RS50755B - Supstituisani aril i heteroaril derivati kao modulatori metabolizma i profilakse i lečenje poremećaja proisteklih iz toga - Google Patents

Supstituisani aril i heteroaril derivati kao modulatori metabolizma i profilakse i lečenje poremećaja proisteklih iz toga

Info

Publication number
RS50755B
RS50755B RSP-2009/0065A RSP20090065A RS50755B RS 50755 B RS50755 B RS 50755B RS P20090065 A RSP20090065 A RS P20090065A RS 50755 B RS50755 B RS 50755B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyrimidin
piperidine
carboxylic acid
yloxy
Prior art date
Application number
RSP-2009/0065A
Other languages
English (en)
Inventor
Yifeng Xiong
Jin Sun Karoline Choi
Robert M. Jones
Graeme Semple
Young-Jun Shin
Albert S. Ren
Juerg Lehmann
Beatriz Fioravanti
Marc A. Bruce
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc. filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS50755B publication Critical patent/RS50755B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na određene supstituisane aril i heteroarii derivate koji su modu'atori metabolizma glukoze. Prema tome, jedinjenja sadašnjeg pronalaska su korisna u iečenju sa metabolizmom povezanih poremećaja i komplikacija nasialih iz toga, kao što su, dijabetis i gojaznost.
Stanje tehnike
Dijabetis rnetitus je ozbiljna boiest koja utiče na preko 100 miliona ljudi širom sveta. U Sjedinjenim Američkim Državama, postoji više od 12 miliona dijabetičara, sa 600.000 novih slučajeva dijagnostikovanih svake godine.
Dijbetis melitus je dijagnostički pojam za grupu poremećaja koje karakteriše abnormalna homeostaza glukoze koja rezltira u povišenom šećeru u krvi. Postoje mnogi tipovi dijabetisa, ali dva najčešća su Tip I (takođe se o njemu govori kao o od insulina zavisnog dijabetis melitusa ili IDDM) i Tip II (takođe se o njemu govori kao od insulina nezavisni dijabetis melitus ili NIDDM). Etiologija različitih tipova dijabetisa nije ista; pa ipak, svako sa dijabetisom ima dve zajedničke karakteristike: prekomernu proizvodnju glukoze od strane jetre i malu i nikakvu sposobnost da se izbaci glukoza iz krvi u ćelije gde postaje primarno gorivo tela.
Ljudi koji nemaju dijabetis zavise od insulina, hormona koji se pravi u pankreasu, da pomeri glukozu iz krvi u telesne ćelije. Nasuprot tome, ljudi koji imaju dijabetis ili ne proizvode insulin ili ne mogu efikasno da iskoriste insulin koji proizvode; pa prema tome, ne mogu da pomere glukozu u sopstvene ćelije. Glukoza se akumulira u krvi stvarajući stanje koje se naziva hiperglikemija, i tokom vremena, može da izazove ozbiljne zdravstvene probleme.
Dijabetis je sindrom sa međuzavisnim metabolitičkim, vaskulamim i neuropatskim komponentama. Metabolitički sindrom, se generalno karakteriše hiperglikemijorn, i sadrži promene u metabolizmu ugljenih hidrata, masti i proteina izazvane odsustvom ili značajnim smanjenjem lučenjem insuiina i/iiš neefikasnim dejstvom insulina. Vaskularni sindrom se sastoji od abnormalnosti u krvnim sudovima koje vode do kardiovaskularnih, retinalnih i renalnih komplikacija. Abnormalnosti u perifernom i autonomnih nervnim sistemima su takođe deo dijabetičkog sindroma.
Ljudi sa IDDM, za koje se računa da ih ima 5% do 10% od svih ljudi koji imaju dijabetis, ne proizvode insulin i prema tome moraju da ubrizgaju insulin ne bili održali nivoe glukoze u krvi normalnim. IDDM se karakteriše niskim ili nivoima koji se ne mogu detektivati endogene proizvodnje insulina izazvane destrukcijom (3 ćelija koje proizvode insulin u pankreasu, karakteristikom koja je najjasnije razlikuje IDDM od NIDDM. IDDM, nazvan juvenilni početni dijabetis napada mlađe i starije odrasle osobe na sličan način.
Otprilike 90 do 95% ljudi sa dijabetisom imaju Tip II (ili NIDDM). NIDDM subjekti proizvode insulin, ali ćelije u njihovim telima su otporne na insulin: ćelije ne odgovoraju na pravilno na hormon, tako da se glukoza akumulira u njihovoj krvi. NIDDM se karakteriše relativnim disparitetom između proizvodnje endogenog insulina i potražnjama za insulin, što vodi do povišenih nivoa glukoze u krvi. Suprotno od IDDM, uvek postoji određena proivzodnja endogenog insulina kod NIDDM; mnogi NIDDM pacijenti imaju normalne ili čak povišene nivoe insulina u krvi, dok ostali NIDDM pacijenti imaju neadekvatnu proizvodnju insulina (Rotvvein, R et al. N. Engl.J Med. 308, 65-71 (1983)). Mnogi ljudi kod kojih je dijagnostikovan NIDDM su 30 i više godina starosti, a pola novih slučajeva je starosti 55 i starije. Upoređeno sa belcšrna i azijatima, NIDDM je češći među Indijancima, crncima, ljudima latino i hispano porekla. Dodatno tome, početak bolesti može biti podmukao ili čak klinički neočigledan, što čini teškim dijagnostikovanje.
Primarni patogeni organ kod NIDDM ostaje neispitan. Mnogi sugerišu da je primarna otpornost na insulin perifernih tkiva inicijalni događaj. Genetičko epidemiološka proučavanja podržavaju ovakvo mišljenje. Slično tome, od strane drugih abnormalnosti lučenja insulina se pominju kao primarni defekt kod NIDDM. Verovatno je da su oba fenomena važni doprinosioci postupku razvijanja bolesti (Rimoin, D. L, et al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)).
Mnogi ljudi sa NIDDM imaju sedeće životne stilove i gojazni su; teški su otprilike 20% više od preporučene težine za njihovu visinu i građu. Dalje, gojaznost se karakteriše hiperinsulinemijom i otpornošću na insulin, karakteristikom koja se deli sa NIDDM, hipertenzijom i aterosklerozom.
Gojaznost i dijabetis su među najčešćim ljudskim zdravstvenim problemima u industrijskim društvima. U industrijskim zemljama trećina populacije je sa bar 20% prekomerne težine. U Sjedinjenim Američkim Državama, procenat gojaznih ljudi se povećao sa 25% krajem 70-tih godina prošlog veka, na 33% početkom 90-tih godina prošlog veka. Gojaznost je jedan od najvažnijih faktora rizika za NIDDM. Definicije gojaznosti se razlikuju, ali generalno, subjekt koji je težak bar 20% više od preporučene težine za njegovu/njenu visinu i građu se smatra gojaznim. Rizik razvoja NIDDM se triplira kod subjekata koji su sa 30% prekomerne težine, i tri četvrtine onih koji imaju NIDDM su prekomerno teški.
Gojaznost, koja je rezultat neizbalansiranosti između kalorijskog unosa i potrošnje energije, je u velikoj meri u korelaciji sa otpornošću na insulin i dijabetis koji eksperimentalnih životinja i ljudi. Pa ipak, molekularni mehanizmi koji su uključeni u gojaznost-dijabetis sindrome nisu jasni. Tokom ranog razvoja gojaznosti, povećanje lučenja insulina balansira otpornost na insulin i štiti pacijente od hiperglikemije (LE Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Naravno, nakon nekoliko dekada, funkcija p ćelije se pogoršava i od insulina nezavisni dijabetise se razvija kod otprilike 20% posto od ukupne gojazne populacije (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) i (Brancati, F. L, et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963
(1999)). S obzirom na njenu visoku prevalentnost u modernim društvima, gojaznost tako postaje vodeće faktor rizika za NIDDM (Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Pa ipak, faktori koji predisponiraju određeni deo pacijenta ka izmeni lučenja insulina kao odgovor na akumulaciju masnoće ostaju nepoznati. Da li je neko klasifikovan kao gojazan se generalno određuje na osnovu njihovog indeksa telesne mase (BMI) koji se izračunava deljenjem telesne težine (kg) sa vrednošću visine na kvadrat (m<2>). Tako, jedinice BMI su kg/m2 i moguće je izračunati BMI raspon povezan sa minimumom smrtnosti u svakoj dekadi života. Prekomerna težina se definiše kao BMI u rasponu 25-30 kg/m<2>, a gojaznost kao BMI veći od 30 kg/m<2>(videti donju TABELU). Postoje problemi sa definicijom u tome što se ne uzima u obzir proporcija telesne mase koja mišić u odnosu na mast (adipoza tkivo). Da bi se to uzelo u obzir, gojaznost se može definisati na osnovu sadržaja masti u telu: veća od 25% kod muškaraca i 30% kod žena.
Kako se BMI povećava postoji povećani rizik od smrti zbog različitih uzroka koji su nezavisni od drugih faktora rizika. Najčešće bolesti praćene gojaznošću su kardiovaskularne bolesti (posebno hipertenzija), dijabetis (gojaznost pojačava razvoj dijabetisa), bolest razranavljene bešike (posebno kancer) i reproduktivne bolesti. Proučavanje pokazuje da čak i blago smanjenje u telesnoj težini može da korespondira sa značajnim smanjenjem u riziku od razvoja koronarne srčane bolesti.
Jedinjenja koja se pojavljuju na tržištu kao sredstva protiv gojaznosti uključuju Orlistat (XENICAL™) i Sibutramin. Orlistat (inhibitor lipaze) direktno inhibira absorbciju masti i ima tendenciju da proizvode visoku incidencu neprijatnih (iako relativno bezazlenih) bočnih efekata kao što je dijareja. Sibutramin (smešani 5-HT/inhibitor resorbcije noradrenalena) može da poveća krvni pritisak i ubrza rad srca kod nekih pacijenata. Za sredstvo koje oslobađa serotonin/inhibitore resorbcije fenfluramina (Pondimin™) i dexfenfluramina (Redux™) je izvešteno da smanjuju unos hrane i telesnu težinu tokom prolongiranog perioda (većeg od 6 meseci). Ipak, oba proizvoda su povučena nakon izveštaja o preliminarnoj evidenciji abnormalnosti srčanog zaliska usled njihove upotrebe. U skladu sa tim, postoji potreba za razvoj sigurnijeg sredstva protiv gojaznosti.
Gojaznost takođe značajno povećava rizik razvoja kardiovaskularnih bolesti. Koronarna insuficijencija, ateromatozna bolest, i srčana insuficijencija su prednji red kardiovaskularne komplikacije izazvane putem gojaznosti. Prccenjuje se da bi u slučaju idealne težine celokupne populacije, rizik koronarne insuficijencije bio smanjen za 25% a rizik srčane insuficijencije i cerebralnih vaskularnih incidenata za 35%. Incidenca koronarnih bolesti je duplirana kod subjekata koji imaju manje od 50 godina starosti i koji su 30% prekomerno teški. Pacijent sa dijabetisom se suočava sa 30% umanjenim životnim vekom. Nakon 45-te godine starosti ljudi sa dijabetisom imaju tri puta veće šanse od ljudi bez dijabetisa da imaju značajnu srčanu bolest i do pet puta veću šansu da dožive šlog. Ovi nalazi naglašavaju međusobne relacije između faktora rizika za NIDDM i koronarne srčane bolesti i potencijalnu vrednost integrisanog pristupa prevencije ovih stanja zasnovanog na prevenciji ovih stanja na osnovu prevencije gojaznosti (Perry, I. J., et al., BMJ310, 560-564 (1995)).
Dijabetis je takođe umešan u razvoj bolesti bubrega, bolesti očiju i problema nervnog sistema. Bolest bubrega, koja se takođe naziva nefropatija, se pojavljuje kada je bubregov "mehanizam filtera" oštećen i protein curi u urin i povišenim količinama i na kraju bubreg prestaje da radi. Dijabetis je takođe vodeći uzrok oštećenja retina na kraju oka i povećava rizik od katarakte i glaukoma. Konačno, dijabetis je povezan sa oštećenjem nerava, posebno u nogama i stopalima, što utiče na sposobnost da se oseti bol i doprinosi ozbiljnim infekcijama. Sve zajedno uzeto, komplikacije usled dijabetisa su jedne od državnih vodećih uzroka smrti.
Suština pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja koja vezuju i moduliraju aktivnost GPCR, koji se ovde nazivaju RUP3, i njihove upotrebe. Pojam RUP3 kao što se ovde koristi uključuje humane sekvence pronađene u GeneBank pod brojm upisa AY288416, prirodno nastalim aleličnim varijantama, sisarskim ortolozima, i njihovim rekombinantnim mutantima. Pretpostavljeni humani RUP3 za upotrebu u pretraživanju i testiranju jedinjenja pronalaska je obezbeđen u nukleotidnoj sekvenci SEQ. ID.No.i i korespondirajućoj sekvenci amino kiseline u SEQ. ID.No:2.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska obuhvata određene supstituisane aril i heteroaril derivate kao što je to prikazano u Formuli (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, soivat ili hidrat;
pri čemu:
Aii A2su oba -CH2CH2, i svakiA}i A2su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupama; D je CPmili NR2) pri čemu je Riodabran od grupe koja sadrži H, d-eaikil, d-ealkoksi, halogen i hidroksil; E je N, ili CR3, pri čemu je R3H ili d-calki!; — je jednoguba veza;
K je odsutan, C3.Gcikloalkilen, ili d-s alkilen grupa svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-6alkil, d-6alkoksi, karboksi, cijano i halogen; Q, je NR4, O, S, S(O), pri čemu je R4 H, d-6acil, d-e alki!, C2 6 alkenil, C26alkinil, C3.7cikloalkil, ili d7-cikloalkil-d-3-alkilen, pri je čemu navedeni d-e alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-6acil, d-6aciloksi, C2.6alkenil, d-e alkoksi, d-e alkil, d-e alkilamino, d-ealkilkarboksamid, C2.6alkinil, d_6 alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, C16alkilsulfonil, d-ealkiltio, d-ealkiltiokarboksamid, d_6alkiltioureil, d-ealkilureil, amino, di-d-e-alkilamino, d-6 alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d-6-alkilkarboksamid, di-C^e-alkilsulfonamid, di-d e-a'kiftiokarboksamido, d.6haloalkoksi, d-6haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-e haloalkilsulfonil, d-e haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
Q2 je odsutan, NR5ili O, pri čemu je R5H, d-eacil, d-e alkil, C2_6alkenil, C2.6alkinil, C3 7 cikloalkil, ili C3_7-cikloalkil-d-3-alkilen, pri čemu je navedeni d-e alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-eacil, d-eaciloksi, d-6 alkenil, d-ealkoksi, d.6alkil, CVe alkilamino, d_6
alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d-6alkilsulfonamid, d-6alkilsulfinil, d.6alkilsulfonil, d-e alkiltio, d-6alkiltiokarboksamid, C16 alkiltioureil, d_6alkilureil, amino, di-C16-aikilamino, d-ealkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d-e-slkilkarboksamid, di-d e-alkilsulfonamid, di-C^e-alkiltiokarboksamido, C,-ehaloalkoksi, d.6haloalkil, halogen, d.6haloalkilsulfinil, d.6haloalkilsulfonil, d-ehaloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
VV je CH;
X je N ili CR6;
Y je N ili CR7;
ZjeN;
V je odsutan, d-3heteroalkilen, ili d-3 alkilen pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenta odabranih od grupe koja sadrži H, d-e acil>ci-eaciloksi, C2_6alkenil, C,.6alkoksi, Ci.6alkil, d-e alkilamino, d-e alkilkarboksamid, C2.6alkinil, d-e alkilsulfonamid, d-ealkilsulfinil, d.6alkilsulfonil, d_6alkiltio, d-e alkiltiokarboksamid, d_6alkiltioureil, d-e alkilureil, amino, di-C16-alkilamino, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3 6 cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d.6-alkilsulfonamid, di-Ci_6-alkiltiokarboksamido, d e haloalkoksi, d_6 haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, d 6 haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro, pri čemu su navedeni C2.6alkenil, d.6 alkil, C2 6 alkinil i d-e cikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-6acil, d-6 aciloksi, d-e alkenil, d-e alkoksi, d-ealkil, d-ealkilamino, d-e alkilkarboksamid, de alkinil, d-e alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d-ealkilsulfonil, d-6alkiltio, d-6alkiltiokarboksamid, d-6alkiltioureil, d-6alkilureil, amino, di-C1.6-alkilamino, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3-ecikloalkil, di-de-alkilkarboksamid, di-d.6-alkilsulfonamid, di-d.e-alkiltiokarboksamido, d-6 haloalkoksi, d-6 haloalkil, halogen, d-ehaloalkilsulfinil, d-6haloalkilsulfonil, d-e haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
Arje fenil, naftil, piridil, benzofurani!, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, piro!, ili indol, opciono supstituisani sa Rg>Rio. R-ii> R12i R13;
Rsje odabran od grupe koja sadrži d-6acil, d-e acilsulfonamid, d-eaciloksi, d-ealkenil, d.6 alkoksi, C1G alkil, d.6 alkilamino, d-6alkilkarboksamid, de alkinil, d.6alkilsulfonamid, d e alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil. d-e alkiltio, d-e alkiltiokarboksamid, d-ealkiltioureil, d e alkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, di-d6-alkilamino, karbamimidoil, d.6 alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6 cikloalkil, di-d-e-aikilkarboksamid, di-C16-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, gvanidin, d-e haloalkoksi, d-ehaloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-6haloalkilsulfonil, d-6haloalkiltio, heterociklik, heterocikliksulfonil, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro, d-e okso-cikloalkil, fenoksi, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol; i pri čemu je svaki R9opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim nezavisno od grupe koja sadrži d-e ac''-Ci e acilsulfonamid, d-e aciloksi, C2.6alkenil, d-6alkoksi, d-ealkil, d-e alkilamino, d-e alkilkarboksamid, d-e alkinil, d e alkilsulfonamid, d.6alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, d-e alkiltio, d.6alkiltiokarboksamid, Ci.6alkiltioureil, d-ealkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, di-d-e-alkilamino, d-ealkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, di-d-6-alkilkarboksamid, di-d_6-alkilsulfonamid, di-d-e~alkiltiokarboksamido, d-6 haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d.6haloalkilsulfinil, d_6 haloalkilsulfonil, d_6haloalkiltio, heteroaril, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
R10. Rii»R12i R13su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži d-e acil, d-6 aciloksi, d-e alkenil, d-6 alkoksi, d-6alkil, Ci-ealkilamino, d-e alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d_6alkilsulfonamid, d.6alkilsulfinil, d-ealkilsulfonil, d-e alkiltio, d-ealkiltiokarboksamid, d-e alkiltioureil, d-6 alkilureil, amino, di-d-e-alkilamino, d.6 alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, di-C16-alkilkarboksamid, di-d-e-alkiisulfonamid, đi-d_6-alkiltiokarboksamido, d-ehaloalkoksi, d-6 haloalkil, halogen, d-ehaloalkilsulfinil, d-e haloalkilsulfonil, d-e haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tiol: ili dve susedne R10, Rii, R12 i Ri3grupe zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5, 6 ili 7-mo člani cikloalkil. 5, 6 ili 7-mo člani cikloalkenil, ili 5, 6 ili 7-mo
članu heterocikličnu grupu pri čemu je 5, 6 ili 7-mo člana grupa opciono supstituisana sa halogenom ili okso; i
ili:
R2 je aril, arilkarbonil, d-ealkoksikarbonil, d-z-cikloalkoksikarbonil, heteroaril, ili heteroarilkarbonil; svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od grupe d-eacil, d-e aciloksi, d-e alkenil, d-ealkoksi, d-ealkil, d-ealkilamino, d.6alkilkarboksamid, d e alkinil, d-ealkilsulfonamid, d.6alkilsulfinil, d-ealkilsulfonil, d-6alkiltio, C^g alkiltiokarboksamid, Ci-6alkiltioureil, C^g alkilureil, amino, aril, di-C16-alkilamino, karbo-C^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, di-C^-alkilkarboksamid, di-C^e-alkilsulfonamid, di-CLe-alkiltiokarboksamido, C16haloalkoksi, Cv6haloalkil, halogen, Ci_6haloalkilsulfinil, CV6haloalkilsulfonil, C^6haloalkiltio, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tiol;
ili:
R2je Cl6 alkoksikarbonil, C16alkoksikarbonil supstituisan sa C3_6cikloalkil, C3.7-cikloalkoksikarbonil, ili heteroaril-C! 3-alkilen opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 C-|.6 alkil;
pod uslovom da jedinjenje nije 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropilestar.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate i N-okside:
pri čemu:
A, i A2su nezavisno C13 alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno odCi. 6alkil, Ct 6 alkoksi i karboksi;
D je CPmP.2, pri čemu je Riodabran od H, d-e alkil, d-e alkoksi, halogen i hidroksil;
E je N, ili CR3, pri čemu je R3H ili d-6alkil;
— je jednoguba veza kada je E N ili CR3, ili dvoguba veza kada je E
C;
K je odsutan, d-e cikloalkilen, ili d_3 alkilen grupa svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od Ci-6alkil, d-ealkoksi, karboksi, cijano i halogen;
<dje NH;
Q2je odsutan;
W je CH;
X je N ili CR6;
Y je N ili CR7;
ZjeN;
V je odsutan, d-3heteroalkilen, ili d-3aikiien pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenta odabranih od d-3alki!, d_6aikoksi, karboksi, cijano, d_3haloalkil i halogen;
Re, R7i Rssu svaki nezavisno odabrani od H, d-6acil, d-e aciloksi, dealkenil, d-6alkoksi, d-6alkil, d-e alkilamino, d-e
alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-e alkilsulfonamid, d-6alkilsulfinil, C16alkilsulfonil, d-e alkiltio, d-ealkiltiokarboksamid, Ci 6 alkiltioureil, d-ealkilureil, amino, di-d-6-alkilamino, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, di-d.6-alkilkarboksamid, di-d-6-alkilsulfonamid, di~d-6-alkiltiokarboksamido, d.6 haloalkoksi, d-6haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-6haloalkilsulfonil,Ci- 6
haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro, pri čemu su navedeni C2 6 alkenil, d6alkil, C2_6alkinil, d-3cikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od d-e acil, d-6aciloksi, d-e alkenil, d_6alkoksi, d-ealkil, d-ealkilamino, de
alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d-ealkilsulfonamid, d-ealkilsulfinil, d.6alkilsulfonil, d-6alkiltio, Ci,6alkiltiokarboksamid, C16alkiltioureil, d-ealkilureil, amino, di-de-alkilamino, d-6alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d-e-alkilsulfonamid, di<^-6-alkiltiokarboksamido, d-6 haloalkoksi, d-ehaloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, C16haloalkilsulfonil, d-ehaloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; d-e cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d e-alkilsulfonamid, di-d.6-alkiltiokarboksamido, d-e haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-e haloalkilsulfonil, d-6 haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro
Ar je fenil, naftil, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazmil, hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1/-/-benzimidazol, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, pirol, ili indol, opciono supstituisani sa P»9, -10.<R>ii»<R>12<i><R>13;
R9je odabran od d_6acil, d-e acilsulfonamid, d-e aciloksi, C2-6alkenil, d-e alkoksi, d-e alkil, d-e alkilamino, d.6alkilkarboksamid, d-e alkinil, d-e alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d.6 alkilsulfonil, d-ealkiltio, d-6alkiltiokarboksamid,C^ealkiltioureil, d-e alkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, di-d_6-alkilamino, karbamimidoil, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d-ecikloalkil, di-C16-alkilkarboksamid, di-d.6-alkilsulfonamid, di-d e-alkiltiokarboksamiđo, gvanidin, d-e haloalkoksi, d-ehaloalkil, halogen, d.6haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d-ehaloalkiltio, heterociklik, heterocikliksulfonil, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro, C3_6okso-cikloalkil, fenoksi, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol; i pri čemu je svaki R9opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim nezavisno od d-e ac'l>d-e acilsulfonamid, d-6 aciloksi, d-e alkenil, d-ealkoksi, d6alkil, d.6alkilamino, d-6alkilkarboksamid, d-e alkinil, d-6 alkilsulfonamid, d-6 alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, d-e alkiltio, d-e alkiltiokarboksamid, d-6alkiltioureil, d-6alkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, di-d-e-alkilamino, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, di-C1_6-alkilkarboksamid, di-C^-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, d-e haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-e haloalkilsulfonil, d-6 haloalkiltio, heteroaril, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
R10, Rn, R12 i R13su nezavisno odabrani od d-e acil, d-6aciloksi, C2~6alkenil, d-6alkoksi, d-6alkil, d.6alkilamino, d-e alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-6alkilsulfonamid, Ci.6alkilsulfinil, d-6alkilsulfonil, d-6alkiltio, d-6 alkiltiokarboksamid, d-ealkiltioureil, d-ealkilureil, amino, di-Ci_6-alkilamino, d-6 alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d e cikloalkil, di-d_6-alkilkarboksamid, di-C^e-alkilsulfonamid, di-C16-alkiltiokarboksamido, d-e haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d_6 haloalkiisuifinii, d-6haioalkiisulfonii, d.6haloalki'tio, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tiol; ili dve susedne R10, Rn. R12 i R-13 grupe zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5, 6 ili 7-mo elani cikloalkil, 5, 6 ili 7-mo člani cikloalkenil, ili 5, 6 ili 7-mo članu heterocikličnu grupu pri čemu je 5, 6 ili 7-mo člana grupa opciono supstituisana sa halogenom ili okso; i
R2 je odabran od d e alkil, aril, ariloksi, heteroaril i heteroariloksi; pri čemu je R2opciono supstituisan 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno odabranih od d-6alkoksi, d-6alkil, C16alkilamino, amino, di-d_6-alkilamino, d-6 alkoksi karbonil, karboksi, halogen, i heteroaril, i pri čemu je d-ealkil dalje opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabranih nezavisno od d-6alkilamino, di-d-6-alkilamino, d-e cikloalkil, i halogen.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od najmanje jednog jedinjenja sadašnjeg pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Ovde su opisani postupci za lečenje sa metabolizmom povezanog poremećaja kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno tretman sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci za smanjenje unosa hrane kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci izazivanja zasićenost kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci kontrolisanja ili smanjenja dobijanja težine kod pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije.
Ovde su opisani postupci moduliranja RUP3 receptora kod pojedinca koji se sastoje od kontaktiranja receptora sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska. U nekim realizacijama, jedinjenje je agonist za RUP3 receptor. U nekim realizacijama, modulacija RUP3 receptora je lečenja sa metabolizmom povezanog poremećaja.
Ovde je opisan postupak moduliranja RUP3 receptora kod pojedinca koji se sastoji od kontaktiranja receptora sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska pri čemu moduliranje RUP3 receptora smanjuje unos hrane kod pojedinca.
Ovde je opisan postupak moduliranja RUP3 receptora kod pojedinca koji se sastoji od kontaktiranja receptora sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska pri čemu moduliranje RUP3 receptora izaziva zasićenost kod pojedinca.
Ovde je opisan postupak moduliranja RUP3 receptora koji se sastoji od kontaktiranja receptora sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska pri čemu moduliranje RUP3 receptora kontroliše ili smanjuje dobijanje težine kod pojedinca.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja sadašnjeg pronalaska za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju sa metabolizmom povezanog poremećaja.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja sadašnjeg pronalaska za proizvodnju medikamenta za upotrebu u smanjivanju unosa hrane kod pojedinca.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja sadašnjeg pronalaska za proizvodnju medikamenta za upotrebu u izazivanju zasićenosti kod pojedinca.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja sadašnjeg pronalaska za proizvodnju medikamenta za upotrebu u kontrolisanju ili smanjenju dobijanja težine kod pojedinca.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenje sadašnjeg pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenje sadašnjeg pronalaska za upotrebu u postupku lečenja sa metabolizmom povezanog poremećaja ljudskog ili životinjskog tela putem terapije.
Ovde su opisani postupci gde čovek ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama, čovek ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekom realizacijama, čovek ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je čovek.
U nekim realizacijama poremećaj povezan sa metabolizmom je hiperlipidemija, tip 1 dijabetis, tip 2 dijabetis melitus, idiopatski tip 1 dijabetisa (Tip 1b), latenti autoimuni dijabetis kod odraslih (LADA), rani početni tip 2 dijabetis (EOD), mladi početni atipični dijabetis (YOAD), zreli početni dijabetis mladih (MODY), sa nedovoljnom ishranom povezan dijabetis, trudnički dijabetis, coronarna bolest srca, ishemični moždani udar, restenoza nakon angioplastike, periferno vaskularna bolest, hramanje na mahove, miokardijački infarkt (n.pr. nekroza i apoptoza), dislipidemija, lipemija posle obroka, stanja pogoršane tolerancije glukoze (IGT), stanja pogoršane našte plazma glukoze, metabolitička acidoza, ketoza, artritis, gojaznost, osteoporoza, hipertenzija, kongestivni prestanak rada srca, leva ventrikularna hipertrofija, periferna arterijska bolest, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, katarakta, dijabetička nefropatija, glomeruloskleroza, hronični renalni pad, dijabetička neuropatija, metabolitički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, koronarna srčana bolest, angina pektoris, tromboza, ateroskleroza, miokardijački infarkt, prolazni ishemični napadi, slog, vaskularna restenoza, hipergiikemija, hiperinsulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, otpornost na insulin, pogoršani metabolizam glukoze, stanja pogoršane tolerancije glukoze, stanja pogoršane našte plazma glukoze, gojaznost, erektivna disfunkcija, poremećaji na koži i vezivnom tkivu, razjedanja stopala i ulcerativni kolitis, endotelijalna disfunkcija i pogoršana vaskularna popustljivost.
U nekim realizacijama, poremećaj povezan sa metabolizmom je tip I dijabetis, tip U dijabetis, neadekvatna toierancija glukoze, otpornost na insulin, hipergiikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesteroiemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim realizacijama, poremećaj povezan sa metabolizmom je tip II dijabetis. U nekim realizacijama, poremećaj povezan sa metabolizmom je hipergiikemija. U nekim realizacijama, poremećaj povezan sa metabolizmom je hipertrigliceridemija. U nekim realizacijama, poremećaj povezan sa metabolizmom je tip i dijabetis. U nekim realizacijama, poremećaj povezan sa metabolizmom je dislipidemija. U nekim realizacijama, poremećaj povezan sa metabolizmom je sindrom X.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja se sastoji od smešanja bar jednog jedinjenja, kako je to ovde opisano, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Pronalasci koji su opisani u ovoj prijavi su učinjeni od strane Arena Pharmaceuticals, Ine kao rezultat aktivnosti koje su učinjene u okviru sporazuma o zajedničkom istraživačkom radu od decembra 20-og, 2004.godine između Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. i Arena Pharmaceuticals, Inc.
Prijavilac zadržava pravo da isključi jedno ili više jedinjenje iz bilo koje od realizacija pronalaska. Prijavilac dodatno zadržava pravo da isključi bilo koju bolest, stanje ili poremećaj iz bilo koje od realizacija pronalaska.
Kratak opis slika
Slika1Aprikazuje RT-PCR analizu RUP3 ekspresije kod humanih tkiva. Analizirano je ukupno dvadeset dva (22) humana tkiva.
Slika 1B prikazuje cDNKI Tačka-Mrlja analizu RUP3 ekspresije kod humanih tkiva.
Slika 1C prikazuje analizu RUP3 putem RT-PCR sa izolovanim humanim pankreasnim insuiama Langerhans-a.
Slika1D prikazuje aniizu RUP3 ekspresije sa cDNK-ama pacovskog porekla putem RT-PCR.
Sika 2Aprikazuje poliklonalno anti-RUP3 antitelo pripremljeno u zečevima.Slika 2Bprikazuje ekspresiju RUP3 u p ćelijama koje proizvode insulin pankreasnih insula.
Slika3 prikazujein vitrGfunkcionalne aktivnosti RUP3.
Slika4 prikazuje RUP3 RNK mrlju.
Detaljanopispronalaska
Definicije
Naučna literatura koja je evoluirala oko receptora je prihvatila brojne pojmove koji se odnose na ligande koji imaju različita dejstva na receptore. Radi jasnoće i konzistentnosti, sledeće definicije će se upotrebljavati kroz ceo ovaj patentni dokument.
AGONISTIće imati značenje ostataka koji međusobno reaguju i aktiviraju receptor, kao što je RUP3 receptor i iniciraju fiziološki ili farmakološki odgovor karakterističan za taj receptor. Na primer, kada ostatci aktiviraju intracelularni odgovor nakon vezivanja za receptor, ili pojačavaju GTP vezivanje za membrane.
Pojam ANTAGONISTI ima narneru da znači ostatke koji se kompetetivno vezuju za receptor na istom položaju kao agonisti (na primer, endogeni ligand), ali koji ne aktiviraju intraceluiarni odgovor iniciran od strane aktivnog oblika receptora., i mogu prema tome da inhibiraju intracelularne odgovore od strane agonista ili parcijalnih agonista. Antagonisti ne umanjuju osnovni intraceluiarne odgovor u odstustvu agonista ili parcijalnog agonista.
H EM USKA GRUPA, OSTATAK ILI RADIKAL:
Pojam "d^ acil" se odnosi na d 6 alkil radikal direktno zakačen za ugljenik karbonil grupe pri čemu je difinicija za alkil kao što je ovde opisano; neki primeri uključuju, ali nisu limitirani na, acetil, propionil,/7-butanoil,izo-butanoil, se/c-butanoil, f-butanoil (takođe se navodi kao pivaloil), pentanoil i slično.
Pojam "Ci.4aciloksi" se odnosi na acil radikal direktno zakačen za atom kiseonika [-OC(=0)-C16 alkil] pri čemu acil ima istu definiciju koja je ovde data; neki primeri uključuju ali nisu ograničeni na acetiloksi [-OC(=0)CH3], propioniloksi, butanoiloksi, izo-butanoiloksi, sek-butanoiloksi, t-butanoiloksi i slično.
Pojam "C^eacilsulfonamid"se odnosi na C?e acil zakačen direktno za azot sulfonamida, pri čemu definicije za C^e acil i sulfonamid imaju isto značenje kako je to ovde opisano, a C2-6acilsulfonamid može biti predstavljen putem sledeće formule:
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska su kada je acilsulfonamid C15acilsulfonamid, neke realizacije su C14acilsulfonamid, neke realizacije su Ci s acilsulfonamid, neke realizacije su Ci_2acilsuifonamid. Primeri acilsulfonamida uključuju, ali nisu limitirane na, acetilsulfamoil [-S(=0)2NHC(=0)Mej, propionilsulfamoil [-S(=0)2NHC(=0)Et], izobutirilsulfamoil, butirilsulfamoil, 2-metil-butirilsulfamoil, 3-metil-butirilsulfamoil, 2,2-dimetil-propionsulfamoil, pentanoilsulfamoil, 2-metil-pentanoilsulfamoil, 3-metil-pentanoilsulfamoil, 4-metil-pentanoilsulfamoil, i slično.
Pojam "C2-6alkenil"se odnosi na radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika pri čemu je prisutna bar jedna ugljenik-ugljenik dvoguba veza, neke realizacije su 2 do 4 ugljenika, neke realizacije su 2 do 3 ugljenika, neke realizacije su 2 ugljenika. Oba izomera E i Z su obuhvaćena pojmom"alkenil".Šta više, pojam "alkenil" uključuje di- i tri-alkenile. U skladu sa tim, ukoliko je više od jedne dvogube veze prisutno onda veze mogu sveEili Z ili smešeEi Z. Primeri alkenila uključuju vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksanil, 2,4-heksadienil i slično.
Pojam "C-|.6alkoksi"se odnosi na alkil radikal, kako je ovde definisan, zakačen direktno za atom kiseonika (odnosno, -O-d-e alkil). Primeri uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, t-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i slično.
Pojam "d^alkil"se odnosi na sa lancem u normalno nizu ili račvasti ugljenik radikal koji sadrži 1 do 6 ugljenika, neke realizacije 1 do 4 ugljenika, neke realizacije su 1 do 3 ugljenika, neke realizacije su 1 do 2 ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu limitirani na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butii, i-butii, sek-butil, n-pentil, izo-pentil, sek-pentil, neo-pentil, pent-3-il, 3-meiil-but-1-il, 1,2-dimetil-prop-1-il, n-heksil, izo-heksil, sek-heksil, neo-heksil, 1-etii-2-metil-prop-1-il, 1,2,2-trimetil-prop-1-il, 1,1,2-trimetil-prop-1-il, 1 -etil-1 -metil-prop-1 -il, 1,1-dimetil-but-1-il:1,2-dimetil-buM-il, 2,3-dimetii-b'Jt-1-il, 2,2-dimetil-but-1-il, 1,3-dimetil but-1-il, heks-3-il, 2-metil-pent-1-il, 3-metil-pent-1-il, i slično.
Pojam"Ci_6 alkilamino"se odnosi na jedan alki! radikal direktno zakačen za amino radikal ( HN-C^g alkil) pri čemu alkil radikal ima isto značenje kao što je ovde opisano. Neki primeri uključuju, ali nisu limitirani na, metilamino (n.pr., -HNCH3), etilamino, n-propilamino, izo-propilamino, n-butilamino, sek-butilamino, izo-butilamino, t-butilamino, i slično.
Pojam "d-salkilkarboksamid"iliC16alkilkarboksamido"se odnosi na jednu d-6 alkil grupu zakačenu za azot amid grupe, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što je ovde opisano. d-e alkilkarboksamido može biti predstavljen sledećim:
Primeri uključuju, ali nisu limitirani na, A/-metilkarboksamid,N-etilkarboksamid, /V-n-propilkarboksamid, /V-/zo-propilkarboksamid,N- n-butilkarboksamid, /V-sec-butilkarboksamid, A/-sec-butilkarboksamid,N- izo-butilkarboksamid, /V-r-butilkarboksamid i slično.
Pojam "C1-3alkilen" se odnosi na d-3divalentnu u normalnom nizu ugljenik grupu. Primer d-3alkiien grupe uključuju -CH2-, -CH2CH2-, i -CH2CH2CH2-Đrugi primeri uključuju -CH-, =CHCH2-, =CHCH2CH2- pri čemu se ovi primeri odnose generalno na "A2" kada je E C (odnosno, atom ugljenika).
Pojam "Ct-ealkilsulfinil"se odnosi na alkil radikal zakačen za sulfoksid radikal formule: -S(=0)- pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu limitirani na, metilsulfinil, etilsulfinil, n-propilsulfinil, izo-propilsulfinil, n-butilsulfinil, sek-butilsulfinil, izo-butilsulfinil, t-butil, i slično.
Pojam"d.6 alkilsulfonamid"se odnosi na grupe
Pri čemud-6alkil ima istu definiciju kako je ovde data.
Pojam "C-|.6alkilsulfonil"se odnosi na alkil radikal zakačen za sulfon radikal formule: -S(0)2- pri čemu aikil radikal ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu limitirani na, metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izo-propilsulfonil, n-butilsulfonil, sek-butilsulfonil, izo-butilsulfonil, t-butil, i slično.
Pojam"C^ alkiltio"se odnosi na alkil radikal zakačen za sulfid formule: -S-pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu limitirani na, metiisulfanil (n.pr., CH3S-), etilsulfanil, n-propilsulfanil, izopropilsulfanil, n-butilsulfanil, sek-butilsulfanil, izo-butilsulfanil, t-butil, i slično.
Poj sm "Ci_6alkiltiokarboksamid"se odnosi na alkil zakačen direktno za tiokarboksamid grupu bilo na szotu H* na ugljeniku tlokarbonila i ima sledeće formule za svaku od ovih varijanti:
pri čemu C, 4 alkil ima istu definiciju kako je ovde data.
Pojam "d^alkiltioureil"se odnosi na grupu sa formulom: -NC(=S)NH- pri čemu su jedan ili oba azota nezavisno supstituisani sa istim ili različitim C16alkil grupama i alkil ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri alkiltioureila uključuju, ali nisu ograniče na, CH3NHC(S)NH, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3-, i slično.
Pojam "d.6alkilureil"se odnosi na grupu formule: -NC(=0)NH- pri čemu su jedan ili oba azota nezavisno supstituisani sa istom ili različitom d-6 alkii grupom pri čemu alkil ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri alkilureila uključuju, ali nisu ograničeni na, CH3NHC(0)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2NH-, (CH3)2N(0)NCH3-, CH3CH2NHC(0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3-, i slično.
Pojam "d-ealkinil"se odnosi na radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika i bar jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu (-C=C-), neke realizacije su 2 do 4 ugljenika, neke realizacije su 2 do 3 ugljenika, i neke realizacije imaju 2 ugljenika (-C=CH). Primeri C2.6alkinila uključuju, ali nisu limitirani na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butini!, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i slično. Pojam Ca G alkinii uključuje di- i tri-ine.
Pojam "amino" se odnosi na grupu -NH2.
Pojam "ari!" se odnosi na aromatični prstenasti radikal koji sadrži 6 do 10 ugljenika u prstenu. Primeri uključuju fenil, naftil, i slično.
Pojam"arilkarbonil"se odnosi na aril grupu zakačenu direktno za ugljenik karbonil grupe, pri čemu aril ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri uključuju fenilkarbonil (na koji se takođe poziva kao na benzoil), naftalen-1-karbonil, naftalen-2-karbonil, i slično.
Pojam"ariloksi"se odnosi na aril grupu direktno zakačenu za atom kiseonika [odnosno, -ari!-0-] pri čemu aril ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, fenoksi, naftalen-1-iloksi, naftalen-2-iloksi, i slično.
Pojam"arilsulfonil"se odnosi na aril grupu direktno zakačenu sumpor ili sulfonil grupu [odnosno, -S(=0)2-] pri čemu aril ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri uključuju benzensulfonil, naftalen-1-sulfonil, naftalen-2-sulfonil, i slično.
Pojam "d.6alkoksikarbonil"seodnosi na alkoksi grupu direktno zakačenu za ugljenik karbonila i može biti predstavljen formulom -C(=0)0-C1.6-alkil, pri čemu je d-e alkil grupa kao što je ovde definisano. U nekim realizacijama d-e alkoksikarbonil grupa se dalje vezuje za atom azota i zajedno formira karbamat grupu (n.pr., Nd=0)0-d-e-alkil). Primeri uključuju, ali nisu limitarni na, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil,/zo-propoksikarbonil, butoksikarbonil, se/c-butoksikarbonil,/zobutoksikarbonil, f-butoksikarbonil, n-pentoksikarbonil,izo-pentoksikarbonil, f-pentoksikarbonil, /7eo-pentoksikarbonil,n-heksiloksikarbonil, i slično.
Pojam"karbamimidoil"se odnosi na grupi sa sledećom hemijskom formulom:
Pojam"karboksamid"se odnosi na grupu -C(^0)NH2-.
Pojam"karboksi"ili"karboksil"se odnosi na grupu -C02H; takođe se upućuje kao na grupu karboksilne kiseline.
Pojam "cijano" se odnosi na grupu -CN.
Pojam "C3.7cikloalkil"se odnosi na zasićeni prstenasti radikal koji sadrži 3 do 7 ugljenika, neke realizacije sadrže 3 do 6 ugljenika "C3.scikloalkil",neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika"C3.5cikloalkil",neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika"C3.4cikloalkil".Primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopenil, cikloheksil, cikloheptil i slično.
Pojam"C^-cikloalkil-d-a-alkilen"se odnosi na d-3divalentna u normalnom nizu karbonska grupa vezana za C3.7-cikloalkil grupu. Primeri uključuju, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-ciklopropi!-e<f>il, 2-ciklobutil-etil, 2-ciklopentil-etil, i slično.
Pojam "C3.7cikloalkoksi"se odnosi na cikloalkil, kako je ovde definisan, direktno zakačen za atom kiseonika (n.pr., -0-C37cikloalkil). Primeri uključuju, ali nisu limitirani na, ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopenioksi, i slično.
Pojam "C3.7cikloalkoksikarbonil"se odnosi na C37cikloalkoksi grupu zakačenu direktno za ugljenik karbonil grupe, i može biti predstavljen formulom: -C(=0)0-C3.7-cikloalkil pri čemu cikloalkil grupa ima istu definiciju kako je ovde data. U nekim realizacijama, C3.7-cikloalkoksikarbonil grupa je vezana za atom azota i zajedno formiraju karbamat grupu (n.pr., NC(=0)0-drcikloalkil). Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropoksikarbonil, ciklobutoksikarbonil, ciklopentoksikarbonil, i slično.
Pojam "C3.6cikloalkilen"se odnosi na divalentni cikloalkil radikal, gde je cikloalkil kako je to ovde definisano, koji sadrži 3 do 6 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika.
U nekom realizacijama, dve vezujuće grupe su na istom ugljeniku, na primer:
U nekim realizacijama, dve vezujuće grupe su na različlitim ugljenicima.
Pojam "di-C^-dialkilamino" se odnosi na amino supstituisan sa dva od istih ili različitih C^g alkil radikala pri čemu alkil radikal ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Neki primeri uključuju, ali nisu limitirani na, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilizopropilamino. etilpropilamino, etilizopropilamino, dipropilamino, propillzopropilamino i slično.
