rastvorom baze, kao stoje NaOH. KOH ili LiOH u vodi ili alkoholu ili njihovoj smeši i zatim reagovalo sa aktivnom odlazećom grupom, kao što je grupa -O-SO2-A, gde je A jednako C]_6-alkil, C^-ć-alkenil, C-2-6-alkinil ili izborno Ci.6-alkil supstituisani aril ili aril-Ci.6alkil, naročito mezilhlorid ili tozilhlorid, ili trifluoroacetilhlorid, acetilhlorid ili oblik mravlje kiseline kao što je smeša mravlje kiseline i anhidrida sirćetne kiseline u organskom rastvaraču u prisustvu organske baze.
Poželjno, supstituent V u jedinjenju formule (V), je supstituent koji omogućava direktno zatvaranje prstena jedinjenja formule V tretmanom sa bazom. Najpoželjnije, V je - CH2-CH2-COOH ili -CH2-CH2-CH2-COOH.
Optička čistoća escitalopramskog proizvoda mora biti poboljšana posle zatvaranja prstena. Poboljšanje optičke čistoće se može dobiti pomoću hromatografije na hiralnoj stacionarnoj fazi ili kristalizacijom racemske citalopramske baze ili njene soli prema postupcima opisanim u WO 03/000672.
R-enantiomer jedinjenja formule (V) i (IV) dobijen prema pronalasku može se koristiti za pripremu racemskog citaloprama i escitaloprama zatvaranjem prstena u kiseloj sredini prema postupku opisanom u WO 03/000672. Pogodne kiseline za izvođenje kiselog zatvaranja prstena su mineralna kiselina, karbonska kiselina, sulfonska kiselina ili derivat sulfonske kiseline, pogodnije H2S04ili H3PO4.
Početna smeša korišćena za postupak razdvajanja prema pronalasku može biti pripremljena enzimskog acilacijom ili deacilacijom korišćenjem hidrolaze, kao što je lipaza, esteraza, acilaza ili proteaza, kao stoje opisano u WO prijavi br. PCT/DK/0300537 koja je objavljena kao WO 2004/014821.
Nađeno je da se enzimska acilacija prema pronalasku može izvesti primenom Novozyme®435, izCandida antartica.LipoZyme<rM>TL IM izThermomyces lanuginosusoba dostupna iz kompanije Novozvmes A/S ili lipoprotein lipaza izPseudomonassp. (izolovan izPseudomonas cepaciai dobijen iz Fluka). i naročito dobri rezultati su nađeni kada je korišćen Novozyme 435, izCandida antarticaili lipoprotein lipaza izPseudomonassp.
"Enzim" ili "hidrolaza" može biti imobilizovan kao sam enzim ili kao ćelijsko telo pomoću poznatih tehnika, i može se koristiti u imobilizovanom obliku. Imobilizacija se može izvesti pomoću postupaka koji su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike, takvi postupci obuhvataju, na primer, vezivanje za nosač, unakrsno vezivanje, inkapsulaciju i slično. Tako. hidrolaza može biti korišćena u obliku imobilizovanog enzima ili unakrsno vezanih enzim kristal (CLEC) enzima.
Prethodno navedeni enzimi takođe se mogu koristiti u obliku kultivisanih proizvoda koji sadrže enzim, kao što je tečna kultura koja sadrži ćelijsko telo ili kultivisano ćelijsko telo, obrađeni proizvod kultivisanog proizvoda i sve imobilizovane oblike ovih enzimskih/kultivisanih proizvoda.
Mutanti, varijante ili svi ekvivalenti enzima koji su posebno navedeni u prethodnom tekstu, koji su sposobni da izvode selektivnu acilaciju ili deacilaciju takođe se mogu koristiti. Njihove varijante ili ekvivalenti mogu biti izolovani iz različitih sojevaPseudomonas^CandidailiThermomyces,ili bilo kog drugog izvora, ili oni mogu biti pripremljeni mutacijom DNK koja kodira gore-navedcne enzime što dovodi do varijcija u aminokiselinskom sastavu enzima. Prikladno, mutanti ili varijante gore navedenih enzima su varijante i mutanti gde su pojedinačne aminokiseline uklonjene ili zamenjene drugim aminokiselinama, i prikladno, aminokiselinska sekvenca varijante ili mutanta je više od 60% identična, poželjno više od 80% i najpoželjnije više od 90% identična gore navedenim enzimima. Poželjni reakcioni uslovi za enzimsku acilaciju/deacilaciju se razlikuju u zavisnosti od određenog enzima koji je korišćen. bilo daje on imobilizovan ili ne itd.
Pogodna temperatura za reakciju je između 0-80°C. poželjnije između 20-60°C ili poželjnije između 30-50°C.
Količina enzima koja će se koristiti nije naročito ograničena, ali obično je 0.01-1.0, poželjno 0.02-0.5 i poželjnije 0.02-0.3, kao maseni odnos u odnosu na supstrat.
Reakcija se može izvesti kao diskontinualni postupak ili se može izvesti kao kontinuirani postupak. Enzim može biti korišćen u većem broju punjenja na ponavljajući način ili kontinuirano. Reakciono vreme nije naročito ograničeno, i zavisiće od korišćenog enzima i skale i tipa proizvodnog postupka (diskontinualni ili kontinuirani).
Prema \VO prijavi br. PCT/DK/0300537 koja je objavljena kao WO 2004/014821, acilujuće sredstvo koje je korišćeno za enzimsku acilaciju može biti reagens formule
ili izocijanat koji ima formulu R'-N=C=0 ili izotiocijanat koji ima formulu R'-N=C=S; gde je X jednako O ili S; Wje O ili S; U je O ili S, V je halogen;
R° je Ci-io-alkil, C2.[o-alkenil ili C2-io-alkinil. gde svi oni mogu biti izborno supstituisani jedan ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci.io-alkoksi, C|_io-alkiltio, hidroksi. halogen, amino, nitro, cijano, C].i0-alkilamino, di-(Ci.io-alkil) amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril, ili R° je aril, gde svaka od aril i heteroaril grupa može biti izborno supstituisana jednom ili više puta sa supstituentima izabranim od C|_io-alkil, C2-io-alkenil. Ca-io-alkinil, Ci.io-alkoksi. C|.io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, d-io-alkilamino i đi-(Ci-10-alkil) amino; R1 je kao što je definisano za R°;
R" je kao što je definisano za R , ili R" je pogodna nepovratna grupa acil davaoca;
ili R° i R<1>zajedno formiraju lanac od 3 do 5 atoma ugljenika;
uz uslov da W i U nisu S kada je X jednako S.
