PL207582B1 - 11ß-fluorowcosteroidy, ich otrzymywanie i zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierające - Google Patents
11ß-fluorowcosteroidy, ich otrzymywanie i zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierająceInfo
- Publication number
- PL207582B1 PL207582B1 PL361730A PL36173002A PL207582B1 PL 207582 B1 PL207582 B1 PL 207582B1 PL 361730 A PL361730 A PL 361730A PL 36173002 A PL36173002 A PL 36173002A PL 207582 B1 PL207582 B1 PL 207582B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- ester
- hydroxy
- fluoro
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 11
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- -1 2-cyclopentylethyl Chemical group 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 6
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 2
- FFANLZJDWQEKAT-SCVNYCPESA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s)-11-fluoro-3-methoxy-13-methyl-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H]2[C@@H](CCC(OC)=C3)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C FFANLZJDWQEKAT-SCVNYCPESA-N 0.000 description 2
- MYBOTUJPOSBJSE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=CCNCC2CCCCN21 MYBOTUJPOSBJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSGQGNQWBLYHPE-UHFFFAOYSA-N 17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(O)CCC2C2C(C)CC3=CC(=O)CCC3C21 YSGQGNQWBLYHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000761960 Homo sapiens Cytochrome P450 11B1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000761956 Homo sapiens Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- DTCYIZPADCLELL-YDWUEFBCSA-N [(8s,9s,10r,11r,13s,14s)-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](OC(=O)C)C[C@]4(C)C(=O)CC[C@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DTCYIZPADCLELL-YDWUEFBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 1
- 230000001016 myotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0025—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 11 β-fluorowcosteroidy, ich otrzymywanie i zastosowanie, oraz preparaty farmaceutycznie je zawierające.
Do łagodzenia efektów menopauzy u mężczyzn i do stymulowania rozwoju męskich narządów płciowych, jak również do kontroli urodzin osobników płci męskiej, stosuje się androgeny, szczególnie testosteron. Ponadto, hormony te zawierają także częściowo anaboliczne substancje czynne, które wspomagają m.in. wzrost mięśni.
Ponieważ menopauza u mężczyzn charakteryzuje się zależnym od wieku spadkiem produkcji endogennych androgenów, do łagodzenia efektów menopauzy stosuje się hormonalną terapię zastępczą (w skrócie HTZ).
Oprócz zmniejszenia spermatogenezy, podawanie LH-RH w celu kontroli urodzin osobników płci męskiej także prowadzi do uwalniania LH i zmniejszenia poziomów testosteronu i libido, co kompensuje się przez podawanie środków farmaceutycznych zawierających testosteron (D. E. Cummings i in., „Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7a-Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, tom 83, nr 12, str. 4212-4219 (1998)).
Kombinacje obejmujące androgen i progestogen można stosować do kontrolowania płodności u mężczyzn (patrz np. zgłoszenie WO 01/60376 i cytowane tam odsyłacze literaturowe).
W przypadku leczenia z zastosowaniem testosteronu wykazano, że mogą wystąpić działania niepożądane, szczególnie rozrost prostaty, z powodu zwiększenia pod względem liczby komórek i gruczołów zrębu (skrót angielski BPH: łagodny przerost prostaty). W metabolizmie testosteronu, któremu pośredniczy 5a-reduktaza, powstaje dihydrotestosteron (DHT) który może sprzyjać m.in. występowaniu BPH (Cummings i in., powyżej; zgłoszenie WO 99/13883 A1). Hamowanie 5a-reduktazy zatem stosuje się do leczenia BPH w praktyce klinicznej (finasterydy).
Szybki metabolizm androgenowego steroidu - testosteronu w organizmie ludzkim powoduje ponadto nie tylko powstawanie niepożądanego DHT, ale także konieczne jest podawanie doustne większych dawek w celu osiągnięcia pożądanego efektywnego poziomu testosteronu. Zatem niezbędne jest stosowanie alternatywnych postaci podawania, takich jak iniekcje domięśniowe lub opatrunki dużego formatu.
Do zastąpienia testosteronu w powyżej wymienionych wskazaniach zaproponowano 7a-metylo19-nortestosteron (MeNT), który, z jednej strony, charakteryzuje się większą skutecznością biologiczną od testosteronu, ponieważ ma większe powinowactwo wiązania z receptorami androgenów. Z drugiej strony, ze względu na przestrzenną zawadę w postaci grupy 7a-metylowej, przypuszczalnie wykazuje on odporność na metabolizowanie przez 5a-reduktazę (Cummings i in., powyżej, zgłoszenie WO 99/13883 A1, zgłoszenie WO 99/13812 A1, zgłoszenie US-A-5342834).
Podczas metabolizmu testosteronu, mała ilość tego związku jest także poddawana reakcji poprzez aromatyzację pierścienia A układu steroidowego, z wytworzeniem estradiolu, szczególnie w mózgu, wątrobie i tkance tłuszczowej. W odniesieniu do ogólnego działania testosteronu i jego metabolitów, estradiol jest zasadniczo odpowiedzialny za zachowania charakterystyczne dla płci i regulację gonadotropiny. Zatem jego działanie tak, jak testosteronu, u dorosłego mężczyzny uważa się za korzystne (Cummings i in., powyżej).
Wykazano jednakże, że farmakokinetyka testosteronu nie jest zadowalająca. W szczególności w przypadku podawania doustnego, testosteron jest szybko usuwany z organizmu tak, że skuteczność i czas trwania działania zawierających go doustnych środków farmaceutycznych jest niezadowalająca. Zatem zsyntetyzowano także inne pochodne testosteronu. Takie pochodne ujawniono m.in. w zgłoszeniu US-A-5952319, w szczególności 7a,11e-dimetylowe pochodne 19-nortestosteronu, mianowicie 7α,11 e-dimetylo-17e-hydroksyestr-4-en-3-on, 7α,11 e-dimetylo-17e-heptanoilooksyestr-4-en-3-on, 7α,11 e-dimetylo-17e-[[(2-cyklopentyloetylo)karbonylo]oksy]estr-4-en-3-on, 7α,11 e-dimetylo-17e-(fenyloacetylooksy]estr-4-en-3-on i 7α,11 e-dimetylo-17e-[[(trans-4-[n-butylo]cykloheksylo)karbonylo]oksy]estr-4-en-3-on.
Wymienione powyżej 7a,11e-dimetylowe pochodne mają powyższe zalety, podobnie jak MeNT, obejmujące ulepszoną farmakokinetykę, tj. ich skuteczność i czas trwania działania jest lepsza od testosteronu. Te pochodne, jednakże, można wytwarzać tylko na drodze kosztownych metod syntezy.
Zatem celem niniejszego wynalazku było znalezienie pochodnych testosteronu niewrażliwych na redukcję za pomocą 5a-reduktazy, dodatkowo o ulepszonej farmakokinetyce w porównaniu z 7a-mePL 207 582 B1 tylo-19-nortestosteronem, i które jednocześnie można wytwarzać w łatwiejszy sposób niż 7a,1ie-dimetylowe pochodne.
Wymieniony cel osiągnięto przez rozwiązanie według niniejszego wynalazku.
Rozwiązaniem według niniejszego wynalazku są więc Ιΐβ-fluorowcosteroidy określone w niezależnym zastrz. 1, a także sposób wytwarzania tych związków, określony w niezależnym zastrz. 9, oraz zastosowanie tych steroidów do wytwarzania środków farmaceutycznych, ujęte w niezależnym zastrz. 10, jak również preparaty farmaceutyczne ujęte w niezależnym zastrz. 11.
Korzystne rozwiązania według wynalazku są objęte zakresem zależnych zastrzeżeń patentowych. W szczególności, rozwiązaniem według wynalazku są androgenowe steroidy, które według wynalazku mają budowę przedstawioną następującym ogólnym wzorem I:
w którym,
X-Y-Z oznacza grupę o jednej spośród dwóch struktur CH=C-C lub CH2-OC
R1 może znajdować się w pozycji α- lub β- i oznacza atom wodoru, R lub P-Q-R, który jest związany poprzez P z główną strukturą pierścieniową, przy czym P i Q oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony, ewentualnie częściowo lub całkowicie fluorowany, C1 do C8 alkilen, -alkenylen, -alkinylen i mogą być takie same lub różne, a R oznacza rodnik CH3 lub rodnik CF3, pod warunkiem że żaden podstawnik R1 nie występuje przy Z, jeśli X-Y-Z oznacza grupę CH2-C=C,
R6 oznacza atom wodoru lub może także mieć znaczenia podane dla R7,
R7 oznacza R lub P-Q-R związany poprzez P z główną strukturą pierścieniową, przy czym te grupy mają wymienione powyżej znaczenia,
R11 oznacza atom fluorowca,
R13 oznacza metyl lub etyl, i
18 18
R17 oznacza atom wodoru lub oznacza C(O)-R18, w którym R18 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18 alkil, -alkenyl, -alkinyl lub aryl, albo oznacza T-U-V związany poprzez T z grupą C(O), przy czym T i U oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18 alkilen, -alkenylen, -alkinylen, alicykliczne grupy C3 do C12 lub aryle i mają takie same lub różne znaczenia, a V oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18 alkil, -alkenyl lub -alkinyl lub aryl, lub
R18 ma jedno spośród wymienionych powyżej znaczeń i ponadto jest podstawiony przez jedną lub więcej grup NR19R20 lub jedną lub więcej grup SOxR21, w których x = 0, 1 lub 2 i R19, R20 i R21 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru lub T-U-V związany poprzez T z N-S mających znaczenie wymienione powyżej, pod warunkiem że ponadto obejmuje ono fizjologicznie kompatybilne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.
R11 korzystnie oznacza atom fluoru.
Jednakże alternatywnie, w tym przypadku, może on oznaczać także atom chloru, bromu lub jodu.
W szczególności, R6 może oznaczać wodoru, metyl, etyl lub fluorometyl. R6 korzystnie oznacza atom wodoru.
W szczególności, R7 może oznaczać metyl, etyl lub fluorometyl. R7 korzystnie oznacza metyl.
Szczególnie korzystnie R1 oznacza atom wodoru tak, aby związek obejmował pochodną 19-nortestosteronu. Zasadniczo jednakże, R1 może także oznaczać metyl, etyl, propyl lub butyl lub fluorowaną, szczególnie perfluorowaną pochodną tych rodników.
R13 może oznaczać metyl lub etyl. W szczególności, R13 oznacza metyl.
PL 207 582 B1
18 18
R17 korzystnie oznacza atom wodoru lub C (O)-R18, w którym R18 oznacza alkil prostołańcuchowy lub rozgałęziony.
18 17
Jeśli podstawnik R18 ugrupowaniu C(O)-R18 dla R17 oznacza alkil, w tym przypadku może to być w szczególnoś ci metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl i oktadecyl, przy czym odpowiednie są zarówno pochodne nierozgałęzione i rozgałęzione, a zatem w szczególności izopropyl, izobutyl, tert-butyl, izopentyl, tert-pentyl i neopentyl. Spośród wcześniej wymienionych alkili heksyl, heptyl, oktyl, nonyl i decyl są szczególnie korzystne.
Jeśli R18 oznacza alkenyl, może to być w szczególności etenyl jak również 1- lub 2-propenyl. Jeśli R18 oznacza alkinyl, może to być w szczególności etynyl jak również 1- lub 2-propynyl.
Jeśli R18 reprezentuje ugrupowanie T-U-V, w tym przypadku może ono obejmować po pierwsze metylenocykloheksyl, który jest związany poprzez metylen z grupą CO lub etylenocykloheksyl, który jest związany poprzez etylen, w pozycji 1- lub 2- z grupą CO.
Górne ograniczenie liczby atomów węgla w prostołańcuchowych ugrupowaniach P-Q-R i T-U-V wynosi 22.
Jako aryle w podstawniku C(O)-R18, w szczególności odpowiednie mogą być fenyl i 1-naftyl lub 2-naftyl. W taki sam sposób, aryloalkile T-U-V mogą w szczególności obejmować benzyl, fenyloetyl, fenylopropyl, naftylometyl i naftyloetyl.
Aryl w podstawniku C(O)-R18 może także obejmować heteroaryl. Przykłady heteroaryli obejmują w szczególnoś ci 2-, 3- i 4-pirydynyl, 2- i 3-furyl, 2- i 3-tienyl, 2- i 3-pirolil, 2-, 4- i 5-imidazolil, pirydazynyl, 2-, 4- i 5-pirymidynyl jak również 2- i 4-pirydazynyl.
19 20
Jeśli R18 jest ponadto podstawiony przez grupę NR19R20, w tej konfiguracji może to być metyloamino, dimetyloamino, etyloamino, dietyloamino, cykloheksyloamino, dicykloheksyloamino, fenyloamino, difenyloamino, benzyloamino lub dibenzyloamino. W tym przypadku, zakres wynalazku obejmuje odpowiednie fizjologicznie kompatybilne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jako fizjologicznie kompatybilne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, odpowiednie są w szczególnoś ci chlorowodorki, bromowodorki, octany, cytryniany, szczawiany, winiany i metanosulfoniany.
W szczególności, korzystne są następujące 11 β-fluorowcosteroidy:
e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on, e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on, e-bromo-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,
17e-hydroksy-11e-jodo-7a-metylo-estr-4-en-3-on,
7a-etylo-11 e-fluoro-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on, e-fluoro-7a-(fluorometylo)-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on, e-fluoro-17e-heptanoilooksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on, e-fluoro-7a-metylo-17e-undekanoilooksy-estr-4-en-3-on, e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-5(10)-en-3-on.
Wymienione powyżej 11 β-fluorowcosteroidy o wzorze ogólnym I są szczególnie odpowiednie do wytwarzania środków farmaceutycznych.
Ponadto, przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne, które zawierają co najmniej jeden farmaceutycznie kompatybilny rozczynnik, oprócz co najmniej jednego spośród wymienionych powyżej 11e-fluorowcosteroidów.
β-fluorowcosteroidy o wzorze ogólnym I według wynalazku są związkami o silnym działaniu androgenowym, ale nie wykazują wymienionych powyżej działań niepożądanych, jak np. stymulacja prostaty (w szczególności nie powodują łagodnego przerostu prostaty). Można je ponadto łatwo zsyntetyzować. Wykazano, że 11 β-fluorowcosteroidy można stosować nie tylko w HTZ mężczyzn, ale są także odpowiednie, bez podawania dodatkowych substancji czynnych, jako skuteczne środki antykoncepcyjne dla mężczyzn, jeśli dawka jest wystarczająca do zmniejszenia poziomu LH we krwi, testosteronu wytwarzanego w organizmie, jak również FSH (hormonu folikulotropowego). Zależy to od hamowania przez 11 β-fluorowcosteroidy według wynalazku uwalniania LH i FSH. LH stymuluje komórki Leydiga do sekrecji testosteronu. Jeśli utrzymywany jest niski poziom LH we krwi, spada także uwalnianie endogennego testosteronu. Testosteron jest niezbędny do spermatogenezy, podczas gdy FSH stymuluje komórki rozrodcze. Dostatecznie wysokie poziomy FSH i LH we krwi są zatem niezbędne do skutecznej spermatogenezy, przy czym dostatecznie wysoki poziom LH we krwi prowadzi do uwalniania testosteronu, co jest warunkiem niezbędnym dla spermatogenezy.
PL 207 582 B1
Ponieważ leczenie z zastosowaniem tylko Ιΐβ-fluorowcosteroidów bez dodatkowych substancji czynnych sterylizujących może stanowić skuteczną antykoncepcję dla mężczyzn, podawanie środka farmaceutycznego odpowiedniego do tego celu może być znacznie uproszczone, a koszty leczenia znacznie obniżone.
β-fluorowcosteroidy według wynalazku można także stosować w połączeniu z progestogenem do kontroli płodności u mężczyzn.
Ponadto, 11 β-fluorowcosteroidy według wynalazku skutecznie hamują 5a-reduktazę i 11-hydroksyazę steroidową [CYP11B (P450c11), G. Zhang, W. L. Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, tom 81, str. 3254-3256 (1996)] w taki sposób, że np. nie następuje w selektywny sposób stymulacja prostaty, a związki te wykazują ulepszoną farmakokinetykę. Hamowanie 11-hydroksyazy prowadzi do zmniejszonej dezaktywacji związków androgenowych i ich zmniejszonego wydalania z ludzkiego organizmu. W efekcie poprawie ulega skuteczność i czas trwania działania tych związków w porównaniu ze znanymi związkami, szczególnie po podaniu doustnym.
Z powyższych powodów, związki te są szczególnie odpowiednie do zastosowania w kontroli urodzin osobników płci męskiej, jak również do androgenowej terapii zastępczej o zmniejszonej tendencji do 5a-redukcji z jednocześnie uzyskiwaną aromatycznością, z wytworzeniem steroidów estrogenowych, z korzystnym działaniem na lipidy osoczowe i ośrodkowy układ nerwowy.
Obserwacji działania androgenowego i braku wymienionych powyżej działań niepożądanych dokonano „in vivo” u szczurów:
Anaboliczna i androgenowa aktywność u młodego samca szczura.
Jako test przesiewowy do wykrywania właściwości androgenowych zastosowano test Hershbergera i in. (1953):
Podstawa badania. Działanie i wymiar pomocniczych gruczołów rozrodczych (pęcherzyki nasienne, prostata) i mięśni (np. M. levator ani) są androgeno-zależne. Kastracja prowadzi do atrofii tych narządów, zastępcze zastosowanie związków androgenowych stymuluje ich wzrost i pracę w sposób zależny od dawki.
Opis testu. U młodego wykastrowanego samca szczura, farmakologicznie aktywni agoniści androgenów stymulują wzrost prostaty, pęcherzyki nasienne (cecha androgenowa) i Musculus levator ani (cecha anaboliczna). W celu określenia androgenowej i anabolicznej mocy eF-MENT zastosowano leczenie przez siedem dni młodych wykastrowanych samców szczurów poprzez codzienne podawanie odpowiednio związku A: 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-onu (w różnych dawkach), związku B: 7a-metylo-19-nortestosteronu (w różnych dawkach), propionianu testosteronu (jako związku odniesienia) i układu benzoesan benzylu/olej rycynowy (rozpuszczalnik i kontrola).
Analizy: względne masy prostaty, pęcherzyków nasiennych i M. levator ani.
(Hershberger, LG, Shipley, EG, Meyer, RK (1953). Myotrophic activity of 19-nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83: 175-180.)
Porównanie związku A: 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-onu ze związkiem B: 7a-metylo-19-nortestosteronem
Prostata:
| Dawka | Związek A | Związek B | ||
| mg*kg1* Dzień-1 | Względna masa [mg/100 g] | Stymulacja [średnia] | Względna masa [mg/100 g] | Stymulacja [średnia] |
| 0,005 | 8,9 | 4,3 | ||
| 0,015 | 19,7/18,5 | 30,0 | 14,6/20,0 | 24,0 |
| 0,03 | 25,2 | 40,1 | ||
| 0,05 | 34,1 | 76,6 | 24,7/31,7 | 51,3 |
| 0,15 | 44,9/47,5/41,7 | 93,8 | 40,6 | 90,2 |
| 0,3 | 59,5 | 125,1 | ||
| 1,5 | 64,6 | 137,3 |
Zwierzęta: ORX, młode szczury, czas trwania leczenia: 7 dni.
PL 207 582 B1
Pęcherzyki nasienne:
| Dawka | Związek A | Związek B | ||
| mg*kg-1* Dzień-1 | Względna masa [mg/100 g] | Stymulacja [średnia] | Względna masa [mg/100 g] | Stymulacja [średnia] |
| 0,005 | 9,2 | 4,6 | ||
| 0,015 | 18,6/15,5 | 18,6 | 13,6/19,2 | 17,0 |
| 0,03 | 26,8 | 35,6 | ||
| 0,05 | 43,6 | 59,2 | 36,8/39,0 | 51,8 |
| 0,15 | 57,9/64,4/49,3 | 85,5 | 65,5 | 87,8 |
| 0,3 | 93,4 | 144,8 | ||
| 1,5 | 120,0 | 189,3 |
Zwierzęta: ORX, młode szczury, czas trwania leczenia: 7 dni.
M. levator ani
| Dawka | Związek A | Związek B | ||
| mg*kg-1* Dzień-1 | Względna masa [mg/100 g] | Stymulacja [średnia] | Względna masa [mg/100 g] | Stymulacja [średnia] |
| 0,005 | 36,6 | 71,3 | ||
| 0,015 | 54,9/50,8 | 79,5 | 38,1/53,7 | 92,6 |
| 0,03 | 56,5 | 93,3 | ||
| 0,05 | 59,4 | 118,0 | 48,1/59,4 | 150,7 |
| 0,15 | 64,7/63,6/71,7 | 154,5 | 59,4 | 283,4 |
| 0,3 | 69,8 | 180,4 | ||
| 1,5 | 69,9 | 181,0 |
Zwierzęta: ORX, młode szczury, czas trwania leczenia: 7 dni.
W tych testach zwią zek A jako reprezentatywny zwią zek wedł ug wynalazku wykazuje profil aktywności porównywalny do związku B znanego w stanie techniki, co dowodzi, że związki według wynalazku można stosować analogicznie do znanych związków.
Trwałość w mikrosomach wątroby
Metaboliczną trwałość związków zbadano w różnych rodzajach mikrosomów wątroby (dostępnych w handlu). Możliwe jest prognozowanie metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę u człowieka poprzez zastosowanie do testu materiał u pochodzenia ludzkiego. Gwał towna degradacja materiału testowego świadczy o małej biodostępności doustnej badanej substancji. Różne rodzaje wyizolowanych mikrosomów inkubowano w obecności co najmniej dwóch stężeń badanych związków, przez dwa różne okresy czasu, przy porównywalnej aktywności metabolicznej (enzymy cytochromu P450). Punkty czasowe odpowiadają tym, w których można wykazać degradację związków odniesienia. Pozostałość związku ocenia się ilościowo w porównaniu z ilością początkową (0 minut).
W podobny sposób można uzyskać informacje dotyczące metabolitów fazy I i uczestniczą cych izoenzymów CYP. Jeśli zastosuje się mikrosomy wątroby razem z dodatkami, to oprócz reakcji fazy I będzie można zaobserwować również powstawanie glukoronidów (reakcja fazy II).
Specyficzna trwałość gatunkowa badanych związków w wątrobie w stężeniu 3 μΜ.
PL 207 582 B1
| Gatunek | Związek B (%) pozostało niezmienione | Związek A (%) pozostało niezmienione | ||
| po upływie 30 minut | po upływie 60 minut | po upływie 30 minut | po upływie 60 minut | |
| Człowiek | 37 | 19 | 59 | 41 |
| Mysz | 4 | 4 | 20 | 11 |
| Szczur | 4 | 6 | 5 | 7 |
Wykazano, że metaboliczna trwałość związku A, będącego reprezentatywnym związkiem według tego wynalazku, jest większa niż związków znanych w stanie techniki.
Związki według wynalazku lub preparaty farmaceutyczne według wynalazku, które zawierają te związki, bardzo dobrze nadają się do leczenia mężczyzn nie będących bezpłodnymi, jak również zasadniczo także innych ssaków płci męskiej. Leczenie antykoncepcyjne prowadzi jedynie do czasowej niepłodności leczonych pacjentów płci męskiej. Po zakończeniu leczenia z zastosowaniem substancji czynnych lub preparatów farmaceutycznych według wynalazku, zostaje przywrócony stan z przed leczenia tak, że uprzednio leczony pacjent płci męskiej nie jest już dłużej niepłodny i spermatogeneza wraca do stanu z przed leczenia. Aby zachować stały stan tymczasowej niepłodności przez pożądany okres czasu, substancję czynną lub preparat należy podawać w sposób ciągły, przy czym lek należy podawać, zależnie od postaci dawkowania, albo codziennie, przez krótszy okres czasu, lub też okresowo przez dłuższy okres czasu. Po zakończeniu jednorazowego lub wielokrotnego podawania substancji czynnej lub preparatu, stan pacjenta płci męskiej nie będącego bezpłodnym raczej nie wraca bezpośrednio do stanu z przed leczenia, ale dzieje się to powoli, przy czym okres czasu konieczny do tego celu zależy od różnych czynników, np. dawki, budowy ciała leczonego pacjenta i równoległego podawania innych środków farmaceutycznych.
Jeśli celem leczenia jest działanie antykoncepcyjne, dawkowanie Ιΐβ-fluorowcosteroidy należy ustawić tak wysoko, aby poziomy LH i FSH we krwi w każdym przypadku wynosiły co najwyżej 2,5 I.E./ml (I.E.: jednostki międzynarodowe), szczególnie co najwyżej 1,0 I.E./ml, a poziom testosteronu we krwi co najwyżej 10 nmoli/l, szczególnie co najwyżej 3 nmole/l.
Jeśli związki według wynalazku stosuje się w HTZ bez celu antykoncepcyjnego, dawki ustawia się na niższym poziomie. W tym przypadku, należy podjąć próbę uzyskania efektywnych poziomów LH i FSH we krwi odpowiednio ponad 2,5 I.E./ml i testosteronu ponad 10 nmoli/l.
Dawki Ιΐβ-fluorowcosteroidów według wynalazku wymagane do ustalenia odpowiedniego poziomu LH, FSH i testosteronu we krwi zależą od wielu czynników i należy je zatem ustalić w sposób specyficzny do zastosowania. Po pierwsze, dawka zależy naturalnie od rodzaju leczenia. Jeśli związki stosuje się w celu zapewnienia antykoncepcji u mężczyzn, należy podawać znacznie większe dawki niż w przypadku zastosowania w HTZ. Dawkowanie zależy także od typu 11e-fluorowcosteroidu i jego biodostępności. Rodzaj zastosowania ma również zasadnicze znaczenie dla podawanej ilości. Na koniec, dawkowanie zależy także od budowy ciała leczonego pacjenta i innych czynników, np. równoległego podawania innych środków farmaceutycznych.
Związki można podawać doustnie i pozajelitowo, np. i.p. (dootrzewnowo), i.v. (dożylnie), i.m. (domięśniowo) lub przezskórnie. Związki można także implantować do tkanki. Podawana ilość związków może zmieniać się w szerokim zakresie, przy zapewnieniu skuteczności działania. W oparciu o stan poddawany leczeniu lub w oparciu o pożądane działanie i sposób podawania, ilość podawanego związku może zmieniać się w szerokim zakresie. U ludzi, dzienna dawka mieści się w zakresie 0,1 do 100 mg. Korzystna dzienna dawka podawana ludziom wynosi 0,1 do 10 mg. Czas trwania leczenia zależy od pożądanego celu leczenia.
Do zastosowania odpowiednie są kapsułki, pigułki, tabletki, tabletki powlekane, kremy, maście, lotiony, płyny, takie jak syropy, żele, płyny do wstrzykiwania, np. i.p., do podawania dożylnego, i.m. lub iniekcji przezskórnej itp., przy czym poszczególne postacie podawania mogą uwalniać związki według wynalazku do organizmu stopniowo lub natychmiast po podaniu zależnie od typu preparatu.
Do podawania doustnego stosuje się kapsułki, pigułki, tabletki, tabletki powlekane oraz płyny lub inne znane doustne postacie dawkowania jako preparaty farmaceutyczne. W tym przypadku, środki farmaceutyczne można komponować w taki sposób, aby uwalniały substancje czynne albo bezpośrednio po podaniu, albo charakteryzowały się działaniem opóźnionym w czasie - przedłużonym, spowolnionym uwalnianiem substancji czynnej w organizmie. Oprócz 11 β-fluorowcosteroidu,
PL 207 582 B1 postacie dawkowania mogą zawierać jeden lub więcej farmaceutycznie kompatybilnych rozczynników, np. substancji do regulacji reologii środka farmaceutycznego, surfaktantów, solubilizatorów, mikrokapsułek, mikrocząstek, środków granulujących, rozcieńczalników, spoiw, takich jak skrobia, cukier, sorbitol i żelatyna, a także wypełniaczy, takich jak kwas krzemowy i talk, lubrikantów, barwników, środków zapachowych i innych substancji.
W szczególności, 11 β-fluorowcosteroidy według wynalazku można także skomponować w postaci roztworu do podawania doustnego, który oprócz aktywnego 11e-fluorowcosteroidu zawiera następujące składniki:
farmaceutycznie kompatybilny olej i/lub farmaceutycznie kompatybilny surfaktant lipofilowy, i/lub farmaceutycznie kompatybilny surfaktant hydrofilowy, i/lub farmaceutycznie kompatybilny rozpuszczalnik mieszający się z wodą. Patrz także zgłoszenie WO 97/21440.
Aby osiągnąć lepszą biodostępność steroidu, związki można także skomponować w formie klatratów cyklodekstryny. W tym celu związki poddaje się reakcji z α-, β- lub γ-cyklodekstryną lub ich pochodnymi (publikacja WO 96/02277).
Jeśli zamierza się użyć kremy, maście, lotiony i płyny do zastosowania miejscowego, to należy je skomponować w taki sposób, aby związki według wynalazku były wprowadzone do organizmu w wystarczającej ilości. W tych postaciach dawkowania obecne są środki pomocnicze, np. substancje do regulacji reologii środków farmaceutycznych, surfaktanty, środki konserwujące, solubilizatory, rozcieńczalniki, substancje do zwiększania penetracji skóry przez steroidy według wynalazku, barwniki, środki zapachowe i środki chroniące skórę, takie jak środki kondycjonujące i środki nawilżające. Razem ze steroidami według wynalazku w środku farmaceutycznym mogą także występować inne substancje czynne.
Do podawania pozajelitowego substancje czynne można rozpuścić lub zawiesić w fizjologicznie kompatybilnym rozcieńczalniku. Jako rozcieńczalniki bardzo często stosuje się oleje z lub bez dodatku solubilizatora, surfaktanta, środka zawieszającego lub emulgatora. Przykłady stosowanych olejów obejmują oliwę z oliwek, olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej sojowy, olej rycynowy i olej sezamowy. Do przygotowania preparatu do wstrzykiwania można stosować dowolny ciekły rozczynnik, w którym związki według wynalazku rozpuszcza się lub emulguje. Te ciecze często także zawierają substancje do regulacji lepkości, surfaktanty, środki konserwujące, solubilizatory, rozcieńczalniki i inne substancje pomocnicze, tworzące razem roztwór izotoniczny. Razem z 11 β-fluorowcosteroidami można także podawać inne substancje czynne.
β-fluorowcosteroidy można podawać w postaci iniekcji typu depot lub implantu, np. podskórnie, które można komponować w taki sposób, aby było możliwe opóźnione uwalnianie substancji czynnych. W tym celu można stosować znane techniki, np. depoty, które rozpuszczają się lub mają postać membrany nasączonej substancją czynną. Implanty jako nośnik mogą zawierać np. biodegradowalne polimery lub syntetyczne silikony, np. gumę silikonową. 11 β-fluorowcosteroidy można także podawać przezskórnie w postaci np. opatrunku.
Istnieją różne sposoby syntezy 11 β-fluorowcosteroidów według wynalazku. Poniżej, przedstawiono dla przykładu dwa takie sposoby:
Wychodząc ze związku o wzorze ogólnym B,D
w którym R11 może oznaczać albo grupę hydroksylową, atom fluorowca albo nukleofilową grupę opuszczającą, a R13 ma znaczenia zdefiniowane powyżej.
PL 207 582 B1
Najpierw wytwarza się związek o wzorze ogólnym B',E, przez 1,6-addycję metalowanego alkilu o wzorze ogólnym R7-M lub R7-M'X, w którym M oznacza metal alkaliczny, M' oznacza metal ziem alkalicznych, X oznacza atom fluorowca, a R7 ma znaczenie zdefiniowane powyżej:
i ten związek następnie poddaje się redukcji albo selektywnie do związku o wzorze ogólnym I albo, jeśli R11 nie oznacza atomu fluorowca, podstawia się nukleofilowo w pozycji 11 stosując środek fluorowcujący i następnie redukuje się selektywnie do związku o wzorze ogólnym I:
Do syntezy, sposób rozpoczyna się od związku A z pierwszego rozwiązania, np. 11e-hydroksy-19-norandrost-4-en-3,17-dionu (J. de Flines i in., Reel. Trav. China. Pays-Bas, tom 82, str. 129 ff.
(1963)):
Związek A (w którym R11 = OH) poddaje się reakcji najpierw z reagentem fluorowcodehydroksylującym, takim jak np. kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, chlorek tionylu lub bromek tionylu, pentachlorek fosforu, tlenochlorek fosforu, N-chlorosukcynoimid, trifenylofosfina/tetrachlorek węgla, HF/pirydyna lub trifluorek dietyloaminosiarki lub korzystnie fluorek nonaflilu/1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken, z wytworzeniem fluorowconorandrostenodionu. Powstaje 11e-fluorowconorandrost-4-en-3,17-dion o wzorze ogólnym A' powyżej (R11 = atom fluorowca).
PL 207 582 B1
Następnie wprowadza się Δ6-wiązanie podwójne, np. przez układ S-keto-Δ4 przekształcany najpierw w warunkach katalizy protonowej w eter 3,5-dien-3-olowy A:
w którym Hal = F, Cl, Br, I, a związek A następnie przekształca się, np. metodą bromowania/dehydrobromowania, szczególnie z zastosowaniem traktowania N-bromosukcynoimidem lub 1,3-dibromo-5,5-dimetylohydantoiną i pirydyną lub traktowania mieszaniną bromek litu/węglan litu, w Δ4,6-keton o wzorze ogólnym B.
Następnie związek B alkiluje się stosując katalizowaną miedzią 1,6-addycję metalowanego alkilu, np. bromku metylomagnezu lub metylolitu, w pozycji 7-, z wytworzeniem związku B':
W następnym etapie, wytworzony 7a-alkilo-11p-fluorowco-norandrost-4-en-3,17-dion B' traktuje się w niskich temperaturach, np. w THF lub eterze dietylowym, borowodorkiem sodu, w którym 17-keton ulega selektywnej redukcji. W tym przypadku wytwarza się 7a-alkilo-11p-fluorowco-17p-hydroksy-norandrost-4-en-3-on I według wynalazku:
Następnie grupę hydroksylową ewentualnie estryfikuje się w pozycji 17- stosując bezwodniki acyli lub chlorki acyli, np. stosując chlorek acetylu, chlorek butanoilu lub chlorek enantoilu, w obecnoPL 207 582 B1 ści odpowiednich zasad, takich jak np. pirydyna. W tym przypadku, wytwarza się odpowiednie estry I' według wynalazku:
W celu wytwarzania alternatywnych 11e-fluorowcosteroidów I, mianowicie 7a-alkilo-11 β-fluorowco-17e-hydroksynor-androst-5(10)-en-3-onów, grupę Δ4-3-ketonową związku I najpierw poddaje się reakcji tworzenia ketalu, z wytworzeniem mieszaniny izomerycznych ketali C z podwójnym wiązaniem Δ5- i Δ5(10)-.
Te mieszaniny ostrożnie poddaje się reakcji rozkładu ketalu i izomery rozdziela się, wydzielając 7a-alkilo-11e-fluorowco-17e-hydroksy-norandrost-5(10)-en-3-ony I według wynalazku:
W alternatywnym sposobie syntezy, wytwarza się związki o wzorze I, wychodząc z 11a-acetoksy-19-norandrosta-4,6-dien-3,17-dionu D (CAS: 228570-21-6):
PL 207 582 B1 w którym R13 = metyl, przez poddanie katalizowanej miedzią reakcji 1,6-addycji alkilu metalu, takiego jak np. bromek metylomagnezu lub metylolit, np. w THF lub eterze dietylowym, w niskiej temperaturze, z wytworzeniem związków o wzorze ogólnym E:
Następnie, związki E zmydla się, np. stosując metanolowy roztwór KOH, z wytworzeniem 11 β-hydroksy pochodnych F:
Ten związek następnie poddaje się reakcji z reagentami fluorowcodehydroksylującymi, takimi jak np. kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, chlorek tionylu lub bromek tionylu, pentachlorek fosforu, tlenochlorek fosforu, N-chlorosukcynoimid, trifenylofosfina/tetrachlorek węgla, HF/pirydyna lub trifluorek dietyloaminosiarki lub korzystnie chlorek nonaflilu/1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken, z wytworzeniem 7α-alkilo-11β-fluorowco-17β-hydroksyandrost-4-en-3,17-dionu, który następnie poddaje się redukcji w niskich temperaturach, np. w THF lub eterze dietylowym, selektywnie z borowodorkiem sodu w pozycji 17-, z wytworzeniem 7a-alkilo-11 β-fluorowco-17 β-hydro ksy-a ndrost-4-en-3-on I.
Poniżej wynalazek wyjaśniono bardziej szczegółowo w przykładach:
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 11β-fluoro-17β-hydroksy-7α-metyloestr-4-en-3-onu (I) (Schemat A, Fig. 1)
a) 11β-fluoro-estr-4-en-3,17-dion (A'):
4,6 ml fluorku kwasu perfluorobutano-1-sulfonowego dodano kroplami, w temperaturze 0°C do 5,0 g 11β-hydroksy-estr-4-en-3,17-dionu (A) [J. de Flines i in., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, tom 82, str. 129 ff., (1963)) w 100 ml toluenu i 7,3 ml 1, 8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en. Po upływie 30 minut, roztwór rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono. Następnie, roztwór zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Po poddaniu surowego produktu chromatografii na żelu krzemionkowym w gradiencie heksan-octan etylu, otrzymano 3,8 g 11β-fluoro-estr-4-en-3,17-dionu (A') o temperaturze topnienia 173-174°C.
b) 11β-fluoro-3-metoksy-estra-3,5-dien-17-on (A):
7,8 g 11β-fluoro-estr-4-en-3,17-dionu (A') mieszano w 40 ml 2,2-dimetoksypropanu z 780 mg pirydynio-tolueno-4-sulfonianem przez 5 godzin w temperaturze 80°C. Następnie, dodano 1,5 ml trietyloaminy. Po czym mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 5,3 g 11β-fluoro-3-metoksy-estra-3,5-dien-17-onu (A) o temperaturze topnienia 173°C.
PL 207 582 B1
c) 11e-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-dion (B):
Do 5,0 g 11e-fluoro-3-metoksy-estra-3,5-dien-17-onu (A) w 50 ml DMF dodano kolejno 5 ml roztworu octanu sodu 10% wagowych i, porcjami, 2,5 g 1,3-dibromo-5,5-dimetylo-hydantoiny w temperaturze 0°C. Po upływie 30 minut dodano 2,3 g siarczynu sodu, po czym 2,5 g bromku litu i 2,0 g węglanu litu i mieszano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z wodą z lodem. Wtrącony produkt odessano, rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, osuszono i zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 3,6 g 11 e-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-dionu (B) o temperaturze topnienia 198°C.
d) 11e-fluoro-7a-metyloestr-4-en-3,17-dion (B'):
Do roztworu 2 g 11 e-fluoro-estra-4,6-dien-3,17-dion (B) w 36 ml tetrahydrofuranu dodano 68,7 mg chlorku miedzi(I) w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór mieszano przez 10 minut, przed ochłodzeniem mieszaniny reakcyjnej do temperatury -15°C. Następnie, zmieszano ją z 427 mg chlorku glinu, mieszano przez 30 minut w tej temperaturze, dodano kroplami 4,63 ml roztworu bromku metylomagnezowego i mieszano przez dodatkowe 5 godzin w temperaturze -10°C.
Podczas obróbki mieszaninę reakcyjną zmieszano w temperaturze -10°C z 4N roztworem kwasu chlorowodorowego, mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, dodano do wody, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heksan/octan etylu. Otrzymano 1,0 g czystego 11 e-fluoro-7a-metyloestr-4-en-3,17-dionu (B') o temperaturze topnienia 101,4°C ([a]D = +135,8° (c = 0,525% w chloroformie)). Z później eluowanej frakcji otrzymano, 0,17 g izomerycznego 11e-fluoro-7e-metylo-estr-4-en-3,17-dionu o temperaturze topnienia 84,8°C ([a]D20 = +93,7° (c = 0,525% w chloroformie)).
e) 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metyloestr-4-en-3-on (I):
Roztwór 500 mg 11e-fluoro-7a-metyloestr-4-en-3,17-dionu (B') w 10 ml tetrahydrofuranu, 5,8 ml etanolu i 1,15 ml wody mieszano w temperaturze -55°C z 175,6 mg borowodorku sodu przez 2,5 godziny. Po dodaniu dodatkowo 351,2 mg borowodorku sodu, mieszaninę mieszano przez kolejne 1,5 godziny w temperaturze -55°C, a następnie dodano do mieszaniny lód woda, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Następnie mieszaninę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 230 mg czystego 11 e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metyloestr-4-en-3-onu (I) o temperaturze topnienia 126,7°C ([a]D20 = +79,9° (c = 0,53% w chloroformie)).
Powyższą syntezę można także zmodyfikować w celu wprowadzenia większych homologów 7a-metylu i ich pochodnych do szkieletu steroidu, stosując roztwór odpowiedniego bromku alkilomagnezu na etapie syntezy d) zamiast roztworu bromku metylomagnezu lub odpowiednie ich pochodne. Zatem można także wytwarzać np. 7a-etylo-11e-fluoro-17e-hydroksy-estr-4-en-3- i 11 e-fluoro-7a-(fluorometylo)-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on,
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 11e-fluoro-17e-heptanoilooksy-7a-metyloestr-4-en-3-onu (I') (Schemat B, Fig. 2)
Roztwór 220 mg 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metyloestr-4-en-3-onu (I) w 5 ml tetrahydrofuranu i 1,09 ml pirydyny mieszano dodając kroplami 1,09 ml chlorku heptanoilu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Następnie mieszaninę zmieszano z roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 210 mg czystego 11 e-fluoro-17e-heptanoilooksy-7a-metyloestr-4-en-3-onu (I') w postaci pianki ([a]D20 = +40,8° (c = 0,56% w chloroformie)).
Powyższą syntezę można także zmodyfikować w celu wprowadzenia większych homologów grupy 17e-heptanoilowej przez zastosowanie odpowiedniego chlorku alkanoilu zamiast chlorku heptanoilu. Zatem można także wytwarzać np. 11e-fluoro-7a-metylo-17e-undekanoilooksy-estr-4-en-3-on.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metyloestr-5(10)-en-3-onu (I) (Schemat C, Fig. 3)
a) 3-etylenodioksy-11e-fluoro-7a-metyloestr-5(10)-en-17e-ol (C):
3,63 ml glikolu etylenowego i 1,82 ml ortomrówczanu trimetylu i 23,6 ml hydratu kwasu paratoluenosulfonowego dodano do roztworu 500 mg 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-onu (I) w 6,35 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zmieszano ją z roztworem węglanu sodu, rozcieńczono octanem etylu, przemyto do
PL 207 582 B1 zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 170 mg 3-etylenodioksy-11e-fluoro-7a-metyloestr-5(10)-en-17e-olu (C), który zawierał część izomerycznego 3-etylenodioksy-11e-fluoro-7a-metyloestr-5-en-17e-olu (C) z podwójnym wiązaniem.
b) 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-5(10)-en-3-on (I):
Roztwór 170 mg produktu (C), otrzymanego według przykładu 3a), w 22,5 ml metanolu mieszano z 300 mg kwasu szczawiowego i 3 ml wody przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę zmieszano z roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 62,7 mg czystego 11e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-5(10)-en-3-onu (I). Krystalizacja z heksanu dała 47,6 mg związku I o temperaturze topnienia 169,9°C ([a]D 20 = +134,4° (c = 0,56% w chloroformie)).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 11e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-onu (I) (Schemat D, Fig. 4)
a) 11a-acetoksy-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dion (E):
Roztwór 20 g 11a-acetoksy-estra-4,6-dien-3,17-dionu (D) w 500 ml tetrahydrofuranu, 20 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu i 20 ml trimetylochlorosilanu dodano kroplami w czasie 1 godziny w temperaturze -30°C do wytworzonego roztworu 20 g jodku miedzi(I) w 200 ml tetrahydrofuranu i 70 ml bromku metylomagnezu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -20°C.
Podczas obróbki mieszaninę reakcyjną zmieszano następnie w temperaturze -20°C z 20 ml lodowatego kwasu octowego, mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, dodano do wody, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 12,8 g czystego 11a-acetoksy-7a-metyloestr-4-en-3,17-dionu (E) o temperaturze topnienia 182,7°C ([a]D 20 = +24,7° (c = 0,525% w chloroformie)).
b) 11a-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dion (F):
Roztwór 1 g 11a-acetoksy-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dionu (E) w 20 ml 0,2 molowego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę dodano do wody, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i krystalizowano z mieszaniny eter dietylowy/aceton. Otrzymano 878 mg czystego 11a-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dionu (F) o temperaturze topnienia 202,3°C ([a]D 20 = +44,8° (c = 0,5% w chloroformie)).
c) 11e-chloro-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dion (F'):
Roztwór 800 mg 11a-hydroksy-7a-metyloestr-4-en-3,17-dionu (F) w 8 ml dichlorometanu zmieszano w temperaturze 0°C z 1,21 ml heksachloroacetonu i 764 mg trifenylofosfiny i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono dichlorometan, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 430 mg czystego 11e-chloro-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dionu (F') o temperaturze topnienia 215,1°C ([a]D 20 = +182,7° (c = 0,5% w chloroformie)).
d) 11e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on (I):
Roztwór 380 mg 11e-chloro-7a-metylo-estr-4-en-3,17-dionu (F') w 7,6 ml tetrahydrofuranu, 4,4 ml etanolu i 1,15 ml wody mieszano w temperaturze -55°C, dodając porcjami 596 mg borowodorku sodu i mieszano przez 7 godzin w temperaturze -55°C. Następnie mieszaninę dodano do mieszaniny lód woda, ekstrahowano trzy razy octanem etylu, przemyto do zobojętnienia, osuszono nad siarczanem sodu, zatężono przez odparowanie pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ heksan/octan etylu. Otrzymano 130 mg czystego 11 e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on (I) ([a]D 20 = + 136,9° (w chloroformie), FD = 183,2°C).
Powyższą syntezę można także zmodyfikować w celu wytworzenia pochodnych 11e-bromoi 11 β-jodo-, przez zastosowanie środka bromującego lub jodującego. Zatem można także wytwarzać np. 11 e-bromo-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on i 17e-hydroksy-11 e-jodo-7a-metylo-estr-4-en-3-on.
PL 207 582 B1
Sposobem analogicznym do opisanego w Przykładzie 1 otrzymano 7a-etylo-11e-fluoro-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on, stosując bromek etylomagnezu zamiast bromku metylomagnezu; Fp. 115,1°C, [a]D 20 = +62,1° (w chloroformie). Związek pośredni 7a-etylo-11e-fluoro-estr-4-en-3,17-dion wykazał Fp. = 174,9°C i [a]D20 = +107,1° (chloroform).
Następnie związki według wynalazku można wytworzyć stosując sposoby analogiczne do przedstawionych powyżej.
Claims (11)
1. 11 β-fluorowcosteroidy o wzorze ogólnym I:
R6 w którym,
X-Y-Z oznacza grupę o jednej spośród dwóch struktur CH=C-C lub CH2-OC
R1 może znajdować się w pozycji α- lub β- i oznacza atom wodoru, R lub P-Q-R, który jest związany poprzez P z główną strukturą pierścieniową, przy czym P i Q oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony, ewentualnie częściowo lub całkowicie fluorowany, C1 do C8 alkilen, -alkenylen, -alkinylen i mogą być takie same lub różne, a R oznacza rodnik CH3 lub rodnik CF3, pod warunkiem że żaden podstawnik R1 nie występuje przy Z, jeśli X-Y-Z oznacza grupę CH2-C=C,
R6 oznacza atom wodoru lub może także mieć znaczenia podane dla R7,
R7 oznacza R lub P-Q-R związany poprzez P z główną strukturą pierścieniową, przy czym te grupy mają wymienione powyżej znaczenia,
R11 oznacza atom fluorowca,
R13 oznacza metyl lub etyl, i
R17 oznacza atom wodoru lub oznacza C(O)-R18, w którym
R18 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18 alkil, -alkenyl, -alkinyl lub aryl, albo oznacza T-U-V związany poprzez T z grupą C(O), przy czym T i U oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18alkilen, -alkenylen, -alkinylen, alicykliczne grupy C3 do C12 lub aryle i mają takie same lub różne znaczenia i V oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18alkil, -alkenyl lub -alkinyl lub aryl, lub
R18 ma jedno spośród wymienionych powyżej znaczeń i ponadto jest podstawiony przez jedną lub więcej grup NR19R20 lub jedną lub więcej grup SOxR21, w których x = 0, 1 lub 2 i R19, R20 i R21 w każdym przypadku oznaczają atom wodoru lub T-U-V związany poprzez T z N-S mających znaczenie wymienione powyżej, pod warunkiem że ponadto obejmuje ono fizjologicznie kompatybilne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.
2. 11 β-fluorowcosteroidy według zastrz. 1, w których R11 oznacza atom fluoru.
3. 11 β-fluorowcosteroidy według zastrz. 1 albo 2, w których R6 oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub fluorometyl.
4. 11 β-fluorowcosteroidy według któregokolwiek z zastrz. 2-3, w których R7 oznacza metyl, etyl lub fluorometyl.
1
5. 11 β-fluorowcosteroidy według któregokolwiek z zastrz. 2-4, w których R oznacza atom wodoru.
6. 11 β-fluorowcosteroidy według któregokolwiek z zastrz. 2-5, w których R13 oznacza metyl.
PL 207 582 B1
7. 11 β-fluorowcosteroidy według któregokolwiek z zastrz. 2-6, w których R17' oznacza atom wodoru lub C(O)-R18, przy czym R18 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1 do C18alkil.
8. 11 β-fluorowcosteroidy według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej 11 e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,
11 e-chloro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,
11 e-bromo-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,
17e-hydroksy-11 e-jodo-7a-metylo-estr-4-en-3-on,
7a-etylo-11 e-fluoro-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on,
11 e-fluoro-7a-(fluorometylo)-17e-hydroksy-estr-4-en-3-on,
11 e-fluoro-17e-heptanoilooksy-7a-metylo-estr-4-en-3-on,
11 e-fluoro-7a-metylo-17e-undekanoilooksy-estr-4-en-3-on,
11 e-fluoro-17e-hydroksy-7a-metylo-estr-5(10)-en-3-on.
9. Sposób wytwarzania 11 β-fluorowcosteroidów o wzorze ogólnym I, określonych w jednym z zastrz. 1-8, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym B,D w którym R11 oznacza albo hydroksyl, albo atom fluorowca albo nukleofilową grupę opuszczającą, a R13 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, przekształca się najpierw w związek o wzorze ogólnym B',E, przez 1,6-addycję metalowanego alkilu o wzorze ogólnym R7-M lub R7-m'X, w którym M oznacza metal alkaliczny, M' oznacza metal ziem alkalicznych, X oznacza atom fluorowca, a R7 ma znaczenie zdefiniowane powyżej:
i następnie ten związek albo redukuje się selektywnie do związku o wzorze ogólnym I albo, jeśli R11 nie oznacza atomu fluorowca, podstawia się nukleofilowo w pozycji 11-, stosując środek fluorowcujący, a następnie redukuje się selektywnie do związku o wzorze ogólnym i:
PL 207 582 B1
10. Zastosowanie 11 β-fluorowcosteroidów określonych jednym z zastrz. 1-8, do wytwarzania farmaceutycznych.
11. Preparaty farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden farmaceutycznie kompatybilny rozczynnik, znamienne tym, że zawierają co najmniej jeden 11p-fluorowcosteroid określony w jednym z zastrz. 1-8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10104327A DE10104327A1 (de) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
| PCT/EP2002/000722 WO2002059139A1 (en) | 2001-01-24 | 2002-01-24 | Androgenic 7-substituted 11-halogen steroids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361730A1 PL361730A1 (pl) | 2004-10-04 |
| PL207582B1 true PL207582B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=7672351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361730A PL207582B1 (pl) | 2001-01-24 | 2002-01-24 | 11ß-fluorowcosteroidy, ich otrzymywanie i zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierające |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361645B2 (pl) |
| EP (1) | EP1353938B1 (pl) |
| JP (1) | JP4339591B2 (pl) |
| KR (1) | KR100728088B1 (pl) |
| CN (1) | CN1234721C (pl) |
| AR (1) | AR053299A1 (pl) |
| AT (1) | ATE386045T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002238516B2 (pl) |
| BG (1) | BG66133B1 (pl) |
| BR (1) | BR0206653A (pl) |
| CA (1) | CA2434187C (pl) |
| CY (1) | CY1110377T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303553B6 (pl) |
| DE (2) | DE10104327A1 (pl) |
| DK (1) | DK1353938T3 (pl) |
| EA (1) | EA006674B1 (pl) |
| EE (1) | EE05274B1 (pl) |
| ES (1) | ES2300431T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030661B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0303020A3 (pl) |
| IL (2) | IL156807A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03006578A (pl) |
| NO (1) | NO325754B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ527041A (pl) |
| PE (1) | PE20020848A1 (pl) |
| PL (1) | PL207582B1 (pl) |
| PT (1) | PT1353938E (pl) |
| RS (1) | RS50740B (pl) |
| SK (1) | SK287444B6 (pl) |
| TW (1) | TWI333494B (pl) |
| UA (1) | UA75907C2 (pl) |
| UY (1) | UY27133A1 (pl) |
| WO (1) | WO2002059139A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200306537B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10234525A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Schering Ag | Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11ß-Halogensteroid und ein Gestagen sowie männliches Kontrazeptivum auf Basis dieser Zusammensetzung |
| NZ537871A (en) | 2002-07-24 | 2006-10-27 | Schering Ag | Microbiological processes for the production of 7 alpha-substituted 11 alpha-hydroxy steroids |
| DE10233723A1 (de) | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Schering Ag | Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene |
| CN1671394A (zh) * | 2002-07-25 | 2005-09-21 | 舍林股份公司 | 包含雄激素性11β－卤素甾体和孕激素的组合物以及基于该组合物的雄性避孕药 |
| JO2492B1 (en) * | 2003-04-28 | 2009-10-05 | شيرينج ايه جي | A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients |
| US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
| CN106188203B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-10-24 | 常州大学 | 一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法 |
| TWI530504B (zh) * | 2014-12-01 | 2016-04-21 | 臺灣永光化學工業股份有限公司 | 烷基酸睾酮化合物之合成方法 |
| US12410209B2 (en) | 2021-06-29 | 2025-09-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modified glucocorticoids |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB863661A (en) * | 1958-06-06 | 1961-03-22 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| CH380118A (de) * | 1959-06-17 | 1964-07-31 | Ciba Geigy | Neue Halogenandrostenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| FR1489519A (fr) * | 1965-08-16 | 1967-07-21 | Glaxo Lab Ltd | Procédé de préparation de nouveaux 19-nor-stéroïdes et produits obtenus |
| GB1159434A (en) * | 1965-08-16 | 1969-07-23 | Glaxo Lab Ltd | 11beta&;-Fluoro-19-nor-Steroids |
| US3665021A (en) * | 1966-07-29 | 1972-05-23 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha-unsubstituted-11beta-chloro-l9 nos-steroids |
| GB1260463A (en) * | 1968-01-29 | 1972-01-19 | Glaxo Lab Ltd | 11beta-BROMO-19-NOR-STEROIDS |
| DE2410443A1 (de) * | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Schering Ag | 11beta-fluor-androstene |
| DE2410442A1 (de) * | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 11-fluorandrostenen |
| DE3214690A1 (de) * | 1982-04-16 | 1983-10-27 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| US5342834A (en) * | 1989-04-07 | 1994-08-30 | The Population Council, Inc. | Method for androgen supplementation |
| US6767902B2 (en) * | 1997-09-17 | 2004-07-27 | The Population Council, Inc. | Androgen as a male contraceptive and non-contraceptive androgen replacement |
| US20020012694A1 (en) * | 1997-09-17 | 2002-01-31 | Alfred J. Moo-Young | Transdermal administration of ment |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| DE60000826T2 (de) * | 1999-03-08 | 2003-04-10 | Akzo Nobel N.V., Arnheim/Arnhem | 14.beta.,17-alpha-hydroxymethylandrostan derivate als androgene |
| ES2204613T3 (es) * | 1999-04-06 | 2004-05-01 | Akzo Nobel N.V. | Androgenos 7-alfa alquilo oralmente activos. |
| DE19959696A1 (de) * | 1999-12-08 | 2001-06-21 | Jenapharm Gmbh | Ungesättigte 14,15-Cyclopropano-Androstane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
2001
- 2001-01-24 DE DE10104327A patent/DE10104327A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-24 US US10/467,352 patent/US7361645B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 DE DE60224982T patent/DE60224982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 BR BR0206653-0A patent/BR0206653A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 RS YUP-594/03A patent/RS50740B/sr unknown
- 2002-01-24 CN CNB028040686A patent/CN1234721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 EP EP02704667A patent/EP1353938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 IL IL15680702A patent/IL156807A0/xx active IP Right Grant
- 2002-01-24 AR ARP020100238A patent/AR053299A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-24 SK SK954-2003A patent/SK287444B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 AT AT02704667T patent/ATE386045T1/de active
- 2002-01-24 TW TW091101142A patent/TWI333494B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 EE EEP200300346A patent/EE05274B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 KR KR1020037009732A patent/KR100728088B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 PL PL361730A patent/PL207582B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 ES ES02704667T patent/ES2300431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 UA UA2003087912A patent/UA75907C2/uk unknown
- 2002-01-24 NZ NZ527041A patent/NZ527041A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 PE PE2002000053A patent/PE20020848A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-24 AU AU2002238516A patent/AU2002238516B2/en not_active Ceased
- 2002-01-24 PT PT02704667T patent/PT1353938E/pt unknown
- 2002-01-24 JP JP2002559441A patent/JP4339591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 HU HU0303020A patent/HUP0303020A3/hu unknown
- 2002-01-24 UY UY27133A patent/UY27133A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-24 CZ CZ20032006A patent/CZ303553B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 HR HR20030661A patent/HRP20030661B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 DK DK02704667T patent/DK1353938T3/da active
- 2002-01-24 EA EA200300756A patent/EA006674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 MX MXPA03006578A patent/MXPA03006578A/es active IP Right Grant
- 2002-01-24 CA CA002434187A patent/CA2434187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 WO PCT/EP2002/000722 patent/WO2002059139A1/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-07 IL IL156807A patent/IL156807A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 NO NO20033321A patent/NO325754B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 BG BG108023A patent/BG66133B1/bg unknown
- 2003-08-21 ZA ZA200306537A patent/ZA200306537B/en unknown
-
2008
- 2008-05-13 CY CY20081100508T patent/CY1110377T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100577129B1 (ko) | 안드로겐 스테로이드 화합물 및 그의 제조 및 이용 방법 | |
| EA002623B1 (ru) | 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЭТИ 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | |
| PL207582B1 (pl) | 11ß-fluorowcosteroidy, ich otrzymywanie i zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne je zawierające | |
| AU2002238516A1 (en) | Androgenic 7-substituted 11-halogen steriods | |
| SK3282002A3 (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| PL209910B1 (pl) | 9-alfa-podstawione pochodne estra -1,3,5 (10) -trienu, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie | |
| RS59403B1 (sr) | Komponenta koja provodi strujanje | |
| US7820642B2 (en) | Nandrolone 17β-carbonates | |
| SK2442003A3 (en) | 4-Halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP1379253B1 (en) | Methods of making and pharmaceutical formulations comprising 7alpha,11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17 esters thereof | |
| US20030171345A1 (en) | 8Beta-substituted 11beta-aryl-estra-1,3,5,(10)-triene derivatives | |
| HK1064678B (en) | Androgenic 7-substituted 11-halogen steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140124 |