Pojam di-C,.6-alki!karboksamid" ili "di-C16-alkilkarboksamido<n>se odnosi na dva Cv6 alkil radikala, koji su isti ili različiti, zakačene za amid grupu, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Sledećim grupama može biti predstavljen di-Cve-alkilkarboksamido:
gde C16ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Primeri dialkilkarboksamida uključuju, ali nisu limitirani na, A/,/V-dimetilkarboksamid,
A/-metil-A/-etilkarboksamid, A/,A/-dietilkarboksamid, /V-metil-A/- izopropilkarboksamid, i slično.
Pojam "di-C^e-alkilsulfonamid" se odnosi na dva Ci.ealkil radikala, koji su isti ili različiti, zakačena za sulfonamid grupu, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što je ovde opisano. di-C^-alkilsulfonamid može biti predstavljen sledećim grupama:
Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, dimetilsulfamoil [-S(-0)2N(CH3)2], etilmetilsulfamoil, metansulfonil-metil-amino [-N(CH3)S(=0)2CH3], etil-metansulfonil-amino [-N(CH2CH3)S(=0)2CH3], i slično.
Pojam "di-C^e-alkiltiokarboksamido" ili 'di-C1.6-alkiiiiokarboksamid11 se odnosi na dva Ci-6 alkil radikala, koji su isti ili različiti, zakačene za tioamid grupu, pri čemu alkil ima istu definiciju kao što je ovde opisano. Sledećim grupama može biti predstavljen di-C1_6-alkiltiokarboksamido:
Primeri dialkiltiokarboksamida uključuju, ali nisu ograničeni na,N, N-dimetiltiokarboksamid, A/-metil-A/-etiltiokarboksamid i slično.
Pojam "gvanadin" se odnosi na grupu sledeće hemijske formule:
Pojam "Ci.6haloalkoksi"se odnosi na haloalkil, kako je ovde definisan, koji se direktno kači za atom kiseonika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, difluorometoksi, trifluorometoksi (OCF3), 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluoroetoksi i slično.
Pojam "C^ehaloalkil"se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisana, pri čemu je alkil supstituisan sa jednim haiogenom pa sve do potpune supstituisanosti, potpuno supstituisani haloalkil može biti predstavljen formulom CnL2n+ipri čemu je L halogen a "n" je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i kada je više od jednog halogena prisutno onda oni mogu biti isti ili različiti i odabrani od grupe keja sadrži F, Cl, Br i J, u nekim realizacijama, halogen je F. Primeri haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluoromeiil, trifluorometil, hlorodifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil i slično.
Pojam "C^ehaloalkilsulfinil"se odnosi na C^6haloalkil radikal direktno zakačen za sumpor ili sulfoksid grupu formule: -S(=0)-, pri čemu C^ haloalkil radikal ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometilsulfinil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil i slično.
Pojam "d.6haloalkilsulfonil"se odnosi na haloalkil radikal direktno zakačen za sumpor ili sulfon grupu formule: -S(=0)2-, pri čemu haloalkil ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometilsulfonil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinol, 2,2-difluoroetilsulfonil i slično.
Pojam "C-).6haloalkiltio"se odnosi na haloalkil radikal direktno zakačen za sumpor pri čemu haloalkil ima isto značenje kako je to ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometiltio (odnosno, CF3S-), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio i slično.
Pojam"halogen"ili"halo"se odnosi na fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
Pojam "Ci.3heteroalkilen"se odnosi na alkilen vezan za heteroatom odabran od -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, i -NH-. Naki reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, grupe sledećlh formula:
i slično.
Pojam"heteroaril"se odnosi na aromatični prstenasti sistem koji može biti jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spojena prstena pri čemu je bar jedan ugljenik u prstenu zamenjen sa heteroatomom odabranim od, ali ne i ograničeno na, grupom koja sadrži O, S, N, i NH. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1/-/-benzimidazol, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, pirol, indol i slično. Drugi primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, heteroaril grupe u TABELI 3, TABELI 4, i slično.
Pojam "heteroaril-C1.3-alkilen" se odnosi na heteroaril koji je direktno zakačen za alkilen grupu, pri čemu su i heteroaril i alkilen isti kao stoje ovde opisano. Primeri heteroaril-d-3-alkilena uključuju, ali nisu ograničeni na, izoksazol-3-ilmetil, izoksazol-4-ilmetil, izoksazol-5-ilmetil, 2-izoksazol-3-il-etil, 2-izoksazol-3~il-etil, 2-izoksazol-5-il-etil, [1,2,4]oksadiazol-3-ilinetil, [1,2,4]oksidazol-5-ilmetil, 2-[1 ;2,4]oksadiazol-3-il-etil, 2-[1,2,4]oksadiazol-5-il-etil, i slično.
Pojam "heteroarilkarbonil" se odnosi na heteroaril grupu zakačenu direktno za ugljenik karbonil grupe, pri čemu heteroaril ima istu definiciju kako je ovde data. Primeri uključuju [1,2,4]oksadiazol-3-karbonil, [1,2,4]oksadiazo!-5-karbonil, izoksazol-3-karbonii, izoksazol-4-karbonil, izoksazol-3-karbonil, furan-2-karbcnil, furan-3-karbonil, furan-4-karbonil, furan-5-karbonil, tiofen-2-karbonil, tiofen-3-karbonil, piridin-2-karbonil, piridin-3-karbonil, piridin-4-karbonil, i slično.
Pojam "heterosulfonil" se odnosi na heteroaril grupu zakačenu direktno za sumpor sulfonil grupe [odnosno, -S(=0)2-] pri čemu heteroaril ima istu definiciju kako je to ovde opisano. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, [1,2,4]oksadiazol-3-sulfonil, [1,2,4]oksadiazol-5-sulfonil, izoksazol-3-sulfonil, izoksazol-4-sulfonil, izoksazoi-5-sulfonil, furan-2-sulfonil, furan-3-sulfonil, tiofen-2-sulfonil, tiofen-3-sulfonil, piridin-2-sulfonil, piridin-3-sulfonil, piridin-4-sulfonil, i slično.
Pojam "heterociklik" se odnosi na ne-aromatični prsten ugljenika (n.pr., cikloalkil ili cikloalkenil kako su ovde definisani) gde su jedan, dva ili tri prstena ugljenika zamenjena heteroatomom odabranim od, ali ne ograničeno na, grupe koja se sastoji od -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, i -NH-, i atomi ugljenika u prstenu su opciono supstituisani sa okso ili tiookso tako formirajući karbonil ili tiokarbonil grupu svaku posebno. Heterociklična grupa može biti prsten koji sadrži 3, 4, 5, 6 ili 7 članova. Primeri heterociklične grupe, uključuju ali nisu limitirani na, aziridin-1-il, aziridin-2-il, azetidin-1-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, piperizin-1-il, piperizin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il, [1,3]-dioksolan-2-il i slično. Dodatni primeri heterocikličnih gurpa su prikazani dole u TABELI 2:
Podrazumeva se da bilo koja od heterocikličnih grupa koje su ovde prikazane može biti vezana za bilo koji prsten ugljenika ili prsten azota kako je to dopušteno putem svake pojedinačne formule osim ukoliko drugačije nije specifikovano. Na primer, 2,5-diokso-imidazolidinil grupa može biti vezana za prsten ugljenika ili na bilo koji od prstena azota da se dobiju sledeće formule svaka posebno: Pojam"heterociklikkarboksamid"ili"heterociklikkarboksamido"se odnosi na heterocikličnu grupu, kako je ovde definisana, koja ima bar jedan atom azota u prstenu i azot u prstenu je direktno vezan za ugljenik karbonil grupe formirajući amid. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na,
i slično.
Pojam"heterocikliksuifonil"se odnosi na heterocikličnu grupu, kako je ovde definisana, koja ima bar jedan azot u prsienu i azot u prstenu je vezan direktno za sumpor -S(=0)2- grupe formirajući sulfonamid grupu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na,
i slično.
Pojam"hidroksil"se odnosi na grupu -OH.
Pojam"hidroksilamino"se odnosi na grupu -NHOH.
Pojam "nitro" se odnosi na grupu -N02-.
Pojam "okso" se odnosi generalno na dvogubo vezani kiseonik, tipično "okso" je supstitucija na ugljeniku i zajedno firmira karbonil grupu.
Pojam "C3.6oksc-cikloalkil"se odnosi na C3.6cikloalkil, kako je ovde definisano, pri čemu su 1 ili 2 ugljenika iz prstena supstituisana sa okso grupom tako formirajući karbonil grupu. Primeri okso-cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklopentil, 3-okso-cikloheksil, 2-okso-cik!oheksil, 4-okso-cikloheksil, i slično i reprezentovan je putem sledećih struktura, svake posebno:
Pojam "fenoksi" se odnosi na grupu C6H50-.
Pojam"fenil"se odnosi na grupu C6H5-.
Pojam"sulfonamid"se odnosi na grupu~S(=0)2NH2.
Pojam"sulfonska kiselina"se odnosi na grupu -S03H.
Pojam "tiol" se odnosi na grupu -SH.
KOMPOZICIJAće značiti materijal koji se sastoji do bar dva jedinjenja ili dve komponente; na primer, i bez limitiranja, farmaceutska kompozicija je kompozicija koja se sastoji od jedinjenja sadašnjeg pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
EFIKASNOST JEDINJENJAće značiti meru sposobnosti jedinjenja da inhibira iii stimuliše funkcionalnost receptora, kao suprotnost afinitetu receptora ka vezivanju.
KONTAKTiliKONTAKTIRANJEće značiti dovođenje naznačenih ostataka zajedno, bilo u in vitro sistem ili u in vivo sistem. Tako, "kontaktiranje" RUP3 receptora sa jedinjenjem pronalaska uključuje davanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska pojedincu, na primer čoveku, koji ima receptor, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski iii prečišće?tiji preparat koji sadrži RUP3 receptor.
ONAJ KOME JELEČENJE NEOPHODNOkako se ovde koristi se odnosi na ocenu sačinjenu od strane onoga koji pruža negu (n.pr., lekar, sestra, sestra na praksi, itd., u slučaju ljudi; verinar u slučaju životinja uključujući ne-humane sisare) koja je potrebna pojedincu ili životinji ili će imati koristi od tretmana. Ova ocena se zasniva na različitim faktorima koji su rukama ekspertize pružaoca nege, ali uključuje znanje da je pojedinac bolestan, kao rezultat bolesti, stanja ili poremećaja koji se može lečiti jedinjenjima pronalaska. Pojam "lečenje" takođe se odnosi u alternativi na "profilaksu". Prema tome, generalno govoreći, "kome je lečenje neophodno" se odnosi na ocenu pružaoca nege da je pojedinac već bolestan, pa se u skladu sa tim, jedinjenja sadašnjeg pronalaska upotrebljavaju da olakšaju, inhibiraju ili ublaže bolest, stanje ili poremećaj. Šta više, fraza se takođe odnosi, u alternativi, na ocenu sačinjenu od strane pružaoca nege da će pojedinac postati bolestan. U ovom kontekstu, jedinjenja pronalaska se upotrebljavaju na zaštitni ili preventivni način.
POJEDINAC kako se ovde upotrebljava se odnosi na svaku životinju, uključujući sisare, pretpostavljeno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovde, konje, ili primate, najpoželjnije ljude.
INHIBIRATI ili INHIBIRANJE, u vezi sa pojmom "odgovor" će značiti da je odgovor smanjen ili sprečen u prisustvu jedinjenja nasuprot tome kako bi bilo da jedinjenja nema.
INVERZNS AGONIST će značiti ostatke koji vezuju endogeni oblik receptora ili se vezuju za konstitutivno aktivirani oblik receptora, i koji inhibiraju osnovni intracelularni odgovor iniciran putem aktivnog oblika receptora ispod normalnog osnovnog nivoa aktivnosti, kako se može primetiti u odsustvu agonista ili parcijalnih agonista, ili smanjeuju GTP vezivanja za membrane. Pretpostavljeno, osnovni intracelularni odgovor se inhibira u prisustvu inverznog agonista bar za 30%, poželjnije bar za 50%, najpoželjnije bar za 75%, upoređeno sa osnovnim odgovorom u odsustvu inverznog agonista.
LIGAND će značiti endogeni, prirodno nastajući molekul specifičan za endogeni, prirodno nastajući receptor.
Kako se to ovde koristi, pojmovi MODULIRATI ili MODULIRANJE će značiti da se odnose na povećanje ili smanjenje u količini, kvalitetu, odgovoru ili dejstvu određene aktivnosti, funkcije ili molekula.
FARMACEUTSKA KOMPOZICIJAće imati značenje kompozicije koja se sastoji do bar jednog aktivnog sastojka, pri čemu kompozicija biti pristupačna za istraživanje ili lečenje specifičnog, efikasnog ishoda kod sisara (na primer, bez limitiranja, čoveka). Stručnjaci iz ove oblasti nauke će razumeti i ceniti tehnike koje su odgovarajuće za utvrđivanje da li aktivni sastojak ima željeni efikasni ishod na osnovu potreba stručnjaka.
TERAPEUTSKI EFEKTIVNA KOLIČINAkako se to ovde koristi se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izvlači biološki ili medicinski odgovor u tkivu , sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji je i tražio istraživač, veterinar, doktor ili drugi kliničar, što uključuje jedno ili više od sledećeg: (1) Prevenciju bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti pređisponiran za bolest, stanje ili poremećaj ali nije još iskusio ili pokazao patologiju ili simptomatologiju bolesti, (2) Inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesii, stanja iii poremećaja kod pojedinca koja prolazi ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju boiesti stanja ili poremećaja (n.pr., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatoiogije), i (3) Ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaj kod pojedinca koji prolazi ili prikazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti stanja ili poremećaja (n.pr., umanjivanje patologije i/ili simptomatoiogije).
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska:
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska obuhvata određene supstituisane aril i heteroaril derivate kao što su prikazani u Formuli (I):
ili njihova faramaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrai ili N-oksid; pri čemu Ar, V, Q1sQ2iK, E, ™, A1fA2, D, W, X, Y, i Z imaju iste definicije kao što je to
ovde opisano, supra i infra.
Ceniće se da određene karakteristike pronalaska, koje su, zbog jasnGče, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, mogu takođe biti obezbeđene u kombinaciji u jedinstvenoj realizaciji. Obrnuto, različite karakteristike pronalaska, koje su, zbog kratkotrajnosti, opisane u kontekstu jedinstvene realizacije, mogu takođe biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj odgovarajućoj podkombinaciji.
Kako se to ovde koristi, "supstituisani" naznačuje da je bar jedan atom vodonika hemijske grupe zamenjem sa ne-vodonik supstituentom ili grupom, ne-vodonik supstituentom ili grupom koja može biti jednovalentna ili dvovalentna. Kada je supstituent ili grupa dvovalentna, onda se podrazumevada je ova grupa dalje supstituisana sa sledećim supstituentom ili grupom. Kada je hemijska grupa ovde "supstituisana" može da ima do potpune valence supstitucije; na primer, metil grupa može biti supstituisana putem 1, 2 ili 3 supstituenata, metilen grupa može biti supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta, fenil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata, naftil grupa može biti supstituisana sa 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 supstituenata ili slično. Na isti način, "supstituisani sa jednim ili više supstituenata" se odnosi na supstituciju grupe sa jednim supstituentom pa do ukupnog broja supstituenata koji su fizički dopušteni od strane grupe. Dalje, kada je grupa supstituisana sa jednom ili više grupa one mogu biti identične ili mogu biti različite.
Podrazumeva se da tamo gde je za ostatak rečeno da će biti supstituisan, taj ostatak se razume da je onaj koji je naveden u neposredno prethodnoj listi promenjljivih. Na primer, gde je Cv6alkil grupa supstituisana supstituentom odabranom od drugog Cv6 alkila i drugih supstituenata, potonji izraz "pri čemu je d.6 alkii dalje opciono supstituisan" se odnosi na neposredni prethodni d-ealkil supstituent, nasuprot originalnoj d-6alkil grupi; tako da originalni d-e alkii može biti supstituisan sa drugim d-e aikilom koji je sam dalje opciono supstituisan.
Podrazumeva se i ceni da jedinjenja pronalaska mogu imati jedan ili više hiralnih centara, i prema tome mogu postojati kao enantiomeri i/ili diasteromeri. Za pronalazak se podrazumeva da se odnosi i obuhvata sve takve enantiomere, diastereomere i njihove smeše, uključujući, ali ne limitirajući na, racemate. U skladu sa tim, neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja formule (I) i formule kroz celo ovo otkriće koja suRenantiomeri. Dalje, neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja formule (I) i formule kroz celo ovo otkriće koja suSenantiomeri. Kada je više od jednog hiralnog centra prisutno, na primer dva hiralna centra onda, su neke realizacije sadašnjeg pronalaska jedinjenja koja suRSiliSRenantiomeri. U daljim realizacijama, jedinjenja sadašnjeg pronalaska suRRili SS enantiomeri. Podrazumeva se da jedinjenja formule (I) i formula upotrebijenih kroz ovo otkriće imaju nameru da predstavljaju sve individualne enantiomere i njihove smeše, osim ukoliko nije drugačije navedeno ili prikazano.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe da uključe tautomerne oblike, kao što su keto-enol tautomeri, i slično. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterično zaključani u jedan oblik putem odgovarajuće supstitucije. Podrazumeva se da su različiti tautomerni oblici u okviru raspona jedinjenja sadašnjeg pronalaska.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe da uključe sve izotope atoma koji nastaju u intermedijarima i/ili konačnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tritijum.
U nekim realizacijama, heteroaril se odnosi na 5-to člane heteroaril grupe. U nekim realizacijama, heteroaril se odnosi na heteroatom koji sadrži aromatične prestenove odabrane od grupe koja se sastoji od sledećih formula:
pri čemu je 5-to člani heteroaril vezan na bilo kojoj slobodnoj poziciji prstena, na primer, imidazolil prsten može biti vezan na jednom od tri azota u prstenu (odnosno, imidazol-1-il-grupa) ili najednom od ugljenika u prstenu (odnosno, imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il grupa).
U nekim realizacijama, heteroarii se odnosi na 6-to čiani heteroatom koji sadrži aromatične prstenove odabrane od grupe koja se sastoji od sledećih formula:
pri čemu je heteroaril grupa vezana na bilo kom ugljeniku prstena.
U nekim realizacijamaA^i A2su oba -CH2- i svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (odnosno, 1 ili 2 supstituenta za Ati 1 ili 2 supstituenta za A2) odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C?e alkil,C^ 6alkoksi, i karboksi.
U nekim realizacijama sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja gde su Aii A2oba -CH2-, formirajući četvoro-člani prsten, i svakiA:i A2je opciono supstituisan sa 1 ili 2 metil grupe.
U nekim realizacijama,A^i A2su oba -CH2- i mogu biti predstavljeni formulom (lb) kako je to dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lb) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
U nekim realizacijama Atje -CH2- i A2je -CH2CH2-, i svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (odnosno, 1 ili 2 supstituenta za A-, i i, 2, 3, iii 4 supstituenta za A2) nezavisno odabranim od grupe koja sadrži d-e alkil, d-ealkoksi, i karboksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde A^je - CH2- i A2je -CH2CH2-, formirajući petočlani prsten i A<je opciono supstituisan sa 1 ili 2 metil grupe i A2je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupe.
U nekim realizacijama A^je -CH2- i A2je -CH2CH2-, i mogu biti predstavljeni Formulom (Id) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (Id) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinim.
U nekim realizacijama Ati A2su oba -CH2CH2-, i svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (odnosno, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta za Aii 1, 2, 3 ili 4 supstituenta za A2) odabranih nezavisno od grupe koja sadrži Ct.6alkil, Ct-6aikoksi, i karboksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su Ati A2oba -CH2CH2-, formirajući šestočlani prsten, i svaki Ati A2su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupe.
U nekim realizacijamaA^i A2su oba -CH2CH2- i mogu biti predstavljeni Formulom (!f) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (If) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
U nekim realizacijama Atje -CH2CH2- i A2je -CH2CH2CH2-, i svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (odnosno, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta za Ati 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenta za A2) odabranih nezavisno od grupe koja sadrži Ct_6 alkil,CU6alkoksi, i karboksi.
Neke realzacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde Ai- CH2CH2- i A2je -CH2CH2CH2-, formirajući sedmočlani prsten i svakiA^i A2je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupe.
U nekim realizacijamaA^je -CH2CH2- i A2je -CH2CH2CH2-, i mogu biti predstavljeni Formulom (Ih) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (Ih) ima isto značenje kako je to ovde opisano,su prs \ mfra.
U nekim realizacijamaA^i A2su oba -CH2CH2CH2-. i svaki je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata (odnosno, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenta za A-, i 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 supstituenta za A2) nezavisno odabranih od grupe koja sadrži C,_6alkil,CU6alkoksi, i karboksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gdeA,i A2su oba -CH2CH2CH2-, formirajući osmočlani prsten i svaki A^i A2je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupe.
U nekim realizacijama, A^i A2su oba -CH2CH2CH2- i mogu biti predstavljeni Formulom (Ij) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (Ij) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde Atje - CH2- i A2je =CHCH2-; ili Atje -CH2CH2- i A2je =CH-; i svaki Ati A2je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 iii 4 metil grupe kako je to dozvoljeno.
U nekim realizacijama Atje -CH2- i A2je =CHCH2-; iii Atje -CH2CH2- i A2 je =CH-, i mogu biti predstavljeni formulama (Ik) i l(m), svaki posebno, kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formulama (Ik) i (lm) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde At- CH2CH2- i A2je =CHCH2-, i Atje opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupe i A2je opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 metil grupe.
U nekim realizacijama At-CH2CH2- i A2je =CHCH2- i mogu biti predstavljeni Formulom (lo) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lo) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde Atje - CH2CH2- i A2je =CHCH2CH2-; ili Atje -CH2CH2CH2- i A2 je =CHCH2; i svaki A, i A2je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupe.
U nekim realizacijama, Aije -CH2CH2- i A2je^CHCH2CH2-; ili Aije - CH2CH2CH2- i A2 je =CHCH2; i mogu biti predstavljeni Formulama (lq) i (Is), svaka posebno, kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formulama (lq) i (Is) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde Atje - CH2CH2CH2- i A2je =CHCH2CH2-, i svaki Ati A2je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupe.
U nekim realizacijama Atje -CH2CH2CH2- i A2je =CHCH2CH2- i mogu biti predstavljeni Formulom (lu) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lu) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je z_ z^ jednoguba veza.
U nekim realizacijama, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljena Formulom (lw) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lw) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je ___ dvoguba veza. Podrazumeva se da kada je ___ dvoguba veza onda E je C (odnosno, atom ugljenika) i E nije N (odnosno, atom azota).
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenje gde je K odsutan.
U nekim realizacijama, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljena Formulom (ly) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (ly) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
U nekim realizacijama K je d-e cikloalkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-6alkil, d-6alkoksi, karboksi, cijano i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenje gde je K C3_6cikloalkilen.
U nekim realizacijama, K je odabran od grupe koja sadrži ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen, i cikloheksilen.
U nekim realizacijama K je ciklobutilen.
U nekim realizacijama Kje ciklopropilen.
U nekim realizacijama, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljena Formulom (lla) kao što je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lla) ima isto značenje kako je to
ovde opisano, supra i infra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je K C-,.3alkilen grupa svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C-,.6 alkil, Ci_6alkoksi, karboksi, cijano, i halogen,
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je K d_3 alkilen opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C,.6alkil, C|.6alkoksi, karboksi, cijano, i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je K - CH2CH2- opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C^e alkil, d6alkoksi, karboksi, cijano, i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenje gde je K - CH2- opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-ealkil, d-e alkoksi, karboksi, cijano, i halogen.
U nekim realizacijama K je -CH2-.
U nekim realizacijama, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljena Formulom (lio) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lio) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je V odsutan.
U nekim realizacijama, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljena Formulom (He) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lle) ima isto značenje kako je to
ovde opisano, supra i infra.
U nekim realizacijama, V je d-3heteroalkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-3alkil, d-6alkoksi, karboksi, cijano, d-3haloalkil i halogen.
Neke realizacija sadašnjeg pronalaska se odnose na jednjenja gde V je d.sheteroalkilen opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-3 alkil, doalkoksi, karboksi, cijano, d 3 haioalkil i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde V je - OCH2CH2 opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabrana od grupe koja sadrži d-3alkil, d 6 alkoksi, karboksi, cijano, C13haloalkil i halogen.
U nekim realizacijama, V je -OCH2CH2- i može biti predstavljen Formulom (llg) kako je dole ilustrovana:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (llg) ima isto značenje kako je to
ovde opisano, supra i infra.
U nekim realizacijama, V je Ci.g alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C13Ikil, d-6alkoksi, karboksi, cijano, d-3haloalkil i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde V je d-3alkilen opciono supstituisan sa 1, 2. 3 ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-3alkil, d-ealkoksi, karboksi, cijano, d-3haloalkii i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde V je - CH2- opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odaoranih od grupe koja sadrži d-3alkil, d e alkoksi, karboksi, cijano, d.3 haioalki! i naloge;-;
U nekim realizacijama, V je -CH2- i može biti predstavljen Formulom (ili) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (Ili) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde Qije NR4.
U nekim realizacijama, O? je NR4i može biti predstavljen Formulom (lik) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lik) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde Pmje H, ili d-6 alkil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde R4je H. Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde R4je d7cikloalkii. U nekim realizacijama R4je ciklopropil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde R4je d3alkilen-d-7-cikloalkil. U nekim realizacijama R4je ciklopropilmetil (odnosno, cCH3H5CH2-).
Neke realizacije se sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde Qije O.
U nekim realizacijama, Q^je O i može biti predstavljen Formulom (lim) kako je dole iiustrovano.
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lim) ima isto značenje kako je to
ovde opisano, supra i infra.
U nekim realizacijama Qije S.
U nekim realizacijama Qije S(O), takođe predstavljen kao -S(=0)-.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je Q2odsutan.
U nekim realizacijama, Q2 je odsutan i može biti predstavljen Formulom (lio) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lio) ima isto značenje kako je to
ovde opisano, supra i infra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde Q2je NR5.
U nekim realizacijama, Q2je NR5i može biti predstavljen Formulom (llq) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (llq) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde R5je H, C15 alkil, C3.7 cikloalkil iliC3-7-cikloalkil-Ci.:ralkilen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde R5je H.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde Q2je O.
U nekim realizacijama, Q2je O i može biti predstavljen Formulom (lls) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lls) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
U nekim realizacijama, W je CH.
U nekim realizacijama, X je N.
U nekim realizacijama, X je CR6.
U nekim realizacijama, Yje N.
U nekim realizacijama, Y je CR7.
U nekim realizacijama, Z je N.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde W je CH; X je N ili N-oksid; Y je CR7; i Z je N ili N-oksid.
U nekim realizacijama, W je CH; X je N; Y je CR7; i Z je N; i može biti predstavljen Formulom (!!u) kao što je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (Mu) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde W je CH; X je CR6; Y je CR7; i Z je N ili N-oksid.
U nekim realizacijama, W je CH; X je CR6; Y je CR7; i Z je N; i može biti predstavljen Formulom (lly) kao što je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lly) ima isto značenje kako je to ovde
opisano, supra i infra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R6odabran od grupe koja sadrži H, d 6 alkil, i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde R6je H.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R7odabran od grupe koja sadrži H, C16alkil, i halogsn.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde R7je H.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R8odabran od grupe koja sadrži H, C16alkil, i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde R8je H.
U nekim realizacijama X je CH.
U nekim realizacijama Y je CH.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su W i Y oba CH, i X i Z su oba N.
U nekim realizacijama, W i Y su oba CH, i X i Z su oba N; i mogu biti predstaljeni Formulom (lile) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lile) ima isto značenje kako je to
ovde opisano, supra i infra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde E je N. Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde E ie C (odnosno, atom ugljenika).
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde E je CR3.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde E je CH. Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde D je CRi R2.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde D je NR2.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde E je N i D je CR^. U nekim realizacijama, Rije H.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljene Formulom (lllg) kako je dole iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lllg) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde E je CR3i D je NR2.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljene Formulom (lili) kako je doie iiustrovano:
pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lili) ima isto značenje kako je to ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2odabran od grupe koja sadrži C16alkil, aril, ariloksi, heteroaril i heteroariloksi; gde je R2opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata odabranih nezavisno do grupe koja sadrži d-e alkoksi, de alkil, d-e alkilamino, amino, di-d.e-alkilamino, d-e alkoksikarbonil, karboksi, halogen, i heteroaril i gde je Ci.ealkii dalje opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C^ 6 alkilamino, di-d.e-alkilamino, C3.3 cikloalkil i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde R2je C,_6alkil opciono supstituisan sa C16 alkoksikarbonil, ili karboksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2etoksikarbonilmetii (odnosno, -CH2C02Et), ili karboksimetil (odnosno, - CH2C02H).
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2ari! opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži d.6alkoksi i C^e alkil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R24-izopropilferiii, 4-izooutilfenil, ili 4-izopropoksi-fenil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2ariloksi opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 halogena.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R23-fluoro-fenoksi.
U nekim realizacijama R2je 5-člani heteroaril, na primer, ali ne i ograničeno, na one prikazane u TABELI 3, opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži C16acil, C16 aciloksi, C2.6alkenil, Cv6alkoksi, C16alkil, d.6alkilamino, d-6alkilkarboksamid, C2.6alkinil, Ct.6alkilsulfonamid, d.6alkilsulfinil, d.6alkilsulfonil, d.6alkiltio, C16alkiltiokarboksamid, d.6alkiltioureil, d-e alkilureil, amino, aril, di-d.6-alkilamino, karbo-d„6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, di-d-6-alkilkarboksamid, di-C ^-alkilsulfonamid, di-C^6-alkiltiokarboksamido, d-6haloalkoksi, Ci.6haloalkil, halogen, d_6haloalkilsuflinil, d.6haloalkilsulfonil, C1-6haloalkiltio, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro, i tiol.
U nekim realizacijama, E je N, D je CHR2, i R2je 5-člani heteroaril, na primer, ali ne i ograničeno, na one prikazane u TABELI 3, opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih od grupe koja sadrži C16acil, d^ aciloksi, C2.6alkenil, d-ealkoksi, d.6alkil, d_6alkilamino, Cv6alkilkarboksamid, C2_6alkinil, d-ealkilsulfonamid, C16alkilsulfinil, d_6alkilsulfonil, Ci-salkiitio, C16alkiltiokarboksamid, C1-6alkiitiourei!, d-e aikilureil, amino, aril, di-C^-alkilamino, karbo-d.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-CV6-aikilkarboksarriid, di-Ci_e-alkilsulfonamid, di-d.6-alkiltiokarboksamido, d-e haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d.6haloalkilsulfinil, d.6haloalkilsulfonil, d_6haloalkiltio, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro, i tiol.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d.6alkil, i heteroaril, i gde je d-6alkil dalje supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d_6 alkilamino, di-C16-alkilamino, i C3 6 cikloalkil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R23-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-izobutil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-dimetilaminometil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-ciklopropilmetil-[1,2,4]oksadiazol-5-ii, ili 3-piridin-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2heteroariloksi opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabranih nezavisno od d-6alkoksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R25-izopropoksi-piridin-2-iloksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2aril, arilkarbonil, d-e alkoksikarbonil, C37cikloalkoksikarbonil, heteroaril, i heteroarilkarbonil; gde je svaki R2opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-6acil, C16aciloksi, C26alkenil, d-ealkoksi, d-e alkil, d-6alkilamino, d-6alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-6alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d-6alkilsulfonil, C16alkiltio, d-6alkiltiokarboksamid, d-ealkiltioureil, d-e alkilureil, amino, aril, di-d.6-alkilamino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, di-d_6-alkilkarboksamid, di-d-6-alkilsuifonamid, di-d.6-alkiltiokarboksamido, d.6haloalkoksi, d-6 haloalkil, halogen, d-ehaloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d-6haloalkiltio, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro, i tiol.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2aril, arilkrbonil, d-e alkoksikarbonil, heteroaril, i heteroarilkarbonil; gde je svaki R2opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-e acil, d-ealkoksi, d-ealkil, d.6alkilamino, d_6 alkilkarboksamid, d-e alkilsulfonil, d-6a di-d-e-alkilamino, karboksamid, karboksi, cijano, d-e haloalkoksi, d.6haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfonil, heterociklik, i hidroksil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2 heteroariloksi opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabranih nezavisno od Ci_6alkoksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R25-izopropoksi-piridin-2-iloksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2aril, arilkarbonil, d-e alkoksikarbonil, C3.7cikloalkoksikarbonil, heteroaril, i heteroarilkarbonil; gde je svaki R2opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-eacil, d-6 aciloksi, C2.6alkenil, d-ealkoksi, d-ealkil, d-ealkilamino, d-ealkilkarboksamid, C2.6alkinii, d.6 alkilsulfonamid, d-ealkilsulfinil, d_6alkilsulfonil, d-ealkiltio, d.6 alkiltiokarboksamid, d.6alkiltioureil, d-ealkilureil, amino, aril, di-d p.-alkilamino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, di-d_6-alkiikarboksamid, di-d-6-alkilsulfonamid, di-d-6-alkiltiokarboksannido, d-6 haloalkoksi, d_6haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, d-e haloalkiltio, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro, i tiol.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2aril, arilkrbonil, d e alkoksikarbonil, heteroaril, i heteroarilkarbonil; gde je svaki R2opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d_6acil, d-6alkoksi, d-6alkil, d-ealkilamino, d-e alkilkarboksamid, d-e alkilsulfonil, d-ea di-d_6-alkilamino, karboksamid, karboksi, cijano, d-ehaloalkoksi, d-6 haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfonil, heterociklik, i hidroksil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2d-6alkoksikarbonil, d-e alkoksikarbonil opciono supstituisan sa d-e cikloalkil ili C3.7-cikloalkoksikarbonil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2ferc-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, ciklopropilmetoksikarbonil, 3-meti!-butoksikarbonil, ciklobutoksikarbonil, ili 1-etil-propoksikarbonil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2heteroarilkarbonil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-6 alkoksi, d-e alkil, i halogen.
Neke reaiizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2odabran od grupe keja sadrži 5-butil-piridin-2-karbonil. 6-hloro-piridin-2-karbonil. 6-brornopiridin-2-karbonil, 6-metil-piridin-2-karbonil, 6-fluoro-piridin-2-karbonil, piridin-2-karbonil, 5-bromo-piridin-3-karbonil, 5-metil-piridin-3-karbonil, i 5,6-dihloro-piridin-3-karbonil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d-e alkoksi, d_6 alkil, i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R25-fluoro-piridin-2-il, 5-izopropoksi-piridin-2-il, ili 3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2heteroaril-C^-alkilen opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabranih nezavisno od C-|.6 alkil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R23-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil, ili 2-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-etil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2CY6alki! opciono supstituisan sa d e alkoksikarbonil ili karboksi grupom.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2etoksikarbonilmetil (-CH2C02Et), karboksimetil (-CH2C02H), 2-etoksikarbonil-etil (-CH2CH2C02Et), ili 2-karboksi-etil (-CH2CH2H).
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R2aril opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 C1-6alkoksi grupe.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R24-izopropoksi-fenil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je Ar fenil opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, Ri2, i R13.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljene Formulom (lllk) kako je dole iiustrovano:
Pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lllk) ima isto značenje kao što je
ovde opisano, supra i infra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljene Formulom (lllm) kako je dole iiustrovano:
Pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lllm) ima isto značenje kao što je ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska mogu biti predstavljene Formulom (Ilio) kako je dole iiustrovano:
Pri čemu svaka promenjljiva u Formuli (lllo) ima isto značenje kao što je ovde opisano,supraiinfra.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9d6acil, d-eacilsulfonamid, d-e alkoksi, d-e alkil, C16alkilamino, d-ealkilkarboksamid, d-e alkinil, d-6alkilsulfonamid, d-ealkilsulfinil, d-ealkilsulfonil, d-ealkiltio, amino, aril, arilsulfonil, di-d_6-alkilamino, karbamimidoil, d-ealkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkoksi, C3 6 cikloalkil, di-de-alkilsulfonamid, gvanadin, d-ehaloalkoksi, d-6haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfonil, heteroaril, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heterociklik, heterocikliksulfonil, hidroksil, suifonamid, i tiol; pri čemu su d.6alkoksi, d-6alkil, d-6 alkilamino, amino, aril, karbamimidoil, heterociklik opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d_6alkoksi, d 6 alkil, d e alkinil, d 6 alkilsulfonamid, d-e alkilsulfonil, amino, aril, d-e cikloalkil, di-d-e-alkilamino, halogen, heteroaril, heterociklik i hidroksil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9d6alkil opciono supstituisan sa d-6acilsulfonamid. U nekim realizacijama, R9je: acetil sulfamoil-metil [odnosno, -CH2S(=0)2NHC(=0)CH3], propionilsulfamoil-meti! [odnosno, -CH2S(=0)2NHC(=0)CH2CH3], 2-acetilsulfamoil-etil [odnosno, -CH2CH2S{=0)2NHC(=0)CH3], ili 2-propionilsulfamoil-etil [odnosno, -CH2CH2S(=0)2NHC(=0)CH2CH3].
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R10, Rn, Ri2, i Ri3nezavisno odabrani od grupe koja sadrži d-6 alkoksi, d-e alkil, d-6 alkilamino, karboksi, cijano, halogen, d-6 haloalkoksi, d-6 haloalkilsulfonil, i hidroksil; ili dve susedne R10, Rn, R12, i R13grupe zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-to ili 6-to članu cikloalkil, ili 5-to ili 6-to članu heterocikličnu grupu pri čemu je navedena 5-to ili 6-to člana grupa opciono supstituisana sa halogen ili okso.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9d-6acil, d.6acilsulfonamid, d-ealkoksi, d-6 alkil, d-ealkilamino, d-e alkilkarboksamid, d-6alkilsulfonamid, d-6 alkilsulfinil, d_6alkilsulfonil, d.6alkiltio, amino, di-C16-alkilamino, karbamimidoil, d.6alkoksikarbonil, karboksi, cijano, C3.6cikloalkoksi, di-d-e-alkilsulfonamid, gvanadin, halogen, d-ehaloalkilsulfonil, heteroaril, heteroarilkarbonil, heterocikliksulfonil, hidroksil, sulfonamid, i tiol; pri čemu su de alkoksi, d-6 alkil, d-ealkilamino, amino i karbamimidoil opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d_6alkoksi, d e alkil, d-6 alkinil, d-ealkilsulfonil, amino, aril, d-e cikloalkil, heteroaril, heterociklik, i hidroksil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9d6acil, d-eacilsulfonamid, d-e alkoksi, d-e alkil, d_6alkilamino, dealkilkarboksamid, d-6alkilsulfonamid, d-e alkilsulfonil, d_6alkiltio, amino, karbamimidoil, d-ealkoksikarbonil, karboksi, cijano, di-C1.6-alkilsulfonamid, halogen, d.6haloalkilsulfonil, heteroaril, heteroarilkarbonil, heterocikliksulfonil, hidroksil i sulfonamid; pri čemu su d-e alkil, d„6 alkilamino i karbamimidoil opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-6alkil, d„6alkilsulfonil, amino, heteroaril, heterociklik, i hidroksil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9odabran od grupe koja sadrži metansulfonil (CH3S02-), 2-metansulfonil-etil (CH3S02CH2CH2-), acetilsulfamoil [MeC(=0)NHS(=0)2-], propionilsulfamoil [EtC(=0)NHS(=0)2-], etilsulfanil (CH3CH2S-), izopropilsulfanil [(CH3)2CHS-], etilsulfamoil (CH3CH2NHS02-)', metilsulfamoil (CH2NHS02-), dimetilsulfamoil [(CH3)2NS02-j, metilsulfamoilmetil [CH3NHS02CH2-], sulfamoil (H2NS02-), [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-1 -ilmetil, 2-[1,2,4jtriazol-1-il-etil, metoksi (CH30-), 2-okso-oksazolidin-4-ilmetil, 1,1-dioksi-1X.<6->tiomorfolin-3-ilmetil, pirazol-1-il, trifluorometansuifonil (CF3S02-), morfolin-4-sulfonil, piridin-2-karbonil, F, Cl, cijano, Br, karboksi, butiri! [CH3CH2CH2C(=0)-], propoksikarbonil (CH3CH2CH2OC(=0)-], hidroksi, pripilkarbamoil [CH3CH2NHC(=0)-], /V-hidroksikarbamimidoil [NH2C(=NOH)-], karbamimidoil [NH2C(=NH)-], /V-etilkarbamimidoil [CH3CH2NHC(=NH)-], I 2-amino-etilamino [NH2CH2SCH2CH2NH-j.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R10, Rt1, R12, i R13nezavisno odabrani od grupe koja sadrži C16alkoksi, d.6 alkil, karboksi, i halogen; ili dve susedne R10, Rn, Ri2, i Ri3 grupe zajedno sa atomima za koje su vezane formiraju 5-to članu heterocikličnu grupu i opciono su supstituisane sa halogenom.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R10, R-n, R12, i R13nezavisno odabrani od grupe koja sadrži F, metoksi (CH30-), metil, etil i karboksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9odabran od grupe koja sadrži d_6acilsulfonamid, d_6alkoksi, d-e alkil, d-ealkilamino, d-6alkilkarboksamid, d-e alkinil, d_6alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, d.6 alkiltio, amino, di-d e-alkilamino, karbamimidoil, cijano, d-e cikloalkil, gvanadin, d-6 haloalkoksi, i halogen; pri čemu su d-6alkoksi, d.6alkil, d-6alkilamino, i amino opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-e alkoksi, d e alkil, d-e alkinil, d_6alkilsulfonil, aril, d-e cikloalkil, di-d-e-alkilamino, heteroaril, i heterociklik. di-d-6-a
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9odabran od grupe koja sadrži d-e acilsulfonamid, d e alkoksi, d-6alkil, d-6alkilamino, d-6alkilkarboksamid, d-6 alkinil, d-6alkilsulfonil, d-6alkiltio, di-d.6-alkilamino, cijano, d-6haloalkoksi, i halogen; pri čemu su C16alkoksi, d.6 alkilamino, i amino opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C16alkoksi, d_6alkil, di-C^6-alkilamino, i heterociklik.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je Rg odabran od grupe koja sadrži metansulfonil (CH3S02-), cijano, ,F, Cl, Br, J, metil, metoksi (CH30-), etilamino (CH3CH2NH-), etilsulfanil (CH3CH2S-), izopropilsulfanil [(CH3)2-CHS-], hidroksi, izopropoksi [(CH3)2CHO-], propoksi (CH3CH2CH20-), dimetilamino [(CH3)2N-], propilamino (CH3CH2CH2NH-), izopropilamino [(CH3)2CHNH-], acetilamino [CH3C(=0)NH-], piperidin-1-il, trifluorometoksi (CF30-), oksazol-5-il, etinil (HC=C-), 3-metil-butilamino
[(CH3)2CHCH2CH2NH-], 2-morfolin-3-il-etilamino, acetilsulfamoil [MeC(=0)NHS(=0)2-], propionilsulfamoil [EtC(=0)NHS(=0)2-], tetrahidrofuran-2-ilmetoksi, morfolin-4-il, 4-metil-piperazin-1-il, butilamino, 2-pirolidin-1- il-etoksi, 2-dimetilamino-etoksi, 2-morfolin-4-il-etoksi, morfolin-4-ilamino, 2- metoksi-etilamino, i tetrahidrofuran-2-ilmetil-amino.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R10, Rn, R12, i R13nezavisno odabrani od grupe koja sadrži d_6alkoksi, d-e alkil, cijano, halogen, d-6haloalkoksi, i hidroksil; ili dva susedne R10, Rn, R12. < R13grupe zajedno sa atomima za koje su vezane formiraju 5-to ili 6-to članu cikloalkil ili 5-to i!i 6-to članu heterocikličnu grupu pri čemu je navedena 5-to ili 6-to člana grupa cpciono supstituisana sa okso.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R10, R11, Ri2> < R13nezavisno odabrani od grupe koja sadrži F, Ci, Br, J, hidroksii, metoksi (CH30-), cijano, metil, i trifluorometoksi.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9odabran od grupe koja sadrži d-6 acil, d-eacilsulfonamid, d-e alkoksi, Ci.6alkil, d-6alkilamino, d.6alkilkarboksamid, d-e alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, d-6alkiltio, amino, di-d.6-alkilamino, karbamimidoil, karboksi, cijano, C3-6cikloalkoksi, gvanadin, d.6 haloalkil, i halogen; pri čemu su d_6alkoksi, d-6alkil, d_6 alkilamino, i amino opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C16alkoksi, d-e alkil, d-e alkinil, d.6alkilsulfonil, aril, C3-6cikloalkil, heteroaril, i heterociklik.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9odabran od grupe koja sadrži d 6 acil, d-6acilsulfonamid, d-6alkoksi, d_6alkil, d.6 alkilkarboksamid, d_6alkilsulfonil, karboksi, d.6 haloalkil, i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9odabran od grupe koja sadrži metansulfonil (CH3S02-), metoksi (CH30-), karboksi, acetilsulfamoil [MeC(=0)NHS(=0)2-], propionilsulfamoil [EtC(=0)NHS(=0)2-], acetilamino [CH3C(=0)NH-], F, Cl, Br, metil i trifluorometil.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R10, R11, R12, i R13nezavisno odabrani od grupe koja sadrži d.6 alkoksi, d-e alkil, i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R10, R11;R12, i R13nezavisno odabrani od grupe koja sadrži metoksi (CH30-), metil, F, Cl, i Br.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9odabran od grupe koja sadrži d_6acilsulfonamid, d_6alkoksi, d-6alkil, d-6alkilamino, d.6alkilkarboksamid, d-6 alkilsulfinil, d6alkilsulfonil,, d.6alkiltio, amino, aril, arilsulfonil, di-d-6-alkilamino, karbamimidoil, karboksamid, cijano, C3.6cikloalkoksi, gvanadani, d.6haloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklik; pri čemu su C^ 6 alkoksi, d-6alkil, d_6alkilamino, amino i aril opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od gurpe koja sadrži C16alkoksi, Ci-6alkil, C26 alkinil, Ci_6alkilsulfonil, aril, C3 6 cikloalkil, halogen, heteroaril, i heterociklik.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9odabran od grupe koja sadrži d-e acilsulfonamid, d_6alkoksi, d.calkil, d_6alkilamino, Ci.g alkilkarboksamid, Cne alkiltio, aril, arilsuflonil, karboksamid, cijano, C3.6cikloalkoksi, Ci? haloalkil, halogen, heteroaril i heterociklik; pri čemu je aril opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C16alkil, i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je R9odabran od grupe koja sadrži cijano, F, Cl, Br, acetilamino [CH3C(=0)NH-], metoksi (CH30-), propoksi (CH3CH2CH20-), propilamino (CH3CH2CH2NH-), izopropilamino [(CH3)2CHNH-], fenil, f-butil, 4-metilfenil, etil, metilsulfanil (CH3S-), morfolin-4-il, benzensulfonil, trifluorometil (CF3-), ciklopropil, karbamoil propionilsulfamoil [H2NC(-0)-], 3,4-difluororenii, 4-hlorofenil, 1-metil-pirolidin-2-il, aceti'sulfamoi! [MeC(=0)NHS(=0)2-], propionilsulfamoil [EtC(=0)NHS(=0)2-], i piridin-2-ii.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R10, Rn, Ri2, i R13nezavisno odabrani od grupe koja sadrži C-.6alkoksi, Cn6 alkil. i halogen.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde su R10, Rn, R12, i R13nezavisno metil, F ili Cl.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na jedinjenja gde je Ar fenil i dve susedne R10, Rn, Ri2, i Ri3grupe zajedno sa ugljenicima za koje su vezane formiraju 5-to, 6-to ili 7-mo članu cikloalkil, 5-to, 6-to ili 7-mo članu cikloalkenil, 5-to, 6-to ili 7-mo članu heterocikličnu grupu pri čemu je 5-to, 6-to ili 7-mo člana grupa opciono supstituisana sa halogenom ili okso.