Poželjno. Uje O ujedinjenju formule (lila).
Poželjno, W je O u bilo kom od gore navedenih acilujućih sredstava.
Poželjno, X je O u bilo kom od gore navedenih acilujućih sredstava.
Poželjno, R1 i R° su Ci-3-alkil. naročito negranati Ci_3-alkil, kao što su metil, etil ili propil i poželjno R" je C].3-alkil supstituisan jednom ili više puta sa halogenom ili R" je Ci-3-alkenil, i najpoželjnije R' je C2-3-alkenil, kao što je vinil.
Poželjno acilujuće sredstvo je vinil butirat.
Enzimatska deacilacija može biti izvedena primenom jedinjenja formule
gde su R, Z, W, Y, Hal, isprekidana linija i R<1>su kao što je definisano u prethodnom tekstu, kao početni materijal.
Prikladno, R1 je d-io-alkil. poželjno negranati Ci-io-alkil i poželjnije R<1>je negranati C4-io-alkil u početnom materijalu korišćenom za enzimsku deacilaciju.
Selektivna enzimska acilacija je izvedena pod uslovima koji bitno suprimiraju hidrolizu. Hidroliza, koja je suprotna reakcija reakciji acilacije, odigrava se ako je voda prisutna u reakcionom sistemu.
Tako, selektivna enzimska acilacija se poželjno izvodi u anhidrovanom organskom rastvaraču ili skoro anhirovanom organskom rastvaraču (enzimi normalno zahtevaju prisustvo nešto vode da bi bili aktivni). Procenat vode koji je dopušten u određenom reakcionom sistemu, može odrediti stručnjak iz date oblasti tehnike.
Organski rastvarač, koji se može koristiti za reakciju acilacije, nije naročito značajan sve dok on ne deaktivira korišćeni enzim. Pogodni rastvarači obuhvataju ugljovodonike kao što su heksan, heptan, benzol i toluen; etre kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran. 1,4-dioksan, terc-butil metil etar i dimetoksietan; ketone kao što su aceton, dietil keton, butanon i metil etil keton; estri kao što su metil acetat, etil acetat, etil butirat. vinil butirat i etil benzoat; halogenisane ugljovodonike kao što su metilen hlorid, hloroform i 1,1,1-trihloroetan; sekundarne i tercijarne alkohole, kao što je terc-butanol; rastvarače koji sadrže azot kao što su dimetilformamid, acetoamid, formamid, acetonitril i propionitril; i aprotonske polarne rastvarače kao što su dimetilsulfoksid, N-metilpirolidon i heksametilfosfor triamid.
Među njima, poželjni su ugljovodonici kao što su heksan, heptan, benzol i toluen. etri kao što su dietil etar, diizopropil etar, 1,4-dioksan i terc-butil metil etar i estri kao stoje vinil butirat. Za jedan enzim, najpoželjniji rastvarači mogu biti etri i aromatični ugljovodonici kao što su benzol ili toluen, najpoželjnije toluen i za drugi enzim najpoželjniji rastvarači mogu biti etri kao što je 1,4-dioksan. Gornji rastvarači mogu biti korišćeni pojedinačno ili u kombinaciji dva ili više rastvarača.
Koncentracija racemskog diola formule (II) i acilujućeg sredstva ne bi trebalo da bude previsoka, jer visoka koncentracija reagenasa u rastvaraču može dovesti do ne-selektivne acilacije racemskog diola formule (II). Pogodna koncentracija racemskog diola formule (II) i acilujućeg reagensa svaka je ispod 1.0 M, pogodnije ispod 0.5 M, čak pogodnije ispod 0.2 M ili čak pogodnije ispod 0,1 M. Stručnjak iz date oblasti tehnike biće sposoban da odredi optimalnu koncentraciju racemskog diola formule (II) i acilujućeg sredstva.
Selektivna enzimaska deacilacija je poželjno izvedena u vodi ili smeši vode i organskog rastvarača, pogodno u prisustvu pufera. Organski rastvarač, koji se može koristiti u reakciji, nije naročito značajan sve dok on ne deaktivira korišćeni enzim. Pogodni organski rastvarači su rastvarači koji se mešaju sa vodom kao što su alkoholi, acetonitril. DMF. DMSO, dioksan, DME i diglim. Stručnjak iz date oblasti tehnike biće sposoban da identifikuje druge pogodne rastvarače. Stručnjak iz date oblasti tehnike biće sposoban da odredi optimalnu koncentraciju racemskog jedinjenja formule (IV) koje je korišćeno u reakciji.
Stereoselektivnost korišćenog enzima, može biti povećana izvođenjem acilacije ili deacilacije u prisustvu organske kiseline i/ili organske baze.
Naročito, enzimska acilacija ili enzimska deacilacija izvedena je u prisustvu organske kiseline, pogodno organske karbonske kiseline.
Pogodno, gore-navedena organska kiselina je aromatična karbonska kiselina ili alifatična karbonska kiselina.
