ES2320359T3 - Moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. - Google Patents

Moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. Download PDF

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Robert M. Jones
Graeme Semple
Yifeng Xiong
Young-Jun Shin
Albert S. Ren
Juerg Lehmann
Beatriz Fioravanti
Marc A. Bruce
Jin Sun Karoline Choi
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos: ** ver fórmula** en la que: A1 y A2 son los dos -CH2CH2-, y cada uno de A1 y A2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo; D es CR1R2 o NR2, donde R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno e hidroxilo; E es N o CR3, donde R3 es H o alquilo C1-6; - - - es un enlace sencillo; K está ausente o es un grupo cicloalquileno C3-6 o alquileno C1-6, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxi, ciano y halógeno; Q1 es NR4, O, S, S(O) o S(O)2, donde R4 es H, acilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquileno C1-3, donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C 1-6, aciloxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alcoxi C 1-6, alquilo C 1-6, alquilamino C 1-6, alquilcarboxamida C 1-6, alquinilo C 2-6, alquilsulfonamida C 1-6, alquilsulfinilo C 1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquiltiocarboxamida C1-6, alquiltioureílo C1-6, alquilureílo C1-6, amino, dialquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C1-6, dialquilsulfonamida C1-6, dialquiltiocarboxamido C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C 1-6, haloalquiltio C 1-6, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; Q 2 es NR 5 u O, donde R 5 es H, acilo C 1-6, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, cicloalquilo C 3-7 o cicloalquil C 3-7-alquileno C 1-3, donde dicho alquilo C 1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-6, aciloxi C1-66, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1.-6, alquilamino C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquiltiocarboxamida C1-6, alquiltioureílo C1-6, alquilureílo C1-6, amino, dialquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C 1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C 3-6, dialquilcarboxamida C 1-6, dialquilsulfonamida C 1-6, dialquiltiocarboxamido C 1-6, haloalcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, halógeno, haloalquilsulfinilo C 1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; W es CH; X es N o CR6; Y es N o CR7; Z es N; V está ausente o es heteroalquileno C1-3 o alquileno C1-3 donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-3, alcoxi C1-6, carboxi, ciano, haloalquilo C1-3 y halógeno; cada uno de R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-6, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C 1-6, alquilo C 1-6, alquilamino C 1-6, alquilcarboxamida C 1-6, alquinilo C 2-6, alquilsulfonamida C 1-6, alquilsulfinilo C 1-6, alquilsulfonilo C 1-6, alquiltio C 1-6, alquiltiocarboxamida C 1-6, alquiltioureílo C 1-6, alquilureílo C 1-6, amino, dialquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C1-6, dialquilsulfonamida C1-6, dialquiltiocarboxamido C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, donde cada uno de dichos alquenilo C 2-6, alquilo C 1-6, alquinilo C 2-6 y cicloalquilo C 3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C 1-6, aciloxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquiltiocarboxamida C1-6, alquiltioureílo C1-6, alquilureílo C1-6, o bien: amino, dialquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C1-6, dialquilsulfonamida C1-6, dialquiltiocarboxamido C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; Ar es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirrol o indol, opcionalmente sustituido con R 9, R 10, R 11, R 12 y R 13; R 9 se selecciona entre acilo C 1-6, acilsulfonamida C 1-6, aciloxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alcoxi C 1-6, alquilo C 1-6, alquilamino C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquiltiocarboxamida C1-6, alquiltioureílo C1-6, alquilureílo C1-6, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C1-6, carbamimidoílo, alcoxicarbonilo C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C 3-6, dialquilcarboxamida C 1-6, dialquilsulfonamida C 1-6, dialquiltiocarboxamido C 1-6, guanidina, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, oxocicloalquilo C3-6, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C 1-6, acilsulfonamida C 1-6, aciloxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alcoxi C 1-6, alquilo C 1-6, alquilamino C 1-6, alquilcarboxamida C 1-6, alquinilo C 2-6, alquilsulfonamida C 1-6, alquilsulfinilo C 1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquiltiocarboxamida C1-6, alquiltioureílo C1-6, alquilureílo C1-6, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C1-6, dialquilsulfonamida C1-6, dialquiltiocarboxamido C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C 1-6, halógeno, haloalquilsulfinilo C 1-6, haloalquilsulfonilo C 1-6, haloalquiltio C 1-6, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R 10, R 11, R 12 y R 13 se seleccionan independientemente entre acilo C 1-6, aciloxi C 1-6, alquenilo C 2-6, alcoxi C 1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, alquiltiocarboxamida C1-6, alquiltioureílo C1-6, alquilureílo C1-6, amino, dialquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C1-6, dialquilsulfonamida C 1-6, dialquiltiocarboxamido C 1-6, haloalcoxi C 1-6, haloalquilo C 1-6, halógeno, haloalquilsulfinilo C 1-6, haloalquilsulfonilo C 1-6, haloalquiltio C 1-6, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o dos grupos adyacentes R10, R11, R12 y R13 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y R2 es arilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxicarbonilo C3-7, heteroarilo o heteroarilcarbonilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C1-6, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alquilcarboxamida C1-6, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C 1-6, alquilsulfinilo C 1-6, alquilsulfonilo C 1-6, alquiltio C 1-6, alquiltiocarboxamida C 1-6, alquiltioureílo C 1-6, alquilureílo C 1-6, amino, arilo, dialquilamino C 1-6, carboalcoxi C 1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C1-6, dialquilsulfonamida C1-6, dialquiltiocarboxamido C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquiltio C1-6, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o: R2 es alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 sustituido con cicloalquilo C3-6, cicloalcoxicarbonilo C3-7 o heteroarilalquileno C1-3 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos alquilo C1-6; con la condición de que el compuesto no sea el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonilfenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico.

Description

Moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.
Derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos que son moduladores del metabolismo de la glucosa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y complicaciones de los mismos, tales como la diabetes y la obesidad.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus es una enfermedad grave que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos, existen más de 12 millones de diabéticos, diagnosticándose 600.000 nuevos casos cada año.
La diabetes mellitus es un término diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anormal de la glucosa dando como resultado una glucemia elevada. Existen muchos tipos de diabetes, pero los dos más comunes son el Tipo I (también denominado diabetes mellitus insulino dependiente o DMID) y el Tipo II (también denominado diabetes mellitus no insulino dependiente o DMNID).
La etiología de los diferentes tipos de diabetes no es igual; sin embargo, todas las personas con diabetes tienen dos cosas en común: superproducción de glucosa por el hígado y escasa o ninguna capacidad para transportar la glucosa fuera de la sangre hacia las células, donde se convierte en el combustible principal del cuerpo.
Las personas que no padecen diabetes dependen de la insulina, una hormona que se produce en el páncreas, para transportar la glucosa desde la sangre hacia las células del cuerpo. Sin embargo, las personas que padecen diabetes o no producen insulina o no pueden usar eficazmente la insulina que producen; por lo tanto, no pueden transportar la glucosa al interior de sus células. La glucosa se acumula en la sangre generando una afección denominada hiperglucemia y, con el tiempo, puede causar problemas de salud graves.
La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, generalmente caracterizado por hiperglucemia, comprende alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, grasa y proteínas causadas por una secreción de insulina ausente o sensiblemente reducida y/o una acción ineficaz de la insulina. El síndrome vascular consiste en anomalías en los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retinianas y renales. Las anomalías en los sistemas nerviosos autónomo y periférico también son parte del síndrome diabético.
Las personas con DMID, que representan aproximadamente del 5% al 10% de los que tienen diabetes, no producen insulina y, por lo tanto, deben inyectarse insulina para mantener normales sus niveles de glucosa en sangre. La DMID se caracteriza por niveles reducidos o indetectables de producción de insulina endógena causados por la destrucción de las células \beta productoras de insulina del páncreas, la característica que más fácilmente diferencia la DMID de la DMNID. La DMID, antes denominada diabetes de inicio juvenil, ataca a jóvenes y adultos mayores de forma similar.
Aproximadamente el 90 a 95% de las personas con diabetes tienen el Tipo II (o DMNID). Los sujetos con DMNID producen insulina, pero las células de sus cuerpos son resistentes a la insulina: las células no responden apropiadamente a la hormona, de modo que la glucosa se acumula en su sangre. La DMNID se caracteriza por una disparidad relativa entre la producción endógena de insulina y las necesidades de insulina, conduciendo a niveles de glucosa en sangre elevados. Al contrario que la DMID, existe siempre cierta producción endógena de insulina en la DMNID; muchos pacientes con DMNID tienen niveles de insulina en sangre normales o incluso elevados, mientras que otros pacientes con DMNID tienen una producción de insulina inadecuada (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). La mayoría de las personas a las que se les ha diagnosticado DMNID tienen una edad de 30 años o más y la mitad de todos los nuevos casos tienen una edad de 55 años o más. En comparación con blancos y asiáticos, la DMNID es más común entre nativos americanos, afroamericanos, latinos e hispanos. Además, el inicio puede ser gradual o incluso clínicamente inaparente, haciendo difícil el diagnóstico.
La lesión patogénica primaria en la DMNID continúa siendo difícil de determinar. Muchos han sugerido que la resistencia primaria a la insulina de los tejidos periféricos es el acontecimiento inicial. Los estudios epidemiológicos genéticos han respaldado esta opinión. De forma similar, se han indicado las anomalías en la secreción de insulina como la deficiencia primaria en la DMNID. Es probable que ambos fenómenos sean contribuyentes importantes al proceso patológico (Rimoin, D. L., et al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics, 3ª Ed. 1: 1401-1402 (1996)).
Muchas personas con DMNID llevan estilos de vida sedentarios y son obesos; pesan aproximadamente el 20% más que el peso recomendado para su altura y constitución. Además, la obesidad se caracteriza por hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con la DMNID, hipertensión y aterosclerosis.
La obesidad y la diabetes están entre los problemas de salud humanos más comunes en sociedades industrializadas. En los países industrializados una tercera parte de la población tiene un sobrepeso de al menos el 20%. En los Estados Unidos, el porcentaje de personas obesas ha aumentado desde el 25% a finales de los años 70 hasta el 33% a comienzo de los 90. La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para la DMNID. Las definiciones de obesidad difieren, pero en general, un sujeto que pesa al menos el 20% más que el peso recomendado para su altura y constitución se considera obeso. El riesgo de desarrollar DMNID se triplica en sujetos con un sobrepeso del 30% y tres cuartas partes de los que padecen DMNID tienen sobrepeso.
La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía, está muy correlacionada con la resistencia a la insulina y la diabetes en animales de experimentación y seres humanos. Sin embargo, los mecanismos moleculares que están implicados en los síndromes de obesidad-diabetes no están claros. Durante el desarrollo temprano de la obesidad, el aumento de la secreción de insulina equilibra la resistencia a la insulina y protege a los pacientes de la hiperglucemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias décadas, la función de las células \beta se deteriora y se desarrolla una diabetes no insulino dependiente en aproximadamente el 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Dada su alta prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad se ha convertido por lo tanto en el factor de riesgo principal para la DMNID (Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Sin embargo, todavía se desconocen los factores que predisponen a una fracción de los pacientes a alteraciones de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasa.
Generalmente se determina si una persona está clasificada como con sobrepeso o como obesa en base a su índice de masa corporal (BMI), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). Por lo tanto, las unidades del BMI son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de BMI asociado con una mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un BMI en el intervalo de 25-30 kg/m^{2} y la obesidad como un BMI superior a 30 kg/m^{2} (véase la Tabla a continuación). Existen problemas con esta definición por el hecho de que no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para tener esto en cuenta, la obesidad también puede definirse en base al contenido de grasa corporal: superior al 25% y al 30% en hombres y mujeres respectivamente.
Clasificación de peso por índice de masa corporal (BMI)
1
A medida que el BMI aumenta existe un riesgo aumentado de muerte por una diversidad de causas que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con la obesidad son enfermedades cardiovasculares (particularmente hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), colecistopatías (particularmente cáncer) y enfermedades de la reproducción. Las investigaciones han demostrado que incluso una reducción moderada en el peso corporal puede corresponderse con una reducción significativa en el riesgo de desarrollo de enfermedades cardiacas coronarias.
Los compuestos comercializados como agentes antiobesidad incluyen orlistat (XENICAL^{TM}) y sibutramina. El orlistat (un inhibidor de la lipasa) inhibe la absorción de grasa directamente y tiende a producir una alta incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque relativamente inocuos) tales como diarrea. La sibutramina (un inhibidor de la recaptación mixta de 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión arterial y la frecuencia cardiaca en algunos pacientes. Se ha descrito que los inhibidores de la liberación y recaptación de serotonina fenfluramina (Pondimin^{TM}) y dexfenfluramina (Redux^{TM}) disminuyen la ingesta de alimento y el peso corporal durante un periodo prolongado (mayor de 6 meses). No obstante, ambos productos se retiraron después de informes de pruebas preliminares de anomalías de válvulas cardiacas asociadas con su uso. Por consiguiente, existe la necesidad del desarrollo de un agente antiobesidad más seguro.
La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la insuficiencia cardiaca están a la cabeza de las complicaciones cardiovasculares inducidas por obesidad. Se estima que si toda la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaria disminuiría el 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y de accidentes cerebrovasculares el 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en sujetos menores de 50 años de edad que tienen un sobrepeso del 30%. El paciente con diabetes se enfrenta a una reducción de la esperanza de vida del 30%. Después de la edad de 45 años, es aproximadamente tres veces más probable que las personas con diabetes tengan enfermedades cardiacas significativas que las personas sin diabetes, y hasta cinco veces más probables que tengan una apoplejía. Estos descubrimientos enfatizan las interrelaciones entre los factores de riesgo para la DMNID y enfermedades cardiacas coronarias y el valor potencial de una estrategia integrada para la prevención de estas afecciones, basada en la prevención de estas afecciones basada en la prevención de la obesidad (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
También se ha implicado la diabetes en el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades oculares y problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también denominada nefropatía, se produce cuando el "mecanismo de filtración" del riñón se lesiona y se pierden proteínas por la orina en cantidades excesivas y, finalmente, los riñones fallan. La diabetes también es una causa principal de lesiones en la retina en el fondo del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Por último, la diabetes está asociada con lesiones nerviosas, especialmente en las piernas y los pies, que interfieren con la capacidad para sentir dolor y contribuyen a infecciones graves. En su conjunto, las complicaciones de la diabetes son una de las causas principales de muerte en el país.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que se unen a y modulan la actividad de un GPCR, denominado en este documento RUP3, y usos de los mismos. El término RUP3, como se usa en este documento, incluye las secuencias humanas que se encuentran en el número de acceso de GeneBank AY288416, variantes alélicas de origen natural, ortólogos de mamíferos y mutantes recombinantes de las mismas. Un RUP3 humano preferido para su usar en la exploración y el ensayo de los compuestos de la invención se proporciona en la secuencia de nucleótidos de la SEC ID Nº: 1 y la secuencia de aminoácidos correspondiente en la SEC ID Nº: 2.
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (I):
2
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o N-óxido de los mismos;
en la que:
\quad
A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}CH_{2}-, y cada uno de A_{1} y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo;
\quad
D es CR_{1}-R_{2} o NR_{2}, donde R_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno e hidroxilo;
\quad
E es N o CR_{3}, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-6};
\quad
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo;
\quad
K está ausente o es un grupo cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno;
\quad
Q_{1} es NR_{4}, O, S, S(O) o S(O)_{2}, donde R_{4} es H, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-3}, donde dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
Q_{2} está ausente o es NR_{5} u O, donde R_{5} es H, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-3}, donde dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
W es CH;
\quad
X es N o CR_{6};
\quad
Y es N o CR_{7};
\quad
Z es N;
\quad
V está ausente o es heteroalquileno C_{1-3} o alquileno C_{1-3} donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, donde cada uno de dichos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
Ar es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirrol o indol, opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
\quad
R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, oxocicloalquilo C_{3-6}, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R_{9} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o dos grupos R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y
o bien:
\quad
R_{2} es arilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalcoxicarbonilo C_{3-7}, heteroarilo o heteroarilcarbonilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, dialquilamino C_{1-6}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol;
\quad
o:
\quad
R_{2} es alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} sustituido con cicloalquilo C_{3-6}, cicloalcoxicarbonilo C_{3-7} o heteroarilalquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos alquilo C_{1-6};
con la condición de que el compuesto no sea éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y a sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
\quad
A1 y A_{2} son independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carboxi;
\quad
D es CR_{1}R_{2}, donde R_{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno e hidroxilo;
\quad
E es N, C o CR_{3}, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-6};
\quad
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{3}, o un doble enlace cuando E es C;
\quad
K está ausente o es un grupo cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno;
\quad
Q_{1} es NH;
\quad
Q_{2} está ausente;
\quad
W es CH;
\quad
X es N o CR_{6};
\quad
Y es N o CR_{7};
\quad
Z es N;
\quad
V está ausente o es heteroalquileno C_{1-3} o alquileno C_{1-3} donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, donde cada uno de dichos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
Ar es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirrol o indol, opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10} R_{11}, R_{12} y R_{13};
\quad
R_{9} se selecciona entre acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, oxocicloalquilo C_{3-6}, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R_{9} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o dos grupos adyacentes R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y
\quad
R_{2} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi; donde R_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxi, halógeno y heteroarilo, y donde el alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} y halógeno.
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Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En este documento se describen métodos para el tratamiento de un trastorno metabólico en un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se describen métodos para disminuir la ingesta de alimento de un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se describen métodos para inducir la saciedad en un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se describen métodos para controlar o disminuir el aumento de peso de un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.
En este documento se describen métodos de modulación de un receptor de RUP3 en un individuo, que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista para el receptor RUP3. En algunas realizaciones, la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de un trastorno metabólico.
En este documento se describe un método de modulación de un receptor de RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor de RUP3 reduce la ingesta de alimento del individuo.
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En este documento se describe un método de modulación de un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RUP3 induce la saciedad en el individuo.
En este documento se describe un método de modulación de un receptor de RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en la disminución de la ingesta de alimento en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en la inducción de la saciedad en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el control o disminución del aumento de peso en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para uso en un método de tratamiento de un trastorno metabólico del cuerpo de un ser humano o de un animal mediante terapia.
En este documento se describen métodos en los que el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es hiperlipidemia, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, diabetes idiopática de tipo 1 (Tipo 1b), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes de inicio temprano de tipo 2 (EOD), diabetes atípica de inicio juvenil (YOAD), diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY), diabetes relacionada con malnutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía isquémica, reestenosis posterior a angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia posprandial, afecciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT), afecciones de glucosa basal alterada, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo alterado de la glucosa, afecciones de tolerancia alterada a la glucosa, afecciones de glucosa basal alterada, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, úlceras en el pie y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es diabetes de tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es hiperglucemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es hiperlipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es síndrome X.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto, como se describe en este documento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las invenciones descritas en esta solicitud se fabricaron por Arena Pharmaceuticals, Inc como resultado de las actividades emprendidas dentro del alcance de un acuerdo de investigación conjunta con fecha 20 de diciembre de 2004 entre Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. y Arena Pharmaceuticals, Inc.
El solicitante se reserva el derecho de excluir uno cualquiera o más de los compuestos de cualquiera de las realizaciones de la invención. El solicitante se reserva además el derecho de excluir cualquier enfermedad, afección o trastorno de cualquiera de las realizaciones de la invención.
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Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A muestra el análisis de RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos. Se analizaron un total de veintidós (22) tejidos humanos.
La Figura 1B muestra el análisis Dot-Blot de ADNc de la expresión de RUP3 en tejidos humanos.
La Figura 1C muestra el análisis de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados.
La Figura 1D muestra el análisis de la expresión de RUP3 con ADNc procedente de rata por RT-PCR.
La Figura 2A muestra un anticuerpo policlonal anti-RUP3 preparado en conejos.
La Figura 2B muestra la expresión de RUP3 en células \beta productoras de insulina de islotes pancreáticos.
La Figura 3 muestra actividades funcionales de RUP3 in vitro.
La Figura 4 muestra una mancha de transferencia de ARN de RUP3.
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Descripción detallada de la invención Definiciones
La bibliografía científica que se ha desarrollado alrededor de los receptores ha adoptado varios términos para referirse a ligandos que tienen diversos efectos sobre los receptores. Por claridad y coherencia, se usarán las siguientes definiciones a lo largo de este documento de patente.
Agonistas hará referencia a restos que interactúan con y activan el receptor, tal como el receptor RUP3 e inician una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando los restos activan la respuesta intracelular después de unirse al receptor, o potencian la unión de GTP a membranas.
Las Abreviaturas de aminoácidos usadas en este documento se presentan en la Tabla 1:
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4 
\newpage
(Continuación)
5
El término Antagonistas pretende indicar restos que se unen competitivamente al receptor en el mismo sitio que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor, y por lo tanto pueden inhibir las respuestas intracelulares por agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular basal en ausencia de un agonista o agonista parcial.
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Grupo químico, resto o radical
La expresión "acilo C_{1-6}" se refiere a un radical alquilo C_{1-6} unido directamente al carbono de un grupo carbonilo donde la definición para alquilo es como se ha descrito en este documento; algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetilo, propionilo, n-butanoílo, iso-butanoílo, sec-butanoílo, t-butanoílo (también denominado pivaloílo), pentanoílo y similares.
La expresión "aciloxi C_{1-6}" se refiere a un radical acilo unido directamente a un átomo de oxígeno [-OC(=O)-alquilo C_{1-6}] donde el acilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento; algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetiloxi [-OC(=O)CH_{3}], propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, sec-butanoiloxi, t-butanoiloxi y similares.
La expresión "acilsulfonamida C_{1-6}" se refiere a un acilo C_{1-6} unido directamente al nitrógeno de la sulfonamida, donde las definiciones para acilo C_{1-6} y sulfonamida tienen el mismo significado que se ha descrito en este documento, y una acilsulfonamida C_{1-6} puede representarse por la siguiente fórmula:
6
Algunas realizaciones de la presente invención son cuando la acilsulfonamida es una acilsulfonamida C_{1-5}, algunas realizaciones son acilsulfonamida C_{1-6}, algunas realizaciones son acilsulfonamida C_{1-6} y algunas realizaciones son acilsulfonamida C_{1-2}. Los ejemplos de una acilsulfonamida incluyen, pero sin limitación, acetilsulfamoílo [-S(=O)_{2}
NHC(=O)Me], propionilsulfamoílo [-S(=O)_{2}NHC(=O)Et], isobutirilsulfamoílo, butirilsulfamoílo, 2-metil-butirilsulfamoílo, 3-metil-butirilsulfamoílo, 2,2-dimetil-propionilsulfamoílo, pentanoilsulfamoílo, 2-metil-pentanoilsulfamoílo, 3-metil-pentanoilsulfamoílo, 4-metil-pentanoilsulfamoílo y similares.
La expresión "alquenilo C_{2-6}" se refiere a un radical que contiene de 2 a 6 carbonos, donde está presente al menos un doble enlace carbono-carbono, algunas realizaciones son de 2 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 2 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen 2 carbonos. Tanto los isómeros E como Z se incluyen por el término "alquenilo". Además, el término "alquenilo" incluye di- y tri-alquenilos. Por consiguiente, si está presente más de un doble enlace, entonces los enlaces pueden ser todos E o Z o mezclas de E y Z. Los ejemplos de un alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo y similares.
La expresión "alcoxi C_{1-6}" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido en este documento, unido directamente a un átomo de oxígeno (es decir, -O-alquilo C_{1-6}). Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y similares.
La expresión "alquilo C_{1-6}" se refiere a un radical de carbonos lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos y algunas realizaciones son de 1 ó 2 carbonos. Los ejemplos de un alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, sec-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, sec-pentilo, neo-pentilo, pent-3-ilo, 2-metil-but-1-ilo, 1,2-dimetil-prop-1-ilo, n-hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, neo-hexilo, 1-etil-2-metil-prop-1-ilo, 1,2,2-trimetil-prop-1-ilo, 1,1,2-trimetil-prop-1-ilo, 1-etil-1-metil-prop-1-ilo, 1,1-dimetil-but-1-ilo, 1,2-dimetil-but-1-ilo, 2,3-dimetil-but-1-ilo, 2,2-dimetil-but-1-ilo, 1,3-dimetil-but-1-ilo, hex-3-ilo, 2-metil-pent-1-ilo, 3-metil-pent-1-ilo y similares.
La expresión "alquilamino C_{1-6}" se refiere a un radical alquilo unido directamente a un radical amino (-HN-alquilo C_{1-6}) donde el radical alquilo tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilamino (es decir, -HNCH_{3}), etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, t-butilamino y similares.
La expresión "alquilcarboxamida C_{1-6}" o "alquilcarboxamido C_{1-6}" se refiere a un solo grupo alquilo C_{1-6} unido al nitrógeno de un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. El alquilcarboxamido C_{1-6} puede representarse por lo siguiente:
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Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-iso-propil-carboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, N-iso-butilcarboxamida, N-t-butilcarboxa-
mida y similares.
La expresión "alquileno C_{1-3}" se refiere a un grupo de carbonos lineal, divalente, C_{1-3}. Los ejemplos de un grupo alquileno C_{1-3} incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Otros ejemplos incluyen =CH-, =CHCH_{2} y =CHCH_{2}CH_{2}-, donde estos ejemplos se refieren generalmente a "A_{2}" cuando E es C (es decir, un átomo de carbono).
La expresión "alquilsulfinilo C_{1-6}" se refiere a un radical alquilo unido directamente a un radical sulfóxido de la fórmula: -S(=O)- en la que el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, t-butilo y similares.
La expresión "alquilsulfonamida C_{1-6}" se refiere a los grupos
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en los que el alquilo C_{1-6} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento.
La expresión "alquilsulfonilo C_{1-6}" se refiere a un radical alquilo unido a un radical sulfona de la fórmula: -S(O)_{2}- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, t-butilo y similares.
La expresión "alquiltio C_{1-6}" se refiere a un radical alquilo unido a un sulfuro de la fórmula: -S- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfanilo (es decir, CH_{3}S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, t-butilo y similares.
La expresión "alquiltiocarboxamida C_{1-6}" se refiere a un alquilo unido directamente a un grupo tiocarboxamida en el nitrógeno o en el carbono del tiocarbonilo y tiene las siguientes fórmulas respectivas:
9
en las que alquilo C_{1-4} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento.
La expresión "alquiltioureílo C_{1-6}" se refiere al grupo de la fórmula: -NC(=S)NH- en la que uno o los dos nitrógenos están independientemente sustituidos con el mismo o distinto grupo alquilo C_{1-6} y alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de un alquiltioureílo incluyen, pero sin limitación, CH_{3}NHC(S)NH-, NH_{2}C(S)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NH-, (CH_{3})_{2}N(S)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(S)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(S)NCH_{3}- y similares.
La expresión "alquilureílo C_{1-6}" se refiere al grupo de la fórmula: -NC(=O)NH- en la que uno o los dos nitrógenos están independientemente sustituidos con el mismo o distinto grupo alquilo C_{1-6} donde alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de un alquilureílo incluyen, pero sin limitación, CH_{3}NHC(O)NH-, NH_{2}C(O)NCH_{3}-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NH-, (CH_{3})_{2}N(O)NCH_{3}-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NH-, CH_{3}CH_{2}NHC(O)NCH_{3}- y similares.
La expresión "alquinilo C_{2-6}" se refiere a un radical que contiene de 2 a 6 carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono (-C\equivC-), algunas realizaciones son de 2 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 2 a 3 carbonos y algunas realizaciones tienen 2 carbonos (-C\equivCH). Los ejemplos de un alquinilo C_{2-6} incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. La expresión alquinilo C_{2-6} incluye di- y tri-inos.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "arilo" se refiere a un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos en el anillo. Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo y similares.
El término "arilcarbonilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente al carbono de un grupo carbonilo, donde el arilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen fenilcarbonilo (o también denominado benzoílo), naftaleno-1-carbonilo, naftaleno-2-carbonilo y similares.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo unido directamente a un átomo de oxígeno [es decir, aril-O-] donde el arilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, fenoxi, naftalen-1-iloxi, naftalen-2-iloxi y similares.
El término "arilsulfonilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente al azufre de un grupo sulfonilo [es decir, -S(=O)_{2}-] donde el arilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen bencenosulfonilo, naftaleno-1-sulfonilo, naftaleno-2-sulfonilo y similares.
La expresión "alcoxicarbonilo C_{1-6}" se refiere a un grupo alcoxi unido directamente al carbono de un carbonilo y puede representarse por la fórmula -C(=O)O-alquilo C_{1-6}, en la que el grupo alquilo C_{1-6} es como se ha definido en este documento. En algunas realizaciones, el grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} está unido adicionalmente a un átomo de nitrógeno y juntos forman un grupo carbamato (por ejemplo, NC(=O)O-alquilo C_{1-6}). Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, iso-pentoxicarbonilo, t-pentoxicarbonilo, neo-pentoxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo y similares.
El término "carbamimidoílo" se refiere a un grupo de la siguiente fórmula química:
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El término "carboxamida" se refiere al grupo -C(=O)NH_{2}.
El término "carboxi" o "carboxilo" se refiere al grupo -CO_{2}H; también denominado grupo de ácido carboxílico.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
La expresión "cicloalquilo C_{3-7}" se refiere a un radical de anillo saturado que contiene de 3 a 7 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos ("cicloalquilo C_{3-6}"); algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos ("cicloalquilo C_{3-5}"); algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos ("cicloalquilo C_{3-4}"). Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
La expresión "cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-3}" se refiere a un grupo de carbono de cadena lineal, divalente, C_{1-3}, unido a un grupo cicloalquilo C_{3-7}. Los ejemplos incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropil-etilo, 2-ciclobutil-etilo, 2-ciclopentil-etilo y similares.
