RS50740B

RS50740B - Androgeni 7-supstituisani 11-halogenovani steroidi

Info

Publication number: RS50740B
Application number: YUP-594/03A
Authority: RS
Inventors: Rolf Bohlmann; Hermann Künzer; Reinhard Nubbemeyer; Dieter Zopf
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-24
Publication date: 2010-08-31
Also published as: ZA200306537B; CN1487950A; EP1353938A1; BG66133B1; JP2004517153A; NO20033321D0; NO20033321L; PE20020848A1; US7361645B2; WO2002059139A1; EE200300346A; CY1110377T1; PL207582B1; JP4339591B2; HK1064678A1; SK9542003A3; PT1353938E; AR053299A1; AU2002238516B2; EA006674B1

Description

Pronalazak se odnosi na 11 p-halogen steroide, njihovu proizvodnju u upotrebu za proizvodnju farmaceutskih sredstava, farmaceutskih preparata koji sadrže 11 (3-halogen steroide kao i upotrebu određenih derivata 11 p-halogen steroida kao komponente jedinjenja sa androgenim dejstvom.

Za lečenje muške menopauze i za razvoj muških seksualnih organa kao i za kontrolu rađanja kod muškaraca, upotrebljavaju se androgeni, posebno testosteron. Dodatno, ovi hormoni imaju takođe delimično anabolično aktivne komponente koje promovišu, n.pr., rast mišića.

Muška menopauza se karakteriše sa, zavisnim od godina, smanjenjem u endogenoj proizvodnji androgena, pa se zato za njeno lečenje obavlja zamena hormona (HRT: terapija zamene hormona).

Dodatno smanjenje spermatogeneze, LH-RH administriranje za mušku kontrolu rađanja takođe rezultira u oslobađanju LH i u smanjenju nivoa testosterona i libida, što se kompenzuje administriranjem testosteron farmaceutskih sredstava (D. E. Cummings et al., "Prostate-Sparing Effect of the Potent Androgen 7a-Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception," Journal of Clinical Endocrinologv and Metabolism, Vol. 83, No. 12, strane 4212-4219 (1998)).

Kombinacije uključujući androgen i progestogen mogu biti upotrebljene za kontrolu muške plodnosti (c.f. na primer WO 01/60376 i tamo navedene reference).

U slučaju tretmana sa testosteronom, pokazano je da nastaju sporedni efekti, posebno uvećanje prostate zahvaljujući povećanju u broju ćelija i žlezda vezivnog tkiva (BPH: benigna hiperplazija prostate). U metabolizmu testosterona koji je posredovan sa 5a-reduktazom, proizvodi se dihidrotestosteron (DHT) koji može rezultirati, na primer, u pojavljivanju BPH (Cummings etal., ibid.; WO 99/13883 A1). Inhibicija 5a-reduktaze se prema tome upotrebljava za lečenje BPH u kliničkoj praksi (finasteridi).

Brzi metabolizam androgenog steroidnog testosterona u humanom telu dalje rezultira ne samo formiranjem neželjenog DHT, već takođe i da su neophodne više doze u oralnom administriranju da bi se postigao željeni nivo dejstva testosterona. Alternativni oblici oslobađanja, kao što su intramuskularna ubrizgavanja ili veliki flasteri su prema tome neophodni.

Da bi se zamenio testosteron u gore pomenutim oblastima indikacije, predlaže se 7a-metil-19-nortestosteron (MeNT) koji ima, na jednoj strani, višu biološku efektivnost kao testosteron pošto ima viši afinitet vezivanja na androgen receptore. Na drugoj strani, zbog prostorne inhibicije sa 7a-metil grupom, pretpostavljeno pruža otpor metabolizaciji sa 5a-reduktazom (Cummings et al., ibid., VVO 99/13883 A1, WO 99/13812 A1, US-A-5,342,834).

Tokom metabolizma testosterona, manji delovi ovog jedinjenja takođe reaguje putem aromatizacije prstena A steroidnog sistema da formira estradiol, posebno u mozgu, u jetri i u masnom tkivu. U pogledu ukupnog dejstva testosterona i njegovih metabolita, estradiol je značajno odgovoran za seksualno-specifično ponašanje i regulaciju gonadotropina. Prema tome, njegovo dejstvo baš kao i testosterona za odraslog muškarca se smatra korisnim (Cummings et al., ibid.).

Pa ipak je pokazano da farmakokinetika testosterona nije zadovoljavajuća. Posebno u slučaju oralnog davanja, testosteron se brzo ponovo izvadi, tako da je efikasnost i trajanje dejstva tako proizvedenog farmaceutskog sredstva nezadovoljavajuće. Drugi derivati testosterona se prema tome takođe sintetizuju. Takvi derivati su opisani kod, n.pr., US-A-5,952,319, posebno 7a,11 p-dimetil derivati 19-nortestosterona, naime 7a, 11 p-dimetil- 17p-hidroksiestr-4-en-3-on, 7a, 11 p-dimetil-17p-heptanoiloksiestr-4-en-3-on, 7a, 11 p-dimetil-17p-[[(2-ciklopentiletil)-karbonil]-oksi]-estr-4-en-3-on, 7a, 11 p-dimetil-17p-(fenilacetiloksi)-estr-4-en-3-on i 7a, 11 p-dimetil-17p-[[(trans-4-[n-butil]ciklohekisI)-karbonil]-oksi]-estr-4-en-3-on.

Gore pomenuti 7a, 11 p-dimetil derivati imaju gore pomenute prednosti, kao MeNT, uključujući poboljšanu farmakokinetiku, n.pr. , njihova efikasnost i trajanje dejstva su poboljšani u odnosu na testosteron. Pa ipak, ovi derivati mogu biti proizvedeni samo putem skupog postupka sinteze.

Problem na kome se pronalazak zasniva je prema tome da se pronađu derivati testosterona koji u isto vreme nisu senzitivni u odnosu na redukciju sredstvima 5a-reduktaze, koji takođe imaju poboljšanu farmakokinetiku upoređeno sa 7a-metil-19-nortestosteronom i da se mogu proizvesti lakše nego 7a,1 ip-dimetil-derivati.

Problem na kome se ovaj pronalazak zasniva je rešen putem 11 p-halogen steroida prema Zahtevu 1, upotrebom 11 p-halogen steroida kao komponente jedinjenja sa androgenim dejstvom prema Zahtevu 9, takođe postupkom za proizvodnju ovih jedinjenja prema Zahtevu 10, upotrebe ovih steroida za proizvodnju farmaceutskih sredstava prema Zahtevu 11 kao i putem farmaceutskih preparata prema Zahtevu 12.

Pretpostavljene realizacije pronalaska su naznačene u podzahtevima.

Kao komponente jedinjenja sa androgenim dejstvom, 11 p-halogen steroidi prema pronalasku imaju sledeću osnovnu strukturu:

Pri čemu X-Y-Z predstavlja grupu sa jednom od dve strukture CH-C-C ili CH2-OC, druge veze su zasićene u prstenuA,R7i R<13>nisu vodonik, a R<11>je halogen.

Na drugim pozicijama skeleta prstena, bilo koji drugi supstituenti uključujući vodonik mogu konsekventno biti prisutni.

Pronalazak se tako u osnovi odnosi na fledeće dve osnovne strukture, naime 11(3-halogen-estr-5(10)-en-3-on: kao i 11 p-halogen-estr-4-en-3-on:

Posebno, androgeni steroidi prema pronalasku imaju sledeću opštu formulu I:

u kojoj

X-Y-Z predstavlja grupu sa jednom od dve strukture CH=C-C ili CH2-C=C

R<1>može biti a- ili p-pozicija, i stoji za vodonik, R ili P-Q-R koji je vezan putem P na osnovnu strukturu prstena, pri čemu P i Q predstavljaju lanac u normalnom nizu ili račvasti lanac, opciono delimično ili u potpunosti fluorovane Cido C8alkilen, -alkenilen, -alkinilen grupe i može biti isti ili različit, a R predstavlja CH3radikal ili CF3radikal, uz uslov da nema prisutnog supstituenta R<1>na Z ukoliko X-Y-Z predstavlja grupu CH2-C=C,

R<5>je atom vodonika ili može takođe imati značenje da je naznačen pod R<7>,

R<7>stoji za R ili P-Q-R vezan putem P na osnovnu strukturu prstena, pri čemu ove grupe imaju gore pomenuta značenja,

R11predstavlja halogen,

R<13>je metil ili etil grupa, i

R<17>je vodonik ili stoji za C(0)-R<18>, pri čemu je R<18>sa lancem u normalnom nizu ili račvasti lanac C1do C18alkil, -alkenil, -alkinil radikal ili aril radikal, ili stoji za T-U-V vezan preko T za C(O) grupu, pri čemu T i U predstavljaju sa lancem u normalnom nizu ili račvasti lanac C-ido C18alkilen, -alkenilen, -alkinilen grupe, aliciklične C3do C12grupe ili aril grupe i isti su ili

različiti, a V je sa lancem u normalnom nizu ili račavasti lanac C-i do C18alkil, -alkenil ili -alkinil radikal ili aril radikal, ili

R18ima jedno od gore pomenutih značenja i dodatno je supstituisan sa jednom ili više grupa NR<19>R<20>ili je<d>no ili više grupa SOxR<21>, pri čemu je X = 0, 1 ili 2, a R<19>,R20i R<21>su u svakom slučaju vodonik ili T-U-V vezan preko T na N, S je sa gore pomenutim značenjem, pod uslovom da su dodatno uključeni fiziološki

prihvatljive dodatne soli sa neorganskim ili organskim kiselinama.

R<11>grupa je pretpostavljeno fluor.

Pa ipak kao alternativa, u ovom slučaju, može takođe biti hlor, brom ili jod.

Posebno, R<6>grupa može biti vodonik, metil, etil ili fluorometil. R<6>pretpostavljeno stoji za vodonik.

Posebno, R<7>grupa može biti metil, etil ili fluorometil. R<7>jepretpostavljeno metil.

Posebno ima prednosti ako je R<1>vodonik, tako daje to 19-nortestosteron derivat. Pa ipak u osnovi R<1>takođe može biti metil, etil, propil ili butil ili fluorovan, posebno perfluorovan derivat ovih radikala.

R13 može biti metil ili etil. Posebno, R13 je metil.

R17 je pretpostavljeno vodonik ili C(0)-R<18>, pri čemu je R<18>sa lancem u normalnom nizu ili sa račvastim lancem alkil radikal.

Ukoliko je supstituentR18u grupisanju C(0)-R<18>za R17 alkil, u ovoj vezi ovo može biti posebno metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, penatdecil, heksadecil, heptadecil i oktadecil, pri čemu su pogodni oba, neračvasti i račvasti derivati, tako posebno izopropil, izobutil, terc-butil, izopentil, terc-pentil i neopentil. U okviru ispred pomenutih alkil ostataka heksil, heptil, oktil, nonil i decil su posebno pretpostavljeni.

Ukoliko je R<18>alkenil, to može posebno biti etenil kao i 1- ili 2-propenil. Ukoliko je R<18>alkinil, to može posebno biti etinil kao i 1- ili 2-propinil.

Ukoliko R<18>predstavlja grupisanje T-U-V, u ovom sličaju to može bitiuprvoj liniji metilencikloheksil koji je vezan putem metilen grupe na CO grupu ili etilen ciklo heksil koji je vezan putem etilen grupe na 1- ili 2-poziciji za CO grupu.

Gornji limit ugljenikovih atoma u nizu P-Q-R i T-U-V će biti 22.

Kao aril radikali u C(O)- R<18>supstituentu, posebno fenil i 1-naftil ili 2-naftil mogu biti pogodni. Na isti način, aralkil radikali T-U-V mogu biti posebno benzil, feniletil, fenilpropil, naftilmetil i naftiletil.

Aril u C(O)- R<18>supstituentu mogu na isti način značiti heteroaril. Primeri heteroaril radikala su posebno 2-, 3- i 4-piridinil, 2- i 3-furil, 2- i 3-tienil, 2- i 3-pirolil, 2-, 4- i 5-imidazolil, pridazinil, 2-, 4- i 5-primidinil kao i 2- i 4-piridazinil.

Ukoliko je R<18>dodatno supstituisan sa grupom N R<19>R<20>, u toj v<ez>i on može biti metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, cikloheksilamino, dicikloheksilamino, fenilamino, difenilamino, benzilamino ili dibenzilamino grupa. U ovom slučaju, odgovarajuće fiziološki kompatibilne aditivne soli sa neorganskim i organskim kiselinama su takođe uključene. Kao fiziološki kompatibilne aditivne soli sa neorganskim kiselinama, pogodni su posebno hlorhidrati, bromhidrati, acetati, citrati, oksalati, tartrati i metansulfonati.

Posebno su pretpostavljeni sledeći 11 p-halogen steroidi:

11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-on,

11 p-hloro-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-on,

11 p-bromo-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-on,

17p-hidroksi-11 p-jodo-7a-metil-estr-4-en-3-on,

7a-etil-11 p-fluoro-17p-hidroksi-estr-4-en-3-on,

11 p-fluoro-7a-(fluorometil)-17p-hidroksi-estr-4-en-3-on,

11 p-fluoro-17p-heptanoiloksi~7a-metil-estr-4-en-3-on,

11 p-fluoro-7a-meti!-17p-undekanoiloksi-estr-4-en-3-on,

11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metil-estr-5(10)-en-3-on,

Gore pomenuti 11 p-halogen steroidi sa opštom formulom I su posebno pogodni za proizvodnju farmaceutskih sredstava.

Dodatno, pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže bar jedan farmaceutski kompatibilan nosač kao dodatak bar jednom od gore pomenutih 11 p-halogen steroida. 11 p-halogen steroidi opšte formule I prema pronalasku su jedinjenja sa snažnim androgenim dejstvom bez gore pomenutih sporednih efekata kao što je na primer stimulacija prostate (posebno benigna hiperplazija prostate). Oni se mogu lako sintetizovati. Pokazano je da 11 p-halogen steroidi mogu biti upotrebljeni ne samo za mušku HRT već su takođe pogodni bez dodatnog administriranja dodatnih aktivnih sastojaka kao efektivna muška kontraceptivna sredstva ukoliko se da dovoljna doza da se dovoljno smanji nivo LH u krvi, testosterona proizvedenog u telu ako i FSH (hormona koji stimuliše meščić). Ovo zavisi od 11 p-halogen steroida prema pronalasku koji inhibiraju oslobađanje LH i FSH: LH stimuliše Levdig ćelije, tako da se testosteron izlučuje. Ukoliko se nivo LH u krvi održava nisko, oslobađanje endogenog testosterona takođe pada.

Testosteran se traži za spermatogenezu, dok FSH stimuliše klice ćelija. Dovoljno visoki nivoi FSH i LH u krvi su prema tome neophodni za efektivnu spermatogenezu, pri čemu dovoljno visoki nivo LH u krvi rezultira u oslobađanju testosterona koji je neophodan za spermatogenezu.

Pošto tretman samo sa 11 p-halogen steroidima bez dodatnih aktivnih sastojaka za sterilizaciju može da obezbedi efektivnu mušku kontracepciju, administriranje farmaceutskog sredstva koje je pogodno u ovu svrhu može biti značajno uprošćeno, a troškovi lečenja zanačajno umanjeni. 11 p-halogen steroidi ovog pronalaska mogu takođe biti upotrebljeni u kombinaciji sa progestogenom radi kontrole muške plodnosti. Šta više, 11 p-halogen steroidi prem pronalasku efektivno inhibiraju 5a-reduktazu i steroid-11-hidroksilazu [CYP11B (P450c11), G. Zhang, W. L. Miller, Journal of Clinical Endocrinologv and Metabolism, Vol. 81, strane 3254-3256 (1996)], tako da se, na primer, izbegava stimulacija prostate na selektivan način, a ova jedinjenja prikazuju poboljšanu farmakokinetiku. Inhibicija 11-hidroksilaze rezultira u smanjenoj deaktivaciji androgenih jedinjenja i u njihovom umanjenom lučenju iz čovečijeg tela. Kao rezultat, efikasnost i trajanje dejstva ovih jedinjenja upoređeno sa već poznatim jedinjenjima je poboljšano posebno posle oralnog administriranja.

Iz gornjih razloga, ova jedinjenja su posebno pogodna za upotrebu kod kontrole rađanja kod muškaraca kao i za terapiju zamene androgena sa smanjenom tendencijom prema 5a-redukciji sa simultano dobijenom aromatičnošću da bi se formirali estrogeni steroidi i uticaj sa prednostima na serum lipide i centralni nervni sistem.

Utvrđeno je "in vivo" kod pacova da androgeno dejstvo i opažanje da gore pomenuti sporedni efekti ne nastupaju.

Anabolička i androgena aktivnost kod mladih muških pacova

Test prema Hershberger et al. (1953) se upotrebjava za kao postupak pretraživanja u testu radi otkrivanja androgenih osobina.

Princip.Funkcija i veličina pomagača reproduktivnih žlezda (semene kesice, prostata) i mišića (n.pr. M. Levator ani) su androgeno zavisni. Kastriranje vodi do atrofije ovih organa, supstitucija sa androgenim jedinjenjima stimuliše rast i funkciju na način zavistan od doze.

Opis testa.Kod mladog muškog kastriranog pacova, farmakološki aktivni agonisti androgean stimulišu rast prostate, semenih kesica (androgena osobina) i Musculus levator ani (anabolična osobina). Tretman tokom sedam dana mladih kastriranih pacova mužjaka sa dnevnim administriranjem jedinjenja A: 1 ip-Fluoro-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-on, (različite doze), jedinjenja B: 7a-metil-19-nortestosteron (različite doze), testosteron propionata (referenca) i benzilbenzoata/ricinusovo ulje (rastvarač i kontrola), svakog pojedinačno, se upotrebljava da se utvrdi andrgena i anabolična potencija eF-MENT. Analize: relativne težine prostate, semene kesice i M. Levator ani.

(Hershberger, LG, Shiplev, EG, Meyer, RK (1953). Miotrofična aktivnost 19-nortestosterona i drugih steroida utvrđena sa modifikovanim postupkom levator ani mišića. Proc. Soc. Biol. Med. 83: 175-180.)

Poređenje jedinjenja A: 11 p-Fluoro-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-ona, i jedinjenja B: 7a-metil-19-nortestosterona Prostata:

Semene kesice: M. levator ani

U ovim testovima jedinjenje A kao predstavnik jedinjenja prema pronalasku pokazuje aktivni profil uporediv sa jedinjenjem B ranije poznatim u nauci demonstrirajući da jedinjenje pronalaska može biti upotrebljeno analogno sa već poznatim jedinjenjima.

Stabilnost u mikrozomama jetre

Metabolična stabilnost jedinjenja se testira u mikrozomama jetre da bi se sačinila predviđanja prema metabolizmu-prvog-prolaska kod ljudi upotrebom humanog materijala za testiranje. Brza degradacija materijala koji se testira daje nagoveštaje pri niskoj oralnoj bio-upotrebljivosti testirane supstance.

Izolovane mikrozome iz različitih vrsta se inkubiraju u prisustvu bar dve koncentracije testiranih jedinjenja za dva različita perioda vremena pri uporedivoj metaboličnoj aktivnosti (citohrom P 450 enzimi). Tačke u vremenu odgovaraju onim u kojima se degradacija referentnog jedinjenja može demonstrirati. Količina preostalog jedinjenja se kvantifikuje upoređenjem sa količinom koja preostaje posle 0 minuta.

Pri odgovarajućem formiranju mogu da se dobiju upućivanjem na Fazu-l-metabolita i na prisutne CYP Izoenzime. Ukoliko se mikrozome jetre dopunjuju dodatnim materijama može da se uoči pored Reakcije-Faze-I i glukuronizacija (Reakcija-Faza-ll).

Specifična stabilnost testiranih jedinjenje kod vrsta u jetri pri koncentraciji od 3fiM

Metabolična stabilonst jedinjenja A koje predstavlja jedinjenja prema ovom pronalasku se dokazuju kao viša od onih jedinjenja poznatih ranije u nauci.

Jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutski preparati prema pronalasku koji sadrže jedinjenja kranje dobro odgovaraju za lečenje ne-sterilnog muškog pacijenta kao i u osnovi takođe muških sisara. Lečenje kontracepcije rezultira u tome da su muški pacijenti koji se imaju tretirati samo privremeno sterilni. Pošto je tretmana sa aktivnim sastojcima prema pronalasku ili farmaceutskim preparatima završen, prvobitno stanje se ponovo proizvodi, tako da ranije tretirani muški pacijent nije više sterilan, i spermatogeneza ponovo zauzima svoje mesto u prvobitnom obimu. Da bi se konstantno zadržalo stanje privremenog steriliteta tokom željenog perioda, administriranje aktivnog sastojka ili preparata se mora obavljati kontinuirano, pri čemu se administriranje, u zavisnosti od oblika administriranja, mora ponavljati bilo dnevno, u kraćem intervalu ili periodično u dužem intervalu. Pošto je jedanput ili ponovljeno administriranje aktivnog sastojka ili preparata završeno, ne-sterilno stanje muškog pacijenta opciono nije odmah povraćeno već se vraća polako, pri čemu vremenski razmak koji je neophodan u ovu svrhu zavisi od različitih faktora, na primer doze, konstitucije tela tretiranog pacijenta i paralelnog administriranja drugih farmaceutskih sredstava.

Ukoliko svrha lečenja u kontracepciji postoji, doziranje 11 p-halogen steroida mora biti podešeno visoko da bi nivoi LH i FSH u krvi u svakom slučaju bili najviše 2,5 I.E./mL (I.E.: Međinarodne jedinice), posebno najviše 1,0 I.E./mL, a nivo testosterona je najviše 10 nmol/L, posebno najviše 3 nmol/L.

Ukoliko se jedinjenja prema pronalasku imaju upotrebiti za HRT bez da se postigne kontracepcija, doziranje se podešava na niže vrednosti. Za ovaj slučaj, učinjen je pokušaj da se postignu efektivni nivoi koji čine mogućim nivoe LH and FSH u krvi veće od 2,5 I.E./mL a za testosteron više od 10 nmol/L, sa svaki pojedinačno.

Doze 11 p-halogen steroida prema pronalasku koji se traže da se podesi nivo LH, FSH i testosterona u krvi zavise od brojnih faktora i moraju se prema tome odrediti na način specifičan prema primeni. Prvo, doza je prirodno zavisna od tipa terapije. Ukoliko se imaju upotrebiti jedinjenja za mušku kontracepciju, značajno više doze moraju biti date nego u slučaju upotrebe za HRT. Doziranje takođe zavisi od tipa 11 p-halogen steroida i njegove bio-upotrebljivosti. Tip upotrebe je takođe esencijalan za količinu koja se ima administrirati. Konačno, doziranje takođe zavisi od konstitucije tela pacijenta koji se ima tretirati i drugih faktora, na primer stanja da li su bilo koja druga farmaceutska sredstva paralelno data.

Jedinjenja mogu biti administrirana oralno ili parenteralno, na primer i.p.

(intraperitonelno), i.v. (intravenozno), i.m. (intramuskularno) ili prekokožno. Jedinjenja takođe mogu biti implantirana u tkivo. Količina jedinjenja koja se imaju administrirati može da fluktuira u širokom rasponu ukoliko se administrira efektivna količina. Zasnovana na stanju koje se ima tretirati ili zasnovano na efektu koji se ima postići i tipa davanja, količina administriranog jedinjenja može da varira u okviru širokog raspona. Kod ljudi, dnevna doza je u rasponu od 0,1 do 100 mg. Pretpostavljeno dnevno doziranje kod ljudi je 0,1 do 10 mg. Trajanje tretmana zavisi od svrhe koja se ima postići.

Kapsule, pilule, tablete, obložene tablete, kreme, masti, losioni, tečnosti, kao što su sirupi, gelovi, tečnosti za ubrizgavanje, na primer za i.p., i.v., i.m. ili prekokožno ubrizgavanje, itd., su pogodni za upotrebu, pri čemu individualni oblici davanja oslobađaju jedinjenja prema pronalasku u telo postepeno ili u celokupnoj količini u okviru kratkog vremenskog razmaka zavisi od njegovog tipa.

Za oralnu administraciju, kapsule, pilule, tablete, obložene tablete i tečnosti ili drugi poznati oralni oblici davanja se upotrebljavaju kao farmaceutski preparati. U ovom slučaju, farmaceutska sredstva mogu biti formulisana na takav način da oslobađaju aktivne sastojke bilo u kratkom vremenskom razmaku i isporučuju ih telu ili imaju dejstvo depoa, tako da se postiže produženo, sporo hranjenje tela sa aktivnim sastojkom. Dodatno 11 p-halogen steroidu, jedinice doze mogu sadržati jedno ili više farmaceutski kompatibilnih nosača, na primer supstance za podešavanja reologije farmaceutskog sredstva, površinski-aktivna sredstva, sredstva za rastvaranje, mikrokapsule, mikročestice, granulati, razređivači, vezivna sredstva, kao što su škrob, šećer, sorbitol ili želatin, takođe punioci, kao što su silicijumova kiselina i talk, maziva, boje, parfemi i druge supstance.

Posebno, 11 p-halogen steroidi prema pronalasku mogu biti formulisani u obliku rastvora koji je predviđen za oralno administriranje i da dodatno prema aktivnom 11 p-halogen steroidu sadrži sledeće komponente: farmaceutski kompatibilno ulje i/ili farmaceutski kompatibilno lipofilično površinski-aktivno sredstvo i/ili farmaceutski prihvatljivo hidrofilično površinski-aktivno sredstvo i/ili farmaceutski kompatibilni sa vodom mešljivi rastvarač. U ovom pogledu, sačinjena je referenca prema WO-A-97/21440.

Da bi se postigla bolja bio-upotrebljivost steroida, jedinjenje može takođe biti formulisano kao ciklodekstrin klafrati. U ovu svrhu, jedinjenja reaguju sa a-, p- ili y- ciklodekstrinom ili njihovim derivatima (PCT/EP95/02656).

Ukoliko se imaju upotrebiti kreme, masti, losioni i tečnosti koji se mogu naneti mesno, potonji mora biti sastavljen na takav način da jedinjenja prema pronalasku hrane telo u dovoljnoj količini. U ovim oblicima davanja, sadrže se adjuvanti, na primer supstance za podešavanja reologije farmaceutskog sredstva, površinski-aktivna sredstva, zaštitna sredstva, sredstva za rastvaranje, razređivači, supstance za poboljšavanje propustljivosti steroida prema pronalasku kroz kožu, boje, parfeme i sredstva za zaštitu kože, kao što su sredstva za kondicioniranje i vlaženje. Zajedno sa steroidima prema pronalasku, drugi aktivni sastojci mogu takođe biti sadržani u farmaceutskom sredstvu.

Za parenteralno administriranje, aktivni sastojci mogu biti rastvoreni ili suspendovani u fiziološki kompatibilnom razređivaču. Kao razređivači, vrlo često se upotrebljavaju ulja sa ili bez dodatka rastvorljivog sredstva, površinski-aktivnog sredstva, sredstva za suspendovanje ili emulgatora. Primeri ulja koja su upotrebljavaju su maslinovo ulje, arahisovo ulje, ulje od pamučnog semena, soja-ulje, ricinusovo ulje i sezamovo ulje. Da bi se formulisao preparat koji se ubrizgava, može se upotrebiti bilo koji tečni nosač u kojem se jedinjenja prema pronalasku rastvaraju ili emulguju. Ove tečnosti često takođe sadrže supstance koje regulišu viskozitet, površinski aktivna sredstva, zaštitna sredstva, sredstva za rastvaranje, razređivači i drugi aditivi, sa kojima je rastvor podešen na izotonični. Drugi aktivni sastojci mogu takođe biti administrirani zajedno sa 11 p-halogen steroidima. 11 p-halogen steroidi mogu biti administrirani u obliku depoa za ubrizgavanje ili implant preparata, na primer potkožno, koji mogu buti formulisani na takav način da je moguće odloženo oslobađanje aktivnih sastojaka. Na ovom kraju, poznate tehnike se mogu upotrebiti, na primer, biodegradirajući polimeri ili sintetički silikoni, na primer silikonska guma. 11 p-halogen steroidi mogu takođe biti inkorporisani u, na primer, flaster, za pokožno administriranje.

Postoje različiti postupci sinteze 11 (3-halogen steroida prema pronalasku. Dole su primerom prikazana dva takva postupka:

Počevši od jedinjenja sa opštom formulom B,D

pri čemu R<11>može predstavljati bilo hidroksilnu grupu, halogen ili nukleofilnu preostalu grupu, a R<13>ima gore naznačeno značenje, Jedinjenje opšte formule B ', E se prvo formira sa 1,6-dodatka zamenjenog metalom sa opštom formulom R<7->M ili R<7->M'X, pri čemui je M alkalni metal, M'je alkalno-zemni metal, X je halogen atom, a R<7>ima gore naznačeno značenje: a ovo jedinjenje se onda redukuje bilo selektivno u jedinjenje sa opštom formulom I ili, ukoliko R<11>nije halogen, se nukelofilno supstituiše na 11-poziciji sa reagensom halogenizacije i onda se selektivno redukuje u jedinjenje sa opštom formulom I:

Za sintezu, postupak počinje iz prve realizacije jedinjenja A, na primer 1 ip-hidroksi-19-norandrost-4-en-3,17-diona (J. de Flines etal., Red. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, strane 129 ff. (1963)):

Za 11a-hidroksi-19-norandrost-4-en-3,17-dion, R<11>= OH a R<13>= metil.

Jedinjenje A (sa R<11>= OH) reaguje u prvoj reakciji sa halodhidroksilirajućim reagensom, na primer fluorovodoničnom kiselinom, bromvodoničnom kiselinom ili jodovodoničnom kiselinom, tionilhloridom ili tionilbromidom, fosforpentahloridom, fosforoksihloridom, N-hlorosukcinimidom,

trifenilfosfin/ugljentetrahloridom, HF/piridin ili

dietilamonosumportrifluoridom ili pretpostavljeno nonaflilfluoridom/1,5-diazabiciklo[5.4.0]undecilenom da bi se formirao halo-norandrostendion. 11 p-halogen-norandrost-4-en-3,17-dion se formira prema gornjoj opštoj formula A" (R<11>= halogen).

Potom, uvodi se A<6->dvogupa veza, na primer putem 3-keto-A<4>sistema koji se prvo pretvara pod proton katalizom u 3,5-dien-3-ol-etar A":

pri čemu Hal = F, Cl, Br, J i jedinjenje A" se onda pretvara, na primer, bromovanjem/dehidrobromovanjem, posebno sa N-bromosukcinimidom ili 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoinom i piridin tretmanom ili tretmanom sa litijumbromidom/litijumkarbonatom, u A4,6-keton sa opštom formulom

B.

Sa bakrom-katalizovani 1,6-dodatak metalnog alkila, na primer metilmagnezijumbromida ili metillitijuma, B se onda alkiluje na 7-poziciji u jedinjenje B ':

U sledećem koraku, proizvedeni 7a-alkil-11 p-halogen-norandrost-4-en-3,17-dion B' se tretira niskim temperaturama, na primer u THF ili dietiletru sa natrijumborhidridom, pri čemu se 17-keton redukuje selektivno. U ovom slučaju, proizvodi se 7a-alkil-1ip-halogen-17p-hidroksi-norandrost-4-en-3-on I prema pronalasku.

Hidroksi grupa se onda opciono esterifikuje na 17-poziciji sa acil anhidridima ili acil-hloridima, na primer acetilhloridom, butanoilhloridom ili enantoilhloridom, u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je, n.pr., piridin. U ovom slučaju, proizvode se estri I* prema pronalasku: ;Za proizvodnju alternativnih 11 p-halogen steroida I", naime 7a-alkil-1 ip-halogen-17p-hidroksi-norandrost-5(10)-en-3-ona, A<4->keton grupa jedinjenja I se prvo ketalizuje, pri čemu se proizvode smeše A<5>i A5(10)-dvogupa veza-izomernih ketala C: ;Ove smeše se pažljivo deketalizuju, i izomeri se odvajaju, pri čemu se izoluju 7a-alkil-11 p-halogen-17p-hidroki-norandrost-5(10)-en-3-oni I" prema pronalasku: ;U alternativnom postupku sinteze, jedinjenja formule I, počevši od 11a-acetoksil-19-norandrosta-4,6-dien-3,17-diona D (CAS: 228570-21-6): ;Pri čemu R13 = metil, može biti reagovan sa bakrom-katalizovanim 1,6-dodatkom metalnog alkila, kao što je, n.pr., metilmagnezijumbromid ili metillitijum, na primer u THF ili dietiletru, pri niskim temperaturama da se formiraju jedinjenja opšte formule E: ;Onda se jedinjenja E saponifikuju, na primer sa metanoiičnim KOH rastvorom, pri čemu se proizvode 11 fi-hidroksi derivati F: ;Potonje onda reaguje sa halidhidroksilirajućim reagensima, na primer fluorovodoničnom kiselinom, bromvodoničnom kiselinom ili jodovodoničnom kiselinom, tionilhloridom ili tionilbromidom, fosforpentahloridom, fosforoksihloridom, N-hlorosukcinimidom, trifenilfosfin/ugljentetrahloridom, HF/piridin ili dietilamonosumportrifluoridom ili pretpostavljeno nonaflilfluoridom/1,5-diazabiciklo[5.4.0]undecilenom da bi se formirao 7a-alkil-1 ip-halogen-17p-hidroksiandrost-4-en-3,17-dion, koji se onda redukuje pri niskim temperaturama, na primer u THF ili dietiletru, selektivno sa natrijumborhidridom na 17-poziciji u 7a-alkil-1 i<p->halogen-17p-hidroksi-androst-4-en-3-on I. ;Pronalazak je objašnjen detaljnije putem donjih primera: ;Primer1:;Proizvodnja 11 p-fluoro-17p-hidrokisi7a-metilestr-4-en-3-ona (I) ;(DijagramA,SI. 1): ;a)1ip-fluoro-estr-4-en-3,17-dion(A'): ;4,6 ml_ perfluorobutan-1-fluorid sulfokiseline se dodaje u kapima na 0°C ;u 5,0 g 11p-hidroksi-estr-4-en-3,17-diona (A) (J. de Flines et al., Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, strane 129 ff., (1963)) u 100 mL toluena i 7,3 mL 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena. Posle 30 minuta, rastvor se razblažuje sa etilacetatom, opere zasićenim natrijumhloridom i osuši. Potom se koncentriše isparavanjem u vakuumu. Pošto se sirovi proizvod hromatografiše na silika gelu sa heksan-etilacetat gradijentom, dobija se 3,8 g 1 ip-fluoro-estr-4-en-3,17-dion (A') sa tačkom topljenja od 173-174°C. ;b) 1ip-fluoro-3-metoksi-estra-3,5-dien-17-on (A"):;7,8 g 11p-fluoro-estr-4-en-3,17-diona (A") se meša u 40 mL 2,2-dimetoksipropana sa 780 mg piridinium-toluen-4-sulfonatom tokokom 5 sati na 80°C. Potom se dodaje 1,5 mL trietilamina. Onda se razblažuje sa etilacetatom i opere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida. Posle kristalizacije iz metanola, dobija se 5,3 g 1 ip-fluoro-3-metoksi-estra-3,5-dien-17-ona (A") sa tačkom topljenja od 173°C. ;c) 11p-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-dion (B) ;5 mL 10% po težini rastvora natrijum acetata i, u porcijama, 2,5 g 1,3-dibromo-5,5,-dimetilhidantoina se dodaje sukcesivno na 0°C u 5,0 g 11p-fluoro-3-metoksi-estra-3,5-dien-17-ona (A") u 50 mL DMF. Posle 30 minuta, 2,3 g natrijumsulfita i potom 2,5 g litijumbromida i 2,0 g litijumkarbonata se dodaje i meša tokom 2 sata na 100°C. Reakciona smeša se meša u ledeno hladnoj vodi. Istaloženi proizvod se isisava, rastvara u etilacetatu, opere sa vodom, osuši i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Posle rekristalizacije iz etilacetata, dobija se 3,6 g 11p-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-diona (B) sa tačkom topljenja od 198°C. ;d) 11p-fluoro-7a-metilestr-4-en-3,17-dion (B'): ;68,7 mg bakar(l)hlorida se dodaje na sobnoj temperaturi rastvoru od 2 g ;1ip-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-diona (B) u 36 mL tetrahidrofurana. Rastvor se onda meša tokom 10 minuta, pre nego što se reakciona smeša ohladi do -15°C. Potom se meša sa 427 mg aluminijumhlorida, meša 30 minuta na ovoj temperaturi, meša kap po kap sa 4,63 mL rastvora metilmagnezijumbromida i meša sledećih 5 sati na -10°C. ;Za rad, reakciona smeša se meša na -10°C sa 4N hlorovodonične kiseline, meša tokom 1,5 saati na sobnoj temperaturi, dodaje vodi, ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem u vakuumu i hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetatom. Dobija se 1,0 g čistog 11 p-fluoro-7a-metilestr-4-en-3,17-diona (B') sa tačkom topljenja od 101,4°C ([a]D<20>= +135,8° (c = 0,525 % u hloroformu)). Iz potonje frakcije, dobija se 0,17 g izomernogl ip-fluoro-7p-metilestr-4-en-3,17-diona sa tačkom topljenja od 84,8°C ((fa]D<20>= +93,7° (c = 0,525 % u hloroformu)). ;e) 11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metilestr-4-en-3-on (I): ;Rastvor 500 mg 1 ip-fluoro-7a-metilestr-4-en-3,17-diona (B<*>) u 10 mL

tetrahidrofurana, 5,8 mL etanola i 1,15 mL vode se meša na~55°C sa

175,6 mg natrijumborhidrida tokom 2,5 sata. Posle dodavanja narednih 351,2 mg natrijumborhidrida, meša se sledećih 1,5 sati na -55°C, onda se dodaju ledeno hladnoj vodi, ekstrakuju tri puta sa etilacetatom, opere neutralno, osuši na natrijumsulfatu i koncentriše isparavanjem u vakuumu. Onda se hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetatom. Dobija se 230 mg čistog 11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metilestr-4-en-3-ona (I) sa tačkom topljenja od 126,7°C (([<x]D<20>= +79,9° (c = 0,53 % u hloroformu)).

Gornja sinteza može takođe biti modifikovana radi uvođenja viših homologa 7a-metil grupe i od toga dobijenih derivata u steroidni skelet putem odgovarajućeg rastvora alkilmagnezijumbromida koji se upotrebljava u d) koraku sinteze umesto rastvora metilmagnezijumbromida ili odgovarajućih derivata nastalih iz toga dobijenih derivata. Tako, na primer, 7 a-etil-11 p-fluoro-17p-hidroksi-estr-4-en-3-on i 11 p-fluoro-7a-(fluorometil)-17p-hidroksi-estr-4-en-3-on takođe mogu biti proizvedeni.

Primer 2:

Proizvodnja 11 p-fluoro-17p-heptanoiloksi-7a-metilestr-4-en-3-on (<V>)

(Dijagram B, SI. 2):

Rastvor 220 mg 11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metilestr-4-en-3-ona (I) u 5 mL tetrahidrofurana i 1,09 mL piridina se meša kap po kap na 0°C sa 1,09 mL heptanoilhlorida i meša se 1 sat. Potom se meša sa rastvorom natrijumbikarbonata, ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, opere neutralno, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem u vakuumu i hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetatom. Dobija se kao pena 210 mg čistog 11 p-fluoro-17p-heptanoiloksi-7a-metilestr-4-en-3-ona (I') (|a]D<20>= +40,8° (c = 0,56 % u hloroformu)).

Gornja sinteza može takođe biti modifikovana radi uvođenja viših homologa 17p-heptanoilo grupe putem odgovarajućih alkanoilhlorida koji se upotrebljavaju umestoheptanoilhlorida. Tako se, na primer, može takođe proizvesti 11p-fluoro-7a-meti-17p-undekanoiloksi-estr-4-en-3-on.

Primer 3:

Proizvodnja 11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metilestr-5(10)-en-3-ona (I")

(Dijagram C, SI. 3):

a) 3-Etilenedioksi-11 p-f»uoro-7a-metilestr-5(10)-en-17p-ol (C): 3,63 mL etilenglikola i 1,82 mL trimetilortoformata i 23,6 mL para-toluensulfohidrata se dodaje rastvoru 500 mg 11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metilestr-4-en-3-ona (I) u 6,35 mL dihlormetana. Reakciona smeša se meša tokom 20 sati na sobnoj temperaturi. Potom se meša sa rastvorom natrijumkarbonata, razblažuje sa etilacetatom, opere neutralno, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem u vakuumu i hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetatom. Dobija se 170 mg 3-Etilenedioksi-11p-fluoro-7a-metilestr-5(10)-en-17p-ola (C) koji sadrži delove dvogubo vezanog izomernog 3-Etilenedioksi-1 ip-fluoro-7a-metilestr-5-en-17p-ola (C). b) 11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metilestr-5(10)-en-3-ona (I"): Rastvor 170 g proizvoda (C), dobijen pod pod 3a), u 22,5 mL metanola

se meša sa 300 mg oksalne kiseline i 3 mL vode tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. Onda se meša sa rastvorom natrijumbikarbonata, ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, opere neutralno, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem u vakuumu i hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetatom. Dobija se 62,7 mg čistog 1 ip-fluoro-17p-hidroksi-7a-metilestr-5(10)-en-3-ona (I"). Kristalizacijom iz heksana prinosi se 47,6 mg jedinjenja I" sa tačkom topljenja od 169,9°C([a]D2<0>= +134,4° (c = 0,56 % u hloroformu)).

Primer 4:

Proizvodnja 11p-hloro-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-ona (I)

(Dijagram D, SI. 4):

a) 11a-acetoksi-7a-metil-estr-4-en-3,17-dion (E):

Rastvor 20 g 11ot-acetoksi-estra-4,6-dien-3,17-diona (D) u 500 mL

tetrahidrofurana, 20 mL 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona i 20 mL trimetilhlorosilana se dodaje u kapima u okviru 1. sata na -30°C

u pripremljeni rastvor od 20 g bakar(l)jodida u 200 mL tetrahidrofurana i 70 mL metilmagnezijumbromida. Meša se 1 sat na -20°C.

Za rad, reakciona smeša se tada meša na -20°C sa 20 mL glacijalne sirćetne kiseline, meša se 1 sat na sobnoj temperaturi, dodaje vodi, ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem u vakuumu i hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetatom. Dobija se 12,8 g čistog 11a-acetoksi-7a-metil-estr-4-en-3,17-diona (E) sa tačkom topljenja od 182,7°C ([a]D20 = +24,7° (c = 0,525 % u hloroformu)).

b) 11a-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3,17-dion (F):

Rastvor od 1 g 11a-acetoksi-7a-metil-estr-4-en-3,17-diona (E) u 20 mL

0,2 molarnog rastvora methanolic kalijumhidroksida se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Potom se dodaje voda, ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, opere neutralno, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše

isparavanjem u vakuumu i rekrisatliše iz dietil etar/acetona. Dobija se 878 mg čistog 11a-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3,17-diona (E) sa tačkom topljenja od 202,3°C ([a]D<20>= +44,8° (c = 0,5 % u hloroformu)).

c) 1ip-hloro-7a-metil-estr-4-en-3,17-dion (F'):

Rastvor od 800 g 11a-hidroksi-7a-metilestr-4-en-3,17-diona (F) u 8 mL

dihlormetana se meša na 0°C sa 1,21 mL heksahloroacetona i 764 mg trifenilfosfina i meša se na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Potom se razblažuje sa dihlormetanom, opere neutralno, osuši na natrijumsulfatu, koncentriše isparavanjem u vukuumu i hromatografiše na silika gelu sa

heksan/etilacetatom. Dobija se 430 mg čistog 11 p-hloro-7a-metil-estr-4-en-3,17-diona (F) sa tačkom topljenja od 215,1°C ([a]D<20>= +182,7° (c = 0,5 % u hloroformu)).

d) 1ip-hloro-17(3-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-on (I):

Rastvor 380 mg 1 ip-hloro-7a-metil-estr-4-en-3,17-diona (F) u 7,6 mL

tetrahidrofurana, 4,4 mL etanola i 1,15 vode se meša na -55°C u delovima sa 596 mg natrijumborhidrida i meša tokom 7 sati na -55°C. Potom se smeša dodaje ledeno hladnoj vodi, ekstrakuje tri puta sa etilacetatom, opere neutralno, osuši na natrijmumsulfatu, koncentriše isparavanjem u vakuumu i hromatografiše na silika gelu sa heksan/etilacetatom. Dobija se 130 mg čistog 1ip-hloro -17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-ona (I) ([a]D<20>= +136,9° (u hloroformu), Fd= 183,2°C).

Gornja sinteza može takođe biti modifikovana radi proizvodnje 11 p-bromin i 11 p-jodin derivata, upotrebom sredstva za bromovanje ili jodovanje. Tako se, na primer, 11 p-bromo-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-on i 17p-hidroksi-1 ip-bromo-7a-metil-estr-4-en-3-on takođe može proizvesti.

Analogno Primeru 1 dobija se 7a-etil-11 p-fluoro-17p-hidroksi-estr-4-en-3-on, upotrebom etilmagnezijumbromida umesto

metilmagnezijumbromida; Fp. 115,1°C, [a]D<20>= +62,1° (u hloroformu). Intermedijarni proizvod 7a-etil-1ip-fluoro-estr-4-en-3,17-dion pokazuje Fp. = 174,9°C i [oc]D20 = +107,1° (hloroform).

Dalja jedinjenja prema pronalasku su dostupna obavljanjem analognih postupaka sa pomenutim prethodno poznatim u nauci.

Claims

1. 11 p-halogen steroidi, naznačeni time, što imaju opštu formulu I: u kojoj X-Y-Z predstavlja grupu sa jednom od dve strukture CH=C- C ili CH2-OC R<1>može biti a- ili p-pozicija, i stoji za vodonik, R ili P-Q- R koji je vezan putem P na osnovnu strukturu prstena, pri čemu P i Q predstavljaju lanac u normalnom nizu ili račvasti lanac, opciono delimično ili u potpunosti fluorovane d do C8alkilen, -alkenilen, -alkinilen grupe i može biti isti ili različit, a R predstavlja CH3radikal ili CF3radikal, uz uslov da nema prisutnog supstituenta R<1>na Z ukoliko X-Y-Z predstavlja grupu CH2-C=C, R<6>je atom vodonika ili može takođe imati značenje da je naznačen pod R<7>, R<7>stoji za R ili P-Q-R vezan putem P na osnovnu strukturu prstena, pri čemu ove grupe imaju gore pomenuta značenja, R11predstavlja halogen, R<13>je metil ili etil grupa, i R<17>je vodonik ili stoji za C(0)-R<18>, pri čemu je R<18>sa lancem u normalnom nizu ili račvasti lanac d do C18alkil, -alkenil, -alkinil radikal ili aril radikal, ili stoji za T-U-V vezan preko T za C(O) grupu, pri čemu T i U predstavljaju sa lancem u normalnom nizu ili račvasti lanac d do C18alkilen, -alkenilen, -alkinilen grupe, aliciklične C3do C12grupe ili aril grupe i isti su ili različiti, a V je sa lancem u normalnom nizu ili račavasti lanac d do C18alkil, -alkenil ili -alkinil radikal ili aril radikal, ili R18ima jedno od gore pomenutih značenja i dodatno je supstituisan sa jednom ili više grupa NR<19>R<20>ili jedno ili više grupa SOxR<21>, pri čemu je X = 0, 1 ili 2, a R<19>,R20i R<21>su u svakom slučaju vodonik ili T-U-V vezan preko T na N, S je sa gore pomenutim značenjem, pod uslovom da su dodatno uključeni fiziološki prihvatljive dodatne soli sa neorganskim ili organskim kiselinama.

2. 11 p-halogen steroidi prema Zahtevu 2, naznačeni time, što je R<11>fluor.

3. 11 p-halogen steroidi prema jednom od Zahteva 2 i 3, naznačeni time, što je R<6>vodonik, metil, etil ili fluorometil.

4. 11 p-halogen steroidi prema jednom od Zahteva 2 do 4, naznačeni time, što je R<7>metil, etil ili fluorometil.

5. 11 p-halogen steroidi prema jednom od Zahteva 2 do 5, naznačeni time, što je R<1>vodonik.

6. 11 p-halogen steroidi prema jednom od Zahteva 2 do 6, naznačeni time, što je R<13>metil.

7. 11 p-halogen steroidi prema jednom od Zahteva 2 do7, naznačeni time, što je R<17>vodonik ili C(0)-R<18>, pri čemu je R<18>s lancem u normalnom nizu ili račvastim lancem d do C18alkil radikal.

8. 11 p-halogen steroidi opšte formule I, naznačeni time, što naime imaju formule 11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-on, 11 p-hloro-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-on, 11 p-bromo-17p-hidroksi-7a-metil-estr-4-en-3-on, 17p-hidroksi-11 p-jodo-7a-metil-estr-4-en-3-on, 7a-etil-11 p-fluoro-17p-hidroksi-estr-4-en-3-on, 11 p-fluoro-7a-(fluorometil)-17p-hidroksi-estr-4-en-3-on, 11 p-fluoro-17p-heptanoiloksi-7a-metil-estr-4-en-3-on, 11 p-fluoro-7a-metil-17p-undekanoiloksi-estr-4-en-3-on, 11 p-fluoro-17p-hidroksi-7a-metil-estr-5(10)-en-3-on.

9. Postupak za proizvodnju 11 p-halogen steroida opšte formule I prem jednom od Zahteva 1 do 8, naznačen time, što počevši od jedinjenja opšte formule B, D pri čemu R<11>može predstavljati bilo hidroksilnu grupu, halogen ili nukleofilnu preostalu grupu, a R<13>ima gore naznačeno značenje, pa se prvo formija jedinjenje opšte formule B ', E sa 1,6-dodataka matalovanog alkila sa opštom formulom R<7->M ili R<7->M'X, pri čemui je M alkalni metal, M'je alkalno-zemni metal, Xje halogen atom, a R<7>ima gore naznačeno značenje: a ovo jedinjenje se onda redukuje bilo selektivno u jedinjenje sa opštom formulom I ili, ukoliko R<11>nije halogen, se nukelofilno supstituiše na 11-poziciji sa reagensom halogenizacije i onda se selektivno redukuje u jedinjenje sa opštom formulom I:

10. Upotreba 11 p-halogen steroida prema jednom od Zahteva 1 do 8 za proizvodnju farmaceutskih sredstava.

11.Farmaceutski preparati, naznačeni time, što sadrže bar jedan 11 P-halogen steroid prema jednom od Zahteva 1 do 8 kao i bar jedan farmaceutski kompatibilni nosač.