Pogodne organske kiseline, koje se mogu koristiti u reakciji, su, alkilkarbonske kiseline, cikloalkilkarbonske kiseline, cikloalkilalkilkarbonske kiseline, izborno supstituisane fenilalkilkarbonske kiseline i izborno supstituisane fenilkarbonske kiseline. Pogodne alifatične karbonske kiseline, su karbonske kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, n-buterna kiselina, izo-buterna kiselina, 2-etilbuterna kiselina, n-valerna kiselina, izo-valerna kiselina, pivalinska kiselina, n-kaproeva kiselina, izo-kaproeva kiselina, dekanoeva kiselina, krotonska kiselina, palmitinska kiselina, ciklopentankarbonska kiselina, cikloheksankarbonska kiselina, fenil-Ci_4-alkilkarbonske kiseline kao što je 3-fenilpropionska kiselina, 4-fenilbuterna kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina i vinska kiselina. Pogodne aromatične karbonske kiseline, obuhvataju kiseline kao što su benzoeva kiselina, p-hlorobenzoeva kiselina, p-nitrobenzoeva kiselina, p-metoksibenzoeva kiselina, p-toluilna kiselina, o- toluilna kiselina, m- toluilna kiselina, naftoeva kiselina, ftalna kiselina i tereftalna kiselina, salicilna kiselina, cimetvodonična kiselina na primer.
Poželjno, organska kiselina koja je korišćena za poboljšanje stereoselektivnosti enzima je izabrana od n-propionske kiseline, izo-propionske kiseline, n-buterne kiseline, izo-buterne kiseline, izo-valerne kiseline, 2-etilbuterne kiseline, krotonske kiseline, palmitinske kiseline, cikloheksan-karbonske kiseline, pivalinske kiseline, benzoeve kiseline i p-toluilnc kiseline, salicilne kiseline i 3-fenilpropionske kiseline. Najpoželjnije, korišćena karbonska kiselina je pivalinska kiselina.
Količina organske kiseline koja će se koristiti nije naročito ograničena, ali molama proporcija u odnosu na supstrat je obično 0.1 do 10, poželjno 1.0 do 3.0, i poželjnije 1.0 do 2.0.
Alternativno, organska baza može biti korišćena za poboljšanje selektivnosti enzima, bilo sama ili zajedno sa bilo kojom od gore-navedenih organskih kiselina. Kao pogodne organske baze, mogu se pomenuti, trietilamin, piridin i 4-dimetilamino-piridin, i poželjan je piridin. Pogodne kombinacije organske kiseline i organske baze su benzoeva kiselina i piridin. na primer.
Količina organske baze koja će se koristiti nije naročito ograničena, ali molama proporcija u odnosu na supstrat je obično 0.5 do 3.0, i poželjno 0.5 do 2.0.
Kao stoje navedeno u prethodnom tekstu, grupa R označava cijano ili bilo koju drugu grupu koja može biti pretvorena u cijano grupu.
Grupe koje mogu biti pretvorene u cijano grupu obuhvataju halogen kao što je hloro. bromo, jodo ili fluoro, poželjno hloro ili bromo.
Druge grupe koje mogu biti pretvorene u cijano obuhvataju CF3-(CF2)n-S02-0-, gde je n jednako 0-8, -OH, -CHO, -CH3OH, -CH2NH2, -CH2N02, -CH2C1, -CH2Br, -CH3. -NHR<5>. - CHNOM, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>gde je R<5>jednako vodonik ili C,.6-alkilkarbonil, i R<6>i R<7>suizabrani od vodonika, izborno supstituisanog C]-6-alkil, aril-Ci-6-alkil ili aril i, grupe formule
gde je Z 1 jednako O i* li S; svako R 8 - R 9 nezavi* sno su i• zabrani od vodoni* ka i Ci-6-alkila ili R' S i R<9>zajedno formiraju C2-5-alkilen lanac čime formiraju spiro prsten; R<10>je izabran od vodonika i Ci_6-alkil, R11 je izabran od vodonika, Ci-6-alkil, karboksi grupe ili njene prekursorske grupe, ili R<10>i R<11>zajedno formiraju C2o-alkilen lanac na taj način formirajući spiro prsten.
Kada je R jednako halogen. naročito bromo ili hloro. pretvaranje u cijano može biti izvedeno kao što je opisano u US 4,136,193, WO 00/13648, WO 00/11926 i WO 01/02383.
Prema US 4,136,193 pretvaranje bromo grupe u cijano grupu, izvedeno je reakcijom sa CuCN.
WO 00/13648 i VVO 00/11926 opisuju pretvaranje halogena ili grupe triflata u cijano grupu cijanacijom sa izvorom cijanida u prisustvu Pd ili Ni katalizatora.
Jedinjenja u kojima je grupa R — grupa formule (VII) mogu biti pretvorena u odgovarajuće cijano jedinjenje pomoću postupaka koji su analogni onima opisanim u WO 00/23431.
Jedinjenja u kojima je R jednako OH, -CIFOII, -CH2NH2, -CH2N02. -CIFCI. - CH2Br. -CH3ili bilo koja od grupa navedenih u prethodnom tekstu, mogu biti pretvorena u odgovarajuća cijano jedinjenja pomoću postupaka koji su analogni onima opisanim u WO 01/68632.
Racemska jedinjenja formule (II) mogu biti pripremljena pomoću postupaka opisanih u gore-navedenim patentima ili pomoću postupka acilacije opisanog u US patentu br. 4.136,193 ili dvostrukom Grignard reakcijom opisanom u EP 171 943 ili pomoću analognih postupaka. Racemska jedinjenja formule (IV) mogu biti pripremljena od racemskih jedinjenja formule (II) pomoću ne-selektivne acilacije primenom anhirida, estara, karbonata, izocijanta ili izotiocijanata kao što je određeno u formulama (lila), (Illb), (OIc), R'-N=C=0 i R<1->N=C=S u prethodnom tekstu.
U nekim slučajevima racemsko jedinjenje formule (II) može biti dostupno u obliku kisele adicione soli, kao što je sulfatna so, i u ovom slučaju slobodna baza jedinjenja formule (II) može biti dobijena tretiranjem soli sa bazom u smeši vode i organskog rastvarača, da bi se jedinjenje formule (II) prenelo u organsku fazu.
Poželjno, R je cijano. Ako R nije cijano, pretvaranje grupe R u cijano grupu je pogodno izvedeno posle zatvaranja prstena da bi se formiralo jedinjenje formule (V).
Poželjno, Hal je fluoro. Ako Hal nije fluoro, pretvaranje grupe Hal u fluoro pogodno je izvedeno posle zatvaranja prstena da bi se formiralo jedinjenje formule (V). Postupak za izvođenje ovog pretvaranja je opisan u Specialitv Chemicals Magazine, April 2003, page 36-38.
Z grupe koje mogu biti pretvorene u dimetilaminometil su grupe kao što su -CH^-L. - CH2-NO2, -MgHal, cijano, aldehid, -CH2-0-Pg, -CH2-NPgiPg2, -CH2-NMePg,, -CH2NHCH3, -CH2-NH2, -CO-N(CH3)2, -CH(A<1>R<12>)(A<I>R<13>), -(A,R<I4>)(A<2>R<15>)(A<3>R<16>). -COOR<17>. -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R<18>ili -CONHR<19>, gde je Pg zaštitna grupa za alkoholnu grupu, Pg, i Pg2su zaštitne grupe za amino grupu, R " i R ~ su nezavisno izabrani iz grupe koju čine Ci^-alkil, C2-6-alkenil, C2.6-aIkinil i izborno alkil supstituisane aril ili aralkil grupe ili R<12>i R<1>,zajedno formiraju lanac od 2 do 4 atoma ugljenika, svaki od R<l4->R'<8>nezavisno su izabrani iz grupe koju čine Ci-6-alk.il, C2-6-alkcnil, Ci-6-alkinil i izborno Ci^-alkil supstituisani aril ili aril-Ci-6-alkil, R19 je vodonik ili metil i A<1>, A<2>i A<3>su izabrani od O i S; L je odlazeća grupa, kao što je halogen ili -O-SO2-A, gde je A jednako Ci_6 alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil ili izborno C|-6-alkil supstituisani aril ili aril-Ci.6-alkil.
Alkoholna-zaštitna grupa, Pg, može biti trialkilsilil grupa, benzil grupa ili tetrahidropiranil grupa (THP).
Pogodne grupe Pgii Pg2su aralkil ili -SO2-R<0>grupe gde je R° jednako alkil aralkil, aril ili aril supstituisan sa alkil, tipično metil, benzil ili tozil. ili Pgii Pg2zajedno sa N atomom za koji su vezani formiraju izborno supstituisanu ftalimid grupu.
Jedinjenja u kojima je Z jednako -CH2-0-Pg mogu biti pretvorena u odgovarajuća jedinjenja u kojima je Z jednako dimetilaminometil kao što je opisano u WO 01/43525, WO 01/51478 ili WO 01/68631 ili pomoću analognih postupaka.
Jedinjenja u kojima je Z jednako -CH2-L, gde je L odlazeća grupa, mogu biti pretvorena u dimetilaminometil grupu na isti način.
Jedinjenja u kojima je Z jednako -CO-N(CH3)2i -CO-NHR<19>gde je R<19>jednako vodonik ili metil, mogu biti pretvorena u odgovarajuća jedinjenja u kojima je Z jednako dimetilaminometil kao što je opisano u WO 01/43525 ili WO 01/68631 ili pomoću analognih postupaka.
Jedinjenja u kojima je Z jednako -CH2-NMe(Pgi) ili -CH2-N(Pgi)(Pg2) mogu biti pretvorena u odgovarajuće jedinjenje u kome je Z jednako dimetilaminometil kao što je opisano u WO 01/43525 ili WO 01/68631 ili pomoću analognih postupaka.
Jedinjenja u kojima je Z jednako-CH(A R ~)(A~R ) mogu biti pretvorena u odgovarajuća jedinjenja u kojima je Z jednako dimetilaminometil kao što je opisano u WO 01/43525 ili WO 01/68631 ili pomoću analognih postupaka.
Jedinjenja u kojima je Z jednako -C(A<1>R'<4>)(A<2>R'<:>>)(A<3>R<16>) mogu biti pretvorena u odgovarajuća jedinjenja u kojima je Z jednako dimetilaminometil kao što je opisano u WO 01/68631 ili pomoću analognih postupaka.
Jedinjenja u kojima je Z jednako -COOR mogu biti pretvorena u odgovarajuća jedinjenja u kojima je Z jednako dimetilaminometil kao što je opisano u prethodnom tekstu, počevši sa estrom karbonske kiseline.
Jedinjenja u kojima je Z jednako -CH2-CONH2mogu biti pretvorena u odgovarajuće jedinjenje u kome je Z kao što je opisano u WO 01/43525 ili WO 01/68631 ili pomoću analognih postupaka.
Jedinjenja u kojima je Z jednako -CH=C1IR mogu biti pretvorena u odgovarajuće jedinjenje u kome je Z jednako dimetilaminometil kao što je opisano u WO 01/43525 ili VVO 01/68631 ili pomoću analognih postupaka.
Jedinjenja u kojima je Z jednako cijano ili -CH2-N02mogu biti pretvorena u odgovarajuće jedinjenje u kome je Z jednako dimetilaminometil kao što je opisano u WO 01/68629 ili pomoću analognih postupaka.
Jedinjenja u kojima je Z jednako -MgHal mogu biti pretvorena u odgovarajuće jedinjenje u kome je Z jednako dimetilaminometil kao što je opisano u WO 01/68629 ili pomoću analognih postupaka.
Poželjno, Z je dimetilaminometil. Ako Z nije dimetilaminometil, pretvaranje Z u dimetilaminometil grupu je pogodno izvedeno posle zatvaranja prstena.
Jedinjenja u kojima isprekidana linija predstavlja dvogubu vezu mogu biti pretvorena u odgovarajuće jedinjenje u kome je isprekidana linija jednaka jednoguboj vezi, pomoću postupaka opisanih u WO 01/68630 ili pomoću analognih postupaka. Poželjno, redukcija je izvedena posle zatvaranja prstena.
Eksperimentalni deo
U sledećim primerima, % pretvaranja i optička čistoća su mereni i izračunavani kao što je opisano u daljem tekstu:
Uslovi HPLC analize (za stopu pretvaranja):
Kolona: Lichrospher RP-8 kolona, 250 x 4 mm (veličina čestica 5 pm)
Eluent: puferisani MeOH/voda pripremljeni na sledeći način: 1,1 ul Et3N dodato u 150 ml vode, 10% H3P04(vodeni rastvor) je dodavan do pH=7 i voda je dodata do ukupno 200 ml. Smeša je dodata u 1,8 L MeOH.
Temperatura: 35°C
Stopa protoka: 1 mL/min
Pritisak: 16. 0 Mpa
Detekcija: UV 254 nm
Zapremina injekcije: 10 ul
Stopa pretvaranja (%) = P/ (S+P) x 100, (P: količina proizvoda, S: količina preostalog supstrata).
Super kritična tečna hromatografija. Uslovi analize (za optičku čistoću):
Kolona: Daicel AD kolona sa dimenzijama 250 x 4.6 mm (veličina čestica 5 pm) Pokretna faza: ugljen dioksid
Modifikator: metanol sa đietilaminom (0.5%) i trifluorosirćetnom kiselinom (0.5%)
Gradijent modifikatora: 1-2% u 4 minuta
2-4% u 4 minuta
4-8% u 4 minuta
8-16% u4minuta
16-32% u 4 minuta
32-45% u 1,62 minuta
Temperatura: temperatura sredine
Stopa protoka: 2 mL/min
Pritisak: 20 mPa
Detekcija: UV 230 nm i 254 nm
Zapremina injekcije: 10 ul
Optičkačistoća (%enantiomernogviška) = (A-B) / (A+B) x100,(A i Bpredstavljaju odgovarajući stereoizomer,A>B)
(c: proporcija pretvaranja, Es: optička čistoća preostalog supstrata)
Primer 1
( S)- l-( 3- dimetilamino- propil)- l-( 4- fluoro- fenil)- l, 3- dihidro- izobenzofuran- 5- karbonitril
hidrogen oksalat
U smešu 3,7 g 4-[(S)-4-dimetilamino-I-(4'-fluorofeniI)-l-hidroksibutil]-3-hidroksimetilbenzonitrila i 6,3 g 5-cijano-2-[4-dimetilamino-l-(4-fiuorofenil)-l-hidroksibuuTJ-benzil estra buterne kiseline (R/S = 3: 1) u 50 ml tetrahidrofurana dodato je 1,2 g (1,1 ekv.) anhidrida ćilibarne kiseline. Ostavljena je da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Istaloženi mono- {5-cijano-2-[(S)-4-dimetilamino-1 -(4-fluorofenil)-1 - hidroksibutil]-benzil}estar ćilibarne kiseline je otfiltriran i ispran sa hladnim tetrahidrofuranom da bi se dobilo 3.1 g estra, čistoće 98%. Kristali su osušeni u peći i zatim rastvoreni u 50 ml anhidrovanog dimetilformamida. U rastvor je dodato 1,1 g NaH (60% suspenzija u ulju) i on je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana 3 puta sa 50 ml dietiletra. Spojene organske faze su isprane sa 50 ml vode i sušene sa Na2S04i isparavane//?vacuo.Preostalo ulje je rastvoreno u 14 ml acetona i dodato je 630 mg oksalne kiseline. Posle 1 časa mešanja na sobnoj temperaturi, istaloženi kristali su otfiltrirani sa hladnim acetonom da bi se dobilo 2,02 g escitalopram hidrogen oksalata (enantiomerni višak 95%).
Primer 2
(Priprema smeše korišćene u primeru 1)
( S)- 4-[ 4- Dimetilamino- l-( 4'- fluorofenil)- l- hidroksibutil1|- 3- hidroksimetil- benzonitril
U mešani rastvor racemskog 4-[4-Dimetilamino-l-(4-fluorofenil)-l-hidroksi-butil]-3-hidroksimetilbenzonitrila (29 mmol, 10 g) i vinilbutirata (58 mmol, 7,5 ml) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (142,5 ml) dodat je lipoprotein lipaza izPseudomonassp. (160 U, 250 mg). Reakcija je zagrevana do 50°C i nakon toga je izvedena HPLC. Nakon 192 časa pri pretvaranju od 41%, dodato je još 250 mg lipaze. Posle 504 časa, pri pretvaranju od 63% reakcija je zaustavljena. Enzim je otfiltriran i ispran sa malom količinom 1,4-dioksana. Spojene organske faze su isparavanein vacnoi zatim analizirane na super kritičnoj tečnoj hromatografiji. Dobijena vrednost za enantiomerni višak ((S-diol) = 95% (S-diol/R-diol = 40:1).