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La expresión "cicloalcoxi C_{3-7}" se refiere a un cicloalquilo, como se ha definido en este documento, unido directamente a un átomo de oxígeno (es decir, -O-cicloalquilo C_{3-7}). Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi y similares.
La expresión "cicloalcoxicarbonilo C_{3-7}" se refiere a un grupo cicloalcoxi C_{3-7} unido directamente al carbono de un grupo carbonilo, y puede representarse por la fórmula: -C(=O)O-cicloalquilo C_{3-7}, en la que el grupo cicloalquilo es como se ha descrito en este documento. En algunas realizaciones, el grupo cicloalcoxicarbonilo C_{3-7} está unido a un átomo de nitrógeno y juntos forman un grupo carbamato (por ejemplo, NC(=O)O-cicloalquilo C_{3-7}). Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, ciclopropoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo y similares.
La expresión "cicloalquileno C_{3-6}" se refiere a un radical cicloalquilo divalente, donde el cicloalquilo es como se ha definido en este documento, que contiene de 3 a 6 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. En algunas realizaciones, los dos grupos de unión están en el mismo carbono, por ejemplo:
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En algunas realizaciones, los dos grupos de unión están en carbonos diferentes.
La expresión "di-dialquilamino C_{1-6}" se refiere a un amino sustituido con dos radicales alquilo C_{1-6} iguales o diferentes donde el radical alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares.
La expresión "dialquilcarboxamida C_{1-6}" o "dialquilcarboxamido C_{1-6}" se refiere a dos radicales alquilo C_{1-6}, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Un dialquilcarboxamido C_{1-6} puede representarse por los siguientes grupos:
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en los que C_{1-6} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos de una dialquilcarboxamida incluyen, pero sin limitación, N,N-dimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida, N,N-dietilcarboxamida, N-metil-N-isopropilcarboxamida y similares.
La expresión "dialquilsulfonamida C_{1-6}" se refiere a dos radicales alquilo C_{1-6}, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo sulfonamida, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Una dialquilsulfonamida C_{1-6} puede representarse por los siguientes grupos:
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Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, dimetilsulfamoílo [-S(=O)_{2}N(CH_{3})_{2}], etilmetilsulfamoílo, metanosulfonil-metil-amino [-N(CH_{3})S(=O)_{2}CH_{3}], etil-metanosulfonil-amino [-N(CH_{2}CH_{3})S(=O)_{2}CH_{3}] y similares.
La expresión "dialquiltiocarboxamido C_{1-6}" o "dialquiltiocarboxamida C_{1-6}" se refiere a dos radicales alquilo C_{1-6}, que son iguales o diferentes, unidos a un grupo tioamida, donde el alquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Un dialquiltiocarboxamido C_{1-6} puede representarse por los siguientes grupos:
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Los ejemplos de una dialquiltiocarboxamida incluyen, pero sin limitación, N,N-dimetiltiocarboxamida, N-metil-N-etiltio-carboxamida y similares.
El término "guanidina" se refiere a un grupo de la siguiente fórmula química:
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La expresión "haloalcoxi C_{1-6}" se refiere a un haloalquilo, como se ha definido en este documento, que está unido directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, difluorometoxi, trifluorometoxi (OCF_{3}), 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.
La expresión "haloalquilo C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo, definido en este documento, donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar completamente sustituido; un haloalquilo completamente sustituido puede representarse por la fórmula C_{n}L_{2n+1} en la que L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y cuando está presente más de un halógeno, éstos pueden ser iguales o diferentes y seleccionarse entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I, en algunas realizaciones, el halógeno es F. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.
La expresión "haloalquilsulfinilo C_{1-6}" se refiere a un radical haloalquilo C_{1-6} unido directamente al azufre de un grupo sulfóxido de la fórmula: -S(=O)-, en la que el radical haloalquilo C_{1-6} tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo y similares.
La expresión "haloalquilsulfonilo C_{1-6}" se refiere a un radical haloalquilo unido directamente al azufre de un grupo sulfona de la fórmula: -S(=O)_{2}- en la que el haloalquilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo y similares.
La expresión "haloalquiltio C_{1-6}" se refiere a un radical haloalquilo unido directamente a un azufre donde el haloalquilo tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometiltio (es decir, CF_{3}S-), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y similares.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "heteroalquileno C_{1-3}" se refiere a un alquileno unido a un heteroátomo seleccionado entre -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}- y -NH- Algunos ejemplos representados incluyen, pero sin limitación, los grupos de las siguientes fórmulas:
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y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que puede ser de un solo anillo, de dos anillos condensados o de tres anillos condensados, donde al menos un carbono del anillo se reemplaza por un heteroátomo seleccionado, pero sin limitación, entre el grupo que consiste en O, S, N y NH. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirrol, indol y similares. Otros ejemplos incluyen, pero sin limitación, grupos heteroarilo de la Tabla 3, la Tabla 4 y similares.
La expresión "heteroarilalquileno C_{1-3}" se refiere a un heteroarilo que está unido directamente a un grupo alquileno, donde el heteroarilo y el alquileno son como se han descrito en este documento. Los ejemplos de un heteroarilalquileno C_{1-3} incluyen, pero sin limitación, isoxazol-3-ilmetilo, isoxazol-4-ilmetilo, isoxazol-5-ilmetilo, 2-isoxazol-3-il-etilo, 2-isoxazol-4-il-etilo, 2-isoxazol-5,-il-etilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilinetilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilo, 2-[1,2,4]oxadiazol-3-il-etilo, 2-[1,2,4]oxa-diazol-5-il-etilo y similares.
El término "heteroarilcarbonilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido directamente al carbono de un grupo carbonilo, donde el heteroarilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen [1,2,4]oxadiazol-3-carbonilo, [1,2,4]oxadiazol-5-carbonilo, isoxazol-3-carbonilo, isoxazol-4-carbonilo, isoxazol-5-carbonilo, furan-2-carbonilo, furan-3-carbonilo, furan-4-carbonilo, furan-5-carbonilo, tiofeno-2-carbonilo, tiofeno-3-carbonilo, piridin-2-carbonilo, piridin-3-carbonilo, piridin-4-carbonilo y similares.
El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroarilo unido directamente a un átomo de oxígeno [es decir, heteroaril-O-] donde el heteroarilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, [1,2,4]oxadiazol-3-iloxi, [1,2,4]oxadiazol-5-iloxi, isoxazol-3-iloxi, isoxazol-4-iloxi, isoxazol-5-iloxi, furan-2-iloxi, furan-3-iloxi, tiofen-2-iloxi, tiofen-3-iloxi, piridin-2-iloxi, piridin-3-iloxi, piridin-4-iloxi y similares.
El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido directamente al azufre de un grupo sulfonilo [es decir, -S(=O)_{2}-] donde el heteroarilo tiene la misma definición que se ha descrito en este documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, [1,2,4]oxadiazol-3-sulfonilo, [1,2,4]oxadiazol-5-sulfonilo, isoxazol-3-sulfonilo, isoxazol-4-sulfonilo, isoxazol-5-sulfonilo, furan-2-sulfonilo, furan-3-sulfonilo, tiofeno-2-sulfonilo, tiofeno-3-sulfonilo, piridin-2-sulfonilo, piridin-3-sulfonilo, piridin-4-sulfonilo y similares.
El término "heterocíclico" se refiere a un anillo de carbono no aromático (es decir, cicloalquilo o cicloalquenilo, como se han definido en este documento) donde uno, dos o tres carbonos del anillo se reemplazan por un heteroátomo seleccionado, pero sin limitación, entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}- y -NH-, y los átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos con oxo o tiooxo, formando de esta manera un grupo carbonilo o tiocarbonilo, respectivamente. El grupo heterocíclico puede ser un anillo que contiene 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen, pero sin limitación, aziridin-1-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperzin-1-ilo, piperzin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, [1,3]-dioxolan-2-ilo y similares. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos se muestran a continuación en la Tabla 2:
TABLA 2
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Se entiende que uno cualquiera de los grupos heterocíclicos mostrados en este documento puede unirse a cualquier carbono del anillo o nitrógeno del anillo siempre que se permita por la fórmula respectiva, a menos que se especifique otra cosa. Por ejemplo, un grupo 2,5-dioxo-imidazolidinilo puede unirse en el carbono del anillo o en cualquiera de los dos nitrógenos del anillo para dar las siguientes fórmulas, respectivamente:
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El término "carboxamida heterocíclica" o "carboxamido heterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, que tiene al menos un átomo de nitrógeno de anillo y el nitrógeno de anillo está unido directamente al carbono de un grupo carbonilo formando una amida. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
19
y similares.
El término "sulfonilo heterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico, como se ha definido en este documento, que tiene al menos un nitrógeno de anillo y el nitrógeno de anillo está unido directamente al azufre de un grupo -S(=O)_{2}-
formando un grupo sulfonamida. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación,
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y similares.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxilamino" se refiere al grupo -NHOH.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
El término "oxo" se refiere en general a un oxígeno con un doble enlace; típicamente, "oxo" es una sustitución sobre un carbono y juntos forman un grupo carbonilo.
La expresión "oxo-cicloalquilo C_{3-6}" se refiere a un cicloalquilo C_{3-6}, como se ha definido en este documento, en el que 1 ó 2 de los carbonos del anillo están sustituidos con un grupo oxo, formando de esta manera un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos oxo-cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, 2-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-ciclopentilo, 3-oxo-ciclohexilo, 2-oxo-ciclohexilo, 4-oxo-ciclohexilo y similares, y se representan por las siguientes estructuras respectivamente:
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El término "fenoxi" se refiere al grupo C_{6}H_{5}O-
El término "fenilo" se refiere al grupo C_{6}H_{5}-
El término "sulfonamida" se refiere al grupo -S(=O)_{2}NH_{2}.
El término "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO_{3}H.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
Composición hará referencia a un material que comprende al menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitación, una Composición Farmacéutica es una Composición que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Eficacia del compuesto hará referencia a una medición de la capacidad de un compuesto para inhibir o estimular la funcionalidad del receptor, en vez de la afinidad de unión al receptor.
Contacto o Puesta en contacto hará referencia a la asociación de los restos indicados, en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por lo tanto, "la puesta en contacto" un receptor RUP3 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, por ejemplo un ser humano, que tiene un receptor RUP3, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o más purificada que contiene un receptor RUP3.
En necesidad de tratamiento, como se usa en este documento, se refiere a la opinión de un profesional sanitario (por ejemplo, médico, enfermera, practicante, etc. en el caso de los seres humanos; y veterinario en el caso de los animales, incluyendo mamíferos no humanos) de que un individuo o un animal necesita o se beneficiará del tratamiento. Este criterio se realiza basándose en una diversidad de factores que están en el campo del profesional sanitario, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo está enfermo, o lo estará, como resultado de una enfermedad, trastorno o afección que se puede tratar por medio de los compuestos de la invención. El término "tratamiento" también se refiere como alternativa a la "profilaxis". Por lo tanto, en general, "en necesidad de profilaxis" se refiere a la opinión del profesional sanitario de que el individuo ya está enfermo, por consiguiente, los compuestos de la presente invención se usan para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno. Además, la expresión también se refiere, como alternativa, a la opinión del profesional sanitario de que el individuo se pondrá enfermo. En este contexto, los compuestos de la invención se usan de una manera protectora o preventiva.
Individuo, como se usa en este documento, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente seres humanos.
Inhibir o Inhibición, en relación con el término "respuesta", significará que una respuesta se reduce o previene en presencia de un compuesto en oposición a la ausencia del compuesto.
Agonistas inversos hará referencia a restos que se unen a la forma endógena del receptor o a la forma activada constitutivamente del receptor, y que inhiben la respuesta intracelular basal iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel basal normal de actividad que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o reducen la unión de GTP a las membranas. Preferiblemente, la respuesta intracelular basal se inhibe en presencia del agonista inverso en al menos un 30%, más preferiblemente en al menos un 50% y aún más preferiblemente en al menos un 75% en comparación con la respuesta basal en ausencia del agonista inverso.
Ligando hará referencia a moléculas naturales endógenas específicas para un receptor natural endógeno.
Como se usa en este documento, los términos Modular o Modulación harán referencia a un aumento o reducción en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particular.
Composición farmacéutica hará referencia a una composición que comprende al menos un ingrediente activo, con lo que la composición es susceptible de investigación en relación con un resultado eficaz especificado en un mamífero (por ejemplo, y sin limitación, un ser humano). Los especialistas habituales en la técnica entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado basándose en las necesidades del especialista en la técnica.
Cantidad terapéuticamente eficaz, como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista clínico, que incluye una o más de las siguientes:
(1)
Prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevención de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no ha experimentado o mostrado la patología o sintomatología de la enfermedad,
(2)
Inhibición de la enfermedad; por ejemplo, inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detención del desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) y
(3)
Mejoría de la enfermedad; por ejemplo, mejoría de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, reversión de la patología y/o sintomatología).
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Compuestos de la Presente Invención
Un aspecto de la presente invención incluye ciertos derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como se muestra en la Fórmula (I):
22
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o N-óxido de los mismos; donde Ar, V, Q_{1}, Q_{2}, K, E, \underline{\text{- - -}}, A_{1}, A_{2}, D, W, X, Y y Z tienen las mismas definiciones que se han descrito en este documento, supra e infra.
Se aprecia que ciertas características de la invención que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. A la inversa, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Como se usa en este documento, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico se reemplaza por un sustituyente o grupo no hidrógeno, donde el sustituyente o grupo no hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo está sustituido adicionalmente con otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico en este documento está "sustituido", puede tener hasta la valencia completa de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 sustituyentes y similares. De forma análoga, "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, éstos pueden iguales o diferentes.
Debe comprenderse en este documento que cuando se dice que un resto está sustituido, se entiende que ese resto es uno de los indicados en la lista de variables inmediatamente anterior. Por ejemplo, cuando un grupo alquilo C_{1-6} está sustituido con un sustituyente seleccionado entre otro alquilo C_{1-6} y otros sustituyentes, la expresión posterior de "donde el alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido adicionalmente" se refiere al sustituyente alquilo C_{1-6} inmediatamente anterior, en lugar del grupo alquilo C_{1-6} original; de tal forma que el alquilo C_{1-6} original puede estar sustituido con otro alquilo C_{1-6} que a su vez está opcionalmente sustituido adicionalmente.
Se entiende y se aprecia que los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales, y por lo tanto pueden existir como enantiómeros y/o diastereómeros. Se entiende que la invención se extiende e incluye todos estos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo, pero sin limitación, racematos. Por consiguiente, algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) y fórmulas usadas a lo largo de esta descripción que son enantiómeros R. Además, algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (I) y fórmulas usadas a lo largo de esta descripción que son enantiómeros S. Cuando está presente más de un centro quiral, por ejemplo dos centros quirales, entonces algunas realizaciones de la presente invención incluyen compuestos que son enantiómeros RS o SR. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención son enantiómeros RR o SS. Se entiende que los compuestos de Fórmula (I) y fórmulas usadas a lo largo de esta descripción pretenden representar todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que indique o se muestre lo contrario.
Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enólicos y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente encerradas en una forma por la sustitución apropiada. Se entiende que las diversas formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos intermedios finales. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio.
En algunas realizaciones, heteroarilo se refiere a grupos heteroarilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, heteroarilo se refiere a un heteroátomo que contiene anillos aromáticos seleccionados entre el grupo que consiste en las siguientes fórmulas:
TABLA 3
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en las que el heteroarilo de 5 miembros se une a cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, un anillo imidazolilo puede unirse a uno de los nitrógenos del anillo (es decir, grupo imidazol-1-ilo) o a uno de los carbonos del anillo (es decir, grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imiadazol-5-ilo).
En algunas realizaciones, heteroarilo se refiere a anillos aromáticos de 6 miembros que contienen heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en las siguientes fórmulas:
TABLA 4
24
en las que el grupo heteroarilo se une a cualquier carbono del anillo.
En algunas realizaciones, A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}- y cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1 ó 2 sustituyentes para A_{1} y 1 ó 2 sustituyentes para A_{2}) seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carboxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}-, formando un anillo de cuatro miembros, y cada uno de A_{1} y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo.
En algunas realizaciones, A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}- y pueden representarse por la Fórmula (Ib) como se ilustra a continuación:
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en la que cada variable en la Fórmula (lb) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En algunas realizaciones, A_{1} es -CH_{2}- y A_{2} es -CH_{2}CH_{2}-, y cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1 ó 2 sustituyentes para A_{1} y 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes para A_{2}) seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carboxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que A_{1} es -CH_{2}- y A_{2} es -CH_{2}CH_{2}-,
formando un anillo de cinco miembros, y A_{1} está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos metilo y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo.
En algunas realizaciones, A_{1} es -CH_{2}- y A_{2} es -CH_{2}CH_{2}- y pueden representarse por la Fórmula (Id) como se ilustra a continuación:
26
en la que cada variable en la Fórmula (Id) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En algunas realizaciones, A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}CH_{2}-, y cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes para A_{1} y 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes para A_{2}) seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carboxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}CH_{2}-, formando un anillo de seis miembros, y cada uno de A1 y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo.
En algunas realizaciones, A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}CH_{2}- y pueden representarse por la Fórmula (If) como se ilustra a continuación:
27
en la que cada variable en la Fórmula (If) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En algunas realizaciones, A_{1} es -CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes para A_{1} y 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes para A_{2}) seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carboxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que A_{1} es -CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, formando un anillo de siete miembros, y cada uno de A_{1} y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo.
En algunas realizaciones, A_{1} es -CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y pueden representarse por la Fórmula (Ih) como se ilustra a continuación:
28
en la que cada variable en la Fórmula (Ih) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En algunas realizaciones, A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (es decir, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes para A_{1} y 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes para A_{2}) seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carboxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-, formando un anillo de ocho miembros, y cada uno de A_{1} y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo.
En algunas realizaciones, A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y pueden representarse por la Fórmula (Ij) como se ilustra a continuación:
29
en la que cada variable en la Fórmula (Ij) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que A_{1} es -CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}-; o A_{1} es -CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CH-; y cada uno de A_{1} y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo según se permita.
En algunas realizaciones, A_{1} es -CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}-; o A_{1} es -CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CH-, y pueden representarse por las Fórmulas (Ik) y (Im), respectivamente, como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
30
en la que cada variable en las Fórmulas (Ik) y (Im) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que A_{1} es -CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}-, y A_{1} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos metilo.
En algunas realizaciones, A_{1} es -CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}- y pueden representarse por la Fórmula (Io) como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
31
en la que cada variable en la Fórmula (Io) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que A_{1} es -CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}CH_{2}-; o A_{1} es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}-; y cada uno de A_{1} y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo.
En algunas realizaciones, A_{1} es -CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}CH_{2}-; o A_{1} es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}-; y pueden representarse por las Fórmulas (Iq) y (Is), respectivamente, como se ilustra a continuación:
32
en las que cada variable en las Fórmulas (Iq) y (Is) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que A_{1} es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}CH_{2}-, y cada uno de A_{1} y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo.
En algunas realizaciones, A_{1} es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y A_{2} es =CHCH_{2}CH_{2}- y pueden representarse por la Fórmula (Iu) como se ilustra a continuación:
33
en la que cada variable en la Fórmula (Iu) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que \underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (Iw) como se ilustra a continuación:
34
en la que cada variable en la Fórmula (Iw) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que \underline{\text{- - -}} es un doble enlace. Se entiende que cuando \underline{\text{- - -}} es un doble enlace, entonces E es C (es decir, un átomo de carbono) y E no es N (es decir, un átomo de nitrógeno).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que K está ausente.
\newpage
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (Iy) como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
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en la que cada variable en la Fórmula (Iy) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
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En algunas realizaciones, K es cicloalquileno C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que K es cicloalquileno C_{3-6}.
En algunas realizaciones, K se selecciona entre el grupo que consiste en ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno.
En algunas realizaciones, K es ciclobutileno.
En algunas realizaciones, K es ciclopropileno.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (IIa) como se ilustra a continuación:
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36 
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en la que cada variable en la Fórmula (IIa) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que K es un grupo alquileno C_{1-3}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que K es alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que K es -CH_{2}CH_{2}- opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que K es -CH_{2}- opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno.
En algunas realizaciones, K es -CH_{2}-
\newpage
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (IIc) como se ilustra a continuación:
37
en la que cada variable en la Fórmula (IIc) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que V está ausente.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (IIe) como se ilustra a continuación:
38
en la que cada variable en la Fórmula (IIe) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, V es heteroalquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que V es heteroalquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que V es -OCH_{2}CH_{2}- opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno.
En algunas realizaciones, V es -OCH_{2}CH_{2}- y pueden representarse por la Fórmula (IIg) como se ilustra a continuación:
39
en la que cada variable en la Fórmula (IIg) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En algunas realizaciones, V es alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que V es alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que V es -CH_{2}- opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno.
En algunas realizaciones, V es -CH_{2}- y pueden representarse por la Fórmula (IIi) como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
40 
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en la que cada variable en la Fórmula (IIi) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que Q_{1} es NR_{4}.
En algunas realizaciones, Q_{1} es NR_{4} y pueden representarse por la Fórmula (IIk) como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada variable en la Fórmula (IIk) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{4} es H o alquilo C_{1-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{4} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{4} es cicloalquilo C_{3-7}. En algunas realizaciones, R_{4} es ciclopropilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{4} es alquileno C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-7}. En algunas realizaciones, R_{4} es ciclopropilmetilo (es decir, cC_{3}H_{5}CH_{2}-).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que Q_{1} es O.
\newpage
En algunas realizaciones, Q_{1} es O y pueden representarse por la Fórmula (IIm) como se ilustra a continuación:
42
en la que cada variable en la Fórmula (IIm) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, Q_{1} es S.
En algunas realizaciones, Q_{1} es S(O), también representado como -S(=O)-
En algunas realizaciones, Q_{1} es S(O)_{2}, también representado como -S(=O)_{2}-
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que Q_{2} está ausente.
En algunas realizaciones, Q_{2} está ausente y pueden representarse por la Fórmula (IIo) como se ilustra a continuación:
43
en la que cada variable en la Fórmula (IIo) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que Q_{2} es NR_{5}.
En algunas realizaciones, Q_{2} es NR_{5} y pueden representarse por la Fórmula (IIq) como se ilustra a continuación:
44
en la que cada variable en la Fórmula (IIq) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{5} es H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{5} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que Q_{2} es O.
En algunas realizaciones, Q_{2} es O y pueden representarse por la Fórmula (IIs) como se ilustra a continuación:
45
en la que cada variable en la Fórmula (IIs) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
En todas las realizaciones, W es CH.
En algunas realizaciones, X es N.
En algunas realizaciones, X es CR_{6}.
En algunas realizaciones, Y es N.
En algunas realizaciones, Y es CR_{7}.
En todas las realizaciones, Z es N.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que W es CH; X es N o N-óxido; Y es CR_{7}; y Z es N o N-óxido.
En algunas realizaciones, W es CH; X es N; Y es CR_{7}; y Z es N; y pueden representarse por la Fórmula (IIu) como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
46
en la que cada variable en la Fórmula (IIu) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que W es CH; X es CR_{6}; Y es CR_{7}; y Z es N o N-óxido.
En algunas realizaciones, W es CH; X es CR_{6}; Y es CR_{7}; y Z es N; y pueden representarse por la Fórmula (IIy) como se ilustra a continuación:
47
en la que cada variable en la Fórmula (IIy) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{6} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{7} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{7} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{8} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{8} es H.
En algunas realizaciones, X es CH.
En algunas realizaciones, Y es CH.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que W e Y son los dos CH, y X y Z son los dos N.
En algunas realizaciones, W e Y son los dos CH, y X y Z son los dos N; y pueden representarse por la Fórmula (IIIe) como se ilustra a continuación:
48
en la que cada variable en la Fórmula (IIIe) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que E es N.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que E es C (es decir, un átomo de carbono).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que E es CR_{3}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que E es CH.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que D es CR_{1}R_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que D es NR_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que E es N y D es CR_{1}R_{2}. E algunas realizaciones, R_{1} es H.
Algunas realizaciones de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (IIIg) como se ilustra a continuación:
49
en la que cada variable en la Fórmula (IIIg) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que E es CR_{3} y D es NR_{2}.
Algunas realizaciones de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (IIIi) como se ilustra a continuación:
50
en la que cada variable en la Fórmula (IIIi) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi; donde R_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxi, halógeno y heteroarilo, y donde el alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es alcoxicarbonilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, o carboxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es etoxicarbonilmetilo (es decir, -CH_{2}CO_{2}Et) o carboximetilo (es decir, -CH_{2}CO_{2}H).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6} y alquilo C_{1-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es 4-isopropilfenilo, 4-isobutil-fenilo o 4-isopropoxi-fenilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es ariloxi opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 halógenos.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es 3-fluoro-fenoxi.
En algunas realizaciones, R_{2} es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, pero sin limitación, los que se muestran en la Tabla 3, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, dialquilamino C_{1-6}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol.
En algunas realizaciones, E es N, D es CHR_{2}, y R_{2} es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, pero sin limitación, los que se muestran en la Tabla 3, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, dialquilamino C_{1-6}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6} y heteroarilo, y donde el alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es 3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 3-ciclopropilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo o 3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es heteroariloxi opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es 5-isopropoxi-piridin-2-iloxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es arilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalcoxicarbonilo C_{3-7}, heteroarilo y heteroarilcarbonilo; donde cada R_{2} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, dialquilamino C_{1-6}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es arilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalcoxicarbonilo C_{3-7}, heteroarilo y heteroarilcarbonilo; donde cada R_{2} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, heterocíclico e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} sustituido con cicloalquilo C_{3-6} o cicloalcoxicarbonilo C_{3-7}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es terc-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 3-metil-butoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo o 1-etil-propoxicarbonilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es heteroarilcarbonilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en 5-butil-piridin-2-carbonilo, 6-cloro-piridin-2-carbonilo, 6-bromopiridin-2-carbonilo, 6-metil-piridin-2-carbonilo, 6-fluoro-piridin-2-carbonilo, piridin-2-carbonilo, 5-bromo-piridin-3-carbonilo, 5-metil-piridin-3-carbonilo y 5,6-dicloro-piridin-3-carbonilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-iso-propoxi-piridin-2-ilo o 3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es heteroarilalquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es 3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilo o 2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} o carboxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es etoxicarbonilmetilo
(-CH_{2}CO_{2}Et), carboximetilo (-CH_{2}CO_{2}H), 2-etoxicarbonil-etilo (-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et) o 2-carboxi-etilo (-CH_{2}CH_{2}CO_{2}H).
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos alcoxi C_{1-6}.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{2} es 4-isopropoxi-fenilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13}.
Algunas realizaciones de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (IIIk) como se ilustra a continuación:
51
en la que cada variable en la Fórmula (IIIk) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (IIIm) como se ilustra a continuación:
52
en la que cada variable en la Fórmula (IIIm) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención pueden representarse por la Fórmula (IIIo) como se ilustra a continuación:
53
en la que cada variable en la Fórmula (IIIo) tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento, supra e infra.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} es acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, arilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalcoxi C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, hidroxilo, sulfonamida y tiol; donde el alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, amino, arilo, carbamimidoílo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, arilo, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{1-6}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con acilsulfonamida C_{1-6}. En algunas realizaciones, R_{9} es:
acetilsulfamoil-metilo [es decir -CH_{2}S(=O)_{2}NHC(=O)CH_{3}],
propionilsulfamoil-metilo [es decir -CH_{2}S(=O)_{2}NHC(=O)CH_{2}CH_{3}],
2-acetilsulfamoil-etilo [es decir -CH_{2}CH_{2}S(=O)_{2}NHC(=O)CH_{3}] o
2-propionilsulfamoil-etilo [es decir -CH_{2}CH_{2}S(=O)_{2}NHC(=O)CH_{2}CH_{3}].
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Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6} e hidroxilo; o dos grupos adyacentes R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde dicho grupo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} es acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxi, ciano, cicloalcoxi C_{3-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, guanidina, halógeno, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, sulfonilo heterocíclico, hidroxilo, sulfonamida, y tiol; donde el alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, amino y carbamimidoílo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, arilo, cicloalquilo C_{3-6}, heteroarilo, heterocíclico e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} es acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, carbamimidoílo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxi, ciano, dialquilsulfonamida C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, sulfonilo heterocíclico, hidroxilo y sulfonamida; donde el alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} y carbamimidoílo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, heteroarilo, heterocíclico e hidroxilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en metanosulfonilo (GH_{3}SO_{2}-), 2-metanosulfonil-etilo (CH_{3}SO_{2}CH_{2}CH_{2}-), acetilsulfamoílo [MeC(=O)NHS(=O)_{2}-], propionilsulfamoílo [EtC(=O)NHS(=O)_{2}-], etilsulfanilo (CH_{3}CH_{2}S-), isopropilsulfanilo [(CH_{3})_{2}CHS-], etilsulfamoílo (CH_{3}CH_{2}NHSO_{2}-), metilsulfamoílo (CH_{3}NHSO_{2}-), dimetilsulfamoílo [(CH_{3})_{2}NSO_{2}-], metilsulfamoilmetilo [CH_{3}NHSO_{2}CH_{2}-], sulfamoílo (H_{2}NSO_{2}-), [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilmetilo, 2-[1,2,4]triazol-1-il-etilo, metoxi (CH_{3}O-), 2-oxo-oxazolidin-4-ilmetilo, 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilmetilo, pirazol-1-ilo, trifluorometanosulfonilo (CF_{3}SO_{2}-), morfolin-4-sulfonilo, piridin-2-carbonilo, F, Cl, ciano, Br, carboxi, butirilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}
C(=O)-], propoxicarbonilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC(=O)-], hidroxi, propilcarbamoílo [CH_{3}CH_{2}NHC(=O)-], N-hidroxicarba-
mimidoílo [NH_{2}C(=NOH)-], carbamimidoílo [NH_{2}C(=NH)-], -N-etilcarbamimidoílo [CH_{3}CH_{2}NHC(=NH)-] y 2-amino-etilamino [NH_{2}CH_{2}CH_{2}NH-].
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, carboxi y halógeno; o dos grupos adyacentes R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocíclico de 5 miembros y está opcionalmente sustituido con halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, metoxi (CH_{3}O-), metilo, etilo y carboxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, ciano, cicloalcoxi C_{3-6}, guanidina, haloalcoxi C_{1-6} y halógeno; donde el alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} y amino están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{1-6}, heteroarilo y heterocíclico.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, ciano, haloalcoxi C_{1-6} y halógeno; donde el alcoxi C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} y amino están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6} y heterocíclico.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en metanosulfonilo (CH_{3}SO_{2}-), ciano, F, Cl, Br, I, metilo, metoxi (CH_{3}O-), etilamino (CH_{3}CH_{2}NH-),
etilsulfanilo (CH_{3}CH_{2}S-), isopropilsulfanilo [(CH_{3})_{2}CHS-], hidroxi, isopropoxi [(CH_{3})_{2}CHO-], propoxi (CH_{3}CH_{2}
CH_{2}O-), dimetilamino [(CH_{3})_{2}N-], propilamino (CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH-), isopropilamino [(CH_{3})_{2}CHNH-], acetilamino
[CH_{3}C(=O)NH-], piperidin-1-ilo, trifluorometoxi (CF_{3}O-) oxazol-5-ilo, etinilo (HC\equivC-), 3-metil-butilamino
[(CH_{3})_{2}CHCH_{2}CH_{2}NH-], 2-morfolin-4-il-etilamino, acetilsulfamoílo [MeC(=O)NHS(=O)_{2}-], propionilsulfamoílo
[EtC(=O)NHS(=O)_{2}-], tetrahidro-furan-2-ilmetoxi, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, butilamino, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 2-dimetilamino-etoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, morfolin-4-ilamino, 2-metoxi-etilamino y tetrahidro-furan-2-ilmetil-amino.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6} e hidroxilo; o dos grupos adyacentes R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde dicho grupo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con oxo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, hidroxilo, metoxi (CH_{3}O-), ciano, metilo y trifluorometoxi.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, carboxi, ciano, cicloalcoxi C_{3-6}, guanidina, haloalquilo C_{1-6} y halógeno; donde el alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6} y amino están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo C_{3-6}, heteroarilo y heterocíclico.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, carboxi, haloalquilo C_{1-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en metanosulfonilo (CH_{3}SO_{2}-), metoxi (CH_{3}O-), carboxi, acetilsulfamoílo [MeC(=O)NHS(=O)_{2}-], propionilsulfamoílo [EtC(=O)NHS(=O)_{2}-], acetilamino [CH_{3}C(=O)NH-], F, Cl, Br, metilo y trifluorometilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en metoxi (CH_{3}O-), metilo, F, Cl y Br.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, arilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C_{3-6}, guanidina, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, heteroarilo y heterocíclico; donde el alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, amino y arilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, arilo, cicloalquilo C_{3-6}, halógeno, heteroarilo y heterocíclico.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, carboxamida, ciano, cicloalcoxi C_{3-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, heteroarilo y heterocíclico; donde el arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C_{1-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{9} se selecciona entre el grupo que consiste en ciano, F, Cl, Br, acetilamino [CH_{3}C(=O)NH-], metoxi (CH_{3}O-), metilo, propoxi (CH_{3}CH_{2}CH_{2}O-), propilamina (CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH-), isopropilamino [(CH_{3})_{2}CHNH-], fenilo, t-butilo, 4-metilfenilo, etilo, metilsulfanilo (CH_{3}S-), morfolin-4-ilo, bencenosulfonilo, trifluorometilo (CF_{3}-), ciclopropilo, carbamoílo [H_{2}NC(O)-], 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, acetilsulfamoílo [MeC(=O)NHS(=O)_{2}-], propionilsulfamoílo [EtC(=O)NHS(=O)_{2}-] y piridin-2-ilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y halógeno.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} are independientemente metilo, F o Cl.
Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos en los que Ar es fenilo y dos grupos adyacentes R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} junto con los carbonos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo.
En algunas realizaciones, Ar es fenilo y junto con dos grupos adyacentes R_{10} y R_{11} forma un cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros como se representa en la Tabla 5:
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TABLAS
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en la que "a" es 1, 2 ó 3 para dar un cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros que está condensado junto con el grupo fenilo, donde dos de los carbonos del anillo se comparten entre el grupo cicloalquilo y el fenilo.
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En algunas realizaciones, los carbonos del cicloalquilo (es decir, los carbonos del anillo no aromático) en la Tabla 5 se reemplazan por 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, pero sin limitación, entre O, S y N, donde N está sustituido con H o alquilo C_{1-6}, formando de esta manera un grupo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros.
En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 5 miembros con el grupo fenilo.
En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico de 5 miembros junto con el grupo fenilo es un grupo 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo o benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo fenilo. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico de 6 miembros junto con el grupo fenilo es un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo o 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo.
En algunas realizaciones, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 7 miembros con el grupo fenilo. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico de 7 miembros junto con el grupo fenilo es un grupo 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo.
Algunas realizaciones de la presente invención se ilustran en las Tablas A y B que se muestran a continuación, en las que "(REF)" se refiere a un compuesto de referencia.
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Además, los compuestos de Fórmula (I), tales como los que se ilustran en las Tablas A y B, incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, particularmente hidratos, de los mismos.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención no es éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxil-piperidin-1-carboxílico.
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Métodos Sintéticos Generales
La biosíntesis de novo de nucleótidos de pirimidina proporciona precursores esenciales para múltiples eventos relacionados con el crecimiento en eucariotas superiores. Ensamblados en el ATP, bicarbonato y glutamina, los nucleótidos de uracilo y citosina son el combustible para la síntesis de ARN, ADN, fosfolípidos, UDP-azúcares y glucógeno. Durante las últimas 2 décadas se ha realizado un progreso considerable en el esclarecimiento de los mecanismos por los que las pirimidinas celulares se modulan para satisfacer las necesidades de la célula. Estos estudios señalan más indicios de la cooperación entre rutas clave de la señalización celular y elementos básicos del metabolismo celular, y sugieren que estos eventos tienen el potencial de determinar los distintos destinos celulares, incluyendo crecimiento, diferenciación y muerte.
Como resultado de su profunda importancia biológica en eucariotas superiores y de la utilización del núcleo de pirimidina en varios fármacos comercializados (Esquema 1) y otros compuestos medicinalmente pertinentes, las pirimidinas y las piridinas juegan papeles fundamentales como quimiotipos en las campañas de descubrimiento de fármacos. Como consecuencia directa de esto, existe una abundancia de bibliografía científica que describe la construcción sintética, así como la modificación química y elaboración de estas clases de heterociclos.
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Esquema 1
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Las nuevas pirimidinas y piridinas sustituidas de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con una diversidad de manipulaciones sintéticas, todas ellas familiares para un especialista en la técnica de la química orgánica sintética. Ciertos métodos para la preparación de compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los descritos en los Esquemas 2-10 mostrados en esta sección de la memoria descriptiva.
El intermedio dicloro-sustituido común 8, usado como punto de partida para la síntesis de compuestos de la presente invención, puede prepararse como se representa en el Esquema 2. Ésta se realiza en dos etapas a partir de un malonato de dialquilo C_{1-6}, siendo un malonato de dialquilo C_{1-6} particularmente útil el malonato de dietilo 5. La ciclación para dar la 4,6-dihidroxipirimidina 7 se consigue haciendo reaccionar 5 con formamidina en presencia de un alcóxido de metal alcalino, mezclando el malonato y toda o parte de la formamidina con el alcóxido o con el alcóxido y el resto de la formamida. En la síntesis, pueden utilizarse reactivos alternativos tales como malonato de dimetilo, metóxido sódico y formamida, en disolventes alcohólicos de bajo peso molecular, incluyendo metanol, etanol, 2-propanol y similares, con calentamiento a un intervalo de temperaturas comprendido entre aproximadamente 80 y aproximadamente 100ºC durante de aproximadamente 30 min a aproximadamente 90 min, seguido de tratamiento con un ácido mineral. La preparación de dihidroxipirimidinas también puede realizarse usando microorganismos tales como Rhodococcus (véase para referencia el documento WO97008152 A1).
La cloración de las posiciones del anillo 4 y 6 para producir el intermedio 8 puede realizarse haciendo reaccionar 7 con un reactivo de cloración, tal como fosgeno, POCl_{3} (véase para referencia A. Gomtsyan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3639-3648), cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y con mezclas de los reactivos anteriores, incluyendo PCl_{3}/POCl_{3} a temperaturas de reacción elevadas.
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Esquema 2
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Las reacciones de sustitución aromática térmica convencionales de aminas y alcoholes con pirimidinas halogenadas se han documentado bien (véase, por ejemplo, A. G. Arvanitis et al., J. Medicinal Chemistry, 1999, 42, 805-818 y referencias de ese documento). Las reacciones de sustitución aromática nucleófila (SN_{Ar}) de pirimidinas halogenadas deficientes en electrones son habitualmente rápidas y con rendimientos elevados. Sin embargo, en ciertos casos, tales como heterociclos halogenados neutros o ricos en electrones, se produce una sustitución satisfactoria mediante el calentamiento prolongado. Para facilitar la entrada rápida en muchos de los compuestos de la invención, se utilizó síntesis con microondas (Esquemas 3 y 4). El sintetizador Smith de Personal Chemistry es un instrumento de calentamiento de campo enfocado disponible en el mercado que proporciona condiciones más seguras y uniformes para realizar las reacciones de sustitución catalizadas con una base representadas en los Esquemas 3a, 3b y 3c. Las bases empleadas para dicha conversión (por la que Q_{2} = N) incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, base de Hunig (es decir, diisopropil-etilamina), N-metil-morfolina y similares. Como alternativa, un especialista en la técnica puede emplear hidruros de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos (tales como Li_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y similares) o un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como LiHCO_{3}, NaHCO_{3}, KHCO_{3} y similares). Cuando Q_{2} = N, puede emplearse un disolvente alcohólico de alquilo inferior inerte (tal como MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH y similares) o cuando Q_{2} = O, puede usarse un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares. Los tiempos de reacción para acceder a los intermedios típicos, tales como 9, 10 y 11, pueden variar de aproximadamente 300 s a aproximadamente 3000 s y cuando se emplean métodos térmicos convencionales (donde Q_{2} = O) de aproximadamente 20 min a aproximadamente 120 min.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
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Los métodos para la conversión de las pirimidinas y piridinas monosustituidas intermedias 9, 10 y 11 se ilustran en el Esquema 4. Los ejemplos en los que Q_{1} = N (Esquemas 4a, 4b, 4c) se obtuvieron usando aminaciones catalizadas con paladio. Esta estrategia sintética ha emergido en los últimos tiempos como una herramienta útil para la síntesis de aril y heteroaril anilinas sustituidas (véase para referencia S.L. Buchwald., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131 y referencias de ese documento). Reacción de una amina adecuadamente sustituida (tal como el Intermedio 16) en presencia de un catalizador de paladio o de un metal de transición alternativo seleccionado, pero sin limitación, entre Pd_{2}(dba)_{3},
Pd(OAC)_{2}, CuI, Cu(OTf)_{2}, Ni(COD)_{2} y Ni(acac)_{2} en un disolvente anhidro adecuado (tal como THF, 1,4-dioxano y similares) con una base de alcóxido de metal alcalino fuerte (tal como NaO^{t}Bu, KO^{t}Bu y similares). Un ligando adecuado empleado en esta etapa puede seleccionarse entre BINAP, P(o-tolilo)_{3}, tBu_{3}P, DPPF, P[N(^{i}Bu)CH_{2}CH_{3}]_{3}N y similares cuando el catalizador es un complejo obtenido a partir de paladio.
Como alternativa, para aminaciones de arilo de "tipo Ullman" catalizadas con complejos obtenidos a partir de cobre, la base empleada puede seleccionarse entre un carbonato de metal alcalino en un disolvente aprótico polar (tal como N,N-dimetilacetamida, DMF, DMSO y similares) con L-prolina, N-metilglicina o dietilsaliciclamida como ligando (véase para referencia D. Ma, Organic Lett., 2003, 5, 14, 2453-2455).
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Esquema 4
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Los compuestos de fórmula general 12 a 15 también pueden obtenerse invirtiendo el orden de las etapas de reacción (es decir, introducción de Q_{1} seguido de Q_{2}), donde la etapa inicial comprende la introducción del Intermedio 16 ó 17 usando una base en ^{i}PrOH seguido de la adición de HCl 4 N en dioxano.
Como se ilustra en el Esquema 5, se utilizaron acoplamientos catalizados con metal de transición similares para obtener moléculas de fórmula general 21a y 21b (Esquema 5a) en las que el sustituyente "Ar" (Hal = Br, I) del intermedio 20 se modifica para dar análogos con sustituyentes de alquil amino (es decir, NR_{a}R_{b}, donde cada uno de R_{a} y F_{b} es independientemente H, alquilo C_{1-6} o un alquilo C_{1-6} sustituido, o R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico, como se describe en este documento). Como alternativa, el átomo enlazador puede ser oxígeno, utilizando el método catalizado con CuI para la formación de C-O aromático descrita por Buchwald (véase para referencia S. L. Buchwald; Organic Lett., 2002, 4, 6, 973-976) utilizando, por ejemplo, 10% en moles de Cul, 20% en moles de 1,10-fenantrolina y 2 equivalentes de Cs_{2}CO_{3}, a 110ºC durante 18 h (Esquema 5b), con una sustitución de yodo de "Ar" en el sustrato. Una realización particular se produce cuando el grupo Hal sobre "Ar" está sustituido en la posición para de un anillo fenilo.
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Esquema 5
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Una sustitución particular para los compuestos 12, 13, 14 y 15 es aquella en la que D = NCOOR_{c}, donde R_{c} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7} y cada uno puede estar sustituido adicionalmente. Los uretanos de este tipo pueden prepararse directamente a partir de los intermedios representados en los Esquemas 3 y 4 cuando D = NH. En ciertas reacciones, puede ser necesario el uso de un grupo protector de nitrógeno adecuado (tal como ^{t}Boc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc y similares) durante la modificación química adicional del núcleo. La desprotección puede realizarse usando reactivos convencionales familiares para un especialista en la técnica (éstos pueden incluir TFA, ácido mineral, paladio/gas hidrógeno y similares en un sistema de disolventes alcohólicos o etéreos elegido entre metanol, etanol, terc-butanol, THF, 1,4-dioxano y similares). En caso de que la molécula diana contenga 2 grupos protectores, puede adoptarse una estrategia de protección ortogonal. En consecuencia, la amina secundaria desprotegida (D = NH) puede modificarse posteriormente.
Los Esquemas 6 y 7 ilustran dichas químicas en las que puede excluirse la generación de un carbamato, urea o amida, usando una reacción apropiada en presencia de una base, por ejemplo, una base de amina terciaria tal como TEA, DIEA y similares, en un sistema de disolventes inerte.
Como se ilustra en el Esquema 6, el uretano 19 puede obtenerse por una reacción de uretano usando R_{c}OCO-haluro (donde R_{a} es como se ha descrito supra, y el haluro es cloro, bromo o yodo, siendo particularmente útil el cloro) en un disolvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares), una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares) o una amina aromática (tal como piridina, imidazol, poli-(4-vinilpiridina) y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de halocarbono inferior (tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares) o disolventes polares (tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
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Esquema 6
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Como se muestra en el Esquema 7a, el intermedio de amina obtenido a partir de la desprotección ácida de 22 pueden funcionalizarse para dar las amidas representadas por la especie 23. El carbamato 22 se hace reaccionar primero con HCl 4 N en dioxano o como alternativa TFA en diclorometano y se hace reaccionar adicionalmente con un ácido carboxílico (R_{d}CO_{2}H, donde, como se usa en el Esquema 7a, R_{d} es Ar o un alquileno C_{1-6}-Ar; Ar puede estar sustituido o sin sustituir y tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento) con un agente de condensación deshidratante en un disolvente inerte con o sin una base para proporcionar la amida 23 de la presente invención. El agente de condensación deshidratante incluye diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDOHCl), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP), hexafluorofosfato de benzotriazoloiloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotri-azol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) o 1-ciclohexil-3-metilpoliestireno-carbodiimida. La base incluye una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de hidrocarbono inferior (tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes de nitrilo (tales como acetonitrilo y similares), disolventes de amida (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares) y mezclas de los mismos. Opcionalmente, puede usarse 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), HOBT-6-carboxaamidometil poliestireno o 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) como agente reactivo. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 40ºC.
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Esquema 7
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Como alternativa, las amidas 23 de la presente invención pueden obtenerse por una reacción de amidación usando un haluro de ácido (tal como R_{d}COCl) y una base en un disolvente inerte (Esquema 7a). La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico y similares), una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares), o una amina aromática (tal como piridina, imidazol, poli-(4-vinilpiridina) y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de hidrocarbono inferior (tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes de amida (tales como N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida y similares), disolventes aromáticos (benceno, tolueno, piridina y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 40ºC.
Como también se ilustra en el Esquema 7, la amida 23 puede hacerse reaccionar con un agente reductor en un disolvente inerte para proporcionar la amina 24 de la presente invención. El agente reductor incluye hidruros de aluminio y metales alcalinos (tales como hidruro de litio y aluminio y similares), borohidruros de metales alcalinos (tales como borohidruro de litio y similares), hidruros de trialcoxialuminio y metales alcalinos (tales como hidruro de tri-terc-butoxialuminio y litio y similares), hidruros de dialquilaluminio (tales como hidruro de di-isobutilaluminio y similares), borano, dialquilboranos (tales como di-isoamil borano y similares) e hidruros de trialquil-boro y metales alcalinos (tales como hidruro de trietilboro y litio y similares). El disolvente inerte incluye disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como tolueno y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -78ºC a 200ºC, tal como de aproximadamente 50ºC a 120ºC.
Como alternativa, la amina 24 de la presente invención puede obtenerse por una reacción de aminación reductora usando el intermedio de amina secundaria desprotegida con ácido con un aldehído (R_{6}CHO) y un agente reductor en un disolvente inerte con o sin un ácido. El agente reductor incluye triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico, complejo de borano-piridina y similares. El disolvente inerte incluye disolventes de alcohol de alquilo inferior (tal como metanol, etanol y similares), disolventes de hidrocarbono inferior (tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares) y mezclas de los mismos. El ácido incluye un ácido inorgánico (tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares) o un ácido orgánico (tal como ácido acético y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC. Además, esta reacción puede realizarse opcionalmente en condiciones de microondas.
De una manera alternativa, el producto de amina intermedio de la desprotección con ácido de 22 puede alquilarse directamente con un agente de alquilación, tal como R_{6}-haluro (donde R_{6} es alquilo C_{1-6} sustituido o sin sustituir o alquil C_{1-6}-Ar sustituido o sin sustituir, y el haluro es cloro, bromo y yodo), en presencia de una base y en un disolvente inerte para proporcionar la amina 24. La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidruro de metal alcalino (tal como hidruro sódico, hidruro potásico y similares), alcóxido de metal alcalino (tal como terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico y similares); y alquil litios (tales como terc-butillitio, n-butillitio y similares). Los disolventes inertes incluyen disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano y dioxano), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares), disolventes de amida (tales como N,N-dimetilformamida y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
También se muestra en el Esquema 7 la preparación de compuestos adicionales de la invención por alquilación del nitrógeno de las ureas representadas por 23 con un alquilo-haluro (donde el haluro es cloro, bromo y yodo) en presencia de una base en un disolvente inerte para proporcionar la urea disustituida. La base incluye un hidruro de metal alcalino (tal como hidruro sódico, hidruro potásico y similares), alcóxido de metal alcalino (tal como terc-butóxido potásico, terc-butóxido sódico y similares); y alquil litios (tales como terc-butillitio, n-butillitio y similares). Los disolventes inertes incluyen disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares), disolventes de amida (tales como N,N-dimetilformamida y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
Además, como se ilustra en el Esquema 8a, la urea 25a puede obtenerse a partir del intermedio de desprotección común 18 y dejando que la amina (es decir, D = NH) reaccione con una diversidad de isocianatos (R_{a}NCO, donde R_{a} tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento) en un disolvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrogencarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares), una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares) o una amina aromática (tal como piridina, imidazol y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de hidrocarbono inferior (tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares) o disolventes polares (tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
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Esquema 8
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Además, como se ilustra en el Esquema 8b, la tiourea 25b puede obtenerse a partir del intermedio de desprotección común 18 y dejando que la amina (es decir, D = NH) reaccione con una diversidad de tioisocianatos (R_{a}NCS, donde R_{a} tiene el mismo significado que se ha descrito en este documento) en un disolvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato sódico, carbonato potásico y similares), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (tal como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares), una amina terciaria (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares) o una amina aromática (tal como piridina, imidazol y similares). El disolvente inerte incluye disolventes de hidrocarbono inferior (tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), disolventes etéreos (tales como tetrahidrofurano, dioxano y similares), disolventes aromáticos (tales como benceno, tolueno y similares) o disolventes polares (tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares). La temperatura de reacción varía de aproximadamente -20ºC a 120ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 100ºC.
El Esquema 9 ilustra la síntesis de ara-alquil sulfonas (27) que se usan como componentes básicos de arilo en el Esquema 4 de la presente invención, donde R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} tienen el mismo significado que se ha descrito en este documento. Los métodos comunes para preparar estas sulfonas incluyen la oxidación de sulfuros o la sulfonilación de arenos usando haluros de arilsulfonilo o ácidos arilsulfónicos en presencia de un catalizador de ácido fuerte (véase para referencia general: the Organic Chemistry of Sulfur; Oae S., Ed.; Plenum Press: New York, 1977). La conversión óptima en el areno opcionalmente 2,5-disustituido 27 se consigue térmicamente, donde Hal es preferiblemente yodo usando 5% en moles de (CuOTf)_{2}-PhH y 10% en moles de N,N'-dimetiletilendiamina en DMSO por el método de Wang et al (véase para referencia Wang Z.; Baskin J. M., Org. Lett, 2002, 4, 25, 4423-4425). En algunas realizaciones, cada uno de R_{10} y R_{13} es independientemente H, halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{11} y R_{12} son los dos H; Hal = Br, I; y Q_{1} = OH, o NH_{2}.
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Esquema 9
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Pueden usarse métodos sintéticos orgánicos convencionales alternativos para introducir sustituyentes alternativos en el componente Ar. En un ejemplo en el que el átomo enlazador es Q_{1} = N, la manipulación puede realizarse protegiendo la funcionalidad amino de la anilina usando etapas de protección y desprotección con FmocCl y CbzCl convencionales que son familiares para un especialista en la técnica (Esquema 10, donde R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} tienen el mismo significado que se ha descrito en este documento) y posteriormente usando la anilina desprotegida en etapas posteriores tales como las que se representan en el Esquema 4. Como alternativa, el nitrilo 29 puede transformarse en la amidina A84, A90 o A103 (véase la Tabla A) usando hidroxilamina HCl seguido de reducción usando cinc/ácido acético. En algunas realizaciones de la invención, R_{10} es halógeno y R_{13} es H o halógeno.
Esquema 10
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La síntesis de la variante 3,5-oxadiazolo se representa en el Esquema 11. El acoplamiento catalizado con cloruro de cinc (II) de la amidoxima 34 con 4-hidroxipiperidina obtenida a partir de CNBr 36 produjo el elemento básico 37 después del tratamiento ácido, que se utilizó posteriormente en las secuencias de reacción representadas como se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 11
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Pueden requerirse grupos protectores para una o varias funcionalidades durante la síntesis de algunos de los compuestos de la invención. Por consiguiente, los grupos protectores representativos que son adecuados para una gran diversidad de transformaciones sintéticas se describen en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, New York, 1999.
La presente invención también incluye diastereómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros, incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de Fórmula (I). La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza por aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Indicaciones y métodos de tratamiento
Además de los usos beneficiosos anteriores para compuestos de la presente invención descritos en este documento, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades adicionales. Sin limitación, éstas incluyen las siguientes.
Las patologías más significativas en la diabetes de Tipo I son señalización deficiente de la insulina en sus tejidos diana ("resistencia a la insulina") e insuficiencia de las células productoras de insulina del páncreas para secretar un grado apropiado de insulina en respuesta a una señal hiperglucémica. Las terapias actuales para tratar esta última incluyen inhibidores del canal de potasio sensible a ATP de células \beta para desencadenar la liberación de los depósitos de insulina endógenos, o la administración de insulina exógena. Ninguna de éstas consigue una normalización precisa de los niveles de glucosa en sangre y ambas conllevan el riesgo de inducir hipoglucemia. Por estas razones, ha existido un enorme interés en el desarrollo de agentes farmacéuticos que funcionen en una acción dependiente de la glucosa, es decir, potenciadores de la señalización de la glucosa. Los sistemas de señalización fisiológicos que funcionan de esta forma están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP1, GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor acoplado a proteína G afín para estimular la producción de AMPc en células \beta pancreáticas. El AMPc aumentado no parece dar como resultado la estimulación de la liberación de insulina durante el estado de ayuno o preprandrial. Sin embargo, una serie de dianas bioquímicas de la señalización del AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible a ATP, canales de potasio sensibles a voltaje y la maquinaria exocitótica, se modifican de tal forma que la respuesta secretora de insulina a un estímulo de glucosa posprandrial se aumenta sensiblemente. Por consiguiente, los agonistas de nuevos GPCR de células \beta que funcionan de forma similar, incluyendo RUP3, también estimularían la liberación de insulina endógena y, por consiguiente, promoverían la normoglucemia en la diabetes de Tipo II.
También se establece que el AMPc aumentado, por ejemplo como resultado de la estimulación con GLP1, promueve la proliferación de células \beta e inhibe la muerte de células \beta y, por lo tanto, aumenta la masa de islotes. Se espera que este efecto positivo sobre la masa de células \beta sea beneficioso tanto en la diabetes de Tipo II, en la que se produce insulina insuficiente, como en la diabetes de Tipo I, en la que se destruyen células \beta por una respuesta autoinmune inapropiada.
Algunos GPCR de células \beta, incluyendo RUP3, también están presentes en el hipotálamo, donde modulan el hambre, la saciedad, disminuyen la ingesta de alimento, controlando o disminuyendo el peso y el gasto de energía. Por lo tanto, dada su función dentro del circuito hipotalámico, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores mitigan el hambre, promueven la saciedad y, por lo tanto, modulan el peso.
También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros sistemas fisiológicos. Por lo tanto, es frecuente el desarrollo conjunto de múltiples patologías (por ejemplo, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedades cardiovasculares en el "Síndrome X") o enfermedades secundarias que aparecen claramente secundarias a la diabetes (por ejemplo, enfermedad renal, neuropatía periférica). Por lo tanto, se espera que un tratamiento eficaz de la afección diabética será a su vez beneficioso para dichas patologías interrelacionadas.
En algunas realizaciones de la presente invención, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, diabetes de tipo 1 idiopática (Tipo 1b), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes de tipo 2 de inicio temprano (EOD), diabetes atípica de inicio juvenil (YOAD), diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY), diabetes relacionada con malnutrición, diabetes gestacional, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía isquémica, reestenosis posterior a angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia posprandial, afecciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT), afecciones de glucosa basal alterada, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo alterado de la glucosa, afecciones de tolerancia alterada a la glucosa, afecciones de glucosa basal alterada, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, úlceras en el pie y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.
Se describen en este documento métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo, que comprenden administrar al individuo que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se describe en este documento o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es la diabetes de tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglucemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es el síndrome X. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
Se describen en este documento métodos de disminución de la ingesta de alimento de un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
Se describen en este documento métodos de inducir saciedad en un individuo que comprenden administrar al individuo que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
Se describen en este documento métodos de control o disminución del aumento de peso de un individuo que comprenden administrar al individuo que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
Se describen en este documento métodos en los que el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Se describen en este documento métodos de modulación de un receptor RUP3 en un individuo, que comprenden poner en contacto el receptor con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 127. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista inverso. En algunas realizaciones, el compuesto es un antagonista. En algunas realizaciones, la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de una enfermedad relacionada con el metabolismo y de complicaciones de la misma. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo II. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglucemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es el síndrome X. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
Se describe en este documento un método de modulación de un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención en el que la modulación del receptor RUP3 reduce la ingesta de alimento del individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Se describe en este documento un método de modulación de un receptor RUP3 en un individuo que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, en el que la modulación del receptor RUP3 induce la saciedad en el individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Se describe en este documento un método de modulación de un receptor RUP3 en un individuo que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención, en el que la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso del individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
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Un aspecto de la presente invención pertenece al uso de un compuesto que se describe en este documento para la producción de un medicamento para el uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto que se describe en este documento para la producción de un medicamento para el uso en la disminución de la ingesta de alimento de un individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En
algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto que se describe en este documento para la producción de un medicamento para el uso en la inducción de saciedad en un individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto que se describe en este documento para la producción de un medicamento para el uso en el control o en la disminución del aumento de peso en un individuo. En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, como se describe en este documento, para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, como se describe en este documento, para el uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Composiciones y sales farmacéuticas
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I), o cualquier fórmula descrita en este documento, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método de producción de una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de compuestos descritas en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Pueden prepararse formulaciones por cualquier método adecuado, típicamente mezclando uniformemente el compuesto o compuestos activos con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones necesarias y, después, si es necesario, moldeando la mezcla resultante en una forma deseada.
Pueden usarse excipientes convencionales, tales como agentes de unión, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes para la preparación de comprimidos y disgregantes, en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden ser en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Como alternativa, las preparaciones orales pueden ser en forma de un polvo seco que puede reconstituirse con agua u otro vehículo líquido adecuado antes del uso. Pueden añadirse aditivos adicionales tales como agentes de suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes, y aromatizantes y colorantes a las preparaciones líquidas. Pueden prepararse formas de dosificación parenteral por disolución del compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilización por filtración de la solución antes del llenado y precintado de un vial o una ampolla apropiada. Estos son sólo unos pocos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.
Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los especialistas en la técnica. Se conocen en la técnica vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables, aparte de los mencionados en este documento; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro, A. R., et al.).
Aunque es posible que, para el uso en el tratamiento, un compuesto de la invención pueda administrarse en un uso alternativo como un agente químico sin procesar o puro, no obstante es preferible presentar el compuesto o ingrediente activo como una formulación o composición farmacéutica que comprenda además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, la invención proporciona además formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y/o ingredientes profilácticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no demasiado perjudiciales para el destinatario de la misma.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada por presentación del fármaco para su absorción de una forma eficaz con un mínimo de degradación del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de refuerzo impermeable, un adhesivo sensible a una simple presión y una capa protectora separable con un revestimiento antiadherente. Un especialista en la técnica entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado en base a las necesidades del especialista.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden disponerse en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas, y en dicha forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones estériles inyectables para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes adicionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo que se corresponda con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a emplear.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de dichas unidades de dosificación cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El ingrediente activo también puede administrarse mediante inyección común una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, en concreto como moduladores del receptor RUP3. La expresión "ingrediente activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y significará un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico principal, a diferencia de un "ingrediente inactivo", que generalmente se reconocerá que no proporciona ningún beneficio farmacéutico.
La dosis, cuando se usan los compuestos de la presente invención, puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual y conocido por el médico, se va a adaptar a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la dolencia a tratar, de la condición del paciente, del compuesto empleado o de si se trata una patología aguda o crónica o se realiza una profilaxis, o de si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Pueden administrarse dosis múltiples durante el día, especialmente cuando se considera que son necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo, 2, 3 ó 4 dosis. Dependiendo del individuo y de lo que considere apropiado el médico o el asistente sanitario del paciente, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosis descritas en este documento.
La cantidad de ingrediente activo, o de una sal o derivado activo del mismo, necesaria para el uso en el tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se trate y la edad y condición del paciente y, en última instancia, será a discreción del médico o clínico adjunto. En general, un especialista en la técnica entiende cómo extrapolar in vivo los datos obtenidos en un sistema modelo, típicamente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. Típicamente, los modelos animales incluyen, pero sin limitación, el modelo de diabetes en roedores, como se describe en el Ejemplo 5 a continuación (así como otros modelos animales conocidos en la técnica, tales como los descritos por Reed y Scribner en Diabetes, Obesity and Metabolism, 1, 1999, 75-86). En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del animal en el modelo respectivo en comparación con otro, tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano, sin embargo, más frecuentemente estas extrapolaciones no se basan simplemente en los pesos, sino que en su lugar incorporan una diversidad de factores. Los factores representativos incluyen, pero sin limitación, el tipo, edad, peso, sexo, dieta y la condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinético y toxicológico del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de administración del fármaco, o si se está tratando una patología aguda o crónica o se realiza una profilaxis, o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la Fórmula (I) y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una afección patológica con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores, como se han enumerado anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido, y un especialista en la técnica reconocerá que pueden ensayarse una dosificación y un régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos y, cuando sea apropiado, pueden usarse en los métodos de esta invención.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones separadas ligeramente espaciadas. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes, según se considere apropiado en varias administraciones parciales, por ejemplo, 2, 3 ó 4. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación oral y parenteral. Será evidente para los especialistas en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, puede realizarse la selección de un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades en porcentaje variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener del 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un especialista sabrá cuándo son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Son vehículos adecuados para polvos y comprimidos carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con un material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está por lo tanto en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen obleas y grageas. Pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y grageas como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como por agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de un tamaño adecuado, se deja enfriar y, por lo tanto, solidificar.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones, que contienen además del ingrediente activo los vehículos que se sabe en la técnica que son apropiados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o agua-propilenglicol. Por ejemplo, pueden formularse preparaciones líquidas para inyección parenteral como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables, de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean de forma convencional aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran utilidad en la preparación de inyectables.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección embolada o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de volúmenes pequeños o envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para su preparación con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena antes del uso.
Pueden prepararse formulaciones acuosas adecuadas para uso oral por disolución o suspensión del compo-
nente activo en agua y adición de colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados si se
desea.
Pueden prepararse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral por dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización y similares.
Para la administración tópica en la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como pomadas, cremas o lociones o como un parche transdérmico.
Pueden formularse pomadas y cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas, que comprenden un agente activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas, que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y elixires bucales, que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma individual o multidosis. En este último caso de un cuentagotas o pipeta, esto puede conseguirse mediante la administración al paciente de un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede conseguirse, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización por atomización de dosis medidas.
La administración en el tracto respiratorio también puede conseguirse por medio de una formulación en aerosol en la que el ingrediente activo se suministra en un envase presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la Fórmula (I), o composiciones farmacéuticas que los comprenden, se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede realizarse, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador de dosis medida o un inhalador de polvo seco. Pueden preparase formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la Fórmula (I) como un aerosol por procesos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, pueden emplearse soluciones o dispersiones de los compuestos de la Fórmula (I) en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas usando aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si es apropiado, propulsores habituales que incluyen, por ejemplo, dióxido de carbono, CFC tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo, tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse por suministro de una válvula de dosis
medida.
En formulaciones destinadas a la administración en el tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. Cuando se desee pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Como alternativa, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina o envases tipo blíster a partir de los que puede administrarse el polvo por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades separadas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o gragea en sí misma, o puede ser el número apropiado de éstas en forma envasada.
Son composiciones preferidas comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero sin limitación, acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares, tales como las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Las sales de adición de ácidos pueden obtenerse como el producto directo de la síntesis de compuestos. En la alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contenga el ácido apropiado, y la sal aislarse por evaporación del disolvente o separación de otro modo de la sal y el disolvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso molecular usando métodos conocidos por los especialistas.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir opcionalmente como sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o de forma separada por reacción de un resto ácido, tal como un ácido carboxílico, con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina, incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en "profármacos". El término "profármaco" se refiere a compuestos que se han modificado con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y, cuando se administran en un individuo, estos grupos experimentan una biotransformación para dar el compuesto precursor. Por lo tanto, los profármacos pueden verse como compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados, usados de una forma transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, la estrategia de "profármaco" se utiliza para facilitar la absorción oral. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método de producción de una composición farmacéutica para "terapia de combinación", que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones de compuestos descritas en este documento junto con al menos un agente farmacéutico conocido, como se describe en este documento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, los agentes farmacéuticos se seleccionan del grupo que consiste en: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor \gamma activado por el proliferador de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de la insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos hipocolesterolemiantes (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II y adiponectina.
Se señala que cuando los moduladores del receptor RUP3 se utilizan como ingredientes activos en una composición farmacéutica, no están destinados para el uso solamente en seres humanos, sino también en otros mamíferos no humanos. De hecho, avances recientes en el área de la salud animal exigen que se tenga en cuenta el uso de agentes activos, tales como moduladores del receptor RUP3, para el tratamiento de la obesidad en animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros) y moduladores del receptor RUP3 en otros animales domésticos en los que no es evidente ninguna enfermedad o trastorno (por ejemplo, animales destinados a alimentación tales como vacas, pollos, peces, etc.). A los especialistas en la técnica se les atribuye fácilmente la comprensión de la utilidad de dichos compuestos en dichos entornos.
Terapia de combinación
En el contexto de la presente invención, un compuesto de Fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo puede utilizarse para modular enfermedades, afecciones y/o trastornos mediados por la actividad del receptor RUP3, como se describe en este documento. Los ejemplos de modulación de enfermedades mediadas por la actividad del receptor RUP3 incluyen el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo. Los trastornos relacionados con el metabolismo incluyen, pero sin limitación, hiperlipidemia, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, y afecciones asociadas con los mismos, tales como, pero sin limitación, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía isquémica, reestenosis posterior a angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia posprandial, afecciones de tolerancia alterada a la glucosa (IGT), afecciones de glucosa basal alterada, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, reestenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo alterado de la glucosa, afecciones de tolerancia alterada a la glucosa, afecciones de glucosa basal alterada, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, úlceras en el pie y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular. En algunas realizaciones, los trastornos relacionados con el metabolismo incluyen diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. Otros ejemplos de modulación de enfermedades mediadas por la actividad del receptor RUP3 incluyen el tratamiento de la obesidad y/o del sobrepeso por disminución de la ingesta de alimento, inducción de saciedad (es decir, la sensación de estar lleno), control del aumento de peso, reducción del peso corporal y/o influencia en el metabolismo, de modo que el destinatario pierde peso y/o mantiene su peso.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el agente farmacéutico activo en solitario (es decir, monoterapia), también pueden usarse en combinación con otros agentes farmacéuticos (es decir, terapia de combinación) para el tratamiento de las enfermedades/afecciones/trastornos descritos en este documento. Por lo tanto, en este documento se describen métodos de profilaxis y/o tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo o un trastorno relacionado con el peso, tal como obesidad, que comprenden administrar a un individuo que necesite profilaxis y/o tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, de Fórmula (I), en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales que se describen en este documento.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína B y de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (apo-B/MTP) agonistas de MCR-4, agonistas de colescistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor \beta3 adrenérgico, agonistas de la dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, antagonistas del receptor canabinoide 1 [por ejemplo, SR141716: N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptinas (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de la lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat), agentes anorexígenos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, factores neutrotróficos ciliares (tales como Axokine^{TM} disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas relacionadas con agutí humanas (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorexígenos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y supresores del apetito (por ejemplo, bupropión).
Otros agentes antiobesidad, incluyendo los agentes que se exponen a continuación, son bien conocidos o serán fácilmente evidentes a la luz de la presente descripción para un especialista en la técnica.
En algunas realizaciones, los agentes antiobesidad se seleccionan del grupo que consiste en orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina y pseudoefedrina. En una realización adicional, los compuestos de la presente invención y las terapias de combinación se administran junto con ejercicio y/o una dieta sensata.
Se entenderá que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes antiobesidad, agentes anorexígenos, supresores del apetito y agentes relacionados no se limita a los enumerados anteriormente, sino que en principio incluye cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento de individuos obesos y con sobrepeso.
Otros agentes farmacéuticos adecuados, además de agentes antiobesidad, que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y/o enfermedades concomitantes de los mismos. Por ejemplo, pero sin limitación, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X, retinopatía, nefropatía y neuropatía. El tratamiento de una o más de las enfermedades citadas en este documento incluye el uso de uno o más agentes farmacéuticos conocidos en la técnica, que pertenecen a las clases de fármacos denominados, pero sin limitación, de la forma siguiente: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor \gamma activado por el proliferador de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de la insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos hipocolesterolemiantes (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, adiponectina y similares. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, un compuesto de la presente puede usarse en combinación con un agente o agentes farmacéuticos que pertenecen a una o más de las clases de fármacos mencionadas en este documento.
Se entenderá que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no se limita a los enumerados en este documento, anteriormente o a continuación, sino que en principio incluye cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos que están vinculados con trastornos relacionados con el metabolismo.
En este documento se describen métodos de tratamiento de una enfermedad, trastorno, afección o complicación de la misma como se describe en este documento, que comprende administrar a un individuo que necesite dicho tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con al menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consistente en: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agonistas del receptor \gamma activado por el proliferador de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma), insulina, análogos de la insulina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos hipocolesterolemiantes (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II y adiponectina. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran por separado. En realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran
juntos.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen sulfonilureas. Las sulfonilureas (SU) son fármacos que promueven la secreción de insulina a partir de la células P pancreáticas mediante la transmisión de señales de secreción de insulina a través de receptores de SU en las membranas celulares. Los ejemplos de las sulfonilureas incluyen gliburida, glipizida, glimepirida y otras sulfonilureas conocidas en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen las meglitinidas. Las meglitinidas son derivados del ácido benzoico que representan una nueva clase de secretagogos de insulina. Estos agentes tienen como objetivo la hiperglucemia posprandrial y muestran una eficacia comparable a las sulfonilureas en la reducción de HbA1c. Los ejemplos de meglitinidas incluyen repaglinida, nateglinida y otras meglitinidas conocidas en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen las biguanidas. Las biguanidas representan una clase de fármacos que estimulan la glucolisis anaerobia, aumentan la sensibilidad a insulina en los tejidos periféricos, inhiben la absorción de glucosa desde el intestino, suprimen la gluconeogénesis hepática e inhiben la oxidación de ácidos grasos. Los ejemplos de biguanidas incluyen fenformina, metformina, buformina y biguanidas conocidas en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de \alpha-glucosidasa. Los inhibidores de \alpha-glucosidasa inhiben competitivamente enzimas digestivas tales como \alpha-amilasa, maltasa, \alpha-dextrinasa, sacarasa, etc. en el páncreas y/o el intestino delgado. La inhibición reversible mediante inhibidores de la \alpha-glucosidasa retrasa, disminuye o reduce de otro modo los niveles de glucosa en sangre por retraso de la digestión del almidón y los azúcares. Los ejemplos de inhibidores de la \alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, N-(1,3-dihidroxi-2-propil)valiolamina (nombre genérico; voglibosa), miglitol e inhibidores de la \alpha-glucosidasa conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen los agonistas del receptor \gamma activado por el proliferador de peroxisomas (es decir, PPAR-\gamma). Los agonistas del receptor \gamma activado por el proliferador de peroxisomas representan una clase de compuestos que activan el receptor nuclear PPAR-\gamma y, de este modo, regulan la transcripción de los genes sensibles a insulina implicados en el control de la producción, el transporte y la utilización de la glucosa. Los agentes de la clase también facilitan la regulación del metabolismo de ácidos grasos. Los ejemplos de agonistas del PPAR-\gamma incluyen rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501516 y agonistas del PPAR-\gamma conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son agentes denominados también compuestos de estatina, que pertenecen a una clase de fármacos que disminuyen los niveles de colesterol en sangre por inhibición de la hidroximetilglutalil CoA (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de colesterol. Las estatinas disminuyen las concentraciones de LDL en suero por regulación positiva de la actividad de receptores de LDL y son responsables del aclaramiento de LDL de la sangre. Algunos ejemplos representativos de los compuestos de estatina incluyen rosuvastatina, pravastatina y su sal de sodio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BMS e inhibidores de la HMG-CoA reductasa conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen los fibratos. Los compuestos de fibrato pertenecen a una clase de fármacos que disminuyen los niveles de colesterol en sangre por inhibición de la síntesis y secreción de triglicéridos en el hígado y la activación de una lipasa de lipoproteínas. Se sabe que los fibratos activan receptores activados por el proliferador de peroxisomas e inducen la expresión de una lipasa de lipoproteínas. Los ejemplos de compuestos de fibrato incluyen bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato y fibratos conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pertenecen a la clase de fármacos que disminuyen parcialmente los niveles de glucosa en sangre, así como también disminuyen la presión arterial por inhibición de las enzimas convertidoras de angiotensina. Los ejemplos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina incluyen captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, espirapril, temocapril, trandolapril e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen los antagonistas del receptor de angiotensina II. Los antagonistas del receptor de angiotensina II tienen como objetivo el subtipo 1 del receptor de angiotensina II (es decir, AT1) y demuestran un efecto beneficioso sobre la hipertensión. Los ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II incluyen losartán (y la forma de sal de potasio) y antagonistas del receptor de angiotensina II conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la síntesis de escualeno. Los inhibidores de la síntesis de escualeno pertenecen a una clase de fármacos que disminuyen los niveles de colesterol en sangre por inhibición de la síntesis de escualeno. Los ejemplos de los inhibidores de la síntesis de escualeno incluyen sal monopotásica del ácido (S)-\alpha-[bis[2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-3-fenoxibencenobutanosulfónico (BMS-188494) e inhibidores de la síntesis de escualeno conocidos en la técnica.
Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), secretagogos de insulina (por ejemplo, agonistas de GLP-1; exendina 4; insulinotropina (NN2211); inhibidores de la dipeptil peptidasa (por ejemplo, NVP-DPP-728), inhibidores de la acil CoA colesterol acetiltransferasa (por ejemplo, Ezetimibe, eflucimibe y compuestos similares), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimibe, pamaquesida y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-1 y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (por ejemplo, implitapida y compuestos similares), moduladores del colesterol (por ejemplo, NO-1886 y compuestos similares), moduladores de ácidos biliares (por ejemplo, GT103-279 y compuestos similares), moduladores de la ruta de señalización de insulina, inhibidores similares de proteína tirosina fosfatasas (PTPasas), compuestos miméticos de moléculas no pequeñas e inhibidores de la glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), compuestos que influyen en una producción desregulada de glucosa hepática, inhibidores similares de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), inhibidores de la fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-BPasa), inhibidores de la glucógeno fosforilasa (GP), antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), inhibidores de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDHK), potenciadores de la sensibilidad a insulina, potenciadores de la secreción de insulina, inhibidores del vaciamiento gástrico, antagonistas \alpha_{2}-adrenérgicos y agonistas del receptor de retinoide X (RXR).
La combinación puede usarse por mezcla de los componentes activos respectivos todos juntos o de forma independiente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente, etc., fisiológicamente aceptable, como se ha descrito anteriormente en este documento, y administración de la mezcla o mezclas por vía oral o por una vía no oral como una composición farmacéutica. Cuando un compuesto o una mezcla de compuestos de Fórmula (I) se administran como una terapia de combinación con otro compuesto activo, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones farmacéuticas separadas administradas al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.
Otras utilidades
Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de Fórmula (I) que serían útiles no sólo en la formación de radioimágenes, sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor RUP3 en muestras tisulares, incluyendo de seres humanos, y para identificar ligandos del receptor RUP3 por inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. Un objeto adicional de esta invención es desarrollar nuevos ensayos de receptor "RUP3" que comprendan dichos compuestos radiomarcados.
La presente invención abarca compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) y cualquier subgénero en este documento, tal como, pero sin limitación, de la Fórmula (Ia) a la Fórmula (IIIo). Un compuesto "marcado isotópicamente" o "radiomarcado" son los que son idénticos a compuestos descritos en este documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra en la naturaleza típicamente (es decir, de origen natural). Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, ^{2}H (también escrito D para deuterio), ^{3}H (también escrito T para tritio), ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{13}N, ^{15}N, ^{15}O, ^{17}O, ^{18}O, ^{18}F, ^{35}S, ^{36}Cl, ^{82}Br, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br, ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I y ^{131}I. El radionúclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de marcaje y competición de receptor RUP3 in vitro, generalmente serán más útiles los compuestos que incorporan ^{3}H, ^{14}C, ^{82}Br, ^{125}I, ^{131}I, ^{35}S. Para aplicaciones de formación de radioimágenes generalmente serán más útiles ^{11}C, ^{18}F, ^{125}I, ^{123}I, ^{124}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br o ^{77}Br.
Se entiende que un "compuesto marcado" o "radiomarcado" es un compuesto de Fórmula (I) que ha incorporado al menos un radionúclido; en algunas realizaciones, el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en ^{3}H, ^{14}C, ^{125}I, ^{35}S y ^{82}Br.
Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente son útiles en ensayos de distribución tisular de compuesto y/o sustrato. En algunas realizaciones, el radionúclido ^{3}H y/o los isótopos ^{14}C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, ^{2}H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o necesidades de dosificación reducidas) y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse en general siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas anteriores y los Ejemplos a continuación, por sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente. A continuación se analizan otros métodos sintéticos que son útiles. Además, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser el isótopo de dichos átomos que aparece más comúnmente o el radioisótopo o isótopo no radiactivo menos abundante.
Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, estos métodos sintéticos que incorporan niveles de actividad de tritio en moléculas diana son los siguientes:
A.
Reducción Catalítica con Gas Tritio - Este procedimiento produce normalmente productos de actividad específica alta y requiere precursores halogenados o insaturados.
B.
Reducción con Borohidruro de Sodio [^{3}H] - Este procedimiento es muy barato y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C.
Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio [^{3}H] - Este procedimiento ofrece productos a actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D.
Marcaje por Exposición a Gas Tritio - Este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E.
N-metilación usando yoduro de metilo [^{3}H] - Este procedimiento se emplea habitualmente para preparar productos de O-metilo o N-metilo (^{3}H) por tratamiento de los precursores apropiados con yoduro de metilo (^{3}H) de actividad específica alta. En general, este método permite una actividad específica superior, tal como por ejemplo, de aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para la incorporar niveles de actividad de ^{125}I en moléculas diana incluyen:
A.
Sandmeyer y reacciones similares - Este procedimiento transforma una aril o heteroarilamina en una sal diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato y, posteriormente, en un compuesto marcado con ^{125}I usando Na^{125}I. Se describió un procedimiento representado por Zhu, D.-G. y colaboradores en J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948.
B.
Ortoyodación con ^{125}I de fenoles - Este procedimiento permite la incorporación de ^{125}I en la posición orto de un fenol como se describe por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266.
C.
Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con ^{125}I - Generalmente este método es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo en el correspondiente intermedio de trialquilestaño usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir, Pd(Ph_{3}P)4] o mediante un aril o heteroaril litio en presencia de un haluro de trialquilestaño o hexalquildiestaño [por ejemplo, (CH_{3})_{3}SnSn(CH_{3})_{3}]. Se describió un procedimiento representado por Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
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Puede usarse un compuesto del receptor RUP3 radiomarcado de Fórmula (I) en un ensayo de exploración para identificar o evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" por la unión al receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor RUP3. En una realización, el compuesto marcado tiene una CI_{50} menor de aproximadamente 500 \muM, en otra realización el compuesto marcado tiene una CI_{50} menor de aproximadamente 100 \muM, en otra realización más el compuesto marcado tiene una CI_{50} menor de aproximadamente 10 \muM, en otra realización más el compuesto marcado tiene una CI_{50} menor de aproximadamente 1 \muM, y en otra realización todavía más el inhibidor marcado tiene una CI_{50} menor de aproximadamente 0,1 \muM.
Serán evidentes para los especialistas otros usos de los receptores y métodos descritos en base a, entre otras cosas, una revisión de esta descripción.
Como se reconocerá, las dos etapas de los métodos de la presente invención no necesitan realizarse ningún número particular de veces ni en una secuencia particular. Serán evidentes objetos, ventajas y nuevas características adicionales de esta invención para los especialistas en la técnica tras el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
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Ejemplos
Los ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invención sin limitar sin embargo la invención a los aspectos concretos de estos ejemplos.
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Ejemplo 1 Ensayo de membrana de AMP cíclico en 96 pocillos para RUP3 Materiales
1)
Kit de ensayo de activación de adenilil ciclasa Flashplate de Perkin Elmer - - 96 pocillos (SMP004B) y trazador ^{125}I (NEX 130) que viene con el kit. Mantener en la nevera en una caja y no exponer las placas Flashplate a la luz.
2)
Fosfocreatina - Sigma P-7936
3)
Creatina fosfoquinasa - - - Sigma C-3755
4)
GTP - Sigma G-8877
5)
ATP - Sigma A-2383
6)
IBMX - Sigma I-7018
7)
Hepes - solución 1M en agua destilada - Gibco nº 15630080
8)
MgCl_{2} - Sigma M-1028 - Solución 1M
9)
NaCl - Sigma - S6546 - Solución 5M
10)
Kit de ensayo de proteína de Bradford - Biorad nº 5000001
11)
Proclina 300 - Sigma nº 4-8126
\newpage
Tampón de unión. - Filtrar a través de un filtro Nalgene de 45 micrómetros y mantener en la nevera. Todos los tampones y membranas deberían mantenerse fríos (en un cubo con hielo) mientras se realiza el ensayo.
Hepes 20 mM, pH 7,4
MgCl_{2} 1 mM
NaCl 100 mM
Tampón de regeneración 2X (preparar en tampón de unión):
Fosfocreatina 20 mM (tampón de unión 1,02 g/200 ml)
Creatina fosfoquinasa 20 unidades (4 mg/200 ml)
GTP 20 \muM (preparar 10,46 mg/ml en tampón de unión y añadir 200 \mul/200 ml)
ATP 0,2 mM (22,04 mg/200 ml)
IBMX 100 mM (44,4 mg de IBMX disueltos en 1 ml de DMSO al 100% primero y después añadir la cantidad
{}\hskip0.43cm completa a 200 ml de tampón).
El tampón de regeneración puede dividirse en alícuotas en porciones de 40-45 ml (en tubos estériles de 50 ml) y mantenerse congelado durante hasta 2 meses. Colocar simplemente el tubo en un vaso de precipitados con agua a temperatura ambiente para descongelar el tampón de regeneración el día del ensayo.
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A. Procedimiento de ensayo
1)
Pipetear 50 \mul de tampón de regeneración en los 96 pocillos usando una pipeta de 8 canales Matrix 1250.
2)
Pipetear 5 \mul de DMSO en la columna 1 y las columnas 11 y 12.
3)
Pipetar 50 \mul de patrones de AMPc en las columnas 11 y 12 en este formato: 50 pmol/pocillo para la fila A, 25 pmol/pocillo para la fila B, 12,5 pmol/pocillo para la fila C, 5 pmol/pocillo para la fila D, 2,5 pmol/pocillo para la fila E, 1,25 pmol/pocillo para la fila F, 0,5 pmol/pocillo para la fila G y 0 pmol/pocillo (solamente tampón) para la fila H.
4)
Pipetear 5 \mul de compuestos de cada pocillo de una placa de dilución de compuesto, para las CI_{50}, usando el siguiente esquema de dilución:
\quad
Pocillo H: compuesto 400 \muM (concentración final de compuesto en mezcla de reacción = 5/100 x 400 \muM = 20 \muM)
\quad
Pocillo G: dilución 1:10 del pocillo H (es decir, 5 \mul de compuesto del pocillo H + 45 \mul de DMSO al 100%) (concentración final = 2 \muM)
\quad
Pocillo F: dilución 1:10 del pocillo G (concentración final = 0,2 \muM)
\quad
Pocillo E: dilución 1:10 del pocillo F (concentración final = 0,02 \muM)
\quad
Pocillo D: dilución 1:10 del pocillo E (concentración final = 0,002 \muM)
\quad
Pocillo C: dilución 1:10 del pocillo D (concentración final = 0,0002 \muM)
\quad
Pocillo B: dilución 1:10 del pocillo C (concentración final = 0,00002 \muM)
\quad
Pocillo A: dilución 1:10 del pocillo B (concentración final = 0,000002 \muM)
\quad
Las CI_{50} o CE_{50} se realizan por triplicado. Por lo tanto, una Flashplate puede prepararse para llevar 3 compuestos. (Es decir, las columnas 2, 3 y 4 son para el compuesto nº 1, las columnas 5, 6 y 7 son para el compuesto nº 2 y las columnas 8, 9 y 10 son para el compuesto nº 3.)
5)
Añadir 50 \mul de membranas de RUP3 a todos los pocillos en las Columnas 2 a 10. (Antes del inicio del ensayo, los sedimentos de membrana congelados tanto para RUP3 como para CMV (células transfectadas con un plásmido de expresión que no contiene secuencias de RUP3) se suspenden en tampón de unión, habitualmente 1 ml de tampón de unión para 1 placa de membranas. Las membranas se mantienen en hielo todo el tiempo y se usa un homogeneizador (Brinkmann polytron, modelo nº PT-3100) (ajuste 6-7 durante 15-20 segundos) para obtener una suspensión de membrana homogénea. La concentración de proteína se determinada mediante un kit de ensayo de proteína de Bradford usando las instrucciones suministradas en el kit, usando el patrón suministrado con el kit como referencia. La concentración de proteína de las membranas se ajusta con tampón de unión, de modo que 50 \mul de membranas = 15 \mug proteína (es decir, proteína 0,3 mg/ml).
6)
En la columna 1, Pocillos A, B, C y D, añadir 50 \mul de membranas de RUP3. A los pocillos E, F, G y H, añadir 50 \mul de membranas de CMV (siendo las membranas de CMV de la misma concentración de proteína que las membranas de RUP3).
7)
Incubar 1 hora a temperatura ambiente con agitación en un agitador de plataforma giratoria. Cubrir con papel de aluminio mientras se agita.
8)
Después de 1 hora, añadir (a los 96 pocillos) 100 \mul del trazador ^{125}I en tampón de detección suministrado con el kit Flashplate más proclina, preparado de la forma siguiente:
\quad
Pipetear por 10 ml por Flashplate: 100 ml de tampón de detección + 1 ml de ^{125}I + 0,2 ml de Proclina (la proclina ayuda a detener la producción de AMPc). Preparar una cantidad menor de mezcla de tampón de detección si se tienen menos placas.
9)
Agitar las placas en un agitador de plataforma giratoria durante 2 horas, cubrir las placas con un revestimiento de plomo.
10)
Sellar las placas con los selladores de película plástica suministrados con el kit Flashplate.
11)
Contar las placas usando un contador Microbeta TRILUX 145. Véase la puerta del contador para determinar qué protocolo de recuento usar.
12)
Los datos se analizan en la base de datos Arena de acuerdo con la no fusión de RUP3, CI_{50}, EC_{50} ara ensayo de membrana de AMPc en 96 pocillos y el número de compuestos y las concentraciones de compuestos deben introducirse por el usuario.
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B. Criterios de ciclasa de membrana 1) Señal con respecto a interferencia:
Una proporción de señal con respecto a interferencia aceptable para RUP3 puede variar de 4 a 6. Los cpm sin procesar son de aproximadamente 1800 a 2500 para RUP3 y de 3500-4500 para CMV. Los cpm (o en última instancia, pmol de AMPc/pocillo) no pueden estar fuera de la curva patrón y no deberían aproximarse al pocillo A de la curva patrona (50 pmol/pocillo) ni al pocillo H (sin AMPc). Generalmente, los pmol de AMPc producidos por el receptor RUP3 son de aproximadamente 11 a 13 p/pocillo (para 15 \mug/pocillo de proteína) y por CMV son de entre 2 y 3 pmol/pocillo (para 15 \mug de proteína/pocillo).
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2) Curva patrón:
La pendiente debería ser lineal y las barras de error para los duplicados deberían ser muy pequeñas. El receptor y los controles de CMV no pueden estar fuera de la escala de la curva patrón, como se ha descrito anteriormente. Si los controles de receptor están fuera del extremo superior de la curva patrón, es decir, 50 pmol/pocillo o más, se debe repetir el experimento usando menos proteína. Sin embargo, no se ha observado tal caso con membranas de RUP3 transfectadas de forma transitoria (10 \mug ADN/15 cm de placa, usando 60 \mul de lipofectamina y preparando las membranas después de 24 horas de la transfección.)
3) La curva de CI_{50} o CE_{50} debería estar al 100% (+ ó - el 20%) de las membranas de RUP3 de control en la parte superior, y debería descender hasta 0 (o hasta el 20%) en la parte inferior. El error típico de las determinaciones por triplicado debería ser de + ó - el 10%.
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C. Estimulación de AMPc en células HIT-T15
La HIT-T15 (ATCC CRL nº 1777) es una línea celular productora de insulina de hámster inmortalizada. Estas células expresan RUP3 y, por lo tanto, pueden usarse para evaluar la capacidad de ligandos de RUP3 para estimular o inhibir la acumulación de AMPc a través de su receptor expresado de forma endógena. En este ensayo, las células se cultivan hasta una confluencia del 80% y, después, se distribuyen en una placa Flashplate de 96 pocillos (50.000 células/pocillo para la detección de AMPc mediante un "Ensayo de AMPc Flashplate" (NEN, Cat. nº SMP004). En resumen, las células se ponen en pocillos recubiertos con anticuerpo anti-AMPc que contienen vehículo, el ligando o ligandos de ensayo a una concentración de interés o forskolina 1 \muM. Esta última es un activador directo de la adenilil ciclasa y sirve como control positivo para la estimulación de AMPc en células HIT-T15. Todas las condiciones se ensayan por triplicado. Después de una incubación de 1 hora para permitir la estimulación de AMPc, se añade una Mezcla de Detección que contiene ^{125}I-AMPc a cada pocillo y la placa se deja incubar durante otra hora. Después, se aspiran los pocillos para retirar el ^{125}I-AMPc no unido. El ^{125}I-AMPc unido se detecta usando un contador Microbeta Wallac. La cantidad de AMPc en cada muestra se determina por comparación con una curva patrón, obtenida por colocación de concentraciones conocidas de AMPc en algunos pocillos de la placa.
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D. Estimulación de la secreción de insulina en células HIT-T15
Se sabe que la estimulación de AMPc en células HIT-T15 causa un aumento en la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en los medios de cultivo se cambia de 3 mM a 15 mM. Por lo tanto, los ligandos de RUP3 también pueden ensayarse por su capacidad para estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa (GSIS) en células HIT-T15. En este ensayo, se incuban 30.000 células/pocillo en una placa de 12 pocillos en medios de cultivo que contienen glucosa 3 mM y sin suero durante 2 horas. Después, se cambian los medios; los pocillos reciben medios que contienen glucosa 3 mM o 15 mM y, en ambos casos, los medios contienen vehículo (DMSO) o ligando de RUP3 a una concentración de interés. Algunos pocillos reciben medios que contienen forskolina 1 \muM como control positivo. Todas las condiciones se ensayan por triplicado. Las células se incuban durante 30 minutos y la cantidad de insulina secretada en los medios se determina por ELISA usando un kit de Peninsula Laboratories (Cat. nº ELIS-7536) o Crystal Chem Inc. (Cat. nº 90060).
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E. Estimulación de la secreción de insulina en islotes de rata aislados
Como con las células HIT-T15, se sabe que la estimulación de AMPc en islotes de rata aislados causa un aumento en la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en los medios de cultivo se cambia de 60 mg/dl a 300 mg/dl. El RUP3 es un GPCR expresado endógenamente en las células productoras de insulina de los islotes de rata. Por lo tanto, también pueden ensayarse ligandos de RUP3 por su capacidad para estimular la GSIS en cultivos de islotes de rata. Este ensayo se realiza de la forma siguiente:
A.
Seleccionar 75-150 equivalentes de islotes (IEQ) para cada condición de ensayo usando un microscopio de disección. Incubar durante una noche en medio de cultivo bajo en glucosa. (Opcional.)
B.
Dividir los islotes uniformemente en muestras por triplicado de 25-40 equivalentes de islotes por muestra. Transferir a tamices de células estériles de malla 40 micrómetros en pocillos de una placa de 6 pocillos con 5 ml de medio de ensayo de tampón Krebs-Ringer (KRB) bajo en glucosa (60 mg/dl).
C.
Incubar 30 minutos (1 hora si se salta la etapa de una noche) a 37ºC y CO_{2} al 5%. Guardar los sobrenadantes si se desea un control positivo para la RIA.
D.
Cambiar los tamices con islotes a nuevos pocillos con 5 ml/pocillo de KRB bajo en glucosa. Esta es la segunda preincubación y sirve para eliminar la insulina residual o sobrante del medio de cultivo. Incubar 30 minutos.
E.
Cambiar los tamices a los siguientes pocillos (Bajos 1) con 4 o 5 ml de KRB bajo en glucosa. Incubar a 37ºC durante 30 minutos. Recoger los sobrenadantes en tubos de polipropileno de baja unión marcados previamente para la identificación y mantenerlos fríos.
F.
Cambiar los tamices a pocillos ricos en glucosa (300 mg/dl, que es equivalente a 16,7 mM). Incubar y recoger los sobrenadantes como anteriormente. Aclarar los islotes en sus tamices en bajo contenido de glucosa para eliminar la insulina residual. Si el aclarado se va a recoger para su análisis, usar un pocillo de aclarado para cada condición (es decir, conjunto de triplicados).
G.
Cambiar los tamices a los pocillos finales con medio de ensayo bajo en glucosa (Bajos 2). Incubar y recoger los sobrenadantes como anteriormente.
H.
Manteniéndolos fríos, centrifugar los sobrenadantes a 1800 rpm durante 5 minutos a 4-8ºC para retirar islotes pequeños o fragmentos de islotes que escapen de la malla de 40 mm. Retirar todo excepto el 0,5-1 ml inferior y distribuirlo por duplicado en tubos de baja unión previamente marcados. Congelar y almacenar a <-20ºC hasta que puedan determinarse las concentraciones de insulina.
I.
Las determinaciones de insulina se realizan como anteriormente o por Linco Labs como servicio de encargo usando su RIA de insulina de rata (Cat. nº RI-13K).
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Ejemplo 2 A. Análisis por RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1A)
Se aplicó una RT-PCR para determinar la distribución tisular de RUP3. Los oligonucleótidos usados para la PCR tenían las siguientes secuencias:
ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (cebador directo), (SEC ID Nº: 3);
ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (cebador inverso), (SEC ID Nº: 4); 
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\quad
y los paneles de ADNc de múltiples tejidos humanos (MTC, Clontech) se usaron como moldes (ADNc 1 ng por amplificación por PCR). Se analizaron veintidós (22) tejidos humanos. Se realizó una PCR usando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; se siguieron las instrucciones del fabricante) en una reacción de 50 \mul mediante las siguientes secuencias: etapa 1, 95ºC durante 4 min; etapa 2, 95ºC durante 1 min; etapa 3, 60ºC durante 30 s; etapa 4, 72ºC durante 1 min; y etapa 5, 72ºC durante 7 min. Las etapas 2 a 4 se repitieron 35 veces.
Las reacciones de PCR resultantes (15 5 \mul) se cargaron en un gel de agarosa al 1,5% para analizar los productos de RT-PCR y se amplificó específicamente un fragmento de ADN específico de 466 pares de bases a partir de ADNc origen pancrático. También fue evidente una expresión reducida en subregiones del cerebro.
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B. Análisis por transferencia puntual de ADNc de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1B)
Los resultados del análisis de RT-PCR se confirmaron adicionalmente en análisis por transferencia puntual de ADNc. En este ensayo, una membrana de transferencia puntual que contenía ADNc de 50 tejidos humanos (Clontech) se hibridó con una sonda de ADN radiomarcada con ^{32}P que tenía secuencias procedentes de RUP3 humano. Se observaron señales de hibridación en páncreas e hígado fetal, sugiriendo que estos tejidos expresan RUP3. No se detectó una expresión significativa en otros tejidos analizados.
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C. Análisis de RUP3 por RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados (Figura 1C)
Análisis adicionales de RUP3 mediante RT-PCR con islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados mostraban una expresión robusta de RUP3 en células de los islotes, pero no en muestras de control.
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D. Análisis de la expresión de RUP3 con ADNc de origen de rata mediante RT-PCR (Figura 1D)
La expresión de RUP3 se analizó adicionalmente con ADNc de origen de rata mediante la técnica de RT-PCR. Los ADNc de tejidos usados para este ensayo se obtuvieron de Clontech, excepto por los de hipotálamo e islotes, que se prepararon en nuestras instalaciones. Las concentraciones de cada muestra de ADNc se normalizaron mediante un análisis de RT-PCR de control del gen constitutivo GAPDH antes del ensayo para determinar la expresión de RUP3. Los oligonucleótidos usados para la PCR tenían las siguientes secuencias:
RUP3 de rata ("rRUP3") directo: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (SEC ID Nº: 5);
rRUP3 inverso: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (SEC ID Nº: 6). 
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Se realizó una PCR usando Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; se siguieron las instrucciones del fabricante) en una reacción de 50 \mul mediante las siguientes secuencias: etapa 1, 95ºC durante 4 min; etapa 2, 95ºC durante 1 min; etapa 3, 60ºC durante 30 s; etapa 4, 72ºC durante 1 min; y etapa 5, 72ºC durante 7 min. Las etapas 2 a 4 se repitieron 35 veces.
Las reacciones de PCR resultantes (15 \mul) se cargaron en un gel de agarosa al 1,5% para analizar los productos de RT-PCR y se amplificó específicamente un fragmento de ADN específico de 547 pares de bases que representaba el RUP3 de rata a partir de ADNc de origen pancreático, revelando un perfil de expresión similar al humano. Es de interés señalar que se observó una expresión robusta en islotes aislados e hipotálamo.
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Ejemplo 3 La expresión de proteína RUP3 se limita al linaje de células \beta de los islotes pancreáticos (Figura 2) A. Se preparó un anticuerpo policlonal anti-RUP3 en conejos (Figura 2A)
Se inmunizaron conejos con un péptido antigénico con una secuencia derivada del RUP3 de rata ("rRUP3"). La secuencia peptídica era RGPERTRESAYHIVTISHPELDG (SEC ID Nº: 7) y compartía una identidad del 100% con el RUP3 de ratón en la región correspondiente. Se incorporó un resto cisteína en el extremo N-terminal de este péptido antigénico para facilitar el entrecruzamiento con KLH antes de inyectar en conejos. Los antisueros resultantes ("anti-rRUP3") y los sueros preinmunes correspondientes ("pre-rRUP3") se ensayaron para determinar la inmunorreactividad contra RUP3 de ratón en ensayos de inmunotransferencia (carriles 1 a 4). En este ensayo, la proteína de fusión GST-RUP3 fue reconocida fácilmente por los antisueros anti-rRUP3 (carril 4), pero no por los sueros preinmunes (carril 2). La señal inmunorreactiva podía eliminarse eficazmente cuando el ensayo de inmunotransferencia se realizaba en presencia de péptido antigénico en exceso (carril 6).
B. Expresión de RUP3 en células \beta productoras de insulina de islotes pancreáticos (Figura 2B)
Se perfundieron páncreas de rata con paraformaldehído al 4% (PFA) en PBS y se embebieron en medio para embeber OCT. Se prepararon secciones de diez micrómetros, se fijaron en portaobjetos de vidrio y se realizó una inmunotinción con pre-r-RUP3 (Figura 2B, panel a) o con antisueros anti-rRUP3 (Figura 2B, paneles c y e) seguido de tinción secundaria con IgG de burro anti-conejo conjugada con el fluorocromo Cy-3. También se realizó una inmunotinción de cada sección con un anticuerpo monoclonal anti-insulina (Santa Cruz, Figura 2B, paneles b y d) en una tinción primaria seguida de una tinción secundaria con IgG de burro anti-ratón conjugada con FITC, o con anticuerpo de cabra anti-glucagón (Santa Cruz, Figura 2B, panel) e IgG de burro anti-cabra acoplado con FITC. Se examinaron las señales inmunofluorescentes bajo un microscopio de fluorescencia. Se descubrió que se expresaba RUP3 en células productoras de insulina (panel c y d), pero no en células productoras de glucagón (paneles e y f). Estos datos demostraban que RUP3 se expresaba en células P pero no en células \beta de los islotes pancreáticos de rata. Se obtuvieron resultados análogos cuando se investigaron las secciones pancreáticas de ratón para determinar la expresión de RUP3.
Ejemplo 4 Actividades funcionales de RUP3 in vitro (Figura 3)
Se estableció que RUP3 estimula la producción de AMPc por cotransfección de células 293 con: (1) un indicador CRE-luciferasa, en el que la capacidad para estimular la producción de luciferasa de luciérnaga depende del aumento de AMPc en las células y (2) un plásmido de expresión que codifica la forma humana de RUP3 (Figura 3A). Obsérvese que las células cotransfectadas con un plásmido de expresión que no contenía secuencias de RUP3 ("CMV" en la Figura 3A) producían una actividad luciferasa muy escasa, mientras que las células transfectadas con un plásmido de expresión que codifica RUP3 ("RUP3" en la Figura 3A) tienen al menos un aumento de 10 veces en la actividad luciferasa. Esto indica que la RUP3 estimula la producción de AMPc cuando se introduce en células 293. Esta propiedad de RUP3 está conservada entre especies, debido a que la RUP3 de hámster estimula la actividad luciferasa cuando se introduce en células 293 de una forma análoga a la descrita para el RUP3 humano (Figura 3B).
Se establece que, cuando se aumenta el AMPc en células productoras de insulina del páncreas, estas células presentan una capacidad aumentada para secretar insulina cuando aumentan las concentraciones de glucosa. Para ensayar si el RUP3 puede proporcionar una liberación de insulina dependiente de glucosa aumentada, se usó un retrovirus que contiene el RUP3 humano para generar células Tu6 que expresen altos niveles de RUP3. Las células Tu6 producen insulina pero no expresan niveles apreciables de RUP3 y normalmente no presentan un aumento en la liberación de insulina cuando está presente un nivel aumentado de glucosa en el medio de cultivo. Como se muestra en la Figura 3C, las células Tu6 transducidas con un virus de control que no contiene el receptor todavía son capaces de producir insulina, pero no muestran un aumento en la secreción de insulina cuando la concentración de glucosa en el medio de cultivo se cambia de 1 mM a 16 mM. Al contrario, las células Tu6 transducidas con retrovirus que contiene RUP3 presentan una secreción de insulina dependiente de glucosa significativa (Figura 3C).
Ejemplo 5 Efectos in vivo de agonistas de RUP3 sobre la homeostasis de glucosa en ratones A. Ensayo de tolerancia oral a la glucosa (oGTT)
Ratones C57bl/6J macho de aproximadamente 8 semanas de edad ayunaron durante 18 horas y se agruparon aleatoriamente (n = 5) para recibir un agonista de RUP3 (Compuesto B3 o B124) a 1,3 ó 10 mg/kg. Los compuestos se administraron por vía oral a través de una aguja sonda (p. o. volumen 10 ml/kg). En el tiempo 0, se evaluaron los niveles de glucosa en sangre usando un glucómetro (Elite XL, Bayer) y se administró a los ratones vehículo (hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20%) o compuesto de ensayo. Treinta minutos después de la administración de compuesto de ensayo, se evaluaron de nuevo los niveles de glucosa en sangre y se administró a los ratones dextrosa por vía oral a una dosis de 3g/kg. Después se tomaron las mediciones de glucosa en sangre a los 20 min, 40 min, 60 min y 120 min después de este tiempo. La Tabla 6 muestra el porcentaje medio de inhibición de excursión de glucosa para cada dosis de compuesto de ensayo, calculado el promedio de los cinco animales en cada grupo de tratamiento. Estos resultados demostraban que los agonistas de RUP3, los Compuestos B3 y B124, disminuían la glucosa en sangre de una forma dependiente de la dosis en ratones después de exponerlos a glucosa.
TABLA 6
144
Ejemplo 6 Generación de Líneas Estables Tu6/RUP3
Para producir células Tu6 que expresen RUP3 a altos niveles, se generó un retrovirus que llevaba un casete de expresión para RUP3. En resumen, se clona la secuencia codificante de RUP3 en el vector retroviral pLNCX2 (Clontech, Cat nº 6102-1). La línea celular de empaquetamiento anfotrópico PT-67 (Clontech, K1060-D) se transfectó después con vector parenteral pLNCX2 o pLNCX2/RUP3 usando lipofectamina y se establecieron líneas estables usando las directrices proporcionadas por el suministrador de PT-67. Se obtuvo sobrenadante que contenía retrovirus por recolección de medios de las estables resultantes de acuerdo con las indicaciones del fabricante. Las células Tu6, en una placa de 10 cm, se infectaron después con retrovirus por incubación en una solución de 1 ml de sobrenadante viral/9 ml de medio de cultivo que contenía polibreno 40 \mug/ml durante 24 horas. El medio se cambió después a medio cultivo que contenía G418 300 \mug/ml. Finalmente se generaron clones resistentes a G418 en virtud del casete del gen de resistencia a neomicina presente en el vector pLNCX2, que indicaba por lo tanto la integración con éxito del retrovirus en el genoma de Tu6. La expresión de RUP3 en las colonias de Tu6/RUP3 resistentes a G418 se confirmó mediante transferencia de Northern.
Ejemplo 7 Secreción de insulina, Tu6 estables
Para medir la secreción de insulina a partir de líneas celulares productoras de insulina de roedores, las células se cultivaron primero durante una noche en medio deficiente en glucosa sin suero. A la mañana siguiente, las células se colocaron después en el mismo medio suplementado con glucosa 1 mM a 16 mM. Después de una incubación de 4 horas, se recogieron los medios y se analizaron para determinar el contenido de insulina usando un sistema de inmunoensayo enzimático (EIA) de insulina de rata (Amersham Pharmacia Biotech, Cat. nº RPN 2567). Típicamente, el ensayo se realizó usando diluciones múltiples de medios de muestra para asegurar que las mediciones de muestra estaban dentro de los límites de la curva de patrón (generada usando cantidades conocidas de insulina), como recomendaba el fabricante.
Ejemplo 8 Ensayo de Unión a Receptor
Además de los métodos descritos en este documento, otro medio para evaluar un compuesto de ensayo es por determinación de las afinidades de unión al receptor RUP3. Generalmente este tipo de ensayo requiere un ligando radiomarcado para el receptor RUP3. En ausencia del uso de ligandos conocidos para el receptor RUP3 y radiomarcadores de los mismos, los compuestos de Fórmula (I) pueden marcarse con un radioisótopo y usarse en un ensayo para evaluar la afinidad de un compuesto de ensayo por el receptor RUP3.
Un compuesto de RUP3 radiomarcado de Fórmula (I) puede usarse en un ensayo de exploración para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" al receptor RUP3. Por consiguiente, la capacidad para competir con el "compuesto radiomarcado de Fórmula (I)" o ligando de RUP3 radiomarcado por la unión al receptor RUP3 se correlaciona directamente con la afinidad de unión del compuesto de ensayo al receptor RUP3.
Protocolo de ensayo para determinar la unión a receptor para RUP3 A. Preparación de receptor RUP3
Se cultivaron células 293 (riñón humano, ATCC), transfectadas de forma transitoria con 10 \mug de receptor RUP3 humano y 60 \mul de lipofectamina (por placa de 15 cm), en la placa durante 24 horas (confluencia del 75%) con un cambio de medio y se retiraron con 10 ml/placa de tampón HEPES-EDTA (HEPES 20 mM + EDTA 10 mM, pH 7,4). Después, las células se centrifugaron en una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos a 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Posteriormente, el sedimento se resuspendió en HEPES 20 mM + EDTA 1 mM a pH 7,4 y se homogeneizó con un homogeneizador Dounce de 50 ml y se centrifugó de nuevo. Después de retirar el sobrenadante, los sedimentos se almacenaron a -80ºC hasta que se usaron en el ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo, las membranas se descongelaron en hielo durante 20 minutos y después se añadieron 10 ml de tampón de incubación (HEPES 20 mM, 1 MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4). Después, las membranas se agitaron vorticialmente para resuspender el sedimento de membrana bruto y se homogeneizaron con un homogeneizador Brinkmann PT-3100 Polytron durante 15 segundos en el ajuste 6. La concentración de proteínas de membrana se determinó usando el ensayo de proteína BRL Bradford.
B. Ensayo de unión
Para la unión total, se añade un volumen total de 50 \mul de membranas apropiadamente diluidas (diluidas en tampón de ensayo que contiene Tris HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, y EDTA 1 mM; 5-50 \mug de proteína) a placas de microtitulación de polipropileno de 96 pocillos, seguido de la adición de 100 \mul de tampón de ensayo y 50 \mul de ligando de RUP3 radiomarcado. Para la unión inespecífica, se añaden 50 \mul de tampón de ensayo en lugar de 100 \mul y se añaden 50 \mul adicionales de RUP3 frío 10 \muM antes de que se añadan 50 \mul de ligando de RUP3 radiomarcado. Después, las placas se incuban a temperatura ambiente durante 60-120 minutos. La reacción de unión se termina por filtración de las placas de ensayo a través de una placa de filtración Microplate Devices GF/C Unifilter con un colector de placas de 96 pocillos Brandel, seguida de lavado con Tris HCl 50 mM frío a pH 7,4 que contiene NaCl al 0.9%. Después, se sella el fondo de la placa de filtración, se añaden 50 \mul de Optiphase Supermix a cada pocillo, se sella la parte superior de las placas y se realiza un recuento de las placas en un contador de centelleo Trilux MicroBeta. Para ensayos de competición de compuesto, en lugar de añadir 100 \mul de tampón de ensayo, se añadan 100 \mul de compuesto de ensayo apropiadamente diluido a los pocillos apropiados, seguido de la adición de 50 \mul de ligando de RUP3 radiomarcado.
C. Cálculos
Los compuestos de ensayo se ensayan inicialmente a 1 y 0,1 \muM y después a un intervalo de concentraciones seleccionadas de tal modo que la dosis de la mitad causará aproximadamente una inhibición del 50% de la unión de un radioligando de RUP3 (es decir, CI_{50}). La unión específica en ausencia de compuesto de ensayo (B_{O}) es la diferencia de la unión total (B_{T}) menos la unión inespecífica (NSB) y de forma similar la unión específica (en presencia de compuesto de ensayo) (B) es la diferencia de la unión por desplazamiento (B_{D}) menos la unión inespecífica (NSB). Se determinó la CI_{50} a partir de una curva de respuesta a la inhibición, representación logit-log de % B/B_{o} frente a la concentración de compuesto de ensayo.
Se calcula la K_{i} mediante la transformación de Cheng y Prustoff:
K_{i}=CI_{50}/(1 + [L]/K_{D})
en la que [L] es la concentración de un radioligando de RUP3 usado en el ensayo y K_{D} es la constante de disociación de un radioligando de RUP3 determinada independientemente en las mismas condiciones de unión.
Ejemplos químicos Síntesis de compuestos de la presente invención
Los compuestos descritos en este documento y su síntesis se ilustran adicionalmente por los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir adicionalmente la invención, pero sin limitar la invención a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos descritos en este documento, supra e infra, se nombran de acuerdo con CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1. En ciertos casos se usan los nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes se reconocerán por los especialistas en la técnica.
Química: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H RMN) se registraron en un Varian Mercury Vx-400 equipado con una sonda autocambiable de 4 núcleos y gradiente z o en un Bruker Avance-400 equipado con una QNP (Sonda de Cuatro Núcleos) o una BBI (Inversa de Banda Ancha) y gradiente z. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) con la señal de disolvente residual usada como referencia. Se usan las siguientes abreviaturas de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho. Las irradiaciones con microondas se realizaron usando el Emyrs Synthesizer (Personal Chemistry). La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó sobre gel de sílice 60 F_{254} (Merck), la cromatografía preparativa de capa fina (TLC prep.) se realizó sobre placas PK6F de 1 mm de gel de sílice 60 A (Whatman) y la cromatografía en columna se realizó sobre una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se realizó al vacío en un evaporador rotatorio Buchi. Se usó Celite 545® durante las filtraciones de paladio.
Espec. de LCMS: 1) PC: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Especrómetro de masas: API 150EX con fuente de Turbonebulización de Iones, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2, 2) Mac: Bombas de HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.; Detector de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de masas: API 150EX con fuente de Turbonebulización de Iones, AB/MDS Sciex; Software: Masschrom 1.5.2.
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Ejemplo 9 Ejemplo 9.1 Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico, también denominado en este documento Compuesto A4
Etapa 1
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-{[(6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (194 mg, 1,31 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-metilaminometil-piperidin-1-carboxílico (300 mg, 1,31 mmol) y diisopropiletil amina (0,45 ml, 2,62 mmol) en alcohol isopropílico (2 ml) se calentó con irradiación con microondas durante 5 min a 100ºC. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó por HPLC para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-{[(6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite (240 mg, 54%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,90-0,92 (m, 2H), 1,13-1,25 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,58-1,61 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 1H), 2,64-2,70 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,11-4,12 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{16}H_{25}ClN_{4}O_{2} 340,2, encontrada 341,0 (MH^{+}).
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Etapa 2
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A4)
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-{[(6-cloro-pirimidin-4-il)-metil-amino]-metil}-piperidin-1-carboxílico (240 mg, 0,71 mmol), 2-fluoro-4-metanosulfonilanilina (113 mg, 0,60 mmol), acetato de paladio (1,4 mg, 0,006 mmol), di-t-butil-bifenilfosfina (2 mg, 0,0066 mmol) y t-butóxido sódico (144 mg, 1,5 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó con irradiación con microondas a 120ºC durante 2 horas. La mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto A4 en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,18-1,21 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,58 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 1H), 2,68 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,60-3,66 (m, 2H), 4,10-4,13 (m, 2H), 5,36 (d, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{32}FN_{5}O_{4}S 493,2, encontrada 494,5 (MH^{+}).
Usando esencialmente la misma metodología y procedimientos que se han descrito en el Esquema o Esquemas de Reacción y en los Ejemplos de este documento, los siguientes compuestos se prepararon a partir de los materiales apropiados.
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Ejemplo 9.2 (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A8)
El Compuesto A8 se obtuvo en forma de un sólido de color castaño (48 mg, 52%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,25 (s, 1H); 7,80 (d, 2H); 7,60 (t, 1H); 6,71 -6,69 (m, 3H); 6,63 (d, 1H); 5,52 (s, 11H); 4,64 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,04-1,98 (m, 4H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{22}F_{2}N_{4}O_{3}S 460,1. LCMS (ESI) m/z 461,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.3 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboaílico (Compuesto A14)
El Compuesto A14 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (13 mg, 20%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,19 (s, 1H); 7,53-7,50 (m, 3H); 5,35 (s, 1H); 4,13 (m, 2H); 3,66 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,71 -2,65 (m, 2H); 1,88 (s a, 1H); 1 -57-1,55 (m, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,24-1,18 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}FN_{6}O_{2} 440,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 441,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.4 Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A15)
El Compuesto A15 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (5 mg, 7%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,11 (s, 1H); 7,30-7,21 (m, 4H); 5,62 (s, 1H); 4,12 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,31-3,28 (m, 2H); 3,20-3,16 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,70-2,64 (m, 2H); 1,87 (s a, 1H); 1,56-1,54 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 1,20-1,17 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{37}N_{5}O_{4}S 503,3. LCMS (ESI) m/z 504,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.5 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A16)
El Compuesto A16 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (9 mg, 13%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{35}N_{5}O_{2}S 457,2. LCMS (ESI) m/z 458,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.6 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A17)
El Compuesto A17 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (18 mg, 25%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{37}N_{5}O_{2}S 471,3. LCMS (ESI) m/z 472,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.7 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A18)
El Compuesto A18 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (4 mg, 5%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,17 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 5,80 (s, 1H); 4,13 (s a, 2H); 3,65 (s a, 2H); 3,07-3,01 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,69-2,64 (m, 2H); 1,88 (s a, 1H); 1,58-1,55 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,30-1,21 (m, 2H); 1,14 (t, 3H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{36}N_{6}O_{4}S 504,2. LCMS (ESI) m/z 505,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.8 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A19)
El Compuesto A19 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (3 mg, 4%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,17 (s, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 5,82 (s, 1H); 4,12 (s a, 2H); 3,65 (s a, 2H); 3,16 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 2,68-2,62 (m, 2H); 1,89 (s a, 1H); 1,62-1,55 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,30-1,18 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{34}N_{6}O_{4}S 490,2. LCMS (ESI) m/z 491,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.9 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A20)
El Compuesto A20 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (25 mg, 33%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,19 (s, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 5,78 (s, 1H); 4,14 (s a, 2H); 3,67 (s a, 2H); 3,02 (s, 3H); 2,75 (s, 6H); 2,73-2,66 (m, 2H); 1,89 (s a, 1H); 1,59-1,56 (m, 2H); 1,43 (s, 9H); 1,22-1,18 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{36}N_{6}O_{4}S 504,2. LCMS (ESI) m/z 505,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.10 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamoilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A21)
El Compuesto A21 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (7 mg, 9%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{36}N_{6}O_{4}S 504,2. LCMS (ESI) m/z 505,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.11 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A22)
El Compuesto A22 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (4 mg, 6%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}N_{6}O_{4}S 476,2. LCMS (ESI) m/z 477,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.12 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A23)
El Compuesto A23 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (12 mg, 17%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{32}N_{8}O_{2} 464,3. LCMS (ESI) m/z 465,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.13 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboaílico (Compuesto A24)
El Compuesto A24 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (3 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{34}N_{8}O_{2} 475,3. LCMS (ESI) m/z 479,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.14 Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A25)
El Compuesto A25 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (6 mg, 8%). Masa exacta calculada para C_{26}H_{36}N_{8}O_{2} 492,3. LCMS (ESI) m/z 493,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.16 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A26)
El Compuesto A26 se obtuvo en forma de un sólido de color castaño (11 mg, 17%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}N_{5}O_{4} 441,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 442,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.17 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A27)
El Compuesto A27 se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino (3 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}N_{6}O_{4}S 476,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 477,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.18 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A28)
El Compuesto A28 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (13 mg, 19%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{35}N_{5}O_{4} 457,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 458,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.19 Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A29)
El Compuesto A29 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (30 mg, 40%). Masa exacta calculada para C_{26}H_{36}N_{6}O_{4} 496,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 497,5 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.20 Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[4-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A30)
El Compuesto A30 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (12 mg, 15%). Masa exacta calculada para C_{27}H_{40}N_{6}O_{4}S 544,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 545,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.21 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A31)
El Compuesto A31 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (6 mg, 9%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{33}N_{7}O_{2} 463,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 464,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.22 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A32)
El Compuesto A32 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (3 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}F_{2}N_{5}O_{4} 477,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 478,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.23 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-trifluorometanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A33)
El Compuesto A33 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (13 mg, 16%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}F_{3}N_{5}O_{4}S 529,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 530,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.24 Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A34)
El Compuesto A34 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (13 mg, 16%). Masa exacta calculada para C_{26}H_{38}N_{6}O_{5}S 546:3, encontrada LCMS (ESI) m/z 547:3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.25 Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(piridin-2-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A35)
El Compuesto A35 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (0,4 mg, 0,5%). Masa exacta calculada para C_{28}H_{34}N_{6}O_{3} 502,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 503,5 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.26 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-5-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A36)
El Compuesto A36 se obtuvo en forma de un sólido (11 mg, 15%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{32}FN_{5}O_{4}S 493,2, encontrada 494,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.27 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A39)
El Compuesto A39 se obtuvo en forma de un sólido (6 mg, 9%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}F_{2}N_{5}O_{2} 433,2, encontrada 434,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.28 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A40)
El Compuesto A40 se obtuvo en forma de un sólido (28 mg, 43%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}F_{2}N_{5}O_{2} 433,2, encontrada 434,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.29 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A41)
El Compuesto A41 se obtuvo en forma de un sólido (22 mg, 34%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}F_{2}N_{5}O_{2} 433,2, encontrada 434,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.30 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,3-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A42)
El Compuesto A42 se obtuvo en forma de un sólido (10 mg, 15%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}F_{2}N_{5}O_{2} 433,2, encontrada 434,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.31 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2,3,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A43)
El Compuesto A43 se obtuvo en forma de un sólido (4 mg, 6%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}F_{3}N_{5}O_{2} 451,2, encontrada 452,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.32 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(-2-Fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A44)
El Compuesto A44 se obtuvo en forma de un sólido (11 mg, 18%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{30}FN_{5}O_{2} 415,2, encontrada 416,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.33 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A45)
El Compuesto A45 se obtuvo en forma de un sólido (7 mg, 11%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{32}FN_{5}O_{2} 429,2, encontrada 430,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.34 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A46)
El Compuesto A46 se obtuvo en forma de un sólido (19 mg, 28%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}FClN_{5}O_{2} 449,2, encontrada 450,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.35 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A47)
El Compuesto A47 se obtuvo en forma de un sólido (26 mg, 40%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}F_{2}N_{5}O_{2} 433,2, encontrada 434,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9.36 Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(1-oxi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A48)
El Compuesto A48 se obtuvo en forma de un sólido (6 mg, 9%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{34}N_{6}O_{3} 442,2, encontrada 443,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.37 Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A51)
El Compuesto A51 se obtuvo en forma de una sal del ácido trifluoroacético (37 mg, 9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,94 (d, 6H), 1,21-1,25 (m, 2H), 1,57-1,60 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,72-2,74 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,86 (d, 2H), 4,10-4,18 (m, 2H), 5,37 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 3H), 8,20 (s, 1H), 11,8 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}FN_{6}O_{2} 440,2, encontrada 441,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.38 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A58)
El Compuesto A58 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (6 mg, 8%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{35}FN_{6}O_{4}S 522,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 523,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.39 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-isopropilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A59)
El Compuesto A59 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (7 mg, 9%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{37}FN_{6}O_{4}S 536,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 537,4 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9.40 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A60)
El Compuesto A60 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (4 mg, 6%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{28}F_{2}N_{6}O_{2} 458,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 459,3 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9.41 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A61)
El Compuesto A61 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (25 mg, 32%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}BrF_{2}N_{5}O_{2} 511,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 512,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.42 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(5-Carboaci-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A62)
El Compuesto A62 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (2 mg, 3%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}FN_{5}O_{4} 459,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 460,3 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9.43 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A63)
El Compuesto A63 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (11 mg, 17%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}N_{6}O_{3} 428,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 429,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.44 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A64)
El Compuesto A64 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (8 mg, 12%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{34}N_{6}O_{4} 458,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 459,3 (M+H^{+}, 100%).
\newpage
Ejemplo 9.45 Ácido 6-{6-[(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-pirimidin-4-ilamino}-nicotínico (Compuesto A65)
El Compuesto A65 se obtuvo en forma de un sólido de color castaño (2 mg, 3%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{30}N_{6}O_{4} 442,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 443,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.46 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(6-acetilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A66)
El Compuesto A66 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (3 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{7}O_{3} 455,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 456,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.47 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboaílico (Compuesto A67)
El Compuesto A67 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (19 mg, 31%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{29}FN_{6}O_{2} 416,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 417,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.48 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-Ciano-2-etil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A68)
El Compuesto A68 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (8 mg, 12%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{34}N_{6}O_{2} 450,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 451,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.49 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-butiril-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A69)
El Compuesto A69 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (9 mg, 13%). Masa exacta calculada para C_{26}H_{37}N_{5}O_{3} 467,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 468,5 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.50 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A70)
El Compuesto A70 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (4 mg, 5%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{31}BrN_{6}O_{2} 490,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 491,3 (M+H^{+} 100%).
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Ejemplo 9.51 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3-bromo-5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A71)
El Compuesto A71 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (17 mg, 23%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{31}BrN_{6}O_{2} 490,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 491,3 (M+H^{+} 100%).
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Ejemplo 9.52 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A72)
El Compuesto A72 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (2 mg, 3%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}F_{3}N_{6}O_{2} 466,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 467,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.53 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A73)
El Compuesto A73 se obtuvo en forma de un sólido de color crema (9 mg, 12%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}BrFN_{5}O_{2} 493,2, encontrada LCMS (ESI)-m/z-496,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.54 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3-carboxi-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A74)
El Compuesto A74 se obtuvo en forma de un sólido de color crema (1 mg, 1%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}FN_{5}O_{4} 459,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 460,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.55 Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etoxicarbonil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A75)
y
Ejemplo 9.56 Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carboxi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A76)
Etapa 1
Preparación de 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido (4-ciano-2-fluoro-fenil)-carbámico
Una mezcla de 2,05 g (15,06 mmol) 4-amino-3-fluorobenzonitrilo y 2 g (23,8 mmol) de bicarbonato sódico en 30 ml de acetonitrilo se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 4,4 g (17,0 mmol) de FMOC-Cl. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se concentró y se extrajo con HCl 1 M y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cristalización en acetato de etilo/hexano dio 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido (4-ciano-2-fluorofenil)-carbámico en forma de un sólido de color blanco (2,68 g, 50%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,21-4,24 (t, 1H), 4,50-4,54 (d, 2H), 6,99 (s a, 1H), 7,19-7,32 (m, 6H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,67-7,74 (m, 2H), 8,16 (s a, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{15}FN_{2}O_{2} 358,11, encontrada 358,9 (MH^{+}).
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Etapa 2
Preparación de éster etílico del ácido 4-amino-3-fluoro-benzoico
Se burbujeó lentamente HCl a través de una solución de 1,6 g (4,46 mmol) de 9H-fluoren-9-ilmetil éster del ácido (4-ciano-2-fluoro-fenil)-carbámico en 300 ml de EtOH. Después de 5 h, la solución se concentró. El residuo se disolvió en 100 ml de THF y 100 ml de HCl 6 M en agua. Después de agitar durante 4 h a 50ºC, la mezcla se concentró. El residuo se trató con NHEt_{2} 2 M en MeOH. Después de 3 h, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC para dar éster etílico del ácido 4-amino-3-fluoro-benzoico en forma de un sólido de color blanco (sal TFA, 0,696 g, 42%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 1,20-1,25 (t, 3H), 4,13-4,22 (c, 2H), 6,66-6,71 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{9}H_{10}FNO_{2} 183,07, encontrada 184,0 (MH^{+}).
\newpage
Etapa 3
Preparación del Compuesto A75 y el Compuesto A76
El compuesto A75 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente en forma de una sal TFA, 13,2 mg, 11% (sólido de color castaño) y el Compuesto A76 también se obtuvo en forma de una sal TFA, 24,4 mg, 21% (sólido de color castaño).
Compuesto A75: ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 0,79-0,84 (d, 6H), 1,10-1,19 (m, 2H), 1,28-1,32 (t, 3H), 1,56-1,59 (m, 2H), 1,79-1,94 (m, 2H), 2,62-2,81 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,38-3,51 (m, 2H), 3,74-3,76 (d, 2H), 4,04-4,07 (d a, 2H), 4,26-4,32 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 7,67-7,83 (m, 3H), 8,18 (s, 1H); Masa exacta calculada para C_{25}H_{34}FN_{5}O_{4} 487,26, encontrada 488,2 (MH^{+}).
Compuesto A76: ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 0,89-0,91 (d, 6H), 1,05-1,20 (m, 2H), 1,55-1,58 (m, 2H), 1,78-1,95 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,72-3,74 (d, 2H), 4,01-4,06 (d a, 2H), 5,89 (s, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 2H), 8,18 (s, 1H); Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}FN_{5}O_{4} 459,23, encontrada 460,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.57 Éster isopropílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A77)
El Compuesto A77 se obtuvo en forma de un sólido (20 mg, 48%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,19-1,24 (m, 8H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,90-1,96 (m, 1H), 2,68-2,74 (m, 2H), 3,01-3,04 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,89-4,92 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,50 (t, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}FN_{6}O_{2} 426,2, encontrada 427,2 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.58 Éster butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino }-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A78)
El Compuesto A78 se obtuvo en forma de una sal del ácido trifluoroacético (30 mg, 68%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,94 (t, 3H), 1,20-1,26 (m, 2H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 4H), 1,90-1,96 (m, 1H), 2,62-2,78 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,66-3,68 (m, 2H), 4,06-4,30 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,48-7,58 (m, 3H), 8,20 (s, 1H), 11,9 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}FN_{6}O_{2} 440,2, encontrada 441,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.59 Ciclopropilmetil éster del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A79)
El Compuesto A79 se obtuvo en forma de un sólido (26 mg, 45%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{27}FN_{6}O_{2} 438,2, encontrada 439,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.60 Éster etílico del ácido {4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético (Compuesto A80)
Etapa 1
Preparación de éster etílico del ácido [4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético
Una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (1 g, 6,75 mmol), 1-(etoxicarbonilmetil)piperazina (1,16 g, 6,75 mmol) y diisopropil etil amina en alcohol isopropílico (8 ml) se calentó con irradiación con microondas a 100ºC durante 2 minutos. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo = 1:2) para dar éster etílico del ácido [4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-acético en forma de un aceite (1,80 g, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,29 (t, 3H), 2,69 (s, 4H), 3,29 (s, 2H), 3,72 (s, 4H), 4,20 (c, 2H), 6,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{12}H_{17}ClN_{4}O_{2} 284,2, encontrada 258,0 (M+H^{+}).
\newpage
Etapa 2
Preparación de éster etílico del ácido {4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-acético (Compuesto A80)
El Compuesto A80 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente en forma de un sólido (290 mg, 62%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,42 (t, 3H), 2,90-2,93 (m, 4H), 3,06-3,07 (m, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,80-3,90 (m, 4H), 4,40 (c, 2H), 5,88 (s, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,61-8,65 (t, 1H), 9,83 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{19}H_{24}FN_{5}O_{4}S 437,2, encontrada 438,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.61 (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperazin-1-il]-pirimidin-4-il}-ami-na (Compuesto A81)
El Compuesto A81 se obtuvo en forma de un sólido (30 mg, 14%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{7}O_{3}S 475,2, encontrada 476,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.62 Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A82)
El Compuesto A82 (sal TFA, 77,9 mg, 44%) se obtuvo en forma de un sólido de color castaño. ^{1}H RMN (DMSO, 400 MHz) \delta 0,84-0,86 (d, 6H), 1,01-1,15 (m, 2H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,80-1,99 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,76-3,81 (d, 2H), 3,92-4,01 (m, 3H), 5,72 (s a, 1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,41-7,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,73 (s a, 1H), 10,50 (s a, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}F_{2}N_{5}O_{3} 449,2, encontrada 450,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.63 Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etilcarbamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A83)
Una mezcla del compuesto A76 (sal TFA, 35,2 mg, \leq0,061 mmol) y HBTU (49 mg, 0,13 mmol) en 1 ml de etilamina 2 M se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 min, la solución continuó en agitación en microondas a 180ºC. Después de 1 hora, la mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto A83 en forma de un sólido de color blanco (sal TFA, 9,5 mg, 26%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 0,81-0,83 (d, 6H), 1,05-1,16 (m, 5H), 1,53-1,61 (m, 2H), 1,79-1,99 (m, 2H), 2,62-2,80 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,30-3,35 (c, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,74-3,76 (d, 2H), 4,03-4,07 (d a, 2H), 5,82 (s a, 1H), 7,54-7,68 (m, 3H), 8,17 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{25}H_{35}FN_{6}O_{3} 486,28, encontrada 487,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.64 Éster isobutílico del ácido 4-[({6-[2-fluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A84)
Una mezcla de éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-me-
til)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A51, 33,5 mg, 0,060 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (430 mg, 6,19 mmol) y carbonato potásico (870 mg, 6,29 mmol) en 1 ml de EtOH y 0,5 ml de H_{2}O se agitó durante 20 min a 80ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A84 en forma de un sólido de color blanco (sal TFA, 32,2 mg, 91%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 0,83-0,86 (d, 6H), 1,10-1,17 (m, 2H), 1,57-1,60 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 2H), 2,63-2,80 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,74-3,76 (d, 2H), 4,04-4,07 (d a, 2H), 6,03 (s, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 8,14-8,19 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{32}FN_{7}O_{3} 473,26, encontrada 474,5 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.65 Éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carbamimidoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A90)
A una solución del Compuesto A84 (sal TFA, 22,6 mg, 0,0385 mmol) en 1 ml de ácido acético se le añadió polvo de cinc (50 mg, 0,76 mmol). Después de agitar la mezcla durante 10 min, el Zn se retiró por filtración; y el filtrado se concentró y se purificó por HPLC para dar el Compuesto A90 en forma de un sólido de color blanco (8,4 mg, 38%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 0,80-8,83 (d, 6H), 1,05-1,17 (m, 2H), 1,55-1,61 (m, 2H), 1,80-2,01 (m, 2H), 2,61-2,81 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,69-3,71 (d, 2H), 4,04-4,07 (d a, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,54-7,67 (m, 2H), 8,07-8,12 (m, 1H), 8,22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{32}FN_{7}O_{2} 457,26, encontrada 458,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.66 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A86)
El Compuesto A86 se obtuvo en forma de un sólido (57 mg, 37%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}F_{2}N_{5}O_{4}S 511,2, encontrada 512,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.67 N-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-N'-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-N'-metil-pirimi-din-4,6-diamina (Compuesto A89)
El Compuesto A89 se obtuvo en forma de un sólido (3 mg, 6%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{26}F_{2}N_{6}O_{2}S 488,2, encontrada 489,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.68 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A92)
El Compuesto A92 se obtuvo en forma de un sólido (18 mg, 13%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{28}FN_{5}O_{4}S 465,2, encontrada 466,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo (de Referencia) 9.69
N-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-N'-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina (Compuesto A93)
El Compuesto A93 se obtuvo en forma de un sólido (45 mg, 38%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{32}FN_{7}O_{3}S 517,2, encontrada 518,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.70 Éster isopropílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A97)
Una mezcla de 4-[6-(etil-piperidin-4-ilmetil-amino)-pirimidin-4-ilamino]-2,5-difluoro-benzonitrilo (sal HCl,
1,8712 g, 4,57 mmol), trietilamina (1,91 ml, 13,71 mmol) y cloroformiato de isopropilo (1 M en tolueno, 9,14 ml, 9,14 mmol) en 100 ml de CH_{3}CN se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A97 en forma de un sólido de color blanco (sal TFA, 600 mg, 23%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,13-1,21 (d a, 11H), 1,59-1,67 (d, 2H), 1,96 (s a, 1H), 2,7 (s a, 2H), 3,4 (s a, 2H), 3,51-3,61 (d a, 2H), 4,05-4,15 (d, 2H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,61-7,67 (m, 1H), 8,04-8,11 (m, 1H), 8,33 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{28}F_{2}N_{6}O_{2} 458,22, encontrada 459,5 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.71 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A99)
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (61,9 mg, 0,134 mmol), diisopropil etilamina (33 \mul, 0,189 mmol) y (trimetilsilil)diazometano (2 M en Et_{2}O, 94 \mul, 0,188 mmol) en 0,5 ml de 9:1 de CH_{3}CN/MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se purificó por HPLC para dar el Compuesto A99 en forma de un sólido de color blanco (sal TFA, 24,3 mg, 31%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 1,02-1,12 (m, 5H), 1,36 (s, 9H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 1H), 2,59-2,70 (m, 2H), 3,33-3,52 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,98-4,05 (d a, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,78-6,80 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 1H), 8,09 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{33}F_{2}N_{5}O_{3} 477,26, encontrada 478,1 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.72 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A100)
El Compuesto A100 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (32,5 mg, 22%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{33}F_{2}N_{5}O_{4}S 525,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 526,5 (M+H^{+}, 89%).
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Ejemplo 9.73 Éster terc-butílico del ácido 4-({etil-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A101)
El Compuesto A101 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (16,3 mg, 13%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}F_{3}N_{5}O_{2} 465,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 466,4 (M+H^{+}-100%).
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Ejemplo 9.74 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A104)
El Compuesto A104 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (20,1 mg, 14%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{30}BrF_{2}N_{5}O_{2} 525,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 528,5 (M+H^{+}, 74%).
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Ejemplo 9.75 Éster metílico del ácido {1-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acético (Compuesto A106)
El Compuesto A106 se obtuvo en forma de un sólido (62 mg, 30%). Masa exacta calculada para -C_{19}H_{23}FN_{4}O_{4}S 422,1, encontrada 423,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.76 Éster metílico del ácido 3-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-propiónico (Compuesto A107)
El Compuesto A107 se obtuvo en forma de un sólido (50 mg, 23%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}FN_{5}O_{4}S 451,2, encontrada 452,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.77 (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isobutil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A108)
El Compuesto A108 se obtuvo en forma de un sólido (35 mg, 15%). Masa exacta calculada para C_{26}H_{31}FN_{4}O_{2}S 482,2, encontrada 483,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.78 (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto A109)
El Compuesto A109 se obtuvo en forma de un sólido (44 mg, 19%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{29}FN_{4}O_{2}S 468,2, encontrada 469,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.79 (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-(6-{4-[2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-il)-amina (Compuesto A116)
El Compuesto A116 se obtuvo en forma de un sólido (160 mg, 100%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}FN_{7}O_{3}S 489,2, encontrada 490,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.80 (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(5-isopropoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina (Com-puesto A117)
El Compuesto A117 se obtuvo en forma de un sólido (180 mg, 70%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,36 (d, 6H), 1,95-2,08 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 4,50 (sept., 1H), 5,22 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 6,86-6,88 (m, 1H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,80-7,82 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 11,6 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{28}FN_{5}O_{4}S 501,2, encontrada 502,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.81 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A122)
El Compuesto A122 se obtuvo en forma de un sólido (33 mg, 32%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{36}FN_{5}O_{4}S 521,2, encontrada 522,5 (MH^{+}).
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Ejemplo 9.82 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A5)
Se disolvieron (6-cloro-pirimidin-4-il)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina (57 mg, 0,2 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-metilaminometil-piperidin-1-carboxílico (0,2 mmol, 1,0 equiv.) y K_{2}CO_{3} - (0,4 mmol, 2 equiv.) en DMF (3 ml) y después la mezcla se agitó a 120ºC durante 24 horas. El producto en bruto se purificó por HPLC, proporcionando el Compuesto A5 en forma de un sólido de color blanco (48 mg, 51%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 9,79 (s a, NH); 8,30 (s, 1H); 7,84 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 5,95 (s, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,61 (m, 2H); 1,95-1,87 (m, 1H); 1,57-1,54 (m, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,15-1,03 (m, 2H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{4}S 475,2. LCMS (ESI) m/z 476,2 (M+H^{+}, 100%).
Usando esencialmente la misma metodología y procedimientos que se han descrito en el Esquema o Esquemas de Reacción y en los Ejemplos de este documento, los siguientes compuestos se preparan a partir de los materiales apropiados:
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Ejemplo 9.83 Éster terc-butílico del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A3)
El Compuesto A3 se obtuvo en forma de un sólido (6 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{30}FN_{5}O_{4}S 479,2, encontrada 480,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.84 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A9)
El Compuesto A9 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (7 mg, 8%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{34}N_{6}O_{2} 426,3. LCMS (ESI) m/z 427,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.85 Éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-piridin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A10)
El compuesto A10 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (13 mg, 15%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{34}N_{6}O_{2} 426,3. LCMS (ESI) m/z 427,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.86 Éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A11)
El Compuesto A11 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (5 mg, 6%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}N_{6}O_{2} 412,3. LCMS (ESI) m/z 413,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 9.87 Éster isobutílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(1-oxi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A49)
El Compuesto A49 se obtuvo en forma de un sólido (24 mg, 55%). Masa exacta calculada para C_{27}H_{39}FN_{6}O_{4}S 562,2, encontrada 563,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.88 Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A52)
El Compuesto A52 se obtuvo en forma de un sólido (1 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{34}FN_{5}O_{3} 459,2, encontrada 460,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.89 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A53)
El Compuesto A53 se obtuvo en forma de un sólido (12 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}FN_{4}O_{3} 416,2, encontrada 417,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.90 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A54)
El Compuesto A54 se obtuvo en forma de un sólido (6 mg, 9%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}F_{2}N_{4}O_{3} 434,2, encontrada 435,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.91 Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-cloro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A55)
El Compuesto A55 se obtuvo en forma de un sólido (5 mg, 9%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{34}ClN_{5}O_{3} 475,2, encontrada 476,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.92 Éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-cloro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A56)
El Compuesto A56 se obtuvo en forma de un sólido (16 mg, 25%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}ClN_{4}O_{3} 432,2, encontrada 433,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 9.93 Éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[2-(4-fluoro-fenoxi)-propilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A57)
El Compuesto A57 se obtuvo en forma de un sólido (12 mg, 17%). Masa exacta calculada para C_{25}H_{36}FN_{5}O_{3} 473,2, encontrada 474,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10 Ejemplo 10.1 Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, también denominado en este documento Compuesto B1
Etapa 1
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (46 mmol, 1,3 equiv.) y NaH (92 mmol, 2 equiv., 60% en aceite mineral) en THF (30 ml) en una atmósfera de N_{2}, la mezcla se agitó a 60ºC durante 40 minutos y después a la solución se le añadió gota a gota 4,6-dicloropirimidina (5,237 g, 35,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 20 minutos más. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con acetato de etilo, se concentró al vacío y se purificó con una columna ultrarrápida (Hexano:Acetato de Etilo = 2:1, Rf = 0,48) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo (3,236 g, 29%). Masa exacta calculada para C_{14}H_{20}ClN_{3}O_{3} 313,1, encontrada 314,2 (MH^{+}).
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Etapa 2
Preparación de 2-fluoro-4-(metanosulfonil)anilina
A una solución de 2-fluoro-4-yodoanilina (206,8 g, 872,3 mmol) en DMSO (1,1 l) se le añadieron mediante adición secuencial complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (II)-benceno (30,74 g, 61,1 mmol), metanosulfinato sódico (106,9 g, 1,047 mol) y N,N-dimetiletilendiamina (13,2 ml, 122 mmol). Después, el recipiente de reacción se puso en un baño de aceite precalentado a 120ºC y se agitó durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo repetidamente con EtOAc. El extracto orgánico combinado se aclaró con salmuera (5 x), se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró. El sólido de color púrpura resultante se aclaró con éter diisopropílico y después se secó hasta alcanzar un peso constante en un horno de vacío a temperatura ambiente durante una noche para formar un sólido de color púrpura sin brillo, 151,5 g, rendimiento del 92%: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,48 (d, 1 H, J = 11,2 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,19 (s, 2 H), 3,10 (s, 3 H); MS m/z 190,3 (M+).
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Etapa 3
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxil-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B1)
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (3,23 g, 10,3 mmol), 2-fluoro-4-metanosulfonilanilina (1,95 g, 10,3 mmol), acetato de paladio (115 mg, 0,515 mmol), di-t-butil-bifenilfosfina (184 mg, 0,618 mmol) y t-butóxido sódico (2,47 g, 25,75 mmol) en dioxano (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas en una atmósfera de gas nitrógeno. La mezcla en bruto se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó con una columna ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el Compuesto B1 en forma de un sólido (1,69 g, 35%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,44 (s, 9H), 1,63-1,80 (m, 2H), 1,97-2,06 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 5,27-5,33 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 8,51 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{27}FN_{4}O_{5}S 466,2, encontrada 467,2 (MH^{+}).
Usando esencialmente la misma metodología y procedimientos que se han descrito en el Esquema o Esquemas de Reacción y en los Ejemplos de este documento, los siguientes compuestos se prepararon a partir de los materiales apropiados.
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Ejemplo (de Referencia) 10.2
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto B2)
El Compuesto B2 se obtuvo en forma de un sólido (253 mg, 93%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{27}FN_{6}O_{4}S 490,2, encontrada 491,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.3 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B13)
El Compuesto B13 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (2,3 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}F_{2}N_{4}O_{5}S 484,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 485,2 (M+H^{+}, 86%).
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Ejemplo 10.4 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B14)
El Compuesto B14 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (6 mg, 7%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{23}F_{3}N_{4}O_{3} 424,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 425,3 (M+H^{+}>99%).
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Ejemplo 10.5 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B15)
El Compuesto B15 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (1 mg, 1%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{23}BrF_{2}N_{4}O_{3} 484,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 501,5 (M+H^{+}, 78%).
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Ejemplo 10.6 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B20)
El Compuesto B20 se obtuvo en forma de un polvo de color castaño (10,3 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{24}ClN_{5}O_{3} 405,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 406,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.7 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B27)
El Compuesto B27 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (1 mg, 1%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}FN_{4}O_{3}S 430,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 431,2 (M+H^{+}, 76%).
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Ejemplo 10.8 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B28)
El Compuesto B28 se obtuvo en forma de un aceite (1,4 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}FN_{4}O_{3}S 484,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 445,6 (M+H^{+}, 80%).
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Ejemplo 10.9 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(5-cloro-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B30)
El Compuesto B30 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (9 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{5}O_{3} 419,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 420,6 (M+H^{+}, 80%).
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Ejemplo 10.10 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-acetilamino-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B31)
El Compuesto B31 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (2,3 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{30}N_{6}O_{4} 442,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 443 (M+H^{+}, 41%).
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Ejemplo 10.11 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B32)
El Compuesto B32 se obtuvo en forma de un polvo de color melocotón (15,4 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}FN_{5}O_{3} 403,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 404,3 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.12 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B33)
El Compuesto B33 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (10,7 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{29}N_{5}O_{4} 415,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 416,3 (M+H^{+}, 92%).
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Ejemplo 10.13 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B34)
El Compuesto B34 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (2 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{29}N_{5}O_{4} 415,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 416,3 (M+H^{+}, 94%).
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Ejemplo 10.14 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-fluoro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B35)
El Compuesto B35 se obtuvo en forma de un polvo de color castaño (12,7 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}FN_{5}O_{3} 403,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 404,3 (M+H^{+}, 92%).
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Ejemplo 10.15 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B36)
El Compuesto B36 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (11,5 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{5}O_{3} 419,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 420,5 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.16 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B37)
El Compuesto B37 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (8,2 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{3} 385,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 386,2 (M+H^{+}, 97%).
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Ejemplo 10.17 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B38)
El Compuesto B38 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (7 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{3} 385,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 386,2 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.18 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B39)
El Compuesto B39 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (3,7 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{5}O_{3} 419,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 420,5 (M+H^{+}, 95%).
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Ejemplo 10.19 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B40)
El Compuesto B40 se obtuvo en forma de un polvo de color castaño (13,8 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{24}FN_{5}O_{3} 389,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 390,2 (M+H^{+}, 91%).
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Ejemplo 10.20 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B41)
El Compuesto B41 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (7,8 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{5}O_{3} 419,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 420,5 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.21 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B42)
El Compuesto B42 se obtuvo en forma de un polvo de color dorado (17,4 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{4} 401,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 402,2 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.22 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B43)
El Compuesto B43 se obtuvo en forma de un polvo de color melocotón (16,2 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{24}FN_{5}O_{3} 389,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 390,4 (M+H^{+}, 96%).
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Ejemplo 10.23 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B44)
El Compuesto B44 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (9,6 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{24}FN_{5}O_{3} 389,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 390,1 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.24 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B45)
El Compuesto B45 se obtuvo en forma de un polvo de color dorado (13,3 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{5}O_{3} 419,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 420,6 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.25 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B46)
El Compuesto B46 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (13,1 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{3} 385,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 386,1 (M+H^{+}, 88%).
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Ejemplo 10.26 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B47)
El Compuesto B47 se obtuvo en forma de un polvo de color beige (14,1 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{4} 401,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 402,1 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.27 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B48)
El Compuesto B48 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo claro (16 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{24}F_{2}N_{4}O_{3} 406,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 407,3 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.28 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B49)
El Compuesto B49 se obtuvo en forma de un polvo de color marfil (18,3 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{24}ClFN_{4}O_{3} 422,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 423,1 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.29 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B50)
El Compuesto B50 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (282,4 mg, 18%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{22}F_{2}N_{4}O_{3} 392,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 393,5 (M+H^{+}, 98%).
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Ejemplo 10.30 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B51)
El Compuesto B51 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (7,1 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{25}N_{5}O_{4} 387,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 388,2 (M+H^{+}, 93%).
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Ejemplo 10.31 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-3-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B52)
El Compuesto B52 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (6,3 mg, 7%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{25}N_{5}O_{4} 411,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 412,1 (M+H^{+}, 80%).
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Ejemplo 10.32 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B53)
El Compuesto B53 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (1,5 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{23}FN_{4}O_{4} 390,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 391,2 (M+H^{+}, 98%).
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Ejemplo 10.33 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-etoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B54)
El Compuesto B54 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (3,1 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{4} 401,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 402,3 (M+H^{+}, 96%).
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Ejemplo 10.34 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-isopropoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B55)
El Compuesto B54 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (18,9 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}F_{2}N_{4}O_{4} 450,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 451,3 (M+H^{+}, 87%).
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Ejemplo 10.35 (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[6-(5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (Compuesto B56)
El Compuesto B56 se obtuvo en forma de un sólido (18 mg, 25%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{28}FN_{5}O_{4}S 501,2, encontrada 502,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.36 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B61)
Etapa 1
Preparación de éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-carbámico
Una mezcla de 4-amino-2,5-difluorofenol (2,1 g, 14,5 mmol) y bicarbonato sódico (1,33 g, 15,9 mmol) en 20 ml de acetonitrilo se enfrió en un baño de hielo. Se añadió carbonato de bencilo (2,3 ml, 15,9 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se concentró y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y una solución 1 M de HCl. La fase orgánica resultante se extrajo con NaOH 2 M. La capa de H_{2}O se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-carbámico en forma de un sólido de color rojizo (3,84 g, 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 5,16 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,73-6,79 (m, 2H), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,92 (s a, 1H). Masa exacta calculada para C_{14}H_{11}F_{2}NO_{3} 279,07, encontrada 280,0 (MH^{+}).
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Etapa 2
Preparación de éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-propoxi-fenil)-carbámico
Una mezcla de éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-carbámico (743 mg, 2,66 mmol), carbonato potásico (703 mg, 5,72 mmol) y 1-yodopropano (556 \mul, 5,72 mmol) se agitó a 60ºC durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y una solución 1 M de NaOH. Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-propoxi-fenil)-carbámico en forma de un compuesto de color rojizo (846 mg, 99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,19-1,23 (t, 3H), 1,95-2,04 (tc, 2H), 4,08-4,11 (t, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,87-6,92 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 5H), 8,05 (s a, 1H). Masa exacta calculada para C_{17}H_{17}F_{2}NO_{3} 321,12, encontrada 322,1 (MH^{+}), 643,7 (2MH^{+}).
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Etapa 3
Preparación de 2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamina
A una solución de éster bencílico del ácido (2,5-difluoro-4-propoxi-fenil)-carbámico (2,50 g, 7,81 mmol) en 100 ml de metanol se le añadió paladio al 10% sobre carbono (al 50% en agua) y se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla durante 1 min. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el Pd/C se retiró por filtración y se lavó con MeOH. Al filtrado se le añadieron 5 ml de HCl 4 M en dioxano y se concentró para dar 2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamina en forma de un sólido de color rojizo (1,65 g, 94%). Masa exacta calculada para C_{9}H_{11}F_{2}NO 187,08, encontrada 188,2 (MH^{+}).
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Etapa 4
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B61)
El Compuesto B61 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en este documento usando éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico y 2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamina para dar un sólido de color castaño (sal TFA, 280 mg, 30%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 0,83-0,88 (t, 3H), 1,00-1,04 (d, 6H), 1,45-1,66 (m, 4H), 1,75-1,80 (m, 2H), 8,09-3,20 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,78-3,81 (t, 2H), 4,62-4,70 (m, 1H), 4,95-5,00 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 8,06 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}F_{2}N_{4}O_{4} 450,21, encontrada 451,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.37 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B66)
El Compuesto B66 se obtuvo en forma de un sólido (15 mg, 16%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}N_{6}O_{3} 428,2, encontrada 429,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.38 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B67)
El Compuesto B67 se obtuvo en forma de un sólido. Masa exacta calculada para C_{19}H_{25}N_{5}O_{3} 371,2, encontrada 372,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.39 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-isopropilamino-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B68)
El Compuesto B68 se obtuvo en forma de un sólido (7 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}N_{6}O_{3} 428,2, encontrada 429,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.40 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-6-propoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B69)
El Compuesto B69 se obtuvo en forma de un sólido (40 mg, 55%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{31}N_{5}O_{4} 429,2, encontrada 430,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.41 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B71)
El Compuesto B71 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (216,2 mg, 43%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{22}FIN_{4}O_{3} 500,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 501,1 (M+H^{+}, 90%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.42
Éster isopropílico del ácido 4-{6-metil-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-il)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperi-din-1-carboxílico (Compuesto B72)
El Compuesto B72 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,5 mg, 1%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{32}N_{6}O_{3} 428,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 429,3 (M+H^{+}, 58%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.43
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B73)
El Compuesto B73 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (0,4 mg, 1%). Masa exacta calculada para C_{17}H_{24}N_{6}O_{3} 360,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 360,9 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.44
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fenil-2H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B74)
El Compuesto B74 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (6,5 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}N_{6}O_{3} 422,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 423,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.45
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-terc-butil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B75)
El Compuesto B75 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (1,9 mg, 5%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{30}N_{6}O_{3} 402,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 403,1 (M+H^{+}, 92%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.46
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-p-tolil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B76)
El Compuesto B76 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (2,8 mg, 6%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{28}N_{6}O_{3} 436,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 437,3 (M+H^{+}, 97%).
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Ejemplo 10.47 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B77)
El Compuesto B77 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (4 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{4} 401,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 402,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.48 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B78)
El Compuesto B78 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (1,2 mg, 3%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{25}N_{5}O_{3} 371,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 372,3 (M+H^{+}, 79%).
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Ejemplo 10.49 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-acetilamino-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B79)
El Compuesto B79 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (1,2 mg, 3%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}N_{5}O_{4} 427,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 428,1 (M+H^{+}, 98%).
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Ejemplo 10.50 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B80)
El Compuesto B80 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (7,2 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{22}ClFN_{4}O_{3} 408,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 409,3 (M+H^{+}, 96%).
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Ejemplo 10.51 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B81)
El Compuesto B81 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (1,5 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{28}N_{4}O_{5} 416,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 417,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.52 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-etil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B82)
El Compuesto B82 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (3,7 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{3} 385,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 386,1 (M+H^{+}, 78%).
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Ejemplo 10.53 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B83)
El Compuesto B83 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (4,9 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{25}N_{5}O_{3} 371,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 372,3 (M+H^{+}, 88%).
\newpage
Ejemplo 10.54 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-quinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B84)
El Compuesto B84 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (2,6 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{27}N_{5}O_{3} 421,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 422,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.55 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B85).
El Compuesto B85 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,4 mg, 1%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{25}N_{5}O_{3}S_{2} 459,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 460,3 (M+H^{+}, 85%).
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Ejemplo 10.56 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B86)
El Compuesto B86 se obtuvo en forma de un polvo de color púrpura (3 mg, 7%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{30}N_{6}O_{4} 442,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 443,4 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.57
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bencenosulfonil-tiofen-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B87)
El Compuesto B87 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (3,9 mg, 8%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{26}N_{4}O_{5}S_{2} 502,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 503,3 (M+H^{+}, 98%).
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Ejemplo 10.58 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B88)
El Compuesto B88 se obtuvo en forma de un polvo de color púrpura (1 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{33}N_{5}O_{3} 439,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 440,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.59 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B89)
El Compuesto B89 se obtuvo en forma de un polvo de color beige (6,3 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{23}F_{3}N_{4}O_{4} 440,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 441,2 (M+H^{+}, 80%).
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Ejemplo 10.60 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B90)
El Compuesto B90 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,5 mg, 1%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{28}N_{4}O_{4} 424,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 425,1 (M+H^{+}, 89%).
\newpage
Ejemplo (de Referencia) 10.61
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B91)
El Compuesto B91 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,5 mg, 1%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}N_{7}O_{3} 411,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 412,3 (M+H^{+}, 78%).
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Ejemplo 10.62 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B92)
El Compuesto B92 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (1,3 mg, 3%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{22}N_{6}O_{3} 382,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 383,3 (M+H^{+}, 88%).
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Ejemplo 10.63 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B93)
El Compuesto B93 se obtuvo en forma de un sólido de color castaño (sal TFA, 286,5 mg, 29%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,22-125 (d, 7H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,92-2,01 (m, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,74-3,83 (m, 2H), 4,88-4,95 (m, 1H), 5,25-5,32 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,955-8,01 (m, 1H), 8,4 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{19}H_{21}BrF_{2}N_{4}O_{3} 470,08, encontrada 471,0 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.64 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B94)
El Compuesto B94 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (2,3 mg, 5%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{22}F_{3}N_{5}O_{3} 425,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 426 (M+H^{+}, 75%)
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Ejemplo (de Referencia) 10.65
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B95)
El Compuesto B95 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,4 mg, 1%). Masa exacta calculada para C_{17}H_{24}N_{6}O_{3} 360,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 360,9 (M+H^{+}, 84%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.66
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B96)
El Compuesto B96 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (1,7 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{26}N_{6}O_{3} 386,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 387,3 (M+H^{+}, 66%).
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Ejemplo 10.67 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B97)
El Compuesto B97 se obtuvo en forma de un sólido (28 mg, 36%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{3} 385,2, encontrada 386,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.68 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B98)
El Compuesto B98 se obtuvo en forma de un sólido (20 mg, 25%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{25}N_{5}O_{3} 395,2, encontrada 396,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.69 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B99)
El Compuesto B99 se obtuvo en forma de un sólido (24 mg, 30%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{28}N_{4}O_{4} 400,2, encontrada 401,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.70 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B100)
El Compuesto B100 se obtuvo en forma de un sólido (20 mg, 24%). Masa exacta calculada para C_{27}H_{28}N_{4}O_{5} 416,2, encontrada 417,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 10.71 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-carbamoil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B102)
El Compuesto B102 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (2,9 mg, 5%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{24}N_{6}O_{4} 400,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 401,3 (M+H^{+}, 68%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.72
Éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B103)
El Compuesto B103 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (4,9 mg, 7%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{23}F_{5}N_{5}O_{3}S 475,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 476,2 (M+H^{+}, 66%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.73
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B104)
El Compuesto B104 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (0,5 mg, 0,8%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}N_{6}O_{4} 438,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 439,4 (M+H^{+}, 98%).
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Ejemplo 10.74 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-oxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B105)
El Compuesto B105 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (5,4 mg, 9%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{25}N_{5}O_{4} 423,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 424,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.75 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B106)
El Compuesto B106 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (4,8 mg, 7%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{22}F_{3}N_{5}O_{3} 425,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 426,4 (M+H^{+}, 44%).
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Ejemplo 10.76 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B107)
El Compuesto B107 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (32,6 mg, 46%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{22}ClF_{3}N_{4}O_{4} 474,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 475,3 (M+H^{+}, 93%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.77
Éster isopropílico del ácido 4-{6-[(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B108)
El Compuesto B108 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (1,6 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S 453,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 451,4 (M+H^{+}, 71%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.78
Éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B109)
El Compuesto B109 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (1,1 mg, 2%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{25}ClN_{6}O_{3} 456,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 457,1 (M+H^{+},77%).
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Ejemplo 10.79 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(1-oxo-indan-5-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B110)
El Compuesto B110 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (3,6 mg, 6%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}N_{4}O_{4} 410,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 411,0 (M+H^{+}, 42%).
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Ejemplo 10.80 Éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B111)
El Compuesto B111 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (0,6 mg, 0,9%). Masa exacta calculada para C_{23}H_{32}N_{6}O_{3}.440,3, encontrada LCMS (ESI) m/z 440,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.81 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B112)
El Compuesto B112 se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (3,4 mg, 6%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{27}N_{5}O_{4} 401,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 402,1 (M+H^{+}, 99%).
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Ejemplo 10.82 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B113)
El Compuesto B113 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (6,6 mg, 10%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{24}BrN_{5}O_{3} 449,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 452,2 (M+H^{+}, 94%).
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Ejemplo 10.83 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B114)
El Compuesto B114 se obtuvo en forma de un polvo de color beige (7,9 mg, 13%). Masa exacta calculada para C_{19}H_{24}ClN_{5}O_{3} 405,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 406,2 (M+H^{+}, 98%).
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Ejemplo 10.84 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-etinil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B115)
El Compuesto B115 se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (2,3 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{24}N_{4}O_{3} 380,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 381,2 (M+H^{+}, 56%).
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Ejemplo 10.85 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B116)
El Compuesto B116 se obtuvo en forma de un polvo de color beige (16,6 mg, 21%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{22}BrF_{3}N_{4}O_{4}. 518,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 519,2 (M+H^{+},91%).
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Ejemplo 10.86 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B117)
El Compuesto B117 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (0,7 mg, 0,8%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}IN_{4}O_{3} 496,1, encontrada LCMS (ESI) m/z 497,3 (M+H^{+}, 98%).
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Ejemplo 10.87 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B118)
El Compuesto B118 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (10,6 mg, 18%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}FN_{4}O_{3} 388,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 389,4 (M+H^{+}, 95%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.88
Éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B119)
El Compuesto B119 se obtuvo en forma de un polvo de color blanquecino (2,5 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{26}N_{6}O_{4}S 470,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 473,3 (M+H^{+}, 52%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.89
Éster isopropílico del ácido 4-[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B120)
El Compuesto B120 se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (3,1 mg, 6%). Masa exacta calculada para C_{18}H_{25}N_{5}O_{4} 375,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 376,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo (de Referencia) 10.90
Éster isopropílico del ácido 4-[2-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B121)
El Compuesto B121 se obtuvo en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,02 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,28 (s a, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,43 (d, 6H), 1,02 (t, 3H). LRMS calculado para C_{23}H_{29}F_{2}N_{3}O_{4}: 449,21. Encontrado: 450,5 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10.91 (2,5-Difluoro-4-propoxi-fenil)-{6-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto B133)
El Compuesto B133 se obtuvo en forma de un sólido de color castaño (sal HCl, 65,9 mg, 18%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 0,84-0,88 (t, 3H), 1,05-1,07 (d, 6H), 1,60-1,76 (m, 4H), 1,92-2,01 (m, 2H), 2,63-2,68 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 2H), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,83-3,86 (t, 2H), 5,03-5,08 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 8,32 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{28}F_{2}N_{6}O_{3} 474,22, encontrada 475,4 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.92 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B122)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (sal TFA, 51,2 mg, 0,087 mmol), yoduro de cobre (17,6 mg, 0,092 mmol), carbonato potásico (37,3 mg, 0,269 mmol), propilamina (57,4 \mul, 0,698 mmol) y L-prolina (21,2 mg, 0,184 mmol) en 1,5 ml de DMSO se calentó en microondas durante 9 horas a 80ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar el compuesto B122 en forma de un sólido de color castaño (sal TFA, 13 mg, 26%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}, 400 MHz) \delta 0,85-0,91 (m, 3H), 1,09-1,14 (d, 6H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,61-1,71 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 5,04-5,12 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,63-6,71 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 8,36 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}F_{2}N_{5}O_{3} 449,22, encontrada 450,3 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.93 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B123)
El Compuesto B123 se obtuvo en forma de un sólido de color castaño (sal TFA, 9,8 mg, 12%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}, 400 MHz) \delta 1,00-1,05 (d, 6H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 4H), 3,17-3,27 (m, 2H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 4H), 4,6-4,7 (m, 1H), 4,93-5,00 (m, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,75-6,83 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 8,30 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{29}F_{2}N_{3}O_{4} 477,22, encontrada 478,4 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.94 Éster isopropílico del ácido 4-(6-{2,5-difluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B136)
El Compuesto B136 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (sal HCl, 48,8 mg, 22%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 1,05-1,10 (d, 6H), 1,49-1,70 (m, 3H), 1,78-1,98 (m, 5H), 3,02-3,11 (m, 1H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 4H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,92-3,98 (m, 1H), 4,64-4,70 (s, 1H), 5,03-5,11 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,64-6,69 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 8,32 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{31}F_{2}N_{5}O_{4} 491,23, encontrada 492,4 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.95 Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B135)
El Compuesto B135 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (sal HCl, 44,5 mg, 21%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 1,14-1,16 (d, 6H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 3,26-3,38 (m, 7H), 3,47-3,51 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,64-4,70 (s, 1H), 5,10-5,06 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,68-6,73 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{22}H_{29}F_{2}N_{5}O_{4} 465,22, encontrada 466,4 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.96 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-butilamino-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B137)
El Compuesto B137 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (sal HCl, 70,1 mg, 33%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 1,10-1,14 (t, 3H), 1,38-1,40 (d, 6H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,14-2,18 (m, 2H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,5-3,61 (m, 2H), 3,85-3,91 (m, 2H), 4,64-4,70 (s, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,43-7,48 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{31}F_{2}N_{5}O_{4} 463,24, encontrada 464,5 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.97 Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B138)
El Compuesto B138 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (sal HCl, 100 mg, 45%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 0,77-0,78 (d, 6H), 1,04-1,06 (d, 6H), 1,34-1,40 (m, 2H), 1,48-1,81 (m, 3H), 1,79-1,88 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 4,64-4,70 (m, 1H), 4,95-5,02 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 8,29 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{24}H_{33}F_{2}N_{5}O_{3} 477,26, encontrada 478,5 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.98 Éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperi-din-1-carboxílico (Compuesto B145)
El Compuesto B145 se obtuvo en forma de un sólido (4 mg, 4%). Masa exacta calculada para C_{24}H_{30}F_{2}N_{4}O_{5} 492,2, encontrada 493,6 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos se prepararon usando el método general descrito en el Ejemplo 10.1.
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Ejemplo 10.99 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B16)
El Compuesto B16 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (16 mg, 27%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{27}FN_{4}O_{3} 402,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 403,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.100 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B17)
El Compuesto B17 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (11 mg, 18%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{28}N_{4}O_{5} 416,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 417,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.101 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-ciano-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B18)
El Compuesto B18 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (7 mg, 12%). Masa exacta calculada para C_{20}H_{24}N_{6}O_{3} 396,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 397,1 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.102 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-cloro-4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B19)
Compuesto B19 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (19 mg, 30%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{24}ClN_{5}O_{3} 429,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 430,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.103 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Com-puesto B21)
El Compuesto B21 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (12 mg, 19%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{27}FN_{4}O_{4} 418,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 419,4 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.104 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B22)
El Compuesto B22 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (9 mg, 14%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{30}N_{4}O_{5} 430,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 431,3 (M+H^{+} 100%).
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Ejemplo 10.105 Éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B23)
El Compuesto B23 se obtuvo en forma de un sólido de color pardo (7 mg, 11%). Masa exacta calculada para C_{22}H_{28}N_{4}O_{5} 428,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 429,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.106 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B24)
Se disolvieron 2,5-difluoro-4-[6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-ilamino]-benzonitrilo (1,793 g, 4,6 mmol) y TEA (18,4 mmol, 4 equiv.) en THF (10 ml) y después a la solución se le añadió cloroformiato de isopropilo (5,98 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 2 horas. El producto en bruto se purificó con una columna ultrarrápida (Hexano:Acetato de Etilo =1:1) para proporcionar el Compuesto B24 en forma de un sólido de color blanco (400 mg, 21%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 9,86 (s, NH); 8,65 (dd, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,97 (dd, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,21 (m, 1H); 4,78 (sept., 1H); 3,75-3,70 (m, 2H); 3,22-3,20 (m, 2H); 1,99-1,94 (m, 2H); 1,59-1,55 (m, 2H); 1,19 (d, 6H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{21}F_{2}N_{5}O_{3} 417,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 418,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.107 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-etoxi-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B26)
El Compuesto B26 se obtuvo en forma de un sólido de color castaño (17 mg, 20%). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}F_{2}N_{4}O_{4} 436,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 437,3 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.108 (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto B57)
Etapa 1
Preparación de isopropil amidoxima
Una solución de isobutironitrilo (276 g, 4,0 mol) en EtOH (2,0 l) se combinó con hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 1,1 l, 16 mol) y se calentó a reflujo durante 5 h. Después, el disolvente se retiró al vacío y el agua residual se retiró por destilación azeotrópica con tolueno. Después, el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró para producir un sólido de color blanco (402 g, rendimiento del 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (s a, 1 H), 4,55 (s a, 2 H), 2,47 (m, 1 H), 1,20 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
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Etapa 2
Preparación de 1-ciano-4-hidroxipiperidina
Un matraz de 3 bocas y de 5 litros se equipó con un agitador mecánico, un condensador de reflujo y un embudo de adición de polvo. Se añadió bicarbonato sódico (840 g, 10 mmol) mediante el embudo de polvo mientras se agitaba y después se añadió gradualmente agua (aprox. 300-400 ml) mientras se agitaba vigorosamente para formar una suspensión uniforme y espesa. Después, el matraz se puso en un baño de hielo, se añadió una solución de 4-hidroxipiperidina (506 g, 5,00 mol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 l) y el contenido se mezcló vigorosamente mientras se enfriaba. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de cianógeno (640 g, 6,0 mol) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) durante 2 h y la agitación se continuó durante 30 min más. El baño de hielo se retiró, el agitador mecánico se reemplazó por un agitador magnético y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El matraz se puso de nuevo en agitación mecánica y se añadió carbonato sódico (100 g) con el fin de garantizar la neutralización completa. Se añadió MgSO_{4} (500 g) y la agitación vigorosa se continuó durante 15 min. La suspensión resultante se filtró, aclarando con CH_{2}Cl_{2} (2,0 l). Después de la retirada del disolvente, se obtuvo un aceite viscoso de color ámbar claro (574 g, rendimiento del 91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,80 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,70 (s a, 1 H), 1,62 (m, 2 H); MS m/z 212,1 (M^{+}).
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Etapa 3
4-Hidroxi-1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina
En una variación del método descrito por Yarovenko et al. en Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1991, 40, 1924; se añadió gota a gota ZnCl_{2} (1 N en éter, 120 ml, 120 mmol) durante 15 min a una solución agitada magnéticamente de la etapa 1 (12,2 g, 120 mmol) y la etapa 2 (12,6 g, 100 mmol) en acetato de etilo (500 ml). Inmediatamente después de la adición, se formó un precipitado, y en ese momento la barra de agitación se inmovilizó en la matriz, requiriendo que la reacción se agitara manualmente durante el resto de la adición. Después de dejar en reposo durante 15 min, el sobrenadante se decantó, se filtró y el residuo se aclaró dos veces con éter, formando un precipitado duro de color blanco fuerte que se recogió por filtración. El precipitado se identificó por LC/MS como la O-amidinoamidoxima intermedia (m/z 229). Este material se recogió en HCl conc. (50 ml), se diluyó hasta 4 N con EtOH (100 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. Después de la refrigeración, un precipitado de color blanco se retiró por filtración y después el filtrado se redujo hasta alcanzar un volumen de 50 ml y se diluyó con 100 ml de agua. Se añadió Na_{2}CO_{3} sólido hasta que la mezcla se volvió básica, se añadió CH_{2}Cl_{2} y la mezcla resultante se filtró, aclarando con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se separó, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró para producir un aceite viscoso de color ámbar (15,0 g, rendimiento del 71%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,95 (m, 3 H), 3,37 (m, 2 H), 2,88 (m, 1 H), 2,34 (s a, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 1,63 (m, 2 H), 1,28 (d, 6 H, J = 7,1 Hz); MS m/z 212,3 (M^{+}).
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Etapa 4
Preparación de (2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina (Compuesto B57)
El Compuesto B57 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente en forma de un aceite pardo (230 mg, 20%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 9,64 (s, NH); 8,49-8,45 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,25 (m, 1H); 3,82-3,78 (m, 2H); 3,50-3,44 (m, 2H); 3,23 (s, 3H); 2,07-2,04 (m, 2H); 1,75-1,73 (m, 2H); 1,18 (d, 6H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{25}FN_{6}O_{4}S 476,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 477,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.109 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B58)
El Compuesto B58 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (34 mg, 57%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,46 (s, 1H); 7,62-7,53 (m, 3H); 5,96 (s, 1H); 5,38 (m, 1H); 4,92 (sept., 1H); 3,81-3,78 (d a, 2H); 3,35-3,29 (m, 2H); 1,97 (s a, 2H); 1,73 (m a, 2H); 1,26 (d, 6H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{22}FN_{5}O_{3} 399,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 400,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.110 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B59)
El Compuesto B59 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (34 mg, 46%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 9,22 (s, 1H); 8,79 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 7,86-7,83 (m, 1H); 6,41 (s, 1H); 5,30 (m, 1H); 4,93 (sept., 1H); 3,81-3,76 (m, 2H); 3,41-3,34 (m, 2H); 2,02-1,98 (s a, 2H); 1,80-1,76 (s a, 2H); 1,26 (d, 6H). Masa exacta calculada para C_{18}H_{23}N_{5}O_{3} 357,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 358,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.111 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B60)
El Compuesto B60 se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (21 mg, 30%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} (ppm): 8,56 (s, 1H); 8,36 (d, 2H); 8,27 (d, 2H); 6,57 (s, 1H); 5,30 (m, 1H); 4,93 (sept., 1H); 3,81-3,77 (m, 2H); 3,38-3,32 (m, 2H); 1,97 (s a, 2H); 1,77-1,73 (s a, 2H); 1,25 (d, 6H). Masa exacta calculada para C_{18}H_{23}N_{5}O_{3} 357,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 358,2 (M+H^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.112 Éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B142)
El Compuesto B142 se obtuvo en forma de un sólido. ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,49 (s, 1H); 7,20-7,15 (m, 1H); 7,01-6,96 (m, 2H); 6,22 (s, 1H); 5,33-5,31 (m, 1H); 4,93 (sept., 1H); 3,80-3,74 (m, 2H); 3,44-3,38 (m, 2H); 2,03-1,98 (m, 2H); 1,82-1,77 (m, 2H); 1,27 (d, 6H). Masa exacta calculada: C_{19}H_{21}F_{2}N_{3}O_{4} 393,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 394,2 (M+H^{+}, 100%)
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Ejemplo (de Referencia) 10.113
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B146)
Una suspensión de éster terc-butílico del ácido 4-(6-bromo-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (2,93 g, 8,23 mmol) y 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamina (1,87 g, 9,87 mmol) en tolueno anhidro (82 ml) se desgasificó burbujeando gas nitrógeno a través de la suspensión durante 15 min. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd_{2}dba_{3}) (754 mg, 0,82 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (678 mg, 1,65 mmol) y NaOtBu (1,11 g, 11,5 mmol), el recipiente de reacción se purgó con gas nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 9 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (83 ml), se lavó 3 veces con salmuera (3 x 83 ml) y después los sólidos de las fases orgánica y acuosa se filtraron y se lavaron 3 veces con éter. Los extractos orgánicos y los lavados se combinaron, se secaron con MgSO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos-EtOAc (50:50, v/v) para producir éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B146) en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,47 g, 91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,53 (m, 1H), 7,66 (m, 2H). 7,53 (m, 1H), 6,83 (s a, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). LRMS calculado para C_{22}H_{28}FN_{3}O_{5}S: 465,17. Encontrado: 466,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo (de Referencia) 10.114
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[2-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B151)
El Compuesto B151 se preparó a partir de éster isopropílico del ácido 4-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico y 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamina usando el método general que se ha descrito en el Ejemplo 10.1, etapa 3. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,59 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 6,84 (s a, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,24 (d, 6H). LRMS calculado para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{5}S: 451,16. Encontrado: 452,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10.115 Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B149)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(4-cloro-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (82 mg, 0,274 mmol), acetato de paladio (8,3 mg, 0,037 mmol), 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3,3,3]undecano (26,3 \mul, 0,077 mmol), 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamina (77,8 mg, 0,41 mmol), terc-butóxido sódico (53 mg, 0,55 mmol) y 4 ml de dioxano se calentó en microondas durante 2 horas a 120ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar éster isopropílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido de color castaño (sal TFA, 88 mg, 57%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 1,27-1,28 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,71-3,78 (m, 2H), 4,98-5,01 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,87-6,89 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,89-7,99 (m, 3H). Masa exacta calculada para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{5}S 451,16, encontrada 452,3 (MH^{+}).
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Ejemplo (de Referencia) 10.116
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B147)
Se suspendieron t-butóxido sódico (17 mg, 0,180 mmol), BINAP (96 mg, 0,154 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (75 mg, 0,0824 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (46 mg, 0,0129 mmol) y 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamina (29 mg, 0,155 mmol) en tolueno (5 ml) y esta mezcla se calentó a 70ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. El disolvente se evaporó al vacío para dar un aceite que se disolvió en DMSO (1 ml) y este producto en bruto se purificó por LCMS preparativa dirigida a masas para dar éster terc-butílico del ácido 4-[5-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite (4 mg). Masa calculada para C_{22}H_{28}FN_{3}O_{5}S: 465,17. Encontrada 466,4 (M+H)^{+}, 410,3 (M-56+H)^{+}.
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Ejemplo 10.117
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B124)
Etapa 1
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (687 mg, 2,29 mmol), 2-metil-4-yodoanilina (533 mg, 2,29 mmol) y terc-butóxido sódico (220 mg, 2,29 mmol) en 20 ml dioxano se calentó con irradiación con microondas durante 90 minutos a 80ºC. La mezcla se purificó por HPLC para dar éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (sal TFA, 188 mg, 13%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 1,01-1,03 (d, 6H), 1,45-1,52 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 3,10-3,18 (m, 2H), 3,47-3,53 (m, 1H), 4,94-4,97 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,88-6,90 (d, 1H), 7,37-7,39 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}IN_{4}O_{3} 496,10, encontrada 496,34 (MH^{+}).
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Etapa 2
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B124)
El Compuesto B124 se preparó usando un procedimiento similar al descrito en este documento en forma de un sólido de color blanco (sal TFA, 120 mg, 74%). ^{1}H RMN (MeOD, 400 MHz) \delta 0,86-0,90 (t, 3H), 1,07-1,09 (d, 6H), 1,50-1,60 (m, 4H), 1,80-1,87 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 3,09-3,20 (m, 4H), 3,55-3,62 (m, 2H), 4,67-4,74 (m, 1H), 5,03-5,06 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,92-6,94 (d, 1 H), 6,99 (s, 1H), 7,27-7,29 (d, 1H), 8,09 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C_{23}H_{33}N_{5}O_{3} 427,26, encontrada 428,2 (MH^{+}).
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Ejemplo 10.117 Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B3)
Se disolvieron (2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina (697 mg, 1,3 mmol) y TEA (5,2 mmol, 4 equiv.) en DMF (10 ml) y después a la solución se le añadió cloroformiato de isopropilo (1,69 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 1 hora. El producto en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto B3 en forma de un sólido de color amarillo (476 mg, 81%). ^{1}H RMN 400 MHz CDCl_{3} \delta (ppm): 8,45 (s, 1H); 8,02 (t, 1H); 7,80-7,76 (m, 2H); 6,06 (s, 1H); 5,35 (m, 1H); 4,92 (sept., 1H); 3,79 (s a, 2H); 3,35-3,28 (m, 2H); 3,09 (s, 3H); 1,97-2,01 (m, 2H); 1,73-1,74 (m, 2H); 1,25 (d, 6H). Masa exacta calculada para C_{20}H_{25}FN_{4}O_{5}S 452,2, encontrada LCMS (ESI) m/z 453,2 (MH^{+}, 100%).
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Ejemplo 10.118 Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B157)
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (1,57 g, 5,0 mmol) y 2-metil-piridin-3-ol (654 mg, 6,0 mmol) en DMF anhidra (10 ml) que contenía K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10 mmol) se calentó a 150ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró del filtrado a alto vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se aclaró con agua y salmuera y el extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en éter dietílico, se filtró sobre Celite y el filtrado se trató con HCl 1 N/éter (5 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,83 g, rendimiento del 87%): MS m/z 387,3, 331,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,59 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,46 (s, 1H), 8,08 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,69 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,63 (s, 1 H), 5,26 (m, 1 H), 3,71 (m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,97 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H).
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Ejemplo 10.119 Preparación de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-bromo-2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B156)
Una solución de éster isopropílico del ácido 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (3,0 g, 10 mmol) y 6-bromo-2-metil-piridin-3-ol (2,25 g, 12 mmol) en DMF anhidra (20 ml) que contenía K_{2}CO_{3} (2,76 g, 20 mmol) se calentó a 125ºC durante 4 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el disolvente se retiró del filtrado a alto vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución resultante se aclaró dos veces con NaOH 1 N y posteriormente se aclaró con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, la solución se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en éter dietílico. La adición de HCl 1 N/éter (10 ml) dio como resultado la formación de una pequeña cantidad de precipitado oscuro, que se retiró por filtración. El disolvente se retiró del filtrado para dar un aceite incoloro (la pérdida de HCl después de la retirada del disolvente produjo la base libre), que formó gradualmente el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco después de un periodo de reposo (3,91 g, rendimiento del 87%): MS m/z 451,4, 453,4; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,44 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,56 (s, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,95 (m, 2 H), 1,59 (m, 2H), 1,18 (d, 6 H, J = 6,3 Hz).
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Ejemplo (de Referencia) 10.120
Preparación de éster isopropílico del ácido 4-(6-{6-[(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carbocílico (Compuesto B154)
Una mezcla de éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-bromo-2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (1,13 g, 2,5 mmol), 4-(aminometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (393 mg, 3,0 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (75 mg, 0,25 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (115 mg, 0,125 mmol) y t-butóxido sódico (480 mg, 5,0 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) en un vial cerrado herméticamente se calentó a 150ºC durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se aclaró dos veces con agua y después el extracto orgánico se filtró sobre Celite, aclarando con una pequeña cantidad de acetato de etilo. Después, el filtrado se sometió directamente a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 25-30%/hexano). El compuesto del título se obtuvo en forma de una goma de color ámbar después de la retirada del disolvente (505 mg, rendimiento del 40%): MS m/z 462,3 (debido a la pérdida del grupo protector tras la ionización); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (s, 1H), 7,16 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 6,40 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,25 (s, 1 H), 5,24 (m, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,69 (m, 3 H), 3,37 (m, 2 H), 3,22 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,96 (m, 2 H), 1,57 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,17 (d, 6 H, J = 6,2 Hz).
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Ejemplo 10.121 Preparación de éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi}-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto B153)
Una solución de éster isopropílico del ácido 4-(6-{6-[(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-amino]-2-metil-piridin-3-iloxi}-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto 154, 480 mg, 0,96 mmol) en THF se trató con 6 ml de HCl conc. y se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, a lo que se le añadió éter dietílico, momento en el que se formó un precipitado. Este material se recogió por filtración, produciendo un sólido higroscópico que formó rápidamente una goma pegajosa. Después, torta de filtro se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la solución resultante se lavó con Na_{2}CO_{3} 2 M y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró para formar una goma de color ámbar (238 mg, rendimiento del 54%): MS m/z 462,6; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,47 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 6,42 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,26 (s, 1 H), 5,24 (m, 1 H), 4,96 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 4,77 (m, 1 H), 4,68 (t, 1 H, J = 5,9 Hz), 3,68 (m, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 3,35 (m, 3 H), 3,19 (m, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,95 (m, 2 H), 1,57 (m, 2 H), 1,17 (d, 6 H, J = 6,3 Hz).
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Ejemplo 11 Protocolo para Respuestas a la Dosis de RUP3 en Melanóforos
Se mantienen melanóforos en cultivo como se describe por Potenza, M. N. y Lerner, M. R., en Pigment Cell Research Vol. 5, 372-378, 1992 y se transfectan con el vector de expresión de RUP3 (pCMV) usando electroporación. Después de la electroporación, las células transfectadas se siembran en placas de 96 pocillos para el ensayo. Después, se deja crecer las células durante 48 horas tanto para que se recuperen del procedimiento de electroporación como para conseguir niveles máximos de expresión del receptor.
El día del ensayo, el medio de cultivo de las células se reemplaza con tampón sin suero que contiene melatonina 10 nM. La melatonina actúa a través de un GPCR acoplado a GI endógeno en los melanóforos para disminuir los niveles de AMPc intracelulares. En respuesta a niveles de AMPc disminuidos, los melanóforos translocan su pigmento hacia el centro de la célula. El efecto neto de esto es una disminución significativa en la lectura de absorbancia de la monocapa de células en el pocillo, medida a 600-650 nM.
Después de una incubación de 1 hora en melatonina, el pigmento se agrega completamente en todas las células. En este punto, se recoge una lectura de absorbancia de medidas basales. Después se añaden diluciones seriadas de compuestos de ensayo a la placa y los compuestos que estimulan RUP3 producen aumentos en los niveles de AMPc intracelulares. En respuesta a estos niveles de AMPc aumentados, los melanóforos translocan su pigmento de nuevo hacia la periferia celular. Después de una hora, las células estimuladas presentan el pigmento completamente disperso. La monocapa de células en el estado disperso absorbe mucha más luz en el intervalo de 600-650 nm. El aumento medido en la absorbancia en comparación con la lectura de las medidas basales permite cuantificar el grado de estimulación del receptor y representar una curva de respuesta a la dosis.
Los compuestos en los ejemplos anteriores se exploraron usando el ensayo de dispersión de melanóforos como se ha descrito anteriormente. Se muestran compuestos representativos de la presente invención y sus correspondientes valores de CE_{50} en la Tabla 6 a continuación. Ciertos otros compuestos ilustrados en los Ejemplos mostraban actividades de CE_{50} en el ensayo de dispersión de melanóforos de menos de aproximadamente 10 \muM.
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TABLA 6
145 
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Cada una de las realizaciones de la presente invención puede limitarse en la alternativa para referirse a los compuestos que demuestren una unión de aproximadamente 100 veces o superior a RUP3 en comparación con el receptor del factor liberador de corticotropina 1 (CRF-1); puede encontrarse una revisión reciente de compuestos de CRF-1 en Expert Opin. Ther. Patents de 2002, 12 (11), 1619-1630.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 97008152 A1 [0298]
Bibliografía no relativa a patentes citada en la descripción
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\bulletRIMOIN, D. L. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 1996, vol. 1, 1401-1402 [0009]
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\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Arena Pharmaceuticals, Inc.
\hskip1cm
Jones, Robert M. 
\hskip1cm
Semple, Graeme 
\hskip1cm
Xiong, Yifeng 
\hskip1cm
Shin, Young Jun 
\hskip1cm
Ren, Albert 
\hskip1cm
Lehmann, Juerg 
\hskip1cm
Fioravanti, Beatriz 
\hskip1cm
Bruce, Marc 
\hskip1cm
Choi, Jin Sun Karoline 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> DERIVADOS DE ARILO Y HETEROARILO SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL METABOLISMO Y LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL MISMO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 70.WO1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1191
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapien 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
146
1460 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 396
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo Sapien 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
147
148 
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de Homo sapien 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
cattgccggg ctgtggttag tgtc 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de Homo sapien 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ggcatagatg agtgggttga gcag 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de rata
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
catgggccct gcaccttctt tg 
\hfill
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artifical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador de rata
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
gctccggatg gctgatgata gtga 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artifical
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nueva Secuencia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
149

Claims (35)

1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
150
en la que:
\quad
A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}CH_{2}-, y cada uno de A_{1} y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo;
\quad
D es CR_{1}R_{2} o NR_{2}, donde R_{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno e hidroxilo;
\quad
E es N o CR_{3}, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-6};
\quad
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo;
\quad
K está ausente o es un grupo cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-6}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno;
\quad
Q_{1} es NR_{4}, O, S, S(O) o S(O)_{2}, donde R_{4} es H, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-3}, donde dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
Q_{2} es NR_{5} u O, donde R_{5} es H, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquileno C_{1-3}, donde dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-66}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
W es CH;
\quad
X es N o CR_{6};
\quad
Y es N o CR_{7};
\quad
Z es N;
\quad
V está ausente o es heteroalquileno C_{1-3} o alquileno C_{1-3} donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, donde cada uno de dichos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
Ar es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirrol o indol, opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
\quad
R_{9} se selecciona entre acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, oxocicloalquilo C_{3-6}, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R_{9} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o dos grupos adyacentes R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y
o bien:
\quad
R_{2} es arilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalcoxicarbonilo C_{3-7}, heteroarilo o heteroarilcarbonilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, dialquilamino C_{1-6}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol;
\quad
o:
\quad
R_{2} es alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} sustituido con cicloalquilo C_{3-6}, cicloalcoxicarbonilo C_{3-7} o heteroarilalquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos alquilo C_{1-6};
\quad
con la condición de que el compuesto no sea el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que K está ausente.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que K es -CH_{2}-.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que V está ausente.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q_{1} es O.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q_{1} es NH.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q_{2} es O.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q_{2} es NR_{5}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R_{5} es H o alquilo C_{1-6}.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que:
\quad
W es CH;
\quad
X es N;
\quad
Y es CR_{7}, donde R_{7} es H, alquilo C_{1-6} o halógeno; y
\quad
Z es N.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que E es CH y D es NR_{2}.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{2} es arilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, cicloalcoxicarbonilo C_{3-7}, heteroarilo o heteroarilcarbonilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, dialquilamino C_{1-6}, carboalcoxi C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R_{2} es alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} sustituido con cicloalquilo C_{3-6}, cicloalcoxicarbonilo C_{3-7} o heteroarilalquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos alquilo C_{1-6}.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
R_{9} se selecciona entre metanosulfonilo, 2-metanosulfonil-etilo, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo, etilsulfanilo, isopropilsulfanilo, etilsulfamoílo, metilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, metilsulfamoilmetilo, sulfamoílo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilmetilo, 2-[1,2,4]triazol-1-il-etilo, metoxi, 2-oxo-oxazolidin-4-ilmetilo, 1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-ilmetilo, pirazol-1-ilo, trifluorometanosulfonilo, morfolin-4-sulfonilo, piridin-2-carbonilo, F, Cl, ciano, Br, carboxi, butirilo, propoxicarbonilo, hidroxi, propilcarbamoílo, N-hidroxicarbamimidoílo, carbamimidoílo, N-etilcarbamimidoílo y 2-amino-etilamino; y
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre F, metoxi, metilo, etilo y carboxi.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
R_{9} se selecciona entre metanosulfonilo, ciano, F, Cl, Br, I, metilo, metoxi, etilamino, etilsulfanilo, isopropilsulfanilo, hidroxi, isopropoxi, propoxi, dimetilamino, propilamino, isopropilamino, acetilamino, piperidin-1-ilo, trifluorometoxi, oxazol-5-ilo, etinilo, 3-metil-butilamino, 2-morfolin-4-il-etilamino, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo, tetrahidro-furan-2-ilmetoxi, morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, butilamino, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 2-dimetilamino-etoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, morfolin-4-ilamino, 2-metoxi-etilamino y tetrahidro-furan-2-ilmetil-amino; y
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre F, Cl, Br, I, hidroxilo, metoxi, ciano, metilo y trifluorometoxi.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Ar se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, quinolin-6-ilo y benzotiazol-6-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
R_{9} se selecciona entre metanosulfonilo, metoxi, carboxi, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo, acetilamino, F, Cl, Br, metilo y trifluorometilo; y
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre metoxi, metilo, F, Cl y Br.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que Ar se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, quinolin-6-ilo y benzotiazol-6-ilo, opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
R_{9} se selecciona entre ciano, F, Cl, Br, acetilamino, metoxi, metilo, propoxi, propilamino, isopropilamino, fenilo, t-butilo, 4-metilfenilo, etilo, metilsulfanilo, morfolin-4-ilo, bencenosulfonilo, trifluorometilo, ciclopropilo, carbamoílo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo y piridin-2-ilo; y
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} son independientemente metilo, F o Cl.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre compuestos que tienen la Fórmula (IIIi) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
151
en la que:
K está ausente o es un grupo alquileno C_{1-3};
Q_{1} es N, H u O;
Q_{2} es NR_{5} u O, donde R_{5} es H o alquilo C_{1-6};
W es CH, X es N, Y es CH y Z es N;
V está ausente;
Ar se selecciona entre piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, quinolin-6-ilo y benzotiazol-6-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
R_{9} es acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, arilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalcoxi C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, hidroxilo, sulfonamida o tiol; donde el alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, amino, arilo, carbamimidoílo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, amino, arilo, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilamino C_{1-6}, halógeno, heteroarilo, heterocíclico e hidroxilo;
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6} e hidroxilo; o dos grupos adyacentes R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5 ó 6 miembros o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde dicho grupo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y
R_{2} es terc-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 3-metil-butoxicarbonilo o 3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
(A3)
éster terc-butílico del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-piperidin-1-carboxílico;
(A4)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A5)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
(A6)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-bencilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A7)
éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A9)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-piridin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A10)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2-piridin-3-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A11)
éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A12)
éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-metil-amino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A13)
éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A14)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
(A15)
éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A16)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A17)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A18)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A19)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
(A20)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A21)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-metilsulfamoilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A22)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-sulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A23)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A24)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A25)
éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A26)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
(A27)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(6-metanosulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A28)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A29)
éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A30)
éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[4-(1,1-dioxo-1\lambda6-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
\newpage
(A31)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A32)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A33)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(4-trifluorometanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A34)
éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-ami-no)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A35)
éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(piridin-2-carbonil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A36)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-5-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A39)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A40)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A41)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A42)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,3-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A43)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(2,3,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A44)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A45)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
(A46)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
(A47)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A48)
éster terc-butílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(1-oxi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A49)
éster isobutílico del ácido 4-[(metil-{6-[2-(1-oxi-piridin-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A50)
éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A51)
éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A52)
éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A53)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A54)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
\newpage
(A55)
éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[2-(2-cloro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A56)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-cloro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A57)
éster terc-butílico del ácido 4-[({6-[2-(4-fluoro-fenoxi)-propilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A58)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-etilsulfamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A59)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-isopropilsulfamoil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A60)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A61)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A62)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(5-carboxi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A63)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A64)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A65)
ácido 6-{6-[(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilmetil)-metil-amino]-pirimidin-4-ilamino}-nicotíni-co;
(A66)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(6-acetilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A67)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A68)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-etil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A69)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-butiril-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A70)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A71)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3-bromo-5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A72)
éster terc-butílico del ácido 4-({metil-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A73)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
(A74)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(3-carboxi-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A75)
éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etoxicarbonil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A76)
éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carboxi-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
\newpage
(A77)
éster isopropílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
(A78)
éster butílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A79)
ciclopropilmetil éster del ácido 4-({[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A82)
éster isobutílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A83)
éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-etilcarbamoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A84)
éster isobutílico del ácido 4-[({6-[2-fluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A85)
3-metil-butil éster del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A86)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A87)
éster isopropílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A88)
(5-butil-piridin-2-il)-[4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-il]-metanona;
(A89)
N-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-N'-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)-N'-metil-pirimidin-4,6-diamina;
(A90)
éster isobutílico del ácido 4-({[6-(4-carbamimidoil-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A91)
éster ciclobutílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A92)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-carboxílico;
(A94)
1-etil-propil éster del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-metil-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A95)
éster terc-butílico del ácido 4-({etil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A96)
éster isopropílico del ácido 4-({etil-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-ami-no}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A97)
éster isopropílico del ácido 4-({[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-me-til)-piperidin-1-carboxílico;
(A98)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-Amino-2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A99)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A100)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A101)
éster terc-butílico del ácido 4-({etil-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
\newpage
(A103)
éster isopropílico del ácido 4-[(etil-{6-[4-(N-etilcarbamimidoil)-2,5-difluoro-fenilamino]-pirimidin-4-il}-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A104)
éster terc-butílico del ácido 4-({[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico;
(A105)
éster isopropílico del ácido 4-[({6-[5-(2-Amino-etilamino)-4-ciano-2-fluoro-fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico;
(A120)
éster terc-butílico del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-me-til}-piperidin-1-carboxílico;
(A121)
éster isopropílico del ácido 4-{[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-me-til}-piperidin-1-carboxílico;
(A122)
ster terc-butílico del ácido 4-({[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico; y
(A123)
éster isobutílico del ácido 4-({[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
(B1)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B3)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B4)
(6-cloro-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(B5)
(6-bromo-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(B6)
{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanona;
(B7)
{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-fluoro-piridin-2-il)-metanona;
(B8)
{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-piridin-2-il-metanona;
(B9)
(5-bromo-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(B10)
{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona;
(B11)
(5,6-dicloro-piridin-3-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(B12)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B13)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B14)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B15)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
\newpage
(B16)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B17)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B18)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-ciano-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B19)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-cloro-4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B20)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B21)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B22)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B23)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B24)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B25)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-ciano-5-etilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B26)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-etoxi-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B27)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-etilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B28)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-isopropilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B29)
(5-butil-piridin-2-il)-{4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona;
(B30)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(5-cloro-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B31)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-acetilamino-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B32)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B33)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B34)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B35)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-fluoro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B36)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B37)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
\newpage
(B38)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B39)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B40)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B41)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-cloro-4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B42)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B43)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B44)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B45)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(6-cloro-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B46)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B47)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B48)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B49)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B50)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B51)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B52)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-3-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B53)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-fluoro-4-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B54)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-etoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B55)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-isopropoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B56)
(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-[6-(5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-amina;
(B57)
(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina;
(B58)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B59)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B60)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(piridin-4-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B61)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B62)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-etilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B63)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-dimetilamino-2-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B64)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B65)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-isopropilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B66)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-6-propilamino-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B67)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B68)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-isopropilamino-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B69)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-6-propoxi-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B70)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B71)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B77)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-5-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B78)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B79)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-acetilamino-3-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B80)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B81)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B82)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-etil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B83)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B84)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-quinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B85)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metilsulfanil-benzotiazol-6-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B86)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B88)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-piperidin-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B89)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B90)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B92)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-ciano-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B93)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B94)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B97)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B98)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B99)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metoxi-2-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B100)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4-dimetoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B101)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[acetil-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B102)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-carbamoil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B105)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-oxazol-5-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B106)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B107)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-cloro-2-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B110)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(1-oxo-indan-5-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B111)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[5-(1-metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B112)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B113)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B114)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-cloro-6-metil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B115)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-etinil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B116)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B117)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(3-yodo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B118)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-5-metil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B122)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B123)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B124)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-4-propilamino-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B125)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B126)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B127)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2,5-difluoro-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B128)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B129)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B130)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,4,5-trifluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B131)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B132)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[acetil-(4-metanosulfonil-fenil)-amino]-pirimidin-4-iloxi}-piperi-din-1-carboxílico;
(B133)
(2,5-difluoro-4-propoxi-fenil)-{6-[1-(5-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-iloxi]-pirimidin-4-il}-amina;
(B134)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(morfolin-4-ilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-ilo-xi}-piperidin-1-carboxílico;
(B135)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-metoxi-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-ilo-xi}-piperidin-1-carboxílico;
(B136)
éster isopropílico del ácido 4-(6-{2,5-difluoro-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenilamino}-pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico;
(B137)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-butilamino-2,5-difluoro-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B138)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(3-metil-butilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B139)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-2-metil-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B140)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B141)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2-(2,5-difluoro-fenoxi)-etilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B142)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B143)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B144)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B145)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[2,5-difluoro-4-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-fenilamino]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B149)
éster isopropílico del ácido 4-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; y
(B150)
éster isopropílico del ácido 4-[4-(2,5-difluoro-4-propoxi-fenilamino)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
(B153)
éster isopropílico del ácido 4-{6-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-2-metil-piridin-3-iloxi]-pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico;
(B155)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
(B156)
éster isopropílico del ácido 4-[6-(6-bromo-2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; y
(B157)
éster terc-butílico del ácido 4-[6-(2-metil-piridin-3-iloxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto seleccionado entre compuestos de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
152
en la que:
\quad
A_{1} y A_{2} son independientemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y carboxi;
\quad
D es CR_{1}R_{2}, donde R_{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno e hidroxilo;
\quad
E es N, C o CR_{3}, donde R_{3} es H o alquilo C_{1-6};
\quad
\underline{\text{- - -}} es un enlace sencillo cuando E es N o CR_{3}, o un doble enlace cuando E es C;
\quad
K está ausente o es un grupo cicloalquileno C_{3-6} o alquileno C_{1-3}, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano y halógeno;
\quad
Q_{1} es NH;
\quad
Q_{2} está ausente;
\quad
W es CH;
\quad
X es N o CR_{6};
\quad
Y es N o CR_{7};
\quad
Z es N;
\quad
V está ausente o es heteroalquileno C_{1-3} o alquileno C_{1-3} donde cada uno de ellos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}, carboxi, ciano, haloalquilo C_{1-3} y halógeno;
\quad
cada uno de R_{6}, R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H, acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro, donde cada uno de dichos alquenilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6} y cicloalquilo C_{3-6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
Ar es fenilo, naftilo, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, benzotiazol, 1H-bencimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, pirrol o indol, opcionalmente sustituido con R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13};
\quad
R_{9} se selecciona entre acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, carbamimidoílo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, guanidina, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heterocíclico, sulfonilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, oxocicloalquilo C_{3-6}, fenoxi, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol; y donde cada R_{9} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo C_{1-6}, acilsulfonamida C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro;
\quad
R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente entre acilo C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilcarboxamida C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilsulfonamida C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiltiocarboxamida C_{1-6}, alquiltioureílo C_{1-6}, alquilureílo C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C_{3-6}, dialquilcarboxamida C_{1-6}, dialquilsulfonamida C_{1-6}, dialquiltiocarboxamido C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halógeno, haloalquilsulfinilo C_{1-6}, haloalquilsulfonilo C_{1-6}, haloalquiltio C_{1-6}, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y tiol; o dos grupos adyacentes R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 5, 6 ó 7 miembros, cicloalquenilo de 5, 6 ó 7 miembros o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, donde el grupo de 5, 6 ó 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno u oxo; y
\quad
R_{2} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi;
donde R_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, amino, dialquilamino C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, carboxi, halógeno y heteroarilo y donde el alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que K está ausente.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en el que V está ausente.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en el que E es N y D es CHR_{2}.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en el que A_{1} y A_{2} son los dos -CH_{2}CH_{2}- y cada uno de A_{1} y A_{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos metilo.
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en el que:
\quad
W es CH;
\quad
X es N;
\quad
Y es CR_{7}, donde R_{7} es H, alquilo C_{1-6} o halógeno; y
\quad
Z es N.
\newpage
28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, donde dicho compuesto se selecciona entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y N-óxidos de los mismos:
(A2)
{6-[4-(3-lsopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-metanosulfonil-fenil)-amina;
(A8)
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(A102)
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimi-din-4-il}-amina;
(A108)
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isobutil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(A109)
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropil-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(A110)
{6-[4-(3-Ciclopropilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenil)-amina;
(A111)
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-isobutil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(A113)
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(4-isopropoxi-fenil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina;
(A115)
{6-[4-(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-meta-nosulfonil-fenil)-amina;
(A117)
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(5-isopropoxi-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; y
(A118)
(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-{6-[4-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-piri-midin-4-il}-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, para uso en un método de profilaxis o tratamiento de un trastorno metabólico.
33. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, en la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno metabólico.
34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, para uso en un método de tratamiento de diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, o síndrome X.
35. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 o el éster isopropílico del ácido 4-[6-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico, en la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X.
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