U nekim realizacijama, Ar je fenil i zajedno sa dva susedne R10i Rngrupe formira 5-to, 6-to ili 7-mo člani cikloalkil kako je predstavljen u TABELI 5:
pri čemu je "a" 1, 2 ili 3 da se dobije 5-to, 6-to ili 7-mo člani cikloalkil koji je spojen zajedno sa fenil grupom gde se dva ugljenika u prstenu dele između cikloalkil i fenil grupe.
U nekim realizacijama, ugljenici cikloalkila (odnosno, ne-aromatično ugljenici prstena) u TABELI 5 se zamenjuju sa 1, 2 ili 3 heteroatoma odabranih od, ali ne i ograničeno na, O, S i N, pri čemu je N supstituisan sa H ili C?g alkil, tako formirajući 5-to, 6-to ili 7-mo članu heterocikličnu grupu.
U nekim realizacijama, dve susedne grupe formiraju 5-to članu heterocikličnu grupu sa fenil grupom.
U nekim realizacijama, 5-to člana heterociklična grupa sa fenil grupom zajedno je 2,3-dihidrobenzofuran-5-il ili benzo[1,3]dioksol-5-il grupa.
U nekim realizacijama, dve susedne grupe formiraju 6-to članu heterocikličnu grupu sa frenil grupom. U nekim realizacijama, 6-to člana heterociklična grupa sa fenil grupom zajedno je 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il ili 2,3-dihidro-benzo[1,3]dioksin-2-il grupa.
U nekim realizacijama, dve susedne grupe formiraju 7-mo članu heterocikličnu grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama, 7-mo člana heterociklična grupa sa fenil grupom zajedno je 3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1,4]dioksepin-7-il grupa.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska su ilustrovane u TABELAMA A i B koje su dole prikazane, pri čemu "(REF)" označava referentno jedinjenje.
Neke od realizacija sadašnjeg pronalaska uključuju svaku kombinaciju jednog ili više jedinjenje odabranog od sledeće grupe u Tabeli A:
Dodatno, jedinjenja Formule (I), kao što su one ilustrovane u Tabelama A i B, obuhvataju sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, i posebno hidrate.
U nekim realizacijama, jedinjenje sadašnjeg pronalaska je 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar.
U nekim realizacijama, jedinjenje sadašnjeg pronalaska je 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-14(arbonska kiselina izopropil estar.
Generalni sintetički postupci
De novobiosinteza pirimidin nukleotida obozbeđuje esencijalne prekursore za višestruke, za rastom povezane, događaje u višim eukariotima. Sakupljeni od ATP, bikarbonata i glutamine, uracil i citozin nukleotidi su gorivo za sintezu RNK, DNK, fosfolipide, UDP šećere i glikogen. Tokom poslednje dve dekade učinjen je značajan napredak u razjašnjenju mehanizama putem kojih se ćelijski pirimidini moduliraju da ispune potrebu ćelije. Ova proučavanja upućuju na povećane dokaza o kooperaciji između singalnih putanja ključne ćelije i osnovih elemenata ćelijskog metabolizma, i sugerišu da ovi događaji imaju potencijal da odrede različite ćelijske sudbine, uključujući rast, diferencijaciju i smrt.
Kao rezultat njihove temeljne biološke značajnosti kod viših eukariota i iskorištavanja pirimidin jezgra u brojnim od iekova na tržištu (Šema 1) i u drugim medicinski relevantnim jedinjenjima, pirimidini i piridini igraju odlučujuće uloge kao hemotipovi u kampanjama otkrivanja leka. Kao direktna konsekvenca nečeg ovakvog postoji bogatstvo naučne literature koja opisuje sintetičku konstrukciju, kao i hemijske modifikacije i elaboriranja ovih klasa heterocikala.
Novi supstituisani piridin i pirimidin derivat sadašnjeg pronalaska mogu biti pripremljeni prema različitim sintetičkim manipulacijama, od kojih će sve biti poznate stručnjaku iz oblasti nauke od sintetičkoj organskoj herniji. Određeni postupci za pripremanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska uključuju, ali nisu limitirani na, one opisane u Šemama 2-9 kao što je dato dalje u ovom delu opisa.
Uobičajeni dihloro-supstituisani intermedijarni proizvod 8, koji se upotrebljava kao početna tačka za sintezu jedinjenja sadašnjeg pronalaska može biti pripremljen kao što je opisano uŠemi2. Ovo se postiže u dva koraka od di-Cve-alkilmalonata, od kojih se kao posebno koristan di-Cve-alkilmalonat pokazuje dietil malonat 5. Ciklizacija do 4,6-dihidroksipirimidina 7 se postiže reagovanjem 5 sa formamidinom u prisustvu alkoksida alkalnog metala, mešanjem malonata i celog ili dela formamidina sa alkoksidom ili sa alkoksidom i ostatkom formamida. Alternativni reagensi kao što su dimetilmalonat, natrijum metoksid, formamid, u alkoholnim rastvaračima niske molekularne težine, uključujući metanol, etanol, 2-propanol i slično, mogu biti iskorišteni u sintezi putem zagrevanja na temperaturnom rastponu između oko 80 do oko 100°C tokom oko 30 minuta do oko 90 minuta praćeno radom sa mineralnom kiselinom. Pripremanje dihidroksipirimidina može se takođe postići upotrebom mikroorganizama kao što suRhodococcus(videti kao referencu VVO97008152 A1).
Hloriranje 4 i 6 pozicija u prestenu da bi se proizveo intermedijar 8 može se obaviti reagovanjem 7 sa reagensom za hloriranje kao što je, fozgen, POCI3(kao referencu videti A. Gomtsvan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3639-3648), tionil hlorid, oksalil hlorid i smešama gornjih reagenasa uključujući PCI3/POCI3pri povišenim reakcionim temperaturama.
Konvencionalne termalne aromatične reakcije supstitucije amina i alkohola sa halogenizovani pirimidinima su vrlo dobro dokumentovane (videti na primer A. G. Arvanitis et al., J. Medicinal Chemistrv, 1999, 42, 805-818 i reference koje se tamo nalaze). Nukleofilne aromatične (SNAr) reakcije supstitucije halogenizovanih pirimidina sa nedostatkom elektrona su uobičajeno brze i sa visokom prinosom. Pa ipak, u određenim slučajevima, kao što su halogenizovani heterocikli bogati elektronom ili neutralni, uspešna supstitucija se omogućuje putem produženog zagrevanja. Da se odradi brz ulazak u mnoga od jedinjenja pronalaska iskorištava se mikrotalasna sinteza(Sheme3 i 4). Smith uređaj za sintetizovanje proizvođača Personal Chemistrv je komercijalno dostupan instrument za zagrevanje sa poljem u fokusu koji obezbeđuje sigurnije i uniformnije uslove za obavljanje bazno katalizovanih reakcija supstitucije opisanih u Šemama 3a, 3b i 3c. Baze uposlene za ovakve konverzije (pri čemu Q2= N) uključuju tercijarne amine kao što su trietilamin, Hunig-ova baza (n.pr. diizopropil-etilmamin), N-metilmorfolin i slično. Alternativno, stručnjak iz ove oblasti nauke može da upotrebe hidride alkalnih metala, karbonate alkalnih metala (kao što su, Li2C03, Na2C03, K2C03i slično), hidrogenkarbonate alkalnih metala (kao što su LiHC03, NaHC03, KHC03i slično). Kada je Q2= N, može se uposliti inertni niži alkil alkoholni rastvarač (kao šio je, MeOH, EtOH, i-PrOH, N-BuOH i slično) ili kada je Q2= O može se upotrebiti etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan i slično. Odgovarajući rastvarači uključuju etarski rastvarač kao što tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i slično. Vremene reakcije da se stigne do tipičnih intermedijarnih proizvoda, kao što su 9, 10 i 11, mogu da budu u rasponu od 300 sekundi do 3000 sekundi i kada se upošljavaju konvencionalni termalnim postupci (gde je Q2= O) oko 20 minuta do oko 120 minuta.
Postupci konverzije intermedijamog monosupstituisanih pirimidina i piridina 9, 10 i 11 su ilustrovani u Šemi 4. Jedan postupak uključuje upotrebu aminacija katalizovanih paladijumom. Odnedavno, sintetička strategija se pojavljuje kao snažno oružje za sintezu supstituisanih aril i heteroaril anilina (za referencu videti S. L Buchvvald. Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131i reference koje se tamo nalaze). Reakcija odgovarajućeg supstituisanog amina (kao što je, Intermedijarni proizvod 16) u prisustvu paladijuma ili alternativnog tranzicionog metala kao katalizatora odabranog od, ali ne i ograničeno na Pd2(dba)3, Pd(OAC)2, Cul, Cu(OTf)2, Ni(COD)2, Ni(acac)2u odgovarajućem anhidrovanom rastvaraču (kao što je THF, 1,4-dioksan, i slično) sa jakom alkoksid bazom alkalnog metala (kao što je, NaO'Bu, KO'Bu i slično). Odgovarajući ligand koji se upošljava u ovom koraku može biti odabran od BINAP, P(o-tolil)3, tBu3P, DPPF, PfNfBuJCHaCHajsN i slično kada je katalizator izvedeni kompleks paladijuma.
Alternativno, za "Ullman-tip" aril aminacije katalizovane putem iz bakra izvedenih kompleksa, baza koja se upošljava može biti odabrana od karbonata alkalnog metala u aprotonskom polarnom rastvaraču (kao što su A/,A/-dimetilacetamid, DMF, DMSO, i slično) sa L-prolinom, N-metilglicinom ili dietilsaliciklamidom kao ligandom (za referencu videti D. Ma, Organic Lett., 2003, 5, 14,2453-2455).
Jedinjenja opštih formula 12 do 15 mogu takođe biti dobijena izmenom reda reakcionih koraka (n.pr., uvođenje Qtpraćena sa Q2), pri čemu se inicijalni korak sastoji od uvođenja bilo intermedijarnog proizvoda 16 ili 17 upotrebom baze u 'PrOH praćeno dodavanjem 4N HCI u dioksanu.
Kao što je iiustrovano u Šemi 5, slična tranzicija metalom katalizovanih sparivanja može takođe biti postignuta da bi se dobili molekuli opšte formule 21a i 21b (Šema 5a) pri čemu je "Ar" supstituent (Hal = Br, J i slično) intermedijarnog proizvoda 20 modifikovan da da analoge sa alkil amino supstituentima (n.pr., NRaRb, prie čemu se Rai Rbsvaki nezavisno H, C?g alkil ili supstituisani d.e alkil, ili Rai Rbzajedno sa azotom formiraju heterociklični prsten, kako je to ovde opisano). Alternativno, vezni atom može biti kiseonik iskorištavanjem Cul katalizovanog postupka za aromatično C-0 formiranje opisano od strane Buchwald (videti radi reference S. L. Buchvvald; Organic Lett, 2002, 4, 5, 973-976) iskorišćavanjem, na primer, 10 mol% Cul, 20 mol% 1,10-fenantrolina, 2 ekvivalenta CS2C03na 110°C tokom 18 sati (Šema 5b) sa "Ar" jodo supstitucijom u supstratu. Jedna posebna realizacija je kada je Hal grupa na "Ar" supstituisana na para poziciji fenil prstena.
Posebna je supstitucija za intermedijarne proizvode 12. 13, 14 i 15 gde je D = NCOORcpri čemu Rcje d-6 alkii ili d- i cikloalkil i svaki može biti dalje supstituisan. Uretani ovog tipa mogu biti pripremljeni direktno iz intermedijarnih proizvoda opisanih uŠemama3 i 4 kada je D = NH. U određenim reakcijama, upotreba odgovaraćuje azotne zaštitne krupe (kao što su, ^oc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc i slično) može biti neophodna tokom dalje hemijske modifikacije jezgra. Deprotekcija može biti postignuta upotrebom standardnih reagenasa poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke (oni ogu da uključuju TFA, mineralnu kiselinu, Paladijum/vodonik gas i slično). U slučaju gde ciljani molekul sadrži 2 zaštitne grupe, može biti usvojena ortogonalna zaštitna strategija. Deprotektovani sekundarni amin (D = NH) može potom u skladu sa tim biti modifikovan.
Šeme6 i 7 iiustruju takve hernije gde generisanje karbamata, uree ili amida može biti izvršeno upotrebom odgovarajuće reakcije u prisustvu baze, na
primer, baze tercijarnog amina kao što su TEA, DIEA i slično, u inertnom rastvaračkom sistemu.
Kao što je iiustrovano u Šemi 6, uretan 19 može biti dobijen reakcijom uretana upotrebom RcOC(0)-halida (pri čemu Rckako je opisanosupra,a halid je hloro, bromo, ili jodo, posebno koristan je hloro) u inertnom rastvaraču sa ili bez baze. Odovarajuće baze uključuju karbonat alkalnog metala (kao što su, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i slično), hidro karbonat alkalnog metala (kao što su, natrijum hidrokarbonat, kalijum hidrokarbonat, i slično), alkalni hidroksid (kao što su, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, i slično), tercijarni amin (kao što su,N, N-diizopropiletilamin, trietilamin, N-metilmorfolin, i slično), ili aromatični amin (kao što su. piridin, imidazol, poli-(4-vinilpiridin), i slično). Inertni rastvarač uključuje niže halougljenik rastvarače (kao što su, dihlorometan, dihloroetan, hloroform, i slično), etarske rastvarače (kao što su, tetrohidrofuran, dioksan, i slično), aromatične rastvarače (kao što su, benzen, toluen, i slično), ili poiarne rastvarače (kao što su, A/,A/-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, i slično). Reakciona temperatura je u rasponu od oko -20°C do 120°C, pretpostavljeno 0°C do 100°C.
Kao što je prikazano uŠemi7a. Intermedijarni amin koji je dobijen iz kisele deprotekcije 22 može biti funkcionalizovan do amida reprezentovanog sa primerom 23. Karbamat 22 prvo reaguje sa 4N HCI u dioksanu ili alternativno TFA u dihlorometanu i dalje reaguje sa karbonskom kiselinom (RdC02H, gde kada se upotrebljava kao uŠemi 7a,Rd je Ar, ili C1-6-alkilen-Ar; Ar može biti supstituisan ili nesupstituisan i ima isto značenje kao što je to ovde opisano) sa dehidratacionim kondenzujućim agensom u inertnom rastvaraču sa ili bez baze da se dobije amid 23 sadašnjeg pronalaska. Dehidratacioni kondenzujući agens uključuje dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDOHCI), bromo-tris-pirolidino-fosfonium heksafluorofosfat (PvBroP), benzotriazoloiloksitris(dimetilamino)-fosfonium heksafluorofosfat (BOP), 0-(7-azabenzo triazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronium heksafluorofosfat (HATU), ili 1-cikioheksii-3-metilpolistiren-karbodiimid. Baza uključuje tercijarni amin (kao što je,N, N-diizopropiletilamin, trietilamin, i slično). Inertni rastvarač uključuje niže halokarbon rastvarače (kao što su, dihlorometan, dihloroetan, hloroform, i slično), etarski rastvarači (kao što su, tetrahidrofuran, dioksan, i slično), nitril rastvarači (kao što su, acetonitril, i slično), amid rastvarači( N, N-dimetilformamid, /V,/V-dimetilacetamid, i slično) i njihove smeše. Opciono, 1-hidroksibenzotriazol (HOBT), HOBT-6-karboksaamidometil polistiren, ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAT) mogu biti upotrebljeni kao agens reakcije. Reakcione temperature su u rasponu od oko -20°C do 50°C, pretpostavljeno oko 0°C do 40°C.
Alternativno, amidi 23 sadašnjeg pronalaska mogu biti dobijeni reakcijom amidovanja upotrebom kiselog halida (kao što je, RdCOCI) i baze u inertnom rastvaraču(Šema7a). Baza uključuje karbonat alkalnog metala (kao što su, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i slično), hidrogenkarbonata alkalnog metala (kao što je natrijum hidrogenkarbonat, kalijum hidrogenkarbonat, i slično), i alkalnog hidroksida (kao što je, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, i slično), tercijarni amin (kao što su , N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, N-metilmorfolin, i slično), ili aromatični amin (kao što su, piridin, imidazol, poli-(4-vinilpiridin), i slično). Inertni rastvarači uključuju niče halokarbon rastvarače (kao što su, dihlorometan, dihloroetan, hloroform, i slično), etarski rastvarači (kao što su, tetrahidrofuran, dioksan, i slično), amid rastvarči (kao što su, A/,A/-dimetilacetamid,N, N-dimetilformamid, i slično), aromatični rastvarači (benzen, toluen, piridin, i slično) i njihove smeše. Reakciona temperatura je u rasponu od oko -20°C do 50°C, pretpostavljeno oko 0°C do 40°C.
Kako je iiustrovano uŠemi7, amid 23 može biti reagovan sa redukcionim sredstvom u inertnom rastvaraču da se dobije amin 24 sadašnjeg pronalaska. Redukciono sredstvo uključuje alkalni metal aluminijum hidride (kao što je, litijum aluminijum hidrid i slično), borohidridi alkalnih metala (kao što je litijum borohidrid, i slično), trialkoksialuminijum hidridi alkalnih metala (kao što je, litijum tri-ferc-butoksialuminijum hidrid, i slično), dialkilaluminijum hidridi (kao što je, di-izobutilaluminijum hidrid, i slično), boran, dialkilborani (kao što je, di-izoamil boran, i slično), trialkilboron hidridi alkalnih metala (kao što je, litijum trietilboron hidrid, i slično). Inertni rastvarači uključuju etarske rastvarače (kao što su, tetrahidrofuran, dioksan, i slično), aromatične rastvarače (kao što je, toluen, i slično) i njihove smeše. Reakciona temperatura je u rasponu od oko -78°C do 200°C, kao što je, oko 50°C do 120°C.
Alternativno, amin 24 sadašnjeg pronalaska može biti dobijen reakcijom reduktivnog aminovanja upotrebom kiselog deprotektovanog sekundarnog amina intermedijarnog proizvoda sa aldehidom (R6CHO) i redukcionog sredstva u inertnom rastvaraču sa ili bez kiseline. Redukciono sredstvo uključuje natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid, natrijum borohidrid, boran-piridin kompleks, i slično. Inertni rastvarač uključuje niže alkil alkohol rastvarače (kao što su, metanol, etanol, i slično), niže hlokarbon rastvarače (kao što su, dihlorometan, dihloroetan, hloroform, i slično), etarske rastvarače (kao što su, tetrahidrofuran, dioksan, i slično), aromatične rastvarače (kao što su, benzen, toluen, i slično) i njihove smeše. Kiselina uključuje neorganske kiseline (kao što su, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, i slično) ili organske kiseline (kao što je sirćetna kiselina, i slično). Reakciona temperatura je u rasponu od oko -20°Cdo 120°C, pretpostavljeno oko 0°C do 100°C. Dodatno tome, ova reakcija se opciono može obaviti pod mikrotalasnim uslovima.
Na alternativni način, intermedijami amin proizvod iz kisele deprotekcije 22 može biti alkilovan direktno sa sredstvom za alkiliranje, kao što je R6-halid (pri čemu je R6supstituisani ili nesupstituisaniCv6alkil, ili supstituisani ili nesupstituisani Ci_6alkil-Ar, i halid je hloro, bromo i jodo), u prisustvu baze i u inertnom rastvaraču da se dobije amin 24. Baza uključuje karbonat alkalnih metala (kao što su, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i slično), hidrid alkalnih metala (kao što su, natrijum hidrid, kalijum hidrid, i slično), aikoksid alkalnih metala (kao što su, kalijum terc-butoksid, natrijumterc-butoksid, i slično); alkil litijume (kao što su, ferc-butil litijum, n-butil litijum, i slično). Inertni rastvarači uključuju etarske rastvarače (kao što su, tetrahidrofuran, dioksan), aromatične rastvarače (kao što su, benzen, toluen, i slično), amid rastvarače (kao što je A/,A/-dimetilformamid, i slično) i njihove smeše. Reakciona temperatura je u rasponu od oko -20°C do 120°C, pretpostavljeno oko 0°C do 100°C.
Takođe je prikazano uŠemi7 pripremanje dodatnih jedinjenja pronalaska putem alkilovanja azota urea predstavljenih sa 23 sa alkil-halidom (pri čemu je halid, hloro, bromo i jodo) u prisustvu baze u inertnom rastvaraču da se dobije di-supstituisana urea. Baza uključuje hidrid alkalnih metala (kao što su, natrijum hidrid, kalijum hidrid, i slično), aikoksid alkalnih metala (kao što su, kalijum terc-butoksid, natrijum /erc-butoksid, i slično); alkil litijume (kao što su, terc-butil litijum, n-butil litijum, i slično). Inertni rastvarači uključuju etarske rastvarače (kao što su, tetrahidrofuran, dioksan), aromatične rastvarače (kao što su, benzen, toluen, i slično), amid rastvarače (kao što je A/,A/-dimetilformamid, i slično) i njihove smeše. Reakciona temperatura je u rasponu od oko -20°C do 120°C, pretpostavljeno oko 0°C do 100°C.
Dodatno tome, kao što je iiustrovano u Šemi 8a, urea 25 može biti dobijena iz deprotekcije intermedijarnog proizvoda 18 i dopuštanjem aminu (odnosno, D=NH) da reaguje sa različitim izocijanatima (RaNCO, pri čemu Raima isto značenje koje je ovde opisano) u inertnom rastvaraču sa ili bez baze. Odgovarajuće baze uključuju karbonat alkalnih metala (kao što su, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i slično), hidrogenkarbonat alkalnih metala (kao što su natrijum hidrogenkarbonat, kalijum hidrogenkarbonat, i slično), hidroksid alkalnih metala (kao što su, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, i slično), tercijarni amin (kao što su, A/,A/-diizopropiletilamin, trielilamin,N-metilmorfolin, i slično), ili aromatični amin (kao što su, piridin, imidazol, i slično). Inertni rastvarači uključuju niže halokarbon rastvarača (kao što su, dihlorometan, dihloroetan, hloroform, i slično), etarske rastvarače (kao što su, tetrahidrofuran, dioksan, i slično), aromatične rastvarače (kao što su, benzen, toluen, i slično), ili polarne rastvarače (kao što su,N, N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, i slično). Reakciona temperatura je u rasponu od oko -20°C do 120°C, pretpostavljeno oko 0°C do 100°C.
Dalje, kao što je iiustrovano u Šemi 8b, tiourea 25b može biti dobijena iz deproiekcije običnog intermedijarnog proizvoda 18 i dopuštanjem aminu {odnosno, D=NH) da reaguje sa različitim tioizocijanatima (RaNCS, pri čemu Raima isto značenje koje je ovde opisano) u inertnom rastvaraču sa ili bez baze. Odgovarajuće baze uključuju karbonat alkalnih metala (kao što su, natrijum karbonat, kalijum karbonat, i slično), hidrogenkarbonat alkalnih metala (kao što su natrijum hidrogenkarbonat, kalijum hidrogenkarbonat, i slično), hidroksid alkalnih metala (kao što su, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, i slično), tercijarni amin (kao što su, A/,/V-diizopropiletilamin, trietilamin, /V-metilmorfolin, i slično), ili aromatični amin (kao što su, piridin, imidazol, i slično). Inertni rastvarači uključuju niže halokarbon rastvarača (kao što su, dihlorometan, dihloroetan, hloroform, i slično), etarske rastvarače (kao što su, tetrahidrofuran, dioksan, i slično), aromatične rastvarače (kao što su, benzen, toluen, i slično), ili polarne rastvarače (kao što su, A/,A/-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, i slično). Reakciona temperatura je u rasponu od oko -20°C do 120°C, pretpostavljeno oko 0°C do 100°C.
Šema 9 ilustruje sintezu ara-aikil sulfona (27) koji se upotrebljavaju kao arii blokovi za građenje uŠemi4 sadašnjeg pronalaska, pri čemu R10) Rn, R12i R13imaju isto značenje kako je to ovde opisano. Uobičajeni postupci za pripremanje ovih sulfona uključuju oksidaciju sulfida ili sulfonilaciju arena upotrebom aril sulfonil halida ili aril sulfokiselina u prisustvu jakog kiselog katalizatora (videti radi generalne reference: the Organic Chemistrv of Sulfur; Oae S., Ed.; Plenum Press: New York, 1977). Optimalna konverzija do opciono 2,5-disupstituisanog arena 27 se postiže termalno pri čemu je Hal pretpostavljeno jodo upotrebom 5 moi% (CuOTf)2-PhH i 10 moi% N,N' dimetiletilenediamina u DMSO putem postupka kod Wang et al (videti radi reference Wang Z.; Baskin J. M., Org. Lett, 2002, 4, 25, 4423-4425). U nekim realizacijama, R10i R13su svaki nezavisno H, haiogen ili d-eaikii; R, ,■ i R12su oba H; Hal = Br, J; i Q-, = OH iii NH2.
Alternativni standardni organski sintetički postupci mogu biti upotrebljeni da se uvedu alternativni supstituenti u Ar komponentu. U jednom primeru gde je linker atom Q, = N, manipulacija se može izvesti zaštitom anilin amino funkcionalnosti upotrebom standarnih FmocCI i CbzCI zaštita deprotekcija koraka poznatih stručnjaku iz ove oblasti nauke (Šema 10, pri čemu R10, Rn, R12i R13imaju isto značenje kako je to ovde opisano) i potom upotrebom deprotektovanog anilina u potonjim koracima kao što su oni opisani uŠemi4. Nitril 29, može alternativno biti transformisan u amidin A84, A90, ili A103 (videti Tabelu A) upotrebom hidroksilamin HCI praćeno redukcijom upotrebom cink/sirćetna kiseline. U nekim realizacijama pronalaska R10je halogen, i R13je H ili halogen.
Sinteza 3,5-oksadiazolo varijante je opisana uŠemi11. Sparivanje katalizacijom sa cink(ll)hloridom amidoksima 34 sa 4-hidroksipiperidinom, CNBr izvedenog 36 daje prinos građevinskog bloka 37 nakon kiselog rada, što se potom iskorištava u reakcionim sekvencama opisanim kao što je iiustrovano uŠemi 3.
Zaštitne grupe mogu biti neophodne za različitu funkcionalnost ili funkcionalnosti tokom sinteze nekih od jedinjenja pronalaska. U skladu sa tim, reprezentativne zaštitne grupe koje su pogodne za široki raspon sintetičkih transformacija su otkriveni kod Greene and VVuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999.
Sadašnji pronalazak takođe obuhvata diastereomere kao i optičke izomere, n.pr., smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i diastereomere, koji se pojavljuju kao konsekvenca sturukturalne asimetrije u određenim jedinjenjima Formule (I). Odvajanje poredinačnog izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera se postiže primenom različitih postupaka kaji su vrlo dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke.
INDIKACIJE I POSTUPCI LEČENJA
Dodatno prethodnim korisnim upotrebama jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja su ovde otkrivena, jedinjenja pronalaska su korisna u tečenju dodatnih bolesti. Bez limitiranja, ovo uključuje sledeće.
Najznačajnije patologije kod Tip II dijabetisa su pogošani insulin koji signalizira na svoja ciljana tkiva ("otpornost na insulin") i nemogućnost ćelija pankreasa koje proizvode insulin da luče odgovarajući stepen insulina u odgovoru na hiperglikemični signal. Trenutne terapije radi lečenja potonjeg uključuju inhibitore B-ćelija ATP-senzitivnog kalijum kanala da se pokrene oslobaćanje endogenih skladišta insulina, ili davanje egzogenog insulina. Nijedan od ovih postupaka ne poztiže preciznu normalizaciju nivoa glukoze u krvi i oba nose rizik izazivanja hipoglikemije. Iz ovih razloga, postoji intenzivni interes za razvoj farmaceutskih sredstava koji funkcionišu u od glukoze zavisnom dejstvu, odnosno kao potencijatori signaiiziranja glukoze. Fiziološki sistemi signaiiziranja koji funkcionišu na ovaj način su vrlo dobro izkarakterisani i uključuju gut peptide GLP1, GIP i PACAP. Ovi hormoni dejstvuju putem njihovog kognativnog G-proteina sparenog sa receptorom da stimuliše proizvodnju cAMP kod pankreatičnih S-ćelija. Povećani cAMP ne izgleda da rezultira u stimulisanju oslobađanja insulina tokom stanja posta ili pre obroka. Pa ipak, serija biohemijskih meta cAMP signaiiziranja, uključujući ATP-senzitivni kalijum kanal, na voltažu-senzitivne kalijum kanale i egzocitotička mašinerija, su modifikovani na takav način da je odgovor lučenja insulina na stimulator glukoze posle obroka marketinški pojačan. U skladu sa tim, agonisti, novih, slično funkcionišućih, B-ćelija GPCR-ova, uključujućiRUP3,će takođe stimulisati oslobađanje endogenog insulina i kao konsekvencu promovisati normohlikemiju kod Tip II dijabetisa. Takođe je utvrđeno da povećani cAMP, na primer kao rezultat GLP1stimulacije, promoviše proliferaciju p-ćelija, inhibira smrt p-ćelija i tako poboljšava masu u obliku ostrvca. Za ovo pozitivno dejstvo na masu 3-ćelija se očekuje da bude korisno u oba Tipu II dijabetisa, gde se nedovoljno proizvodi insulin, i Tipu I dijabetisa, gde su B-ćeiije uništene neodgovarajućim autoimunim odgovorom.
Neki GPCR-ovi B-ćelija, uključujućiRUP3,su takođe prisutni u hipotalamusu gde oni moduliraju glad, zasićenost, smanjenje unosa hrane, kontrolisanje ili smanjenje težine i trošenje energije. Tako, imajući u vidu njihovu funkciju u okviru hipotalamusnog kruženja, agonisti ili inverzni agonisti ovih receptora ublažavaju glad, promovišu zasićenost i prema tome moduliraju težinu.
Takođe je vrlo dobro utvrđeno da metabolitičke bolesti ispoljavaju negativan uticaj na druge fiziološke sisteme. Tako, postoje često zajednički razvoj višestrukih stanja bolesti (n.pr., tip I dijabetis, tip !l dijabetis, neadekvatna tolerancija glukoze, otpornost na insulin, hipergiikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, gojaznost ili kardiovaskularne bolesti kod "Sindroma X") ili sekundarnih bolesti koji jasno nastaju kao sekundarne prema dijabetisu (n.pr. bolest bubrega, perfema neuropatija). Tako se očekuje da će efektivno lečenje dijabetičkog stanja za uzvrat biti od koristi i takvim međusobno povezanim stanjima bolesti.
U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska sa metbolizmom povezani poremećaj je hiperlipidemija, tip 1 dijabetis, tip 2 dijabetis melitus, idiopatski tip 1 dijabetisa (Tip 1b), latenti autoimuni dijabetis kod odraslih (LADA), rani početni tip 2 dijabetis (EOD), mladi početni atipični dijabetis (YOAD), zreli početni dijabetis mladih (MODY), sa nedovoljnom ishranom povezan dijabetis, trudnički dijabetis, koronarna bolest srca, ishemični moždani udar, restenoza nakon angioplastike, periferno vaskularna bolest, hramanje na mahove, miokardijački infarkt (n.pr. nekroza i apoptoza), dislipidemija, lipemija nakon obroka, stanja pogoršane tolerancije glukoze (IGT), stanja pogoršane našte plazma glukoze, metaboiitička acidoza, ketoza, artritis, gojaznost, osteoporoza, hipertenzija, kongestivni prestanak rada srca, leva ventrikularna hipertrofija, periferna arterijska bolest, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, katarakta, dijabetička nefropatija, glomeruloskleroza, hronični renalni pad, dijabetička neuropatija, metabolitički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, koronarna srčana bolest, angina pektoris, tromboza, ateroskleroza, miokardijački infarkt, prolazni ishemični napadi, šlog, vaskuiarna restenoza, hipergiikemija, hiperinsulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, otpornost na insulin, pogoršani metabolizam glukoze, stanja pogoršane tolerancije glukoze, stanja pogoršane našte plazma glukoze, gojaznost, erektivna disfunkcija, poremećaji na koži i vezivnom tkivu, razjedanje stopala i ulcerativni kolitis, endotelijalna disfunkcija i pogoršana vaskuiarna popustljivost.
Ovde su opisani postupci lečenja sa metabolizmom povezanog poremećaja kod pojedinca koji se sastoji od davanja pojedincu kome je neophodno takvo lečenje terapeutski efektivne količine jedinjenja kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezan poremećaj je tip I dijabetis, tip II dijabetis, neadekvatna tolerancija glukoze, otpornost na insulin, hipergiikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj jetip II dijabetis. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je hipergiikemija. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je hiperlipidemija. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je hipertrigliceridemija. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je tip I dijabetis. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je dislipidemija. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je sindrom X. U nekim realizacijama je pojedinac sisar. U nekim realizacijama sisar je čovek.
Ovde su opisani postupci smanjenja unosa hrane pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekom realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacija sisar je čovek.
Ovde su opisani postupci izazivanja zasićenosti pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacija sisar je čovek.
Ovde su opisani postupci konotrolisanja ili smanjenja dobijanja težine pojedinca koji se sastoje od davanja pojedincu kome je to neophodno terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. U nekom realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacija sisar je čovek.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na postupke gde čovek ima indeks telesne mase cd oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama, čovek ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama, čovek ima ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Ovde su opisani postupci moduliranja RUP3 receptora kod pojedinca koji se sastoje od kontaktiranja receptora sa jedinjenjem prema bilo kom od zahteva 1 do 127. U nekim realizacijama, jedinjenje je agonist. U nekom realizacijama, jedinjenje je inverzni agonist. U nekim realizacijama, jedinjenje je antagonist. U nekim realizacijama, moduliranje RUP3 receptora je lečenje sa metabolizmom povezanog poremećaja i njegovih komplikacija. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je tip I dijabetis, tip II dijabetis, neadekvatna tolerancija glukoze, otpornost na insulin, hipergiikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindrom X. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je tip U dijabetis. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je hipergiikemija U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj ja hiperlipidemija. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je hipertrigliceridemija. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je tip I dijabetis. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je dislipidemija. U nekim realizacijama sa metabolizmom povezani poremećaj je sindrom X. U nekim realizacijama je pojedinac sisar. U nekim realizacijama sisar je čovek.
Ovde je opisan postupak moduliranja RUP3 receptora kod pojedinca koji se sastoji od kontaktiranja receptora sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska pri čemu moduliranje RUP3 receptora smanjuje unos hrane pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je čovek. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne maze od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim ralizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Ovde je opisan postupak modulranja RUP3 receptora kod pojedinca koji se sastoji od kontaktiranja receptora sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska pri čemu moduliranje RUP3 receptora izaziva zasićenost kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je čovek. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne maze od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim ralizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Ovde je opisan postupak modulranja RUP3 receptora kod pojedinca koji se sastoji od kontaktiranja receptora sa jedinjenjem sadašnjeg pronalaska pri čemu moduliranje RUP3 receptora kontroliše ili smanjuje dobijanje težine kod pojedinca. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je čovek. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne maze od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim ralizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja kao što je ovde opisano, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečnju sa metabolizmom povezanog poremećaja. U nekim realizacijama, sa metabolizmom povezani poremećaj je tip II dijabetis, neadekvatna tolerancija glukoze, otpornost na insulin, hipergiikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija ili sindrom X.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja kao što je ovde opisano, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u smanjenju unosa hrane kod pojedinca. U nekim realizacijama, pojedinac je sisar. U nekom realizacijama, sisar je čovek. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne maze od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim ralizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja kao što je ovde opisano, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u izazivanja zasićenosti kod pojedinca. U nekim realizacijama, pojedinac je sisar. U nekom realizacijama, sisar je čovek. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne maze od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim ralizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 35 do oko 45.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja kao što je ovde opisano, za proizvodnju medikamenta za upotrebu u kontrolisanju ili smanjenju dobijanja težine kod pojedinca. U nekim realizacijama, pojedinac je sisar. U nekom realizacijama, sisar je čovek. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne maze od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 25 do oko 45. U nekim realizacijama čovek ima indeks telesne mase od oke 30 do oko 45. U nekim ralizacijama čovek ima indeks telesne mase od oko 35 do oko45. Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinjenja, kao što je ovde opisano, za upotrebu u postupku lečenja humanog ili životinjskog tela putem terapije.
Jedan aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na jedinejnja, kao što je ovde opisano, za upotrebu u postupku lečanje sa metabolizmom povezanog poremećaja u humanomi ili životinjskom telu putem terapije.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I SOLI
Dalji aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jednog ili više jedinjenja Formule (!) ili bilo koje formule koja je ovde data, i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Neke realizacije sadašnjeg pronalaska se odnose na farmaceutske kompozicije koje se sastoje od jedinjenja Formule (I) i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska uključuju postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja se sastoji od smešanja bar jednog jedinjenja prema bio kom od jedinjenja realizacija koje su ovde otkrivene i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Formulacije mogu biti pripremljene putem bilo kog pogodnog posiupka, tipično putem uniformnog smešanja aktivnog(ih) jedinjenja sa tečnostima iii fino podeljenim čvrstim nosačima, ili sa oba, u potrebnim proporcijama, i potom, ukoliko je to neophodno, formiranjem rezultirajuće smeše u željeni oblik.
Konvencionalni inertni punioci, kao što su sredstva za vezivanje, punioci, prihvatljiva sredstva za vlaženje, lubrikanti tabletiranja, i dezintegranti mogu biti upotrebljeni u tabletama i kapsulama za oralno davanje. Tečni preparati za oralno davanje mogu biti u obliku rastvora, emulzija, vodenih ili uljanih suspenzija, i sirupa. Alternativno, oralni preparati mogu biti u obliku suvog pudera koji onda može biti rekonstituisan sa vodom ili nekim drugom pogodnom tečnošću pre upotrebe. Dodatni aditivi kao što su suspenzivna ili emulgaciona sredstva, nevodeni nosači (uljučujući jestiva ulja), prezervativi, i sredstva za davanje ukusa i boje mogu biti dodati tečnim preparatima. Parenteralni oblici doze mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja pronalaska u odgovarajućem tečnom nosaču i sterilišućem filteru rastvora pre punjenja i pečaćenja u odgovarajući sud ili ampulu. Ovo je samo nekoliko primera od mnogih odgovarajućih postupaka dobro poznatih u nauci pripremanja jediničnih oblika doze.
Jedinjenje sadašnjeg pronalaska može biti formulisano u farmaceutske kompozicije upotrebom tehnika dobro poznatih stručnjacima iz ove oblasti nauke. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljivi nosači, van onih koji se ovde pominju, su poznati u nauci, na primer, videti Remington, The Science and Practice of Pharmacv, 20th Edition, 2000, Lippincott VVilliams & VViikins, (Editors: Gennaro, A.R., et al.).
Dok je moguće da, radi upotrebe u lečenju, jedinjenje pronalaska može, kao alternativna, biti dato kao sirova ili čista hemikalija, poželjno je ipak da se prezentira jedinjenje ili aktivni sastojak kao farmaceutska formulacija iii kompozicija koja se dalje sastoji od farmaceutski prihvatljivog nosača.
Pronalazak tako dalje obezbeđuje farmaceutske formulacije koje se sastoje od jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili derivata zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima i/ili profilaktičkim sastojcima. Nosač(i) moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i ne preterano škodljivi za njihove primaoce.
Farmaceutske formulacije uključuju one pogodne za oralno, rektalno, nazalno, mesno (uključujući bukalno i podjezično), vaginalno ili parenteralno (uključujući intramuskularno, potkožno ili intravenozno) davanje ili u obliku odgovarajućem za davanje putem inhalacije, uduvavanja ili putem ternsdermalnih flastera. Transdermalni flasteri otpuštaju lek pri kontrolisanoj brzini prezentovanjem leka za absorbciju na efikasan način sa minimumom degradiranja leka. Tipično trensdermalni flasteri se sastoje od nepropustljivog zaštitnog sloja, adheziva osetljivog na jedan pritisak i uklonjivog zaštitnog sloja sa linijom za oslobađanje. Stručnjak iz ove obiasii nauke će razumeti tehnike odgovarajuće za proizvodnju željenog efikasnog transdermalnog flastera koji se zasniva na potrebama stručnjaka.
Jedinjenja pronalaska, zajedno sa konvencionalnim adjuvantom. nosačem, ili razređivačem, mogu tako biti postavljena u obliku farmaceutskih formulacija i njihovih jediničnih oblika doza, i u takvom obliku mogu biti uposleni kao čvrsti oblici, kao što su tablete ili punjene kapsule, ili tečnosti kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri, gelovi ili kapsule napunjene sa istim, sve za oralnu upotrebu, u obliku supozitorija za rektalno davanje; ili u obliku sterilnih rastvora za ubrizgavanje za perenteralnu (uključujući potkožnu) upotrebu. Takve farmaceutske kompozicije i njihovi jedinični oblici doze mogu da sadrže konvencionalne sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili glavnih sastojaka, i takvi jedinični oblici doza mogu da sadrže bilo koju odgovarajuću efektivnu količinu aktivnog sastojka proporcionalno nameravanom rasponu dnevne doze koja se ima uposliti.
Za oralno davanje, farmaceutska kompozicija može biti u obliku, na primer, tablete, kapsule, suspenzije ili tečnosti. Farmaceutska kompozicija se pretpostavljeno pravi u obliku jediničnog oblika doze koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primeri takvi jediničnih oblika doze su kapsule, tablete, puderi, granule ili suspenzije, sa konvencionalnim aditivima, kao što su laktoza, manitol, kukuruzni škrob ili krompirov škrob; sa vezivnim srestvima kao štu su kristalna celuloza, derivati celuloze, akacija, kukuruzni škrob ili želatini; sa sredstvima za dezintegrisanje kao što su kukuruzni skrom, krompirov škrob ili natrijum karboksimetilceluloza; i sa lubrikantima kao što su talk ili magnezijum stearat. Aktivni sastojak može takođe da se da ubrizgavanjem kao kompozicija gde, na primer, slani rastvor, dekstroza ili voda mogu biti upotrebljeni kao pogodni farmaceutski prihvatljivi nosač.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, mogu biti upotrebljena kao aktivni sastojci u farmaceutskim kompozicijama, specifično kao modulatori RUP3 receptora. Pojam "aktivni sastojak" se definiše u kontekstu "farmaceutske kompozicije" i značiće komponenta ili farmaceutska kompozicija koja obezbeđuje primarno farmakološko dejstvo, nasuprot "neaktivnom sastojku" koji će generalno biti prepoznat kao da ne obezbeđuje farmaceutsku korist.