Claims (32)
1. Postupak za izolaciju i prečišćvanje jedinjenja koje ima formulu
gde
Rje cijano ili grupa koja može biti pretvorena u cijano grupu i izabrana je od halogena. CF3-(CF2)n-S02-0-, gde je n jednako 0-8, -OH. -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N02, -CFI2C1, - CH2Br, -CH3, NHR<5>, -CHNOH, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>. gde je R<5>jednako vodonik ili CU6-alkilkarbonil i R<6>i R<7>su izabrani od vodonika, izborno supstituisanog C|_6-alkil, aril-C|.A-alkil ili aril, i grupe formule
gde je Z<1>jednako O ili S; svako R<8>- R<9>nezavisno su izabrani od vodonika i C)_6-aikila ili R<8>i R<9>zajedno formiraju C2-s-alkilen lanac čime formiraju spiro prsten; R<10>je izabran od vodonika i Ci^-alkil, R11 je izabran od vodonika, Ci_6-alkil, karboksi grupe ili njene prekursorske grupe, ili R<10>i R11 zajedno formiraju Ci.j-alkilen lanac na taj način formirajući spiro prsten,
isprekidana linija predstavlja dvogubu ili jednogubu vezu,
Hal je halogen,
Z je dimetilaminometil grupa ili Z je grupa koja može biti pretvorena u dimetilaminometil grupu i izabrana je iz grupe koju čine -CH2-L, -CH2-NO2, -MgHal, cijano. aldehid, -CH2-0-Pg, -CH2-NPg,Pg2, -CH2-NMePg,, -CH2NHCH3, -CH2-NH2, -CO-N(CH3)2, -CHCA'r'^A'R<13>), -(A'Rl4)(A2R15)(A3Ri6), -COOR17,-CH2-CO-NH2, -CH=CH-R18ili - CONHR<19>, gde je Pg zaštitna grupa za alkoholnu grupu, Pgii Pg2su zaštitne grupe za amino grupu, R<12>i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine Ci-6-alkil, C2-6-alkenil, C2-<>-alkinil i izborno alkil supstituisane aril ili aralkil grupe ili R<12>i R,<J>zajedno formiraju lanac od 2 do 4 atoma ugljenika, svaki od R<14->R<18>nezavisno su izabrani iz grupe koju čine C1-4-alk.il. C2-6-alkenil. Ci-6-alkinil i izborno Ci_6-alkil supstituisani aril ili ari l-C,_6-alkil, R<19>je vodonik ili metil i A . A i A su izabrani od O i S; L je odlazeća grupa, kao što je halogen ili -0-S02-A.
gde je A jednako C]_6alkil, C2_6alkenil, C2-6alkinil ili izborno Ci-6-alkil supstituisani aril ili aril-Ci-6-alkil,
WjeOili S,
Y je veza, O, S ili NH,
i R<1>je Ci.io-alkil, C2-io-alkenil ili C2-io-alkinil, gde svi oni mogu biti izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine Ci.io-alkoksi, Ci.io-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci_io-alkilamino, di-(Ci-io-alkil) amino, aril, ariloksi, ariltio i heteroaril, ili R1 je aril, gde svaka od aril i heteroaril grupa može izborno biti supstituisana jednom ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-10-aIkil, C2_io-alkenil, C2-io-alkinil, Ci.10-alkoksi, Ci-10-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Cuio-alkilamino i di-(C]_io-alkil) amino, ili njegova so,
i/ili diol formule
gde su R, Z, Hal i ispekidana linija kao što su definisani u prethodnom tekstu, ili njegova so, iz smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) i diol formule (II), naznačen time što sadrži: a) reakciju navedene smeše koja sadrži jedinjenje formule (IV) i diol formule (II) sa
cikličnim anhidridom ili imidom formule
gde je X jednako -(CRR'")n-, gde je n jednako 0-2;
i R, R" i R'" su nezavisno izabrani od vodonika, C|_6-alkil. Ci.6-alkoksi, ariloksi, Ci_(,-aciloksi, aril-CO-O, gde svaki aril može biti supstituisan sa Ci_6-alkil, ili R' i R" u anhidridu formule (la) zajedno su -Q-CR4R:>-0-, gde su R<4>i R<*>nezavisno vodonik ili Ci_6-alkil, ili R' i R" u anhidridu formule (lb) su jedan pored drugog i zajedno sa dva toma ugljenika za koji su vezani formiraju benzolov prsten;
jedan od Q i Q" je azot i drugi je ugljenik. ili su oba ugljenik;
A je Ci_()-alkilen, fenilen ili naftilen, gde C|.f,-alkilcn. fenilen ili naftilen grupe mogu izborno biti supstitusane jedan ili više puta sa C|.(,-alkil;
da bi se formirala smeša jedinjenja formule (IV) i estra koji ima formulu
gde su R, Z i Hal kao što su defmisani u prethodnom tekstu i V je -CHR'-X-CR"-COOH, -X-CHR"-CO-NH-A-COOH, -CHR"-X-CO-NH-A-COOH b) odvajanje jedinjenja formule (IV) od estra formule (V) pomoću postupka koji je izabran iz grupe koju čine: i) omogućavanje taloženja kiseline formule (V) ili njene soli iz reakcione smeše, i odvajanje taloga jedinjenja formule (V) ili njegove soli iz reakcione smeše, nakon čega izborno sledi izolacija jedinjenja formule (IV) ili njegove soli iz reakcione smeše; ii) podela između organskog rastvarača i vodenog rastvarača usled čega će jedinjenje formule (IV) biti rastvoreno u organskoj fazi i jedinjenje formule (V) će biti rastvoreno u vodenoj fazi.
razdvajanjem faza i izborno izolovanjem jedinjenja formule (IV) ili njegove soli i/ili izolovanjem jedinjenja formule (V) ili njegove soli; i iii) adsorpcija jedinjenja formule (V) na baznoj smoli, razdvajanje rastvarača koji sadrži jedinjenje formule (IV) iz smole, desorpcija jedinjenja formule (V) sa bazne smole i izborno izolacija jedinjenja formule (IV) ili nejgove soli i/ili izolacija jedinjenja formule (V) ili njegove soli,
gde su R', R", X i A kao što su definisani u prethodnom tekstu.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je odvajanje jedinjenja formule (IV) od estra formule (V) izvedeno omogućavanjem taloženja kiseline formule (V) iz reakcione smeše i odvajanjem taloga jedinjenja formule (V) iz reakcione smeše, nakon čega izborno sledi izolacijajedinjenja formule (IV) ili njegove soli iz reakcione smeše.
3. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačen time što su R', R" i R'" nezavisno izabrani od vodonika i Ci-6-alkila, i Q' i Q<2>su oba ugljenik.
4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačen time što su S-enantiomer jedinjenja formule (V) ili smeša enantiomera jedinjenja formule (V) koja sadrži više od 50% S-enantiomera jedinjenja formule (V) odvojeni od R-enantiomera acil derivata formule (IV) ili iz smeše enantiomera acil derivata formule (IV) koja sadrži više od 50% R-enantiomera acil derivata formule (IV).
5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je S-enantiomer jedinjenja formule (V) odvojen od R-enantiomera acil derivata formule (IV) ili iz smeše enantiomera acil derivata formule (IV) koja sadrži više od 50% R-enantiomera acil derivata formule (IV).
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što je S-enantiomer jedinjenja formule (V) odvojen od R-enantiomera acil derivata formule (IV).
7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3. naznačen time što su S-enantiomer acil derivata formule (IV) ili smeša enantiomera acil derivata formule (IV) koja sadrži više od 50% S-enantiomera acil derivata formule (IV) odvojeni od R-enantiomera jedinjenja formule (V) ili od smeše enantiomera jedinjenja formule (V) koja sadrži više od 50% R-enantiomera jedinjenja formule (V).
8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što je S-enantiomer acil derivata formule (IV) odvojen od R-enantiomera jedinjenja formule (V) ili od smeše enantiomera jedinjenja formule (V) koja sadrži više od 50% R-enantiomera jedinjenja formule (V).
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je S-enantiomer acil derivata formule (IV) odvojen od R-enantiomera jedinjenja formule (V).
10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 4-6, naznačen time štoje R grupa u jedinjenju formule (V) koja je dobijena u obliku S-enantiomera izborno je pretvorena u cijano, dobijena Z grupa u jedinjenju formule V je izborno pretvorena u dimetilaminometil grupu, Hal je izborno pretvorena u fluoro, i/ili isprekidana linija koja predstavlja dvogubu vezu je izborno pretvorena u jednogubu vezu, po bilo kom redosledu, nakon čega sledi pretvaranje jedinjenja formule (V) u escitalopram ili njegov derivat koji ima formulu
gde su R, Z i Hal kao što su definisani u prethodnom tekstu, tretmanom sa bazom, nakon čega izborno sledi, po bilo kom redosledu, pretvaranje grupe R u cijano grupu, pretvaranje grupe Z u dimetilaminometil grupu, pretvaranje Hal u fluoro, i pretvaranje ispekidane linije koja predstavlja dvogubu vezu u jednogubu vezu; nakon čega izborno sledi pretvaranje escitaloprama ili njegovog derivata formule (VI) u njegovu so.
11. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 7-9, naznačen time stoje R grupa u jedinjenju formule (IV) dobijena u obliku S-enantiomera izborno pretvorena u cijano. dobijena Z grupa u jedinjenju formule IV je izbomo pretvorena u dimetilaminometil grupu, Hal je izborno pretvorena u fluoro i/ili isprekidana linija koja predstavlja dvogubu vezu je izborno pretvorena u jednogubu vezu, po bilo kom redosledu, nakon čega sledi pretvaranje jedinjenja formule (IV) u escitalopram ili njegov derivat
gde su R, Z i Hal kao što su definisani u prethodnom tekstu tretmanom sa bazom, nakon čega izborno sledi, po bilo kom redosledu, pretvaranje grupe R u cijano grupu, pretvaranje grupe Z u dimetilaminometil grupu, pretvranje Hal u fluoro, i pretvaranje isprekidane linije koja predstavlja dvogubu vezu u jednogubu vezu; nakon čega izborno sledi pretvaranje escitaloprama ili derivata formule (VI) u njegovu so.
12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 10 ili 11, naznačen time što je zatvaranje osnovnog prstena izvedeno tretmanom sa bazom kao što je KOC(CH3)3ili drugi alkoksidi, NaH ili drugi hidridi, ili amini kao što su trietilamin, etildiizopropilamin ili piridin.
13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12. naznačen time štoje Hal fluoro i R je halogen ili cijano. poželjno R je cijano.
14. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačen time štoisprekidana linija predstavlja jednogubu vezu.
15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, naznačen time što je Z jednako dimetilaminometil ili grupa koja može biti pretvorena u dimetilaminometil grupu, poželjno Z je dimetilaminometil grupa.
16. Postupak prema patentnim zahtevima 1-15, naznačen time stoje anhidrid jedinjenje formule (la).
17. Postupak prema patentnom zahtevu 16, naznačen time što je anhidrid jednak anhidridu ćilibarne kiseline ili anhidridu glutarne kiseline.
18. Postupak prema patentnim zahtevima 1-17, naznačen time što je anhidrid jedinjenje formule (lb).
19. Postupak prema patentnom zahtevu 18, naznačen time što je anhidrid jednak anhidridu ftalne kiseline.
20. Postupak prema patentnim zahtevima 1-15, naznačen time što je reagens imid formule (Ic).
21. Postupak prema patentnom zahtevu 20, naznačen time što je imid jednak N-fenil-sukcinimidu supstituisanom u fenil prstenu sa karboksi grupom.
22. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21, naznačen time što je Y u jedinjenju formule (IV) jednako veza.
23. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-23, naznačen time što je Y u jedinjenju formule (IV) jednako O ili S.
24. Postupak prema patentnom zahtevu 23, naznačen time što je Y u jedinjenju formule (IV) jednako O.
25. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-21, naznačen time što je Y u jedinjenju formule (IV) jednako NH.
26. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 22-25, naznačen time što je R1 izabrano od Ci^-alkil, C2-4-alkenil i C:-4-alkinil gde svi oni mogu biti izborno supstituisani jedjnom ili više puta sa supstituentima izabranim od Ci-4-alkoksi. Ci.4-alkiltio, hidroksi, halogen, amino, nitro, cijano, Ci-4-alkilamino i di-(Ct_4-alkil) amino.
27. Postupak prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što je R<1>izabran od CV3-alkil, Ci-^-alkenil i Ci-3-alkinil gde svi oni mogu biti izborno supstituisani jednom ili više puta sa supstituentima koji su izabrani od Ci.3-alkoksi, Ci_3-alkiltio, hidroksi, halogen, amino. nitro. cijano, Ci_3-alkilamino i di-(C].3-aIkil) amino.
28. Postupak prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što je R<1>jednako Cm-alkil.
29. Postupak prema patentnom zahtevu 27, naznačen time stoje R<1>jednako C].3-alkil.
30. Postupak prema patentnom zahtevu 29, naznačen time što je R<1>jednako metil, etil ili propil, poželjno propil.
31. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-30, naznačen time što je smeša jedinjenja formule (II) i (IV) pripremljena selektivnom enzimskom acilacijom ili selektivnom enzimskom deacilacijom.
32. Postupak za proizvodnju escitaloprama, naznačen time što sadrži postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-31.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54497004P | 2004-02-12 | 2004-02-12 | |
| DKPA200400217 | 2004-02-12 | ||
| PCT/DK2005/000075 WO2005077891A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-02-02 | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50689B true RS50689B (sr) | 2010-06-30 |
Family
ID=36603240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2008/0564A RS50689B (sr) | 2004-02-12 | 2005-02-02 | Postupak za odvajanje intermedijera koji se mogu koristiti za pripremu escitaloprama |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7582780B2 (sr) |
| EP (1) | EP1716108B1 (sr) |
| JP (1) | JP4975450B2 (sr) |
| KR (1) | KR101156495B1 (sr) |
| CN (1) | CN1918112B (sr) |
| AR (1) | AR047522A1 (sr) |
| AT (1) | ATE411278T1 (sr) |
| AU (1) | AU2005212455A1 (sr) |
| BR (1) | BRPI0507580B8 (sr) |
| CA (1) | CA2555980C (sr) |
| DK (1) | DK1716108T3 (sr) |
| EA (1) | EA012503B1 (sr) |
| ES (1) | ES2315832T3 (sr) |
| IL (1) | IL177365A0 (sr) |
| MY (1) | MY144749A (sr) |
| NZ (1) | NZ548441A (sr) |
| PE (1) | PE20051139A1 (sr) |
| PL (1) | PL1716108T3 (sr) |
| PT (1) | PT1716108E (sr) |
| RS (1) | RS50689B (sr) |
| SI (1) | SI1716108T1 (sr) |
| TW (1) | TWI339651B (sr) |
| UA (1) | UA86403C2 (sr) |
| UY (1) | UY28743A1 (sr) |
| WO (1) | WO2005077891A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200606639B (sr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108640856A (zh) * | 2018-06-11 | 2018-10-12 | 淮阴工学院 | 一种依地普仑中间体的不对称合成方法及其中间体 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100548974C (zh) * | 2007-10-11 | 2009-10-14 | 浙江大学 | 西酞普兰中间体的萃取分离方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| ES2189502T3 (es) | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 2002-06-14 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR20020080485A (ko) | 2000-03-13 | 2002-10-23 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-치환 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란의단계적 알킬화 |
| AU2001242298A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-24 | H Lunbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2214400T3 (es) | 2000-03-14 | 2004-09-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| DE10190485T1 (de) | 2000-03-16 | 2002-03-21 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranen |
| AR034612A1 (es) | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| PT1522539E (pt) * | 2001-07-31 | 2007-03-30 | Lundbeck & Co As H | Composição cristalina contendo escitalopram |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| ES2194597B2 (es) * | 2002-01-25 | 2004-08-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de citalopram. |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
| TWI306846B (en) * | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| WO2004056754A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | H. Lundbeck A/S | A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or s- or r- citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram |
-
2005
- 2005-01-24 TW TW094102002A patent/TWI339651B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-01-31 AR ARP050100350A patent/AR047522A1/es active IP Right Grant
- 2005-02-02 BR BRPI0507580A patent/BRPI0507580B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-02 JP JP2006552461A patent/JP4975450B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-02 NZ NZ548441A patent/NZ548441A/en unknown
- 2005-02-02 DK DK05700625T patent/DK1716108T3/da active
- 2005-02-02 PL PL05700625T patent/PL1716108T3/pl unknown
- 2005-02-02 US US10/597,836 patent/US7582780B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-02 WO PCT/DK2005/000075 patent/WO2005077891A1/en not_active Ceased
- 2005-02-02 SI SI200530512T patent/SI1716108T1/sl unknown
- 2005-02-02 RS RSP-2008/0564A patent/RS50689B/sr unknown
- 2005-02-02 UA UAA200609731A patent/UA86403C2/uk unknown
- 2005-02-02 CA CA2555980A patent/CA2555980C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-02 ZA ZA200606639A patent/ZA200606639B/xx unknown
- 2005-02-02 CN CN2005800045942A patent/CN1918112B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-02 EP EP05700625A patent/EP1716108B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-02 AU AU2005212455A patent/AU2005212455A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-02 EA EA200601469A patent/EA012503B1/ru unknown
- 2005-02-02 PT PT05700625T patent/PT1716108E/pt unknown
- 2005-02-02 ES ES05700625T patent/ES2315832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-02 AT AT05700625T patent/ATE411278T1/de active
- 2005-02-02 KR KR1020067016151A patent/KR101156495B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-03 MY MYPI20050416A patent/MY144749A/en unknown
- 2005-02-10 PE PE2005000157A patent/PE20051139A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-02-10 UY UY28743A patent/UY28743A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177365A patent/IL177365A0/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108640856A (zh) * | 2018-06-11 | 2018-10-12 | 淮阴工学院 | 一种依地普仑中间体的不对称合成方法及其中间体 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5520077B2 (ja) | エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法 | |
| PL203275B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu | |
| RS50704A (sr) | Postupak za dobijanje escitaloprama | |
| RS50689B (sr) | Postupak za odvajanje intermedijera koji se mogu koristiti za pripremu escitaloprama | |
| HRP20000027A2 (en) | Process for the preparation of alkoxyfuranoneamine derivatives, compounds obtained by this process, and the use of these compounds | |
| MXPA06008977A (en) | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram | |
| HK1100922B (en) | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram | |
| HK1131514B (en) | Method of isolation and purification | |
| HK1083828B (en) | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |