RS50777B - Retard formulacija za pralnakasan - Google Patents

Abstract

Retard tableta koja se sastoji od najmanje dva sloja, naznačena time što najmanje jedan sloj sadrži lek 1 S, 9S (RS, 3S) N-(2-etoksi-5-okso-tetrafuran-3-il)-6,10-diokso-9-(izohinolin-l-oil-amino)-l, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10-oktahidro-6-H-piridazino [1, 2-a][l,2] diazepin-l-karboksamid i/ili njegove soli ili derivate i/ili njegove slobodne kiseline i brzo ga oslobađa i još najmanje jedan sloj koji sadrži lek 1 S, 9S (RS, 3S) N-(2-etoksi-5-okso-tetrafuran-3-il)-6,10-diokso-9-(izohinolin-l-oil-amino)-l, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10-oktahidro-6-H-piridazino [1, 2-a][l,2] diazepin-l-karboksamid i/ili njegove soli ili derivate i/ili njegove slobodne kiseline i oslobađa ga usporeno.Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.

Description

RETARD FORMULACIJA ZA

PRALNAKASAN

Otkriće se odnosi na formulaciju sa usporenim otpuštanjem koja sadrži pralnakasan.

Pralnakasan (1 S, 9S (RS, 3S)N-(2-etoksi-5-okso- tetrafuran-3-il)-6,10-diokso-9-(izohinolin-l-oil-amino)-l, 2, 3,4, 7, 8,9, 10-okta hidro-6-H-piridazino [1,2-a][l,2] diazepin-l-karboksamidi, kao i njegove soli i derivati su poznati iz WO 97/22619 kao sredstva za lečenje npr. bolesti autoimunog sistema, reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, dijabetesa tip I i tip II i psorijaze. Aktivno jedinjenje pri tome je jedinjenje otvorenog lanca 3S(1S, 9S) 3-[6,10-diokso-9 (izohmolin-l-oil-amino)-l, 2, 3,4, 7, 8, 9, 10-oktahidro-6H-piridazino [1,2-a][l,2] diazepin-l-karboksamido]-4-oksobutanska kiselina, dok pralnakasan je pri tome prolek, odnosno lek. U WO 97/22619 je opisana jedna standardna tabela za brzo otpuštanje tog proleka.

Zadatak ovoga pronalaska je bio da se stavi na raspolaganje jedna tableta sa usporenim oslobađanjem, koja omogućava da se pri davanju leka dva puta dnevno omogući ravnomerno oslobađanje pralnakasana i/ili njegovih soli i/ili njegovih derivata uz istovremeno smanjivanje ukupne doze leka upoređujući sa standardnim

tabletama.

Zadatak je rešen proizvodnjom jedne tablete sa usporenim oslobađanjem, koja se sastoji od dva sloja, pri čemu najmanje jedan sloj brzo oslobađa pralnakasan i/ili njegove soli i/ili njegove derivate (inicijalna doza) i najmanje jednog drugog sloja, koji pralnakasan i/ili njegove soli i/ili njegove derivate oslobađa usporeno (doza primanja). Slojevi mogu da leže jedan preko drugog u obliku sendviča, ali isto tako mogu da budu izvedeni u obliku jezgra i njegove obloge.

Pod "brzim" oslobađanjem se podrazumeva da najmanje 60 % pralnakasana, odnosno njegovih soli i/ili njegovih derivata budu oslobođeni iz tablete već u okviru 30 minuta. Pod "usporavajućim" oslobaćanjem se podrazumeva da najmanje 90 % pralnakasana, odnosno njegovih soli i/ili njegovih derivata budu oslobođeni posle 180 minuta. Pri tome se apsorpcioni prozor produžava od 6 časova na 8 časova. U konvencionalnim tabletama, koje brzo oslobađaju lek, pralnakasan je nedovoljno delotvoran ili se mora povećati njegova doza uz bojazan da može da dođe do neželjeih sporednih uticaja. Davanjem leka tri puta dnevno, čime se izbegavaju velike doze leka pri njegovom jednokratnom davanju, nije poželjno zbog nekomfornosti za pacijente. Sa druge strane je davanje uobičajenih retard tableta dva puta dnevno (oslobađanje leka preko 2x6 = 12 h) je takođe nezadovoljavajuće zato što se kao prvo oslobađanje leka odigrava sporo, tako da se u početku ne ostvaruje njegova dovoljna i terapeutski aktivna koncentracija u krvi i kao drugo, udeo leka koji se oslobodi tek u donjem delu creva (debelog creva) se ne resorbuje i tako lek ostaje neiskorišćen. Jedna kombinacija konvencionalne tablete i retard tablete se takođe pokazala kao nepoželjna zato što obično dva dela tablete negativno utiču jedan na drugi.

Pripremljena prema ovome proalasku, najmanje dvoslojna retard tableta pokazala je na opšte iznenađenje da na brzo oslobađanje leka retard udeo nema negativan uticaj, što znači da sloj(evi) sa inicijalnim udelora omogućava(ju) efikasno delovanje retard tablete prema ovome pronalasku, i koji na opšte iznenađenje nije sporiji od standardne tablete, a udeo iz retard sloja deiuje dovoljno dugo i potpuno se resorbuje i pored toga što se ovaj udeo resotbuje u gornjem GT-traktu, to znači da na retard udeo inicijalni udeo nema negativan uticaj, već na opšte iznenađenje ima čak pozitivan uticaj. Ovakav način delovanja nije bio predvidljiv za jednu kombinovanu tabletu.

Sa retard tabletom prema ovome pronalasku se na opšte iznenađenje izbegava pojava maksimuma sadržaja leka u krvi, koji su kao što je opšte poznato odgovorni za toksične sporedne uticaje jednog leka. Primenom retard tablete prema ovome pronalasku takođe se poboljšava komfor pacijenata, zato što sada manje leka dnevno mora uzimati u velikim dozama. Uprkos postojanju većeg broja slojeva leka, retard tableta nije voluminoznija, odnosno nema veću zapreminu od standardnih tableta. To je naročito važno i ima prednost za starije pacijente.

Retard tableta prema ovome pronalasku se sastoje prevashodno iz dva sloja, koji mogu da budu u obliku jezgra i obloge, prioritetno koncentrična kao kugla ili elipsoid ili da budu poredani jedan preko drugog. Kod slojevite tablete može da se radi o sfernim ili ovalnim strukturama. Kod struktura jezgro - obloga inicijalna doza se prioritetno nalazi u spoljnjem sloju, a retard doza u jezgru.

Prioritetno dvoslojne tablete prema ovome pronalasku mogu pored leka takođe da sadrže jedan ili više punioca, prioritetno dva ili tri, i jedno ili više veziva, prioritetno jedno vezivo ijedno ili više, prioritetno jedno klizno sredtvo. Sadržaj punioca, veziva i kliznog sredstava može da bude različit u različitim slojevima tablete. Isto tako i njihov broj može da bude različit. Retard sloj prioritetno sadrži tri različita punioca, dok u sloju koji brzo oslobađa lek su uobičajeno dva različita punioca.

Udeli veziva i kliznog sredstva u slojevima je prioritetno isti.

Retard sloj pored toga sadrži dodatno ijedan ili više supstanci koje formiraju gele, a posebno ako je retard sloj spoljni sloj tablete. Prioritetno se koristi jedna supstanca za formiranje gela.

Sloj koji brzo oslobađa lek sadrži dodatno ijedan ili više supstanci za raspadanje sloja, prioritetno jednu supstancu za raspadanje (razaranje) sloja.

Primeri za punioce su kukuruzni škrob, fosfati, kao kalcijum-fosfat, laktoza, npr. D80, saharoze, kao manitol ili mikrokristalna celuloza npr. tip 102. Prioritet imaju laktoze, manitol ili mikrokristalna celuloza. Punioci su prisutni u svakom sloju u količinama od 0-400 mg/sloju, prioritetno 10 - 200 mg/sloju, a naročito prioritetno od 20-100 mg/sloju. Ako sloj treba da sadrži dva ili tri punioca oni se koriste u odnosu 2:1, odnosno 2:1:1. Ako sloj treba da sadrži dva punioca prioritet imaju laktoza D80 i manitol ili mikrokristalna celuloza. Ako sloj treba da sadrži tri punioca, tada prioritet imaju laktoza D80, mikrokristalna celuloza i manitol.

Prioritetno retard sloj sadrži tri punioca, a sloj koji brzo oslobađa lek dva punioca.

Od veziva u obzir uglavnom dolaze etri celuloze ili polivinilpirolidon. Prioritet ima hidroksipropilceluloza i to u količinama od 5 do 30 mg/sloju, prioritetno od 10 do 20 mg/sloju.

Od kliznih sredstava koriste se stručnjaku poznati stearati, kao što je magnezijum-stearat ili fumarat, npr. natrijum-stearilfumarat. Po sloju se koristi od 5 do 20 mg, a sloj koji brzo oslobađa lek prioritetno sadrži od 1 do 5 mg kliznog sredstva.

Dodamo retard sloj sadrži jednu ili više supstanci koje formiraju gel, kao što je npr. hidroksipropilmetilceluloza ili karagen, prioritetno hidroksimetilpropilcelulozu i to u količini od 20-100 mg/sloju, a naročito prioritetno od 30-50 mg/sloju. U sloju koji brzo oslobađa lek se dodatno nalazi jedno do dva sredstva za raspadanje sloja, kao što su npr. kroskarmeloze ili krospovidon, prioritetno kroskarmeloza u količinama od 5-20 mg/sloju, prioritetno od 6-15 mg/sloju.

U osnovi se sve komponente tablete, koje se nalaze u oba sloja nalaze se u odnosu od 1,5 - 1,0 do 3,0 - 1,0, prioritetno 2,0 -1,0 u retrd sloju u odnosu na sloj koji brzo oslobađa lek.

Ovo takođe važi i za Iekove: Retard sloj sadrži od 200-600 mg leka po sloju, prioritetno 300-500 mg/sloju. Sloj koji brzo oslobađa lek sadrži od 50-400 mg leka po sloju, prioritetno 100-300 mg/sloju.

Prioritet ima odnos 400:200 mg/sloju. Kao lekovite supstance u obzir dolaze pralnakasan i/ili njegovi derivati i njegovr soli, kao i odgovarajuće aktivna jeđinjenja (slobodne kiseline).

Mogu se koristiti smeše pralnakasana i/ili njegove soli i/ili njegovi derivati, odnosno mešavine u obliku slobodnih kiselina. Takođe se mogu koristiti i smeše pralnakazana ili njegovih derivata sa slobodnim kiselinama.

Proizvodnja retard tableta prema ovome pronalasku se odigrava tako Što se prvo lek prevede u oblik granulata. Dobijeni granulat se zatim pomeša sa pomoćnim supstancama kao što su punioci, veziva i klizna sredstva. Specijalno za đobijanje retard sloja se na kraju dodaje i supstanca koja forrnira gel, a za đobijanje sloja koji brzo oslobađa lek dodaju se i supstance koje razgrađuju sloj. Oba sloja se presuju u jednu tabletu.

Na slici 1 u cilju poređenja prikazano je oslobađanje leka iz retard formulacije prema ovome pronalasku (dvoslojna tableta) i iz jedne tablete koja brzo oslobađa lek i jedne retard tablete (jeđnoslojna tableta).

Pokazalo se na opšte iznenađenje da tableta prema ovome pronalasku oslobađa najmanje 60 % leka već posle 30 minuta, a najmanje 90 % posle 180 minuta. Prema slici 2, tableta prema ovome pronalasku produžava terapeutsku koncentraciju leka u krvi za 2 časa iznad apsorpcionog prozora od 6 časova u poređenju sa tabletom koja brzo oslobađa lek.

Retard formulacija prema ovome pronalasku se prioritetno koriste za lečenje bolesti autoimunosti, dijabetesa tip I i tip II, reumatskog artritisa, osteo - artritisa i psoriaze. Generalno se može reći da se retard tablete, prema ovome pronalasku, mogu koristiti za lečenje svih bolesti navedenih u WO 97/22619.

Retard formulacija prema ovome pronalasku može se davati pacijentu oralno u obliku kapsula i tableta. Prioritetno se retard formulacije daju pacijentima jedanput dnevno. Doza leka pri tome se kreće od 0,01 do 100 mg/kg mase tela pacijenta i danu, prioritetno od 1 do 50 mg/kg mase tela pacijenta po danu. Pronalazak će biti dodatno pojašnjen na sledećim primerima (tablete sa dva sloja):

Claims (8)

1. Retard tableta koja se sastoji od najmanje dva sloja, naznačena time što najmanje jedan sloj sadrži lek 1 S, 9S (RS, 3S)N-(2-etoksi-5-okso-tetrafuran-3-il)-6,10-diokso-9-(izohinolm4-oil-amino)-l, 2,3,4,7, 8,9,10-oktahidro-6-H-piridazino [1,2-a][l,2] diazepin-l-karboksamid i/ili njegove soli ili derivate i/ili njegove slobodne kiseline i brzo ga oslobađa i još najmanje jedan sloj koji sadrži lek 1 S, 9S (RS, 3S) N-(2-etoksi-5-okso4etrafuran-3-il)-6,10-diokso-9-(izohmolin-l-oil^ amino)-l, 2, 3,4, 7, 8,9, 10-oktahidro-6-H-piridazino [1,2-a][l,2] diazepin-l-karboksamid i/ili njegove soli ili derivate i/ili njegove slobodne kiseline i oslobađa ga usporeno.

2. Retard tableta prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što se tableta sastoje od dva sloja i ovi slojevi su slojevito raspoređeni ili u obliku jezgra i omotača.

3. Retard tableta prema jednom ili više patentnih zahteva 1 i 2, naznačena time što retard sloj čini jezgro u jezgro-omotač strukturi tablete.

4. Retard tableta prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što oba sloja sadrže najmanje jedan punioc, najmanje jedno vezivo i najmanje jedno klizno sredstvo.

5. Retard tableta prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što sloj koji brzo oslobađa lek dodatno sadrži najmanje jednu supstancu za razaranje sloja.

6. Retard tableta prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time, što retard sloj sadrži najmanje jednu supstancu koja formira gel.

7. Retard tableta prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time, što se najmanje 60 % leka oslobađa za najviše 30 minuta, a najmanje 90 % leka iz tablete se oslobodi posle 180 minuta.

8. Retard tableta prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time, što se koristi za lečenje bolesti autoimunosti, dijabetesa tip I i tip II, reumatskog artritisa, osteo - artritisa i/ili psorijaze.