Doza kada se upotrebljavaju jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu da variraju u okviru širokih limita, i uobičajeno je i poznato lekaru, da se ima skrojiti prema stanjima pojedinca u svakom individualnom slučaju. Zavisi, na primer, od prirode i ozbiljnosti bolesti koja se ima lečiti, od stanja pacijenta, od jedinejnja koja se upošljava ili od toga da li se akutna i!i hronična bolest leči ili se obavlja profilaksa ili dalji su dalja aktivna jedinejnaj data dodatno jedinjenjima sadašnjeg pronalaska. Reprezentativne doze sadašnjeg pronalaska uključuju, ali nisu limitirane na, oko 0,001 mg do oko 5000 mg, oko 0,001 mg do oko 2500 mg, oko 0,001 mg do oko 1000 mg, 0,001 mg do oko 500 mg, 0,001 mg do oko 250 mg, oko 0,001 mg do oko 100 mg, oko 0,001 mg do oko 50 mg, i oko 0,001 mg do oko 25 mg. Višestruke doze se mogu davati tokom dana, posebno kada se ocenjuje da su neophodne relativno velike količine, na primer 2, 3 ili 4 doze. U zavisnosti od pojedinca i prema tome kako se ocenjuje da je odgovarajuće od strane pacijentovog lekara ili onoga koji pruža negu može biti neophodno da se izmeni naviše ili naniže od doza koje su ovde opisane.
Količina aktivnog sastojka, ili njegove aktivne soli ili derivata, koja se zahteva za upotrebu u lečenju će varirati ne samo sa određenom soli koja se odabire već i sa putem davanja, prirodom stanja koje se leči i starosšću i stanjem u kojem se nalazi pacijent pa će na kraju biti to diskreciona odluka prisutnog lekara ili kliničara. Generalno, stručnjak iz ove oblasti nauke razume kako da prevede in vivo podatke date u model sistemu, tipično životinjskom modelu, na druge, kao što je čovek. Tipično, životinjski model uključuje, ali nije limitiran na, model dijabetisa glodara kao što je to opisano u Primeru 5,infra(kao i u drugim životinjskim modelima poznatim u nauci, kao što su oni o kojim je izvešteno kod Reed and Scribner in Diabetes, Obesitv an Metabolism, 1, 1999, 75-86). U određenim prilikama, ovo prevođenje može biti samo bazirano na težini životinje u pojedinačnom modelu u poređenju sa drugim, kao što je sisar, pretpostavljeno čovek, pa ipak, češće, ovo prevođenje nije samo jednostavno bazirano na težinama, već inkorporiše različite faktore. Reprezentativni faktori uključuju, ali nisu limitirani na, tip, starost, težinu, pol, dijetu i medicinsko stanje pacijenta, ozbiljnost bolesti, puta davanje leka, farmkoloških razmatranja kao što su aktivnost, efikasnost, farmakokinetički i toksikološki profili određenog jedinjenja koje se upošljava, da li je sistem isporuke leka optimalno iskorišten, da li je akutno ili hronično stanje bolesti koje se leči ili se obavlja profilaksa ili da li se daju dalja aktivna jedinjenaj dodatno jedinjenjima sadašnjeg pronalaska kao deo kombinacije leka. Režim doze za lečenje bolesnog stanja sa jedinjenjima i/ili kompozicijama ovog pronalaska je odabran u skladu sa različitim faktorima koji su gore navedeni. Tako, aktualni režim doze koji se upošljava može da široko varira i prema tome može bit izmenjen u odnosu na pretpostavljeni režim doze i stručnjak iz ove oblasti nauke će prepoznati da doza ili režim doza van ovih tipičnih raspona može biti testiran i, kada je to odgovarajuće, mogu biti upotrebljeni u postupcima ovog pronalaska.
Željena doza može biti prikladno prezentirana u jediničnoj dozi ili kao podeljene doze koje se dau u odgovarajućim intervalima, na primer, kao dve, tri, četiri ili više pod-doze na dan. Pod-doza sama po sebi može biti dalje podeljena, n.pr. u nekoliko odvojenih lako razdvojenih davanja. Dnevna doze može biti podeljena, posebno kada se relativno velike količine koje se imaju dati smatraju odgovarajućim, u nekoliko, na primer 2, 3 ili 4, delimična davanja. Ukoliko je to odgovarajuće, u zavisnosti od individualnog ponašanja, može biti neophodne da se izmeni doziranje naviše ili naniže od dnevne doze koja je naznačena.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti data u različitim oralnim ili parenteralni jediničnim oblicima doze. Biće očigledno stručnjaku iz ovoe oblasti nauke da sledeći oblici doze mogu da se sastoje od, kao aktivnog sastojka, bilo jedinjenja pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja pronalaska.
Za pripremanje farmaceutskih kompozicija iz jedinjenja sadašnjeg pronalaska, odabiranje odgovarajćeg farmaceutski prihvatljivog nosača može biti u čvrstom obliku, tečnom ili kao smeša oba. Čvrsti oblik preparata uključuje pudere, tablete, pilule, kapsule, kasete, supozitorije, i disperzivne granule. Čvrsti nosači mogu biti jedna iii više supstanci koje mogu da deluju kao razređivači, sredstva za davanje ukusa, rastvarači, maziva, suspenzivna sredstva, vezivan sredstva, prezervativi, sredstva za dezintegraciju tablete, ili materijai za kapsuliranje.
U puderima, nosač je fino podeljen čvrsti oblik koji je u smeši sa fino podeljenom aktivnom komponentom.
U tabletama, aktivna komponenta je smašana sa nosačem koji ima neophodan kapacitet vezivanja u odgovarajućim proporcijama i kompaktno napravljena u željeni oblik i veličinu.
Puderi i tablete mogu da sadrže različite procente količina aktivnog jedinjenja. Reprezentativna količina u puderu ili tableti može da sadrži od 0,5 do 90 procenata aktivnog jedinjenja; pa ipak, stručnjak će znati kada su količine van ovog raspona neophodne. Odgovarajući nosači za pudere i tablete su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, vosak koji se topi na niskoj temperaturi, kokosovo ulje, i slično. Pojam "preparat" ima nameru da uključi formulacije aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem koji obezbeđuje kapsulu u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je na taj način povezan sa njom. Na sličan način uključene su bombone i pastile. Tablete, puderi, kapsule, pilule, bombone i pastile mogu biti upotrebljeni kao čvrsti oblici pogodni za oralno davanje.
Za pripremanje supozitorija, vosak sa niskom temperaturom topljenja, kao što je smeša masnih kiselih glicerida ili kokosovog ulja, se prvo topi a onda sa unutar toga aktivna komponenta rasprši homogeno, putem mešanja. Istopljena homogena smeša se onda sipa u modle odgovarajuće veličine, dopušta im se da se ohlade, i pri tome učvrste.
Formulacije odgovarajuće za vaginalno davanje mogu biti prezentovane kao čepovi, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejovi koji sadrže dodatno aktivnom sastojku takve nosače kao što su oni koji su već poznati kao odgovarajući u nauci.
Preparati u tečnom obliku uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodeni ili voda-propilen glikol rastvori. Na primer, tečni preparati za parenteralno ubrizgavanje mogu biti formulisani kao rastovri u vodenom polietilen glikol rastovoru. Preparati koji se mogu ubrizgati, na primer, sterilne ubrizgavajuće vodene ili masne suspenzije mogu biti formulisane prema stanju tehnike upotrebom odgovarajućih sredstava za dispergovanje ili vlaženje iii suspenzivnih sredstava. Sterilni ubrizgavajući preparat može takođe biti sterilni ubrizgavajući rastvor ili suspenzija u prihvatljivom netoksičnom parenteralnom razređivaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima koji se mogu uposliti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno tome, sterilna, fiksirana ulja se konvencionalno upošljavaju kao rastvarač ili suspenzivni medijum. U ovu svrhu bilo koje blago fiksirano ulje može biti uposleno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Dodatno tome, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze upotrebu u preparatima koji se ubrizgavaju.
Jedinjenja prema sadašnjem pronalasku mogu tako biti formulisana za parenteralno davanje (n.pr., putem ubrizgavanja, na primer, bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom) i mogu biti prezentirana u jediničnom obliku doze u ampulama, prethodno napunjenim brizgalicama, infuzijama male zapremine ili u multi-doznim kontejnerima sa dodatim prezervativom. Farmaceutske kompozicije mogu da uzmu takve oblike kao suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim tečnim nosačima, i mogu da sadrže formulatorna sredstva kao što su suspenzivan, stabilizirajuća i/ili sredstva za dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku pudera, dobijen aseptičkim izolovanjem sterilnog čvrstog oblika ili putem liofilizacije iz rastvora, radi konstituisanja sa odgovarajućim tečnim nosačem, n.pr. sterilnom, vodom bez pirogena, pre upotrebe.
Vodene formulacije pogodne za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene rastvaranjem ili suspendovanjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem pogodnih sredstava za davanje boje, ukusa, stalizirajućih ili sredstava za zgušnjavanje, kako se to već želi.
Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu biti sačinjene putem dispergovanja fino izdeljene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, ili druga dobro poznata suspenzivna sredstva.
Takođe su uključeni čvrsti oblici preparata koji se imaju konvertovati, kratak vremenski period pre upotrebe, u tečni oblik preparata za oralno davanje. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, dodatno aktivnoj komponenti, sredstva za davanje boje, ukusa, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, sredstva za dispergovanje, zgušnjavanje sredstava za rastvaranje, i slično.
Za mesno davanje na epiderm jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni flaster.
Masti i kreme mogu, na primer, biti formulisane u vodenoj ili uljanoj bazi sa dodavanjem odgovarajućih sredstava za zgušnjavanje i/ili stvaranje gela. Losioni mogu biti formulisani sa vodenom ili uljanom bazom i generalno će takođe sadržati jedno ili više sredstava za emulgovanje, sredstava za stabilizovanje, disperzivnih sredstava, suspenzivnih sredstava, sredstava za zgušnjavanje ili sredstava za davanje boje.
Formulacije pogodne za mesno davanje kroz usta uključuju pastile koje se sastoje od aktivnog sredstva u bazi sa dodatim ukusom, uobičajeno sukrozom i akacijom ili tragakantom; pastile koje se sastoje od aktivnog sastojka u inertnoj bazi kao što su želatin i glicerin ili sukroza i akacija; i sredstva za pranje usta koja se sastoje od aktivnog sastojka u odgovarajućem tečnom nosaču.
Rastvori ili suspenzije se nanose direktno u nazalnu šupljinu konvencionalnim sredstvima, na primer sa kapaljkom, pipetom ili sprejom. Formulacije mogu biti obezbeđene u jediničnom ili multi-doznom obliku. U potonjem slučaju kapaljke ili pipete, ovo se može postići davanjem pacijentu u odgovarajućoj, prethodno određenoj zapremini rastvra ili suspenzije. U slučaju spreja, ovo se može postići na primer sredstvima sprej pumpice sa raspršivačem i memim instrumentom.
Davanje u respiratorni trakt može takođe biti postignuto sredstvima aerosol formulacije u kojima se aktivni sastojak obezbeđuje u pakovanju pod pritiskom sa odgovarajućim reaktivnim sredstvom. Ukoliko se jedinjenja Formule (I) ili farmaceutske kompozicije koje ih sadrže daju kao aerosoli, na primer kao nazalni aerosoli ili putem inhalacije, ovo se može obaviti, na primer, upotrebom spreja, raspršivača, pumpe za raspršivanje, aparata za inhalaciju, inhalatora sa skalom ili inhalatora suvog praška. Farmaceutski oblici za davanje jedinjenja Formule (I) kao aerosola mogu se pripremiti putem dobro poznatih postupaka stručnjaku iz ove oblasti nauke. Za njihovo pripremanje, na primer, rastvori ili disperzije jedinjenja Formule (I) u vodi, voda/alkohol smešama ili odgovarajućim slanim rastvorima mogu se uposliti upotrebom uobičajenih aditiva, na primer benzii alkohola ili drugih odgovarajućih prezervativa, pojačivača absorbcije za povećanje biodostupnosti, sredstava za rastvaranje, sredstava za dispergovanje i drugih, i, ukoliko je to odgovarajuće, uobičajenih reaktivnih sredstava, na pirmer uključujući karbon dioksid, CFC-ove, kao što su, dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, ili dihlorotetrafiuoroetan; i slično. Aerosol može pogodno takođe da sadrži površinsko sredstvo kao što je lecitin. Doza leka može biti kontrolisana obezbeđivanjem mernog ventila.
U formulacijama koje služe za davanje u respiratorni trakt, uključujući intranazalne formulacije, jedinjenje će generalno imati malu veličinu čestice na primer reda veličine 10 mikrona ili manje. Takva veličina čestice može biti dobijena sredstvima poznatim u nauci, na primer putem mikronizacije. Kada se to želi, mogu se uposliti formulacije adaptirane da daju odloženo oslobađanje aktivnog sastojka.
Alternativno aktivni sastojci mogu biti obezbeđeni u obliku suvog pudera, na primer, smeša pudera jedinjenja u odgovarajućoj puder bazi kao što su laktoza, škrob, derivati škroba kao što su hidroksiproppilmetilceluloza i polivinilpirolidon (PVP). Pogodno će puder nosač formirati ge! u nazalnoj šupljini. Puder kompozicija može biti prezentovana u jediničnom obliku doze na primer u kapsulama ili trakama, n.pr., želatina, ili blister pakovanjima iz kojih puder može da se daje inhalatorom.
Farmaceutski preparati su pretpostavljeno u jediničnim oblicima doze. U takvom obliku, preparat pod podeljena u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični oblik doze može biti zapakovani preparat, paket koji sadrži odvojene količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i puderi u sudovima ili ampulama. Takođe, jedinični oblik doze može biti kapsula, tableta, bombona, ili pastila sami po sebi, ili mogu biti određeni broj bilo koje od njih u zapakovanom obliku.
Tablete ili kapsule za oralno davanje i tečnosti za intravenozno davanje su pretpostavljene kompozicije.
Jedinjenja prema pronalasku mogu opciono da postoje kao farmaceutski prihvatljive soli uključujući farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli pripremljene iz farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina uključujući neorganske i organske kiseline. Reprezentativne kiseline uključuju, ali nisu limitirane na, sirćetnu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etensulfonsku, dihlorosirćetnu, mravlju, fumarnu, glukonsku, glutaminskua, hipurnu, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfonsku, sluznu, azotnu, oksalnu, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, vinsku, oksalnu, p-toluensulfonsku kiselina i slično, kao što su one farmaceutski prihvatljive soli date u spisku u Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Kisele adicione soli mogu biti dobijene kao direktan proizvod sinteze jedinjenja. Alternativno, slobodna baza se može rastvoriti u odgovarajućem rastvaraču koji sadrži odgovarajuću kiselinu, i so se izoluje isparavanjem rastvarača ili odvajanjem na neki drugi način soli i rastvarača. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da formiraju solvate sa standardnim rastvaračim niske molekularne težine upotrebom postupaka poznatih stručnjaku iz ove oblasti nauke.
Dodatno tome, jedinjenja prema pronalasku mogu opciono da postoje kao farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli. Na primer, ove soli mogu biti pripremljene in situ tokom konačnog izolovanja i prečišćavanje jedinjenja pronalaska, ili odvojeno reagovanjem sa kiselim ostatkom, kao što je karbonska kiselina, sa odgovarajućom bazom kao što je hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona ili sa amonijakom, ili sa organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu limitirane na, katjone bazirane na alkalnim ili alkalno zemnim metalima, kao što su natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, aluminijum soli i slično, kao i netoksičnim amonijumom, kvaternarnim amonijumom, i amin katjonima, uključujući, ali ne limitirajući na amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično. Drugi reprezentativni organski amini korisni za formiranje bazne adicione soli uključuje dietilamin, etilenediamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slično.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti konvertovana u "pro-lekove". Pojam "pro-lekovi" se odnosi na jedinjenja koja su modifikovana sa specifičnim hemijskim grupama poznatim u nauci i kada se daju pojedincu ove grupe prolaze biotrasformaciju da se dobije matično jedinjenje. Prc-lekovi tako mogu biti posmatrani kao jedinjenja pronalaska koja sadrže jednu ili više specijalizovanih netoksičnih zaštitnih grupa koje se upotrebljavaju na prolazni način da se izmeni ili da se eliminiše osobina jedinjenja. U jednom generalnom aspektu, "pro-lek" pristup se iskorištava da se obavi oralna absorbcija. Detaljna diskusija je data kod T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," Vol. 14 of the A.C.S. Svmposium Series; and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edvvard B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Neke realizacije sadašnjeg pronalaska uključuju postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije za "kombinacionu-terapiju" koja se sastoji od smešanja bar jednog jedinjenja u skladu sa bilo kojim od jeidnjenja realizacije koje su ovde otkrivene, zajedno sa bar jednim poznatim farmaceutskim sredstvom kao što je to ovde opisano i farmaceutski prihvatljivim nosačem.
U nekim realizacijama farmaceutska sredstva su odabrana od grupe koja se sastoji od: sulfonilurea, meglitinida, bigvanida, inhibitora a-glukozidaze, peroksisom proliferatora-aktiviranog receptor-y (n.pr., PPAR-y) agonista, insulina, insulin analoga, HMG-CoA redukataza inhibitora, lekova za snižavanje holesterola (na primer, fibrati koji uključuju: fenofibrat, bezafibrat, gemfiborzil, klofibrat i slično; inhibitori žučne kiseline koji uključuju: holestiramin, kolestipol i slično; i niacin), antiplatelet sredstva (na primer, aspirin i adenozin difosfat receptor antagonisti koji uključuju: klopidogrel, tiklopidin i slično), angiotenzin-konvertujući inhibitori enzima, antiogenzin II receptor antagonisti i adiponektin.
Zabeleženo je da kada su RUP3 receptor modulatori iskorišteni kao aktivni sastojci u farmaceutskoj kompoziciji, nema se namera da se upotrebljavaju samo kod ljudi, već i u drugim ne-humanim sisarima takođe. Naravno, skorašnji proboji u oblasti brige o zdravlju životinja traže da se da razmatranje za upotrebu aktivnih sredstava, kao štoRUP3receptor modulatori, za lečenje gojaznosti kod domaćih životinja (n.pr., mački i pasa), iRUP3receptor modulatori u drugim domaćim životinjama gde nije evidentna bolest ili poremećaj (n.pr., na hranu orijentisane životinje kao što su krave, pilići, riba, itd.). Stručnjaci iz ove oblasti nauke su već poseduju znanje kako da se iskoriste takva jedinjenja u takvim okruženjima.
KOMBINACIONA TERAPIJA
U kontekstu sadašnjeg pronalaska jedinjenja kako je vode opisano ili njegova farmaceutska kompozicija može se iskoristiti za moduliranje aktivnosti saRUP3receptorom posredovanih bolesti, stanja i/ili poremećaja kako je to ovde opisano. Primeri moduliranja aktivnosti saRUP3receptorom posredovanih bolesti uključuje lečenje sa metabolizmom povezane poremećaje. Sa metabolizmom povezane bolesti uključuju, ali nisu limitirane na, hiperlipidemija, tip 1 dijabetis, tip 2 dijabetis melitus, o sva stanja povezana sa tim, kao što su, ali nisu limitirana na koronarna bolest srca, ishemični moždani udar, restenoza nakon angioplastike, periferno vaskularna bolest, hramanje na mahove, miokardijački infarkt (n.pr. nekroza i apoptoza), dislipidemija, lipemija nakon obroka, stanja pogoršane tolerancije glukoze (IGT), stanja pogoršane našte plazma glukoze, metabolitička acidoza, ketoza, artritis, gojaznost, osteoporoza, hipertenzija, kongestivni prestanak rada srca, leva ventrikularna hipertrofija, periferna arterijska bolest, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, katarakta, dijabetička nefropatija, glomeruloskleroza, hronični renalni pad, dijabetička neuropatija, metabolitički sindrom, sindrom X, predmenstrualni sindrom, koronarna srčana bolest, angina pektoris, tromboza, ateroskleroza, miokardijački infarkt, prolazni ishemični napadi, šlog, vaskularna restenoza, hipergiikemija, hiperinsulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, otpornost na insulin, pogoršani metabolizam glukoze, stanja pogoršane tolerancije glukoze, stanja pogoršane našte plazma glukoze, gojaznost, erektivna disfunkcija, poremećaji na koži i vezivnom tkivu, razjedanja stopala i ulcerativni kolitis, endotelijalna disfunkcija i pogoršana vaskularna popustljivost. U nekim realizacijama, sa metabolizmom povezani poremećaji uključuju tip I dijabetis, tip II dijabetis, neadekvatnu tolreanciju glukoze, otpornost na insulin, hiperklikemiju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, dislipidemiju i sindrom X. Drugi primeri moduliranja aktivnosti sa RUP3 receptorom posredovanih bolesti uključuju lečenje gojaznosti i/ili prekomerne težine putem smanjenja unosa hrane, izazivanja zasićenosti (n.pr., osećaj sitosti), kontrolisanje dobijanja težine, smanjenj telesne težine i/ili uticanje na metabolizam tako da primaiac gubi težinu i/ili održava težinu.
Dok jedinjenja pronalaska mogu biti davana kao jedino aktivno farmaceutsko sredstvo (odnosno, mono-terapija), ona takođe mogu biti upotrebljena u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sredstvima (odnosno, kombinaciona terapija) za lečenje bolesti/stanja/poremećaja koji su ovde opisani. Tako su ovde opisani postupci profilakse i/ili lečenja sa metabolizmom povezanog poremećaja ili sa težinom povezanog poremećaja, kao što je gojaznost, koji se sastoje od davanje pojedincu kome je neophodna profilaksa i/ili lečenje terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, na primer Formule (I), u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih farmamaceutskih sredstava kao što to ovde opisano.
Pogodna farmaceutska sredstva koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju sredstva protiv gojaznosti kao što su inhibitori apolipoprotein-B izlučenog/mikrosomalnog triglicerid transfer proteina (apo-B/MTP), MCR-4 agonisti, holescistokinin-A (CCK-A) agonisti, inhibitori resorbcije serotonina i norepinefrina (na primer sibutramin), simpatomimetička sredstva, 03 adrenergični receptor agonisti, dopamin agonisti (na primer bromokriptin), melanocit-stimulišući hormon receptor analozi, kanabinoid 1 receptor antagonisti [na primer SR141716: N-(piperidin-1 -il)-4-(4-hlorofenil)-1 -(2,4-dihlorofenil)4-metil-1 H-pirazol-3-karboksamid], melanini antagonisti koji koncentrišu hormon, leptoni (OB protein), leptin analozi, leptin receptor agonisti, galanin antagonisti, inhibitori lipaze (kao što je tetrahidropilstatin, odnosno, Orlistat), anorektična sredstva (kao što je bombesin agonist), Neuropeptid-Y antagonisti, tiromimetička sredstva, dehidroepiandosteron ili njegov analog, glukokortikoid receptor agonisti ili antagonisti, orexin receptor antagonisti, urokortin vezujući protein antagonisti, glukagonu-slični peptid-1-receptor agonisti, trepljasti neutrotrofični faktori (kao što su Axokine™ dostupan od Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY i Procter & Gamble Companv, Cincinnati, OH), humani agouti-povezani proteini (AGRP), grelin receptor antagonisti, histamin 3 receptor antagonisti ili inverzni agonisti, neuromedin U receptor agonisti, noradrenergična anorektična sredstva (na primer, fentermin, mazindol i slično) i potiskivači apetita (na primer, bupropion).
Druga sredstva protiv gojaznosti, uključujući sredstva koja su prethodno navedenainfra,su dobro poznata, ili će biti očigledna stručnjaku iz ove oblasti nauke u svetlu trenutnog otkrića.
U nekim realizacijama, sredstva protiv gojaznosti su odabrana od grupe koja sadrži orilistat, sibutramin, bromokriptin, efedrin, leptin, i pseudoefedrin. U daljoj realizaciji, jedinjenja sadašnjeg pronalaska i kombinacione terapije se daju zajedno sa propisanim vežbanjem i/ili razumnom dijetom. Podrazumeva se da obim kombinacione terapije jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa drugim sredstvima protiv gojaznosti, anorektičnim sredstvima, potiskivačem apetita i drugim povezanim sredstvima nije limitiran na ona koja su u gornjem tekstu navedena, već uključuju u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojim farmaceutskim sredstvom ili farmaceutskom kompozicijom korisnim za lečenje pojedinaca sa prekomernom težinom i gojaznošću.
Druga odgovarajuća farmaceutska sredstva, dodatno sredstvima protiv gojaznosti, koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju sredstva korisna u lečenju sa metabolizmom povezanih poremećaja i/ili njihovih bolesti koje se pojavljuju istovremeno. Na primer, ali ne i limitirano na, kongestivni prekid rada srca, tip I dijabetis, tip II dijabetis, neadekvatna tolerancija glukoze, otpornost na insulin, hipergiikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, sindrom X, retinopatija, nefropatija i neuropatija. Lečenje jedne ili više od bolesti koje su prethodno navedene uključuju upotrebu jednog ili više farmaceutskih sredstava poznatih u nauci koje pripadaju klasama lekova koje se pozivaju na, ali nisu i limitirane na, sledeće: sulfoniluree, meglitinidi, biguanidi, inhibitori a-glukozidaze, peroksisom proliferatori-aktivirani receptor-y (odnosno, PPAR-y) agonisti, insulin, insulin analozi, inhibitori HMG-CoA reduktaze, lekovi za sniženje holesterola (na primer, fibrati koji uključuju: fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil, klofibrat i slično; inhibitori žučne kiseline koji uključuju: holestiramin, kolestipol i slično; i niacin), antiplatelet sredstva (na primer, aspirin i adenozin difosfat receptor antagonisti koji uključuju: klopidogrel, tiklopidin i slično), angiotenzin-konvertujući inhibitori enzima, antiogenzin II receptor antagonisti i adiponektin i slično. U skladu sa jedinim aspektom sadašnjeg pronalaska, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti upotrebljena u kombinaciji sa farmaceutskim sredstvom ili sredstvima koja pripadaju jednoj ili više klasa lekova koji su ovde navedeni.
Podrazumeva se da obim kombinacione terapije jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa drugim farmaceutskim sredstvima nije limitirana na ona koja su ovde navedena,suprailiinfra,već uključuje u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojim farmaceutskim sredstvom ili farmaceutskom kompozicijom korisnom za lečenje bolesti, stanja i poremećaja koja se vezuju za sa metabolizmom povezane poremećaje.
Ovde su opisani postupci lečenja bolesti, poremećaja, stanja ili njihovih komplikacija kao što je opisano, koji se sastoje od davanja pojedincu kome je neophodno takvo lečenje terapeutski efektivne količine ili doze jedinjenja sadašnjeg pronalaska u kombinaciji sa bar jednim farmaceutskim sredstvom iz grupe koja se sastoji od: sulfoniluree, meglitinidi, biguanidi, inhibitori a-glukozidaze, peroksizom proliferatore aktivirane receptorima-v (odnosno, PPAR-y) agonisti, insulin, insulin analozi, inhibitori HMG-CoA reduktaze, lekovi za sniženje holesterola (na primer, fibrati koji uključuju: fenofibrat, bezafibrat, gemfibrozil, klofibrat i slično; inhibitori žučne kiseline koji uključuju: holestiramin, kolestipol i slično; i niacin), antiplatelet sredstva (na primer, aspirin i adenozin difosfat receptor antagonisti koji uključuju: klopidogrel, tiklopidin i slično), angiotenzin-konvertujući inhibitori enzima, antiogenzin II receptor antagonisti i adiponektin. U nekim realizacijama, postupci sadašnjeg pronalaska uključuju da se jedinjenja sadašnjeg pronalaska i farmaceutska sredstva daju odvojeno. U daljim realizacijama, jedinjenja sadašnjeg pronalaska i farmaceutska sredstva se daju zajedno.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju sulfoniluree. Sulfoniluree
(SU) su lekovi koji promovišu lučenje insulina iz pankreatičnih 6 ćelija putem transmitovanja signala lučenja insulina putem SU receptora u ćelijskim membranama. Primeri sulfonilurea uključuju gliburid, glipizid, glimepirid i druge sulfoniluree poznate u nauci.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju meglitinide. Meglitinidi su derivati benzojeve kiseline i predstavljaju novu klasu insulin sekretagoga. Ova sredstva ciljaju hiperglikemiju posle obroka i prikazuju uporedivu efikasnost prema sulfonilureama u smanjenju HbA1c. Primeri meglitinida uključuju repaglinid, nateglinid i druge meglitinide poznate u nauci.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju bigvanide. Bigvanidi predstavljaju klasu lekova koji stimulišu anaerobičnu glikolizu, povećavaju osetljivost na insulin u perifernim tkivima, inhibiraju absorbciju glukoze iz creva, potiskuju hepatičnu glukoneogenezu, i inhibiraju oksidaciju masne kiseline. Primeri bigvanida uključuju fenformin, metformin, buformin i bigvanide poznate u nauci.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju inhibitore a-glukozidaze. Inhibitori a-glukozidaze kompetetivno inhibiraju digestivne enzime kao što su a-amilaza, maltaza, a-dekstrinaza, saharaza, itd., u pankreasu ili malom crevu. Reverzibilna inhibicija putem inhibitora a-glukozidaze usporava, umanjuje ili na bilo koji drugi način redukuje nivoe glukoze u krvi putem odlaganja varenja škroba i šećera. Primeri inhibitora a-glukozidaze uključuju akarbozu, N-(1,3-dihidroksi-2-propil)valiolamin (generično ime: vogliboza), miglitol, i inhibitore a-glukozidaze poznate u nauci. Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju peroksizom proliferatori-aktivirani receptor-y (odnosno, PPAR-y) agonistima. Peroksizom proliferatori-aktivirane receptor-y agonistima predstavljaju klasu jedinjenja koja aktivira nuklearni receptor PPAR-y i tako reguliše transkripciju insulin-responzivnih gena uključenih u proizvodnju, transport i iskorištavanje glukoze. Sredstva u klasi takođe obavljaju regulaciju metabolizma masnih kiselina. Primeri PPAR-y agonista uključuje roziglitazon, pioglitazon, tesaglitazar, netoglitazon, GVV-409544, GVV-501516 i PPAR-y agoniste poznate u nauci.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze. Inhibitori HMG-CoA reduktaze su sredstva koja se pominju kao Statin jedinjenja koja pripadaju klasi lekova koji snižavaju nivoe holesterola u krvi putem inhibicije hidroksimetilglutalil CoA (HMG-CoA) reduktaze. HMG-CoA reduktaza je enzim za limitiranje brzine u Diosintezi holesterola. Statini snižavaju koncentracije seruma LDL putem raguiisanja naviše aktivnosti LDL receptora i odgovorni su za čišćenje LDL iz krvi. Neki reprezentativni primeri statin jedinjenja uključuju rosuvastatin, pravastatin i njihove natrijum soli, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, rozuvastatin, pitavastatin, BMS-ov "superstatin", i inhibitori HMG-CoA reduktaze koji su poznati u nauci.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju fibrate. Fibrat jedinjenja pripadaju klasi lekova koji snižavaju nivoe holesterola u krvi putem inhibiranja sinteze i lučenja triglicerida u jetru i aktiviranjem lipoprotein lipaze. Za fibrate je poznato da aktiviraju peroksizom proliferatore aktivirane receptorima i izazivaju ekspresiju lipoprotein lipaze. Primer: fibrat jedinjenja ukljčuju bezafibrat, beklobrat, binifibrat, ciplofibrat, klinofibrat, klofibrat, klofibrična kiselina, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, hikofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simfibrat, teofibrat, i fibrate poznate u nauci.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE). Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima pripadaju klasi lekova koji delimično snižavaju nivoe glukoze u krvi kao i snižavaju krvni pritisak putem inhibidije angiotenzin konvertujućih enzima. Primeri inhibitora angiotenzin konvertujućih enzima uključuju kaptopril, enapril, alacepril, delapril; ramipril, lizinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, hinapril, spirapril, temokapril, trandolapril, i inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima poznate u nauci.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju angiotenzin II receptor antagoniste. Angiotenzin II receptor antagonisti ciljaju angiotenzin II receptor podtip 1 (odnosno, AT1) i demonstriraju korisno dejstvo na hipertenziju. Primeri angiotenzin II receptor antagonista uključuju losartan (i oblik kalijum soli), i angiotenzin II receptor antagoniste poznate u nauci.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju inhibitore skvalen sinteze. Inhibitori skvalen sinteze pripadaju klasi lekova koji snižavaju nivoe holesterola u krvi inhibiranjem sinteze skvalena. Primeri inhibitora skvalen sinteze uključuju (S)-a-[Bis[2,2-dimetil-1 -oksopropoksi)metoksi]fosfinil]-3-fenoksibenzenbutansulfonska kiselina, mono kalijumova so (BMS-188494) i inhibitori skvalen sinteze koji su poznati u nauci.
Odgovarajuća farmaceutska sredstva koja mogu biti upotrebijena zajedno sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju, ali nisu limitirani na, amilin agoniste (naprimer, pramlintid), insulin sekretagogoe (n primer, GLP-1 agonisti; exendin-4; insulinotropin (NN2211); inhibitore dipeptil peptidaze (na primer, NVP-DPP-728), inhibitori acil CoA holesterol acetiltransferaze (na primer, Ezetimib, eflucimib, i slična jedinjenja), inhibitoriabsorbcije holesterola (na primer, ezetimib, pemakesid i slična jedinjenja), inhibitori holesterol estar transfer proteina (na primer, CP-529414, JTT-705, CETi-1, i slična jedinjenja), inhibitori mikrosomalnog triglicerid trasfer proteina (na primer, implitapid, i slična jedinjenja), modulatori holesterola (na primer, NO-1886, i slična jedinjenja), modulatori žučne kiseline (na primer, GT103-279 i slična jedinjenja), modulatori insulin signalizirajuće putanje, kao inhibitori protein tirozin fosfataza (PTPaze), mimetička jedinjenja ne malog molekula i inhibitori glutamin-fruktoza-6-fosfat amido transferaze (GFAT), jedinjenja koja utiču na proizvodnju neregulisane hepatičke glukoze, kao inhibitori glukoza-6-fosfataze (G6Paza), inhibitori fruktoza-1,6-bisfosfataze (F-1,6-Bpaza), inhibitori glikogen fosforilaze (GP), glukagon receptor antagonisti i inhibitori fosfoenolpiravat karboksikinaze (PEPCK), inhibitori piruvat dehidrogenaza kinaze (PDHK), pojačivači senzitivnosti na insulin, pojačivači lučenja insulina, inhibitori gastričnog pražnjenja, a2-adrenergični antagonisti i retinoidni X receptor (RXR) agonisti.
Kombinacija se može upotrebiti smešanjem određenih aktivnih komponenata bilo svih zajedno ili nezavisno sa fiziološki prihvatljivim nosačem, inertnim puniocem, vezivnim sredstvom, razređivačem, itd., kao što je to u gornjem tekstu opisano, i davanjem smeše ili smeša bilo oralno ili ne-oralno kao farmaceutske kompozicije. Kada se jedinjenje ili smeša jedinjenja Formule (I) daju kao kombinaciona terapija sa drugim aktivnim jedinjenjam terapeutska sredstva mogu biti formulisana kao odvojene farmaceutske kompozicije koje se daju u isto vreme ili u različitim vremenima, ili terapeutska sredstva mogu biti data kao jedna kompozicija.
DRUGE KORISTI
Sledeći predmet sadašnjeg pronalaska se odnosi na radioaktivno označena jedinjenja kao što su ovde prikazana koja će biti korisna ne samo kod radioaktivnog snimanja već takođe i u ogledima, kako in vitro tako in vivo, za lokalizovanje i kvantifikacijuRUP3receptora u uzorcima tkiva, uključujući humana, i za identifikovanjeRUP3receptor liganada putem inhibicije vezivanja radiaktivno označenog jeidnjenja. Dalji je predmet ovog pronalaska da razvije nove ogledeRUP3receptora koji obuhvataju takva radioaktivno označena jedinjenja.
Sadašnji pronalazak obuhvata izotopno označena jedinjenja Formule (I) i bilo koju podvrstu koja se ovde nalazi, kao što su ali ne i ograničena na, Formula (ia) do Formula(IIlo)."Izotopno" ili "radioaktivno označena" jedinjenja su ona koja su identična sa jedinjenja koja su ovde otkrivena, osim po činjenici da je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano putem atoma koji ima atomsku masu ili maseni broj različiti od atomske mase i masenog broja koji se tipično pronalazi u prirodi (odnosno, prirodno nastajućeg). Odgovarajući radionukleotidi koji mogu biti inkorporisani u jedinjenjima sadašnjeg pronalaska uključuju ali nisu limitirani na<2>H (takođe se piše kao D za deuterijum),<3>H (takođe se piše kao T za tritijum),<1>1C,13C,14C,1<3>N,15N,1<5>0,1<7>0,1<8>0,18F,3<5>S, 36CI,82Br,75Br,7<6>Br,77Br,123J,124J,125Ji<131>J. Koji je radionukleotid inkorporisan u trenutno radioaktivno označena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radioaktivno označenog jedinjenja. Na primer, za in vitro označavanje RUP3 receptora i oglede kompeticije, jedinjenja koja inkorporišu<3>H,<14>C,<82>Br,<125>J,<13>1J,35Sili koja će generalno biti najkorisnija. Za radioaktivno snimanje primena<1>1C, 18F,125J,123J,<124>J,13'J,75Br,<76>Br ili 77Br će generalno biti najkorisnija.
Podrazumeva se da je "radioaktivno označeno" ili "označeno jedinjenje" jedinjenje Formule (I) koji ima inkorporisan bar jedan radionukleotid; u nekim realizacijama radionukleotid je odabran od grupe koja se sastoji od<3>H,<14>C,125Ji82Br.
Određena izotopno označena jedinjenja sadašnjeg pronalaska su korisna u ogledima distribucije jedinjenja i/ili supstrata tkiva. U nekim realizacijama radionuklid<3>H i/ili<14>C izotopi su korisni u ovim studijama. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (odnosno,<2>H) mogu da daju odrežene terapeutske prednosti koje rezultiraju iz većem metabolitičke stabilnosti (n.pr., povećani in vivo polu-život ili smanjene potrebe doze) i prema tome može biti poželjna u nekim situacijama. Izotopno označena jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu generalno biti pripremljena praćenjem postupaka analognim onima koji su otkriveni u Šemama supra i Primerima infra, putem supstituisanja izotopno označenog reagensa sa ne-izotopno označenim reagensom. Drugi sintetički postupci koji su korisni se diskutujuinfra.Šta više, treba da se razume da svi atomi predstavljeni u jedinjenjima pronalaska mogu biti ili najčešći pojavni izotop takvog atoma ili redi radioaktivni izotop ili neradioaktivni izotop.
Sintetički postupci za inkorporisanje radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja su primenjljivi na jedinjenja pronalaska i dobro su poznati u nauci.
Ovi sintetički postupci, na primer, inkorporisanje nivoa aktivnosti tritijuma u ciljane molekule, su kako dalje sledi: A. Katalitička redukcija sa tritijum gasom - ovaj postupak normalno daje prinos visoke specifične aktivnosti proivzoda i zahteva halogenizovane ili nezasićene prekursore. B. Redukcija sa Natrijumborhidridom [<3>H] - ovaj postupak je pre jeftin i zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. C. Redukcija sa Litijum aluminijum hidridom [<3>Hj - Ovaj postupak nudi proizvode pri skoro teoretskim specifičnim aktivnostima. Takođe zahteva prekursore koji sadrže funkcionalne grupe koje se mogu redukovati kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. D. Označavanje izlaganjem tritijum gasu - ovaj postupak uključuje izlaganje prekursora koji sadrže međusobno zamenjljive protone za tritijum gas u prisustvu odgovarajućeg katalizatora.
E. N-Metilovanje upotrebom Metiljodida [<3>H] - Ovaj postupak se uobičajeno upošljava da se pripreme O-meti! ili N-metil (<3>H) proizvodi tretiranjem odgovarajućih prekursora sa metiljodidom visoke specifične aktivnosti (<3>H). Ovaj postupak generalno dopušta visoku specifičnu aktivnost, kao što je na primer, oko 70-90 Ci/mmol.
Sintetički postupci za inkorporisanje nivoa<125>J u ciljane molekule uključuju: A. Sandmever i slične reakcije - Ovaj postupak transformiše arili ili heteroaril amin u diazonijum so, kao što je tetrafluoroborat so, i potom do<125>J označenog jedinjenja upotrebom Na125J. Reprezentativni postupak je dat od strane Zhu. D.-G. I ko-radnici u J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948. B. Orto<125>Jodovanje fenola - Ovaj postupak dopušta inkorporaciju<125>J na orto poziciju fenola kao što je dato kod Collier, T.L. i ko-radnici u J. Labeled Compd Radioharm. 1999, 42, S264-S266. C. Razmena arili i heteroaril bromida sa12<5>J - ovaj<p>ostupak je generalno u dava koraka postupak. Prvi korak je konverzija arili i heteroaril bromida u korespondirajući tri-alkiltin intermedijarni proizvod upotrebom na primer, Pd katalizovane reakcije [odnosno, Pd(Ph3P)4] ili kroz arili ili heteroaril litijum, u prisustvu tri-alkiltinhalida ili heksa alkilditina [n.pr., (CH3)3SnSn(CH3)3]. Reprezentativni postupak je dat kod Bas, M.-D. i ko-radnika u J. Labeled Compd Radiopharm., 2001, 44, S280-S282.
Radioaktivno označeniRUP3receptor Formule (I) može se upotrebiti u ogledu pretraživanja da se identifikuju/ocene jedinjenja. U opštim pojmovima, novije sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (odnosno, test jedinjenje) može se oceniti na svoju sposobnost da redukuje vezivanje "radioaktivno označenog jedinjenja Formule (I)" zaRUP3receptor. U skladu sa tim, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa "radioaktivno označenim jedinjenjem Formule (I)" za vezivanje zaRUP3receptor direktno je u korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja.
Označena jedinjenja sadašnjeg pronalaska se vezuju zaRUP3receptor. U jednoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 500\ M,u sledećoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 100\ xM,u još jednoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 10fxM, u još jednoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 1 (uM, i u još jednoj realizaciji označeno jedinjenje ima IC50manji od oko 0,1 iiM.
Druge upotrebe otkrivenih receptora i postupaka će postati očigledni stručnjacima iz ove oblasti nauke na osnovu, inter alia, pregleda ovog otkrića.
Kao što je biti prepoznato, koraci postupaka sadašnjeg pronalaska nema potrebe da budu obavljeni bilo koji određeni broj puta ili u bilo kojoj pojedinačnoj sekvenci. Dodatni predmeti, prednosti, i nove karakteristike ovoh pronalaska će postati očigledni stručnjacima iz ove oblasti nauke nakon ispitivanja njihovih primera koji slede, i koji imaju nameru samo da budu ilustrativni an da da budu limitirajući.
PRIMERI
Primeri su dati da dalje definišu pronalazak bez, ipak, limitiranja pronalaska na specifičnosti ovih primera.
Primer 1
Ogled sa 96-bazenčića ciklične AMP membrane na RUP3
Materijali:
1) Ogledni pribor flešpločice aktivacije adenlil ciklaze od Perkin Elmer - 96 bazenčića (SMP004B) i<125>J tragač (NEX130) koji dolazi uz pribor.
Držati u frižideru, u kutiji, i ne izlagati flešpločice svetlosti.
2) Fosfokreatin - Sigma P-7936
3) Creatin fosfokinaza — Sigma C-3755
4) GTP-Sigma G-8877
5) ATP-Sigma A-2383
6) IBMX-Sigma 1-7018
7) Hepes - 1M rastvor u destilovanoj vodi - Gibco #15630080
8) MgCI2- Sigma M-1028 - 1M rastvor
9) NaCI - Sigma - S6546 - 5M rastvor
10) Bradford Protein ogledni pribor - Biorad # 5000001
11) Proclin 300 - Sigma #4-8126
Pufer za vezivanje - filtrirati kroz 45-mikronski Nalgen filter i čuvati u frižideru. Svi puferi i membrane treba da se čuvaju hladni (u ledenoj posudi) dok se obavlja ogled.
20 mM Hepes, pH 7,4
1 mM MgCI2
100 mM NaCI
2x regneracioni pufer (sačiniti u puferu vezivanja):
20 mM Fosforkreatina (1,02 g/200 mL pufera vezivanja)
20 jedinica kreatin fosfokinaze (4mg/200 mL)
20 uM GTP (sačiniti do 10,46 mg/mL u puferu vezivanja i dodati 200 ul/200mL)
0,2 mM ATP (22,04 mg/200 mL)
100 mM IBMX (44,4 mg IMBX prvo rastvoren u 1 mL 100% DMSO a onda se doda cela količina u 200 mL pufera).
Regeneracioni pufer može biti alikvotiran u 40-45 mL delove (u 50 mL sterilnim epruvetama) i čuvan zamrznut do 2 meseca. Jednostavno staviti epruvetu u pećnicu sa sobnom temperaturom vode da se odmrzne regeneracioni pufer na dan kada se vrši ogled.
A. Postupak ogleda
1) Pipetovati 50 uL regeneracionog pufera u svih 96 bazenčića upotrebom Matrix 1250 8-kanalnog pipetora.
2) Pipetovati 5 uL DMSO u kolone 1 i kolone 11 i 12.
3) Pipetovati 50 uL cAMP standarda u kolone 11 i 12 u ovom formatu: 50 pmola/bazenčić za red A, 25 pmola/bazenčić za red B, 12,5 pmola/bazenčič za red C, 5 pikomola/bazenčić za red D, 2,5 pmola/bazenćić za red E, 1,25 pmola/bazenćic za red F, 0,5 pmola/bazenčić za red G, i 0 pmola/bazenčić za red H. 4) 4 pipetovati 5 uL jedinjenja iz svakog bazenčića jedinjenja razblažene ploče, za IC50, upotrebom sledeće šeme razblažavanja: Bazenčić H:400uM jedinjenja (konačna koncentracija jedinjenja u reakcionom miksu = 5/100 x 400 uM = 20 uM)
Bazenčić G: 1:10 razblaživanje Bazenčića H (odnosno 5uL jedinjenja iz bazenčića H + 45 uL 100% DMSO)(konačna koncentracija = 2 uM) Bazenčić F: 1:10 razblaživanje bazenčića G (konačna koncentracija = 0,2 uM)
Bazenčić E: 1:10 razblaživanje bazenčića F (konačna koncentracija = 0,02 uM)
Bazenčić D:1:10 razblaživanje bazenčića E (konačna koncentracija = 0,002 uM)
Bazenčić C: 1:10 razblaživanje bazenčića D (konačna koncentracija = 0,0002 uM)
Bazenčić B: 1:10 razblaživanje bazenčića C (konačna koncentracija = 0,00002 uM)
Bazenčić A: 1:10 razblaživanje bazenčića B (konačna koncentracija = 0,000002 uM)
IC50ili EC50su urađeni u triplikatu. Jedna flešploča prema tome može biti podešena da radi sa 3 jedinjenja. (odnosno, kolone 2, 3 i 4 su za jedinjenje #1, kolone 5, 6 i 7 su za jedinjenje #2, i kolone 8, 9 i 10 su za jedinjenje #3). 5) Dodati 50 uLRUP3membrana svim bazenčićima u Kolonama 2 do 10. (Pre početka ogleda, zamrznute pelete membrana za oba RUP3 i CMV (ćelije transficirane sa ekspresijom plazmida koji ne sadržiRUP3sekvence), se suspenduju u puferu vezivanja, uobičajeno sa 1 mL pufera vezivanja za 1 ploču membrana. Membrane se čuvaju na ledu sve vreme, i politron (Brinkmann poSvtron, mode! #PT-3100) se upotrebljava (podešavanje 6-7, tokom 15-20 sekundi) da se dobiju homogena suspenzija membrane.) Koncentracija proteina se utvrđuje putem Bradfor oglednog protein pribora upotrebom instrukcija koje su date u priboru, upotebom standarda koji je dat sa priborom kao referenca. Koncentracija proteina membrana se podešava sa puferom vezivanja, tako da 50 uL membrana = 15 ug proteina (odnosno 0,3 mg/mL proteina). 6) U koloni 1, bazenčićima A, B, C i D dodati 50 uLRUP3membrana. Bazenčićima E, F, G i H dodati 50 uL CMV membrana, (CMV membrane koje su iste koncentracije proteina kaoRUP3membrane). 7) Inkubirati 1 sat na sobnoj temperaturi sa agitacijom u šejkeru sa rotacionom platformom. Pokriti folijom tokom mućkanja. 8) Nakon 1 sata, dodati (u sva 96 bazenčića), 100 uL125Jtragača u puferu detekcije koji je dat u priboru flešploče plus proklin, sačinjenom na sledeći način: Pipetovati po 10 mL po flešploči: 100 mL pufera detekcije + 1 mL<125>J + 0,2 mL Proklina (proklin pomaže da se zaustavi proizvodnja cAMP). Sačiniti manju količinu miks pufera detekcije ukoliko se ima manje ploča. 9) Muškati ploče na šejkeru sa rotacionom platformom 2 sata, pokrivajući ploče sa olovnim pokrivačem. 10) Zapečatiti ploče sa zapećačivačima od plastičnog filma koji sa dati sa priborom flešploče. 11)Izbrojati ploče upotrebom TRILUX 1450 Mikrobeta brojača Videti vrata brojača da se utvrdi koji se protokol brojanja upotrebljava. 12) Podaci se analiziraju na Arena Database (bazi podataka) u skladu saRUP3ne-fuzijom, IC50EC50za 96 bazenčića cAMP ogleda membrane, i brojevi jedinjenja i koncentracije jedinjenja moraju da budu unešene od strane korisnika.
B. Kriterijumi membrana ciklaze
1) Signal prema šumu:
Prihvatljivi signal prema šumu odnosRUP3može da bude u rasponu od 4 do 6. Sirovi cpmi-ov su otprilike 1800 do 2500 zaRUP3i 3500-4500za CMV. Cpm (ili krajnji pmolovi cAMP/ bazenčiću) ne mogu biti van standardne krivine, i i ne bi trebalo da priđu bazenčiću A standardne krivine (50 pmola/bazenčić) i bazenčiću H (ne cAMP). Generalno, pmolovi cAMP proizvedeni od straneRUP3receptora su oko 11 do 13 pmola/bazenčić (za 15 ug/bazenčić protein), a za CMV su između 2 do 3 pmola/bazenčić (za 15 ug protein/bazenčić).
2) Standardna kriva:
Pad treba da bude linearni i barovi duplikata bi trebalo da budu vrlo mali. Receptor i CMV kontrole ne mogu biti van skale standardne krivine, kao što je gore opisano. Ukoliko su receptor kontrole van gornjeg kraja standardne krivine, odnosno, 50 pmola/bazenčić i veće, mora se ponoviti eksperiment upotrebom manje proteina. Pa ipak, takav slučaj nije primećen sa trenutno transficiranimRUP3membranama (10 ug DNK/15 cm ploče, upotreba 60 uL Lipofektamina, i pripremanje membrana nako 24 sata od transfekcije.) 3) IC50ili EC50kriva treba da bude na 100% (+ ili - 20%) od kontrolnih RUP3 membrana na vrhu, i treba da ide dole do 0 (ili na gore do 20%) na dnu. Standardna greška triplikat determinacija treba da budu + ili - 10%.
C. Stimulacija cAMP u HIT-T15 ćelijama
HIT-T15 (ATCC CRL#1777) je imortalizovana ćelijska linija koja proizvodi insulin kod hrčka. Ove ćelije ekspresujuRUP3i prema tome mogu biti upotrebljene da se pristupi sposobnostiRUP3liganada da stimuiiše ili inhibira cAMP akumulaciju putem njihovog endogeno ekspresovanog receptora. U ovom ogledu, ćelije se uzgajaju do 80% konfluence i onda distribuiraju u flešploču sa 96 bazenčića (50.000 ćelije/bazenčšć) za detekciju cAMP putem "cAMP ogleda flešploče" (NEN; Cat # SMP004). Ukratko, ćelije se postavljaju u anti-cAMP antitelom obložene bazenčiće koji sadrže bilo tečni nosač, test ligand(e) pri koncentraciji koja je od interesa, ili50755 a1 uM forskolina. Potonje je direktni aktivator adenilil ciklaze i služi kao pozitivna kontrola za stimulisanje cAMP u HIT-T15 ćelijama. Svi uslovi su testirani u triplikatu. Nakon 1 sat inkubacije da se dopusti stimulisanje cAMP, detekcioni miks koji sadrži<125>J-cAMP se dodaje svakom bazenčiću i ploči se dopušta da se inkubira narednih 1 sat. Bazenčići se onda aspinraju da se ukloni nevezani125J-cAMP. Vezani<125>J-cAMP se detektuje upotfebom VVallac Microbeta brojača. Količina cAMP u svakomm od uzoraka se utvrđuje putem upoređivanja sa standardnom krivinom, dobijenom putem postavljanja poznatih koncentracija cAMP u neke bazenčiće na ploči.
D. Stimulisanje lučenja insulina u H1T-T15 ćelije
Poznato je da stimulisanje cAMP u HIT-T15 ćelijama izaziva povećanje lučenja insulina kada se koncentracija glukoze u kulturi medijuma promeni od 3 mM do 15 mM. Tako, RUP3 ligandi mogu takođe biti testirani na njihovu sposobnost da stimulišu od glukoze zavisno lučenje insuiina (GSIS) u HIT-T15 ćelije. U ovom ogledu, 30.000 ćelija/bazenčić na ploči sa 12 bazenčića se inkubira u kulturi medijuma koja sadrži 3 mM glukoze a ne serum tokom 2 sata. Medijum se odna menaj; bazenčići prime medijum koji sadrži bilo 3 mM ili 15 mM glukoze, i u oba slučaja medijum sadrži bilo tečni nosač (DMSO) ili RUP3 ligand pri koncentraciji koja je od interesa. Neki bazenčići prime medijum koji sadrži 1 uM foskolina kao pozitivna kontrola. Svi uslovi se testiraju u triplikatu. Ćelije se inkubiraju 30 minuta, i količina insulina izlučenog u medijum se utvrđuje putem ELISA-e, upotrebom pribora bilo od Peninsula Laboratories (Cat # ELIS-7536) ili Crvstal Chem Inc. (Cat # 90060).
E.Stimulisanje lučenje insulina u izolovanim insulama pacova
Kao i sa HIT-T15 ćelijama, poznato je da stimulisanje cAMP u izolovanim insulama pacova izaziva povećanje u lučenju insulina kada se koncentracija glukoze u kulturi medijuma menja od 60 mg/dL do 300 mg/dL.RUP3je endogeno ekspresovani GPCR u insulocitima pacova koje proizvode unsulin. Tako,RUP3ligandi mogu takođe da budu testirani na njihovu sposobnost da stimulišu GSIS u kulturama insula pacova. Ovaj ogled se obavlja na sledeći način: A. Odabrati 75-150 insula ekvivalenta (IEQ) za svaki uslov ogleda upotrebom mikroskopa za disekciju. Inkubirati preko noći u kulturi medijuma sa niskom vrednošću glukoze. (Opciono.)
B. Podeliti insule na jednake delove u uzorcima u triplikatu veličine od 25-40 insula ekvivalenta po uzorku. Transferisati na 40\ imsito sterilnih ćelijskih cediljki u bazenčiće ploče sa 6 bazenčića sa 5 mL (60 mg/dL) Krebs-Ringerovog pufera (KRB)sa niskom vrednošću glukoze oglednog medijuma. C. Inkubirati 30 minuta (1 at ukoliko se korak preko noći preskače) na 37°C i pri 5% C02. Sačuvati površinske slojeve ukoliko se želi pozitivna kontrola za RIA. D. Pomeriti cediljke sa insulama u nove bazenčiće sa 5 mL/bazenčić niske glukoze KRB. Ovo je druga pre-inkubacija i služi da se ukloni preostali ili prekomerni insulin iz medijuma kulture. Inkubirati 30 minuta.
E. Pomeriti cediljke u sledeće bazenčiće (Niski 1) sa 4 ili 5 mL niske glukoze KRB. Inkubirati na 37°C 30 minuta. Sakupiti površinske slojeve u polipropilen cevčice za nisko vezivanje koje su prethodno označene za identifikaciji u čuvati na hladnom.
F. Pomeriti cediljke u bazenčiće sa visokom vrednošću glukoze (300
mg/dL, što je ekvivalent za 16,7 mM). Inkubirati i sakupiti površinske slojeve kao u prethodnim slučajevima. Ispirati insule u njihovim cediljkama u niskoj glukozi da se ukloni preostali insulin. Ukoliko je spiranje ukoliko se ima sakkupiti za analizu, upotrebiti jedno spiranje bazenčiće za svako stanje (odnosno set triplikata).
G. Pomeriti cediljke do krajnjih bazenčića sa oglednim medijumom niske glukoze (Nisko 2). Inkubirati i sakupiti površinske slojeve kao u prethodnim slučajevima.
H. Čuvanje hladnim, centrifugirati površinske slojeve pri 1800 obrtaja u minuti tokom 5 minuta na 4-8°C da se uklone mali insule/insula parčići koji su izbegli 40 mm sito. Ukloniti sve osim nižih 0,5-1 mL i distribuirati u duplikatu u prethodno označene cevčice niskog vezivanja. Zamrznuti i skladištiti na <-20°C sve dok se ne utvrde koncentracije insulina. I. Utvrđivanja insulina se učini na gornji način, ili putem Linco Labs kao uobičajenog servisa, upotrebom njihovog insulina RIA (Cat. # RI-13K).
Primer 2
A. RT-PCR analiza RUP3 ekspresije u humanim tkivima (Slika 1 A).
RT-PCR se primenjuje da se utvrdi distribucijaRUP3u tkivu. Oligonukleotidi upotrebljeni za PCR imaju sledeće sekvence:
i humani višestruki cDNK paneli u tkivu (MTC, Clontech) se upotrebljavaju kao obrazci (1 ng cDNK po PCR amplifikaciji). Analizira se dvadeset i dva (22) humana tkiva. PCR se obavija upotrebom Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; ispraćeno sa instrukcijama za proizvodnju) u 50uL reakcije putem sledećih sekvenci: korak 1, 95°C tokom 4 minuta; korak 2, 95°C tokom 1 minuta; korak 3, 60°C tokom 30 sekundi; korak 4, 72°C tokom 1 minuta; i korak 5, 72°C tokom 7 minuta. Koraci 2 do 4 se ponavaljaju 35 puta.
Rezultirajuće PCR reakcije (15 5tuL) se pune na 1,5% agaroza gel da se analiziraju RT-PCR proizvodi, i specifičnih 466 baznih parova DNK fragmenta koji predstavljajuRUP3se specifično pojačavaju iz cDNK pankreasnog porekla. Niska ekspresija je takođe evidentirana u subregionima mozga.
B. cDNKanaliza tačka-mrljaRUP3ekspresije u humanim tkivima (Slika
1B).
Rezultati sa RT-PCR analize se dalje potvrđuju u cDNK tačka-mrlja analizi. U ovom ogledu, tačka-mrlja membrana koja sadrži cDNKI sa 50 humanih tkiva (Clontech) se hibridizuje sa<32>P--radioaktivno označenom DNK probom koja ima sekvence koje su izvedene iz humanogRUP3.Signali hibridizacije se vide u pankreasu i fetalnoj jetri, što sugeriše da ova tkiva ekspresujuRUP3.Nije primećena značajnija ekspresija u drugim tkivima koja se analiziraju. C. Analiza RUP3 putemRT-PCRsa izolovanim humanim pankreasnim insulama Langerhans-a (Slika 1C).
Dalja analizaRUP3putem RT-PCR sa izolovanim humanim pankreasnim insulama Langerhans-a pokazuju robusnu ekspresijuRUP3u insulocite ali ne u kontrolne uzorke.
D.AnalizaRUP3ekspresije sa cDNK-ama pacovskog porekla putem
RT-PCR (Slika 1D).
RUP3ekspresija se dalje analizira sa cDNK-ama pacovskog porekla putem RT-PCR tehnike. Tkivo cDNK koje se upotrebljava za ovaj ogled se dobija od Clontech-a osim onih za hipotalamus i insule, koji se pripremaju u kući. Koncentracije svakog cDNK uzorka se normalizuju putem kontrolne RT-PCR analize gena GAPDH koji se čuva kod kuće pre sprovođenja ogleda naRUP3ekspresiju. Oligonukleotidi koji se koriste za PCR imaju sledeće sekvence:
PCR se obavlja upotrebom Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; praćeno instrukcijama za proizvodnju) u 50\ xLreakciji putem sledećih sekvenci: korak 1, 95°C tokom 4 minuta; korak 2, 95°C tokom 1 minuta; korak 3, 60°C tokom 30 sekundi; korak 4, 72°C tokom 1 minuta; i korak 5, 72°C tokom 7 minuta. Koraci 2 do 4 se ponavljaju 35 puta.
Rezultirajuće PCR reakcije (15 uL) se pune na 1,5% agaroza gel da se analiziraju RT-PCR proizvodi, i specifičnih 547 baznih parova DNK fragmenta koji predstavljaju RUP3 pacova se specifično pojačavaju iz cDNK pankreasnog porekla, otkrivajući sličan ekspresioni profil kao kod humanog tkiva. Posebno treba zabeležiti, robusna ekspresija se vidi u izolovanim insulama i hipotalamusu.
Primer 3
RUP3 ekspresija proteina je sprečena na fi ćefijskog porekla pankreasne insule (Slika 2).
A. Pliklonalno anti-RUP3 antitelo se priprema kod zečeva (Slika 2A).
Zečevi se imuniziraju sa antigenskim peptidom sa sekvencom koja je izvedena iz RUP3 pacova ("rRUP3"). Sekvenca peptida je RGPERTRESAYHIVTISHPELDG (SEQ ID NO: 7) i deli 100% identitet sa mišjim RUP3 u korespondirajućem regionu. Cistein ostatak se inkorporiše na N-završnom kraju ovog antigenskog peptida da obezbedi KLH unakrsno vezivanje pre ubrizgavanja u zečeve. Rezultirajuća antisera ("anti-rRUP3") i korespondirajuća preimuna sera ("pre-rRUP3") se testiraju za imunu reaktivnost prema mišjem RUP3 u ogledu imunomrljanja (linije 1 do 4). U ovom ogledu, GST-RUP3 fuzioni protein se spremno prepoznaje od strane anti-rRUP3 antisera (linija 4), ali ne od strane preimune sere (linija 2). Imunoreaktivni signal može biti efikasno eliminisan kada se ogled imunomrljanja obavlja u prisustvu viša antigenskog peptida (linija 6).
B. RUP3 ekspresija u (3 ćelijama koje proizvode insulin pankreasnih insula (Slika 2B).
Pankreas pacova se pokvase sa 4% paraformaldehida (PFA) u PBS i utvrdi u OCT medijumu za utvrđivanje. Isečci od 10 mikrona se pripremaju, fiksiraju na staklene slides, i imunomrljaju bilo sa pre-rRUP3 (Slika 2B, panel a) ili sa anti-rRUP3 antisera (Slika 2B, paneli c i e) praćeno sekundarnim mrljanjem anti-zečjeg IgG konjugovanog do fluorohroma Cy-33. Svaki isečak se takođe ko-imunomrlja sa monoklonalnim anti-insulin antitelom (Santa Cruz, Slika 2B, paneli b i d) u primarnom mrljanju praćeno sa sekundarnim mrljanjem sa magarećim anti-mišjim IgG konjugovanim sa FITC, ili sa kozjim anti-glukagon antitelom (Santa Cruz, Slika 2B, panel f) i magarećim anti-kozjim IgG sparenim sa FITC. Imunofluorescentni signali se ispituju pod fluorescentnim mikroskopom. RUP3 se pronalazi ekspresovan u ćelijama koje proizvode insulin (paneli c i d), ali ne u ćelijama koje proizvode glukagone (paneli e i f). Ovi podaci demonstriraju da je RUP3 ekspresovan u P ćelije ali ne u S ćelije pankreasnih insula pacova. Analogni rezultati se dobijaju kada se mišji pankreasni isečci ispituju na RUP3 ekspresiju.
Primer4
Funkcionalneaktivnosti RUP3in vitro(Slika 3).
Utvrđeno je daRUP3stimuliše proizvodnju cAMP utam kotransfekcije 293 ćelije sa: (1) CRE-Luciferaza reporterom, pri čemu sposobnost da stimuliše proizvodnju luciferaze svica zavisi od povećanog cAMP u ćelijama, i (2) ekspresionim plazmidom koji kodira humani oblikRUP3(Slika 3A). Primetiti da ćelije ko-transficirane sa ekspresionim plazmidom koje ne sadržeRUP3sekvence ("CMV" na Slici 3A) proizvode vrlo malo aktivnost luciferaze, dok ćelije transficirane sa ekspresionim plazmidom koji kodiraRUP3("RUP3" na Slici 3A) imaju bar 10 puta povećanje u aktivnosti luciferaze. Ovo ukazuje daRUP3stimuliše proizvodnju cAMP kada se uvede u 293 ćelije Ova osobina RUP3 se čuva kroz celu vrstu, pošto hrčkov RUP3 stimuliše aktivnost luciferaze kada se uvde u 293 ćelije na način analogan onom opisanom za humaniRUP3(Slika 3B).
Utvrđeno je da , kada se cAMP poveća u ćelijama pankreasa koje proizvode insulin, ove ćelije prikazuju povećanu sposobnost da luče insulin kada se povećavaju koncentracije glukoze. Da se testira da liRUP3može da pruži pojačano od glukoze zavisno oslobađanje insulina, upotrebljava se retrovirus koji sadrži humaniRUP3da se generišu Tu6 ćelije koje ekspresuju visoke nivoeRUP3.Tu6 ćelije proizvode insulin, ali ne ekspresuju prihvatljive nivoeRUP3i ne prikazuju normalno povećanje oslobađanja inuslina kada je prisutna povećana glukoza u medijumu kulture. Kao što je prikazano na Slici 3C, Tu6 ćelije transdukovane sa kontrolnim virusom koji ne sadrži receptor su i dalje sposobne da proizvedu insulin, ali ne prikazuju povećanje u lučenju insulina kada se koncentracija glukoze u medijumu kulture pomera od 1 mM ka 16 mL. Nasuprot tome, Tu6 ćelije transdukovane sa retrovirusom koji sadržiRUP3pookazuju značajno lučenje insulina zavisno od glukoze (Slika3C).
Primer 5
In vivodejstva RUP3 agonista na glukoza homeostazu kod miševa.
A. Oralni test tolerancije glukoze (oGTT)
Mužjaci C57bl/6J miševi otprilike 8 nedelja stari se ostavljaju bez hrane 18 sati i nasumice se grupišu (n=5) da primeRUP3agonist (bilo Jedinjenje B3 ili B124) pri dozama od 1, 3 ili 10 mg/Kg. Jedinjenja se isporučuju oralno putem gavaža igle (p.o., zapremina 10 mL/Kg). U vremenskoj tački 0, utvrđuju se nivoi glukoze u krvi upotrebom glukometra (Elite XL, Bayer), i miševima se daju bilo tečni nosač (20% hidroksipropi!-beta-ciklodekstrin) ili test jedinjenje. Trideset minuta nakon davanja test jedinjenja, ponovo se utvrđuju nivoi glukoze u krvi, i miševima se daje dekstroza oralno u dozi od 3 g/Kg. Merenja glukoze u krvi se obavljaju 20 minuta, 40 minuta, 60 minuta i 120 minuta nakon ovog vremena. Tabela 6 prikazuje srednju vrednost procenta inhibicije skretanja glukoze za svaku dozu test jedinjenja, datu kao srednja vrednost za pet životinja u svakoj grupi koja se tretira. Ovi rezultati pokazuju daRUP3agonisti, jedinjenja B3 i B124, smanjuju glukozu u krvi na način zavistan od doze kod miševa pošto im se da glukoza.
Primer 6
Generisanje Tu6/RUP3 stabilnih linija
Da se proizvedu Tu6 ćelije koje ekspresujuRUP3u visokim nivoima, generiše se retrovirus koji nosi ekspresionu kasetu zaRUP3.Ukratko,RUP3kodirajuća sekvencu se klonira u retroviralni vektor pLNCX2 (Clontech, Cat # 6102-1). Amfotropična ćelijska linija za pakovanje PT-67 (Clontech, K1060-D) se onda transfricira sa bilo matičnim vektorom pLNCX2 ili pLNCX2/RUP3 upotrebom lipofektamina i utvrđuju se stabilne linije upotrebom smernica obezbeđenih od strane prodavca PT-67. Površinski sloj koji sadrži retrovirus se dobija sakupljanjem medijuma iz rezultirajućih postojanosti prema proizvođačkim uputstvima. Tu6 ćelije, u 10 cm posudi, se onda inficiraju sa retrovirusom inkubacijom u rastvoru od 1 mL viralnog površinskog sloja/9 mL medijuma kulture koji sadrži 40 ug/mL polibrena tokom 24 sata. Medijum se onda promeni u medijum kulture koja sadrži 300 ug/mL G418. Konovi rezistentni na G418 se konačno kreiraju putem neomicin-otporne genske kasete prisutne u pLNCX2 vektoru, tako ukazujući na uspešnu integraciju retrovirusa u Tu6 genom. EkspresijaRUP3u Tu6/RUP3 G418-rezistentne kolonije se potvrđuje putem Northern mrlje.
Primer 7
Lučenje insulina, Tu6 stabilnosti
Da se izmeri lučenje insulina iz ćelijskih linija glodara koje proizvode insulin, ćelije se prvo kultivišu preko noći u medijumu bez seruma, sa manjkom glukoze. Sledeće jutro, ćelije se postave u isti medijum u koji je dodato ili 1 mM ili 16 mM glukoze. Nakon inkubacije u trajanju od 4 sata, medijum se sakuplja i analizira na sadržaj insulina upotrebom Pacovskog insulin enzim-imunoogled (EIA) sistema (Amersham Pharmacia Biotech, Cat. # RPN 2567). Tipično, ogled se obavlja upotrebom višestrukih razblaživanja uzorka medijuma da bi se osiguralo da merenja uzorka potpadaju u okvire granica standardne krive (generisane upotrebom poznatih količina insulina), kao što je preporučeno od strane proizvođača.
Primer 8
Ogled vezivanja receptora
Dodatno postupcima koji su ovde opisani, sledeće sredstvo za procenjivanje test jedinjenja je putem utvrđivanja afiniteta vezivanja zaRUP3receptor. Ovaj tip ogleda generalno traži radioaktivno označeni ligand zaRUP3receptor. Bez upotrebe poznatih liganda zaRUP3receptor i njihovih radiaktivnih oznaka, jedinjenja formule (I) mogu biti označena radiaktivnim izotopom i upotrebljena u ogledu za procenjivanje afiniteta test jedinjenja zaRUP3receptor.
Radiaktivno označenoRUP3jedinjenje Formule (I) može se upotrebiti u ogledu pretraživanja da se identifikuju/procene jedinjenja. Generalno govoreći, novije sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (odnosno, test jedinjenje) može se proceniti na svoju sposobnost da smanji vezivanje "radioaktivno označnog jedinjenja Formule (I)" zaRUP3receptor. U skladu sa tim, sposobnost da se takmiči sa "radioaktivno označenim jedinjenjem Formule (I)" iliradioaktivnooznačenimRUP3 Ugandomza vezivanje zaRUP3receptor je u direktnoj korelaciji sa njihovim afinitetom vezivanja test jedinjenja zaRUP3receptor.
PROTOKOLOGLEDA ZA UTVRĐIVANJE VEZIVANJA RECEPTORA ZA
RUP3:
A. RUP3 RECEPTOR PREPARAT
293 ćelije (humani bubreg, ATCC), trenutno transficirane sa 10 ug humanog RUP3 receptora i 60 uL lipofektamina (po 15-cm posuda), se uzgajaju u posudi tokom 24 sata (75% konfluence) sa pramenom medijumu i uklanjene sa 10 mL/posuda Hepes-EDTA puferom (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4). Ćelije se onda centrifugiraju u Beckman Coulter centrifugi 20 minuta, pri 17.000 obrtaja u minuti (JA-25.50 rotor). Potom se peleta resuspenduie u 20 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4 i homogenizuje sa 50-mL Dounce homogenizatorom i ponovo se centrifugira. Nakon uklanjanja površinskog sloja, pelete se skladište na -80°C, sve dok se ne upotrebe u ogledu. Kada se upotrebljavaju u ogledu, membrane se odmrzavaju na ledu 20 minuta i onda se doda 10 mL inkubacionog pufera (20 mM Hepes, 1 mM MgCI2, 100 mM NaCI, pH 7,4). Membrane se onda vrtlože da bi se resuspendovala sirova peleta membrane i homogenizuju sa Brinkmannn PT-3100 Polvtron homogenizatorom tokom 15 sekundi na poziciji 6. Koncentracija proteina membrane se utvrđuje upotrebom BRL Bradford protein ogleda.
B. OGLED VEZIVANJA
Za ukupno vezivanje, ukupna zapremina od 50fxL odgovarajuće razblaženih membrana (razblažene u oglednom puferu koji sadrži 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 10 mM MgCI2, i 1 mM EDTA; 5-50 ug proteina) se doda na propilen mikrotitar ploče sa 96 bazenčića praćeno dodavanjem 100j.iL oglednog pufera i 50 ,uL radioaktivno označenog RUP3 liganda. Za nespecifično vezivanje, 50 ^iL ogldenog pufera se doda umesto 100 ?L i doda se dodatnih 50 ?.L 10 \ iM hladnog RUP3 pre nego što se doda 50\ iLradioaktivno označenog RUP3 Uganda. Ploče se onda inkubiraju na sobnoj temperaturi 60-120 minuta. Reakcija vezivanja se prekida filtriranjem oglednih ploča kroz Microplat Devices GF/C Unifilter ploču za filtriranje sa Brandell-ovim sakupljačem ploče sa 96 bazenčića praćeno pranjem sa hladnim 50 mM Tris HCI, pH 7,4 koji sadrži 0,9% NaCI. Onda se zapečati dno ploče za filtriranje, doda se 50 [ iL Optihpase Supermix-a svakom bazenčiću, vrh ploča se zapečati, i ploče se broje u Trilux MicroBeta scintilacionom brojaču. Za studije kompeticije jedinjenja, umesto dodavanja 100 j-iL oglednog pufera, doda se 100 m-L odgovarajuće razblaženog test jedinjenja u odgovarajuće bazenčiće praćeno dodavanjem 50 \. iL radiaktivno označenog RUP3 Uganda.
C. IZRAČUNAVANJA
Test jedinjenja se inicijalno ogledaju pri 1 i 0,1^M i potom u rasponu koncentracija odabranim tako da srednja doza izaziva oko 50% inhibicije radioaktivnog-RUP3 ligand vezivanja (odnosno, IC50). Specifično vezivanje u odsustvu test jedinjenja (B0) je razlika ukupnog vezivanja (BT) minus ne-specifično vezivanje (NSB) i slično tome specifično vezivanje (u prisustvu test jedinjenja) (B) je razlika premeštanja vezivanja (BD) minus ne-specifično vezivanje (NSB). IC50se utvrđuje iz krivine odgovora inhibicije, logit-log razdeobe % B/BQspram koncentracije test jedinjenja.
Kise izračunava putem Cheng i Prustoff transformacije:
gde je [L] koncentracijaradioaktivnog-RUP3 ligandaupotrebljenog u ogledu i KDje konstanta disocijacijeradioaktivnog-RUP3 ligandautvrđena nezavisno pod istim uslovima vezivanja.
HEMIJSKI PRIMERI
SINTEZA JEDINJENJA SADAŠNJEG PRONALASKA
Jedinjenja pronalaska i njihova sinteza su dalje ilustrovani primerima koji slede. Sledeći primeri su dati da dalje definišu pronalazak bez, ipak, limitiranja pronalaska na detalje ovih primera. Jedinjenja koja su ovde opisana, supra i infra, su naimenovana prema CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1. U određenim instancama uptrebljavaju se uobičajena imena i podrazumeva se da će ova uobičajena imena biti prepoznata od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke.
Hernija:Proton nuklearna magnetna rezonanca (<1>H NMR) se beleži na Varian Mercurv Vx-400 opremljenom sa 4 nukleus auto uključive probe i z-gradijentom ili Bruker Avance-400 opremljenom sa QNP (Quad Nucleus Probe) ili BBI (Broad Band Inverse) i z-gradijentom. Hemijska pomeranja su data u česticama po milionu (ppm) sa preostalim signalom rastvarača upotrebljenom kao referenca. NMR skraćenice se upotrebljavaju na sledeći način: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = široko. Mikrotalasna zračenja se obavljaju upotrebom Emyrs Synthesizer-a (Personal Chemistry). Hromatografija tankog sloja (TLC) se obavlja na silika gelu 60 F254(Merck), preparatorna hromatografija tankog sloja (prep TLC) se obavlja na PK6F silika gelu 60 A 1 mm ploča (VVhatman), i hromatografija kolone se obavlja na silika gel koloni upotrebom Kiesegel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). Isparavanje se obavlja in vacuo na Buchi rotacionom isparivaču. Celite 545 ® se upotrebljava tokom paladijum filtriranja.
LCMC specifikacije: 1) PC: HPLC-pumpe; LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC sistem kontroler; SCL-10A VP, Shimadzu Ine; UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Ine; Autosempler: CTC HTS, PAL, naučni skok; Maseni spektrometar: API 150EX sa Turbo Ion Spray izvorom, AB/MDS Sciex; Softver: Analyst 1.2.2) Mac: HPLC-pumpe: LC-8A VP, Shimadzu Ine; HPLC sisterm kontroler: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Ind; Autosempler: 215 Liquid Handler, Gilson Ine; Maseni spektormetar: API 150EX sa Turbo Ion Spraz izvorom, AB/MDS Sciex Softver: Masschrom 1.5.2.
Primer 9:
Primer9.1: Pripremanje 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-arnino}-rnetil)-piperidrn-1 -karbonska kiselina terc-butil estra, na koji se ovde takođe upućuje kao na JedinjenjeA4.
Korak 1: Pripremanje 4-{[(6-hloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-metil}-
piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estra.
Smeša 4,6-dihloropirimidina (194 mg, 1,31 mmol), 4-metilaminometil-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estra (300 mg, 1,31 mmol) i diizopropiletilamina (0,45 mL, 2,62 mmol) u izopropil alkoholu (2 mL) se zagreva pod mikrotalasnim zračenjem 5 minuta na 100°C. Sirova smeša se koncentriše in vacuo i prečisti putem HPLC da se dobije 4-{[(6-hloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-metil}-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar kao ulje (240 mg, 54%).<1>HNMR (CDCL3, 400 MHz) 6 0,90-0,92 (m, 2H), 1,13-1,25 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,58-1,61 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 1H), 2,64-2,70 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,11-4,12 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C16H25CJN202340,2, pronađeno 341,0
(MH<+>).
Korak 2: Pripremanje 4-{{[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metii-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil
estra (Jedinjenje A4).
Smeša 4-{[(6-hloro-pirimidin-4-i!)-metil-amino]-metil}-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estra (240 mg, 0,71 mmol), 2-fluoro-4-metansulfonilanilina (113 mg, 0,60 mmol), paladijum acetata (1,4 mg, 0,006 mmol), di-t-butil-bifenilfosfina (2 mg, 0,0066 mmol) i natrijum t-butoksida (144 mg, 1,5 mmol) u dioksanu (2, mL) se zagreva pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C tokom 2 sata. Sirova smeša se prečisti putem HPLC da se obezbedi jedinjenje A4 u čvrstom obliku.<1>HNMR (CDCL3, 400 MHz) d 1,18-1,21 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,58 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 1H), 2,68 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,60-3,66 (m, 2H), 4,10-4,13 (m, 2H), 5,36 (d, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,22 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H32FN504S 493,2, pronađeno 494,5 (MH<+>).
Upotrebom u osnovi iste metodologije i procedura kao što je ovde opisano u Reakcionoj(im) šemi(ama) i Primerima, sledeća jedinjenja se pripremaju iz odgovarajućih materijala.
Primer 9.2: (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-f!uoro-fenoksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin (Jedinjenje A8).
Jedinjenje A8 se dobija kao tamni čvrsti oblik (48 mg, 52%). ^NMR400MHz, CDCL.3 6 (ppm): 8,25 (s, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,60 (t, 1H); 6,71-6,69 (m, 3H); 6,63 (d, 1H); 5,52 (s, 11H); 4,64 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,04-1,98 (m, 4H). Egzaktna masa izračunata za C22H22F2N403S 460,1, LCMS (ESI) m/z 461,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.3: 4-[({6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A14)
Jedinjenje A14 se dobija kao čvrsti beli oblik (13 mg, 20%).<1>HNMR 400 MHz, CDCL35 (ppm): 8,19 (s, 1H); 7,53-7,50 (m, 3H); 5,35 (s, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,66 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,71-2,65 (m, 2H); 1,88 (sb, 1H); 1,57-1,55 (m, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,24-1,18 (m, 2H). Egzaktna masa izračunata za C23H29FN602440,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 441,2 (M+H\ 100%).
Primer 9.4: 4-[({6-[4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-rnetil-amino)-metil]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A15).
Jedinjenje A15 se dobija kao žuti čvrsti oblik (5 mg, 7%). ^NMR 400 MHz, CDCL35 (ppm): 8,11 (s, 1H); 7,30-7,21 (m, 4H); 5,62 (s, 1H); 4,12 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,31-3,28 (m, 2H); 3,20-3,16 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,70-2,64 (m, 2H); 1,87 (sb, 1H); 1,56-1,54 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,20-1,17 (m, 2H). Egzaktna masa izračunata za C25H37N504S 503,3, LCMS (ESI) m/z 504,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.5: 4-({6-(4-Etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A16).
Jedinjenje A16 se dobija kao žuti čvrsti oblik (9 mg, 13%). Egzaktna masa izračunata za C24H35N502S 457,2, LCMS (ESI) m/z 458,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.6: 4-({[6-(4-lzopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A17).
Jedinjenje A17 se dobija kao žuti čvrsti oblik (18 mg, 25%). Egzaktna masa izračunata za C25H37N502S 471,3, LCMS (ESI) m/z 472,4 (M+H\ 100%).
Primer 9.7: 4-({[6-(4-Etilsulfamoil-fenilamino)-pirim!din-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A18).
Jedinjenje A18 se dobija kao beli čvrsti oblik (4, mg, 5%).<1>HNMR400MHz, CDCL36 (ppm): 8,17 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 5,80 (s, 1H);4,13 (sb, 2H); 3,65 (sb, 2H); 3,07-3,01 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,69-2,64 (m, 2H); 1,88 (sb, 1H); 1,58-1,55 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,30-1,21 (m, 2H); 1,14 (t, 3H). Egzaktna masa izračunata za C24H36N604S 504,2, LCMS (ESI) m/z 505,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.8: 4-({Metil-[6-(4-metilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A19).
Jedinjenje A19 se dobija kao beli čvrsti oblik (3 mg, 4%).<1>HNMR400MHz, CDCL36 (ppm): 8,17 (s, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 5,82 (s, 1H); 4,12 (sb, 2H); 3,65 (sb, 2H); 3,16 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 2,68-2,62 (m, 2H);1,89(sb, 1H); 1,62-1,55 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,30-1,18 (m, 2H). Egzaktna masa izračunata za C^h^NeAS 490,2, LCMS (ESI) m/z 491,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.9: 4-({[6-(4-DimetilsuIfamoil-fenilamino)-pirirnidin-4-il]-metil-
amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butilestar(Jedinjenje A20).
Jedinjenje A20 se dobija kao beli čvrsti oblik (25 mg, 33%).<1>HNMR400MHz, CDCI_36 (ppm): 8,19 (s, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 5,78 (s, 1H);4,14(sb, 2H); 3,67 (sb, 2H); 3,02 (s, 3H); 2,75 (s, 6H); 2,73-2,66 (m, 2H); 1,89 (sb, 1H); 1,59-1,56 (m, 2H); 1,43 (s, 9H); 1,22-1,18 (m, 2H). Egzaktna masa izračunata za C24H36N604S 504,2, LCMS (ESI) m/z 505,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.10:4-({Metil-[6-(4-metilsulfamoilmetiSfenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil esiar (Jedinjenje 21).
Jedinjenje A21 se dobija kao žuti čvrsti oblik (7 mg, 9%). Egzaktna masa izračunata za C24H36N604S 504,2, LCMS (ESI) m/z 505,3 (M+H\ 100%).
Primer 9.11: 4-({Metil-[6-(4-suIfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-am"mo}-
metil)-piperidin-1 -karbonskakiselinaterc-butil estar (JedinjenjeA22).
JedinjenjeA22se dobija kao beli čvrsti oblik (4 mg, 6%). Egzaktna masa izračunata za C22H32N604S 476,2, LCMS (ESI) m/z 477,2 (M+H<+>, 100%).Primer 9.12: 4-({Metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-f enilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A23).
Jedinjenje A23 se dobija kao beli čvrsti oblik (12 mg, 17%). Egzaktna masa izračunata za C24H32N802464,3, LCMS (ESI) m/z 465,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.13: 4-({Metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-ilJ-
amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A24).
Jedinjenje A24 se dobija kao žuti čvrsti oblik (3 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C25H34N802475,3, LCMS (ESI) m/z 479,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.14: 4-[(Metil-{6-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-feni!amino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-buti! estar (Jedinjenje A25).
Jedinjenje A25 se dobija kao beli čvrsti oblik (6 mg, 8%). Egzaktna masa izračunata za C2eH36N802492,3, LCMS (ESI) m/z 493,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.16: 4-({[6-(Benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A26).
Jedinjenje A26 se dobija kao tamni čvrsti oblik (11 mg, 17%). Egzaktna masa izračunata za C23H31N504441,2, LCMS (ESI) m/z 442,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.17: 4-({[6-(6-Metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-
amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A27).
JedinjenjeA27se dobija kao beličasti čvrsti oblik (3 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C22H32N604S 476,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 477,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.18: 4-({[6-(3,5-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-
metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A28).
JedinjenjeA28se dobija kao žuti čvrsti oblik (13 mg, 19%). Egzaktna masa izračunata za C24H35N504457,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 458,3 (M+HT, 100%).
Primer 9.19: 4-[(Metil-{6-[4-(2-okso-oksa2olidin-4-ilmetil)-fen»laminci-
pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar
(Jedinjenje A29).
JedinjenjeA29se dobija kao žuti čvrsti oblik (30 mg, 40%). Egzaktna masa izračunata za C26H36N604496,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 497,5 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.20: 4-[({6-[4-(1,1 -Diokso-1 X6-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar
(Jedinjenja A30).
Jedinjenje A30 se dobija kao beli čvrsti oblik (12 mg, 15%). Egzaktna masa izračunata za C27H4oN604S 544,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 545,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.21:4-({Metil-[6-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A31).
JedinjenjeA31se dobija kao beli čvrsti oblik (6 mg, 9%). Egzaktna masa izračunata za C25H33N702463,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 464,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.22: 4-({[6-(2,2-Difluoro-benzo[l ,3]dioksol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje
A32).
JedinjenjeA32se dobija kao čvrsti beli oblik (3 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C23H29F2N504477,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 478,3 (M+H\ 100%).
Primer9.23: 4-({Metil-[6-(4-trifluorometansulfonil-tenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A33).
Jedinjenje A33 se dobija kao beli čvrsti oblik (13 mg, 16%). Egzaktna masa izračunata za C23H30F3N5O4S 529,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 530,2 (M+H+, 100%).
Primer 9.24: 4-[(Metil-{6-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-
amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A34).
JedinjenjeA34se dobija kao beli čvrsti oblik (13 mg, 16%). Egzaktna masa izračunata za C26H38N5605S 546,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 547,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.25:4-[(Metil-{6-[2-(piridin-2-karbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-
amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A35).
JedinjenjeA35se dobija kao mrki čvrsti oblik (0,4 mg, 0,5%). Egzaktna masa izračunata za C2b^ mK03 502,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 503,5 (M+H\ 100%).
Primer 9.26: 4-({[6-(2-Fluoro-5-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metii)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje
A 36).
Jedinjenje A36se dobija u čvrstom obliku (11 mg, 15%). Egzaktna masa izračunata za C^F^FI^C^S 493,2, pronađeno 493,3 (M+FT).
Primer 9.27: 4-({[6-(3,4-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-
meti!)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje 39).
JedinjenjeA39se dobija u čvrstom obliku (6 mg, 9%). Egzaktna masa izračunata za C22H29F2N502433,2, pronađeno 434,3 (M+H<+>).
Primer 9.28: 4-({[6-(2,6-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A40).
Jedinjenje A40 se dobija u čvrstom obliku (28 mg, 43%). Egzaktna masa izračunata za C22H29F2N5O2433,2, pronađeno 434,3 (M+H<+>).
Primer 9.29: 4-({[6-(2,5-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-l-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A41).
Jedinjenje A41 se dobija u čvrstom obliku (22 mg, 34%). Egzaktna masa izračunata za C22H29F2N502433,2, pronađeno 434,0 (M+H<+>).
Primer 9.30: 4-({[6-(2,3-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A 42).
Jedinjenje A42 se dobija u čvrstom obliku (10 mg, 15%). Egzaktna masa izračunata za C22H29F2N502433,2, pronađeno 434,2 (M+H').
Primer 9.31: 4-({Metil-[6[(2,3,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil-estar (Jedinjenje A43).
Jedinjenje A43 se dobija u čvrstom obliku (4 mg, 6%). Egzaktna masa izračunata za C22H28F3N502451,2, pronađeno 452,2 (M+H<+>).
Primer 9.32: 4-(-{[6-(2-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A44).
Jedinjenje A44 se dobija u čvrstom obliku (11 mg, 18%). Egzaktna masa izračunata za C22H3oFN502415,2, pronađeno 416,3 (M+H<+>).
Primer 9.33: 4-({[6-(2-Fiuoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A45).
Jedinjenje A45 se dobija u čvrstom obliku (7 mg, 11%). Egzaktna masa izračunata za C23H32FN502429,2, pronađeno 430,1 (M+H<+>).
Primer 9.34: 4-({[6-(3-Hloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metiI-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A46).
Jedinjenje A46 se dobija u čvrstom obliku (19 mg, 28%). Egzaktna masa izračunata za C22H29FCJN502449,2, pronađeno 450,4 (M+l-T).
Primer 9.36: 4-({[6-(2,4-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A47).
Jedinjenje A47 se dobija u čvrstom obliku (26 mg, 40%). Egzaktna masa izračunata za C22H29F2N502433,2, pronađeno 434,4 (M+H<+>).
Primer 9.37: 4-[(Metil-{6-[2-(1 -oksi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A48).
Jedinjenje A48 se dobija u čvrstom obliku (6 mg, 9%). Egzaktna masa izračunata za C23H34N603442,2, pronađeno 443,3 (M+H<+>).
Primer 9.37:4-(([6- (4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-am"mo}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar (Jedinjenje A51).
Jedinjenje A51 se dobija kao so trifluorosirćetne kiseline (37 mg,9%).<1>HNMR (CDCL3, 400 MHz) 6 0,94 (d, 6H), 1,21-1,25 (m, 2H), 1,57-1,60 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,72-2,74 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,55-3,60 (s, 2H), 3,86 (d, 2H), 4,10-4,18 (m, 2H), 5,37 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 3H), 8,20 (s, 1H), 11,8 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H29FN602 440,2, pronađeno 441,3 (M+H<+>).
Primer 9.38: 4-({[6-(4-Etilsulfamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A58).
Jedinjenje A58 se dobija kao beli čvrsti oblik (6 mg, 8%). Egzaktna masa izračunata za C24H35FN604S 522,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 523,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.39: 4-({[6-(2-Fluoro-4-izopripilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-ilJ-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A59).
Jedinjenje A59 se dobija kao beli čvrsti oblik (7 mg, 9%). Egzaktna masa izračunata za C25H37FN604S536,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 537,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.40: 4-({[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-
amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A60).
JedinjenjeA60se dobija kao beli čvrsti oblik (4 mg, 6%). Egzaktna masa izračunata za C23H28F2N602458,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 459,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.41: 4-({[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-ilJ-metil-
amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A61).
Jedinjenje A61 se dobija kao žuti čvrsti oblik (25 mg, 32%). Egzaktna masa izračunata za C22H28BrF2N502511,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 512,2 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.42: 4-({[6-(5-Karboksi-2-fiuoro-feniiamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A62).
Jedinjenje A62 se dobija kao mrk: čvrsti oblik (2 mg, 3%). Egzaktna masa izračunata za C23H30FN5O4459,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 460,3 (M+H\ 100%).
Primer 9.43: 4-({[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A63).
JedinjenjeA63se dobija kao mrki čvrsti oblik (11 mg, 17%). Egzaktna masa izračunata za C22H32N603428,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 429,2 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.44: 4-({[6-(2,6-Dimetoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-
amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A64).
JedinjenjeA64se dobija kao mrki čvrsti oblik (8 mg, 12%). Egzaktna masa izračunata za C23H34N604458,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 459,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.45: 6-{6-[(1-terc-Butoksikarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-pirimidin-4-ilamino}-nikotinska kiselina (Jedinjenje A65).
Jedinjenje A65 se dobija kao tamni čvrsti oblik (2 mg, 3%). Egzaktna masa izračunata za C22H30N6O4442,2, pronađeno LCMS (ES!) m/z 443,4 (M+H\ 100%).
Primer 9.46: 4-({[6-(6-AcetiIamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A66).
Jedinjenje A66 se dobija kao žuti čvrsti oblik (3 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C23H33N703455,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 456,2 (M+i-T, 100%).
Primer 9.47: 4-({[6-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-i!]-metil-arnino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A67).
Jedinjenje A67 se dobija kao žuti čvrsti oblik (19 mg, 31%). Egzaktna masa izračunata za C21H29FN602416,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 417,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.48: 4-({[6-(4-Cijano-2-etii-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metH-amino}-
metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A68).
JedinjenjeA68se dobija kao beli čvrsti oblik (8 mg, 12%). Egzaktna masa izračunata za C25H34N602450,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 451,3 (M+H\ 100%).
Primer 9.49: 4-({[6-(4-Butiril-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A69).
Jedinjenje A69 se dobija kao žuti čvrsti oblik (9 mg, 13%). Egzaktna masa izračunata za C26H37N503467,3, pronađeno LCMS (ES!) m/z 468,5 (M+H\ 100%).
Primer 9.50: 4-({[6-(5-Bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A70).
Jedinjenje A70 se dobija kao žuti čvrsti oblik (4 mg, 5%). Egzaktna masa izračunata za C22H31BrN602490,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 491,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.51: 4-({[6-(3-Bromo-5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-i!]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A71).
Jedinjenje A71 se dobija kao žuti čvrsti oblik (17 mg, 23%). Egzaktna masa izračunata za C22H31BrN602490,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 491,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.52:4-({Metil-[6-(5-trifluorometi!-piridin-2-ilamino)-pirirnidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A72).
Jedinjenje A72 se dobija kao žuti čvrsti oblik (2 mg, 3%). Egzaktna masa izračunata za C22H29F3N602466,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 467,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.53: 4-({[6-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-ilj-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A73).
Jedinjenje A73 se dobija kao krem čvrsti oblik (9 mg, 12%). Egzaktna masa izračunata za C22H29BrFN502493,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 496,4 (M+H\ 100%).
Primer 9.54: 4-({[6-(3-Karboksi-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-buiil estar (Jedinjenje A74).
Jedinjenje A74 se dobija kao krem čvrsti oblik (1 mg, 1%). Egzaktna masa izračunata za C23H3oFN504459,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 460,4 (M+H\ 100%).
Primer 9.55: 4-({[6-(4-Etoksikarbonil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino>-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar (Jedinjenje A75).
i
Primer 9.56: 4-({[6-(4-Karboksi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar (Jedinjenje A76).Korak1: Pripremanje (4-cijano-2-fluoro-fenil)-karbaminske kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil estra.
Smeša 2,05 g (15,06 mmol) 4-amino-3-fluorobenzonitrila i 2 g (23,8 mmol) natrijum bikarbonata u 30 mL acetonitrila se ohladi u ledenom kupatilu i doda se 4,4 g (17,0 mmol) FMOC-CI. Smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature. Nakon 16 h, smeša se koncentriše i ekstrakuje sa 1M HCI i etilacetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu. Kristalizacija iz etilacetat/heksana daje (4-cijano-2-fluorofenil)-karbaminska kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil estar kao beli čvrsti oblik (2,68 mg, 50%).<1>HNMR (CDCL3, 400 MHz) 6 4,21-4,24 (t, 1H), 4,50-4,54 (d, 2H), 6,99 (s br, 1H), 7,19-7,32 (m, 6H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,67-7,74 (m, 2H), 8,16 (s br, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H15FN202358,11, pronađeno 358 9 (MH<+>)
Korak 2: Pripremanje 4-amino-3-fluoro-benzojeva kiselina etil estra.
HCI ključa polako kroz rastvor 1,6 g (4,46 mmol) (4-cijano-2-fluoro-fenii)-karbaminska kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil estra u 300 mL EtOH. Nakon 5h rastvor se koncentriše. Ostatak se rastvori u 100 mL THF i 100 mL 6M HCI u vodi. Nakon mešanja tokom 4H na 50°C, smeša se koncentriše. Ostatak se tretira sa 2M NHEt2u MeOH. Nakon 3h, smeša se koncentriše i ostatak se prečisti putem HPLC da se dobije 4-amino-3-fluoro-benzojeva kiselina etil estar kao beli čvrsti oblik (TFA so, 0,696 g, 42%).<1>HNMR (MeOD,400MHz) 5 1,20-1,25 (t, 3H), 4,13-4,22 (q, 2H), 6,66-6,71 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H). Egzaktna masa izračunata za C9H10FNO2183,07, pronađeno 184,0
(MH<+>).
Korak3: Pripremanje Jedinjenja A75 i Jedinjenja A76.
Jedinjenje A75 se priprema na sličan način kao što je opisano gore za TFA so, 13,2 mg, 11% (tamni čvrsti oblik), a Jedinjenje A76 se takođe dobija kao TFA so, 24,4 mg, 21% (tamni čvrsti oblik).
Jedinjenje A75:<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 60,79-0,84 (d, 6H), 1,10-1,19 (m, 2H), 1,28-1,32 (t, 3H), 1,56-1,59 (m, 2H), 1,79-1,94 (m, 2H), 2,62-2,81 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,38-3,51 (m, 2H), 3,74-3,76 (d, 2H), 4,04-4,07 (d br; 2H), 4,26-4,32 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 7,67-7,83 (m, 3H), 8,18 (s, 1H); Egzaktna masa izračunata za C25H34FN5O4487,26, pronađeno 488,2 (MH<+>).
Jedinjenje A76:<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 6 0,89-0,91 (d, 6H), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,55-1,58 (m, 2H), 1,78-1,95 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,72-3,74 (d, 2H), 4,01-4,06 (d br, 2H), 5,89 (s, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H3oFN504459,23, pronađeno 460,3 (MH<+>).
Primer 9.57: 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimid"m-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje A77).
Jedinjenje A77 se dobija u čvrstom obliku (20 mg, 48%).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1,19-1,24 (m, 8H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,90-1,96 (m, 1H), 2,68-2,74 (m, 2H), 3,01-3,04 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,89-4,92 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,50 (t, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H27FN602 426,2, pronađeno 427,2 (MH<+>).Primer 9.58:4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina butil estar (Jedinjenje A78).
Jedinjenje A78 se dobija kao so trifluorosirćetne kiseline (30 mg, 68%).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6 0,94 (t, 3H), 1,20-1,26 (m, 2H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,58-I, 63 (m, 4H), 1,90-1,96 (m, 1H), 2,62-2,78 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,66-3,68 (m, 2H), 4,06-4,30 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,48-7,58 (m, 3H), 8,20 (s, 1H), II, 9 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H29FN602440,2, pronađeno 441,4 (M+H+).
Primer 9.59: 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina ciklopropilmetil estar (Jedinjenje A79).
Jedinjenje A79 se dobija u čvrstom obliku (26 mg, 45%). Egzaktna masa izračunata za C23H27FN602438,2, pronađeno 439,3 (M+H").
Primer9.60: {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-sirćetna kiselina etil estra (Jedinjenje A80).
Korak 1: Pripremanje [4-(6-hloro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-sirćetna kiselina etil estra.
Smeša 4,6-đihloropirimidina (1 g, 6,75 mmol), l-(etoksikarbonilmetil)piperazina (1,16 g, 6,75 mmol) i diizopropil etil amina u izopropil alkoholu (8 mL) se zagreva pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 2 minuta. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom (heksan : etilacetat = 1:2) da se dobije [4-(6-hloro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-sirćetna kiselina etil estar kao ulje (1,80 g, 93%).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1,29 (t, 3H), 2,69 (s, 4H), 3,29 (s, 2H), 3,72 (s, 4H), 4,20 (q, 2H), 6,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C12H17CJN402284,2, pronađeno 258,0 (M+H<+>).
Korak 2: Pripremanje {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-sirćetna kiselina etil estra (Jedinjenje A80).
Jedinjenje A80 se priprema na sličan način kao što je gore opisano kao čvrsti oblik (290 mg, 62%).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1,42 (t, 3H), 2,90-2,93 (m, 4H), 3,06-3,07 (m, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,80-3,90 (m, 4H), 4,40 (q, 2H), 5,88 (s, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,61-8,65 (t, 1H), 9,83 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C^^aFNsCUS 437,2, pronađeno 438,2 (M+H'j.
Primer 9.61: (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-piperazin-1 -il]-pirimidin-4-il}-amin (Jedinjenje A81).
Jedinjenje A81 se dobija u čvrstom obliku (30 mg, 14%). Egzaktna masa izračunata za C21H26FN703S 475,2, pronađeno 476,2 (M+H<+>).
Primer 9.62: 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-hidroksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina izobutil estar (Jedinjenje A82).
Jedinjenje A82 (TFA so, 77,9 mg, 44%) se doibija kao tamni čvrsti oblik.<1>HNMR (DMSO, 400 MHz) 5 0,84-0,86 (d, 6H), 1,01-1,15 (m, 2H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,80-1,99 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,76-3,81 (d, 2H), 3,92-4,01 (m, 3H), 5,72 (s br, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,41-7,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,73 (s br, 1H), 10,50 (s br, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H29F2N503449,2, pronađeno 450,3 (MH<+>).
Primer 9.63: 4-({[6-(4-EtiIkarbamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-
amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar (Jedinjenje A83).
Smeša jedinjenjaA76(TFA so, 35,2 mg, <0.061 mmol) i HBTU (49 mg,0,13mmol) u 1 mL 2M etilamina se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 10 minuta, rastvor nastavlja da se meša u mikrotalasnoj na 180°C. Nakon 1 -og sata, smeša se prečisti sa HPLC da se dobije JedinjenjeA83kao beli čvrsti oblik (TFA so, 9,5mg,26%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 8 0,81-0,83 (d, 6H), 1,05-1,16 (m, 5H), 1,53-1,61 (m, 2H), 1,79-1,99 (m, 2H), 2,62-2,80 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,30-3,35 (q, 2H), 3,42-3,55 (m , 2H), 3,74-3,76 (d, 2H), 0,81-0,83 (d, 6H), 1,05-1,16 (m, 5H), 1,53-1,61 (m, 2H), 1,79-1,99 (m, 2H), 2,62-2,80 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,30-3,35 (q, 2H), 3,42-3,55 (m , 2H), 3,74-3,76 (d, 2H), 4,03-4,07 (d br, 2H), 5,82 (s br, 1H), 7,54-7,68 (m, 3H), 8,17 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C25H35FN603486.28, pronađeno 487,3 (MH<+>).
Primer 9.64: 4-[({6-[2-Fluoro-4-(N-hidroksikarbamimidoil)-fenliaminoj-
pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1 -karbonska kiselina izobutil
estar (Jedinjenje A84).
Smeša 4-(([6- (4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estra (Jedinjenje A51, 33,5 mg, 0,060 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (430 mg, 6,19 mmol) i kalijumkarbonata (870 mg, 6,29 mmol) u 1 mL EtOH i 0,5 mL H20 se meša 20 minuta na 80°C. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije Jedinjenje A84 kao beli čvrsti oblik (TFA so,32,2mg,91%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 8 0,83-0,86 (d, 6H), 1,10-1,17 (m, 2H), 1,57-1,60 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 2H), 2,63-2,80 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,74-3,76 (d, 2H), 4,04-4,07 (d br, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 8,14-8,19 (m, 2H). Egzaktna masa izračunata za C23H32FN703473,26, pronađeno 474,5 (MH<+>).
Primer 9.65: 4-({[6-(4-Karbamimidoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar (Jedinjenje
A90).
Rastvoru JedinjenjaA84(TFA so, 22,6 mg, 0,0385 mmol) u 1 mL sirćetne kiselina, doda se cink prašak (50 mg, 0,76 mmol). Nakon mešanja smeša 10 minuta, Zn se izdvaja filtriranjem; filtrat se koncentriše, i prečisti putem HPLC da se dobije JedinjenjeA90kao beli čvrsti oblik (8,4 mg, 38%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz)b0,80-8,83 (d, 6H), 1,05-1,17 (m, 2H), 1,55-1,61 (m, 2H), 1,80-2,01 (m, 2H), 2,61-2,81 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,69-3,71 (d, 2H), 4,04-4,07 (d br, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,54-7,67 (m, 2H), 8,07-8,12 (m, IH), 8,22 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H32FN702457,26, pronađeno 458,3
(MH<+>).
Primer 9.66: 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-rnetil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje
A86).
JedinjenjeA86oe dobija u čvrstom obliku (57 mg, 37%). Egzaktna masa izračunata za C23H31F2N504S 511,2, pronađeno 512,3 (M+H<f>).
Primer 9.67: N-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-N'-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-N'-metil-pirimidin-4,6-diamin
(Jedinjenje A89).
JedinjenjeA89se dobija u čvrstom obliku (3 mg, 6%). Egzaktna masa izračunata za C23H26F2N602S 488,2, pronađeno 489,2 (M+H<*>).
Primer 9.68: 4-[6-(2-Fluoro-4-metansuIfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A92).
JedinjenjeA92se dobija u čvrstom obliku (18 mg, 13%). Egzaktna masa izračunata za C21H28FN5O4S 465,2, pronađeno 466,3 (M+H<T>).
(Referenca) Primer 9.69: N-(2-Fluoro-4-rnetansulfonil-fenil)-N'-[1-(3-
izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-N'-metil-pirimidin-4,6-diamin (Jedinjenje A93).
Jedinjenje A93 se dobija u čvrstom obliku (45 mg, 38%). Egzaktna masa izračunata za C24H32FN7O3S 517,2, pronađeno 518,4 (M+F<T>).
Primer 9.70: 4-({[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropilestar(Jedinjenje A97).
Smeša 4-[6-(etil-piperidin-4-ilmetil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-2,5-difluorG-benzonitrila (HCI so, 1,9712 g, 4,57 mmol), trietilamina (1,91 mL, 13,71 mmol), i izopropil hloroformata (IM u toluenu, 9,14 mL, 9,14 mmol) u 100 mL CH3CN se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije JedinjenjeA97kao beli čvrsti oblik (TFA so, 600 mg, 23%).<1>HNMR (MeOD-d4, 400 MHz) 6 1,13-1,21 (d br, 11H), 1,59-1,67 (d, 2H), 1,96 (s br, 1H), 2,7 (s br, 2H), 3,4 (s br, 2H), 3,51-3,61 (d br, 2H), 4,05-4,15 (d, 2H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 8,04-8,11 (m, 1H), 8,33 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H28F2N602458,22, pronađeno 459,5 (MH<+>).
Primer 9.71: 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A99).
Smeša 4-({[6-(2,5-difluoro-4-hidroksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estra (61,9 mg, 0,134 mmol), diizopropil etilamina (33 uL, 0,189 mmol), i (trimetilsilil)diazometana (2M u Et20, 94 uL, 0,188 mmol) u 0,5 mL CH3CN/MeOH 9:1 se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije JedinjenjeA99kao beli čvrsti oblik (TFA so, 24,3 mg, 31%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 5 1,02-1,12 (m, 5H), 1,36 (s, 9H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 1H), 2,59-2,70 (m, 2H), 3,33-3,52 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,98-4,05 (d br, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,78-6,80 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 1H), 8,09 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C24H33F2N503477,26, pronađeno 478,1 (MH<+>).
Primer 9.72: 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-feniiamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiseiina terc-butil estar (Jedinjenje
A100).
JedinjenjeA100se dobija kao beličasti prah (32,5 mg. 22%). Egzaktna masa izračunata za C24H33F2N504S 525,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 526,5 (M+H<+>, 89%).
Primer 9.73: 4-({Etil-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-ilj-amino}-
metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A101).
JedinjenjeA101se dobija kao beličasti prah (16,3 mg, 13%). Egzaktna masa izračunata za C23H3oF3N502465,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 466,4 (M+H<+->100%).
Primer 9.74:4-({[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]- etilamino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A104).
Jedinjenje A104 se dobija kao beli prah (20,1 mg, 14%). Egzaktna masa izračunata za C23H3oBrF2N502525,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 528,5 (M+H\ 74%).
Primer 9.75: {1 -6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilj-piperidin-4-il}-sirćetna kiselina metil estar (Jedinjenje A106).
Jedinjenje A106 se dobija u čvrstom obliku (62 mg, 30%). Egzaktna masa izračunata za C19H23FN404S 422,1, pronađeno 423,1 (M+F<T>).
Primer 9.76: 3-{4-I6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilJ-piperazin-1-il}-propionska kiselina etil estar (Jedinjenje A107).
Jedinjenje A107 se dobija u čvrstom ooliku (50 mg, 23%). Egzaktna masa izračunata za C2oH26FN504S 451,2, pronađeno 452,1 (M+F<T>).
Primer 9.77: (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-izobutil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin (Jedinjenje A108).
Jedinjenje A108 se dobija u čvrstom obliku (35 mg, 15%). Egzaktna masa izračunata za C26H31FN402S 482,2, pronađeno 483,4 (M+FT).
Primer 9.78: (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-izopropil-fenil)-piperidin-1-iI]-pirimidin-4-il}-amin (Jedinjenje A109).
JedinjenjeA109se dobija u čvrstom obliku (44 mg, 19%). Egzaktna masa izračunata za C25H29FN4O2S 468,2, pronađeno 469,4 (M+H<+>).
Primer 9.79: (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-(6-{4-[2-(3-izopropil-
{1,2,4]oksadiazol-5-il)-etil]-piperazin-1 -il}-pirimidin-4-il)-amin (Jedinjenje
A116).
JedinjenjeA116se dobija u čvrstom obliku (160 mg, 100%). Egzaktna masa izračunata za C22H28FN703S 489,2, pronađeno 490,2 (M+F<T>).
Primer 9.80: (2-Fluoro-4-metansuifonil-fenil)-{6-{4-(5-!zopropoksi-piridin-2-
iloksi)-piperidin-1 -ii]-pirimidin-4-il}-amin (Jedinjenje A117).
JedinjenjeA117se dobija u čvrstom obliku (180 mg, 70%).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1,36 (d, 6H), 1,95-2,08 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 4,50 (sept, IH), 5,22 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,86-6,88 (ni, 1H), 7,46-7,48 (ms1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,80-7,82 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 11,6 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C24H28FN5O4S 501,2, pronađeno 502,2 (M+H<+>).
Primer 9.81: 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-izopropil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar
(Jedinjenje A122).
JedinjenjeA122se dobija u čvrstom obliku (33 mg, 32%). Egzaktna masa izračunata za C25H36FN5O4S 521,2, pronađeno 522,5 (MH<+>).
Primer9.82: 4-({[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonskakiselina terc-butil estar(Jedinjenje A5).
(6-Hloro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin (57 mg, 0,2 mmol),4-metilaminometil-piperidin-1 karbonska kiselina terc-buti! estar (0,2 mmol, 1,0 ekv.) i K2C03- (0,4 mmol, 2 ekv.) se rastvori u DMF (3 mL) i onda se meša na 120°C tokom 24 sata. Sirovi proizvod se prečisti kroz HPLC da se dobije Jedinjenje A5kao beli čvrsti oblik (48 mg, 51%).<1>HNMR 400 MHz CDCI3& (ppm): 9,79 (sb, NH); 8,30 (s, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 5,95 (s, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,61 (m, 2H); 1,95-1,87 (m , 1H); 1,57-1,54 (m, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,15-1,03 (m, 2H). Egzaktna masa izračunata za C23H33N504S 475,2, LCMS (ESI) m/z 476,2 (M+H'\ 100%).
Upotrebom u osnovi iste metodologije i procedura kao što je opisano u Reakcionoj(im) Šemi(ama) i Primerima koji su ovde dati, sledeća jedinjenja se pripremaju iz odgovarajućih materijala: Primer 9.83:4-{{6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A3). Jedinjenje A3 se dobija u čvrstom obliku (6 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C22H3oFN504S 479,2, pronađeno 480,4 (M+H<+>).
Primer 9.84: 4-({Metil-[6-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-ilJ-amino}-
metil)-piperidin-1 -karbonskakiselina terc-butilestar(Jedinjenje A9).
Jedinjenje A9 se dobija kao žuti čvrsti oblik (7 mg, 8%). Egzaktna masa izračunata za C23H34N602426,3, LCMS (ESI) m/z 427,2 (M+H<+>, 100%.).
Primer 9.85: 4-({Metil-[6-(2-piridin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-
metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A10).
JedinjenjeA10se dobija kao žuti čvrsti oblik (13 mg, 15%). Egzaktna masa izračunata za C23H34N602426,3, LCMS (ESI) m/z 427,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 9.86: 4-({Metil-[6-(piridin-3-iimetil)-amino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A11).
JedinjenjeA11se dobija kao žuti čvrsti oblik (5 mg, 6%). Egzaktna masa izračunata za C22H32FN602412,3, LCMS (ESI) m/z 413,4 (M+F<T>, 100%).
Primer 9.87: 4-[(Metil-{6-[2-(1 -oksi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il>-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar (Jedinjenje A49).
Jedinjenje A49 se dobija u čvrstom obliku (24 mg, 55%). Egzaktna masa izračunata za C27H39FN604S 562,2, pronađeno 563,5 (M+F<T>).
Primer 9.88: 4-[({6-[2-(2-Fluoro-fenoKsi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-l-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A52).
Jedinjenje A52 se dobija u čvrstom obliku (1 mg, 2%). Egzaktna masa izračunata za C24H34FN503459,2, pronađeno 460,3 (M+F<T>).
Primer 9.89: 4-({[6-(2-Fluoro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A53).
Jedinjenje A53 se dobija u čvrstom obliku (12 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C22H29FN403416,2, pronađeno 417,4 (M+H<+>).
Primer 9.90: 4-({[6-(2,5-Difluoro-fenoksi)-pirimidin-4-ii]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butii estar (Jedinjenje A54).
JedinjenjeA54se dobija u čvrstom obliku (6 mg, 9%). Egzaktna masa izračunata za C22H28F2N403434,2, pronađeno 435,2 (M+H<+>).
Primer 9.91: 4-[({6-[2-(2-Hloro-fenoksi)-etilamino)-pirimidin-4-il}-metil-
amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A55).
Jedinjenje A55 se dobija u čvrstom obliku (5 mg, 9%). Egzaktna masa izračunata za C24H34CIN5O3475,2, pronađeno 476,3 (M+F<P>).
Primer 9.92: 4-({[6-(2-Hloro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A56).
Jedinjenje A56 se dobija u čvrstom obliku (16 mg, 25%). Egzaktna masa izračunata za C22H29CIN403432,2, pronađeno 433,2 (M+F<T>)
Primer 9.93: 4-[({6-[2-(4-Fluoro-fenoksi)-propilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje A57).
Jedinjenje A57 se dobija u čvrstom obliku (12 mg, 17%). Egzaktna masa izračunata za C25H36FN503473,2, pronađeno 474,4 (M+H<+>).
Primer 10:
Primer 10.1: Pripremanje 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperaidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estra, na koji se ovde upućuje kao na Jedinjenje B1.
Korak1:Pripremanje 4-(6-hloro-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 -karbonska
kiselina terc-butil estra.
4-Hidroksi-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (46 mmol, 1,3 ekv.) i NaH (92 mmol, 2 ekv., 60% u miniralnom ulju) se rastvori u THF (30 mL) pod N2i meša se na 60°C 40 minuta a onda se doda u rastvor ukapanjem 4,6-dihloropirimidin (5,237 g, 35,4 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi narednih 20 minuta. Reakcija se stiša sa vodom, ekstrakuje sa etilacetatom, i koncentriše in vacuo, i prečisti putem fleš kolone (Heksan : Etilacetat = 2:1, Rf=0,48) da se dobije 4-(6-hloro-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kisleina terc-butil estar kao žuto ulje (3,236 g, 29%). Egzaktna masa izračunata za C14H20CIN3O3313,1, pronađeno 314,2 (M+H<+>).
Korak 2: Pripremanje 2-fluoro-4-(metansulfoni!)anilina.
Rastvoru 2-fluoro-4-jodoanilina (206,8 g, 872,3 mmol) u DMSO (1,1 L) se doda sekvencijalnim dodavanjem bakar(ll)trifluorometansulfonat-benz8n kompleks (30,74 g, 61,1 mmol), natrijum metansulfinat (106,9 g, 1,047 mmol), iN, N-dimetiletilendiamin (13,2 mL, 122 mmol). Reakcioni sud se onda postavlja u prethodno zagrejanom uljanom kupatilu na 120°C i meša se preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se razbiaži sa vodom i ekstrakuje nekoliko puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakt se ispira sa slanim rastvorom (5x), osuši preko MgS04, i rastvarač se uklanja. Rezultirajući purpurni čvrsti oblik se ispira sa diizopropil etrom, onda se osuši do kontantne težine u vakuumskoj peći na bonoj temperaturi preko noći da se dobije blago purpurni čvrsti oblik 151,5 g, 92% prinos.<1>HNMR (DMSO-d6) 6 7,48 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,87 (t, 1H, J=8,6 Hz), 6,19 (s, 2H), 3,10 (s, 3H); MS m/z 190,3 (M+).
Korak 3: Pripremanje 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-
4-iloksi]-piperaidin-1-karbonska kiselina terc-butil estra (Jedinjenje B1).
Smeša 4-(6-hloro-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estra (3,23 g, 10,3 mmol), 2-fluoro-4-metansulfonilanilina (1,95 g, 10,3 mmol), paladijumacetata (115 mg, 0,515 mmol), dibutil-bifenilfosfina (184 mg, 0,618 mmol) i natrijum t-butoksida (2,47 g, 25,75 mmol) u dioksanu (20 mL) se zagreva do refluksa tokom 2 sata pod gasom azota. Sirova smeša se priguši sa vodom, ekstrakuje sa etilacetatom i koncentirše in vacuo. Sirovi proizvod se prečisti fleš kolonom (heksani : etilacetat = 1:1) da se dobije Jedinjenje B1 u čvrstom obliku (1,69g,35%).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1,44 (s, 9H), 1,63-1,80 (m, 2H), 1,97-2,06 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 5,27-5,33 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 8,51 (s, 1H) Egzaktna masa izračunata za C21H27FN4O5S 466,2, pronađeno 467,2
(MH<+>).
Upotrebom u osnovi iste metodologije i procedura kao što je opisano u Reakcionoj(im) Šemi(ama) i Primerima koji su ovde dati, sledeća jedinjenja se pripremaju iz odgovarajućih materijala.
(Referenca)Primer 10.2: (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-I1-(3-
izopropilfl ,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin
(Jedinjenje B2).
Jedinjenje B2 se dobija u čvrstom obliku (253 mg, 93%). Egzaktna masa izračunata za C22H27FN604S 490,2, pronađeno 491,2 (M+H').
Primer 10.3:4-[6-(2,5-Dif luoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B13).
Jedinjenje B13 se dobija kao žuti prah (2,3 mg, 2%). Egzaktna masa izračunata za C21H26F2N405S 484,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 485,2 (M+F<T>, 86%).
Primer 10.4: 4-[6-(2,4,5-Trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B14).
Jedinjenje B14 se dobija kao žuti prah (6 mg, 7%). Egzaktna masa izračunata za C2oH23F3N403424,2, pronađeno LSCM (ESI) m/z 425,3 (M+H\ 99%).
Primer 10.5: 4-[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-buti! estar (Jedinjenje B15).
Jedinjenje B15 se dobija kao žuti prah (1 mg, 1%). Egzaktna masa izračunata za C2oH23BrF2N403484,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 501,5 (M+FT, 78%).
Primer 10.6: 4-[6-(6-Hloro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B20).
Jedinjenje B20 se dobija kao tamni prah (10,3 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C^F^CINsC^ 405,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 406,2 (M+F<T>, 100%).
Primer 10.7: 4-[6-(4-Etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B27).
Jedinjenje B27 se dobija kao beli prah (1 mg, 1%). Egzaktna masa izračunata za C22H29FN403S 430,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 431,2 (M+F<T>, 76%).Primer 10.8:4-[6-{4-lzopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B28).
Jedinjenje B28 se dobija kao ulje (1,4 mg, 2%). Egzaktna masa izračunata za C23H31FN403S 484,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 445,6 (M+H<+>, 80%).
Primer 10.9: 4-[6-(5-Hloro-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B30).
Jedinjenje B30 se dobija kao beličasti prah (9 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C2oH26CIN503419,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 420,6 (M+H\ 80%).
Primer 10.10: 4-[6-(6-Acetilamino-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iioksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B31).
Jedinjenje B31 se dobija kao mrki prah (2,3 mg, 2%). Egzaktna masa izračunata za C22H3oN604442,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 443 (M+FT, 41%).
Primer 10.11: 4-[6-(5-Fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksij-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B32).
Jedinjenje B32 se dobija kao prah boje breskve (15,4 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C2oH26FN503403,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 404,3 (M+H\ 99%).
Primer 10.12: 4-[6-(6-Metoksi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B33).
JedinjenjeB33se dobija kao beličasti prah (10,7 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C2iH29N504415,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 416,3 (M+H<+>, 92%).
Primer 10.13: 4-[6-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B34).
Jedinjenje B34 se dobija kao beličasti prah (2 mg, 2%). Egzaktna masa izračunata za C21H29N504415,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 416,3 (M+F<T>, 94%).
Primer 10.14: 4-[6-(6-Fluoro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iioksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B35).
Jedinjenje B35 se dobija kao tamni prah (12,7 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C2oH26FN503403,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 404,3 (M+F<P>, 92%).
Primer 10.15: 4-[6-(2-Hloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B36).
JedinjenjeB36se dobija kao žuti prah (11,5 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C2oH26CIN503419,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 420,5 (M+F<T>, 99%).
Primer 10.16: 4-[6-(4-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -
karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B37).
JedinjenjeB37se dobija kao beličasti prah (8,2 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C2oH27N503385,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 386,2 (M+H\ 97%).
Primer 10.17: 4-[6-(2-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-l -
karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B38).
JedinjenjeB38se dobija kao beličasti prah (7 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C20H27FN5O3385,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 386,2 (M+H<+>, 99%).
Primer 10.18: 4-[6-(6-Hloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksij-
piperidin-1 -karbonska kisleina terc-buti! estar (Jedinjenje B39).
JedinjenjeB39se dobija kao žuti prah (3,7 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C20H26Clf\!5O3 419,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 420,5 (M+H<+>, 95%).
Primer 10.19: 4-[6-(6-Fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B40).
JedinjenjeB40se dobija kao tamni prah (13,8 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C^H^FNgC^ 389,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 390,2 (M+H<+>, 91%).
Primer 10.20: 4-[6-(2-Hloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B41).
JedinjenjeB41se dobija kao beličasti prah (7,8 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C20H26CIN5O3419,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 420,5 (M+F<T>, 99%).
Primer 10.21: 4-[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B42).
JedinjenjeB42se dobija kao prah zlatne boje (17,4 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C2oH27N504401,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 402,2 (M+F<T>, 99%).
Primer 10.22: 4-[6-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iioksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B43).
JedinjenjeB43se dobija kao prašak boje breskve (16,2 mg, 230%). Egzaktna masa izračunata za dgF^FNgOg 389,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 390,4 (M+H<+>, 96%).
Primer 10.23: 4-[6-(2-Fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B44).
JedinjenjeB44se dobija kao mrki prah (9,6 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C19H24FN503389,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 390,1 (M+F<T>, 99%).
Primer 10.24:4-[6-(6-Hloro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B45).
Jedinjenje B45 se dobija kao prah zlatne boje (13,3 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C2oH26CIN503419,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 420,6 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.25:4-[6-(2-Metil-piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B46).
Jedinjenje B46 se dobija kao beličasti prah (13,1 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C2oH27N503385,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 386,1 (M+H\ 88%).
Primer 10.26: 4-[6-(2-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B47).
Jedinjenje B47 se dobija kao bež prah (14,1 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C20H27N5O4401,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 402,1 (M+H<+>;99%).
Primer 10.27:4-[6-(2,5-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B48).
Jedinjenje B48 se dobija kao svetio mrki prah (16 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C20H24F2N4O3406,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 407,3 (M+H\ 99%).
Primer 10.28: 4-[6-(4-Hloro-2-f luoro-f enilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B49).
JedinjenjeB49se dobija kao prah boje slonovače (18,3 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C20H24CIFN4O3422,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 423,1 (M+H\ 99%).
Primer 10.29: 4-[6-(2,5-Dif luoro-f eniiamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B50).
JedinjenjeB50se dobija kao žuti čvrsti oblik (282,4 mg, 18%). Egzaktna masa izračunata za C19H22F2N403392,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 393,5 (M+H<+>, 98%).
Primer 10.30: 4-[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B51}.
JedinjenjeB51se dobija kao žuti prah (7,1 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C19H25N504 387,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 388,2 (M+H\ 93%).
Primer 10.31: 4-[6-(4-Cijano-3-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B52).
JedinjenjeB52se dobija kao žuti prah (6,3 mg, 7%). Egzaktna masa izračunata za C21H25N504 411,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 412,1 (M+H\ 80%).Primer 10.32: 4-[6-(3-Fluoro-4-hidroksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B53).
JedinjenjeB53se dobija kao beličasti prah (1,5 mg, 2%). Egzaktna masa izračunata za C19H23FN404390,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 391,2 (M+F<T>, 98%).
Primer 10.33: 4-[6-(6-Etoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksij-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B54).
JedinjenjeB54se dobija kao beličasti prah (3,1 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C20H27N5O4401,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 402,3 (M+H\ 96%).
Primer 10.34: 4-[6-(2,5-Difluoro-4-izopropoksi-feiilamino)-pirimidin-4-HoksiJ-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar (Jodinjenje B55).
JedinjenjeB55se dobija kao mrki prah (18,9 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C22H28F2N404450,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 451,3 (M+F<T>, 87%).
Primer 10.35: (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[6-(5'-izopropoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'jbipiridinil-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (Jedinjenje B56).
Jedinjenje B56 se dobija u čvrstom obliku (18 mg, 25%). Egzaktna masa izračunata za C^H^FNsC^S 501,2, pronađeno 502,3 (M+F<T>).
Primer 10.36: 4-[6-(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksiJ-
piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B61).
Korak 1: Pripremanje (2,5-difluoro-4-hidroksi-fenil)-karbaminska kiselina
benzil estra.
Smeša 4-amino-2,5-difluorofenola (2,1 g, 14,5 mmol) i natrijum bikarbonata (1, 33 g, 15,9 mmol) u 20 mL acetonitrila se ohladi u ledenom kupatilu. Doda se benzilkarbonat (2,3 mL, 15,9 mmol) i smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature. Nakon 3 sata, smeša se koncentriše i ostatak se ekstrakuje sa CH2CI2i 1M HCI rastvorom. Rezultirajuća organska faza se osuši preko MgS04, filtrira, i koncentriše da se dobije (2,5-difluoro-4-hidroksi-fenil)-karbaminska kiselina benzil estar kao crvenkasti čvrsti oblik (3,84 g, 95%). 'HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6 5,16 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,73-6,79 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,92 (s br, 1H). Egzaktna masa izračunata za C1iJH11F2N03279,07, pronađeno 280.0 (MH<+>).
Korak 2: Pripremanje (2,5-difluoro-4-propoksi-fenil)-karbaminska
kiselina benzil estra.
Smeša (2,5-difluoro-4-hidroksi-fenil)-karbaminska kiselina benzil estra (743 mg, 2,66 mmol), kalijumkarbonata (703 mg, 5,72 mmol), i 1-jodopropana (556 uL, 5,72 mmol) se meša na 60°C tokom 16 sati. Smeša se koncentriše i ostatak se ekstrakuje sa CH2CI2i 1M NaOH rastvorom. Organske faze se osuše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu da se dobije (2,5-difluoro-4-propoksi-fenil)-karbaminska kiselina benzil estar kao crvenkasto jedinjenje (846 mg, 99%).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1,19-1,23 (t, 3H), 1,95-2,04 (tq, 2H), 4,08-4,11 (t, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,87-6,92 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 5H), 8,05 (s br, 1H). Egzaktna masa izračunata za C17H17F2N03321,12, pronađeno 322,1 (MH<+>), 643,7 (2MH<+>).
Korak3: Pripremanje 2,5-difluoro-4-propoksi-fenilamina.
Rastvoru (2,5-difluoro-4-propoksi-fenil)-karbaminska kisleina benzil estra (2,50 g, 7,81 mmol) u 100 mL metanola doda se 10% paiadijumu na uglju (50% voda) i vodonikk klobuča kroz smešu tokom 1 min. Smeša se meša pod atmosferom vodonika (balon) na sobnoj temperaturi. Nakon 4 sata, Pd/C se izdvaja filtriranjem i opere se sa MeOH. 5 mL HCI u dioksanu se doda filtratu, i koncentriše se da se dobije 2,5-difluoro-4-propoksi-fenilamin kao crvenkasti čvrsti oblik (1,65 g, 94%). Egzaktna masa izračunata za C9Hr,F2NO 187,08, pronađeno 188,2 (MH<f>).
Korak 4: 4-[6-(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksij-pipendin-1 -karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje Boi).
Jedinjenje B61 se priprema nasličan način kao šio je ovde već opisano upotrebom 4-(hloro-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra i 2,5-difluoro-4-propoksi-fenilamina da se dobije tamni čvrsti oblik (TFA so, 280 mg,30%).<1>HNMR (MeOd, 400 MHz) 6 0,83-0,85 (t, 3H), 1,00-1,04 (d, 6H), 1,45-1,66 (m, 4H), 1,75-1,80 (m, 2H), 8,09-3,20 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,78-3,81 (t, 2H), 4,62-4,70 (m, 1H), 4,95-5,00 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H28F2N404450,21, pronađeno 451,3 (MH<+>).
Primer 10.37: 4-[6-(2-Metil-6-propilamino-piridin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B66).
Jedinjenje B66 se dobija u čvrstom obiiku (15 mg, 16%). Egzaktna masa izračunata za C22H32N603428,2, pronađeno 429,3 (M+H<+>).
Primer 10.38: 4-[6-{2-Metil-piridm-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B67).
JedinjenjeB67se dobija u čvrstom obliku. Egzaktna masa izračunata za CigH25N503371,2, pronađeno 372,2 (M+F<T>).
Primer 10.39: 4-[6-(6-lzopropilamino-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-
iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B68).
JedinjenjeB68se dobija u čvrstom obliku (7 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C22H32N603428,2, pronađeno 429,3 (M+H<+>).
Primer 10.40: 4-[6-(2-Metil-6-propoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iioksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B69).
Jedinjenje B69 se dobija u čvrstom obliku (40 mg, 55%). Egzaktna masa izračunata za C21H31N504429,2, pronađeno 430,2 (M+FT).
Primer 10.41: 4-[6-(2-Fluoro-4-jodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloksij-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B71).
Jedinjenje B71 se dobija kao mrki prah (216,2 mg, 43%). Egzaktna masa izračunata za C19H22FJN4Q3500,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 501,1 (M+FT, 90%).
Primer 10.42: 4-{6-[Metil-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-amino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B72).
Jedinjenje B72 se dobija kao beli prah (0,5 mg, 1%). Egzaktna masa izračunata za C22H32N603428,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 429,3 (M+h<T>, 58%).
Primer 10.43: 4-[6-(2-Metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B73).
Jedinjenje B73 se dobija kao beličasti prati (0,4 mg, 1%). Egzaktna masa izračunata za C17H24N603360,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 360,9 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.44: 4-[6-(2-Fenil-2H-pirazol-3-i!amino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje 374).
Jedinjenje B74 se dobija kao beličasti prah (6,5 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C22H26N603422,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 423,1 (M+FP, 100%).
Primer 10.45: 4-[6-(5-terc-Butil-1 H-pirazol-3-ilamino)-pirim:din-4-iioksij-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B75).
Jedinjenje B75 se dobija kao žuti prah (1,9 mg, 5%). Egzaktna masa izračunata za C20H30N6O3402,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 403,1 (M+H\ 92%).
(Referenca) Primer 10.46: 4-[6-(6-Metoksi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B76).
Jedinjenje B76 se dobija kao beličasti prahn (2,8 mg, 6%). Egzaktna masa izračunata za C23H28N603436,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 437,3 (M+F<P>, 97%).
Primer 10.47:4-[6-(6-Metoksi-5-metil-piridin-3-ilamino) pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B77).
Jedinjenje B77 se dobija kao beli prah (4 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C2oH27N504 401,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 402,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.48: 4-[6-(4-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-i!oksi]-piperidin-1 -
karbonska kiselina izopropil estar (JedinjenjeB78).
Jedinjenje B78 se dobija kao beličasti prah (1,2 mg, 3%). Egzaktna masa izračunata za C19H25N503371,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 372,3 (M+H\ 79%).
Primer 10.49: 4-[6-(4-Acetilamino-3-metii-feniiamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B79).
Jedinjenje B79 se dobija kao beličasti prah (1,2 mg, 3%). Egzaktna masa izračunata za C22H29N504427,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 428,1 (M+H<+>, 98%).
Primer 10.50:4-[6-(3-Hloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B80).
Jedinjenje B80 se dobija kao beličasti prah (7,2 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C19H22CIFN403408,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 409,3 (M+H<+>, 96%).
Primer 10.51: 4-[6-(3,5-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B81).
JedinjenjeB81se dobija kao beli prah (1,5 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C21H28N405 416,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 417,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.52: 4-[6-(6-Etil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B82).
JedinjenjeB82se dobija kao beličasti prah (3,7 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C2oH27N503 385,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 386,1 (M+H\ 78%).
Primer 10.53: 4-[6-(5-Metil-piridin-2-i!amino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-
karbonaskakiselina izopropil estar (Jedinjenje B83).
JedinjenjeB83se dobija kao beličasti prah (4,9 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C19H25N503371,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 372,3 (M+H<+>, 88%).
Primer 10.54: 4-[6-(2-Metil-hinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B84).
JedinjenjeB84se dobija kao žuti prah (2,6 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C23H27N503421,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 407,422,1 (M+h<T>, 100%).
Primer 10.55:4-[6-(2-Metilsulfanil-benzotiazol-6-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B85).
Jedinjenje B85 se dobija kao beli prah (0,4 mg, 1%). Egzaktna masa izračunata za C21H25N5O3S2459,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 460,3 (M+H<+>, 85%).
Primer 10.56:4-[6-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi j-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B86).
Jedinjenje B86 se dobija kao purpurni prah (3 mg, 7%). Egzaktna masa izračunata za C22H3oN604442,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 443,4 (M+H<+>, 99%).
Primer 10.57: 4-[6-(4-Benzensulfonil-tiofen-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi3-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B87).
Jedinjenje B87 se dobija kao beličasti prah (3,9 mg, 8%). Egzaktna masa izračunata za C23H26N4O5S2 502,1, pronađeno LCMS (ES!) m/z 503,3 (M+H\ 98%).
Primer 10.58: 4-[6-(4-Piperidin-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B88).
Jedinjenje B88 se dobija kao purpurni prah (1 mg, 2%). Egzaktna masa izračunata za C24H33N503439,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 440,4 (M+H<4>, 100%).
10.59:4-[6-(3-Trif luorometoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B89).
JedinjenjeB89se dobija kao prah bež boje (6,3 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C2oH23F3f\l404 440,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 441,2 (M+H+, 80%).
Primer 10.60: 4-[6-(5-Okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pirimidin-4-
iloksi]-piperidin-1-karbonaska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B90).
JedinjenjeB90se dobija kao žuti prah (0,5 mg, 1%). Egzaktna masa izračunata za C23H28N404424,2, pronađeno LCMS (ES!) m/z 425,1 (M-H-P, 89%).
Primer 10.61: 4-{6-(6-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridini-3-ilamino)-pirimidin-4-
iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropilestar(Jedinjenje B91).
JedinjenjeB91se dobija kao žuti prah (0,5 mg, 1%). Egzaktna masa izračunata za C2oH25N703411,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 412,3 (M+H<+>, 78%).
Primer 10.62: 4-[6-(5-Cijano-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B92).
JedinjenjeB92se dobija kao beli prah (1,3 mg, 3%). Egzaktna masa izračunata za C19H22N603382,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 383,3 (M+H<+>, 88%).
Primer 10.63: 4-[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B93).
JedinjenjeB93se dobija kao tamni čvrsti oblik (TFA so, 286,5 mg, 29%).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1,22-1,25 (d, 7H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,74-3,83 <m, 2H), 4,88-4,95 (m, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,955-8,01 (m, 1H), 8,4 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C19H2iBrF2N403470,08, pronađeno 471,0 (MH<f>).
Primer 10.64: 4-[6-(4-Trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina (Jedinjenje B94).
JedinjenjeB94se dobija kao beli prah (2,3 mg, 5%). Egzaktna masa izračunata za C^H^FsNsOa 425,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 426 (M+H\ 75%).
Primer 10.65: 4-[6-(5-Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B95).
JedinjenjeB95se dobija kao beli prah (0,4 mg, 1%). Egzaktna masa izračunata za C17H24N603360,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 360,9 (M+H\ 84%).
Primer 10.66: 4-[6-(5-Ciklopropil-1 H-pirazol-3-Hamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B96).
JedinjenjeB96se dobija kao mrki prah (1,7 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C19H26N603386,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 387,3 (M+H<+>, 66%).
Primer 10.67: 4-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B97).
JedinjenjeB97se dobija u čvrstom obliku (28 mg, 36%). Egzaktna masa izračunata za C20H27N5O3385,2, pronađeno 386,3 (M+H<+>).
Primer 10.68: 4-[6-(4-Cijano-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iIoksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje Đ98).
JedinjenjeB98se dobija u čvrstom obliku (20 mg, 25%). Egzaktna masa izračunata za C21H25N5O3395,2, pronađeno 396,1 (M+H<f>).
Primer 10.69: 4-[6-(4-Metoksi-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B99).
JedinjenjeB99se dobija u čvrstom obliku (24 mg, 30%). Egzaktna masa izračunata za C21H28N4O4400,2, pronađeno 401,4 (M+H<+>).
Primer 10.70: 4-[6-(2,4-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B100).
JedinjenjeB100se dobija u čvrstom obliku (20 mg, 24%). Egzaktna masa izračunata za C^HssI^Os 416,2, pronađeno 417,3 (M+H<+>).
Primer 10.71: 4-[6-(5-Karbamoil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B102).
JedinjenjeB102se dobija kao beličasti prah (2,9 mg, 5%). Egzaktna masa izračunata za C19H24N604400,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 401,3 (M+H\ 68%).
Primer 10.72: 4-{6-[4-(3,4-DifIuoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloksi}-
piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B103).
JedinjenjeB103se dobija kao bledo žuti prah (4,9 mg, 7%). Egzaktna masa izračunata za C22H23F5N5O3S 475,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 476,2 (M+FT, 66%).
(Referenca)Primer 10.73: 4-[6-(5-Okso-1-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-3-
ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar
(Jedinjenje B104).
JedinjenjeB104se dobija kao bledo žuti prah (0,5 mg, 0,8%). Egzaktna masa izračunata za C22H26N604438,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 439,4 (M+H<+>, 98%).
Primer 10.74: 4-[6-(3-Oksazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksij-piperidin-1 -
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B105).
JedinjenjeB105se dobija kao bledo žuti prah (5,4 mg, 9%). Egzaktna masa izračunata za C22H25N504423,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 424,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.75: 4-[6-(5-Trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B106).
JedinjenjeB106se dobija kao beličasti prah (4,8 mg, 7%). Egzaktna masa izračunata za C19H22F3N503425,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 426,4 (M+F<T>, 44%).
Primer 10.76: 4-[6-(4-Hloro-2-trifluorometoksi-fenilamino)-pirimidin-4-
iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B107).
Jedinjenje B107 se dobija kao mrki prah (32,6 mg, 46%). Egzaktna masa izračunata za C20H22CIF3N4O4474,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 475,3 (M+H<+>, 93%).
Primer 10.77: 4-{6-l(5-Piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-iloksi}-
piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B108).
Jedinjenje B108 se dobija kao beličasti prah (1,6 mg, 2%). Egzaktna masa izračunata za C23H27N503S 453,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 451,4 (M+H+, 71%).
Primer 10.78: 4-{6-[5-(4-Hloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-l-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B109).
Jedinjenje B109 se dobija kao mrki prah (1,1 mg, 2%). Egzaktna masa izračunata za C22H25CIN603456,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 457,1 (M+H<+>, 77%).
Primei 10.79: 4-[6-(1-Okso-indan-5-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B110).
Jedinjenje B110 se dobija kao mrki prah (3,6 mg, 6%). Egzaktna masa izračunata za C22H26N404410,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 411,0 (M+F<T>, 42%).
Primer 10.80: 4-{6-[5-(1-Metil-pirolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B111). JedinjenjeB111se dobija kao beličasti prah (0,6 mg, 0,9%). Egzaktna masa izračunata za C23H32N603440,3, pronađeno LCMS (ESI) m/z 440,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.81: 4-[6-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B112).
JedinjenjeB112se dobija kao žuti prah (3,4 mg, 6%). Egzaktna masa izračunata za C20H27N5O3401,2, pronađeno LCMS (ES!) m/z 402,1 (M+H<+>, 99%).
Primer 10.82: 4-[6-(5-Bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B113).
JedinjenjeB113se dobija kao beli prah (6,6 mg, 10%). Egzaktna masa izračunata za C19H24BrN503449,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 452,2 (M+H<+>, 94%).
Primer 10.83: 4-[6-(2-Hloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksij-
piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B114).
JedinjenjeB114se dobija kao prah bež boje (7,9 mg, 13%). Egzaktna masa izračunata za C^H^CINbOs 405,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 406,2 (M+H<+>, 98%).
Primer 10.84: 4-[6-(2-Etinil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B115).
Jedinjenje B115 se dobija kao mrki prah (2,3 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C21H24N4O3380,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 381,2 (M+H<+>, 56%).
Primer 10.85: 4-[6-(4-Bromo-2-trifluorometoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B116).
Jedinjenje B116 se dobija kao prah bež boje (16,6 mg, 21%). Egzaktna masa izračunata za C2oH22BrF3N404518,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 519,2 (M+H<\>91%).
Primer 10.86: 4-[6-(3-Jodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B117).
Jedinjenje B117 se dobija kao beličasti prah (0,7 mg, 0,8%). Egzaktna masa izračunata za C20H25JN4O3496,1, pronađeno LCMS (ESI) m/z 497,3 (M+H\ 98%).
Primer 10.87. 4-[6-(2-Fluoro-5-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B118).
Jedinjenje B118 se dobija kao beličasti prah (10,6 mg, 18%). Egzaktna masa izračunata za C20H25FN4O3388,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 389,4 (M+F<T>, 95%).
(Referenca) Primer 10.88: 4-{6-[5-(4-Metoksi-fenil)-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilaminoj-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B119).
JedinjenjeB119se dobija kao beličasti prah (2,5 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C22H26N604S 470,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 473,3 (M+H<+>, 52%).
(Referenca)Primer 10.89: 4-[6-(3,5-Dimetil-izoksazol-4-ilamino)-pirimidin-4-
iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B120).
JedinjenjeB120se dobija kao beli prah (3,1 mg, 6%). Egzaktna masa izračunata za C18H25N504375,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 376,1 (M+H\ 100%).
(Referenca)Primer 10.90: 4-[2-(2,5-Difluoro-4-propoksi-feniiamino)-piridin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropilestar(Jedinjenje B121).
JedinjenjeB121se dobija kao čvrsti oblik.<1>HNMR (CDC!3, 400 MHz) 6 8,02 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,28 (bs, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,87 (rn, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,43 (d, 6H), 1,02 (t, 3H). LRMS izračunat za C23H29F2N304: 449,21. Pronađeno: 450,5 (M+H)<+>.
Primer 10.91: (2,5-Difluoro-4-propoksi-fenil)-{6-[1-(5-izopropil-
{1,2,4]oksadizoI-3-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin (Jedinjenje B133).
JedinjenjeB133se dobija kao tamni čvrsti oblik (HCI so, 65,9 mg, 18%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 5 0,84-0,88 (t, 3H), 1,05-1,07 (d, 6H), 1,60-1,76 (m, 4H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 2H), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,83-3,86 (t, 2H), 5,03-5,08 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 1H),7,16-7,21 (m, 1H), 8,32 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H28F2N603474,22, pronađeno 475,4 (MH<+>).
Primer 10.92: 4-[6-(2,5-Dif luoro-4-propilamino-f eniiamino)-pirimidin-4-
iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B122).
Smeša 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra (TFA so, 51,2 mg, 0,087 mmol), bakarjodida (17,6 mg, 0,092 mmol), kalijumkarbonata (37,3 mg, 0,269 mmol), propil amina (57,4 pL, 0,698 mmol), i L-prolina (21,2 mg, 0,184 mmol) u 1,5 mL DMSO se zagreva u mikrotalasnoj 9 sati na 80°C. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije jedinjenjeB122kao tamni čvrsti oblik (TFA so, 13 mg, 26%).<1>HNMR (MeOD-d4, 400 MHz) 5 0,85-0,91 (m, 3H), 1,09-1,14 (d, 6H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 3,02-3,08 (m;2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 5,04-5,12 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,63-6,71 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 8,36 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H29F2N503449,22, pronađeno 450,3 (MH<r>).
Primer 10.93: 4-[6-(2,5-Dif luoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-
iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B123).
JedinjenjeB123se dobija kao tamni čvrsti oblik (TFA so, 9,8 mg, 12%).<1>HNMR (MeOD-d4, 400 MHz) 6 1,00-1,05 (d, 6H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,76-1,87(m, 2H), 2,88-2,94 (m, 4H), 3,17-3,27 (m, 2H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 4H), 4,6-4,7 (m, 1H), 4,93-5,00 (m, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,75-6,83 (m, 1H), 7,1'5-7,23 (m, 1H), 8,30 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H29F2N304477,22, pronađeno 478,4 (MH<+>).
Primer 10.94: 4-(6-{2,5-Difluoro-4[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-aminoj-
fenilamino}-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar
(Jedinjenje B136).
JedinjenjeB136se dobija kao beli čvrsti oblik (HCI so, 48,8 mg, 22%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 5 1,05-1,10 (d, 6H), 1,49-1,70 (m, 3H), 1,78-1,98 (m, 5H), 3,02-3,11 (m, 1H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 4H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,92-3,98 (m, 1H), 4,64-4,70 (s, 1H), 5,03-5,11 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,64-6,69 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 8,32 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C24H31F2N604 491,23, pronađeno 492,4 (MH<+>).
Primer 10.95: 4-{6-[2,5-Difluoro-4(2-metoksi-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje
B135).
Jedinjenje B135 se dobija kao beli čvrsti oblik (HCI so. 44,5 mg, 21%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 5 1,14-1,16 (d, 6H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 3,26-3,38 (m, 7H), 3,47-3,51 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,64-4,70 (s, 1H), 5,10-5,06 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,68-6,73 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C22H29F2N504465,22, pronađeno 466,4 (MH').
Primer 10.96: 4-[6-(4-Butilamino-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B137).
Jedinjenje B137 se dobija kao beli čvrsti oblik (HCI so, 70,1 mg, 33%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 8 1,10-1,14 (t, 3H), 1,38-1,40 (d, 6H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,14-2,18 (m, 2H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,5-3,61 (m, 2H), 3,85-3,91 (m, 2H), 4,64-4,70 (s, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,43-7,48 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), Egzaktna masa izračunata za C23H31F2N504463,24, pronađeno 464,5 (MH<+>).
Primer 10.97: 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(3-metil-butilamino)-feniiamino]-pirimidiri-
4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B138).
JedinjenjeB138se dobija kao beli čvrsti oblik (HCI so, 100 mg, 45%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 6 0,77-0,78 (d, 6H), 1,04-1,06 (d, 6H), 1,34-1,40 (m, 2H), 1,48-1,81 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 4,64-4,70 (m, 1H), 4,95-5,02 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 8,29 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C24H33F2N503477,26, pronađeno 478,5 (MH<+>).
Primer 10.98: 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-fenilamino]-pirimiđin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropilestar (Jedinjenje
B145).
JedinjenjeB145se dobija u čvrstom obliku (4 mg, 4%). Egzaktna masa izračunata za C^H^N^ 492,2, pronađeno 493,6 (MH<+>).
Sledeća jedinjenjesepripremaju upotrebom opšteg postupka kakoje
opisan u Primeru 10.1.
Primer 10.99: 4-[6-(3-Fluoro-4-metil-f enilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B16).
JedinjenjeB16se dobija kao žuti čvrsti oblik (16 mg, 27%). Egzaktna masa izračunata za C21H27FN403402,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 403,2 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.100: 4-[6-(3-Hidroksi-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksij-
piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B17).
JedinjenjeB17se dobija kao žuti čvrsti oblik (11 mg, 18%). Egzaktna masa izračunata za C21H28N405416,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 417,1 (M+H\ 100%).
Primer 10.101: 4-[6-(6-Cijano-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B18).
JedinjenjeB18se dobija kao žuti čvrsti oblik (7 mg, 12%). Egzaktna masa izračunata za C2oH24N603396,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 397,1 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.102: 4-[6-(3-Hloro-4-cijano-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi3-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B19).
JedinjenjeB19se dobija kao žuti čvrsti oblik (19 mg, 30%). Egzaktna masa izračunata za C21H24CIN503429,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 430,2 (M+H+, 100%o).
Primer 10.103: 4-[6-(3-Fluoro-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B21).
JedinjenjeB21se dobija kao mrki čvrsti oblik (12 mg, 19%). Egzaktna masa izračunata za C21H27FN404 418,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 419,4 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.104: 4-[6-(3,4-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B22).
JedinjenjeB22se dobija kao mrki čvrsti oblik (9 mg, 14%). Egzaktna masa izračunata za C22H30N4O5430,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 431,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.105: 4-[6-(2,3-Dihidro-benz[1,4]dioksin-6-ilamino)-pirimidin-4-
iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B23).
JedinjenjeB23se dobija kao mrki čvrsti oblik (7 mg, 11%). Egzaktna masa izračunata za C22H28N405428,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 429,3 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.106:4-[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (JedinjenjeB24).
2,5-Difluoro-4-[6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-ilamino]-benzonitril (1,793 g,4,6 mmol) i TEA (18,4 mmol, 4 ekv.) se rastvori u THF (10 mL) i onda se doda u rastvor izopropil hloroformat (5,98 mmol, 1,3 ekv.). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Sirovi proizvod se prečisti kroz fleš kolonu (Heksan: Etilacetat = 1:1) da se dobije JedinjenjeB24kao beli čvrsti oblik (400 mg, 21%).<1>HNMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 9,86 (s, NH); 8,65 (dd, IH); 8,55 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,21 (m, 1H); 4,78 (sep., 1H); 3,75-3,70 (m, 2H); 3,22-3,20 (m, 2H); 1,99-1,94 (m, 2H); 1,59-1,55 (m, 2H); 1,19 (d, 6H). Egzaktna masa izračunata za C20H21F2N5O3417,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 418,2 (M+H\ 100%).
Primer 10.107: 4-[6-(4-Etoksi-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar(Jedinjenje B26).
JedinjenjeB26se dobija kao tamni čvrsti oblik (17 mg, 20%). Egzaktna masa izračunata za C2iH26F2N404436,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 437,3 (M+H+, 100%).
Primer 10.108: (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1 -(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-arnin (Jedinjenje B57).
Korak 1: Pripremanje izopropil amidoksima.
Rastvor izobutironitrila (276 g, 4,0 mol) u EtOH (2,0 L) se kombinuje sa hidroksilaminom (50% vodeni rastvor, 1,1 L, 16 mol), i refluksuje 5 sati. Rastvarač se onda uklanja in vacuo, i preostala voda se azeotropično uklanja sa toluenom. Ostatak se uvodi u CH2CI2, osuši preko MgS04, i rastvarač se ukloni da se dobije beli čvrsti oblik (402 g, 98% prinos).<1>HNMR (CDCI3) 5 7,94 (br s, 1 H), 4,55 (br s, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,20 (d, 6H, J=7,1Hz).
Korak 2: Pripremanje 1-cijano-hidroksipiperidina.
5-litarski balon sa 3 grla se oprema sa mehaničkom mešanjem, kondenzatorom refluksa, i levkom za dodavanje praha. Natrijum bikarbonat (840 g, 10 mmol) se doda putem ievka za dodavanje praha tokom mešanja, onda se postepeno dada voda (ukupno 300-400 mL) dok se energično meša da se formira gust uniformni talog. Balon se onda postavi u ledeno kupatilo, i doda se rastvora 4-hidroksipiperidina (506 g, 5,00 mol) u CH2CI2(1,0 L), i sadržaji se energično mešaju tokom hlađenja. Rastvor cijanogen bromida (640 g, 6,0 mol) u CH2CI2(600 mL) se doda ukapanjem tokom 2 sata, i mešanje sa nastavlja dodatnih 30 minuta. Ledeno kupatilo se ukloni, i mehanički mešač se zameni magnetnim mešačem, i reakciona smeša se meša 16 sati. Balon se još jedanput postavi pod mehaničko mešanje, i doda se natirjum karbonat (100 g) da bi se obezbedila potpuna
neutralizacija. MgS04(500 g) se doda, energično mešanje se nastavlja tokom 15 minuta. Rezultirajuća suspenzija se filtrira, ispira sa CH2CI2(2,0 L). Svetio amber boje' viskozno ulje se dobija nakon što se ukloni rastvarač
(574g, 91% prinos).<1>HNMR (CDCI3) 8 3,80 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,70 (brs, 1H), 1,62 (m, 2H). MS m/z 212,1 (M<+>).
Korak 3: 4-Hidroksi-1-(3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)piperidin
U varijaciji postupka opisanog od strane Yarovenko-a et al. u Buli.Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci.1991, 40. 1924, ZnCI2(1 N u etru, 120 mL, 120 mmol) se doda ukapanjem tokom 15 minuta u magnetski mešani rastvorkoraka1 (12,2 g, 120 mmol) ikoraka2 (12,6 g, 100 mmol) u etilacetatu (500 mL). Talog formiran odmah nakon dodavanja, kada u određenoj vremenskoj tački šipka za mešanje postaje imobilisana u matrici, mora da se manualno mućka tokom preostalog vremena za dodavanje. Nakon što odstoji 15 minuta, površinski sloje se dekantuje i filtrira, i ostatak se ispira dva puta sa etrom, dajući beli talog koji se sakuplja filtriranjem. Talog se identifikuje putem LC/MS kao intermedijarni O-amidinoamidoksim (m/z 229). Ovaj materijal se uvodi u koncentrovanu HCI (50 mL), razblaži sa EtOH (100 mL), i refluksuje 1 sat. Nakon hlađenja, beli talog se uklanja filtriranjem, onda se filtrat redukuje do 50 mL i razblaži sa 100 mL vode. Čvrsta Na2C03se dodaje sve dok smeša nije bazna, doda se CH2CI2, i rezultirajuća smeša se filtirira, ispiranjem sa CH2CI2. Organski ekstrakt se odvaja, osuši preko MgS04, i rastvarač se uklanja da se dobije viskozno, ulje amber boje (15,0 g, 71% prinos).<1>HNMR (CDCI3) 8 3,95 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,34 (brs, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (d,6H, J=7, 1Hz);MS m/ z212,3 (M<+>).
Korak 4: Pripremanje (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[1-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ii)-piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amina (Jedinjenje
B57).
JedinjenjeB57se priprema na sličan način kao što je gore opisano kao mrko ulje (230mg,20%).<1>HNMR 400 MHz CDCI35(ppm): 9,64 (s, NH); 8,49-8,45 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,25 (m, 1H); 3,82-3,78 (m, 2H); 3,50-3,44 (m, 2H); 3,23 (s, 3H); 2,07-2,04 (m, 2H); 1,75-1,73 (m, 2H); 1,18 (d, 6H). Egzaktna masa izračunata za C2iH25FN604S 476,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 477,2 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.109:4-[6-(4-Cijano-2-fluoro-feni!amino)-p!rimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropilestar (JedinjenjeB58).
Jedinjenje B58 se dobija kao žuti čvrsti oblik (34 mg, 57%).<1>HNMR 400 MHz CDCI35(ppm): 8,46 (s, 1H); 7,62-7,53 (m, 3H): 5,96 (s, 1H); 5,38 (m, 1H); 4,92 (sep. 1H); 3,81-3,78 (db, ,2H); 3,35-3,29 (m, 2H); 1,97 (sb, 2H); 1,73 (mb, 2H); 1,26 (d, 6H). Egzaktna masa izračunata za C2oH22FN503399,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 400,2 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.110: 4-[6-(Piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B59).
Jedinjenje B59 se dobija kao žuti čvrsti oblik (39 mg, 46%).<1>HNMR 400 MHz CDCI35(ppm): 9,22 (s, 1H); 8,79 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 7,86-7,83 (m, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,30 (m, 1H); 4,93 (sep, 1H), 3,81-3,76 (m, 2H); 3,41-3,34 (m, 1H); 2,02-1,98 (sb, 2H); 1,80-1,76 (sb, 2H); 1,26 (d, 6H). Egzaktna masa izračunata za C18H23N503357,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 358,2 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.111: 4-[6-(Piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-
karbonska kiselina izopropil estar (Jedinjenje B60).
JedinjenjeB60se dobija kao žuti čvrsti oblik (21 mg, 30%).<1>HNMR 400 MHz CDCI36(ppm): 8,56 (s, 1H); 8,36 (d, 2H); 8,27 (d, 2H); 6,57 (s, 1H); 5,30 (m, 1H); 4,93 (sep, 1H); 3,81-3,77 (m, 2H); 3,38-3,32 (m, 2H); 1,97 (sb, 2H); 1,77-1,73 (sb, 2H); 1,25 (d, 6H). Egzaktna masa izračunata za C18H23N503357,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 358,2 (M+H<+>, 100%).
Primer 10.112: 4-[6-(2,5-Difluoro-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -
karbonska kiselina izopropilestar(Jedinjenje B142).
JedinjenjeB142se dobija u čvrstom obliku.<1>HNMR 400 MHz CDCI38(ppm): 8,49 (s, 1H); 7,20-7,15 (m, 1H); 7,01-6,96 (m, 2H); 6,22 (s, 1H); 5,33-5,31 (m, 1H); 4,93 (sep, 1H); 3,80-3,74 (m, 2H); 3,44-3,38 (m, 2H); 2,03-1,98 (m. 2H); 1,82-1,77 (m, 2H); 1,27 (d, 6H). Egzaktna masa izračunata za C19H21F2N304393,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 394,2 (M+H<+>, 100%).
(Referenca)Primer 10.113: Pripremanje4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estra
(Jedinjenje B146).
Suspenzija 4-(6-bromo-piridin-2-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estra (2,93 g, 8,23 mmol) i 2-fluoro-4-metansulfoni!-fenilamina (1,87 g, 9,87 mmol) u anhidrovanom toluenu (82 mL) se degasifikuje ključajućim gasom azota kroz suspenziju tokom 15 minuta. Doda se tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (O)
(Pd2dba3) (754 mg, 0,82 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propan (dppp) (678 mg,1,65mmol), i NaOtBu (1,11 g, 11,5 mmol), reakcioni sud se pročisti sa gasom azota, i reakciona smeša se zagreva na 70°C pod atmosferom azota tokom 9 sati. Reakciona smeša se razblaži sa etrom (83 mL), opere sa slanim rastvorom 3 puta
(3 x 83 mL), onda čvrsti delovi u organskim i vodenim slojevima filtriraju i operu sa etrom 3 pute. Organski ekstrakti i pranja se kombinuju, osuše preko MgS04, i rastvarač isparava in vacuo da se dobije čvrsti oblik koji se prečisti putem fleš hromatografije upotrebom heksani-EtOAc (50:50, v/v) da se dobije 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar (Jedinjenje B146) kao bledo žuti čvrsti oblik (3,47 g, 91%).<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,53 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,53 (m, 1H); 6,83 (bs, 1H); 6,42 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LRMS izračunat za C22H28FN305S: 465,17. Pronađeno: 466,2 (M+H<+>).
(Referenca) Primer 10.114: Pripremanje 4-[2-(2-F!uoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estra (Jedinjenje B151).
Jedinjenje B151 se priprema iz 4-(2-hloro-piridin-4-iloksi)-piperidin-1 -karbonska kisleina izopropil estra i 2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamina upotrebom opšteg postupka opisanog u Primeru 10.1. korak 3.<1>HNMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8,59 (m, 1H), 8,1^ (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 6,84 (bs, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,24 (d, 6H). LRMS izračunat za C21H26FN305S: 451,16. Pronađeno: 452,3 (M+H<+>).
Primer 10.115: Pripremanje 4-[4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estra (Jedinjenje B149)
Smeša 4-(4-hloro-piridin-2-iloksi)-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estra (82mg, 0,274 mmol), paladijum acetata (8,3 mg, 0,037 mmol), 2,8,9-triizobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciklo[3,3,3]undekana (26,3 pL, 0,077 mmol), 2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamina (77,8 mg, 0,41 mmol), natrijum terc-butoksida (53 mg, 0,55 mmol), i 4 mL dioksana se zagreva u mikrotalasnoj 2 sata na 120°C. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije 4-[4-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar kao tamni čvrsti oblik (TFA so, 88mg,57%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 5 1,27-1,28 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,71-3,78 (m, 2H), 4,98-5,01 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,87-6,89 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,89-7,99 (m, 3H). Egzaktna masa izračunata za C2iH26FN305S 451,16, pronađeno 452,3 (MH<+>).
(Referenca) Primer 10.116: Pripremanje 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonil-feniiamino)-piridin-3-iloksi]-piperidin-1 karbonska kiseiina terc-buti! estra (Jedinjenje B147).
Natrijum f-butoksiđ (17 mg, 0,180 mmol), BINAP (96 mg, 0,154 mmol), Pd2(dba)3(75 mg, 0,0824 mmol), 4-(5-bromo-piridin-3-iloksi)-piperidin-l-karbonska kiselina terc-butil estar (46 mg, 0,0129 mmol), i 2-fluoro-4-metansuifonil-fenilamin (29 mg, 0,155 mmol) se suspenduju u toluenu (5 mL), i smeša se zagreva na 70°C pod atmosferom azota tokom 18 sati. Rastvarač se isparava in vacuo da se dobije ulje koji se rastvori u DMSO (1 mL) i sirovi proizvod se prečisti putem maseno-izazvane preparativne LCMS do se dobije 4-[5-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-3-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar kao ulje (4 mg). Masa izračunata za C22H28FN305S: 465,17. Pronađeno: 466,4 (M+H+), 410,3 (M-56+H)<+.>
Primer 10.117: Pripremanje 4-[6-(2-metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estra (Jedinjenje B124).
Korak 1: Pripremanje 4-[6-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra.
Smeša 4-(6-hloro-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra (687 mh, 2,29 mmol), 2-metil-4-jodoanilina (533 mg, 2,29 mmol) i natirjum terc-butoksida (220 mg, 2,29 mmol) u 20 mL dioksana se zagreva pod mikrotalasnim zračenjem 90 minuta na 80°C. Smeša se prečisti putem HPLC da se dobije 4-[6-(4-jodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar kao beli čvrsti oblik (TFA so, 188 mg, 13%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 5 1,01-1,03 (d, 6H), 1,45-1,52 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,47-3,53 (m, 1H), 4,94-4,97 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,88-6,90 (d, 1H), 7,37-7,39 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C20H25JN4O3496,10, pronađeno 496,34 (MH<*>).
Korak 2: Pripremanje 4-[6-(2-metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-
iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra (Jedinjenje BI 24).
Jedinjenje B124 se priprema upotrebom sličnog postupka kao što je ovde opisano kao beli čvrsti oblik (TFA so, 120 mg, 74%).<1>HNMR (MeOD, 400 MHz) 6 0,86-0,90 (t, 3H), 1,07-1,09 (d, 6H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,80-1,87 (m, 2H), 2,11 (3, 3H), 3,09-3,20 (m, 4H), 3,55-3,62 (m, 2H), 4,67-4,74 (m, 1H), 5,03-5,06 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,92-6,94 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,27-7,29 (d, 1H), 8,09 (s, 1H). Egzaktna masa izračunata za C23H33N5O3427,26, pronađeno 428,2
(MH<+>).
Primer 10.117: Pripremanje 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-B3).
(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[6-(piperidin-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin (697 mg, 1,3 mmol) i TEA (5,2 mmol, 4 ekv.) se rastvori u DMF (10 mL) i onda se doda izopropil hloroformat (1,69 mmol, 1,3 ekv.) u rastvor. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Sirovi proizvod se prečisti preko HPLC da se dobije Jedinjenje B3 kao žuti čvrsti oblik (476 mg, 81%).<1>HNMR 400 MHz CDCI3
6(ppm): 8,45 (s, 1H); 8,02 (t, 1H); 7,80-7,76 (m, 2H); 6,06 (s, 1H); 5,35 (m, 1H); 4,92 (sep, 1H); 3,79 (sb, 2H); 3,35-3,28 (m, 2H); 3,09 (s, 3H); 1,97-2,01(m, 2H); 1,73-1,74 (m, 2H); 1,25 (d, 6H). Egzaktna masa izračunata za C2oH25FN405S 452,2, pronađeno LCMS (ESI) m/z 453,2 (MH\ 100%).
Primer 10.118: Pripremanje 4-[6-(2-Metil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksij-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estra (Jedinjenje 157).
Rastvor 4-(6-hloro-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar (1,57 g, 5,0 mmol) i 2-metil-piridin-3-ol (654 mg, 6,0 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL) koji sadrži K2C03(1,38 g, 10 mmmol) se zagreva na 150°C tokom 1,5 sata. Reakciona smeša se ohladi do ambijentalne temperature, filtrira preko Celita, i rastvarač se ukloni iz filtrata pod visokim vakuumom. Ostatak se rastvori u etilace^atu, ispira sa vodom i slanim rastvorom, i organski ekstrakt se osuši preko MgS04. Rastvoro se koncentriše do suvog stanja i cstatk se rastvori u dietil etru, filtrira preko Celita, i filtrat se tretira ja 1N HCI/etar (5 ml). Rezultirajući talcg se sakupi filtriranjem i dobije se jedinjenje iz naslova kao beli čvrsti oblik (1,83 g,87%prinos): MS m/z 387,3, 331,4;<1>HNMR (DMSO-d6) 8 8,59 (d, 1H, J=5,3 Hz), 8,46 (s, IH), 8,08 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,69 (t, 1H, J=8,1 Hz), 6,63 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Primer 10.119: Pripremanje 4-[6-(6-Bromo-2-metil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra (Jedinjenje B156).
Rastvor 4-(6-hloro-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (3,0 g, 10 mmol) i 6-bromo-2-metil-piridin-3-ol (2,25 g, 12 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL) koji sadrži K2C03(2,76 g, 20 mmol) se zagreje na 125°C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do ambijentalne temperature, reakciona smeša se filtrira preko Celita, i rastvarač se uklanja iz filtrata pod visokim vakuumom. Ostatak se rastvori u etilacetatu, i rezultirajući rastvor se ispira dva puta sa 1N NaOH, i potoni ispira sa vodom i slanim rastvorom. Organski ekstrakt se osuši preko MgS04, rastvor se koncentriše do suvog stanja, i ostatak se rastvori u dietil etru. Dodavanje 1N HCI/etar (10 mL) rezultira u formiranju sale količine tamnog taloga, koji se uklanja filtriranjem. Rastvarač se uklanja iz filtrata da se dobije bezbojno ulje (gubitak HCI nakon uklanjanja rastvarača rendered slobodnu bazu), koje postepeno formira naslovno jedinjenje kao beli čvrsti oblik nakon što odstoji (3,91 g,87%prinos): MS m/z 451,4, 453,4;<1>HNMR (DMSO-d6) 6 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,56 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,56 (s, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,18 (d, 6H, J=6,3 Hz).
(Referenca) Primer 10.120: Pripremanje 4-(6-{6-[(2,2-Dimeti-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-amino]-2-metil-piridin-3-iloksi}-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra (Jedinjenje B154).
Smeša 4-[6-(6-bromo-2-metil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar (1,13 g, 2,5 mmol), 4-(aminometil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan 393 mg, 3,0 mmol), 3-(di-t-butilfosfino)bifenil (75 mg, 0,125 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (115 mg, 0,125 mmol), i natrijum t-butoksid (480 mg, 5,0 mmol) u anhidrovanom toluene (10 mL) u zapečaćenoj posudi se zagreva na 150°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša se ispira dva puta sa vodom, onda se organski ekstrakt filtrira preko Celita, ispira sa malom količinom etilacetata. Filtrat se onda direktno podvrgne fleš hromatografiji (25-30% etilacetat/heksan). Jedinjenje iz naslova se dobija kao guma amber boje dobijano nakon ukljanjanja rastvarača (505 mg, 40% prinos): MS m/z 462,3 (usled gubitka zaštitne grupe nakon jonizacije);<1>HNMR (DMSO-d6) 5 8,42 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,62 (t, 1H, J=5,9 Hz), 6,40 (d, 1H, J08,8 Hz), 6,25 (s,1H), 5,24 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,27 (d, 6H, J=6,2 Hz).
Primer 10.121: Pripremanje4-{6-[6-(2,3-Dihidroksi-propilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra (Jedinjenje 153).
Rastvor 4-(6-{6-[(2,2-Dimeti-[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-amino]-2-metil-piridin-3-iloksi}-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra (Jedinjenje B154,480 mg, 0,96 mmol) u THF se tretira sa 6 mL HCI i meša se 2 sata. Rastvarač se uklanja, i ostatak se rastvori u CH2CI2, čemu se doda dietil etar, kada se formra talog. Materijal se sakupi filtriranjem, dajući prinos hidroskopnog čvrstog oblika koji brzo formira lepljivu gumu. Filter kolač se onda rastvori u CH2CI2, i rezultirajući rastvor se opere sa 2M Na2C03i osuši preko MgS04. Rastvarač se uklanja da se dobije guma amber boje (238 mg, 54% prinos): MS m/z462,6;<1>HNMR (DMSO-d6) 68,42 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,47 (t, 1H, J-5,7 Hz), 6,42 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,26 (s, 1H), 5,24 (m, IH), 4,96 (d, 1H, J=4,8 Hz), 4,77 (m, 1H), 4,68 (t, 1H, J=5,9 Hz), 3,68 (m, 2H), 3,61 (m, 1H);3,35 (m, 3H), 3,19 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J=6,3 Hz).
Primer 11: Protokol za odgovore na RUP3 doze u melanoforama
Melanofore se održavaju u kulturi kao što je dato kod Potenza, M.N. i Lerner, M.R., u Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1992 i transficiraju saRUP3vektorom ekspresije (pCMV) upotrebom elektorporacije. Nakon elektorporacije, transficirane ćelije se postave na ploču sa 96 bazenčića radi ogleda. Ćelijama se onda dopušta da rastu 48 sati da bi se kako oporavile od postupka elektorporacije tako i da postignu maksimalne nivoe receptor ekspresije.
Na ovaj ogledni dan, medijum rasta na ćelijama se zamenjuje sa puferom bez seruma koji sadrži 10 nM melatonina. Melatonin deluje putem endogenog Gi-sparenog GPCR u melanoforama da se snize intracelularni cAMP nivoi. U odgovoru na snižene cAMP nivoe, melanofore translociraju njihov pigment ka centru ćelije. Neto efekat ovog je značajno smanjenje u absorbanci čitanja ćelijskog monosloja u bazenčiću, mereno pri 600-650nM.
Nakon 1 sata inkubacije u melatoninu, ćelije postaju potpuno pigment-sakupljenje. U ovoj tački sakuplja se osnovna linija čitanja absorbance. Serijska razblaživanja test jedinjenja se onda dodaju ploči i jedinjenja koja stimulišu RUP3 proizvode povećanja u intracelularnim cAMP nivoima. U odgovoru na ove povećane cAMP nivoe, melanofore translociraju njihov pigment nazad u ćelijsku periferiju. Nakon jednog sata, stimulisane ćelije su u potpunosti pigment-dispergovane. Ćelijski mono sioj u dispergovanom stanju absorbuje mnogo više svetlosti u opsegu 600-650 nM. Izmereno povećanje u absorbanci upoređeno sa osnovnom linijom čitanja dopušta da se kvantifikuje stepen stimulacije rece<p>tora i iscrta prema odgovoru na dozu kriva.
Jedinjenja gornjih primera se pretražuju upotrebom ogleda disperzije melanofore, kao što je u gornjem tekstu opisano. Reprezentativna jedinjenja sadašnjeg pronalaska i njihove primećene EC50vrednosti su prikazane u donjoj Tabeli 6. Određena druga jedinjenja ilustrovana u Primerima pokazuju EC50aktivnosti u ogledu disperzije melanofore manje od oko 10 pL.
Svaka od realizacija sadašnjeg pronalaska može alternativno biti limitirana da se odnosi na ona jedinjenja koja demonstriraju oko 100 puta veće vezivanje zaRUP3upoređeno sa korikotrofin-oslobađajućim faktor-1 (CRF-1) receptorom; skorašnji pregled CRF-1 jedinjenja može biti pronađen u Expert Opin. Ther. Patents 2002, 12(11), 1619-1630.
Stručnjaci iz ove oblasti nauke će prepoznati da različite modifikacije, dodatci, supstitucije i varijacije u odnosu na ilustrativne primere koji su prethodno ovde dati mogu biti učinjeni bez napuštanja raspona pronalaska kako je definisan u pridodatim zahtevima.

Claims (35)

1. Jedinjenje odabrano od jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata i N-oksida: naznačeno time, što: Ati A2su oba -CH2CH2, i svaki Ati A2su opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupama; D je CRiili NR2, pri čemu je R, odabran od grupe koja sadrži H, C16alkil, C1.6alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, ili CR3, pri čemu je R3H ili d-e alkil; — je jednoguba veza; K je odsutan, C3.6cikloalkilen, ili C13 alkilen grupa svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži d-6alkil, CY6 alkoksi, karboksi, cijano i halogen; Q1je NR4, O, S, S(O), pri čemu je R4H, d-eacil, C16alkil, C2 6 alkenil, C2.6alkinil, C3_7cikloalkil, ili C3.7-cikloalkil-d-3-alkilen, pri je čemu navedeni d-ealkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C16acil, d-e aciloksi, C2.6alkenil, d.6alkoksi, d-ealkil, d.6 alkilamino, d-e alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d-ealkilsulfonamid, C16alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, C1-6alkiltio, d-e alkiltiokarboksamid, C16alkiltioureil, d-ealkilureil, amino, di-C16-alkilamino, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6 cikloalkil, di-d e-alkilkarboksamid, di-d-e-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, dehaloalkoksi, dehaloalkil, halogen, C16haloalkilsulfinil, d_6 haloalkilsulfonil, d_6haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; Q2je odsutan, NR5ili O, pri čemu je R5H, d e acil, d_6alkil, C26alkenil, C2.6alkinil, C3.7cikloalkil, ili C3-7-cikloalkil-d.3-alkilen, pri čemu je navedeni d-6 alkil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenta odabranih nezavisno od grupe koja sadrži C16acil, deaciloksi, C2-6alkenil, C,.6alkoksi, d.6alkil, d.6 alkilamino, d.6alkilkarboksamid, C2_6alkinil, d-6 alkilsulfonamid, d-6 alkilsulfinil, C16 alkilsulfonil, d-e alkiltio, d-6alkiltiokarboksamid, C1.6alkiltioureil, C?g alkilureil, amino, di-d_6-alkilamino, d-ealkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d_6-alkilkarbcksamiđ, di-C, 6-alkilsulfonamid, di-d_6-alkiltiokarboksamido, Cv6haloaikoksi, d-e haloalkil, halogen, d_6haloalkilsulfinil, C16haloalkilsulfonil, d-ehaloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; Wje CH; X je N ili CR6; Yje N ili CR7; ZjeN; V je odsutan, Ci.3heteroalkilen, ili d3alkilen pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenta odabranih od grupe koja sadrži H, d-e acil, d_6aciloksi, C2.6alkenil, d-ealkoksi, d_6alkil, C1-6alkilamino, d-e alkilkarboksamid, C26 alkinil, d-e alkilsulfonamid, d.6alkilsulfinil, Ci_6alkilsulfonil, d-e alkiltio, d_6 alkiltiokarboksamid, d_6 alkiltioureil, C16alkilureil, amino, di-d_6-alkilamino, d-6 alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d-6-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, C16 haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, d-e haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro, pri čemu su navedeni C2-6alkenil, d-e alkil, d-e alkinil i C3_6cikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od grupe koja sadrži d_6acil, d.6aciloksi, C2.6alkenil, d-ealkoksi, d-e alkil, d-e alkilamino, d-e alkilkarboksamid, C2.6alkinil, d-e alkilsulfonamid, d-ealkilsulfinil, d.6alkilsulfonil, d-6 alkiltio, d.6alkiltiokarboksamid, d-e alkiltioureil, d-ealkilureil, amino, di-C16-alkilamino, Ci_6 alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d-e-alkilsulfonamid, di-Ci.6-alkiltiokarboksamido, d-e haloalkoksi, Ci_6haloalkil, halogen, d-ehaloalkilsulfinil, d-e haloalkilsulfonil, d-e haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; Ar je fenil, naftii, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, pirol, ili indol, opciono supstituisani sa R9) Rio><R>n> R12' R13; R9 je odabran od grupe koja sadrži d-6acil, d_6acilsulfonamid, d-e aciloksi, d-e alkenil, d_6alkoksi, d.6 alkil, d-e alkilamino, d-6alkilkarboksamid, C2-6 alkinil, d.6alkilsulfonamid, d.6alkilsulfinil, d-ealkilsulfonil, d-ealkiltio, d-e alkiltiokarboksamid, C16alkiltioureil, d-e alkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, di-C16-alkilamino, karbamimidoil, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3. 6 cikloalkil, di-d.6-alkilkarboksamid, di-d.6-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, gvanidin, C16haloalkoksi, d-6 haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, C1.6haloalkilsulfonil, d-e haloalkiltio, heterociklik, heterocikliksulfonil, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro, C3-6okso-cikloalkil, fenoksi, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol; i pri čemu je svaki R9opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim nezavisno od grupe koja sadrži C16acil, d-6 acilsulfonamid, d.6aciloksi, C26 alkenil, C16 alkoksi, d-e alkil, C16 alkilamino, d-e alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d_6alkilsulfonamid, d-ealkilsulfinil, d_6 alkilsulfonil, C16 alkiltio, d-ealkiltiokarboksamid, d-ealkiltioureil, C16alkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, di-d-e-alkilamino, Ci.6alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3-ecikloalkii, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d.6-alkilsulfonamid, di-d.6-alkiltiokarboksamido, d-ehaloalkoksi, C,.6haloalkil, halogen, d_6haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d-e haloalkiltio, heteroaril, heteroarilkarbonil. heteroarilsuifonil, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R10, R11, Ri2i R13su nezavisno odabrani od grupe koja sadrži C16acil, d-e aciloksi, C2.6alkenil, d_6alkoksi, d-e alkil, d.6alkilamino, d-6 alkilkarboksamid, C2.6alkinil, d.6 alkilsulfonamid, d.6alkilsulfinil, Ci.ealkilsulfonil, d.6 alkiltio, Ci.6alkiltiokarboksamid, d_6alkiltioureil, C^ealkilureil, amino, di-d.6-alkilamino, d_6alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3 6 cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-Ci.e-alkilsulfonamid, di-Ci.e-alkiltiokarboksamido, d.6haloalkoksi, Ci.6haloalkil, halogen, d.6haloalkilsulfinil, C^e haloalkilsulfonil, C1.6haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tiol; ili dve susedne R10, R-i-i, R12 i R13 grupe zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5, 6 ili 7-mo člani cikloalkil, 5, 6 ili 7-mo člani cikloalkenil, ili 5, 6 ili 7-mo članu heterocikličnu grupu pri čemu je 5, 6 ili 7-mo člana grupa opciono supstituisana sa halogenom ili okso; i ili: R2 je aril, arilkarbonil, d-e alkoksikarbonil, C3.7-cikloalkoksikarbonil, heteroaril, ili heteroarilkarbonil; svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od grupe d-e acil, C16aciloksi, C2-6alkenil, d-ealkoksi, CY6 alkil, d-e alkilamino, d-e alkilkarboksamid, C2.6alkinil, d-ealkilsulfonamid, d.6 alkilsulfinil, d-6alkilsulfonil, d.6alkiltio, d-e alkiltiokarboksamid, d-6 alkiltioureil, d-ealkilureil, amino, aril, di-d.6-alkilamino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-e cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d-6-alkilsulfonamid, di-de-alkiltiokarboksamido, d_6 haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-e haloalkilsulfonil, d_6haloalkiltio, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tiol; ili: R2je d-6 alkoksikarbonil, d-e alkoksikarbonil supstituisan sa C3.6cikloalkil, d-7-cikloalkoksikarbonil, ili heteroaril-d.3-alkilen opciono supstituisan sa t. 2 ili 3 C! 6 alkil; pod uslovom da jedinjenje nije 4~[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fencksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropiiestar.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je K odsutan.
3. Jedinjenje prema zahtevu1, naznačeno time,što-je K -CH2-.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva t do 3,naznačeno time,što je V odsutan.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačeno time,što Qipredstavlja O.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4,naznačeno time,što Qipredstavlja NH.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6,naznačeno time,što Q2predstavlja O.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6,naznačeno time,što Q2predstavlja NR5.
9. Jedinjenje prema bilo zahtevu 8,naznačeno time,što R5predstavlja H ili d-ealkil.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9,naznačeno time,što: VVje CH; Xje N; Y je CR7, pri čemu je R7H, d.6alkil ili halogen; i ZjeN.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10,naznačeno time,što E predstavlja CH i D je NR2.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11,naznačeno time,što je R2predstavlja aril, arilkarbonil, d-ealkoksikarbonil, C37-cikloalkoksikarbonil, heteroaril, ili heteroarilkarbonil; svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od d_6acil, d_6aciloksi, C2.6alkenil, d.6alkoksi, d_6alkil, d_6alkilamino, d-6alkilkarboksamid, C2.6alkinil, d.6alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d-6alkilsulfonil, d_6 alkiltio, C1-6alkiltiokarboksamid, C16alkiltioureil, d-e alkilureil, amino, aril, di-d e-alkilamino, karbo-d e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-C^-alkilkarboksamid, di-Cve-alkilsulfonamid, di-C^e-alkiltiokarboksamido, C16haloalkoksi, C16 haloalkil, halogen, C16haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, C16 haloalkiltio, heterociklik, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tiol.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11,naznačeno time,što R2predstavlja Ci.6alkoksikarbonil, C16alkoksikarbonil supstituisan sa C3_6 cikloalkil, C3.7-cikloalkoksikarbonil, ili heteroaril-C^s-alkilen opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 Ci.ealkil.
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13,naznačeno time,što je Ar fenil opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, Ri2, i R13; R9je odabran od metansulfonil, 2-metansulfonil-etil, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil, etilsulfanil, izopropilsulfanil, etiisulfamoil, metilsulfamoil, dimetilsulfamoil, metilsulfamoilmetil, sulfamoil, [1,2,4]triazol-1 -il, [1,2,4jtriazol-1 -ilmetil, 2-[1,2,4]triazol-1 -il-etil, metoksi (CH30-), 2-okso-oksazolidin-4-ilmetii, 1,1-diokso-1A.<6->tiomorfolin-3-ilmetil, pirazol-1-il, trifluorometansulfonil, morfoiin-4-sulfonil, piridin-2-karbonil, F, Cl, cijano, Br, karboksi, butini, propoksikarbonil, hidroksi, pripilkarbamoil, /V-hidroksikarbamimidoil, karbamimidoil, A/-etilkarbamimidoil, i 2-amino-etilamino; i R10, R11. Ri2, i R13su nezavisno odabrani od F, metoksi, metil,etil i karboksi.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13,naznačeno time,što je Ar fenil opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, i R13; R9 je odabran od metansulfonil, cijano, F, Cl, Br, J, metil, metoksi, etilamino, etilsulfanil, izopropilsulfanil, hidroksi, izopropoksi, propoksi, dimetilamino, propilamino, izopropilamino, acetilamino, piperidin-1-il, trifluorometoksi, oksazol-5-il, etinil, 3-metil-butilamino, 2-morfolin-4-il-etilamino, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil, tetrahidro-furan-2-ilmetoksi, morfolin-4-il, 4-metil-piperazin-1-il, butilamino, 2-pirolidin-1-il-etoksi, 2-dimetilamino-etoksi, 2-morfolin-4-il-etoksi, morfolin-4-ilamino, 2-metoksi-etilamino, i tetrahidrofuran-2-ilmetil-amino; i . R10, Rn, R12, i R13su nezavisno odabrani od F, Cl, Br, J, hidroksil, metoksi, cijano, metil, i trifluorometoksi.
16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13,naznačeno time,što je Ar odabran od piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, hinolin-6-il, i benzotioazol-6-il, svaki opciono supstituisan sa R9, R10, Rn, R12, i R13; R9 je odabran od metansulfonil, metoksi, karboksi, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil, acetilamino, F;Cl, Br. metil, i trifluorometil; i Rio. Rn, Ri2, i R13su nezavisno odabrani od metoksi, metil, F, Cl, i Br.
17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13,naznačeno time,što je Ar odabran od piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, hinolin-6-il, i benzotiazol-6-il, opciono supstituisan sa R9, R10, R11:R,2, i R13; R9 je odabran od cijano, F, Cl, Br, acetilamino, metoksi, metil, propoksi, propilamino, izopropilamino, fenil, t-butil, 4-metilfenil, etil, metilsulfanil, morfolin-4-il, benzensulfonil, trifluorometil, ciklopropil, karbamoil, 3,4-difluorofenil, 4-hlorofenil, 1-metil-pirolidin-2-il, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil, i piridine-2-il; i R10, Rn, Ri2, i Ri3su nezavisno metil, F ili Cl.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 1,naznačeno time,što je odabrano od jedinjenja koja imaju Formulu (lili) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata i N-oksida: naznačeno time, što:K je odsutan ili Ci_3alkilen grupa; d je NH ili O; Q2je NR5ili O, pri čemu je R5H ili Ci-6 alkil; W je CH, X je N, Y je CH, i Z je N; V je odsutan; Ar je odabran od piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-i!:hinolin-6-il, i benzotiazol-6-il, svaki opciono supstituisan sa R8, Ri0, Rn, R12 i R13; R9 je C1-6acil, d-eacilsulfonamid, d_6alkoksi, Cv6alkil, d-s alkilamino, d-e alkilkarboksamid, C2.6alkinil, C16alkilsulfonamid, C16 alkilsulfinil, C(.6alkilsulfonil, d.6alkiltio, amino, aril, arilsulfonil, di-d_6-alkilamino, karbamimidoil, d_6alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3 6 cikloalkoksi, C3_6cikloalkil, di-d-6-alkilsulfonamid, gvanidin, C-).6 haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfonil, heteroaril, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heterociklik, heterocikliksulfonil, hidroksil, sulfonamid, ili tiol; i pri čemu su d_6alkoksi, d-e alkil, d.6alkilamino, amino, aril, karbamimidoil, heterociklik, opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenta odabranih nezavisno od d e-alkoksi, C1-6alkil, C2_6alkinil, d_6 alkilsulfonamid, d_6alkilsulfonil, amino, arii, C3.6cikloalkil, di-d-e-alkilamino, halogen, heteroaril, heterociklik, i hidroksil; R10. Rn>R12 i R13su nezavisno odabrani od d-ealkoksi, d.6alkil, d_ 6 alkilamino, karboksi, cijano, halogen, d-s haloalkoksi, d 6 haloalkilsulfonil, i hidroksil; ili dve susedne R10, Rn, R12i R13grupe zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5, 6 ili 7-mo člani cikloalkil, 5, 6-to članu cikloalkil ili 5, 6-to članu heterocikličnu grupu pri čemu je navedena 5, 6-to člana grupa opciono supstituisana sa halogenom ili okso; i R2je terc-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, ciklopropilmetoksikarbonil, 3-metil-butoksikarbonil, ili 3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje odabrano do sledećih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrat i N-oksida: (A3) 4-{[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metii-amino}- piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A4) 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metii-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A5) 4-({[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A6) 4-({[6-(2,5-Difluoro-benzilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A7) 4-[({6-[(Benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino)-pirimidin-4-il}-metil-amino)- metil]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A9)4-{{Metil-[6-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A10)4-({Metil-[6-(2-piridin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A11)4-({Metil-[6-(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A12) 4-[({6-[(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-m amino)-piperidin-1 karbonska kiselina terc-butil estar; (A13) 4-[({6-(2-Fluoro—4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; (A14) 4-[({6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A15) 4-[({6-[4-(2-metansulfonil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)- metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A16) 4-({6-(4-Etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A17) 4-({[6-(4-lzopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-meti!-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A18) 4-({[6-(4-Etilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-rnetil-arnino}-metii)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A19) 4-({Metil-[6-(4-metilsulfarnoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-motil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A2C) 4-({[6-(4-Dimetilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A21) 4-({Metil-[6-(4-metilsulfamoilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metii)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A22) 4-({Metil-[6-(4-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A23) 4-({Metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A24) 4-({Metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A25) 4-[(Metil-{6-[4-(2-[1,2,4]triazol-1 -il-etil)-fenilamino]-pirimid;n-4-il}-amino)- metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A26) 4-({[6-(Benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A27) 4-({[6-(6-Metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-rnetil-amino}-rnetil)- piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A28) 4-({[6-(3,5-Dimetoksi-fenilami piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A29) 4-[(Metil-{6-[4-(2-okso-oksazolidin-4-tlmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}- amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A30) 4-[({6-[4-(1,1 -Diokso-1 X6-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}- amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A31) 4-({Metil-[6-(4-pirazol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A32) 4-({[6-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil- amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A33) 4-({Metil-[6-(4-trifluorometansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-!!]-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A34) 4-[(Metil-{6-[4-(mofrolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A35) 4-[(Metil-{6-[2-(piridin-2-karbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A36) 4-({[6-(2-Fluoro-5-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-arriino}- metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A39) 4-({[6-(3,4-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-arnino}-m9til)-piperidin- 1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A40) 4-({[6-(2,6-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A41) 4-({[6-(2,5-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-rnetil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A42) 4-({[6-(2,3-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-arnino}-metil)-piperidin- 1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A43) 4-({Metil-[6[(2,3,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil-estar; (A44) 4-({[6-(2-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (A45) 4-({[6-(2-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A46) 4-({[6-(3-Hloro-2-fluoro-fenilam piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A47) 4-({[6-(2,4-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A48) 4-[(Metil-{6-[2-(1-oksi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]- piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A49) 4-[(Metil-{6-[2-(1-oksi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-arnino)-metii]- piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; (A50) 4-({[6-(2,5-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina izobutil estar; (A51) 4-(([6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; (A52) 4-[({6-[2-(2-Fluoro-fenoksi)-etiiamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-meiilj- piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A53) 4-({[6-(2-Fiuoro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-metil-arnino}-metil)-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (A54) 4-({[6-(2J5-Difluoro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-meti!-amino}-metil)-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (A55) 4-[({6-[2-(2-Hloro-fenoksi)-etilarnino)-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A56) 4-({[6-(2-Hloro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (A57) 4-[({6-[2-(4-Fluoro-fenoksi)-propilamino]-pirimidin-4-il}-rnetil-amino)-rnetil]- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A58) 4-({[6-(4-Etilsulfamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A59)4-({[6-(2-Fluoro-4-izopripilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A60) 4-({[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A61)4-({[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A62) 4-({[6-(5-Karboksi-2-fluoro-fem^ piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A63) 4-({[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A64) 4-({[6-(2,6-Dimetoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-arnino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A65) 6-{6-[(1-terc-Butoksikarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-pirimidin-4- ilamino}-nikotinska kiselina; (A66) 4-({[6-(6-Acetilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A67) 4-({[6-(5-Fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A68) 4-({[6-{4-Cijano-2-etii-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino>-metir)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A69) 4-{{[6-(4-Butiril-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (A70) 4-({[6-(5-Bromo-3-metil-piridin-2-ilarnino)-pirimid:n-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A71) 4-({[6-(3-Bromo-5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amirio}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A72) 4-({Metil-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il)-amino}-meiil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A73) 4-({[6-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-rrtetil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A74) 4-({[6-(3-Karboksi-4-fluoro-fenilarnino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A75) 4-({[6-(4-Etoksikarbonil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-rnetil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; (A76) 4-({[6-(4-Karboksi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; (A77) 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il3-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar,; (A78) 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro piperidin-1 karbonska kiselina butil estar; (A79) 4-({[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina ciklopropilmetil estar; (A82) 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-hidroksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; (A83) 4-({[6-(4-Etilkarbamoil-2-fluoro-fenilannino)-pirirnidin-4-il]-metil-arnino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; (A84) 4-[({6-[2-Fluoro-4-(N-hidroksikarbamimidoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}- metil-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; (A85) 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina 3-metil-butil estar; (A86) 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-rnetil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar: (A87) 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-"i-karbonska kiselina izopropil estar; (A88) (5-Butil-piridin-2-il)-[4-({[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fer]ilamino)-pirimidin-4- il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanon; (A89) N-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-N'-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2,]bipiridinil-4-ilmetil)-N'-metil-piriniidjn-4,6-diamin; (A90) 4-({[6-(4-Karbamimidoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-meiii-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar; (A91) 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina ciklobutil estar; (A92) 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (A94) 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina 1-etil-pripil estar; (A95) 4-({Etil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A96)4-({Etil-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (A97) 4-({[6-(4-Cijano-2,5-difluoro4enilamino)-pirimidin-4H'l]-etil-amino}-metil)- piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (A98) 4-({[6-(4-Amino-2,5-difluoro-fenoksi)-pirimidin-4-il]-etil-annino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A99) 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A100) 4-({[6-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A101) 4-({Etil-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilarnino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (A103) 4-[(Etil-{6-[4-(N-etilkarbamimidoil)-2,5-difluoro-fenilamino]-pirimidin-4-il}- amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (Al04)4-({[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-feniiamino)-piHmidin-4-ii]- etil-amino}-metil)- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A105) 4-[({6-[5-(2-Amino-etilamino)-4-cijano-2-fiuoro-fenilamino]-pirimidin-4-il}- etil-amino)-metil]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (Al 20) 4-{[6-(2-Fluoro-4-metansu!fonil-feniiamino)-pirimidin-4-ilarnino]-metil }- piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A121) 4-{[6-(2-Fluoro-4-metansuifonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-metil }- piperidin-1 -karbonska kiselina izopropii estar; (A122) 4-({[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ii]-izopropil amino}-metil)-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (A123) 4-({[4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-il]-metil-amino}- metil)-piperidin-1-karbonska kiselina izobutil estar.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 1,naznačeno time,Što je navedeno jedinjenje odabrano od sledećih jedinjenje i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata i N-oksida: (B1) 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperaidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar; (B3) 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfo^ karbonska kiselina izopropil estar; (B4) (6-Hloro-piridini-2H'l)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimiclin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (B5) (6-Bromo-piridini-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (B6) {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanon; (B7) {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fen!lamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-(6-fluoro-piridin-2-il)-metanon; (B8) {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- il}-piridin-2-il-metanon; (B9) (5-Bromo-pi>idin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin- 4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (B10) {4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanon; (B11) (5,6-Dihloro-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)- pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (B12) 4-[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilaminc)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar; B13) 4-[6-(2,5-Difluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (B14) 4-[6-(2,4,5-Trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (B15) 4-[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar; (B16) 4-[6-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (B17) 4-[6-(3-Hidroksi-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar; (B18) 4-[6-(6-Cijano-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (B19) 4-[6-(3-Hloro-4-cijano-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (B20) 4-[6-(6-Hloro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B21) 4-[6-(3-Fluoro-4-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar; (B22) 4-[6-(3,4-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B23) 4-[6-(2,3-Dihidro-benz[1,4]dioksin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar; (B24) 4-[6-(4-Cijano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B25) 4-[6-(4-Cijano-5-eti!aminc-2-fluoro-fenilamino)-pirirnidiri-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (B26) 4-[6-(4-Etoksi-2,5-difluoro-fenilafnino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B27) 4-[6-(4-Etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B28) 4-[6-(4-lzopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butii estar; (B29) (5-Butil-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4- iloksi]-piperidin-1-il}-metanon; (B30) 4-[6-(5-Hloro-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; {B31) 4-[6-(6-Acetilamino-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar; (B32) 4-[6-(5-Fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (B33) 4-[6-(6-Metoksi-5-rnetii-piridin-3-ilamino)-pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (B34) 4-[6-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (B35) 4-[6-(6-Fluoro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina terc-butil estar; (B36) 4-[6-(2-Hloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (B37) 4-[6-(4-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B38) 4-[6-(2-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B39) 4-[6-(6-Hloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (B40) 4-[6-(6-Fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B41) 4-[6-(2-Hloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iioksi]-piperidin-1 - karbonska kisleina terc-butil estar; (B42) 4-[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilamino)-plrimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B43) 4-[6-(5-Fluoro-piridin-2-ilam!no)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B44) 4-[6-(2-Fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B45) 4-[6-(6-Hloro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina terc-butil estar; (B46) 4-[6-(2-Metil-piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B47) 4-[6-(2-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B48) 4-[6-(2,5-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina terc-butil estar; (B49) 4-[6-(4-Hloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina terc-butil estar; (B50) 4-[6-(2,5-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-ilok3i]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B51) 4-[6-(6-Metoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B52) 4-[6-(4-Cijano-3-metoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B53) 4-[6-(3-Fluoro-4-hidroksi-fenilamino)-pirimidin-4iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B54) 4-[6-(6-Etoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B55) 4-[6-(2,5-Difluoro-4-izopropoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B56) (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[6-(5'-izopropoksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-iloksi)-pirimidin-4-il]-amin; (B57) (2-Fluoro-4-metansultonil-fenil)-{6-[1 -(3-izopropii-[1,2;4]oksadiazol-5-il)- piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin; (B58) 4-[6-(4-Cijano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-i!oksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B59) 4-[6-(Piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B60) 4-[6-{Piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B61) 4-[6-(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B62) 4-[6-(4-Etilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina; (B63) 4-[6-(4-Dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B64) 4-[6-(2-Fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B65) 4-[6-(2-Fluoro-4-izopropilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piper!din-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B66)4-[6-(2-Metil-6-propilamino-piridin-3-il)-pirimidin-4-iloksij-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B67) 4-[6-(2-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B68)4-[6-(6-lzopropilamino-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]- piperidin-1 -karbonska kiselina; (B69) 4-[6-(2-Metil-6-propoksi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B70) 4-[6-(4-Jodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B71) 4-[6-(2-Fluoro-4-jodo-fenilamino) -pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B77) 4-[6-(6-Metoksi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar: (B78) 4-[6-(4-Metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B79) 4-[6-(4-Acetilamino-3-metil-fenilamtno)-pirimidin-4-iloksi]-Diperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B80) 4-[6-(3-Hloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B81) 4-[6-(3,5-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B82) 4-[6-(6-Etil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-i-karbonska kiselina izopropil estar; (B83) 4-[6-(5-Metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonaska kiselina izopropil estar; (B84) 4-[6-(2-Metil-hinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B85) 4-[6-(2-Metilsulfanil-benzotiazol-6-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B86) 4-[6-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B88) 4-[6-(4-Piperidin-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B89) 4-[6-(3-Trifluorometoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B90) 4-[6-(5-Okso-5,67,8-tetrahidronaftalen-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]- piperiđin-t-karbonaska kiselina izopropil estar; (B92) 4-[6-(5-Cijano-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B93) 4-[6-(4-Bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina izopropil estar; (B94) 4-[6-(4-Trif!uorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1- karbonska kiselina; (B97) 4-[6-(2,6-Dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (BS8) 4-[6-(4-Cijano-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi3-piperidiri-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (BS9) 4-i6-(4-Metoksi-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperid!r;-1- karbonska kiselina izopropil estar; (BI 00) 4-[6-(2,4-Dimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-i -karbonska kiselina izopropil estar; (B101) 4-{6-[Acetil-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iioksi}- piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar: (BI 02) 4-[6-(5-Karbamoil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B105) 4-[6-(3-Oksazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piper!din-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B106) 4-[6-(5-Trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksil-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (BI 07) 4-[6-(4-Hloro-2-trifluorometoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B110) 4-[6-(1 -Okso-indan-5-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B111) 4-{6-[5-(1 -Metil-pirolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin- karbonska kiselina izopropil estar; (B112) 4-[6-(6-Metoksi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperid - karbonska kiselina izopropil estar; (B113) 4-[6-(5-Bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B114) 4-[6-(2-Hloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B115) 4-[6-(2-Etinil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 karbonska kiselina izopropil estar; (B116) 4-[6-(4-Bromo-2-trifluorometoksi-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B117) 4-[6-(3-Jodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B11S)4-[6-(2-F!uoro-5-metil-tenilamino)-pirinnidin-4-iioksi]-piperidin-i -karbonska kiselina izopropil estar; (B122) 4-[6-(2,5-Diiluoro-4-propilamino-fenilamino)-pinrnidin-4-i!oksi)-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B123) 4-[6-(2,5-Difiuoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4 -iioksij-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B124) 4-[6-{2-Metii-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar,; (B125) 4-[6-(2,5-Difluoro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-pirimidin-4-ilokS!j- piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B126) 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B127) 4-{6-[4-(2-Dimetilamino-etoksi)-2,5-difluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karbonska kiselina; (B128) 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karbonska kiselina; (B129) 4-[6-(2,4-Difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B130) 4-[6-(2,4,5-Trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B131) 4-[6-(4-Metansulfonil-fe^ kiselina izopropil estar; (B132) 4-{6-[Acetil-(4-metansulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iloksi}-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B133) (2,5-Difluoro-4-propoksi-fenil)-{6-[1 -(5-izopropil-[1,2,4]oksadizol-3-il)- piperidin-4-iloksi]-pirimidin-4-il}-amin; (B134) 4-{6-[2!5-Difluoro-4-(morfolin-4-ilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1 karbonska kiselina izopropil estar; (B135) 4-{6-[2,5-Difluoro-4(2-metoksi-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloksi}- piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B136) 4-(6-{2,5-Difluoro-4[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}- pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1 karbonska kiselina izopropil estar; (B137) 4-[6-(4-Butilamino-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B138) 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimid!n-4-iloksi}- piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B139) 4-[6-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-2-metii-pirimidin-4-iloksi:- piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B140) 4-{6{-2,5-DifluGro-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B141) 4-{6-[2-(2,5-Difluoro-fenoksi)-etilamino]-pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B142) 4-[6-(2,5-Difluoro-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B143) 4-[6-(4-Bromo-2-fluoro-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar; (B144) 4-[6-(2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B145) 4-{6-[2,5-Difluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoksi)-fenilamino]-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B149) 4-[4-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar; (B150) 4-[4-(2,5-Difluoro-4-propoksi-fenilamino)-piridin-2-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiselina izopropil estar.
21. Jedinjenje prema Zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje odabrano od sledećih jedinjenja i njihovih farmaceuski prihvatljivih soli, solvata, hidrat i N-oksida: (B153) 4-{6-[6-(2,3-Dihidroksi-propilamino)-2-metil-piridin-3-iloksi]-pirimidin-4- iloksi}-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar; (B155) 4-[6-(2-Metil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4'iloksi]-piperidin-1 karbonska kiselina izopropil estar; (B156) 4-[6-(6-Bromo-2-metil-piridin-3-iloksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 - karbonska kiseiina izopropil estar; (B157) 4-[6-(2-Metil-piridin-3-iloksi)-pirirnidin-4-iloksi]-piperidin-1 karbonska kiselina terc-butil estar.
22. Jedinjenje odabrano od jedinjenja Formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata i N-oksida: naznačena time, što: Ati A2su nezavisno CV3alkilen opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od C?e alkil, C-,.6alkoksi i karboksi; D je CR1R2, pri čemu je R^odabran od H, CY6 alkil, d-e alkoksi, halogen i hidroksil; E je N, ili CR3, pri čemu je R3H ili d-e alkil; — je jednoguba veza kada je E N ili CR3, ili dvoguba veza kada je E C; K je odsutan, C3.6 cikloalkilen, ili C13alkilen grupa svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata odabranih nezavisno od d-ealkil, d-e alkoksi, karboksi, cijano i halogen; Qi je NH; Q2je odsutan; VVjeCH; X je N ili CR6; Y je N ili CR7; ZjeN; Vje odsutan, d-3heteroaikilen, ili d-3alkilen pri čemu je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenta odabranih od d_3alkil, d.6alkoksi, karboksi, cijano, d-3haloalkil i halogen; R6, R7i R8su svaki nezavisno odabrani od H, d-6 acil, d-eaciloksi, d-e alkenil, d_6 alkoksi, d-ealkil, d_6alkilamino, d-ealkilkarboksamid, C2-6alkinil, d.6alkilsulfonamid, d_6alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, d.6alkiltio, d-e alkiltiokarboksamid, d-ealkiltioureil, d_6alkilureil, amino, di-d.6-alkilamino, d-6 alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d.6-alkilkarboksamid, di-d_6-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, Ci.6haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d-6haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d-ehaloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro, pri čemu su navedeni C2.6alkenil, d-e alkil, C2_6alkinil, d-3cikloalkil svaki opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od d.6acil, d-6 aciloksi, de alkenil, d-6alkoksi, d-6 alkil, d_6 alkilamino, d-ealkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1.6alkilsulfonamid, d-e alkilsulfinil, d-6 alkilsulfonil, d-ealkiltio, d-ealkiltiokarboksamid, d-ealkiltioureil, d-e alkilureil, amino, di-d-e-alkilamino, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d-e-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, d-ehaloalkoksi, d-6 haloalkil, halogen, d.6 haloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, d.6haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro; C3.6cikloalkil, di-de-alkilkarboksamid, di-d-e-alkilsulfonamid, di-d.6-alkiltiokarboksamido, d 6 haloalkoksi, d-ehaloalkil, halogen, C16 haloalkilsulfinil, d-6 haloalkilsulfonil, d_6 haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino i nitro Arje fenil, naftil, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triaziniL hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazoi, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, pirol, ili indol, opciono supstituisani sa R9, R10. Rn,<R>12<i><R>13! R9je odabran od d-eacil, d-e acilsulfonamid, Ci_6aciloksi, C2-6alkenil, d.6alkoksi, d-e alkil, C16alkilamino, C1.6alkilkarboksamid, d-e alkinil, d-e alkilsulfonamid, dealkilsulfinil, d_6alkilsulfonil, d-ealkiltio, d-e alkiltiokarboksamid, d-e alkiltioureil, d-6alkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, đi-d.6-alkilamino, karbamimidoil, d-e alkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-d-e-alkilsulfonamid, di-de-alkiltiokarboksamido, gvanidin, d-e haloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d-e haloalkilsulfinil, d-e haloalkilsulfonil, d-6haloalkiltio. heterociklik, heterocikliksulfonil, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro, d-e okso-cikloalkil, fenoksi, sulfonamid, sulfonska kiselina i tiol; i pri čemu je svaki R9opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranim nezavisno od d-6 acil, d-e acilsulfonamid, d_6 aciloksi, d-e alkenil, d-e alkoksi, d6alkil, d-6 alkilamino, d-6 alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d-e alkilsulfonamid, d-6 alkilsulfinil, d-e alkilsulfonil, d-e alkiltio, d-6alkiltiokarboksamid, d-6 alkiltioureil, C16 alkilureil, amino, aril, arilkarbonil, arilsulfonil, di-d-e-alkilamino, d-ealkoksikarbonil, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, di-d e-alkilkarboksamid, di-d-e-alkilsulfonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, d-ehaloalkoksi, d-e haloalkil, halogen, d-6haloalkilsulfinil, d_6haloalkilsulfonil, d.6 haloalkiltio, heteroaril, heteroarilkarbonil, heteroarilsulfonil, heterociklik, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R10. Rn>R12i R13su nezavisno odabrani od d-e acil, ci-eaciloksi, d6alkenil, d-6 alkoksi, d-6alkil, d-6 alkilamino, d-ealkilkarboksamid, d 6 alkinil, d-6alkilsulfonamid, d-6alkilsulfinil, d-6alkilsulfonil, d-6alkiltio, d-6 alkiltiokarboksamid, d-6 alkiltioureil, d_6 alkilureil, amino, di-d-e-alkilamino, d-6 alkoksikarbonil karboksamid, karboksi, cijano, d-e cikloalkil, di-d-e-alkilkarboksamid, di-de-alkilsuifonamid, di-d-e-alkiltiokarboksamido, d_6haloalkoksi, d-6haloalkil, halogen, d_6haloalkilsulfinil, d-ehaloalkilsulfonil, d.6 haloalkiltio, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tiol; ili dve susedne R10, Rn, R12 i R13grupe zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5, 6 ili 7-mo člani cikloalkil, 5, 6 ili 7-mo člani cikioalkenil, ili 5, 6 ili 7-mo članu heterocikličnu grupu pri čemu je 5, 6 ili 7-mo člana grupa opciono supstituisana sa halogenom ili okso; i R2je odabran od d-e alkil, aril, ariloksi, heteroaril i heteroariloksi; pri čemu je R2opciono supstituisan 1,2,3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno odabranih od d_6 alkoksi, d_6 alkil, d.6alkilamino, amino, di-d.6-alkilamino, Ci.6 alkoksi karbonil, karboksi, halogen, i heteroaril, i pri čemu je d_6alkil dalje opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabranih nezavisno od d-ealkilamino, di-d_6-alkilamino, d-ecikloalkil, i halogen.
23. J edinjenje prema Zahtevu 22,naznačeno time,što je K odsutan.
24. Jedinjenje prema Zahtevu 22 ili 23,naznačeno time,što je V odsutan.
25. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 22 do 24,naznačeno time,što E predstavlja H i D predstavlja CHR2.
26. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 22 do 25,naznačeno time,što su Aii A2oba -CH2CH2-:i svaki A, i A2je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 metil grupe.
27. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 22 do 26,naznačeno time,što: Wje CH; Xje N; Y je CR7, pri čemu je R7H, 6?3 alkil ili halogen; i ZjeN.
28. Jedinjenje prema Zahtevu 22,naznačeno time,što što je navedeno jedinjenje odabrano od sledećih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata i N-oksida: (A2) {6-[4-(3-lzopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il}-(4- metansulfonil-fenil)-amin; (A8) (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-fluoro-fenoksi)-piperidin-1-il]- pirimidin-4-il}-amin; (A102) (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il-amin; (A108) (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-izobutil-fenil)-piperidin-1 -il]- pirimidin-4-il}-amin; (A109) (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-izopropil-fenil)-piperidin-1 -il]- pirimidin-4-il}-amin; (A110) {6-[4-(3-Ciklopropilmetil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il}- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amin; (A111) (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-(4-(3-izobutil-[i ,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin1-il]-pirimidin-4-il}-amin; (A113) (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-izopropoksi-fenil)-piperidin-1 -il]- pirimidin-4-il}-amin; (A115) {6-[4-(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4- il}-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amin; (A117) (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(5-izopropoksi-piridin-2-iloksi)- piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; (A118) (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-piridin-3-il-l1,2,4]oksadiazol-5-il)- piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin.
29. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što sadrži bar jedno jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 28 iii 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidiri-1-karbonska kiselina izopropil estar, farmaceutski prihvatljiv nosač.
30. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije,naznačen time,što se sastoji od mešanja bar jednog jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 28 ili 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
31. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 28 ili 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar,naznačeni time,što se upotrebljavaju u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom.
32. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 28 ili 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1 -karbonska kiselina izopropil estar,naznačeni time,što se upotrebljavaju u postupku profilakse ili tretmana sa metabolizmom povezanog poremećaja.
33. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 28 ili 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra,naznačena time,što što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u tretmanu sa metabolizmom povezanog poremećaja.
34. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 28 ili 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estar,naznačeni time,što se upotrebljavaju u postupku lečenja dijabetisa tip i dijabetisa tip II, neadekvatne tolerancije glukoze, otpornosti na insulin, hiperglikemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridernije, hiperhlesterolemijs, dislipidemije, ili sindroma X.
35. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 28 ili 4-[6-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-piperidin-1-karbonska kiselina izopropil estra,naznačeni time,što služi za proizvodnju medikamenta za upotrebu u lečenju dijabetisa tip I, dijabetisa tip II, neadekvatne tolerancije glukoze, otpornosti na insulin, hiperglikemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridernije, hiperhlesterolemije, dislipidemije, ili sindroma X.
RSP-2009/0065A 2004-06-04 2005-06-02 Supstituisani aril i heteroaril derivati kao modulatori metabolizma i profilakse i lečenje poremećaja proisteklih iz toga RS50755B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57735404P 2004-06-04 2004-06-04
PCT/US2005/019318 WO2005121121A2 (en) 2004-06-04 2005-06-02 Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50755B true RS50755B (sr) 2010-08-31

Family

ID=34971499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0065A RS50755B (sr) 2004-06-04 2005-06-02 Supstituisani aril i heteroaril derivati kao modulatori metabolizma i profilakse i lečenje poremećaja proisteklih iz toga

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20090036434A1 (sr)
EP (1) EP1756084B1 (sr)
JP (1) JP2008501698A (sr)
CN (2) CN101870690A (sr)
AR (1) AR049293A1 (sr)
AT (1) ATE415397T1 (sr)
AU (1) AU2005252211A1 (sr)
BR (1) BRPI0511757A (sr)
CA (1) CA2568451A1 (sr)
CR (1) CR8741A (sr)
CY (1) CY1108762T1 (sr)
DE (1) DE602005011279D1 (sr)
DK (1) DK1756084T3 (sr)
EA (1) EA011671B1 (sr)
EC (1) ECSP067066A (sr)
ES (1) ES2320359T3 (sr)
HR (1) HRP20090093T3 (sr)
IL (1) IL179458A (sr)
MX (1) MXPA06014129A (sr)
NO (1) NO20065868L (sr)
NZ (1) NZ552387A (sr)
PE (1) PE20060530A1 (sr)
PL (1) PL1756084T3 (sr)
PT (1) PT1756084E (sr)
RS (1) RS50755B (sr)
SI (1) SI1756084T1 (sr)
TW (1) TW200610528A (sr)
UA (1) UA92150C2 (sr)
WO (1) WO2005121121A2 (sr)
ZA (1) ZA200610095B (sr)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
EP1838311A1 (en) * 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
JP2008545760A (ja) * 2005-06-09 2008-12-18 メルク フロスト カナダ リミテツド ステアロイル−コエンザイムａデルタ−９デサチュラーゼのインヒビターとしてのアザシクロヘキサン誘導体
EP1910290A2 (en) * 2005-06-30 2008-04-16 Prosidion Limited Gpcr agonists
BRPI0616245A2 (pt) * 2005-09-16 2011-06-14 Arena Pharm Inc modulador de metabolismo, seus usos, composiÇço farmaceutica compreendendo o mesmo, bem como mÉtodo para produÇço da referida composiÇço
SG10201404220TA (en) 2006-04-11 2014-10-30 Arena Pharm Inc Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US20080103123A1 (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Biovitrum New compounds
DK2076508T3 (da) 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
ATE528300T1 (de) 2006-12-06 2011-10-15 Glaxosmithkline Llc Bizyklische verbindungen und ihre verwendung als antidiabetika
BRPI0810411B8 (pt) 2007-04-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica
CN101668756A (zh) 2007-05-04 2010-03-10 百时美施贵宝公司 [6,6]和[6,7]-双环gpr119 g蛋白偶合受体激动剂
WO2008137436A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Bristol-Myers Squibb Company [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists
SI2170864T1 (sl) 2007-07-17 2012-04-30 Bristol Myers Squibb Co Piridon gpr119g proteinsko povezani receptorski antagonisti
RU2443699C2 (ru) 2007-09-20 2012-02-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
BRPI0818338A2 (pt) * 2007-10-16 2015-04-22 Daiichi Sankyo Co Ltd Composto de pirimidil indolina
CN101910151A (zh) 2007-10-22 2010-12-08 先灵公司 双环杂环衍生物及其作为gpr119活性调节剂的用途
WO2009063364A2 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Encysive Pharmaceuticals Inc. Modulators of urotensin receptor and methods of use thereof
MX2010009204A (es) * 2008-02-22 2010-11-10 Irm Llc Compuestos y composiciones como modulares del a actividad de gpr119.
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2009129036A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Merck & Co., Inc. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
TW201006821A (en) * 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010048149A2 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010059384A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of tri-substituted pyridine and tri-substituted pyrimidine derivatives useful as gdir agonists
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
KR101746867B1 (ko) * 2009-01-26 2017-06-14 타이페이 메디컬 유니이버시티 당뇨 및 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도
JP5657518B2 (ja) * 2009-02-18 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2010106457A2 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
WO2010119881A1 (ja) * 2009-04-15 2010-10-21 第一三共株式会社 インドリン化合物
EA201200046A1 (ru) 2009-06-24 2012-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соединения, фармацевтическая композиция и связанные с ними способы
US8481731B2 (en) 2009-06-24 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
EP2464228B1 (en) 2009-08-13 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2504342A1 (en) * 2009-11-23 2012-10-03 Pfizer Inc. Imidazo-pyrazoles as gpr119 inhibitors
SG10201906876PA (en) 2010-01-27 2019-09-27 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
MX2012011460A (es) 2010-04-08 2012-11-23 Squibb Bristol Myers Co Analogos de pirimidinilpiperidiniloxipiridinona como moduladores de gpr119.
CA2798610A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators
WO2011140161A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
AU2011256455A1 (en) 2010-05-17 2013-01-10 Array Biopharma Inc. Piperidinyl-substituted lactams as GPR119 modulators
WO2012025811A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Lupin Limited Indolylpyrimidines as modulators of gpr119
PH12013500547A1 (en) 2010-09-22 2013-06-10 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JO3145B1 (ar) 2010-11-08 2017-09-20 Lilly Co Eli مركبات مفيدة لتثبيط chk1
US9000175B2 (en) 2010-11-26 2015-04-07 Lupin Limited Bicyclic GPR119 modulators
KR101913619B1 (ko) 2011-06-09 2018-12-28 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 Gpr-119의 조절제로서의 신규한 화합물
CA2841757A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Etzer Darout Gpr 119 modulators
US20140256756A1 (en) * 2011-11-03 2014-09-11 Array Biopharma Inc. Piperidinyl-substituted lactams as gpr119 modulators
WO2013143466A1 (zh) * 2012-03-27 2013-10-03 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
JP6378171B2 (ja) 2012-04-24 2018-08-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ−ｐｋ阻害剤
US9174965B2 (en) 2012-05-16 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators
SI3527563T1 (sl) 2013-03-12 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
GB2516303A (en) * 2013-07-18 2015-01-21 Redx Pharma Ltd Compounds
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
AR098394A1 (es) * 2013-11-25 2016-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de dgat2 (diacilglicerol o-aciltransferasa 2)
HRP20220522T1 (hr) * 2014-08-04 2022-06-10 Nuevolution A/S Proizvoljno kondenzirani heterociklil-supstituirani derivati pirimidina koji su korisni za liječenje upalnih, metaboličkih, onkoloških i autoimunih bolesti
MX386419B (es) 2015-01-06 2025-03-18 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
GB201514021D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Arner Elias Set Jeno Novel Pyridines and their use in the treatment of cancer
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
CN109890814B (zh) 2016-06-09 2023-04-18 普拉马纳制药公司 包含苯并[d][1,3]氧硫杂环戊烯3-氧化物的化合物及其方法/用途
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
MA47450A (fr) 2017-02-07 2019-12-18 Oblique Therapeutics Ab Sulfinylpyridines et leur utilisation dans le traitement du cancer
US11168069B2 (en) 2017-02-07 2021-11-09 Oblique Therapeutics Ab Heterocyclylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
CA3051539A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Oblique Therapeutics Ab Hydrocarbylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
AU2018218519B2 (en) 2017-02-07 2021-08-05 Oblique Therapeutics Ab Heteroarylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
MA47504A (fr) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharm Inc Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive
MX2021011775A (es) 2017-04-26 2023-01-10 Basilea Pharm Int Ag Procesos para la preparacion de furazanobencimidazoles y formas cristalinas de estos.
US20200129511A1 (en) 2017-06-19 2020-04-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of nafld and nash
WO2019104418A1 (en) 2017-11-30 2019-06-06 Pramana Pharmaceuticals Inc. Compounds containing polysubstituted benzo[d][1,3]oxathiole, benzo[d][1,3]oxathiole 3-oxide or benzo[d][1,3]oxathiole 3,3-dioxide and methods/uses thereof as agonists of g protein-coupled receptor 119
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1
EP3966207B1 (en) 2019-05-10 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
MX2021013662A (es) 2019-05-10 2022-03-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos.
IL325201A (en) 2019-06-17 2026-02-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of using them
US11685727B2 (en) 2019-12-20 2023-06-27 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
CA3174176A1 (en) * 2020-03-31 2021-10-07 Sanne Schroder Glad Compounds active towards nuclear receptors
EP4126874A1 (en) * 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH478817A (de) * 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) * 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) * 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
US3608087A (en) * 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) * 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) * 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3690834A (en) * 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
US3966744A (en) * 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
DE2106585A1 (de) * 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
US3966764A (en) * 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) * 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (sr) * 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) * 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4101541A (en) * 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
DE2731264A1 (de) * 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) * 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) * 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
DE2831580C2 (de) * 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2906603A1 (de) * 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
DE3334455A1 (de) * 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3601196A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
FI970967A7 (fi) * 1994-09-09 1997-03-07 Nippon Shinyaku Co Ltd Heterosyklinen johdannainen ja lääkeaine
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6403599B1 (en) * 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) * 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
WO1999040075A1 (en) * 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, process for producing the same and utilization thereof
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6239126B1 (en) * 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
DE60023926T2 (de) * 1999-09-10 2006-07-20 Merck & Co., Inc. Tyrosin kinase inhibitoren
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) * 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
ATE316088T1 (de) * 2001-06-22 2006-02-15 Merck & Co Inc Tyrosin-kinase inhibitoren
US20030139435A1 (en) * 2001-06-26 2003-07-24 Gulzar Ahmed N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
CA2503715A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
MXPA05007485A (es) * 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
EP1603884A4 (en) * 2003-02-28 2008-05-28 Encysive Pharmaceuticals Inc PYRIDINE, PYRIMIDINE, QUINOLINE, QUINAZOLINE AND NAPHTHALENE UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
US7083933B1 (en) * 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004278382B2 (en) * 2003-09-30 2008-09-18 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2007522233A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
UA92150C2 (ru) 2010-10-11
AU2005252211A1 (en) 2005-12-22
HRP20090093T3 (en) 2009-03-31
CR8741A (es) 2007-08-28
DK1756084T3 (da) 2009-03-23
ES2320359T3 (es) 2009-05-21
EP1756084B1 (en) 2008-11-26
ATE415397T1 (de) 2008-12-15
US20090036434A1 (en) 2009-02-05
NO20065868L (no) 2007-02-16
CA2568451A1 (en) 2005-12-22
HK1097271A1 (en) 2007-06-22
WO2005121121A2 (en) 2005-12-22
EA011671B1 (ru) 2009-04-28
NZ552387A (en) 2010-10-29
EA200602179A1 (ru) 2007-04-27
ECSP067066A (es) 2007-01-26
JP2008501698A (ja) 2008-01-24
AR049293A1 (es) 2006-07-12
MXPA06014129A (es) 2007-03-07
PL1756084T3 (pl) 2009-06-30
BRPI0511757A (pt) 2008-01-08
DE602005011279D1 (de) 2009-01-08
PT1756084E (pt) 2009-02-17
CY1108762T1 (el) 2014-04-09
CN101870690A (zh) 2010-10-27
IL179458A0 (en) 2007-05-15
CN1997640A (zh) 2007-07-11
IL179458A (en) 2011-04-28
TW200610528A (en) 2006-04-01
WO2005121121A3 (en) 2006-03-16
SI1756084T1 (sl) 2009-04-30
ZA200610095B (en) 2008-05-28
PE20060530A1 (es) 2006-06-28
EP1756084A2 (en) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50755B (sr) Supstituisani aril i heteroaril derivati kao modulatori metabolizma i profilakse i lečenje poremećaja proisteklih iz toga
JP4777244B2 (ja) 代謝モジュレーターとしての三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する障害の予防および治療
DE602006000339T2 (de) Substituierte pyridinyl und pyrimidinyl derivate als modulatoren eines metabolismus für die behandlung von damit inzusammenhangstehenden krankheiten
JP5566255B2 (ja) 代謝モジュレーターとしての１，２，３−トリ置換アリール誘導体および１，２，３−トリ置換ヘテロアリール誘導体ならびにこれらの誘導体に関連する糖尿病および高血糖のような障害の予防および処置
RS20060018A (sr) Derivati spojenih arila i heteroarila kao modulatori metabolizma u profilaksi i lečenju sa njima povezanih stanja
KR20070021233A (ko) 대사 조절제로서의 치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및이와 관련된 장애의 예방 및 치료
HK1097271B (en) Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto