RS50796B - 3-[4-heterociklil-1,2,3-triazol-1-il]-n-aril-benzamidi kao inhibitori produkcije citokina za lečenje hroničnih inflamatornih oboljenja - Google Patents

3-[4-heterociklil-1,2,3-triazol-1-il]-n-aril-benzamidi kao inhibitori produkcije citokina za lečenje hroničnih inflamatornih oboljenja

Info

Publication number
RS50796B
RS50796B RSP-2009/0256A RSP20090256A RS50796B RS 50796 B RS50796 B RS 50796B RS P20090256 A RSP20090256 A RS P20090256A RS 50796 B RS50796 B RS 50796B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
phenyl
benzamide
methoxy
triazol
Prior art date
Application number
RSP-2009/0256A
Other languages
English (en)
Inventor
Victor Marc Kamhi
Derek Cogan
Ming-Hong Hao
Craig A. Miller
M. R. Netherton
Alan D. Swinamer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS50796B publication Critical patent/RS50796B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

: 3-f4-HETEROCIKLIL-l,2,3-
TRIAZOL- MLJ-N-ARIL-BENZAMIDI
KAO INHIBITORI PRODUKCIJE
CITOKINA ZA LEČENJE HRONIČNIH
INFLAMATORNIH OBOLJENJA
1. OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
Jedinjenja pronalaska inhibiraju proizvodnju citokina uključenih u zapaljenske procese i zbog toga su korisna za lečenje oboljenja i patoloških stanja koja uključuju zapaljenja kao što je hronično inflamatorno oboljenje. Ovaj pronalazak se takodje odnosi na procese za proizvodnju ovih jedinjenja i na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ta jedinjenja.
2. STANJE TEHNIKE
Tumorski nekrotični faktor (TNF) i interleukin-1 (IL-1) su važni biološki entiteti koji se zajednički nazivaju proinflamatorni citokini koji imaju ulogu u oboljenjima posredovanim citokinima. Ovi, zajedno sa nekim drugim srodnim molekulima, posreduju u zapaljenskom odgovoru udruženom sa imunološkim prepoznavanjem infektivnog agensa. Zapaljenski odgovor ima važnu ulogu u ograničavanju i kontroli patogenih infekcija.
Povišeni nivoi proinflamatornih citokina su takodje udruženi sa brojnim autoimunim oboljenjima kao što su sindrom toksičnog šoka, reumatoidni artritis, osteoartritis, dijabetes i inflamatorno oboljenje creva (Dinarello, CAi sar.,1984, Rev. Infect. Disease 6:51). U ovim oboljenjima, hronično povišenje zapaljenja pogoršava ili dovodi do većine uočenih patofizioloških starija. Na primer, reumatoidno sinovijalno tkivo postaje napadnuto inflamatornim ćelijama što dovodi do destrukcije hrskavice i kosti (Koch, A.E.i sar.,1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). Ispitivanja ukazuju na to da inflamatorne promene posredovane citokinima mogu biti uključene u patogenezu endotelnih ćelija uključujući ponovno sužavanje nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike (PTCA) (Tashiro, H.i sar.,2001 Mar., Coron. Arterv Dis. 12 (2): 107-13). Jedan važan i prihvaćen terapeutski pristup za potencijalnom intervencijom lekovima u ovim oboljenjima je redukcija proinflamatornih citokina kao što su TNF (takodje se spominju u svom sekretornom ćelijski-slobodnom obliku kao TNFa) i IL-lp. Brojne anti-citokinske terapije su trenutno u fazi kliničkih ispitivanja. Efikasnim su se pokazale terapije sa monoklonim antitelima direktno protiv TNFa kod brojnih autoimunih oboljenja (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFa Antibody" IBC Meeting on Cvtokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5,1997). One uključuju tretman reumatoidnog artritisa, Kronove bolesti i ulcerativnog kolitisa (Rankin, E.C.C.i sar.,1997, British J. Rheum. 35:334-342 i Stack, WA.i sar.,1997, Lancet 349: 521-524). Smatra se da monoklona antitela deluju vezivanjem za rastvorni TNFa i za membranski vezan TNF.
Rastvorni TNFa receptor je dizajniran tako da reaguje sa TNFa. Pristup je sličan onom koji je opisan gore za delovanje monoklonih antitela usmerenih protiv TNFa; oba agensa se vezuju za rastvoran TNFa, na taj način smanjuju njegovu koncentraciju. Jedna verzija ove konstrukcije, nazvana Enbrel (Immunex, Seattle, WA) je skoro pokazala efikasnost u Fazi III kliničkog ispitivanja za tretman reumatoidnog artritisa (Brower/ sar., 1997,Nature Biotechnologv 15:1240). Još jedna verzija TNFa receptora, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche
? Inc., Nutlev, NJ) se pokazala efikasnom kod životinja u različitim modelima alergijskih zapaljenja pluća i akutnih oštećenja pluća. Ro 45-2081 je rekombinantni himerni molekul konstruisan iz rastvornog 55 kDa humanog TNF receptora spojenog za zglobni region dugog lanca IgGl gena i eksprimovan u eukariotskim ćelijama (Renzettii sar.,1997, Inflamm. Res. 46:S143).
IL-1 je umešan kao imunološki efektorni molekul u velikom broju oboljenskih procesa. IL-1 receptor antagonist (IL-lra) je ispitivan u humanim kliničkim istraživanjima. Efikasnost je pokazana za tretman reumatoidnog artritisa (Antril, Amgen). U fazi III humanih kliničkih ispitivanja IL-lra smanjuje stepen smrtnosti kod pacijenata sa sindromom septičkog šoka (Dinarello, 1995, Nutrition 11, 492). Osteoartritis je sporo progresivno oboljenje koje se karakteriše destrukcijom artikularne hrskavice. IL-1 je detektovan u sinovijalnoj tečnosti i u matriksu hrskavice osteoartritičnih zglobova. Antagonisti IL-1 su pokazali da umanjuju degradaciju komponenti matriksa hrskavice u različitim eksperimentalnim modelima artritisa (Chevalier, 1997, Biomed. Pharmacother. 51, 58). Azotni oksid (NO) je posrednik kardiovaskularne homeostaze, neurotransmisije i imune funkcije; skorije je pokazano da ima važne efekte u modulaciji remodelacije kostiju. Citokini kao što su IL-1 i TNF su potentni stimulatori produkcije NO. NO je važan regulatorni molekul u kostima sa efektima na ćelije osteoblasta i povezivanje osteoklasta (Evans /sar.,1996, J. Bone Miner. Res. 11,300). Potpomaganje destrukcije beta ćelija dovodi do toga da insulin zavisni dijabetes melitus pokazuje zavisnost od IL-1. Neka od tih oštećenja mogu biti posredovana drugim efektorima kao što su prostaglandini i tromboksani. IL-1 može uticati na te procese kontrolom nivoa ekspresije ciklooksigenaze II i inducibilne azot oksid sintetaze (McDanieli sar.,1996, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 211, 24).
Smatra se da inhibitori produkcije citokina blokiraju ekspresiju inducibilne ciklooksigenazee (COX-2). Pokazalo se da je ekspresija COX-2 povećana citokinima i veruje se da je izo-oblik citokiseonikaze odgovoran za zapaljenja (M.K. O'Banioni sar,Proc. Natl. Acad. Sci. U.SA, 1992, 89,4-888). Prema tome, očekuje sa da će inhibitori citokina kao što su IL-1 pokazati efikasnost protiv onih poremećaja koji se sada tretiraju sa COX inhibitorima kao što su srodnici NSAIDs. Ovi poremećaji uključuju akutne i hronične bolove kao i simptome zapaljenja i kardiovaskularna oboljenja.
Povišenje nivoa nekih citokina je uočeno tokom aktivnih inflamatornih oboljenja creva (IBD). Mukozni poremećaj ravnoteže intestinalnih IL-1 i IL-lra je prisutan kod pacijenata sa IBD. Nedovoljna produkcija endogenih IL-lra može doprineti patogenezi IBD (Cominellii sar.,1996, Aliment Pharmacol. Ther. 10, 49). Alchajmerova bolest je karakteristična po prisustvu beta-amiloid proteinskih depozitia, neurofibrilarnih zapleta i po holinergičnoj disfunkciji širom hipokampalne oblasti.
Strukturna i metabolička oštećenja nadjena kod Alchajmerove bolesti su verovatno zbog kontinualnog povišavanja IL-1 (Holdeni sar., 1995,Med. Hipothesis, 45, 559). Uloga IL-1 u patogenezi humanog imunodeficijentnog virusa (HTV) je identifikovana. IL-lra je pokazao jasan odnos prema akutnim inflamatornim dogadjajima kao i prema različitim fazama bolesti u patofiziologiji HIV infekcija (Kreuzer /sar.,1997, Clin. Exp. Imunol. 109, 54). IL-1 i TNF su oba uključena u parodontnim oboljenjima. Destruktivni procesi udruženi sa parodontnim oboljenjima mogu nastati zbog disregulacije i IL-1 i TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).
Proinflamatorni citokini kao što su TNFa i IL-ip su takodje važni medijatori septičnog šoka i udruženih kardiopulmonalnih disfunkcija, akutnog respiratornog bolnog sindroma (ARDS) i multiplog otkazivanja rada organa. U ispitivanju hospitalizovanih pacijenata sa sepsom, nadjena je korelacija izmedju nivoa TNFa i IL-6 i septičnih komplikacija (Terreginoi sar.,2000, Ann. Emerg. Med., 35,26). TNFa je takodje umešan u kaheksiju i degradaciju mišića, koji su udruženi sa HIV infekcijom (Lahdivertai sar., 1988,Amer. J. Med., 85,289). Gojaznost je udružena sa povećanjem učestanosti infekcija, dijabetesom i kardiovaskularnim oboljenjima. Abnormalnosti u ekspresiji TNFa su bile zabeležene za svako od gore navedenih stanja (Loffreda/ sar.,1998, FASEB J. 12,57). Pretpostavljeno je daje povišenje nivoa TNFa uključeno u druge poremećaje u ishrani kao što su anoreksija i bulimija nervosa. Patofiziološke paralele su podvučene izmedju anoreksije nervosa i kaheksičnih kancera (Holdeni sar.,1996, Med. Hipthesss 47, 423). Inhibitor produkcije TNFa, HU-211, je pokazao poboljšanja u ishodu zatvorenih oštećenja mozga u eksperimentalnom modelu (Shohamii sar., 1997,J. Neuroimunol. 72,169). Poznato je da ateroskleroza ima inflamatornu komponentu i citokini kao što su IL-1 i TNF su bili smatrani promoterima oboljenja. U ispitivanju na životinjama jedan antagonist IL-1 receptora je pokazao da inhibira formiranje masnih traka (Elhagei sar.,1998, Circulation, 97, 242).
TNFa nivoi su povišeni u disajnim putevima pacijenata sa hroničnim obstruktivnim plućnim oboljenjem i to može doprineti patogenezi ovog oboljenje (MA. Highami sar.,2000, Eur. Respiratorv J., 15,281). Cirkularni TNFa može takodje doprineti gubitku težine koji je udružen sa tim oboljenjem (N. Takabatakei sar.,2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179). Takodje je ustanovljeno da povišeni nivoi TNFa su udruženi sa kongestivnim zastojem srca i daje nivo u korelaciji sa jačinom oboljenja (A.M. Feldmani sar.,2000, J. Amer. College of Cardiologv, 35,537). Pored toga, TNFa je uključen u reperfuzionim oštećenjima pluća (Borjessoni sar.,2000, Amer. J. Phvsiol, 278, L3-12), bubrega (Lemay etal, 2000,Transplantation, 69,959) i nervnog sistema (Mitsuii sar., 1999,Brain Res., 844,192).
TNFa je takodje snažan osteoklastogeni agens koji je uključen u resorpciju kosti i u oboljenja koja uključuju resorpciju kosti(Abu-Arasr i sar.,2000, J. Biol. Chem., 275,27307). Takodje je nadjen visoko eksprimiran u hondrocitima kod pacijenata sa traumatičnim artritisom (Melchiorri /sar.,2000, Arthritis i Rheumatism, 41, 2165). Pokazano je da TNFa takodje ima ključnu ulogu u razvoju glomerulonefritisa (Le Hiri sar.,1998, Laboratorv Investigation, 78, 1625).
Abnormalna ekspresija inducibilne azot oksid sintetaze (iNOS) je udružena sa hipertenzijom kod spontano hipertenzivnih pacova (Choui sar., 1998,Hipertension, 31, 643). IL-1 ima ulogu u ekspresiji iNOS i prema tome može imati takodje ulogu u patogenezi hipertenzije (Singhi sar., 1996,Amer. J. Hipertension, 9,867).
Pokazano je takodje da IL-1 može da izazove uveitis kod pacova koji se može inhibirati sa IL-1 blokatorima. (Xuanetal., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14,31). Citokini, uključujući IL-1, TNF i GM-CSF su pokazali da stimulišu proliferaciju akutnih mijelogenih leukemijskih blastoma (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). IL-1 se pokazao esencijalnim za razvoj iritirajućeg i alergijskog kontaktnog dermatitisa. Epikutane senzibilizacije se mogu sprečiti primenom nekog anti-IL-1 monoklonog antitela pre epikutane primene nekog alergena (Muller/ sar., 1996,Am. J. Contact Dermat. 7,177). Podaci dobijeni iz IL-1 tretiranih miševa ukazuju na kritično učešće ovih citokina u groznici (Kluger /sar.,1998, Clin. Exp. Pharmacol. Phvsiol. 25,141). Različiti citokini, uključujući TNF, IL-1, IL-6 i IL-8 pokreću akutnu fazu reakcije koja je stereotipna kod groznice, nelagodnosi, mijalgije, glavobolja, ćelijskog hipermetabolizma i multiplih endokrinih i enzimskih odgovora (Beisel, 1995, Am. J. Clin. Nutr. 62,813). Produkcija ovih inflamatornih citokina ubrzo prati traumu ili invaziju organizma patogenima.
Drugi proinflamatorni citokini su korelisani sa različitim stanjima oboljenja. IL-8 je povezan sa ulivanjem neutrofila u mesta zapaljenja ili povrede. Blokirajuća antitela za IL-8 su pokazala ulogu IL-8 u povredama tkiva udruženim sa neutrofilima kod akutnih zapaljenja (Haradai sar.,1996, Molecular Medicine Today 2,482). Prema tome, neki inhibitor produkcije IL-8 može biti koristan u tretmanu oboljenja posredovanih uglavnom neutrofilima, kao što su udar i miokardijalni infarkt, pojedinačno ili sa pratećom trombolitičnom terapijom, termalne povrede, bolni respiratorni sindrom kod odraslih (ARDS), multipla povreda organa nakon traume, akutni glomerulonefritis, dermatoze sa akutnim inflamatornim komponentama, akutni gnojni meningitis ili drugi poremećaji centralnog nervnog sistema, hemodijalize, leukoferiza, granulocitni sa transfuzijom udruženi sindromi i nekrotični enterokolitis.
Rinovirus aktivira produkciju različitih proinflamatornih citokina, uglavnom IL-8, što dovodi do simptomatičnih oboljenja kao što su akutni rinitisi (Wintheri sar.,1998, Am. J. Rhinol. 12, 17).
Druga oboljenja koji su pod uticajem IL-8 uključuju miokardijalne ishemije i reperfuzije, inflamatorna oboljenja creva i mnoga druga.
Proinflamatorni citokini IL-6 su umešani u akutnu fazu odgovora. IL-6 je faktor rasta kod mnogih onkoloških oboljenja uključujući multiple mijelome i srodne diskrazije ćelijske plazme (Treoni sar.,1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). Takodje je pokazano daje važan medijator zapaljenja u centralnom nervnom sistemu. Povišeni nivoi IL-6 su nadjeni kod nekih neuroloških poremećaja uključujući AIDS demencija kompleksa, Alchajmerova bolest, multipla skleroza, sistemski lupus eritematozus, trauma CNS i viralni i bakterijski meningitis (Gruoli sar.,1997, Molecular Neurobiology 15: 307). IL-6 takodje imaju značajnu ulogu u osteoporozi. U modelima sa miševima je pokazano da utiče na resorpciju kosti i da izaziva aktivnost osteoklasta (Ershleri sar.,1997, Development and Comparative Imunol. 21:487).IzrzzAarazličitost citokina, kao što su IL-6 nivoi, postojein vivoizmedju osteoklasta normalnih kostiju i kostiju kod pacijenata sa Padžetovim oboljenjem (Millsi sar.,1997, Calcif. Tissue Int. 61,16). Pokazano je da su brojni citokini uključeni u kancerne kaheksije. Jačina ključnih parametera kaheksije se može redukovati tretiranjem sa anti- IL-6 antitelima ili sa IL-6 receptor antagonistima (Strassmanni sar.,1995, Cvtokins Mol. Ther. 1,107). Neka infektivna oboljenja, kao što je grip, ukazuju na IL-6 i IFN alfa kao ključne faktore u formiranju simptoma i odbrani domaćina (Havdeni sar., 1998, J.Clin. Invest. 101, 643). Prekomerna ekspresija IL-6 je umešana u patologiju brojnih oboljenja uključujući multiple mijelome, reumatoidni artritis, Kastelmanovo oboljenje, psorijaze i post-menopauzalne osteoporoze (Simpsoni sar.,1997, Protein Sci. 6,929). Jedinjenja koja ometaju produkciju citokina uključujući IL-6 i TNF su efektivna u blokiranju pasivne kutane anafilakse kod miševa (Scholzi sar., 1998,J. Med. Chem., 41,1050).
GM-CSF je još jedan proinflamatorni citokin relevantan za brojna terapeutska oboljenja. On utiče ne samo na proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija već takodje reguliše neke druge ćelije uključene u akutna i hronična zapaljenja. Tretman sa GM-CSF je pokušan kod brojnih bolesnih stanja uključujući lečenje opekotina, premošćavanje kožnih rascepa kao i citostaticima i radioterapijom izazvanih mukozitisa (Masucci, 1996, Medical Oncologv 13:149). Izgleda da GM-CSF takodje imaju ulogu u replikaciji humanog imunodeficijentnog virusa (HIV) u ćelijama makrofagnog porekla sa važnošću za AIDS terapiju (Crowei sar.,1997, Journal of Leukocvte Biologv 62,41). Bronhijalna astma se karakteriše inflamatornim procesom u plućima. Uključeni citokini izmedju ostalih obuhvataju GM-CSF (Lee, 1998, J. R Coll. Phvsicians Lond. 32,56).
Interferon y (IFN y) je umešan u brojna oboljenja. On je udružen sa povećanjem depozicije kolagena koja je centralna histopatološka pojava kod oboljenja kalem nasuprot domaćina (Parkman, 1998, Curr. Opin. Hematol. 5,22). Nakon transplantacije bubrega, pacijentu je dijagnostikovana akutna mijelogena leukemija. Retrospektivna analiza citokina periferne krvi je otkrila povišene nivoe GM-CSF i IFN y. Ovi povišeni nivoi su podudarni sa povećanjem broja belih krvnih ćelija u perifernoj krvi (Burkei sar., 1995,Leuk. Limfoma. 19,173). Razvoj insulin-zavisnog dijabetesa (Tip 1) se može povezati sa akumulacijom T-ćelija koje produkuju IFN y u pankreasnim Langerhansovim ostrvcima (Ablumunitsi sar.,1998, J. Autoimmun. 11, 73). IFN y zajedno sa TNF, IL-2 i IL-6 vode do aktivacije većine perifernih T-ćelija pre razvoja lezija u centralnom nervnom sistemu kod oboljenja kao što su multipla skleroza (MS) i AIDS demencija kompleks (Martino/ sar.,1998, Ann. Neurol. 43, 340). Aterosklerotićne lezije dovode do arterijskih oboljenja koja mogu doveti do kardijalnih i cerebralnih infarkta. Mnoge aktivirane imune ćelije su prisutne u ovim lezijama, uglavnom T-ćelije i makrofagi. Ove ćelije produkuju velike količine proinflamatornih citokina kao što su TNF, IL-1 i IFN y. Smatra se da su ovi citokini uključeni u podsticanje apoptoze ili programirane smrti ćelija okolnih vaskularnih glatkih mišićnih ćelija što dovodi do aterosklerotičnih lezija (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl. 12, 76). Alergene materije produkuju iRNK specifičnu za IFN y nakon izlaganja Vespula otrovu (Bonayi sar.,1997, Clin. Exp. Imunol. 109,342). Povećana ekspresija brojnih citokina, uključujući IFN y se pokazala nakon odloženog tipa hipersenzitivnih reakcija što ukazuje na ulogu IFN y u atopičnom dermatitisu (Szepietowskii sar., 1997,Br. J. Dermatol. 137,195). Histopatološka i imunohistološka ispitivanja su izvedena u slučajevima fatalnih cerebralnih malarija. Dokaz o povišenom nivou IFN y medju drugim citokinima je uočen što ukazuje na njegovu ulogu u tim oboljenjima (Udomsangpetchi sar.,1997, Am. J. Trop. Med. Hyg. 57, 501). Važnost vrsta slobodnih radikala u patogenezi različitih infektivnih oboljenja je ustanovljena. Put sinteze azotog oksida se aktivira kao odgovor na infekcije nekim virusima preko indukcije proinflamatornih citokina kao što su IFN y (Akaikei sar,1998, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217, 64). Kod pacijenata, hronično inficiranih hepatitis B virusom (HBV) može se razviti ciroza i hepatocelularni karcinom. Ekspresija virusnih gena i replikacija u HBV transgenim miševima se može potisnuti post-transkripcionim mehanizmom posredstvom IFN y, TNF i IL-2 (Chisarii sar.,1995, Springer Semin. Imunopathol. 17,261). IFNymože selektivno inhibirati citokinima indukovanu resorpciju kostiju. To se može desiti preko intermedijera azotnog oksida (NO) koji je važan regulatorni molekul u pregradnji kostiju. NO može biti uključen kao posrednik u oboljenjima kostiju kao što su: reumatoidni artritis, tumor udružen sa osteolizom i postmenopauzalna osteoporoza (Evansi sar.,1996, J. Bone Miner. Res. 11, 300). Ispitivanja na miševima sa deficitnim genima su pokazala da IL-12 zavisna produkcija IFNyje kritična za kontrolu ranog parazitskog rasta. Mada je ovaj proces nezavisan od azotnog oksida, kontrola hroničnih infekcija je zavisna od NO (Alexanderi sar.,1997, Philos. Trans R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 352,1355). NO je važan vazodilatator i postoji uverljiv dokaz o njegovoj ulozi u kardiovaskularnom šoku (Kilbourni sar.,1997, Dis. Mon. 43, 277). IFNy jepotreban za napredovanje hroničnih intestinalnih zapaljenja kod oboljenja kao što su Kronova bolest i inflamatorno oboljenje creva (BBD) verovatno posredstvom CD4+ limfocita najverovatnije TH1 fenotipa (Sartor 1996, Aliment. Pharmacol. Ther. 10 Suppl 2,43). Povišeni nivo serumskih IgE je udruženo sa različitim atopičnim oboljenjima kao što su bronhijalna astma i atopični dermatitis. Nivo IFN y je u negativnoj korelaciji sa serumskim IgE što ukazuje na ulogu IFNykod atopičnih pacijenata (Teramoui sar,1998, Clin. Exp. Allergy28,74).
WO 01/01986 objavljuje detaljno jedinjenja koja navodno imaju sposobnost da inhibiraju TNF-alfa. Neka jedinjenja opisana u WO 01/01986 su naznačena kao efektivna za lečenje sledećih oboljenja: demencije udružene sa HIV infekcijama, glaukom, optička neuropatija, optički neuritis, retinalna ishemija, laserom indukovana optička oštećenja, hirurški ili traumom indukovana proliferativna vitreoretinopatija, cerebralne ishemije, hipoksija-ishemija, hipoglikemija, domoično trovanje kiselinama, anoksija, ugljen monoksidno ili mangansko ili cijanidno trovanje, Hantingtonovo oboljenje, Alchajmerovo oboljenje, Parkinsonovo oboljenje, meningitis, multipla skleroza i druga demijelinaciona oboljenja, amiotrofična lateralna skleroza, trauma glave i kičmene moždine, oduzetost, konvulzije, olivopontocerebralna atropija, sindromi neuropatičnih bolova, dijabetična neuropatija, HlV-srodne neuropatije, MERRF i MELAS sindromi, Leberovo oboljenje, Vernikova encefalopatija, Retov sindrom, homocisteinurija, hiperprolinemija, hiperhomocisteinemija, neketonična hiperglicinemija, hidroksibutična aminokiselinaurija, sulfit oksidazni deficit, kombinovana sistemska oboljenja, olovna encefalopatija, Turetov sindrom, hepatična encefalopatija, naviknutost na lekove, tolerancija lekova, zavisnost od lekova, depresija, anksioznost i šizofrenija. WO 02/32862 opisuje da inhibitori proinflamatornih citokina uključujući TNFa su navodno korisni za lečenje akutnih i hroničnih zapaljenja pluća za koja je uzrok pušenje, kao što je pušenje cigareta. TNFa anatagonisti su očigledno takodje korisni za tretman endometrioza, videti EP 1022027 Al. Infliksimab, u kliničkim ispitivanjima za RA, je takodje bio naznačen kao koristan za lečenje različitih inflamatornih oboljenja uključujući Beketovo oboljenje, uveitis i ankilozni spondilitis. Pankreatitis može takodje biti regulisan produkcijom inflamatornih medijatora, videti J. Surg. Res. 2000 maj 15,90 (2) 95-101; Shock 1998. Sep. 10 (3):160-75. p38MAP kinaza put ima jednu ulogu u B. burgdorferi - izazvanoj inflamaciji i može biti korisna u lečenju zapaljenja izazvana agensima Lajmske bolesti, Anguita, J.i sar., Journalof Imunologv, 2002, 168: 6352-6357.
Jedinjenja koja menjaju oslobadjanje jedne ili više od gore navedenih inflamatornih citokina mogu biti korisna u lečenju oboljenja udruženih sa oslobadjanjem ovih citokina. Na primer, WO 98/52558 opisuje heteroaril ureinska jedinjenja koja su naznačena kao korisna za lečenje citokinima posredovanih oboljenja. WO 99/23091 opisuje neku drugu klasu jedinjenja uree koja su korisna kao antiinflamatorni agensi. WO 99/32463 dovodi u vezu sa aril ureom i njenim korišćenjem za lečenje oboljenja posredovanih citokinima i proteoMčkim enzimima. WO 00/41698 opisuje aril uree kao korisne za lečenje p38 MAP kinaznih oboljenja.
Jedinjenja aktivna prema p38 MAP kinazi mogu takodje biti korisna za lečenje različitih tipova kancera što je opisano u WO 03/068223.
U.S. Pat Br. 5,162,360 opisuje N-supstituisana aril-N'-heterociklična supstituisana jedinjenja uree koja su opisana kao korisna za lečenje hiperholesterolemija i ateroskleroza. Di-supstituisana aril i heteroaril jedinjenja su takodje opisana u US Pat. Br. 6,080,763; 6,319,921; 6,297,381 i 6,358,945. Jedinjenja u ovim patentima su navedena da poseduju anti-citokinsku aktivnost i prema tome su korisna za lečenje oboljenja koja su udružena sa inflamacijama. Druga antiinflamatorna jedinjenja su opisana u W099/62885 i u WO99/51580.
Rad koji je gore citiran podržava princip da će inhibicija produkcije citokina biti korisna za tretman oboljenja koja su posredovana citokinima. Prema tome postoji potreba za inhibitornim malim molekulima za lečenje ovih oboljenja sa optimizovanom efikasnošću, farmakokinetikom i bezbednosnim profilima.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
Rad koji je gore citiran podržava princip da će inhibicija produkcije citokina jedinjenjima malih molekula biti korisna za tretman različitih oboljenskih stanja.
Zbog toga je cilj ovog pronalaska da obezbedi jedinjenja sa formulom (I)
Dalji je cilj pronalaska da obezbedi jedinjenja sa formulom (I) za korišćenje u lečenju citokinima posredovanih oboljenja i patoloških stanja koja uključuju zapaljenja kao što je hronično inflamatorno oboljenje.
Još jedan dalji cilj pronalaska je da obezbedi farmaceutske kompozicije i procese pripreme gore pomenutih novih jedinjenja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
U širem generičkom rešenju, ovde su obezbedjena jedinjenja sa formulom (I)
u kojoj:
Ar1 je izabran od (i), (ii) i (iii) gde je:
i) ciklični ugljenik supstituisa sa R<1>, R<2>i R<x>, u kome jedan od E ili F je azot i drugi je ugljenik, R<1>je kovalentno vezan za bilo E ili F i kada je azot N-R<1>dvostruka veza izmedju E i F nije prisutna;
u kojoj je c benzolov prsten spojen za prsten d koji je 5-7-0člani
heterociklični prsten opciono supstituisam sa nekom okso (=0) grupom i jednom do dve R grupe od kojih svaka nezavisno može biti H ili Cl-3 alkil;
R<1>je izabran od vodonik, N02, -N(RC)2, J-C(O)- N(R<C>)-, J-S(0)m- N(R<C>)-, Cl-6 alkilS(0)m-ili je R<1>izabran od Cl-6 alkil, C3-7 cikloalkil, Cl-5 alkoksil ili C3-7 cikloalkoksil, Cl-5 alkiltiol ili C3-7 cikloalkiltiol, Cl-5 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, C2-5 alkenil, C2-5 alkinil, heterocikl, heterocikl Cl-6 alkil, heteroaril, heteroaril Cl-6 alkil i nitril; od kojih je svaki od gore pomenutih gde je moguće opciono delimično ili potpuno halogenovan ili su opciono dalje supstituisani sa alkilsulfonilamino, aminokarboksil, alkoksil, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksil, okso, nitro ili nitril;
R2 je izabran od:
vodonik, halogen, nitril, Cl-5 alkilS(0)m-, arilS(0)m, J-0-C(0)-0-, N(R<c>)2-C(0)-(CH2)n-, Cl-6 acetil, aroil, Cl-6 alkoksikarbonil, Cl-6 alkil, C3-7cikloalkil, Cl-6 alkoksi, C3-5cikloalkoksi, Cl-5 alkil Cl-5 alkoksi, hidroksi, hidroksi Cl-5 alkil i amino opciono mono-ili di-supstituisan sa Cl-5 alkil, aril ili aril Cl-5 alkil; svaki od gore pomenutih gde je mogu će su opciono delimično ili potpuno halogenovani ili su opciono dalje supstituisani sa Cl-3 alkil, alkilsulfonilamino, alkoksil, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksil, okso, nitro ili nitril; svaki Rx je izabran od Cl-6 alkil ili C3-7 cikloalkil od kojih svaki može biti opciono supstituisan sa Cl-3 alkil i opciono delimično ili potpuno halogenovan, Cl-4 acil, aroil, Cl-4 alkoksi, Cl-5alkilS(0)m-, od kojih svaki može opciono biti delimično ili potpuno halogenovan, halogen, Cl-6 alkoksikarbonil, karbociklsulfonil; svaki Rc je nezavisno vodonik ili Cl-5 alkil; D, A i B u
iz formule (I) su svaki nezavisno odabrani od N ili CH gde atom
vodonika je opciono zamenjen sa R<6>;
Het jeheterociklični ili heteroarilni prsten u kome jeHetopciono supstituisan sa jednim do tri R5;
mje 0,1 ili 2
J je izabran od Cl-10 alkil i C3-7cikloalkil od kojih je svaka opciono supstituisan sa R<b>;
R<3>, R<4>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno odabrani od vodonik, halogen, Cl-5 alkil, Cl-5 alkoksi, Cl-5 alkilCl-5 alkoksi, hidroksi, hidroksi Cl-5 alkil ili amino opciono mono- ili di-supstituisan sa Cl-5 alkil, aril ili aril Cl-5 alkil;
R<5>je:
R<a>,-0-R<a>, -S(0)m-R<a>, -N(R<a>)2, -C(0)-R<a>, -NH(CR7R»)n-Ra, NORMCHah-sr
-(CR7R<8>)n-R<a>,-o(CR<7>R<8>)n-R<a>, -C(0)-0(CR<7>R<8>)„-R<a>, -C(0) (CR<7>R8)n-R<a>
-C(0)C(0)R<a>, -C(0)C(0)OR<a>, -C(0)NHR<a>, ili -C(0)NH(CR<7>R<«>)n-, od kojih je svaki opciono
supstituisan sa Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi,
u kojoj nje 1-5;
ili R<5>je aril, heteroaril ili heterociklil od kojih je svaki opciono supstituisan sa R<a>;
R<a>i R<b>su svaki nezavisno odabrani od vodonik, Cl-6 alkil, hidroksiCl-5 alkil, C2-5 alkenil, C2-5 alkinil, karbocikl, karbociklCO-2 alkil, aril, heterocikl, heteroaril, Cl-5 alkoksi, Cl-5 alkiltio, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, aril Cl-5 alkilamino, diarilamino, Cl-5 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, od kojih je svaki od gore pomenutih opciono delimično ili potpuno halogenovan, ili su R<a>i R<b>odabrani od Cl-5 alkilsulfonilamino, hidroksi, okso, halogen, -CF3, -CH2-CF3, nitro i nitril, od kojih je svaki karbocikl, heterocikl ili heteroaril za R<a>i R<b>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi;
i
XjeOiliS
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kiseline, estri ili stereoizomeri.
U nekom drugom rešenju, obezbedjena su jedinjenja sa formulom (I) kao stoje opisana gore i u kojoj
iz formule (I) je izabran od:
Het je
J je izabran od Cl-10 alkil, aril i C3-7 cikloalkil od kojih je svaki opciono supstituisan sa R<b>; R2 je nezavisno odabran od vodonik, J-0-C(0)-0-, Cl-6 alkoksi, Cl-6 alkil, Cl-6 acetil, aroil, halogen, metoksikarbonil, fenilsulfonil, Cl-5 alkilS(0)m- i C3-7 cikloalkil opciono supstituisan sa Cl-3 alkil, svaki R<2>gde je moguće može biti opciono delimično ili potpuno halogenovan; R<1>je izabran od H, Cl-6 alkil, Cl-5 alkilS(0)m-, J-S(0)m-N(Rc)-, Cl-5 alkoksil, Cl-5 alkiltiol, NH2-C(0)-(CH2)n-, (R<C>)2N Cl-6 alkil, Cl-5acilNH-, -NH2, -N02, heteroaril odabran od pirazol, triazol, imidazol i tetrazol i nitril; prsten d je 5-6-o člani heterociklični prsten takav da prstenovi c i d se spajaju kako bi formirali sledeće:
gde je svaki R nezavisno H ili Cl-3 alkil;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od vodonik, Cl-3 alkoksi, Cl-3 alkil i halogen;
n je 14;
R<a>i R<b>su svaki nezavisno odabrani od vodonik, Cl-6 alkil, C2-5 alkenil, C2-5 alkinil, C3-8 cikloalkilCO-2 alkil, aril, Cl-5 alkoksi, Cl-5 alkiltio, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, Cl-5 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, aril Cl-5alkilamino, Cl-5 alkilsulfonilamino, hidroksi, halogen, -CF3, -CH2-CF3nitro, nitril,
ili R<a>i R<b>su odabrani od: heterocikla odabranih od pirolidinil, pirolinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid, tiomorfolinil sulfon, dioksalanil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1,3-dioksolanon, 1,3-dioksanon, 1,4-dioksanil, piperidinonil, tetrahidropirimidonil, aziridinil, pentametilen sulfid, pentametilen sulfoksid, pentametilen sulfon, tetrametilen sulfid, tetrametilen sulfoksid i tetrametilen sulfon
i heteroaril odabran od tienil, furanil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, piranil, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotienil, kinolinil, kinazolinil, naftiridinil, indazolil, triazolil, pirazolo[3,4-b]pirimidinil, purinil, pirolo[2,3-b]piridinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, tubercidinil, oksazo[4,5-b]piridinil i imidazo[4,5-b]piridinil; u kojima je svaki aril, heterocikl ili heteroaril za R<a>i R<b>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi;
iXjeO.
U još jednom rešenju, obezbedjena su jedinjenja sa formulom (I) kao što je opisano neposredno gore i u kojoj
Ar<1>je izabran od (i) i (ii);
R<5>je:
a) Ra,-0-Ra, -S(0)m-Ra, -N(Ra)2, N(Ra)2-(CH2) hr, -NH(CR7R8)n-Ra, -(CR7R8)n-Raili -0(CR<7>R<8>)<n-Ra;>
ili R5 je:
b) -C(0)-R<a>, -C(0)-0(CR<7>R<8>)n-Ra,-C(O) (CR<7>R<8>)n-R<a>, -C(0)NHR<a>, - C(0)NH(CR<7>R»)n-, -C(0)C(0)R<a>ili -C(0)C(0)OR<a>;
od kojih je svaki od gore navedenih R<5>opciono supstituisan sa Cl-3 alkil, halogen ili hidroksil i u kojima nje 1-3.
U još jednom rešenju, obezbedjena su jedinjenja sa formulom (I) kao stoje opisano neposredno gore i u kojoj
Ar<!>je:
ili Ar<1>je ciklobutil, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i indenil od kojih je svaki supstituisan sa jednom R1, jednom R<x>i jednom R<2>grupom;
R<1>je nitril, N02, NH2, Cl-3acilNH-,
J-S(0)m-N(Rc)- gde J je Cl-10 alkil, ili R<1>je
R<2>je nezavisno odabran od Cl-6 alkil, Cl-6 alkilS(0)m-, Cl-3 alkoksi i C3-6 cikloalkil opciono supstituisan sa Cl-3 alkil, od kojih svaki može opciono biti delimično ili potpuno halogenovan; R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od vodonik, Cl-3 alkil, fluor i hlor; R<6>je izabran od vodonik i amino; nje 1-2; R<a>i R<b>su svaki nezavisno odabrani od vodonik, Cl-6 alkil, C3-7 cikloalkilCO-2 alkil, aril, Cl-5 alkoksi, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, aril Cl-5alkilamino, Cl-3 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, Cl-5 sulfonilamino, hidroksi, halogen, - CF3, -CIVCF3 nitro, nitril; ili R<a>je izabran od pirolidinil, pirolinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid, tiomorfolinil sulfon, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, piperidinonil, tetrahidropirimidonil, aziridinil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; gde je svaki aril, heterocikl ili heteroaril za R<a>i R<b>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi U jednom drugom rešenju, obezbedjena su jedinjenja sa formulom (I) kao što je opisano neposredno gore i u kojoj
R<i>je:
J-S(0)2-NH-, gde J je Cl-5 alkil,
ili R<1>je nitril, N02, NH2ili Cl-3acilNH-;
u kojoj R<x>= R<2>od kojih je svaki nezavisno odabran od Cl-5 alkil, Cl-5 alkilS(0)m-, Cl-4 alkoksi i C3-5 cikloalkil opciono supstituisan sa Cl-2 alkil, od kojih je svaki može opciono biti delimično ili potpuno halogenovan;
R8 je vodonik, metil, etil, CH2OH i CH2OCH3.
U još jednom rešenju, obezbedjena su jedinjenja sa formulom (I) kao što je opisano neposredno gore i u kojoj
Ra je izabran od vodonik, Cl-6 alkil, C3-6 cikloalkilCO-2 alkil, fenil, Cl-5 alkoksi, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, aril Cl-5alkilamino, Cl-3 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, hidroksi, halogen, -CF3, -CH2-CF3;
ili R<a>je izabran od morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid, tiomorfolinil sulfon, piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, piperidinil, piperidinonil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil gde je svaki fenil, heterocikl ili heteroaril za R<a>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi.
U još jednom rešenju, obezbedjena su jedinjenja sa formulom (I) kao što je opisano neposredno gore i u kojoj
Ra je izabran od vodonik, Cl-6 alkil, C3-6 cikloalkil, fenil, Cl-5 alkoksi, Cl-5 alkoksikarbonil, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, aril Cl-5alkilamino, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, hidroksi, halogen, -CF3, -CH^CFs;
ili R<a>je odabran od morfolinil, piperidinil piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil i piridinil gde je svaki fenil, heterocikl ili heteroaril za R<a>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi.
U još jednom rešenju, obezbedjena su jedinjenja sa formulom (I) kao što je opisano neposredno gore i u kojoj
iz formule (I) je izabran od:
Het je:
Ar1 je:
R5 je:
Cl-5 alkil, C3-6 cikloalkil, N(Ra)2(CH2)i-2-, halogen, Cl-3 alkoksi, hidroksi, -N(R<3>)2,-CF3)-CH2-CF3, aril, -S(0)m-Ra ,-NH(CR<7>R<8>)n-R<a>ili-(CR<7>R<8>)n-N(R<a>)2od kojih je svaki opciono supstituisan sa Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi,
ili R<5>je -C(0)Ra, -C(0)C(0)R<a>, -C(0)NHR<a>.
Ra je izabran od vodonik, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, piridinil, Cl-5 mono ili dialkilamino, arilamino, C3-6cikloalkil, Cl-5 alkil i Cl-3 alkoksi od kojih je svaki fenil ili heterocikl za R<a>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksil.
Sledeća su poželjna rešenja za Het kombinovan sa
igdeAr^R^RMzformule OD su kao što je definisano u bilo kom od prvih sedam rešenja opisanih gore u tekstu i u kojoj: i) Het je ii) Het je iii) Het je iv) Het je v)Het je vi) Het je
ili
vii) Het je
Sledeća su reprezentativna jedinjenja pronalaska koja se mogu napraviti prema opštoj šemi i radnim primerima dole navedenim:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kiseline, estri ili stereoizomeri.
U svim jedinjenjima koja su gore opisana u ovoj prijavi, u slučaju nomenklature koja je u sukobu sa strukturom, mora se razumeti da je jedinjenje definisano strukturom.
Od posebne važnosti prema pronalasku su jedinjenja sa formulom (I) za korišćenje u vidu farmaceutske kompozicije sa nekom anti-citokinskom aktivnošću.
Pronalazak se takodje odnosi na korišćenje jedinjenja sa formulom (I) za pripremu farmaceutske kompozicije za tretman i/ili prevenciju citokinima posredovanih oboljenja ili stanja ili onkoloških oboljenja.
Pronalazak se takodje odnosi na farmaceutske preparate, koji sadrže kao aktivne supstance jedno ili više jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive derivate, opciono
kombinovane sa konvencionalnim ekscipijentima i/ili nosačima.
Pronalazak uključuje korišćenje bilo kog jedinjenja koje je gore opisano koje sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma koje se može javiti kao racemat i racemska smeša, pojedinačni enantiomer, dijastereomerne smeše i individualni dijastereomeri. Svi takvi oblici tih jedinjenja su izričito uključeni u ovaj pronalazak. Svaki sterogeni ugljenik može biti u R ili S konfiguraciji ili u kombinaciji konfiguracija.
Stereoizomer treba shvatiti da uključuje bilo koje od jedinjenja kao što je opisano gore kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, dijastereomerne smeše i individualni dijastereomeri. Svi takvi oblici tih jedinjenja su izričito uključeni u ovaj pronalazak.
Neka od jedinjenja sa formulom (I) mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Pronalazak uključuje metode koje koriste sve takve tautomere.
Pronalazak uključuje bilo koje od jedinjenja koje je gore opisano a koje sadrži jedan ili više izotopski-obeleženih oblika. Neki izotopski-obeleženi oblik nekog aktivnog agensa iz kombinacija iz ovog pronalaska je identičan navedenom aktivnom agensu ali u stvari je jedan ili više atoma navedenog aktivnog agensa zamenjen sa nekim atomom ili atomom koji ima neku atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja navedenog atoma koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji su lako dostupni komercijalno i koji se mogu inkoriporisati u neki aktivni agens iz kombinacija iz ovog pronalaska u saglasnosti sa dobro poznatim procedurama, uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer,<2>H,<3>H, 13C, 14C, 15N, 180,170,31P, 32P, 35S, 18Fi<36>C1, respektivno. Neki aktivni agens iz kombinacija iz ovog pronalaska, njihovih prolekova ili farmaceutski prihvatljivih soli ili bilo koji koji sadrži jedan ili više od gore pomenutih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma je razmatran u okviru delokruga iz ovog pronalaska.
Svi termini koji su ovde korišćeni kao u ovim specifikacijama, osim ako nije drugačije naznačeno, trebaju se shvatiti u njihovom običnom značenju kao što je poznato u oblasti. Na primer, "Cl-4alkoksi" je Cl-4alkil sa terminalnim kiseonikon, kao što su metoksi, etoksi, propoksi, butoksi. Sve alkil, alkenil i alkinil grupe trebaju se shvatiti kao razgranate ili nerazgranate gde je strukturno moguće i ukoliko nije drugačije specificirano. Druge specifičnije definicije su kao što sledi: Karbocikli uključuju ugljovodonične prstenove koji sadrže tri do dvanaest ugljenikovih atoma. Ovi karbocikli mogu biti bilo aromatični ili nearomaticni prstenasti sistemi. Nearomatični prstenasti sistemi mogu biti mono- ili polinezasićeni. Poželjni karbocikli uključuju ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptanil, cikloheptenil, fenil, indanil, indenil, benzociklobutanil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, naftil, dekahidronaftil, benzocikloheptanil i benzocikloheptenil. Neki termini
za cikloalkil kao što su ciklobutanil i ciklobutil se mogu koristiti naizmenično.
Termin "heterocikl" se odnosi na stabilan nearomaučni 4-8-o člani (ali poželjno, 5 ili 6-0člani) monociklični ili nearomatični 8-II-0člani biciklični heterociklični radikal koji može biti bilo zasićen ili nezasićen. Svaki heterocikl se sastoji od ugljenikovog atoma i jednog ili više, poželjno od 1 do 4 heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Heterocikl može biti pričvršćen bilo kojim atomom cikla, koji dovodi do formiranja stabilne strukture. Osim ako nije drugačije naznačeno, heterocikli uključuju ali nisu ograničeni na, na primer pirolidinil, pirolinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid, tiomorfolinil sulfon, dioksalanil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1,3-dioksolanon, 1,3-dioksanon, 1,4-dioksanil, piperidinonil, tetrahidropirimidonil, pentametilen sulfid, pentametilen sulfoksid, pentametilen sulfon, tetrametilen sulfid, tetrametilen sulfoksid i tetrametilen sulfon.
Termin "heteroaril" treba shvatiti da označava neki aromatični 5-8-0člani monociklični ili 8-ll-o člani biciklični prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma kao što su N, O i S. Osim ako nije drugačije naznačeno, takvi heteroarili uključuju aziridinil, tienil, furanil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, piranil, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotienil, kinolinil, kinazolinil, naftiridinil, indazolil, triazolil, pirazolo[3,4-Z>]pirimidinil, purinil, pirolo[2,3-£]piridinil, pirazolo[3,4-6]piridinil, tubercidinil, oksazo[4,5-b]piridinil i imidazo[4,5-£]piridinil.
Termin "heteroatom" koji je ovde korišćen treba shvatiti da označava atome koji nisu ugljenik kao što su 0, N, S i P.
U svim alkil grupama ili ugljenikovim lancima jedan ili više ugljenikovih atoma može biti opciono zamenjen sa heteroatomom: 0, S ili N, treba se shvatiti da ako N nije supstituisan tada je NH, takodje treba shvatiti da heteroatom može zameniti bilo terminalni ugljenikov atom ili unutrašnji ugljenikov atom unutar razgranatog ili nerazgranatog ugljenikovog lanca. Takve grupe mogu biti supstituisane kao što je ovde gore opisano grupama kao što su okso do rezultata u definicijama kao što su ali bez ograničenja na: alkoksikarbonil, acil, amido i tiokso.
Termin "aril" koji je ovde korišćen treba shvatiti da označava aromatični karbocikl ili heteroaril kao što je definisano ovde ranije. Svaki aril ili heteroaril ukoliko nije drugačije specificirano uključuje njegove delimično ili potpuno hidrogenovane derivate. Na primer, hinolinil može uključiti dekahidrohinolinil i tetrahidrohinolinil, naftil može uključiti njegove hidrogenovane derivate kao što su tetrahidranaftil. Drugi delimično ili potpuno hidrogenovani derivati aril i heteroaril jedinjenja opisani ovde će biti očiti nekom sa uobičajenim iskustvom u oblasti.
Kao što je ovde korišćeno, "azot" i "sumpor" uključuju bilo koji oksidovani oblik azota i sumpora i kvaternizovan oblik baznog azota. Na primer, za neki -S-Cl-6 alkil radikal, ukoliko nije drugačije specificirano, treba shvatiti da uključuje -S(0)-Cl-6 alkil i -S(0)2-Cl-6 alkil, na isti način, -S-R<a>može biti predstavljen kao fenil-S(0)m- kada Ra je fenil i gde m je 0,1 ili 2.
Termin "halogen" kao što je korišćeno u datoj specifikaciji treba shvatiti da označava brom, hlor, fluor ili jod, poželjno fluor. Definicije "delimično ili potpuno halogenovan"; delimično ili potpuno fluorisan; "supstituisan sa jednim ili više halogenih atoma", uključuju na primer, mono, di ili tri halo derivate na jednom ili više ugljenikovih atoma. Za alkil, neograničavajući primer bi bio -CH2CHF2, -CF3i slično.
Jedinjenja iz pronalaska su samo ona koja su razmatrana kao "hemijski stabilna" kao kao što će proceniri onaj sa iskustvom u oblasti. Na primer, jedinjenja koja će imati "promenljivu valencu" ili "karbanjon" nisu jedinjenja razmatrana metodama pronalaska ovde opisanim.
Pronalazak uključuje farmaceutski prihvatljive derivate jedinjenja sa formulom (I). Termin "farmaceutski prihvatljivi derivati" se odnosi na bilo koje farmaceutski prihvatljive soli ili estre ili bilo koje drugo jedinjenje koje, nakon primene na pacijentu, je sposobno da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje korisno za pronalazak ili farmakološki aktivan metabolit ili farmakološki aktivan njegov ostatak. Farmakološki aktivan metabolit treba shvatiti da označava bilo koje jedinjenje iz pronalaska sposobno da bude metabolizovano enzimski ili hemijski. Uključuje, na primer, hidroksilovane ili oksidovane derivate jedinjenja sa formulom
(D.
Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one koji su dobijene od farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri odgovarajućih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fumarinsku, maleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, salicilnu, sukcinilnu, toluen-p-sumpornu, tartarnu, sirćetnu, limunsku, metansulfonsku, mravlju, benzoevu, malonsku, naftalen-2-sumpornu i benzensulfonsku kiselinu. Druge kiseline, kao što je oksalna kiselina, ako nisu same farmaceutski prihvatljive, mogu biti upotrebljene u pripremi soli korisnih kao intermedijeri u dobijanju jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli dodavanjem kiselina. Soli dobijene od odgovarajućih baza uključuju alkalne metale (na primer, natrijum), alkalne zemne metale (na primer, magnezijum), amonijumove i N-(Ci-C4alkil)4<+>soli.
OPSTE METODESINTEZE
Pronalazak dodatno obezbedjuje metode pravljenja jedinjenja sa formulom (I). Jedinjenja iz pronalaska mogu biti proizvedena opštim metodama i primeri prikazani u daljem tekstu i metode poznate onima sa uobičajenim iskustvom u oblasti. U šemama dole, ukoliko nije drugačije specificirano, Ar<1>, R1 -R6 i X u formulama prikazanim dole treba da imaju značenja definisana za ove grupe u definiciji formule (I) iz pronalaska, opisane ovde ranije. Intermedijeri korišćeni u sintezama dole su bilo komercijalno dostupni ili lako proizvedeni metodama poznatim onima sa iskustvom u oblasti. Dalje reference u tom pogledu mogu biti iz US patent br. 6,358,945, US prijava br. 09/714,539,09/834,797,10/120,028,10/143,322 i 10/147,675, US privremena prijava br. 60/567,693,60/526,569,60/570,284. Svaka od gore pomenutih su ugradjene u svojoj celosti.
Napredovanje reakcije može biti praćeno konvencionalnim metodama kao što je tankoslojna hromatografija (TLC). Intermedijeri i proizvodi mogu biti prečišćeni metodama poznatim u oblasti, uključujući hromatografiju na koloni, HPLC ili rekristalizaciju.
U diskusiji dole, Q predstavlja prsten izmedju fenil prstena i het sa formulom I kao što je prikazano dole:
Jedinjenja sa formulom (I) koja imaju Q = triazol (A = B = N, D = CH) mogu biti proizvedena kao što je ilustrovano u Svemi I. Azid intermedijer II je reagovao sa heteroaril acetilen intermedijerom III u pogodnom rastvaraču kao što je EtOH, opciono u prisustvu soli bakra kao što je CuS04sa odgovarajućim reduktantom kao što je natrijum askorbat (Rostovtsev, V.
V. i sar.Angev/. Chem., Int. Ed. Engl. 2002,41,2596) i opciono uz zagrevanje da bi se obezbedio triazol intermedijer IV. Spajanje karboksilne kiseline iz IV sa poželjnim anilinom Ar<1>NH2korišćenjem standardnih uslova spajanja poznatih u oblasti obezbedjuje poželjna jedinjenja sa formulom (I) ili prekursor koji može biti dalje modifikovan metodama poznatim u oblasti da obezbedi poželjno jedinjenje sa formulom (I). Heteroaril acetilen intermedijer III može biti proizveden pomoću reakcije intermedijera V, gde X je I, Br, Cl ili -OSO2CF3, sa trimetilsililacetilenom VI, u prisustvu pogodnog katalizatora kao što su (Ph3P)PdCl2, soli bakra kao što su Cul i pogodnih baza kao što je EtsN, praćeno reakcijom sa tetrabutilamonijum bromidom do uklanjanja trimetilsilil grupe. Alternativno, može reagovati heteroaril aldehid VII sa dimetil 2-okso-l-diazopropilfosfinatom u prisustvu pogodne baze kao što je K2CO3da obezbedi poželjan intermedijer III.
Sekvence reakcija mogu biti reverzne kao što je ilustrovano u Šema II. Korišćenjem ove procedure, korak spajanja amida je izveden prvo sa intermedijerom II da obezbedi intermedijer VIII. To je zatim praćeno pomoću reakcije sa heteroaril acetilen intermedijerom III da obezbedi poželjno jedinjenja sa formulom (I).
Heteroaril aldehidi VII prikazan u Šemi I mogu biti komercijalno dostupni ili lako proizvedeni od komercijalno dostupnih intermedijera, metodama poznatim u oblasti. Na primer, kao što je ilustrovano u Šemi III, heteroaril aldehidi mogu biti proizvedeni direktnom redukcijom odgovarajućeg estra IX, na primer pomoću reakcije sa diizobutilaluminijum hidridom. Alternativno, može se redukovati estar LX do alkohola X pomoću tretmana sa pogodnim redukujućim agensom kao što je litijum aluminijum hidrid. Alkohol zatim može biti oksidovan do aldehida VII pomoću tretmana sa pogodnim oksidujućim agensom kao što je Mn02-Polazni estar XI može biti komercijalno dostupan, proizveden od komercijalno dostupnih karboksilnih kiselina ili proizveden metodama poznatim u oblasti. Pored toga, mnogi heteroaril aldehidi mogu biti proizvedeni pomoću direktne formulacije heteroaril ostatka. Na primer, tretman nekog opciono supstituisanog heteroaril ostatka XI sa pogodnim bazama kao što je iJ-Buli, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, poželjno uz hladjenje na oko -78 °C, praćeno pomoću tretmana sa agensom formilacije kao što je dimetilformamid (XII) obezbedjuje heteroaril aldehid VII.
Jedinjenja sa formulom (I) koja imaju Q = imidazol (B = N; A = D = CH) mogu biti proizvedena kao što je opisano u Šemi IV. Anilin intermedijer XIII reaguje sa heteroaril ketonom XIV gde Y je napuštajuća grupa kao što su Cl, Br ili I, da obezbedi supstituisani anilin XV. Reakcija XV sa tiocijanatnim solima kao što je kalijum tiocijanat obezbedjuje 2-merkaptoimidazol intermedijer XVI. Tretman XVI sa NaN02u HNO3obezbedjuje imidazol intermedijer XVII. Intermedijer XVII može zatim biti hidrolizovan i kuplovan sa poželjnim anilin intermedijerom kao što je opisano gore da obezbedi poželjna jedinjenja sa formulom (I). Još jedan metod koji može biti korišćen da se dobiju jedinjenja sa formulom (I) je ilustrovan u Šemi V. Halogenovani intermedijer XVIII, gde hal = Br, I ili Cl, može biti kuplovan sa derivatizovanim heteroaril ostatkom (M-Het) korišćenjem reakcija dobro poznatih u oblasti. Na primer, ako M je trialkilkalaj ostatak može se izvesti Stilovo kuplovanje (videti na primer J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed Engl., 1986,25,508; za pregled, videti V. Farinai sar.,Org. Reac, 1997, 50, 1). Alternativno, ako M je boroiksična kisela grupa, može se izvesti Suzuki reakcija unakrsnog spajanje (videti na primer J. Hassani sar.,Chem Rev., 2002,102,1359 i N. Mivaura i A. Suzuki, Chem. Rev., 1995,95,2457) da se dobije poželjno jedinjenje.
Specifičniji primer je ilustrovan u Šemi V za sintezu jedinjenja sa formulom (I) koja imaju Q = pirazol (X = Y=N;W = Z = C). Korišćenjem ove metode fenilhidrazin intermedijer XIX je tretiran sa malondialdehidom(bismetilacetal) u prisustvu kiseline kao što je HC1 da obezbedi pirazol XX. Halogenovanje, na primer pomoću tretmana XX sa bromom, obezbedjuje XXI (Hal = Br). Tretman XXI satrialkilstananilheteroaril intermedijerom, na primer tributilstananilheteroarilorn XXII, u prisustvu paladijum katalizatora kao što je Pd(PPh3)4, u pogodnom rastvaraču kao što je dioksan, uz zagrevanje na oko 100 °C, obezbedjuje kuplovan intermedijer XXIII. Hidroliza estra na intermedijeru XXIII i spajanje dobijene karboksilne kiseline sa anilin intermedijerom kao što je opisano gore u Šemama I i IV obezbedjuje poželjna jedinjenja sa formulom (I).
PRIMERI SINTEZE
Skraćenice
Boe ferc-butiloksikarbonil
m-CPBA /tt-Hlor-peroksibenzoeva kiselina
CDI Karbonil diimidazol
DEBAL-H Diizobutil aluminijum hidrid
DIPEA A^Diizopropil etilamin
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
DMF Dimetilformamid
HATU 0-(7-azabenzotriazol4-il)-A^A^A^;A^-tetrameitluronijuraheksalfuorofosM
HOBt 1-Hidroksibenzotriazol
LHMDS Litijum heksametildisilazid
MTBE Metil terobutil etar
NMP A^metil-2-pirolidinon
PS Polistiren
TBAF Tetrabutilamonijum fluorid
TBD l,5,7-Triazabiciklo[4.4.0]dec-5-en
THF Tetrahidrofuran
TMEDA Tetrametiletilendiamin
TMS Trimetilsilil
Primer 1: N-(5-terc4)util-3-metansufo (6-hlor-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-^metil-benzarnid
U 2-hlor-5-jodopiridin (Aldrich; 2,44 g, 10,2 mmol), (PPh3)2PdCl2(360 mg, 0,51 mmol) i Cul (97 mg, 0,51 mmol) pod atmosferom N2je dodato 35 mL Et3N i 1,00 g (10,2 mmol) Me3SiCCH. Bledo zeleno/braon suspenzija je mešana u toku šest dana pod atmosferom N2. Smeša je koncentrovana i dobijena suspenzija je mešana sa 50 mL vrućeg heksana, i narandžasti rastvor je izdvojen od nerastvorenog materijala. Preostali ostatak je ispran još tri puta sa vrućim heksanom, i kombinovana ispiranja su koncentrovana i hromatografisana. Nakon pažljivog koncentrovanja, 1,4 g 2-hlor-5-trimetilsilaniletinil-piridin je dobijeno u obliku bež čvrste supstance. 1 M rastvor TBAF u THF (12 mL) je dodato u 500 mg (2,38 mmol) 2-hlor-5-trimeitlsilaniletinil-piridina i crni rastvor je mešan preko noći. Smeša je koncentrovana, dobijeni ostatak je mešan u 50 mLEt20 u toku lh, i tečnost je dekantovana od čvrstog dela. Ova procedura ispiranja je ponovljena dva puta, i kombinovana ispiranja su koncentrovana i hromatografisana kako bi se obezbedilo 240 mg 2-hlor-5-eitnilpiridina u obliku bezbojne čvrste supstance. U suspenziju sa 308 mg (1,75 mmol) 3-azido-4-metil benzoeve kiseline (US 04/102492) i 240 mg (1,75 mmol) 2-hlor-5-eitnilpiridina u 1 mLvode i 2 mLEtOH je dodato 243pL(1,75 mmol) EtsN. U taj rastvor je dodato 1,75 mL 1 M vodenog rastvora natrijum askorbata uz 1,75 mL0,l M vodenog rastvora CUSO4i dobijena žuta suspenzija je mešana u toku dva dana. 1 M rastvor sirćetne kiseline u vodi (1,75 mL) je dodato zajedno sa dodatnih 2 mL vode. Suspenzija je mešana u toku 1 h, zatim je filtrirana, isprana vodom (2x2 mL) i heksanom (2x10 mL) i sušena pod usisavanjem da bi se dobilo 470 mg 3-[4-(6-hlor-piridin-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline. 3-[4-(6-Hlor-piridin-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzoevakiselina (470 mg; 1,49 mmol), 7V^(3-amino-5-terc-butil-2-metoksi-fenil)-metan-sulfonamid (WO 02/083628) (488 mg; 1,79 mmol) i 0,87 mL (5,0 mmol) DIPEA je kombinovano u 15 mL DMF. Zatim 1,14 g (2,99 mmol) HATU i 403 mg (2,99 mmol) HOBt je dodato i tamno braon rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim razdeljena izmedju EtOAc i vode. Slojevi su razdvojeni i organski deo je ispran vodom (2x50 mL), slanim rastvorom (50 mL), sušen (MgSO^, filtriran i koncentrovan. Hromatografijom je dobijeno 375 mg (0,66 mmol; 44 %) naslovnog jedinjenja sa 95 % čistoće. ESI MSm/ z 569[C27H2gClN604S + H]+.Primer 2: A^S-fe/t^util^-metil^[l,2,3]triazol-l-il}-4-metil-benzamiđ
Rastvor sa 500 mg (2,09 mmol) 2-hlor-5-jodo piridina u 1,64 g (23,1 mmol) aminometilcikloproparia je zagrevan do 100 °C u zatvorenoj epruveti u toku 48 h. Smeša je zatim koncentrovana, rastvorena u EtOAc, ispirana vodom i slanin rastvorom, sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana. Rekristalizacijom iz heksana je dobijeno 440 mg (1,61 mmol; 77 %) ciklopropilmetil-(5-jodo-piridin-2-il)-amina. ESI MSm/ z 275[C9HnIN2+H]+.
U 1,14 g (4,16 mmol) ciklopropilmetil-(5-jodo-piridin-2-il)-amina, 150 mg (0,21 mmol)
(PPh3)2PdCl2i 40 mg (0,21 mmol) Cul pod atmosferom N2 je dodato 11 mL Et3N i 0,59 mL (8,3 mmol) Me3SiCCH. Bledo zeleno/žuta suspenzija je mešana preko noći, koncentrovana i zatim razdeljena izmedju EtOAc i vode. Organski deo je ispran vodom, slanim rastvorom, sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan i hromatografisan (0-30 % EtOAc u heksanu) dajući crveno-braon čvrstu supstancu. Ostatak je mešan sa 10 mL refluksujućeg heksana. Smeša je filtrirana, i čvrsta supstanca je isprana dva puta sa 5mL vrućim heksanom. Filtrat i ispiranja su kombinovana i koncentrovana da bi se dobilo 855 mg ciklopropilmetil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amina u obliku pahuljičaste čvrste supstance.
Pri 0 °C rastvoru sa 855 mg (3,50 mmol) ciklopropilmeitl-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amin u 7 mLTHF, je polako dodato 7,0 mL (7,0 mmol) 1 M TBAF u THF. Smeša je mešana u toku 2 h, zatim potopljena u vodu i ekstrahovana sa Et20. Et20 je ispran slanim rastvorom. Ispiranja su ekstrahovana jednom sa Et20 i kombinovani ekstrakti su razblaženi sa 10 mL CH2CI2i ostavljeni da odstoje u toku 10 min. Rastvor je zatim dekantovan iz vode na taj način razdvojen i osušen sa Na2S04, filtriran, koncentrovan i hromatografisan (1-20 % EtOAc u heksanu) da se dobije 467 mg 2-(ciklopropilmeitl)ammo-5-etinil piridina. 3-Azido-4-metil benzoeva kiselina (497 mg; 2,81 mmol) je suspendovana u 6,5 mL EtOH. U tu smešu je dodato 4 N NaOH dok smeša ne postane homogena, što je praćeno zatim dodavanjem 2-(ciklopropilmeitl)amino-5-etinil piridina (460 mg; 2,61 mmol) i 529 mg (2,67 mmol) natrijum askorbata u 0,7 mLvode. Smeša je mešana brzo kako se 2,67 mL 0,1 M CuSG"4 rastvora dodaje. Žuti talog je formiran i smeša je mešana brzo u toku 14 h. Smeša je potopljena u vodu i zakišeljena pažljivo sa HOAc. Dobijeni talog je filtriran i ispran vodom. Fini žuti prah je izolovan. Ovaj materijal je zdrobljen u 1 mL MeOH i 5 mL NH4OH je dodato. Dobijena zelena smeša je mešana u toku 10 min, zatim HOAc je pažljivo dodat dok se beli talog ne formira (pH 8-9). Talog je filtriran i ispran sa 1 % HOAc u vodi, zatim vodom i heksanom kako bi se dobilo 607 mg (1,74 mmol; 65 %) 3-{4-[6-(ciklopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-l,2,3- triazol-l-il}-4-metil-benzoeve kiseline.
Primer 2 je proizveden spajanjem 3-{4-[6-(ciklopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzoeve kiseline sa 5-terc-butil-2-metil-piridin-3-il-aminom (videti US privremenu prijavu 60/567,693) na isti način kao Primer 1. ESI MSm/ z496 [C29H33N70 + H]<+.>
Primer 3: A^S-fe/r^util-S-metansulfonilain^
[l,2,3]triazoM-il)-benzamid
4-Metil-3-(4-piridin-2-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeva kiselina je proizvedena od 3-azido-4-metil benzoeve kiseline i 2-etinil piridina (Aldrich) na isti način kao 3-[4-(6-hlor-piridin-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzoeva kiselina (Primer 1).
Primer 3 je proizveden spajanjem 4-metil-3-(4-piridin-2-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeve kiseline sa A^CS-amino-S-etro-butil^-metoksi-feniO-metan-sulfonamidom na isti način kao Primer 1. ESI MS /73/^533 [C27H3oN604S+H]+.
Primer 4: A^S-fercButil-S^ijanci-^m
[l,2,3]triazol-l-il}-4-metil-benzarnid
Primer 4 je proizveden spajanjem 3-{4-[6-(ciklopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metoksi-benzoeve kiseline sa 3-amino-5-etrcvbutil-2-metil-benzonitrilom (videti US privremenu prijavu 60/567,693) na isti način kao Primer 1. ESI MSm/ z536[C3iH33N70 + Hr.
Primer 5: A^CS-fe/r^Butil-S-metansuftonilam^
[ 1,2,3]triazol-l-il) -benzamid
4-Fluoro-3-(4-piridin-3-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeva kiselina je proizvedena od 3-azido-4-fluoro benzoeve kiseline (US 04/102492) i 3-etinil piridina (Aldrich) na isti način kao 3-[4-(6-hlor-piridin-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzoeva kiselina (Primer 1).
Primer 5 je proizveden spajanjem 4-fluoro-3-(4-piridin-3-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeve kiseline sa ^(S-amino-S-etrobutil^-metoksi-feniD-metan-sulfonamidom na isti način kao Primer 1. ESI MSm/ z 539[C26H27FN604S + H]+.
Primer 6: A^S-terc-Butfl^-metansul^
[l,2,3]triazol-l-il}-4-metil-benzamid
rVimer 6 je proizveden spajanjem 3-{4-[6-(ciklopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzoeve kiseline sa 5-/erc-butil-2-metansulfinil-fenilaminom (videti US privremenu prijavu 60/526,569) na isti način kao Primer 1. ESI MSm/ z543[C3oH34N602S + H]<+.>Primer 7:A£(5-fe/t>Butil-3-metansulfom^il)-[l^,3]triazol-l-il]-benzamid
U bocu pod atmosferom N2 je dodato 87 mg (0,23 mmoL) (CH3CN)2PdCl2i 36 mg (0,19 mmol) Cul, praćeno sa 5 mL dioksana, 131 mg (0,454 mmol) ć-BuPHBF4,649 mg (3,77 mmol) 2-metil-5-bromo piridina (Fluka), 1,3 mL (9,4 mmol) Me3SiCCH i na kraju 0,64 mL (4,5 mmol) /FT2NH. Smeša je mešana u toku jednog sata, filtriran kroz celit, i celit je ispran sa EtOAc. Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, i ispiranja su ekstrahovana jednom sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su sušeni sa Na2S04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (0-2 % MeOH u CH2C12) da bi se dobilo 646 mg 2-metil-5-trimeitlsilaniletinil-piridina.
Smeša sa 654 mg (3,45 mmol) 2-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina i 8 mL 1 M TBAF u THF je mešana u toku 2 h. Smeša je koncentrovana i hromatografisana (10-50 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 301 mg 2-metil-5-etinil piridina. 4-Menl-3-[4-(6-metil-piridiri-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzoeva kiselina je proizvedena od 3-azido-4-metil benzoeve kiseline i 2-metil-5-etinil piridina na isti način kao 3-[4-(6-hlor-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzoeva kiselina (Primer 1). Primer 7 je proizveden spajanjem 4-metil-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzoeve kiseline sa N-(3-amino-5-etrc4Dutil-2-metoksi-fenil)-metan-sulfonamida na isti način kao Primer 1. ESI MSm/ z547 [C28H32N604S + H]<+.>
Primer 8: A^S-ćercBum^metansulfornlanih^
[l,2,3]triazol-l-il)-benzamid
Suspenzija sa 100 mg (0,52 mmol) 3-azido-4,5-dimetil benzoeve kiseline (US 04/102492), 54 mg (0,52 mmol) 3-etinil piridina i 200 uL EtOH je zagrevana do 120 °C u zatvorenoj epruveti u toku 12 h. Smeša je ohladjena i razblažena sa 500 uL EtOH. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa EtOH (3x0,5 mL). Čvrsta supstanca je sušena kako bi se dobilo 50 mg 3,4-dimetil-5-(4-piridin-3-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeve kiseline.
Primer 8 je proizveden spajanjem 3,4-dimetil-5-(4-piridin-3-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeve kiseline sa 7V-(3-amino-5-etrc-butil-2-metoksi-fenil)-metan-sulfonamidom na isti način kao Primer 1. ESI MSm/ z549 [C28H32N604S + H]<+.>
Primer 9: A£(5-ćer<>Buitl-3-metansutfom il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzamid
U ledom ohladjenu suspenziju sa 3-hidroksi-2-meulpiridinom (2,00 g; 18,3 mmol) iN-feniltriflimidom (6,55 g; 18,3 mmol) u 50 mL CH2C12je dodato u kapima 2,70 mL (19,4 mmol) Et3N. Dobijena suspenzija je mešana u toku 1 h na 0 °C i dodatna 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim isprana dva puta sa 20 mL IM NaOH, jednom sa poluzasićenim K2CO3i jednom sa slanim rastvorom. Ekstrakt je sušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio trifluoro-metansulfonska kiselina 2-metil-piirdin-3-il estar u obliku bledo braon ulja. ESI MSm/ z242 [C7H6F3N03S + H]<+.> 2-Metil-3-etinil piridin je proizveden od trifluoro-metansulfonske kiseline 2-metil-piirdin-3-il estra na isti način kao 2-hlor-5-eitnil-piridin (Primer 1). 4-Metil-3-[4-(2-metil-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzoeva kiselina (5:3 smeša sa 4-metil-3-[5-(2-metil-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzoevom kiselinom) je proizvedena od 3-azido-4-metil benzoeve kiseline i 2-metil-3-etinil piridina na isti način kao 3,4-dimetil-5-(4-piridin-3-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeva kiselina (Primer 8).
Primer 9 je proizveden spajanjem 4-metil-3-[4-(2-metil-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzoeve kiseline (5:3 smeša sa 4-metil-3-[5-(2-metil-piirdin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzoevom kiselinom) sa ^-(S-amino-S-etrc-butil^-metoksi-feniO-metan-sulfonamidom na isti način kao Primer 1. Preparativna HPLCje korišćenaza razdvajanje AM5-fe/t-buul-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(2-metil-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzamida od N-( 5- terc-Buu^-3-metansuHonilammc-2-metoksi-fenil)4-meitl-3-[5-(2-meti benzamida. ESI MSm/ z 549[C28H32N604S + H]+.
Primer 10: Az(5-te/r-Butil-3-{[(2-<Iimeti metil-3-(4-pHdin-3-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzamid
4-Metil-3-(4-piirdin-3-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeva kiselina je proizvedena od 3-azido-4-metil benzoeve kiseline i 3-etinil piridina (Aldrich) na isti način kao 3-[4-(6-hlor-piridin-3-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzoeva kiselina(Primer1).
Primer 10 je proizveden spajanjem 4-metil-3-(4-piridin-3-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeve kiseline sa A^-(3-amino-5-terebuuT2-metoksi-benzil)-N,N\N'-trimeul-etan-l,2-diaminom (videti US privremenu prijavu 60/526,569) na isti način kao Primer 1. ESI MSm/ z554 [C32H41N7O2-Hf.
Primer 11: A^{5-te/t>ButU-3-metansulfom^
[l,2,3]triazol-l-il)-benzamid
4-Hlor-3-(4-piridin-3-il-[l,2,3]triazol-l-il)-benzoeva kiselina je proizvedena od 3-azido-4-hloro benzoeve kiseline (US 04/102492) i 3-etinil piridina (Aldrich) na isti način kao 3-[4-(6-hlor-piridin-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]4-metil-benzoeva kiselina (Primer 1).
Primer 11 je proizveden spajanjem 4-hlor-3-(4-piridin-3-il-tl,2,3]triazol-l-il)-benzoeve kiseline sa ^(S-aminc^S-terc-butil^-metoksi-fenih-metan-sulfonamidom na isti način kao Primer 1. ESI MSm/ z555 [C26H27C1N604S +H]<+.>
Primer 12: A^Metansutfomlammo-^metok^ piridUn-3-il)-[l^,3]triaOTl4-U]4-metil-benzamid
5-Etinil-3-metoksi piridin je proizveden od 5-brom-3-metoksi piridina (Frontier) na isti način kao 2-hlor-5-eitnil-piridin (Primer 1). 3-[4-(5-Metoksi-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]4-metil45enzoeva kiselina je proizvedena od 3-azido4-metil benzoeve kiseline i 5-etinil-3-metoksi piridina na isti način kao 3-[4-(6-hlor-piridin-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzoeva kiselina(Primer1).
Primer 12 je proizveden spajanjem 3-[4-(5-metoksi-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline sa AI[3-amino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-metansulfonamidom (US 04/102492) na isti način kao Primer 1. ESI MSm/ z563 [C28H30N6O5S +H]<+>.
Primer 13: A^S-ef/t^Butil-S-metansulfomlam ilmetil-pmdm-3-U)-[l,2,3]triaOTl4-n]-beiizaniid 4-(5-Etinil-piridin-2-ilmetil)-morfolin je proizveden od 4-(5-brom-piridin-2-ilrnetil)-morfolina (US 6,358,945) na isti način kao 2-metil-5-etinil piridin(Primer7).
Suspenzija sa 87,5 mg (0,494 mmol) 3-azido-4-metil-benzoeve kiseline i 100 mg (0,494 mmol) 4-(5^tmil-piridin-2-ilmetil)-morfolina je suspendovana u 200^LEtOH i zagrevana do 140 °C u toku 1 h u mikrotalasnom reaktoru. Nakon hladjenja, smeša je koncentrovana kako bi se dobilo 150 mg 4-metil-3-[4-(6-morfoUn4-ilmetil-piridin-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzoeve kiseline, i njen triazol izomer 4-medl-3-[5-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzoeva kiselina u odnosu 2:1.
Primer 13 je proizveden spajanjem 4-meul-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzoeve kiseline (2:1 sa4-menT3-[5-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)4,2,3-triazol-l-il]-benzoevom kiselinom) sa ^(S-amino-S-terc-butil^-metoksi-feni^-metan-sulfonamidom na isti način kaoPrimer1. Hromatografski su razdvojeni triazol izomeri. ESI MSm/ z635 [C32H39N705S + H]+.
Primer 14: 7\£(5-te/t>buitl-3-metansulfom
[l,2,3]triazol-l-il)-benzaniid
4-Metil-3-(4-piridin-3-il-l,2,3-triazol-l-il)-benzoeva kiselina (76,3 mg; 0,272 mmol) je suspendovana u 5 mL CH2CI2i 1 mLTHF i 0,04 mL (0,4 mmol) oksalil hlorida je dodato. Jedna kap DMF je zatim dodata u suspenziju koja se meša, i smeša je mešana u toku 2 h. Dobijeni zamućen rastvor je koncentrovan do suva i suspendovan u CH2CI2. A^S-Amino-S-terobutil-2-metoksi-fenil)-metan-sulfonamid (81 mg; 0,30 mmol) je dodat, zatim 0,06 mL (0,5 mmol) 2,6-lutidina, i dobijeni rastvor je mešan preko noći. Smeša je zatim isprana sa IM NaHS04, zasićenim NaHC03i slanim rastvorom. Organski deo je sušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan. Hromatografijom (0-6,5 % MeOH u CH2CI2), sa pažljivom selekcijom samo čistih frakcija, je dobijeno 80 mg (0,15 mmol; 55 %) Primera 14. ESI MSm/ z535 [C27H30N6O4S + H]+. Primer 15:3-[4-(franimc>-pMcun-3-UH^ metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 2-Amino-4-bromopiridin (Aldrich; 500 mg, 2,89 mmol), (PhCN)2PdCl2(66 mg, 0,17 mmol), (t-Bu)3P»BF4(101 mg, 0,345 mmol) i Cul (28 mg, 0,15 mmol) pod atmosferom N2, je dodato 10 mL dioksana, 1,02 mL (7,03 mmol) Me3SiCCH i 0,49 mL (3,5 mmol)/Pr2NH. Smeša je zagrevana do 80 °C pod atmosferom N2preko noći. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz Celit. Filtrat je ispran sa NH4C1 i slanim rastvorom. Organska faza je sušena sa Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Tamno-braon ostatak je kristalisan iz heksana kako bi se dobio 2-amino-4-(trimetilsilil)etinilpiridin (157 mg, 1,88mmol, 65 %). ESI MSm/ z191 [CioH14N2Si+H]<+>. Gornji trimetilsililalkin (340 mg, 1,79 mmol) je rastvoren u 3,6 mL hladnog THF i 3,6 mL 1,0 M TBAF u THF je polako dodato u tečnost koja se meša. Nakon 2h, smeša je koncentrovana i razdeljena izmedju Et20 i vode. Etarski sloj je ispran sa slanim rastvorom i ispiranja su ekstrahovana jednom sa Et20. Ekstrakti su kombinovani, sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 191 mg 2-amino-5-etinil piridina (1,61 mmol, 91 %).
3-Azido-4-metil benzoeva kiselina (240 mg, 1,24 mmoL) je suspendovana u 3 mL CH2C12i 3 mL THF. Oksalil hlorid (0,14 mL, 1,5 mmol) je dodat, uz dodatak 1 kapi 10 % DMF u THF. Smeša je mešana u toku 1 h i zatim koncentrovana. Ostatak je resuspendovan u suvom CH2C12(5mL) i 391 mg (1,27 mmol) Ar-(3-amino-5-fero-butil-2-metoksi-fenil)-metan-
sulfonamid je dodat uz dodatak 0,4 ml (2,5 mmol) DIPEA. Smeša postaje homogena i meša se u toku 4 h a zatim je isprana sa IM NaHS04i zasićenim NaHC03. Ispiranja su ekstrahovana jednom sa CH2Cl2i ekstrakti su kombinovani, sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 516 mg (93 %) 3-azido-A''-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida u obliku praha.
U suspenziju koja se meša sa 310 mg (0,719 mmol) 3-azido-AH5-efr£>butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida u 2 mLEtOH i 2 mL vode je dodato u kapima 4M NaOH dok smeša ne postane homogena. Rastvor sa 142 mg (0,719 mmol) natrijum askorbata u 0,5 mL vode je dodato, uz dodatak 100 mg (0,719 mmol) 2-amino-4-etinil piridina u 1 mLEtOH. Na kraju 0,72 mLO.l M CuS04 je dodato i dobijena smeša je mešana snažno u toku 14 h. Smeša je zatim razblažena sa 40 mL vode i HOAc je dodato dok nije precipitat formiran i pH je oko 6. Precipitatje filtriran i ispran vodom i heksanom. Čvrsta supstanca je hromatografisana (0-5 % MeOH/0,5 % NH4OH u CH2C12) kako bi se dobilo 321 mg (0,584 mmol; 81 %) naslovnog jedinjenja. ESI MSm/ z548 [C27H3iN704S-H]-.
Primer 16: A£(5-će/r>ButU-3-metansuftomlanT^ l-il)-benzamid
3-Azido-A^-(5-ferc-buul-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-benzamid je proizveden od 3-azido benzoeve kiseline i A</:>(3-amino-5-fe/r43util-2-metoksi-fenil)-metan-sulfonamida na isti način kao 3-azido-A^-(5-terc>butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamid (Primer 15). 3-Azido benzoeva kiselina je proizvedena od 3-amino benzoeve kiseline na isti način kao 3-azido-4-metil benzoeva kiselina.
Primer16 je proizveden od 3-azido-A-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-benzamida i 3-etinil piridina na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z521 [C26H28N604S +
H]<+.>
Primer 17: A^5-će/t>Butil-3-metansuto
[l,2,3]triazoU-il)-benzamid
Primer 17je proizveden od 3-azido-A<I>(5-terobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida i 4-etinil piridin hidrohlorida (Aldrich) na isti način kaoPrimer15. ESI MSm/ z535 [C27H3oN604S + H]<+.>
Primer 18: A^-(5-fen>Butil-3-met^sulfonilanimo-2-metoksi-fe
imidazol4-il)-[l,23]triazol-l-il]-benzamid
Primer 18 je proizveden od 3-azidc>-AI(5-ter(^butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida i 5-etinil-l-meitl-lffimidazola (Aldrich) na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z538 [C26H31N704S + H]<+>.
Primer 19: N-(5-terc-Butil-3-met^sutfoni^^ piridin-3-il)-[l,23]triazotl-il]-benzamid
U rastvor sa 2-metilaminopiridinom (Aldrich; 1,00 g, 9,25 mmol) u 10 mL rastvora 1:1 HOAc i vode je dodato 2,35 g (9,25 mmol) I2. Dobijeni braon rastvor je zagrevan do 80 °C u toku 3h. Nakon hladjenja do sobne temperature, smeša je neutralizovana sa zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahovana sa Et20. Ekstrakt je ispran vodom i slanim rastvorom, sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo 540 mg (5-jodo-piridin-2-il)-metil-amina. (5-Etinil-piridin-2-il)-meitl-amin je proizveden od (5-jodo-piridin-2-il)-meitl-amina na isti način kao 2-hlor-5-etinil-piridin (Primer 1). Primer19 je proizveden od 3-azido-Ai(5-?erc43util-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i (5-etinil-piridin-2-il)-meitl-amina na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z564 [C28H33N704S + H]<+>.
Primer 20: N-(5-fe/r>Butil-3-met^sulfo^ (4-metil-piridin-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-benzamid
3-Etinil-4-metil-piridin je proizveden od 3-brom-4-metil-piridina na isti način kao 2-amino-3-etinil piridin(Primer15).
Primer 20 je proizveden od 3-azido-A/-(5-ter£>butil-3-metansulfoniIamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida i 3-ennil-4-metiI-piridina na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z549 [C28H32N604S + H]<+.>
Primer 21: A^S-te/^uitl-S-metsmsutfom^ il-[l,2,3]triazol4-n)-benjzamid 3-AzidoW<5-terc4}uul-3-metansulfonilamm^ je proizveden od 3-azido-5-fluoro-4-metil benzoeve kiseline (US 04/102492) i A£(3-amino-5-ferc-butil-2-metoksi-fenil)-metan-sulfonamida na isti način kao 3-azido-A<t>(5-etrc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamid(Primer15). Primer 21 je proizveden od 3-azido-A£(5-te/r-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-5-fluoro-4-metil-benzamida i 3-etinil-piridina na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z553 [C27H29FN604S+H]<+.>
Primer 22: A^(5-etn>Butil-3-metansuIforulanimo-2-metoksi-ferul)
[l,2,3]triazol-l-il]-4-metil-benzamid
5-Etinil-2-metoksi piridin je proizveden od 5-brom-2-metoksi-piridina (Aldrich) na isti način kao2-hlor-5-etinil-piridin (Primeri).
Primer 22 je proizveden od 3-azido-A7'-(5-etn>butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i 5-etinil-2-metoksi-piridina na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z565 [C28H32N605S + H]+.
Primer 23: A£(5-će/t>Butil-3-mer^sulfo l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid 5-Etinil-3-metoksi piridin je proizveden od 5-brom-3-metoksi-piridina (Frontier) na isti način kao 2-hlor-5-etinil-piridin (Primer 1).
Primer 23 je proizveden od 3-azido-A/r-(5-z'ero-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i 5-etinil-3-metoksi-piridina na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z565 [C28H32N605S + H]+.
Primer 24: A^-{5-fe/r^util-3-metansulfom^ 3- il)-[l,2,3]triazol-l-il]-4-meit]-benzamid
U rastvor sa 2-amino-5-jodopiridina (1,00 g; 4,55 mmol) u 10 mL DMF je dodato 545 mg 60 % NaH (13,6 mmol) i 0,85 mL jodometana (13,6 mmol). Smeša je mešana u toku 14 h i smeša je neutralizovana sa IM HOAc. Smeša je ekstrahovana sa Et20, ekstrakt je ispran vodom i slanim rastvorom, sušen sa MgS04, filtrirana i koncentrovana. Hromatografijom (0-25 % EtOAc u heksanu) je dobijeno 700 mg (2,82 mmol) (5-jodo-piridin-2-il)-dimetil-amina. (5-Etinil-piridin-2-il)-dimetil-amin je proizveden od (5-jodo-piridin-2-il)-dimetil-amina na isti način kao 2-hlor-5-eitnil-piridin(Primer1).
Primer 24 je proizveden od 3-azido-At(5-te/-c43util-3-metansulfonilamino-2-metoksi-feriil)-4-metil-benzamida i (5-etinil-pirldin-2-il)-dimetil-amina na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z578 [C29H35N704S + H]+.
Primer 25: A^-<5-terc-Buitl-3-metansulfomlammo-2-metoksi-fenil)4-metilsulfanil-3#mridazol^
U smešu sa 2,65 g (11,4 mmol) 1,2-dimetil-izotiourea hidrojodida i 1,00 g (10,4 mmol) 2-bromo-3-izopropoksi-propenala 8 mL MeCN je dodato 1,58 g (11,4 mmol) K2CO3(Shilcrat, S.
C./ sar. J.Org. Chem., 1997, 62,8449-8454). Smeša je mešana na 35 °C pod atmosferom N2u toku 16 h, voda (20 ml) je dodata, i smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(200 mL). Ekstrakt je
sušen preko MgS04, filtriran, koncentrovan i hromatografisan (0 do 100 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 1,09 g 3-metil-2-metilsulfanil-3iffmidazol-4-karbaldehida i 284 mg l-metil-2-metilsulfanil-l/frmidazol-4-karbaldehida.
U smešu sa 850 mg (5,44 mmol) 3-metil-2-metilsulfanil-3i?imidazol-4-karbaldehida i 1,34 g (7,00 mmol) dimetil 2-okso-l-diazopropilfosfinata u 15 mL MeOH je dodato 1,52 g (11,0 mmol) K2CO3. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 28 sati. Smeša je razblažena sa zasićenim rastvorom K2C03(10 mL) i ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 75 mL). Kombinovani ekstrakti su sušeni preko MgS04, koncentrovani i hromatografisani (0 do 100 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobio S-etinil-l-metil^-metilsulfanil-l/^imidazol (600 mg, 72 %) u obliku bezbojne tečnosti.
Primer 25 je proizveden od 3-azido-Ai(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i 5^etinil-l-metil-2-meitlsulfanil-lffimidazola na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z584 [C27H33N7O4S +H]<+.>
Primer 26: A^(5-ef/t>ButU-3-metansulfomlam pmdin-3-n)-[l,23]1riazol4-il]4-metil-berizamid
Ciklopropil-(5-etinil-piridin-2-il)-amin je proizveden od ciklopropil-(5-jodo-piridin-2-il)-amina na isti način kao 2-hlor-5-etinil-piridin (Primer 1). Ciklopropil-(5-jodo-piridin-2-il)-amin je proizveden od 2-hlor-5-jodo-piridina i ciklopropil amina na isti način kao ciklopropilmetil-(5-jodo-piridin-2-il)-amin (Primer 2).
Primer 26 je proizveden od 3-azido-A</:>(5-terobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i ciklopropil-(5-etinil-piridin-2-il)-amina na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z590 [C3oH35N704S + H]<+>.
Primer 27: A£(5-te?r>Butil-3-met^sutfomlamm eu>3-mem-3.ffinndazol-4-il]^
Etil hlorformat (1,19 mL, 12,4 mmol) u MeCN (5 mL) je dodat u kapima u 1,00 g (6,21 mmol) 5-brom-l-metil-l/frmidazola (Aldrich) u 30 mL MeCN pod atmosferom N2. Smeša je mešana i ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je tretiran sa 2M NaOH (100 mL) i ekstrahovana sa CH2C12(3 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa MgS04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (0-50 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobila 5-brom-l-metil-l/fimidazol-2-karboksilna kiselina etil estar u obliku žutog ulja (800 mg).
U rastvor sa 800 mg (3,43 mmol) 5-brom-l-metil-l.ffimidazol-2-karboksilna kiselina etil estrom u Et3N (10 mL) i THF (10 mL) je dodato 33 mg (0,17 mmol) Cul i 120 mg (0,10 mmol) Pd(PPh3)4. Trimetilsililacerilen (0,48 mL, 3,4 mmol) je zatim dodat i reakcija je zagrevana na 70 °C pod atmosferom N2. Nakon 12 h, smeša je ohladjena i filtrirana preko filtera od celita i zatim koncentrovana i hromatografisana (0-50 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobio l-metil-5-trimetilsilaniletinil-liffmidazol-2-karboksilna kiselina etil estar u obliku braon ulja (205 mg).
Rastvor sa 0,67 mL 3M MeMgBr u etru (2,0 mmol) je dodat u rastvor koji se meša na 0 °C 200 mg l-metil-5-trimetilsilaniletinil-lifimidazol-2-karboksiba kiselina etil estra (0,80 mmol) u 5 mLTHF tokom 15 min. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Voda (20 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i sušeni sa MgS04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (10-100 EtOAc u heksanu) kako bi se dobio 2-(l-metil-5-trimetilsilaniletinil-l/fimidazol-2-il)-propan-2-ol u obliku ulja (110 mg).
U 2-(l-Metil-5-trimetilsilaniletinil-li/-imidazol-2-il)-propan-2-ol (lOOmg, 0,42 mmol) u 5 mL THF je dodato IM TBAF u THF (1,3 mL, 1,3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je razblažena sa 50 mL vode i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom i sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 58 mg 2-(5-etinil-l-metil-l//-imidazol-2-il)-propan-2-ol.
Primer 27 je proizveden od 3-azido-A<£>(5-fero-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i 2-(5-etinil-l-metil-l/frmidazol-2-il)-propan-2-ol na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z596 [C29H37N7O5S + H]<+.>
Primer 28: A^S-će/^Butil-S-metansulfoml animo)-pWd^-3-il]-[l,2,3]lriazol-l-il}-4-metil-benzarnid
Primer28 je proizveden od 3-azido-A</->(5-tero-butil-3-metansulforiilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida i ciklopropilmetil-(5-trimetilsilanil-etinil-piirdin-2-il)-amina na isti način kao Primer 15. ESI MSwA604[ C31E37N7O4S +E]<+.>
Primer 29: A£(5-fe7t^Butfr3-metansuKomlam^^ morfolin4-il-3.ffimidazol4-i^
4-(l-Meul-l/2timidazol-2-il)-morfolin (Nagarajan, K.i sar.Indian J. Chem. Sect. B, 21,10,1982, 949-952) (1,02 g, 6,08 mmol) je rastvoren u 35 mL 1,4-dioksana pod atmosferom N2. Smeša je zagrevana do 60 °C i rastvor sa 0,34 mL (6,4 mmol) Br2u 10 mL dihloroetana je dodat polako. Smeša je zagrevana u toku 1 h, zatim ohladjena. Smeša je koncentrovana i ostatak je razdeljen izmedju 6,5 mL 1 N NaOH i 25 mL EtOAc. NaOH rastvor je ekstrahovan još dva puta sa EtOAc, i ekstrakti su isprani sa NaHC03i slanim rastvorom, sušeni sa Na2S04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (0-4 % MeOH (0,5 % NH40H) u CH2CI2) kako bi se dobilo 464 mg 4-(5-brom-l-metil-l//:imidazol-2-il)-morfolina. 4-(5-Etinil-l-metil-lffimidazol-2-il)-morfolin je proizveden od 4-(5-brom-l-men1-l//-imidazol-2-il)-morfolina na isti način kao 2-hlor-5-etinil-piridin (Primer 1).
Primer29 je proizveden od 3-azido-A/-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i 4-(5-etinil-l-metil-l/fimidazol-2-il)-morfolina na isti način kaoPrimer15. ESI MSm/ z623[C3oH38N805S+H]<+.>
Primer 30: A/<5-ćen>Butil-3-metansutf^ [2-(2,2-dimetil-propionil)-3-metil-3.ffmTidazol4^
Priprema l-(5-etinil-l-meol4i^imidazol-2-il)-2,2-dimeitl-propan-l-on je izvedena od 5-brom-l-metil imidazola i pivaloil hlorida na isti način kao l-metil-5-etmil-l/fimidazol-2-karboksilna kiselina etil estar (Primer 27).
Primer 30 jeproizveden od 3-azido-Az:(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i l^S-etinil-l-metil-li^imidazol^-iD^^-dimetil-propan-l-ona na isti način kaoPrimer15. ESI MSm/ z622 [C31H39N705S + H]<+.>
Primer 30: AK5-te/t>Buul-3-metansulfoiiil^^
metil-3/fimidazol4-U)-[l,2,3]triazol4-U]4-metil-benzaim
1,6 M rastvor/?-BuLi u heksanu (16,2 ml; 25,9 mmol) je dodato tokom 5 minuta u 2,06 g (25,9 mmol) 1-metil-l/fimiđazola u 100 mLTHDF na -78 °C. Nakon mešanja u toku 30 minuta, 5,00 mL (25,9 mmol)t-butildisulfida jedodato i reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana u toku 30 min. Rastvor je ohladjen do -78 °C i dodatnih 16,2 mL (25,9 mmol) ^BuLi je dodato tokom 5 minuta. Smeša je mešana na hladno u toku 1 h nakon čega je 6,57g (25,9 mmol) I2dodato. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u toku 15 minuta. Zasićeni rastvor NaHS03(20 mL) je dodat i smeša je ekstrahovana etrom (4 x 100 mL). Ekstrakti su kombinovani i sušeni preko MgS04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (0 do 40 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobio 2-te/r4Dutilsulfanil-5-jodo-l-metil-l//<:>imidazol u obliku žuto mrke polučvrste supstance (4,21 mg). 2-teri>Butilsulfanil-5-jodchl-metil4//:iiriidazol je proizveden od 2-terc-butilsulfanil-5-jodo-l-metiUiftmidazola na isti način kao 2-hlor-5-etinil-piridin (Primer 1).
Primer 30 je proizveden od 3-azido-At(5-te/'o-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i 2-?e/r4)utilsuKanil-5-etinil-l-metil-l//:imidazola na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z626 [C3oH39N704S2+H]<+.>
Primer 32: N-(5-fe/r>Butil-3-metansutf^ ainmo)-5-metoksi-pMo^-3il]-[l,2^
Smeša sa 2,00 g (13,9 mmol) 2-hlor-3-metoksipiridina (Lancaster) u 13,3 mL aminometilciklopropana je zagrevana na 125 °C u zatvorenoj epruveti u toku 4 dana. Smeša je zatim ohladjena do sobne temperature i razdeljena izmedju Et20 i vode. Vodeni sloj je ispran sa Et20 i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je propušten kroz čep od silika gela sa CH2C12kako bi se dobilo 1,25 g (7,01 mmol; 50 %) 2-ciklopropilmetilarnino-3-metoksipiridina. U smešu sa 2-ciklopropil-metilamino-3-metoksipiridinom (430 mg; 2,41 mmol) u 7,5 mL 2:1 HOAc i vode je dodato 612 mg (2,41 mmol) I2. Smeša je zagrevana do 100 °C u toku 4 h i dodatnih 320 mg I2je dodato. Smeša je zagrevana u toku 2 h, zatim je ohladjena do sobne temperature i mešana u toku 12 h. Zasićen rastvor NaHC03(20 mL) i vode (20 mL) je dodato i suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je zatim ispran sa 10 % Na2S203, vodom i slanim rastvorom, sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan. Ciste frakcije sa hromatografije (1 - 4 % MeOH u CH2CI2) su koncentrovane kako bi se dobilo 145 mg 2-ciklopropilmetilamino-3-metoksi-5-jodopiridina.
U smešu sa 2-ciklopropilmetilamino-3-metoksi-5-jodopiridina (145 mg; 0,477 mmol), (Ph3P)2PdCl2(17 mg; 0,024 mmol) i Cul (5 mg; 0,02 mmol) pod atmosferom N2je dodato 2 mLEt3N i 75 p.LMe3SiCCH (0,525 mmol). Dobijena zelena suspenzija je mešana u toku 30 minuta na 50 °C. Smeša je ohladjena do sobne temperature i razdeljena izmedju EtOAc i vode. organski ekstrakt je ispran vodom, ispran sa slanim rastvorom, sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan. Hromatografijom (0 -1 % MeOH u CH2G2) je dobijeno 130 mg 2-ciklopropanmeulammo-3-metoksi-5-(rrimetilsiHl)etmilpiridm kontaminiran malom količinom Ph3P.
rVimer 32 je proizveden od 3-azido-A<f->(5-terobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i 2-cMopropanmeulammo-3-metoksi-5-(trimetilsiUl)etinilpiridina na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z634 [C32H39N705S + H]<+.>Primer 33:3-{4-[2-(iffdroksi-fem^-metil)-^ metansulfomlarnmo-2-metoksi-5-^ (S-Etinil-l-metil-l/fimidazol^-iD-fenil-metanon je proizveden od 5-brom-l-metil imidazola i benzoil hlorida na isti način kao l-men^5-eitnil-l#imidazol-2-karboksilna kiselina etil estar (Primer 27).
Rastvor sa 200 mg (0,951 mmol) (5-etinil-l-metil-lffimidazoI-2-il)-fenil-metanonom u 1 mL MeOH je dodat u kapima u rastvor na 0 °C sa 54 mg (1,43 mmol) NaBHtu 5 mL MeOH. Nakon mešanja u toku 2 h, 10 mL vode je dodato i smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa MgS04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (0-80 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobio (5-etinil-l-metil-l/čimidazol-2-il)-fenil-metanol u obliku bele čvrste supstance (75 mg). 3-AzidcH\q3-metansulfonilamino-2-m^ je proizveden od 3-azido-4-metil benzoeve kiseline i A^3-amino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenilj-metansulfonamida na isti način kao S-azido-A^CS-ferobutil-S-metansulfonilamino-ž-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid (Primer 15). Primer 33 je proizveden od 3-azido-Ai[3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamida i S-etinil-l-metil-l^imidazol^-iO-fenil-metanola na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z642 [C33H35N7O5S + H]<+.>
Primer 34:3-[M2J3enzoU-3-metil-3.ffirridazo^^ 2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fedl]4-metil-benzamid
Primer 34je proizveden od (5-etinil-l-metil-l//-midazol-2-il)-fenil-metanona (Primer 33) i3-azido-A^3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil<iklopropil)-fenil]-4-metiI-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z640 [C33H33N7O5S + H]<+.>
Primer 35:3-[4-(2-BenzoU-3-meu1-3.ffM^ metansulfonilanimo-2-^metoksi-feniI)4-metn-benzamid
Primer 35 je proizveden od (5-et<i>nil-l-metil- l/?imidazol-2-il)-fenil-metanona (Primer 33) i 3-azido-A-(5-ter<>buul-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z642 [C33H33N705S + H]+.
Primer 36: 3-[4-(2-Benzensulfonil-3-metil-3JfifimidazoU-iO-tl^.Sltriazol-l-ilj-At (5-?erobutil-3-metansulfonilarnmc-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamid
1-Metilimidazol (4,0 mL, 50,3 mmol) je rastvoren u suvom THF (250 mL) pod atmosferom N2. Rastvor je ohladjen do -78 °C i77-BuLi (2,5 M u heksanu, 20,1 mL, 50,3 mmol) je dodat polako. Nakon 15 min. fenil disulfid (11,0 g, 50,3 mmol) je dodat i reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana u toku 30 min. Reakcija je zatim ohladjena do -78 °C i draga porcijan-BuLi (20,1 mL, 50,3 mmol) je dodata. Nakon 30 min, jod (13,4 g, 50,3 mmol) je dodat. Reakcija je zagrevana do sobne temperature i Et20 (400 mL) i 1 M natrijum bisulfit (250 mL) su dodati. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sušen preko MgS04i filtriran. Rastvor je koncentrovan i heksan je dodat u dobijeni talog. Talog je sakupljen vakuum filtracijom, ispran sa heksanom i sušen pod vakuumom kako bi se dobio 5-jodo-l-meul-2-fenilsulfanil-l.iffmidazol (4,0 g, 25 %) u obliku bele čvrste supstance: ESI MSm/ zZll[Ci0H9IN2S + H]+. 5-jodo-l-metil-2-fenilsulfanil-l/fimidazol (2,0g, 6,3 mmol) je rastvoren u CH2C12(50 mL).m-CPBA (2,8 g, 12,6 mmol) je dodat i reakcija je mešana u toku 1 h tokom kog vremena je formiran beli talog. Dodatna porcija/n-CPBA(1,0 g) je dodata i reakcija je mešana 1 h. Zasićen rastvor NaHC03je dodat i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2C12i kombinovani ekstrakti su isprani sa zasićenim NaHC03i slanim rastvorom, sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u MeOH (60 mL) malom količinom CH2CI2. Smeša je kuvana do homogenizacije, ostavljena da se ohladi do sobne temperature i zatim ohladjena u ledu. Dobijeni igličasti kristali su sakupljeni vakuum filtracijom, isprani sa MeOH i heksanom i zatim sušeni pod vakuumom kako bi se dobio benzensulfonil-5-jodo-l-metil-litfmidazol (1,23 g, 56 %) u obliku bele čvrste supstance. 2-benzensulfonil-5-etinil-l-metil-lffimidazol je proizveden od 2-benzensulfonil-5-jodo-l-metil-1/fimidazola na isti način kao 2-hlor-5-etinil piridin (Primer 1).
Primer 36 jeproizveden od 3-azido-A'-(5-terc-buril-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida i 2-benzensuKonil-5-etinil4-metil4//-imidazola na isti način kao Primer 15. ESI MSm/ z678 [C32H35N706S +H]<+.>
Primer 37: W-(5-fe/t>butil-3-metansulfom^ etilammo)-pmdm-341]-[l^,3]tria^l-l-n}4-metil-benzar^
U suspenziju iz Primera 1 (100 mg; 0,176 mmol), Pd2dba3(13 mg; 0,014 mmol) i ?-BuOK (68 mg; 0,70 mmol) u 1,5 mL toluena mešanog pod atmosferom N2 je dodat N,N-dimetilammoetilamin (31 mg; 0,35 mmol) i 2,8,9-triizobutil-2,5,8,9-tetraaza-l-fosfabiciklo[3.3.3]undekan (9,0 mg; 0,026 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana do 100 °C u toku 14 h. Reakcija je zatim ohladjena do sobne temperature i razdeljena izmedju EtOAc i vode. Slojevi su razdvojeni, sa organskim delom koji je ispran dva puta vodom i jednom sa slanim rastvorom. Rastvor je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan. Ciste frakcije izolovane sa hromatografije (2-7 % MeOH (0,5 % NH4OH u CH2C12) su kombinovane i koncentrovane kako bi se dobilo 10 mg Primera 37. ESI MSm/ z621 [C31H4oN804S + H]+.
Primer 38: A£(5-ferobutil-3-metansulfom imidazol-4-il) -pirazol-l-il]-benzarnid
Butillitijum (3,75 mL, 9,40 mmol) i TMEDA (2,24 mL, 14,85 mmol) su mešani na -20 °C u heksanu (7 mL) u kupatilu sa smešom etanol/suvi led/voda u toku 30 minuta. 1-Metilimidazol (0,5 mL, 6,27 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Nakon hladjenja do -20 °C, Bu3SnCl (1.70 mL, 15.67 mmol) je dodato u kapima. Reakcija je mešana u toku 15 minuta na -20 °C zatim na sobnoj temperaturi preko noći pre nego se ohladi sa 1:1 EtOAc/voda (20 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organici su isprani vodom, sušeni preko Na2S04, koncentrovani i hromatografisani (4:96 MeOH/EtOAc) kako bi se dobio l-metil-5-tributilstananil-l/^imidazol (0.486 g).
Rastvor sa 3-hidrazino-4-metil benzoevom kiselinom (Videti US privremena prijava 60/570,284) (1,0 g, 4,93 mmol), malonaldehidom(bismetilacetat) (0,82 mL, 4,93 mmol) i koncentrovanom HC1 (1 mL) u EtOH (20 mL) je zagrevan do refluksa u toku 4 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakcija je uronjena u ledenu vodu, neutralisana sa 2N NaOH i ekstrahovana sa CH2CI2(3x). Organski slojevi su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani do dobijanja 4-metil-3-pirazol-l-il-benzoeva kiselina etil estra (536 mg, 47 %) u obliku ulja. Rastvor pirazola (536 mg, 2,33 mmol) i broma (0,167mL, 3,26 mmol) u CHCI3(15 mL) je refluksovan u toku 4,5 h zatim ohladjen i koncentrovan. Hromatografijom (1:1 EtOAc/heksana) je dobijen 3-(4-brom-pirazol-l-il)-4-metil-benzoeva kiselina etil estar (0,739 g, 99 %). Bromopirazol (366 mg, 1,18 mmol) je rastvoren u dioksanu (2 mL) i ispran sa N2.1-Metil-5-tributilstananil-l/fimidazol (366 mg, 0,986 mmol) je dodat u reakcionu posudu u dioksanu (0,5 mL) zatim je posuda pročišćena sa N2. Nakon dodavanja Pd(PPh3)4(85 mg, 0,074 mmol), reakcija je zagrevana do 100 °C u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je mešana sa 10 % KF rastvora u toku 30 min. zatim razblažena sa EtOAc. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3x). Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko Na2S04i koncentrovani. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (5 % MeOH/CH2Cl2) kako bi se dobio 4-metil-3-[4-(3-metil-3^imidazol-4-il)-pirazol-l-il]-benzoeva kiselina etil estar (81mg, 22 %).
Rastvor sa ^-(S-amino-S-etrc-butil^-metoksi-feniO-metan-sulfonamidom (81 mg, 0,261 mmol) u THF (4 mL) je mešan u kupatilu ohladjenom do -78 °C in-BuU(0,22 mL, 0,548 mmol) je dodat polako. Hladno kupatilo je uklonjeno, i reakcija je ostavljena da se meša u toku 30 min. LHMDS (0,261 mmol) je zatim dodat polako. Suspenzija je prebačena u kapima u izmešani rastvor jedinjenja 4-metil-3-[4-(3-metil-3ffimidazol-4-il)-pirazol-l-il]-benzoeva kiselina etil estar (81 mg, 0,261 mmol) u THF na 0 °C. Nakon 30 min., hladan MeOH je dodat i smeša je razdeljena izmedju zasićenog rastvora NH4CI i EtOAc, zatim ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organski kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani i hromatografisani (1 % MeOH (sa 5 % NH4OH) /CH2C12 u 5 % MeOH (sa 5 %NH40H)/CH2C12) do dobijanja A^-(5-ferobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-3ifimidazol-4-il)-pirazol-l-il]-benzamida (47 mg, 33 %) u obliku narandžaste pene: ESI MSm/ z=537 [C27H32N604S + H]<+.>
Primer 39: A^-<5-/m>hutil-3-metansulfom'lainino-2-metoksi-fenil) il)-4-metil-benzamid
U rastvor sa 96 mg (0,20 mmol) furan-3-karbaldehida (Aldrich) i dimetil 2-okso-l-diazopropilfosfinata (46 mg; 0,24 mmol) u 1,5 mL MeOH je dodato 55,6 mg (0,402 mmol) K2CO3. Smeša je mešana u toku 4 h i 58 mg (0,134 mmol) S-azido-A^^S-etre-butil-S-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida je zatim dodato uz dodatak dodatnog 1 mL MeOH i 27 mg natrijum askorbata u 0,2 mL vode. Smeša je snažno mešana i 0,13 mL (0,013 mmol) 0,1 M CUSO4je dodato. Head space je pročišćen sa N2, i sud je hermetički zatvoren u toku 20 h. Smeša je zatim razdeljena izmedju EtOAc i 1M HC1, i ekstrakt je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCOsi slanim rastvorom. Ekstrakt je zatim sušen sa Na2S04, filtriran, koncentrovan i hromatografisan (10-50 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 57 mg (0,11 mmol; 81 %) Primera 39. ES MSm/ z524 [C26H29N505S + H]<+.>
Primer 40: N<5-te/t>Butil-3-met^sulfomlam 3-il)-[l,23]triazol-l-il]-benzamid
Primer 40 je proizveden od tetrahidro-furan-3-karbaldehida (Aldrich) i 3-azido-/V-(5 -fcn^butil-3 -metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MS777A528[C26H33N505S + H]+.Primer 41: A^(5-fe/r>Butil-3-metansulfomlanTko-2-metoksi-fenil)-4-m [l,2,3]triazolrl-il)-benzamid
Primer 41 jeproizveden od pirimidin-3-karbaldehida (Matrix) i 3-azido-A</->(5-te/t>butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z536 [C26H29N704S + H]<+.>
Primer 42: A^(5-te/t>Butil-3-metansulfonilarruiio-2-^^
[l,2,3]triazol-l-il)-ben2amicl
Primer 42 je proizveden od tiazol-5-karbaldehida 0vlatrix) i S-azido-A/^S-ferc-butil-S-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z541 [C25H28N604S2+H]<+.>
Primer 43:7V-(5-fe/t>Butil-3-met2ns il)-[l^,3]rjriazol4-U]4-metil-beiizainid
Primer 43 je proizveden od l,5-dimetil-l^fpirazol-4-karbaldehida (Matrk) i S-azido-AKS-fc/r-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z552 [C27H33N704S + H]<+.>
Primer 44: AI(5-te/t>Buitl-3-metansulfomlainmo-2-metoksi-fem [l,3]moksolan4-H)-[l,2,3]triazol-l-u]4rmetil-benzarnid
Primer 44 je proizveden od (S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-karbaldehida (Matrbc) i 3-azido-A^-(5-terobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z558 [C27H35N506S + H]<+.>
Primer 45: A^5-fe/t>Butil-3-me1^sulfori^ imidazoM-il)-[l,2,3]triazol-14l]4-metil-berizarnid
Etil acetimidat hidrohlorid (5,0 g, 40 mmol) i ciklopropilamin (2,3 mL, 40 mL) su rastvoreni u 45 mL EtOH i zagrevani do 85 °C u hermetički zatvorenom sudu pod pritiskom preko noći. Smeša je ohladjena i koncentrovana kako bi se dobio A^ciklopropil-acetamidin hidrohlorid u obliku viskoznog ulja. N-Ciklopropil-acetamidin hidrohlorid (1,00 g, 7,43 mmol) i 2-brom-3-izopropoksi-propenal (Shilcrat, S. C.i sar. J.Org. Chem., 1997, 62,8449-8454) (1,45 g, 7,50 mmol) su rastvoreni u 13 mL CHC13i 1,6 mL vode. Zatim je dodat K2C03(1,5 g, 11 mmol) i smeša je mešana preko noći. Reakcija je razdeljena izmedju CH2CI2(60 mL) i vode (30 mL). Slojevi su razdvojeni i vodena porcija je ekstrahovana sa CH2C12(40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (30 mL), sušeni (MgSO,}), filtrirani, koncentrovani i hromatografisani kako bi se dobilo 400 mg 3-ciklopropil-2-metil-3//:imidazol-4-karbaldehida.
Primer 45 je proizveden od 3-ciklopropil-2-metil-3Zfrmidazol4-karbaldehida i 3-azido-A/-(5-terc43util-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z578 [C29H35N704S + H]<+.>
Primer 46: A£(5-fe/r^util-3-me1^sulfoi^ inaidazol4-i0-[l,2,3]triazol-l-il]4-meril-benzamid
U 50 mL Et20 su umešani 1,70 g (20,0 mmol) ciklopropil karboksamida i 2,9 g (20 mmol) trimetiloksonijum tetrafluoroborata u toku 16 h. Dobijeni suspenzija je ohladjena do 0 °C, i etar je dekantovan. Čvrsta supstanca je isprana sa 20 mL hladnog Et20, i ostatak je sušen pod strujom N2. Zatim je dodato 10 mL EtOH, praćeno sa 2,5 mL 33 % MeNH2rastvora u EtOH. Reakcioni sud je hermetički zatvoren i zagrevan do 80 °C preko noći. Smeša je ohladjena i koncentrovana kako bi se dobilo 3,7 g TV-metil-ciklopropankarboksamidin tetrafluoroborata u obliku gumaste čvrste supstance.
U rastvor sa 2,32 g (12,5 mmol) N-metil-ciklopropankarboksarnidin tetrafluoroborata u 4 mL MeCN je dodato 2,41 g (12,5 mmol) 2-brom-3-izopropoksi-propenala, 5,1 g (37 mmol) K2CO3i 0,17 g (0,62 mmol) 18-kraun-6. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je koncentrovana i ponovo rastvorena u EtOAc. Voda je dodata do rastvaranja soli, slojevi su razdvojeni, i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani malom količinom vode i slanim rastvorom, sušeni preko Na2S04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (35-85 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 646 mg 2-ciklopropil-3-menl-3/tfmidazol-4-karbaldehida u obliku bledo žutog ulja.
Primer 46 je proizveden od 2-ciklopropil-3-metil-3/fmidazol-4-karbaldehida i3-azido-A^(5-ferobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MS/n/sr 578[C29H35N7O4S + H]<+>.
Primer 47: W-(5-fe/t>ButU-3-metansul^^
iniidazol4-ir>-[l,2,3]tirazoR-il]4-metil-benzamid
A^metil-ciklopropankarboksamidin tetrafluoroborat (0,19 g, 1,0 mmol) i 2-brom-3-izopropoksi-propenal (Shilcrat, S.C. i sar.].Org. Chem., 1997, 62, 8449-8454) (0,19 g, 1,0 mmol) su rastvoreni u 1,3 mL CHC13i 0,16 mLvode. Zatim je dodat K2CO3(0,45 g, 3,3 mmol) i smeša je mešana preko noći. Reakcija je razdeljena izmedju CH2CI2i vode. Slojevi su razdvojeni i vodena porcija je ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani, koncentrovani i hromatografisani kako bi se dobilo 0,15 g 1:1 smeše 2-ciklopropil-l-metil-l^imidazol-4-karbaldehida i 2-ciklopropil-3-metil-3/f imidazol-4-karbaldehida.
Primer 47 je proizveden od 2-ciklopropil-l-metil-liffmidazol-4-karbaldehida (kao 1:1 smeša sa 2-ciklopropil-3-metil-3^imidazol-4-karbaldehidom) i 3-azido-Ai(5-terc43util-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. Hromatografijom je izvršeno razdvajanje Primera 47 od Primera 46. ESI MSm/ z578 [C29H35N704S + Hr.
Primer 48: A^S-te/r^ublrS-metansufo tetr^dro-irmdazo[l,2-a]pm
5,6,7,8-Tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbaldehid (2:1 sa 5,6,7,8-Tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin-2-karbaldehidom) je proizveden od piperidin-2-ilidenamin hidrohlorida (Aldrich) i 2-brom-3-izopropoksi-propenala na isti način kao cMopropil-2-metil-3i/imidazol4-karbaldehid (Primer 45). Primer 48 je proizveden od 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbaldehida i 3-azido-A^ (5-terc4)util-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z578 [C29H35N7O4S + H]<+.>Primer 49: A^S-te/t^uuU-S-metansulfom l/?pii^ol4-ir)-[l,2,3]triazotl-il]4-metil-benzamid
3-Ciklopropil-3-okso-propionska kiselina metil estar (1,25 g, 8,79 mmol) je rastvoren u 6,25 mLCHCl3i 1,17 mL (8,79 mmol) dimetilformamid dimetil acetala je dodato. Smeša je zagrevana do 60 °C u hermetički zatvorenom sudu preko noći. Smeša je zatim ohladjena i koncentrovana kako bi se dobilo 1,67 g 2-ciklopropankarbonil-3-dimetilamino-akrilna kiselina metil estra.
U 10 mL EtOH je kombinovano 544 mg (2,76 mmol) 2-ciklopropankarbonil-3-dimetilamino-akrilna kiselina metil estra, 305 mg (2,76 mmol) izopropilhidrazin hidrohlorida i 226 (2,76 mmol) natrijum acetata. Smeša je zagrevana do 60 °C u toku 12 h. Smeša je zatim razdeljena izmedju vode i EtOAc i ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom. Ispiranja su ekstrahovana još dva puta sa EtOAc i ekstrakti su kombinovani, sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 442 mg 85:15 smeše 5-ciklopropil-l-izopropil-l/f-pirazol-4-karboksilna kiselina metil estra i 5-Ciklopropil-l-izopropil-ltfpirazol-3-karbaldehida.
U ledom ohladjeni rastvor 5-ciklopropil-l-izopropil-l/£pirazol-4-karboksilna kiselina metil estra (442 mg, 2,12 mmol) u THF je polako dodato 8,48 mL 1 M DIBAL-H u CH2C12. Nakon 2 h 1 mL EtOAc, je dodato uz dodatak zasićenog vodenog rastvora NagSOiuz veoma snažno mešanje. Nakon mešanja u toku 10 min, dobijena masa je razblažena sa EtOAc uz slobodno mešanje i MgS04je dodat. Dobijena suspenzija je mešana dodatnih 30 min. i zatim je filtrirana kroz celit. Filterski kolač je ispran sa EtOAc i kombinovani filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo 337 mg 5-ciklopropil-l-izopropil-l/^pirazol-4-il)-metanola.
U rastvor sa 337 mg (1,87 mmol) 5-ciklopropil-l-izopropil-li?pirazol-4-il)-metanola je dodato 813 mg (9,35 mmol) aktiviranog Mn02. Masa je mešana preko noći i zatim je filtrirana kroz celit (ispran sa CH2CI2) i filtrat je koncentrovan kako bi se dobila sivo bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana sa heksanom kako bi se dobilo 170 mg 5-ciklopropil-l-izopropil-l/fpirazol-4-karbalđehida.
Primer 49je proizveden od S-ciklopropil-l-izopropil-l/fpirazol^karbaldehidai 3-azido-Ai(5-te/r-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSmA606[C31H39N704S<+>H]<+.>
Frimer50: A£(5-fert>Butil-3-metansutf^^ pii^l4-il]-tl,23]-triazol4-il]4-metil-benzamid
l-Ciklopropil-5-meul-li/-pirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil acetoacetata i ciklopropil hidrazin oksalata (Gever, G. i Hayes, K. J. Org. Chem, 1949,14,813-818) na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/fpirazol-4-karbaldehid (Primer 49).
Primer50 je proizveden od l-ciklopropil-5-metil-li7-pirazol-4-karbaldehida i3-azido-/V(5-terebutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z578[ C2gll35N7OS + H]<+.>
Primer 51: A^5-ten>Buta-3-metansutfom il)-[l^,3]triazol-l-il]-4-metil-benzamid
U 2-etil-5-formilimidazol (200 mg; 1,611 mmol) u 2 mL DMF je dodato 0,132 mL (1,65 mmol) EtI i 224 mg (1,62 mmol) K2CO3. Smeša je mešana u toku 12 h i tada je potopljena u vodu i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Hromatografijom (0,5 - 2,0 % MeOH u CH2CI2) je dobijeno 46 mg (0,30 mmol; 19 %) l,2-dietil-5-formil4/fimidazola i 106 mg (0,69 mmol; 43 %) 1,2-dietil4-formil-l.ffimidazola.
Primer 51je proizveden od l,2-dietil-5-formil-lffimidazola i3- azido- N-( 5- terc:butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z580 [C29H37N704S + H]<+.>
Primer 52: W-(5-će/t>Butil-3-metansulfom il)4,2,3-triazol4-U]4-metil-ben^ainid
Primer 52je proizveden od l^-dietil-^formil-ltfimidazola (Primer 51) i3-azido-A^(5-terc-bum-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z580 [C2gH37N704S+H]<+.>
Primer 53: A^5-te/t>Butil-3-metansulfonn^^ inTidazol4-il)-[l,23]triazol441]4-metil-ben2ainid
24zopropil-3-metil-3/£imidazol-44tarbaldehid je proizveden od izobutiramida na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3i^imidazol-4-karbaldehid(Primer 46).
Primer 53 je proizveden od 2-izopropil-3-metil-3iffmidazol4-karbaldehida i3- azido- N-( 5- terobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z580 [C29H37N704S + H]<+.>
Primer 54: A£(5-fe/r4ButU-3-metansulfom'lanimo-2-metoksi4enil)-3-[4-(3-^ imidazol4-il)-[l,23]triazol441]4rmetil-berizamid
3-Izopropil-2-metil-3/<£>imidazol-4-karbalđehid je proizveden od etil acetimidat hidrohlorida i izopropilamina na isti način kao 3-ciklopropil-2-metil-3^-imidazol-4-karbaldehid (Primer 45).
Primer 54je proizveden od 3-izopropil-2-metil-3iffmidazol4-karbaldehida i3-azido-A1 (5-terobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kaoPrimer39. ESI MSm/ z580 [C29H37N704S + H]\
Primer 55: A£(5-fe/t>Buttt-3-metans^ pirazol4-il)-[l,2^]triazol4-il]4-meitl-benjmiid
l-Izopropil-5-metil-l/fpirazol-4-karbaldehid je proizveden sa metil acetoacetatom i izopropil hidrazin hidrohloridom na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/f pirazol-4-karbaldehid
(Primer 49).
Primer55 je proizveden od l-izopropil-5-metil-l/^pirazol-4-karbaldehidl i 3-azido-A<i>(5-ferc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z580 [C29H37N7O4S + H]<+.>
Primer 56:3-[4-(3-*m>Buitl-3.ffimidazol^ metansulfonilammo-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzam^
3-fcrc43util-3/fimidazol-4-karbaldehid je proizveden od etil formimidat hidrohlorida (Aldrich) i terc-butilamina na isti način kao 3-ciklopropil-2-metil-3iffmidazol-4-karbaldehid (Primer 45).
Primer 56 je proizveden od 3-terc-butil-3ffimidazol-4-karbaldehida i S-azido-A^^S-terc-butil^ metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z580 [C29H37N704S + H]<+>.
Primer 57:3-{ 4-[2- (4-Ben^-piperazin-l-il)-3-metik3/fimidazol4-il]-[l,2,3]triazol-l-il}-A^ ( 5- terobutil-3-metansutfonilammo^m
Primer 58:3-{4-[2-(4-BenzU-pipera^ butil-3-metansulfonilammo-2-met^^
U 15 mL MeCN je dodato 880 mg (4,99 mmol) A%enzil-piperazina i 1,16 g (5,00 mmol) 1,2-dimetil-izotiourea hidrojodida. Smeša je zagrevana na refluksu preko noći. Zatim, 970 mg (5,02 mmol) 2-brom-3-izopropoksi-propenala i 2,07 g (15,0 mmol) K2CO3i 250 mg 18-crown-6 je dodato i smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je ohladjena, koncentrovana i rastvorena u EtOAc malom količinom vode do rastvaranja soli. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa EtOAc i kombinovani organici su isprani vodom i slanim rastvorom, sušeni preko MgS04, koncentrovani i hromatografisani kako bi se dobilo 250 mg 2-(4-benzil-piperazin-l-il)-3-metil-3iffmidazol-4-karbaldehidai2-(4-benzil-piperazin-l-il)-l-men1-ltfimidazol-4-karbaldehida u obliku 1:1 smeše izomera.
Primer 57 i Primer 58 su proizvedeni od smeše sa 2-(4-benzil-piperazin-l-il)-3-metil-3/£ imidazol-4-karbaldehidom i 2-(4-benzil-piperazin-l-il)-l-metil-lffimidazol-4-karbaldehidom na isti način kao Primer 39. Izomeri su razdvojeni pomoću hromatografije (4 % EtOH u CH2CI2sa 0,5%NH4OH).
Primer 57: ESI MSm/ z712 [C37H45N904S + H]<+.>
Primer 58: ESI MSm/ z712 [C37H45N9O4S + H]<+.>
Primer 59: A^5-ćeit>Butil-3-metansutfom^ 3/finiidaz<)14-il)-[l,2,3]triazokl-U]4-meul-benzamid
Primer 60:N- (5-te/ir>Butil-3-metansulfom^l/fimidazol4-il)-[l,2,3]tirazol-l-a]^metil-benzamid 2-Dimeulammch3-meu^-3i^imidazol4-karbaldehid karbaldehid su proizvedeni od 1,2-dimetil-izotiourea hidrojodida i dimetilamina na isti način kao 2-(4-benzil-piperazin4-il)-3-metil-3ffimidazo]4-karbaldehid i 2-(4-benzil-piperazin4-il)4-metil4/čimidazol4-karbaldehid(Prinier 57iPrimer58). Primer59 i Primer 60 su proizvedeni od smeša sa 2-dimetilamino-3-metil-3ffimidazol4-karbaldehidom i 2-dimetilamino4-metil4.iffmidazol44tarbaldehidom na isti način kao Primer 39. Izomeri su razdvojeni pomoću hromatografije (4 % EtOH u CH2CI2sa 0,5 % NH40H).
Primer 59: ESI MSm/ z581 [C28H36N804S + H]<+.>
Primer 60: ESI MSm/ z581 [C28H36N804S<+>Hf.
Primer 61: A^S-fen^util-S-metansutfomlan^ 6]tiazol-5-U)-[l,2^]triazol4-U]4-metil-benzamid
2,3-Dihidro4midazo[2,l-i?]tiazol-5-karbaldehid je proizveden od 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina i 2-brom-3-izopropoksi-propenala na isti način kao ciklopropil-2-metil-3/f imidazol-44carbaldehid CPrimer45).
Primer 61 je proizveden od 2,34Dihidro-imidazo[2,l-6]tiazol-5-karbalderiida iS-azido-A^S-tercbutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z582 [C27H31N704S2+H]<+.>
Primer 62: A*{5-ćm>Butil-3-metansulfo^ imidazol-4-il) 4,2>triazol-l-a]4-metil-benzamid
2-Ciklobutil-3-metil-3/^imidazol4-karbaldehid može biti proizveden od ciklobutan karboksamida na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3#imidazol-4-karbaldehid (Primer 46).
Primer 62može biti proizveden od 2<:iklobutil-3-metil-3iffmidazol-4-karbaldehida i 3-azido-A^-(5-terc4jutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kaoPrimer39.
Primer 63: A^(5-fenc>Butil-3-metansulfori
metil^Mopropil)-3tfiniidazol4-n]-[1^3]triaTOl4-a}-benzamid
S-Metil^^l-metil-ciklopropiO-S^imidazoH-karbaldehid je proizveden od 1-metil-ciklopropil karboksamida na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3//-imidazol-4-karbaldehid(Primer46).
Primer63 je proizveden od S-metil^^l-metil-ciklopropih-S/fimidazol^-karbaldehida i 3-azido-A^-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z592 [C30H37N7O4S + H]<+.>
Primer 64: A£(5-£e/e-Butu-3-metansufo pirazol4-il)41,2,3]triazol44l]-4-metil-benzamid
l-CMopropil-5-eu!4/£pirazol4-karbaldehid je proizveden sa etil 3-oksopentanoatom i ciklopropil hidrazin oksalatom (Gever, G. i Hayes, K. J. Org. Chem, 1949,14,813-818) na isti način kao 5-cMopropil-l-izopropil-l/fpirazol4-karbaldehid (Primer 49).
Primer 64 jeproizveden od l-ciklopropil-5-eul-li£<p>irazol-4-karbalđehidai 3-azido-7V-(5-te/r-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z 592[C3oH37N704S + H]<+.>
Primer 65: A^-(5-terr>ButU-3-metansulfo 5tfpirolo[l,2-a]imidazol-3-il)-[l,2,3]Mazol-l-il]4-metil-benzamid
5,5-Dimetil-6,7-dihidro-5ffpirolo[l,2-a]imidazol-3-karbaldehid je proizveden od 5,5-dimetil-pirolidin-2-ilidenamina(Buckley i sar. J.Chem. Soc. 1947,1507.) i 2-brom-3-izopropoksi-propenala na isti način kao ciklopropil-2-metil-3.iffmidazol-44{arbaldehid(Primer45).
Primer 65 je proizveden od 5,5-dimetil-6,7-dihidro-5/fpirolo[l,2-a]imidazol-3-karbaldehida i 3-azido-A</->(5-tero-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z592 [C30H37N7O4S + H]<+.>
Primer 66: W-{5-ćm>Butil-3-metansu^^ 5#pirolo[l >a]iniidazol-341) 4£,34ri^ 7,7-Dimetil-6J-dihidro-5^pirolo[lF2-a]imidazol-3-karbaldehid može biti proizveden od 3,3-dimetil-pirolidin-2-ona (Reddy, P. A./ sar.J. Med Chem. 1996,1898.) i 2-brom-3-izopropoksi-propenala na isti način kao ciklopropil-2-metil-3i?imidazol-4-karbaldehid (Primer 45). Primer66 može biti proizveden od 7,7-dimetil-6,7-diihidro-5/fpirolo[l,2-a]imidazol-3-karbaldehida i 3-azido-A-(5-ter(>buitl-3-metansuhonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39.
Primer 67: A£(5-fe7t>Butil-3-metansuHonilammo-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-fe/^ imidazol4-il)-[l,2^]txiazol-l-il]4-metil-benzamid
2-terc-Butil-3-metil-3/fimidazol-4-karbaldehid je proizveden od trimetil acetamida na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3iffmidazol-4-karbaldehid (Primer 46).
Primer 67 je proizveden od 2-te/-obutil-3-metil-3/fimidazol-4-karbaldehida i3-azido-A<I>(5-tercvbutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z594 [C3oH39N704S + H]<+.>
Primer 68: A£(5-te7r43uta-3-metansulfom^ imidazol4-il)-[l,2,3]triazol-l-il]4-metfl-benzamid 3-terc-Butil-2-men1-3i¥imidazol-4-karbaldehid je proizveden od etil acetimidat hidrohlorida i terc-butilamina na isti način kao 3-ciklopropil-2-metil-3ftirnidazol-4-karbaldehid(Primer 45). Primer 68 je proizveden od 3-/erobutil-2-metil-3iffmidazol-4-karbaldehida i 3-azido-AA (5-tero butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z594 [C3oH39N704S + H]<+.>
Primer 69: A^5-terc-Butil-3-metansulfom pirazol-4-il)-[ 1,2,3]triazol-l-il]-4-metil-benzamid
l-teroButil-5-metil-l/^pirazol-4-karbaldehid je proizveden sa etil acetoacetatom i fcrc-butil hidrazin hidrohloridom na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/fpirazol-4-karbaldehid
(Primer 49).
Primer 69 je proizveden od l-terc-butil-S-metil-l/^pirazol^-karbaldehida i3-azido-./V-(5-fe/r-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z594 [C3oH39N704S + H]<+.>
Primer 70: A^5-fe/r>Butil-3-metansulfon^ pirazol4-il)-[l>2,3]triaarl-141]4-meitl-benzamid
5-EuTl-izopropil-l.ffpirazol-4-karbaldehid je proizveden sa etil 3-oksopentanoatom i izopropil hidrazin hidrohloridom na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/fpirazol-4-karbaldehid
(Primer 49).
Primer 70je proizveden od 5-etil-l-izopropil-l^fpirazol-4-karbaldehida i S-azido-A^^S-terc^util-3-metensulfonilaiTiinr>2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z594 [C30H39N7O4S + H]<+>.
Primer 71: A£(5-/m>Butil-3-metansulfom^ pmdk-3-n)-[l^^]triazol4-il]-berizamid
Primer 71 je proizveden od 6-trifluorometil-piridin-3-karbaldehida (Matrix)i 3-azido-A/-(5-terobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil45enzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z603 [C28H29F3N604S + H]<+.>
Primer 72: A£(5-/m>ButU-3-metansutfoml diWdro-5#pirolo[l,2-a]inTidazoV3^
Spiro[6,7-dihidro-5i7-pirolo[l,2-a]imidazol-5-(2'-metikiklopropan)]-3-karboksaldehidje proizveden od l-metil4-aza-spiro[2.4]heptan-5-ona (Bertus, P.; Szymoniak, J. SYNLETT, 2, 2003,265-267) i 2-brom-3-izopropoksi-propenala na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3^f imidazol-4-karbaldehid(Primer 46).
Primer 72 je proizveden od spiro[6,7-dihidro-5^pirolo[l,2-a]iinidazol-5-(2'-metil-ciklopropan)]-3-karboksaldehida i 3-azido-A^-(5-etrc>butil-3-metansulfonilaminch2-metoksi-fenil)-4-meul-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z604 [C31H37N7O4S + H]<+.>
Primer 73: A£(5-će/r>Bum,-3-metansufo 3/fiim^azoW-il)-[l,2,3]tirazol-14l]4-metil-benzamid
3-Ciklopropil-2-izopropil-3/ftmidazol-4-karbaldehid je proizveden od izobutiramida i ciklopropilamina na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3i?imidazol-4-karbaldehid (Primer 46).
Primer73 je proizveden od 3-ciklopropil-2-izopropil-3/ftmidazol-4-karbaldehida i S-azido-A^^S-/e/r-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kaoPrimer39. ESI MSm/ z606 [C31H39N7O4S + H]<+.>
Primer 74: A^-(5-te7t>Bu1il-3-melMsuHomlammo-2-metoksi-fem 3/fimidazol4-il)-[l,2^]tirazol-l-U]4-metil-benzamid
2-CiklopropiI-3-izopropil-3i?imidazol-4-karbaldehid je proizveden od ciklopropan karboksamida i izopropilamina na isti način kao 2-ciklopropil-3-meitl-3/fimidazol-4-karbaldehid (Primer 46).
Primer 74je proizveden od 2-ciklopropil-3-izopropil-3i/-imidazol-4-karbaldehida i 3-azid0-^(5-terc4)util-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z606 [C3iH39N704S + H]<+.>
Primer 75: A^5-teri>Butil-3-met^ 1/fpirazol-4-il) -[ l,2^]triazol-l-il]-4-metil-beiizamid
l-Ciklopropil-5-izopropil-l/fpirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil 4-metil-3-oksopentanoata i ciklopropil hidrazin hidrohlorida na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/f-pirazol-4-karbaldehid (Primer 49).
Primer75 benzamid je proizveden od l-ciklopropil-5-izopropil-l/^pirazol-4-karbaldehida i 3-azido-A<I>(5-ter(>buitl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-meril-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z606 [C3iH39N704S + H]<+.>
Primer 76: A£(5-te/r>Butil-3-metensuHom^ammo-2-metoksi-fem^)-3-[4^ pirazo!4-il)-[l,2,3]1riazoH-n]4-metil-berizarnid
l,5-Diizoopropil-l/£pirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil 4-metil-3-oksopentanoata i izopropil hidrazin hidrohlorida na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/£pirazol-4-karbaldehid (Primer 49).
Primer76 je proizveden od l,5-diizoopropil-l/fpirazol-4-karbaldehida i 3-azido-A</->(5-terebutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z608[C3iH4iN704S+H]<+>.
Primer 77: A^5-ferc^util-3-metansufo l/fpirazo!4-il)-[l,2,3]triazol-l-iI]-benzamid
Primer 77 je proizveden od 5-metil-l-fenil-lifpirazol-4-karbaldehida (Maybridge) i 3-azido-A</>'-(5-terebutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z614 fo^^C^S + H]<+.>
Primer 78: N-(5-te/c43utlf-3-metansuHom^ 3/fimidazol4-il)-[l,23]triazol-l-il]-benzamid
3-Metil-2-fenil-3ffimidazol4-karbaldehid je proizveden od benzen karboksamida na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3/fimidazol-4-karbaldehid(Primer 46).
Primer 78 je proizveden od 3-metil-2-fenil-3ffimidazol-4-karbaldehida i 3-azido-A<i>(5-terc-butil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MS
m/ z6U [C32H35N704S + H]+.Primer 79: A/<5-ten^util-3-mecfmsulfom^ 4-il-3/finuđazol4-il)-[l,2,3]triaOTl-l-U]-benzamiđ 3-Metil-2-piridin-4-il-3ftimidazol-4-karbaldehid je proizveden od piridin-4-karboksamida na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3/fimidazol-4-karbaldehid(Primer46).
Primer 79 jeproizveden od 3-menl-2-piirdin-4-il-3iffmidazol-4-karbaldehida i3- arido- N-( 5- terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z615 [C31H34N804S + H]<+.>
Primer 80: A^S-fe/t^util-S-mel^sulfom^ 2-il4tfpiraa)U-il)-[l>2,3]triazol-l-il]-beiizanud
5-Meul4-piridm-2-il4.f fpirazol-4rkarbaldehid je proizveden od etil acetoacetata i 2-piridil hidrazina na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/fpirazol-4-karbaldehid(Primer 49).
Primer 80je proizveden od 5-metil-l-piridin-2-il-l//<:>pirazol-4-karbaldehida i 3-azido-./V-(5-terobutil-3 -metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z615 [C3iH34N804S + H]<+.>
Primer 81: A^5-će/t>Bum,-3-metansulfo^ trifluon>eitl)-3#inud^
2-Metil-3-(2,2,24rifluorc^til)-3^-imidazol-4-karbaldehid je proizveden od etil acetimidat hidrohlorida i 2,2,2-trifluoroetilamina na isti način kao 3-ciklopropil-2-metil-3#imidazol-4-karbaldehid (Primer 45).
Primer 81 je proizveden od 2-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3i?imidazol-4-karbaldehida i 3-azido-A/L(5-terc4Dutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z620 [C28H32F3N7O4S + H]<+.>
Primer 82:3-[4^3-će/r*uuT2<:iklopropil-3#^ metansulfonilanimo-2-metoksi-fenil)4-menU-benzamid
3-tero-Butil-2<iklopropil-3^imidazol-4-karbaldehid je proizveden od ciklopropil karboksamida iferobutilamina na isti način kao 2-ciklopropil-3-meitl-3.ffimidazol-4-karbaldehid (Primer 46).
Primer82 benzamid je proizveden od 3-te/-obutil-2-ciklopropil-3ffimidazol-4-karbaldehida i 3-azidc^A'(5-terc4Duitl-3-metansulfonilammo-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z620 [C32H41N7O4S + H]<+>.
Primer 83: A^5-terc-Buitl-3-metansutfonilar^ pirazol4-il)-[l,2,3]triazol441]4-meitl-benzamid
l-Cikloheksil-5-metil-l/fpirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil acetoacetata i cikloheksil hidrazina (TCI) na isti način kao S-ciklopropil-l-izopropil-l/f-pirazoM-karbaldehid(Primer49).
Primer 83 je proizveden od l-cikloheksil-5-metil-l/fpirazol44carbaldehidl i3-azid0-^(5-terc-butil-3-metan-suHonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z620 ^H^I^C^S + H]<+.>
Primer 84: A^-(5-fe/c^util-3-met^suHomlammo-2-metoksi4eml)4^ tiazol-5-U)-[l,23]tiTazol4-il]-benzamid
rVimer 84 jeproizveden od 2-morfolin-4-il-tiazol-5-karbaldehida (Bionet) i3-azido-A£(5-ferobutil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z626 ^gr^s^C^+H]*. Primer 85: AK5-te/uButil-3-metansutf^ imidazol-4-iI) -[1,2,3]triazol-l-il]-benzarnid
3-Etil-2-fenil-3ffimidazol-4-karbaldehid je proizveden od benzen karboksamida i etilamina na
isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3ftimidazol-4-karbaldehid(Primer46).
Primer 85je proizveden od 3-etil-2-fenil-3.ffimidazol-4-karbaldehida i 3-azido-A<£>(5-et/'c-butil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kaoPrimer39. ESI MSm/ z628 [C33H37N7O4S + H]<+.>
Primer 86: W-(5-terc-ButD-3-metansu^^
4- ir)-[l,23]triazol-l-il]4-metil-benzamid
5-Etil-l-fenil-l/f pirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil 3-okso-pentanoata i fenil hidrazina na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-lffpirazol-4-karbaldehid(Primer 49).
Primer86 je proizveden od 5-etil-l-fenil-l^fpirazol-4-karbaldehida i3-azid o- N-( 5-ferobutil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z628 [C33<H>37N7O4S + H]<+>.
Primer87:3-[4-(2J3enzil-34netil-3#imid
metansulfomlanimo-2-metoksWenil)4-metU-benzamid
2-Benzil-3-metil-3Jtf imidazol-4-karbaldehid je proizveden od 2-fenil-acetamida na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3/f imidazol-4-karbaldehid (Primer 46).
Primer 87je proizveden od 2-benzil-3-metil-3/f imidazol-4-karbaldehida i 3-azido- N-( 5-terc-butil-3-metan-sulfonilarnino-2-rnetoksi-fenil)-4-rneril-benzamida na isti način kaoPrimer 39.ESI MSm/ z628 [C33H37N7O4S + H]<+.>
Primer 88: A£(5-te/t>Butil-3Hme1^su^^
pirazo!4-il)4,2,3-Mazol-l-U]4-metil-benzamid
5-Etil-l-piridin-2-il-l/fpirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil 3-okso-pentanoata i 2-piridil hidrazina na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil4/£pirazol-4-karbaldehid(Primer49).
Primer 88 je proizveden od 5-etil4-piirdm-2-il4#pirazol44carbaldehida i3-azido-Ai(5-terobutil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z629 [C32H36N8O4S + H]<+.>
Primer 89: A£(5-fe7t>Butil-3-metansulfom dihidro- 5ffpirolo[l,2-a]imidazol-3-iI-5-cikloheksan) ]-[l^,3]triazol-l-il]-benzamid
Spiro[6J-dihidro-5ftpirolo[l,2-a]imidazol-5-cikloheksan]-3-karbaldehid je proizveden od 1-aza-spiro[4.5]dec-2-ilidenamina(Buckley i sar. J.Chem. Soc. 1947,1507.) i 2-brom-3-izopropoksi-propenala na isti način kao cMopropil-2-metil-3.ffimidazol44{arbaldehid (Primer 45).
Primer89 je proizveden od spiro[6,7-dihidro-5/f pirolo[l,2-a]imidazol-5-cikto^ karbaldehida i 3-azido-A/-(5-terc-butil-3-metansulfonilammch2-metoksi-fenil)4-meti na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z592 [C30H37N7O4S + H]<+.>
Primer 90: A£(5-te7t>Buitl-3-me1^sulfomTanu^ l/fpirazol4-il]-[l,2,3]triazol441}4-metil-benzamid
Primer 90 jeproizveden od l-(4-fluoro-fenil)-5-metil-l/£pirazol-4-karbaldehida (Maybridge) i 3-azido-A<L>(5-^er(>buitl-3-metan-sulfonilaminc^2-metoksi-fenil)-4-meti^benzćlmida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z632 [C32H34FN7O4S + H]<+.>
Primer 91: A£(5-će7rvButil-3-metansutfom^ pirazol4-il)-[l,2,3]triazol-l-il]4-metil-benzamid
l-Cikloheksil-5-etil-lH-pirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil- 3-okso-pentanoata i cikloheksil hidrazina (TCI) na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/f pirazol-4-karbaldehid(Primer 49).
Primer 91je proizveden od l-cikloheksil-5-etil-l/£pirazol4-karbaldehida i3-azido-A</->(5-ferc-butil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kaoPrimer39. ESI MSm/ z634 [C33H43N7O4S + H]<+.>
Primer 92: A^S-fe/t^uitl-S-metansutfom^a^ metitpiperidm44l)4ifpirazol4-il]^
Rastvor sa 11,2 g (99,0 mmol) l-metil-piperid-4-ona i 13,0 g (100 mmol) Boc-hidrazina u 150 mL heksana je refluksovan u toku 30 minuta. Vrući rastvor je sušen preko MgS04, filtriran i ostavljen da se ohladi. Dobijeni kristali su izolovani i rekristalisani iz Et<2>0 kako bi se dobilo 7,2 gterc-butilA^-(l-Metil-piperidin-4-iliden)-hidrazinkarboksilata u obliku bele čvrste supstance.
Rastvor sa 1 M borana u THF (30 mL) je dodato u čvrstu supstancu 2,80 g (12,3 mmol)terobutil ^-(l-Metil-piperidin-^ilide^-hidrazinkarboksilata. Smeša je mešana pod atmosferom
N2u toku 16 h kada je 40 mL 6M HC1 pažljivo dodato. Smeša je zagrevana do 60 °C u toku 30 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu na ambijentalnoj temperaturi u toku 2 dana. Petrol etar (200 mL) i sprašeni NaOH (5 g) su dodati i smeša je mešana ručno u toku 30 min. Smeša je sušena sa MgS04, filtrirana i pažljivo koncentrovana kako bi se dobilo 1,3 g (1-metil-piperidin-4-il) -hidrazina. 5-Metil-l-(l-metil-piperidin-4-il)-l^fpirazol4-karbaldehid je proizveden od etil acetoacetata i (l-metil-piperidin4-il)-hidrazina na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropiH/^pirazol-4-karbaldehid (Primer 49).
Primer 92 je proizveden od S-metil-l^l-metil-piperidin^iD-l/^pirazol^karbaldehida i 3-azido-A£(5-terc45util-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z635 ^ri^N^S + H]<+.>
Primer 93: ./V^(5-fe/t>Butil-3-met^ pirazol4-il)-[l,2^]triaTOl4-il]4-meitl-benzamid 5-Ciklopropil-l-fenil-l//-<p>irazol4-karbaldehid je proizveden od metil 3-ciklopropil-3-okso-propionata i fenil hidrazina na isti način kao 5-ciklopropil4-izopropil4i£pirazol4-karbaldehida (Primer 49).
Primer93 je proizveden od 5-ciklopropil4-fenil4/čpirazol4-karbaldehida iS-azido-A^^S-Zerc-butil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil45enzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z640 [C34H37N7O4S + H]<+.>
Primer 94: A^S-fe/t^util-S-metansutfom il4/fpirazol4-il)-tl,2^]triazol-l4l]4-menl-beniamid
Rastvor sa izopropilmagnezijum bromidom (2M u Et20; 36,5 mL, 73,0 mmol) je dodat u 4,36 mL (36,6 mmol) maloiksinske kiseline monoetil estra u 30 mL THF pod atmosferom N2na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C u toku 30 min, na sobnoj temperaturi u toku 30 min i zatim na 40 °C u toku 30 min. Smeša je nakon toga ohladjena do 0 °C i imidazol4-il-piridin-2-il-metanonski rastvor (proizveden mešanjem 3,00 g (24,3 mrnol) piridin-2-karboksilne kiseline sa 4,7 g (29 mmol) CDI u 30 mLTHF u toku 12 h) je polako dodat. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana u toku 12 h. Smeša je zatim postavljena u ledom ohladjen IM H3PO4(150 mL). Čvrsti NaHC03je dodat u smešu dok pH nije postigao vrednost 7. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa NaHC03(100 mL) i slanim rastvorom, sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 2,5 g etil 3-okso-3-piridin-2-il-propionata u obliku ulja.
l-Ciklopropil-5-piridin-2-il-l/fpirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil 3-okso-3-piridin-2-il-propionata i ciklo propil hidrazin oksalata na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-li^pirazol-4-karbaldehidCPrimer49).
Primer 94 je proizveden od l-ciklopropil-5-piridin-2-il-ltfpirazol-4-karbaldehidai 3-azido-A'-(5-terc43util-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z641 [C33H36N804S + H]<+.>
Primer95:3-[4-(3-Beiml-2^til-3.ffii^^metansulfonilammo-2-metoksi-fem^4-metil-berizamid
3-Benzil-2-etil-3/frmidazol44carbaldehid i l-benzil-2-etil-l^imidazol-4-karbaldehid su proizvedeni na isti način kao l,2-dietil-5-formilimidazol i l,2-dietil-4-formilimidazol(Primer51).
Primer 95 je proizveden od 3-benzil-2-etil-3.ffimidazol-4~karbaldehida iS-azido-A^S-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z642 [C34H39N7O4S + H]\
Primer96:3-[4-(l-Beiml-2^m4#imM^metansulfonikmimch2-metoksi-fem^)4-meitl-berizamid
Primer 96 je proizveden od l-benzil-2-etil-l/fimidazol-4-karbaldehida (Primer 95) i3-azido-A^ (5-ter<>butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z642 [C34H39N704S + H]<+.>Primer 97: A^{5-ten>Buitl-3-metonsulfom pirazol4-il)-[l,23]triazol441]4-meitl-benzamid 5-Izopropil-l-fenil-l/fpirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil 3-okso-3-metil-pentanoata i fenil hidrazina na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/čpirazol-4-karbaldehid(Primer49).
Primer 97 je proizveden od 5-izopropil-l-fenil-l#pirazol-4-karbaldehida i3-azido-A<i>(5-terobutil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z642 [C34H39N704S<+>H]<+.>
Primer 98: Ai(5-fen>Butil-3-metansulfomlarnino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[ l-(4-metoksi-feniI)-5-meul4ifpiražol44l]4,2,3-triazoM^
Primer 98 je proizveden od l-(4metoksi-fenil)-5-metil-l/fpirazol-4-karbaldehida (Maybridge) i 3-azido-A/-(5-tercLbutil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z644 [C33H37N7O5S + H]<+.>
Primer 99: A^-(5-te/^Butil-3-metansulfomlammo-2-metok trffluoro-eul)-3#inu\Iazol^
2-CMopropil-3-(2,2,2-trifluorc>^til)-3Mmidazol-4-karbaldehid je proizveden od ciklopropil karboksamida i 2,2,2-trifluoroetilamina na isti način kao 2-ciklopropil-3-meitl-3/fimidazol-4-karbaldehid(Primer46).
Primer 99 jeproizveden od 2-ciklopropil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3/^imidazol-4-karbaldehida i 3-azido-Ai(5-te/v>buitl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti načina kao Primer 39. ESI MSm/ z646 [Cso^FsNvCUS + H]<+.>
Primer 100: A£(5-fe/t>Butil-3-metansulfonilam fenilsulfanil-3/fin3ida^l4-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-ben^^
l-Mehl2-tiofenil-l#-imidazol (Ohta, S.i sar.Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992,40,2681-2685) (500 mg; 2,63 mmol) je rastvoren u 5 mLTHF i ohladjen do -78 °C, zatim je dodat/2-BuLi(3,29 mL 1,6 M rastvor u heksanu; 5,26 mmol) u kapima. Rastvor je mešan na -78 °C u toku 15 min. i zatim je dodat rastvor sa DMF (1,02 mL; 13,1 mmol) u 2 mLTHF u kapima. Nakon mešanja od 10 min, smeša je zagrevana do sobne temperature. Nakon mešanja od 1 h, reakcija je kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i razblažena sa EtOAc (30 mL) i vodom (20 mL). Slojevi su razdvojeni i organski deo je ispran vodom (20 mL), slanim rastvorom (20 mL), sušen (MgS04), filtriran, koncentrovan i hromatografisan (0 - 5 % MeOH u CH2CI2) kako bi se dobilo 458 mg (2,10 mmol; 80 90 l-metil-2-fenilsulfanil-l^fimidazol-4-karboksaldehida.
Primer 100je proizveden od l-metil-2-fenilsulfanil-liffmidazol4-karboksaldehida i 3-azido-A7-(5-ferc43util-3-metansuKonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kaoPrimer39. ESI MSm/ z646 ^r^I^O^+Hr.
Primer 101: A^5-fe/t>Butil-3-metansulfo^
metil44eriil-«til)-3i£iniida2»^^
3-Metil-2-(l-menl44enil-enl)-3tfimidazol4-karbaldehid je proizveden od 2-fenil-izobutiramida na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3^imidazol4-karbaldehid (Primer 46).
Primer101 je proizveden od 3-metil-2-(l-metil44enil-etil)-3ffimidazol4-karbaldehida i 3-azido-M(5-ter<>buitl-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi4enil)4-metil-be na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z656 [C35H41N7O4S + H]<+.>
Primer 102:3-[44!243eiiziloksimetik3-me^ metansulfonilanimo-2-metoksi4enir)4-metiI-benzarnid
2-Benziloksimetil-3-metil-3/fimidazol44carbaldehid je proizveden od 2-benziloksi-acetamida na isti način kao 2-ciklopropil-3-metil-3^fimidazol4-karbaldehid (Primer 46).
Primer 102 je proizveden od 2-benziloksimetil-3-meuT3i/-imidazol-4-karbaldehida i 3-azido-A1 (5-fercvbuu^-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z658 [C34H39N7O5S + Hf.
Primer 103: N-(5-feit>Buril-3-metansulfom^ rrifluorometikl/fpirazol4-U)-[l,2^]Mazol4-U]-benzamid
l-Fenil-S-trifluorometil-l/^pirazol-^-karbaldehid je proizveden od l-fenil-5-trilfuorometil-l# pirazol-4-karboksilne kiseline etil estra (Maybridge) na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l^fpirazol-4-karbaldehid(Primer 49).
Primer 103je proizveden od l-fenil-5-trifluorometil-ltfpirazol-4-karbaldehidai S-azido-A'^S-ferc>butil-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-meril-benzamida na isti način kaoPrimer39. ESI MSm/ z668 [C32H32F3N704S + H]<+.>
Primer 104: A£(5-fe/r43util-3-metansulfom^
pirjeridm4-iO-5-metM/fpira^
U 45,0 g (398 mmol) l-metil-piperid-4-ona u 500 mL acetona je dodato u kapima 60,0 g (423 mmol) Mel tokom 1 h. Smeša je mešana u toku 3 h, ohladjena do 0 °C i filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa hladnim acetonom i sušena kako bi se dobio l,l-dimeitl-4-okso-piperidinijum jodid u obliku bledo žute čvrste supstance (95,3 g).
Suspenzija sa 64,5 g (253 mmol) l,l-dimetil-4-okso-piperidinijum jodida u 50 mL vode i 90 mL (860 mmol) fe/Tobutilamina je mešana u toku 15 min. nakon čega je dodat 1,0 mL 40 % Triton B u MeOH. Smeša je refluksovana u toku 2 h pod atmosferom N2i tada je ekstrahovana sa Et20 (4 x 100 mL). Vodena faza je zaalkalisana sa 20g NaOH u 20 mL vode i tada je ekstrahovana dalje sa Et20 (4 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Preostalo ulje je izmešano sa 1,5 L petrol etra, koje je dekantovano i koncentrovano. Ostatak je destilovan pod vakuumom kako bi se dobilo 1,8 g l-tere-butil-piperid-4-on.
U 1,8 g (11,6 mmol) l-te/obutil-piperid-4-ona u 10 mL heksana je dodat Boc-hidrazin (1,59 g, 12,0 mmol) u 75 mL heksana. Smeša je refluksovana u toku 30 minuta, sušena dok je vruća sa MgS04, filtrirana dok je vruća i zatim koncentrovana kako bi se dobilo 3,0 g N'-(l-čeroButil-piperidin-4-iliden)-hidrazinkarboksilne kiselineferc-butil.1 M rastvor borana u THF (28,7 mL, 28,7 mmol) je dodato u N'-(l-ferc-Buitl-piperidin-4-iliden)-hidrazinkarboksilne kiselineterobutilestar. Smeša je mešana u toku 16 h i zatim je 40 mL 6M HC1 dodato. Smeša je zagrevana do 60 °C u toku 30 min. Smeša je koncentrovana i 200 mL petrol etra je dodato, uz dodatak sprašenog NaOH (5 g). Masa je mešana ručno u toku 30 min. i zatim je smeša sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo 1,21 g (l-terc4)util-piperidin-4-il)-hidrazina (1,21 g). l-(l-tero-Butil-piperidb-4-il)-5-metil-l/^pirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil acetoacetata i (l-fer<>butil-piperidin-4-il)-hidrazina na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-li£pirazol-4-karbaldehid (Primer 49).
Primer 104 je proizveden od l-tl-terc-butil-piperidin-^iO-S-metil-l/^-pirazol^karbaldehida i 3-azido-A<i>(5-fcr<>buitl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z617 [C35H48N804S + H]<+.>
Primer 105:3-{4-[2-(l-Benziloksk:iklop^ Zm>huuU-3-metansulfomTain^
1-Hidroksi-ciklopropankarboksiIne kiseline metil estar (Acros; 1,00 g, 8,61 mmol) u 24 mL THF je mešana sa 516 mg (12,9 mmol) NaH (60 % u mineralnom ulju) u toku 10 min. Benzil bromid (1,13 mL, 9,37 mmol) i BU4I (0,32 g, 0,85 mmol) su zatim dodati i smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim rastvorom NH4CI. Isprani deo je ekstrahovan jednom sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa Na2S04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (0-50 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 774 mg (3,75 mmol) 1-benziloksi-ciklopropankarboksilne kiseline metil estra koji je rastvoren u 14 mL 1:1 EtOH/THF. Natrijum hidroksid (1 M, 5,63 mL) je dodat i smeša je mešana u toku 4 h. Nakon koncentrovanja, 5 mL vode je dodato i rastvor je ekstrahovan jednom sa Et20. Vodeni sloj je zatim podešen do pH 3 sa HC1 i suspenzija je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 723 mg l-Benziloksi-ciklopropankarboksilne kiseline. U gornju kiselinu (3,76 mmol) u 10 mL CH2CI2 je dodato 2,82 mL (5,64 mmol) 2 M rastvora oksalil hlorida u CH2CI2i jedna kap DMF. Nakon mešanja u toku 15 min, smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u 4 mL MTBE i 0,15 mL CH2C12i ohladjena do 0 °C. Amonijum hidroksid (28 % u vodi; 0,78 mL) je dodat i smeša je mešana u toku 15 min. nakon čega je 1 mL zasićenog rastvora NaHC03dodato. Smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc, i ekstrakti su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 550 mg 1-benziloksi-ciklopropankarboksilne kiseline amida u obliku žutog ulja. 2-(l-Benziloksi-ciklopropil)-3-metil-3Jff<;>imidazol-4-karbaldehid je proizveden od 1-benziloksi-ciklopropankarboksilne kiseline amida na isti način kao 2-ciklopropil-3-meitl-3/f imidazol-4-karbaldehid (Primer 46).
Primer 105je proizveden od 2-(l-benziloksi-ciklopropil)-3-metil-3Jff<:>imidazol-4-karbaldehida i 3-azido-N-(5-ferc-butil-3 -metan-sulfonilamincH2-metoksi-fenil)-4-meti na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z684 [C36H4iN705S + H]<+.>
Primer 106:3-{4-[2-(2-Beiiziloksi-U-dimetil-effl^^
(5-će/r4jutil-3-metansulfonilamm
3-Hidroksi-2,2-dimetil-propionske kiseline metil estar (3,00 g, 22,7 mmol) u 40 mLTHF na 0 °C je tretiran sa 1,0 g (25 mmol) 60 % NaH u mineralnom ulju u toku 20 min. Benzil bromid (2,97 mL, 25,0 mmol) je dodat u kapima tokom 10 minuta. Smeša je mešana preko noći, 30
mL vode je dodato i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u 40 mL EtOH, 28 mL 2M NaOH je dodato i smeša je zagrevana do 80 °C u toku 12 h. Smeša je ohladjena, neutralisana sa 2M HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani
ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa MgS04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (10-100 96 EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 2,4 g 3-benziloksi-2,2-dimetil-propionske kiseline.
U rastvor na 0 °C sa 2,4 g (11,4 mmol) 3-benziloksi-2,2-dimetil-propionske kiseline i 1,65 ml (11,5 mmol) Et3N u 80 mL hloroforma je dodato 1,04 mL (11,5 mmol) etil hloroformata. Nakon mešanja u toku 15 min, NH3gas je propušten kroz rastvor u toku 5 minuta. Dobijena suspenzija je uklonjena sa ledenog kupatila i ostavljena da se meša preko noći. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan skoro do suva. Dobijeni ostatak je kristalisan iz smeše benzen/heksan (16 mL/40 mL) kako bi se dobilo 2,3 g 3-benziloksi-2,2-dimetil-propionamida. 2-(2-Benziloksi-l,l-dimetil-etil)-3-metil-3i/:imidazol-4-karbaldehid je proizveden od 3-benziloksi-2,2-dimetil-propionamida na isti način kao 2-ciklopropil-3-meitl-3if imidazol-4-karbaldehid(Primer46).
Primer 106 je proizveden od 2-(2-benziloksi-l,l-dimetil-eitl)-3-meti karbaldehida i 3-azido-N-(5-fero-buul-3-m^ benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z700 [C37H45N705S + Hf.
Primer 107:3-{4-[l-(l-Benzil-piperidk44^^ butil-3-metansuftomlaniko-2-m^
l-(l-Benzil-piperidin-4-il)-5-metil-l//:pirazol-4-karbaldehid je proizveden od etil acetoacetata i (l-benzil-piperidin-4-il)-hidrazina na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l//<:>pirazol-4~karbaldehid (Primer 49). (l-Benzil-piperidin-4-il)-hidrazin je proizveden od 1-benzil-piperidin-4-ona na isti način kao (l-meul-piperidin-4-il)-hidrazin (Primer 92).
Primer107 je proizveden od l-(l-benzil-piperidin-4-il)-5-meul4#^ 3-azido-7V-(5-terc43util-3-metansulfonilammo-2-metoksi-fenil)4-meitl-benzamk na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z 711[C38H46N804S + H]+.
Primer 108:4-(4r{l-[5-(5-efreButil-3-metansu^^ feml]-l.ff[l,2,3]tirazol4-il}-2<ikfo^terobutil estar
AiBoc-4-(2-Etoksikarbonil-acetil)-piperidin je proizveden od A^-Boc-piperidin-4-karboksilne kiseline na isti način kao etil 3-okso-3-piridin-2-il-propionat(Primer94).
AiBoc-4-(2-Ciklopropil-4-etoksikarbonil-2/fpirazol-3-il)-piperidin je proizveden od<y>V-Boc-4-(2-etoksikarbonil-acetil)-piperidina i ciklopropil hidrazin oksalata na isti način kao 5-ciklopropil-l-izopropil-l/f<p>irazol-4-karboksilne kiseline etil estar (Primer 49).
Rastvor sa 1,71 mL (3,42 mmol) 2 M NaOH je dodat u 0,540 g (1,49 mmol) jV-Boc-4-(2-ciklopropil4-etoksikarbonil-2/f pirazol-3-il)-piperidina u 15 mL EtOH. Nakon mešanja na 60 °C u toku 18 h, rastvor je koncentrovan i rastvoren u 100 mL EtOAc (100 mL) i 10 mL 5 % HC1 (10 mL). Ekstrakt je ispran sa 50 mL slanog rastvora (50 mL), sušen preko MgS04, filtriran, koncentrovan i hromatografisan (0-100 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 330 mg A-Boc-4-(4-karboksi-2-ciklopropil-2#pirazol-3-il)-piperidina u obliku belog praha.
Gornja kiselina (300 mg, 0,894 mmol) je rastvorena u 5 mLTHF. U taj rastvor je dodato 3,58 mL (3,58 mmol) IM borana u THF. Nakon mešanja u toku 5 h, smeša je uronjena u 15 mL 5 % HC1. Rastvor je ekstrahovan sa 200 mL EtOAc i ekstrakt je ispran sa zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, sušen preko MgS04, filtriran, koncentrovan i hromatografisan (10-100 EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 120 mg Ar-Boc-4-(2-ciklopropil-4-hidroksimetil-2/fpirazol-3-il)-piperidina. Ovaj alkohol (100 mg, 0,31 mmol) je mešan preko noći u 10 mL THF sa 270 mg (3,1 mmol) aktiviranog Mn02- Smeša je filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo 70 mg A<A->Boc-4-(2-ciklopropil4-formil-2/fpirazol-3-il)-piperidina.
Primer 108 je proizveden od A/-Boc-4-(2-ciklopropil-4-formil-2//-pirazol-3-il)-piperidina i 3-azido-A^-(5-/terc-buitl-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamidana isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z747 [C38H50N8O6S + H]<+.>
Primer 109: [[2-(4-{l-[5-(5-fe/t>Butil-3-metansu^ fenil]-l.ff [l,2,3]triazol4-il}-2-fenil-2/fpirazol-3-il)-etu]-karbam^ kiseline benzil estar
Etil 5-benziloksikarbonilamino-3-okso-pentanoat je proizveden od A^-Cbz-p-alanina na isti način kao etil 3-okso-3-piridin-2-il-propionat (Primer 94). [2-(4-Formil-2-fenil-2//:pirazol-3-il)-eQl]-karbaminske kiseline benzil estar je proizveden od etil 5-benziloksikarbonilamino-3-okso-pentanoata na isti način kao AIBoc-4-(2-ciklopropil-4-formil-2/fpirazol-3-il)-piperidin (Primer 108). Primer 109 je proizveden od [2-(4-formil-2-fenil-2/fpirazol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline benzil estra i S-azidchA^S-terobuitl-S-metan-suKonilam na isti način kao Primer 39. ESIMSm/ z 777[C4iH44N806S + H]*.
Primer 110: A^5-fe/t>Butil-2-metoksi«
[l,2^]triazo^l-U]^l-metil-benzamid
3-Azido-AI(5-te/'c-butil-2-metoksi-fenil)-4-rnetil-benzaniid je proizveden od 3-azido-4-metil benzoeve kiseline (US 04/102492) i 5-terc-butil-2-metoksi-fenilamina na isti način kao 3-azido-Ai(5-terctbutil-3-metansulfonilaminch2-metoksi-fenil)-4-meitl-benzam (Primer 15).
Primer 110 je proizveden od 2-ciklopropil-3-metil-3//:imidazol-4-karbaldehida (Primer 46) i 3-azido-A/1(5-terc-butil-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamida na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z485 [C28H32N602+H]<+.>
Primer 111: A^5-fe/t>Butil-3K:ijano-2-meto^ il)- [l,2,3]tira^l441]4-metil-beniarnid 3-Azido-AM!5-etrc43Util-3-cijanc-2-metoksi-fenil)-4-m je proizveden od 3-azido4-metil benzoeve kiseline (US 04/102492) i 3-amino-5-terc-butil-2-metoksi-benzonitrila na isti način kao 3-azido-AK5-ferc£uul-3-metansulfonilam (Primer 15). Primer111 je proizveden od 2K:iklopropil-3-metil-3//:imidazol-4-karbaldehida (Primer 46) i 3-azidchAI(5-ferc43util-3-cijanch2-metoksi-fenil)-4-metil-benzarnida na isti način kaoPrimer39. ESI MSm/ z510 [C29H3iN702+H]<+.>
Primer 112: /N£(5-&n^uta-2-metansulfi^
[l,2,3]triazokl-il]4-metil-benzamid
3-Azido-A^-(5-etrc4Dutil-2-metansulfinil-fenil)4-metil-benzamid je proizveden od 3-azido-4-metil benzoeve kiseline (US 04/102492) i 5-/erc4jutil-2-metansulfinil-fenilamina na isti način kao 3-azido-A^-(5-ferc43util-3-me1^sulfonilammo-2-metoksi4enil)4-metil-benzarnid(Primer 15).
Primer 112 je proizveden od 2-ciklopropil-3-metil-3/fimidazol-4-karbaldehida (Primer 46) i 3-azido-jV(5-terebutil-2-metansulfinil-fenil)4-metil4oenzamida na isti način kao Primer 39.ESI MSm/ z517 [C28H32N602S + H]<+.>
Primer 113: A^5-fe/t>Butit3-metansulfom imidazol4-i0-[l,23]triazol441]4rmeitl-benzamid 3-Aziđo-A^5-terc>butil-3-metansulfonilamk^ je proizveden od 3-azido-4-metil benzoeve kiseline (US 04/102492) i 7V-(3-Amino-5-tero-butil-2-metil-fenil)-raetansulfonamidanaisti način kao 3-azido-A^-(5-ferebutil-3-metansulfonilamino-2-nietoksi-fenil)-4-metil-benzamid (Primer 15). Primer 113je proizveden od 2^iklo<p>ro<p>il-3-metil-3/fimidazol-4-karbaldehida (Primer 46) i 3-azido-A^S-ferc^uitl-S-metansutfonn na isti način kaoPrimer 39.ESIMSm/ z 562 [C29H35N7O3S + HJ+.
Piimer 114: i\^[3-Metansulfomlammo-2-metoksi-5-(l-meti^^
metil44eml-lffpirazol4-U)-[l,2F3]triazol-l-U]-benzamid
Primer 114je proizveden od 5-metil4-fenil4££pirazol4-karbaldehida (Mavbridge) i 3 -azido-A^3-metansulfonilamino-2-metoksi-54;i-metilK:iklopropil)4enil]4-metil-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z612 [C32H33N7O4S + H]<+.>
Primer 115:3-[4-(3-fe/r>Butil-3.ffimid^ metoksi-5-(l-aretil-ciMopropil)-ferdl]4-metil-benzamid
Primer115 je proizveden od 3-te/r-buitl-3/^imidazol44iarbaldehida(Primer 56)i 3-azido-Ai
[3-metansutfonilamino-2-meto (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z578 [C29H35N7O4S + H]<+.>
Primer 116:3-[4-(l-Izopropil-5-mem4#p^ metosulofrdlainmo-2-metoksi-5-(l-^
Primer 116 je proizveden od l-izopropil-5-metil-l/fpirazoI-4-karbaldehida (Primer 55) i 3-azido-A^{3-metansulfonilaminc»-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z578 [C29H35N704S + H]<+.>
Primer 117:3-[4-(2-Izopropit3-metik3ffiniid metansulfom^ammo-2-metoksi-5-(l-^
Primer 117 je proizveden od 2-izopropil-3-metil-3/£imidazol-4-karbaldehida (Primer 53) i 3-azido-A^3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z578 [C29H35N704S + H]<+.>
Primer 118:3-[4-(2-CMopropil-3-metil-3#M metansulfomlammc~2-metoksi-5-(l-meti
Primer 118 je proizveden od 2-ciklopropil-3-metil-3Jftimidazol-4-karbaldehida (Primer 46) i 3-azido-AI[3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z576 [C29H33N704S + H]<+.>
Primer 119:3-[4-(2-CMobum-3-metiW;M^ metansulfomlammo-2-metoksi-5-(l-^
Primer119 može biti proizveden od 2-ciklobuitl-3-mem-3iffmidazol-4-karbaldehida i 3-azido-Ai[3-metosulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39.
Primer 120: jV{3-Metansulfonilan3ko-2-m metil-2-(l-metil-cildopropil)-3^
Primer 120 je proizveden od 3-metil-2-(l-metil-ciklopropil)-3/fimidazol-4-karbaldehida (Primer 63) i 3-azido-A/-[3-metansulfonilammo-2-metoksi-5-(l-meitl-ciklopropil)-fenil]-4-menl-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z590 [C30H35N7O4S + H]<+.>
Primer 121:3-[4-(l<?Mopropit5-etil4.ffpirazol4^ 2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropU)-fenil]4-meuU-benzamid
Primer 121je proizveden od l-ciklopropil-5-etil-l/^pirazol-4-karbaldehida Q?rimer 64) i 3-azidc>-Ai[3-met^sulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamida
•(Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z590 [C3oH35N704S + H]<+.>
Primer 122:3-[4-(l-f«ir>Buffl-5-mem4#pr metosulfonibinmo-2-metoksi-5-(l-m
Primer 122je proizveden od l-tero-butil-5-metil-lftpirazol-4-karbaldehida (Primer 69) i 3-azido-W4>metansulfonilamino-2-meto^
(Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z592 [C30H37N7O4S + H]<+.>
Primer 123:3-[4-(3-fe/r>£M^metit3#M metosulfomUammo-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]4-metirt
Primer 123 je proizveden od 3-tero-butil-2-metil-3iffmidazol-4-karbaldehida (Primer 68) i 3-azido-A^3-metansulfonilamino-2-metoksi-^
(Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z592 [C3oH37N704S + H]<+.>
Primer 124:3-[4-(2-fettvBuuU-3-meul-3if^ metansulfom"lammo-2-metoksi-5-(l-meti
Primer 124 je proizveden od 2-terc43util-3-metil-3iffmidazol4-karbaldehida (Primer 67) i 3-azido-7V^3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z592 [C30H37N7O4S + H]<+.>
Primer 125:3-[4-(5-Eitl4-feml4.ffpirazol^ metoksi-5-(l-metilrciklopropU)4eml]4-metil-benzamid
Primer 125 je proizveden od 5-etil-l-fenil-l^fpirazol-4-karbaldehida (Primer 86) i 3-azido-A^S-metensulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z626 [C33H3SN704S + H]<+.>
Primer 126:3-[4-(3-Etil-2-fentt-3.ffM metoksi-5-(l-metil-ciHoprop^
Primer 126 je proizveden od 3-etil-2-fenil-3ifimidazol-4-karbaldehida (Primer 85) i 3-azido-TV-[3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil) -fenil]-4-metil-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z626 [C33H35N7O4S + H]<+.>
Primer 127: A£[3-MetansulfomTammo-2-metoksi-5-(l^^ metil-2-(l-metiH-fem1-em>3#M
Primer127 je proizveden od 3-metil-2-(l-metil-l-fenil-eitl)-3J¥imidazol-4-karbaldehida (Primer 101) i 3-azido-<A>^-{3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamida (Primer 33) na isti način kao Primer 39. ESI MSm/ z655 [C35H39N7O4S + H]<+.>
Primer 128: AK5-fe/r>Butil-3-metansulfom^ 3tfimidazol4-i0-l,2,3-triazol4-il]4-metikbenzamid
Smeša sa 386 mg (0,587 mmol)Primera 102,185mg (2,94 mmol) amonijum formata, 40 mg Pd/C u 20 mL MeOH (20 mL) sa 0,1 mL (1,2 mmol) mravlje kiseline je mešana na sobnoj temperaturi u toku 12 h. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana kako bi se dobilo 280 mgPrimera 128.ESI MSm/ z568 [C27H33N7O5S + Hf.
Primer 129: -W<5^fe/t>Butil-3-metansulfo^ imidazol4-il)4,2,3-triazol4-U]4-meitl-benzamid
Primer128 (400 mg, 0,705 mmol) je rastvoren u THF (20 mL) i 308 mg aktiviranog Mn02 je dodato. Reakcija je mešana u toku 12 h i zatim filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran vodom i slanim rastvorom, sušen sa MgS04, filtriran, koncentrovan i hromatografisan (10-100 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 200 mg Primera 129. ESI MSm/ z567 [C27H31N705S+H]<+.>
Primer 130: W<5-efrt>Butil-3-metansulfomlam metil-3.ffimidaz©14-il]4,2,34ria^
U rastvor na 0 °C sa 45 mg (0,080 mmol) Primera 129 u 10 mLTHF je polako dodato 0,11 mL (0,32 mmol) 3 M MeMgBr u Et20. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći. 10 % rastvor HC1 je dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL) i kombinovani organici su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa MgS04, koncentrovani i hromatografisani (0-10 % MeOH u CH2C12) kako bi se dobio Primer 129 (45 mg). ESI MSm/ z582[C28H35N705S]<+.>
Primer 131: A^S-terc-Buitl-S-metansutfomlamm^ metil]-3-metik3/fiim^azol4-ilH
U rastvor na 0 °C sa 50 mg (0,088 mmol) Primera 129 u 5 mLTHF je polako dodato 0,88 mL (0,44 mmol) ciklopropilmagnezijum bromida (0,5 M u THF). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći. Voda (50 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), kombinovani organici su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa MgS04, koncentrovani i hromatografisani (0-10 % MeOH u CH2C12) kako bi se dobio Primer 131 (15 mg). ESI MSm/ z609 [C30H37N7O5S + H]<+.>
Primer 132:3-[4-(2-Aceitl-3-metil-3JK^ metonsulfomlarnmo-2-metoksHenil)4-meitl-benzamid
U 15 mg (0,026 mmol) Primera 130 u 5 mLTHF je dodato 7,6 mg (0,13 mmol) aktiviranog MnG"2. Reakcija je mešana preko noći, zatim je filtrirana kroz celit i koncentrovana kako bi se dobilo 10 mg Primera 132. ESI MSm/ z580 [C28H33N705S + H]<+.>
Primer 133:3-[4-(2<;iklopropil-3-metit3^ dimetitetil)-3-metansulfonilam
Rastvor saTMSCHCN2(1,0 M) je dodat u 4,28 g (17,3 mmol) (4-hidroksi-3,5-dinitro-fenil)-sirćetne kiseline u 63 mL MeCN i 7 mL MeOH. Nakon 2 h, 0,8 mL sirćetne kiseline je dodato. Nakon mešanja dodatnih 30 min, rastvor je koncentrovan i razdeljen izmedju zasićenih NaHC03i EtOAc. Organski deo je ispran sa slanim rastvorom, sušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio (4-metoksi-3,5-dinitro-fenil)-sirćetne kiseline metil estar (3,22
g)<.>
Metil jodid (3,36 mL, 54,0 mmol) je dodat u 3,65 g (13,5 mmol) (4-metoksi-3,5-dinitro-fenil)-sirćetne kiseline metil estar u 40 mL DMF na 0 °C. Natrijum hidrid (60 %; 1,62 g, 40,5 mmol) je pažljivo dodat u porcijama. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, tada je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc, i ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom. Ekstrakti su kombinovani, sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo braon ulje. Heksan je dodat, vorteksiran oko ivica boce i dekantovan. Ova procedura je ponovljena dva puta i dobijeni ostatak je sušen u vakuumu kako bi se dobilo 2,96 g 2-(4-metoksi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propionske kiseline metil estra.
U rastvor na 0 °C sa 1,30 g (4,35 mmol) 2-(4-metoksi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propionske kiseline metil estra u 30 mLTHF je dodato u kapima 17 mL (17 mmol) 1,0 M DIBAL u CH2CI2. Nakon mešanja dodatna 4 h, 2 mL MeOH i zatim zasićeni rastvor Na2S04(2 mL) su polako dodati. Dobijena suspenzija je brzo mešana u toku 20 min., nakon čega je 40 mL EtOAc dodato uz dodatak MgS04. Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku dodatnih 30 min. Smeša je filtrirana kroz celit, i filterski kolač je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovana kako bi se dobilo 580 mg 2-(4-metoksi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propan-l-ola.
2-(4-Metoksi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propan-l-olje rastvoren u 5 mL CH2CI2. Sirćetni anhidrid je dodat uz dodatak DMAP. Smeša je mešana preko noći, zatim razblažena u 15 mL CH2CI2i isprana sa 1M NaS04, zasićenim ratvorom NaHC03i slanim rastvorom. CH2CI2rastvor je zatim sušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan kako bi se dobila sirćetna kiselina 2-(4-metoksi-3,5-dinitro-fenil)-2-metiI-propil estar (628 mg) u obliku braon ulja.
Sirćetna kiselina 2-(4-metoksi-3,5-dinitro-fenil)-2-metil-propil estar (625 mg, 2,00 mmol) je rastvoren u 10 mL MeOH. Etil acetat (10 mL), amonijum format (1,26 g, 20,0 mmol) i Pd/C (56 mg) su dodati i smeša je zagrevana do 40 °C preko noći. Smeša je zatim filtrirana kroz celit i razdeljena izmedju zasićenih NaHC03i EtOAc. EtOAc ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom. Ispiranja su ekstrahovana još jednom sa EtOAc. Ekstrakti su kombinovani, sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 500 mg sirćetna kiselina 2-(3,5-diamino-4-metoksi-fenil) -2-metil-propil estar.
U rastvor sa 500 mg (1,99 mmol) sirćetna kiselina 2-(3,5-diamino-4-metoksi-fenil)-2-metil-propil estra u 10 mL MTBE je dodato 0,16 mL (2,0 mmol) metansulfonil hlorida i 0,35 mL (2,0 mmol) DIPEA. Smeša je mešana preko noći i zatim je isprana sa zasićenim NH4CI, zasićenim NaHC03i slanim rastvorom. Etarski sloj je sušen sa Na2S04, filtriran, koncentrovan i hromatografisan (0-2,5%MeOH (0,05%NH4OH) u CH2C12) kako bi se dobilo 265 mg 2-(3-amino-5-metansulfonilamino-4-metoksi-fenil)-2-meitl-propil estra.
Oksalil hlorid (0,11 mL, 1,3 mmol) je dodat u mešanu suspenziju sa 148 mg (0,84 mmol) 3-azido-4-metil benzoeve kiseline u 5 mL 1:1 CH2C12/THF uz dodatak 1 kapi 10 % DMF u THF. Nakon mešanja u toku 1 h, homogena smeša je koncentrovana kako bi se dobilo tamno ulje. Kiseli hlorid je rastvoren u 5 mL CH2CI2i 185 mg (0,56 mmol) sirćetna kiselina 2-(3-amino-5-metansulfonilamino-4-metoksi-fenil)-2-metil-propil estra je dodato zajedno sa 0,2 mL (1,7 mmol) 2,6-lutidina. Smeša je mešana preko noći, zatim je razblažena sa 10 mL CH2CI2i isprana sa 1 M NaHS04(2x), zasićenim NaHC03i slanim rastvorom. Organski deo je sušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirćetna kiselina 2-[3-(3-azido-4-metil-benzoilamino)-5-metansulfonilamino-4-metoksi-fenil]-2-metil-propilestar (238mg).
U suspenziju koja se meša sa 49 mg (0,10 mmol) sirćetna kiselina 2-[3-(3-azido-4-metil-benzoilamino)-5-metansulfonilamino-4-metoksi-fenil]-2-metil-propil estra u 1 mL EtOH je dodato 4 N NaOH u kapima dok se čvrste supstance nisu rastvorile. 2-Ciklopropil-5-etinil-l-metil-liifmidazol (125 mg, 0,855 mmol) je dodat uz dodatak 20 mg (0,1 mmol) natrijum askorbata u vodi. Smeša je mešana pod atmosferom N2i CUSO4(0,1 M; 0,1 mL, 0,010 mmol) je dodat. Suspenzija je mešana preko noći, zatim je razblažena sa poluzasićenim NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom i ispiranja su ekstraktovana još jednom sa EtOAc. Ekstrakti su kombinovani, sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Hromatografijom (0-4 % MeOH (0,5 % NH4OH) u CH2CI2) je dobijen poželjan proizvod blago plavo-zelene boje. Proizvod je zatim rerastvoren u EtOAc i ispran ponovo sa NH4C1 uz dodatak nekoliko kapi NH4OH. Vodeni sloj postaje plav i organski sloj je ispran još jednom sa NH4CI/NH4OH ijednom sa slanim rastvorom. Organski sloj je zatim sušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio Primer 133 (83 mg). ESI MSm/ z594 [C29H35N7O5S
+ H]+.
Primer 134: jy{5-(244idrokd44^iniet^
{4~[3-metil-2-(l-metik;MopropU)-3.ff^
Primer134 je proizveden na isti način kao 3-[4-(2-ciklopropil-3-metil-3i/-imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-A<i>[5-(2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-3-metan-sulfonilamino-2-metoksi-fenil]4-metil-benzamid (Primer 133) sa 1,5 ekvivalenta 5-etinil-l-meitl-2-(l-metil-ciklopropil)-l//-midazola. ESI MSm/ z608 [C3oH37N705S + H]<+.>
Primer 135: AK5-ef/r-Butil-3-metansulfonilam piperidm4-il-l/fpirazol4-il)4,2,3-triazol4-il]-benzamid
Primer 107(210 mg; 0,30 mmol) i 10 % Pd/C (65 mg) su umešani u 6 mL MeOH sa 1 g
amonijum formata u toku 8 h. Smeša je zatim filtrirana kroz celit i koncentrovana. Dobijeni ostatak je razdeljen izmedju vode (5 mL) i EtOAc (100 mL). Slani rastvor (20 mL) i zasićen NaHC03su dodati i organski sloj je izdvojen a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 25
mL). Ekstrakti su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, sušeni preko MgS04i koncentrovani kako bi se dobio Primer 135 (125 mg; 68 %). ESI MSm/ z621 [C31H40N8O4S +H<f.>
Primer 136: A^5-fe/r43util-3-metansuftoritta^ piperaan-Hl-3/ifim\iazol44^^^
Smeša sa Primerom 57 (100 mg, 0,14 mmol) i 40 mg Pd(OH)2u 10 mL MeOH je mešana pod atmosferom H2u toku 72 h. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana kako bi se dobio Primer 136. MSm/ z622 [C30H39N9O4S + H]<+.>
Primer 137:JNH5-fe/rBuuU-3-metansulfoni^^ pir^razm4-M.ffiniidazx)1441)^
Primer 137 je proizveden od Primera 58 na isti način kao Primer 136. ESI MSm/ z 622[C3oH39N904S + H]+.
Primer 138: .AK5-ef/r>Butlf-3-metansulfon^ ciklopropil)-3-metil-3.ffimidazo^
Rastvor sa 190 mg (0,28 mmol)Primera105 u 2 mL EtOH je mešan preko 30 mg Pd/C pod atmosferom H2u toku 3,5 h. Koncentrovana HC1 (0,027 mL, 0,33 mmol) je dodata u smešu, temperatura je podignuta do 40 °C i smeša je mešana preko noći. Smeša je ohladjena i filtrirana kroz celit. Filterski kolač je ispran sa CH2CI2i kombinovani filtrati su isprani sa zasićenim NaHC03i slanim rastvorom. Organici su sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio Primer 138 (130 mg). ESI MSm/ z594 [C29H35N704S + H]<+.>
Primer 139: A£(5-fe/r4)uta-3-metansufo^
[l,2,3]triazol-l-fl]-4-metil-benzamid hidrohlorid
Primer 96 (120 mg; 0,187 mmol) je mešan sa 15 mL MeOH, 4 kapi koncentrovane HC1 i 25 mg Pd/C. Smeša je zatim mešana u toku 20 h pod atmosferom H2na 50 °C. Smeša je filtrirana preko diatomejske zemlje i koncentrovana. Ostatak je kristalisan iz MeOH/Et20 kako bi se dobilo 93 mg (0,16 mmol; 85 %) Primera 138 u obliku hidrohloridne soli. ESI MSm/ z552[C27H33N7O4S + H]<+.>
Primer 139: A^S-efroButil-S-metansulfonilam metil- 3/fimidazol4-il)4,2,3-triazoH-U]4-metil-benzamid
U Primer 25 (250 mg, 0,43 mmol) u 10 mL MeOH (10 mL) je dodato 790 mg (2,6 mmol) oksona u 10 mL vode. Smeša je mešana u toku 16 h pre nego što je razdeljena izmedju CHC13(10 mL) i vode (10 mL) sa 3 mL NH4OH. Smeša je ekstrahovana sa hloroformom (3 x 60 mL), sušena preko MgS04, koncentrovana i hromatografisana (25 do 100 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobio Primer 139 (216 mg). ESI MSm/ z616 [C27H33N706S2+H]<+.>
Primer 140: A£(5-fe/r>Butil-3-metansutfonilam metil-propan-2-suKonil)-3.ffir^
Primer 140 je proizveden od Primera 30 na isti način kao Primer 139. ESI MSm/ z658 [C3oH39N706S2+H]<+>.
Primer 141: AK5-fe/t>Butit3-metosulfonilamk 3^inudazol4-il)-l,2,3-triazol-l-il]4-metil-benzamid
U Primer 25 (410 mg, 0,69 mmol) u 10 mL MeOH (10 mL) je dodato 370 mg (1,2 mmol) oksona u 10 mL vode. Smeša je mešana na 0 °C za 22 h pre nego je razdeljena izmedju CHCI3(10 mL) i vode (10 mL) sa 3 mL NH4OH. Smeša je ekstrahovana sa hloroformom (3 x 60 mL), sušena preko MgS04, koncentrovana i hromatografisana (85 do 100 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobio Primer 141 (360 mg). ESI MSm/ z601 [C27H33N705S2+H]<+.>
Primer 142: A^fe/^Butil-S-metansulfonHan^ metil)- 3-metU-3.ffimidazol4-U]-l,2,3-rt^
U rastvor sa 30 mg (0,047 mmol) Primera 35 u 2 mL EtOH je dodato 7 mg (0,18 mmol) NaBH4. Nakon mešanja u toku 2h, 2 mL vode je dodato i smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3 x 20 mL). Kombinovani organici su isprani sa slanim rastvorom, sušeni sa MgS04i koncentrovani kako bi se dobilo 17 mg Primera 142. ESE MSm/ z645 [C33H37N705S + H]<+.>
Primer 143: N-(5-fe/pButtt-3-metansuftonflamm^ dmeffl-proptf)-3-metil-3.ffmTidazol^^
Primer 143 je proizveden od Primera 30 na isti način kao Primer 142. ESI MSm/ z§24[C3iH4iN705S + H]+.
Primer 144: A^5-te/r-But^3-metansulfonilam piperidin-44M.ffpirazoH41)-l,2,3-triazo
U rastvor sa Primerom 108 (50 mg, 0,067 mmol) u 2 mL MeOH je dodato 2M HC1 (5 mL). Smeša je mešana u toku 12 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i dobijeni ostatak je rastvoren u CH2CI2(50 mL) i ispran sa zasićenim NaHC03(50 mL), slanim rastvorom (50 mL) i sušen sa MgS04. Smeša je filtrirana, koncentrovana i hromatografisana (10:1 CH2Cl2:MeOH sa 1 % Et3N) kako bi se dobio Primer 144 (10 mg). MSm/ z 647[C33H42N804S + H]+.
Primer 145: .A^S-fe/r^uitl-S-metansulfon^ dimetitetiĐ-3-metil-3/£imidazol^
Primer 106(250 mg, 0,36 mmol) i 50 mg Pd/C (5 %) su umešani u 10 mL MeOH pod atmosferom H2u toku 12 h. Smeša je filtrirana kroz celitni filtar, koncentrovana i hromatografisana (10-100 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobio Primer 145 (15 mg). ESI MSm/ z 610 [C3oH39N705S + H]+.Primer146:3-{4-[5-(2-Ammo-etil)-l-fenfl4^ - N-( 5- tercbutii.- 3-metansulfomUamino-2-metoksi-fenil) -4-metil-benzamid
U rastvor sa 800 mg (1,03 mmol) Primera 109 u MeOH (40 mL) je dodato 3,6 g NH4C02i 150 mg Pd/C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h, filtrirana kroz celit i koncentrovana. Dobijeni ostatak je uzet u EtOAc (250 mL) i ispran sa vodom (10 mL), zasićenim NaHC03(50 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (50 mL), sušen preko MgS04i koncentrovan kako bi se dobilo 655 mg Primera 146 (1,01 mmol). MSm/ z643[C33H38N804S + H]<+.>
Primer 147: AK5-fe/t>Butn-3-metansulfomlam
l-femTl#pirazol4-iI]4,2,3-^
Primer 146 (250 mg, 0,389 mmol) je rastvoren u 10 mL MeOH. Formalin (0,6 mL 37 % vodenog rastvora formaldehida) i 200 mg Pd/C je dodato. Smeša je mešana pod pritiskom od 1 atm H2u toku 48 h, filtrirana kroz celit, koncentrovana i prečišćena hromatografijom (0 do 10 % MeOH u CH2C12; 0,5 % NH4OH) kako bi se dobio Primer 147 (120 mg). MSm/ z671 [C35H42N804S + H]+. Primer 148: A^S-fe/tvButil-S-metansulfonilamM il-etilH-fenil-l/fpirazol4^^
Primer146 (270 mg, 0,42 mmol) je rastvoren u 8 mL DMF uz dodatak 0,25 mL (2,1 mmol) 2,6-luudina i 600 mg (2,3 mmol) l-brom-2-(2-brom-etoksi)-etana. Smeša je mešana na 80 °C u toku 12 h, zatim je rastvorena u EtOAc (300 mL) i isprana sa zasićenim NaHC03, vodom i slanim rastvorom. Organski deo je sušen preko MgS04, filtriran, koncentrovan i hromatografisan (0 do 10 % MeOH u CH2C12; 0,5 % NH4OH) kako bi se dobio Primer 148 (52mg). MSm/ z 713[C37H44N805S + H]+.
Primer 149: A^S-fe/^butil-S-metansulfoiiilammo-^metoksi-fem^ l/fpirazol4-ir)-miidazol4-il]-berizamid
Rastvor sa 2-brom-l-(5-metil-l-fenil-l/;<:>pirazol-4-il)-etanonom (829 mg; 2,97 mmol) i 3-amino-4-meril benzoeve kiseline metil estrom u 6 mL EtOH je mešana na 75 °C u toku 6 h. Smeša je ohladjena i dobijeni precipitat je filtriran i ispran sa hladnim EtOH kako bi se dobilo 564 mg (1,55 mmol; 52 %) 4-metil-3-[2-(5-metil4-fenil4/fpirazol-4-il)-2-okso-etilamino]-benzoeve kiseline metil estra u obliku belog praha.
Suspenzija sa 380 mg (1,05 mmol) 4-metil-3-[2-(5-metil-l-fenil-l/fpirazol-4-il)-2-okso-etilaminoj-benzoeve kiseline metil estra i 203 mg (2,09 mmol) KSCN u 4 mL HOAc je mešana na 100 °C u toku 4 h, kada je precipitat formiran. Smeša je ohladjena do sobne temperature, filtrirana i isprana sa hladnim MeOH kako bi se dobilo 283 mg 3-[2-merkapto-4-(5-metil-l-fenil-l#pirazol-4-il)-imidazol-l -il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estra (0,70 mmol; 67 %). ESI MSm/ z405 [C22H20N4O2S + H]<+.>
U 1 mL 20 % HNO3je dodato 28 mg HN02. Ovas smeša je zatim dodata u 3-[2-merkapto4-(5-metil-l-fenil-l/fpirazol-4-il)-imidazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estar (280 mg; 0,69 mmol) koji je suspendovan u 5 mL brzo izmešanog HOAc u toku 15 min. Nakon mešanja dodatnih 5 min., rastvor je uronjen u ledom ohladjenu vodu. pH je podešen do oko 7 sa NaHC03i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran jednom sa slanim rastvorom, sušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je hromatografisan (5-60 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobilo 210 mg (0,56 mmol; 82 %) 4-metil-3-[4-(5-metil-l-fenil-li7-pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzoeve kiseline metil estra. ESI MSm/ z373[C22H2oN402+H]<+>.
U 119 mg (0,32 mmol) A</->(3-amino-5-etrc-butil-2-metoksi-fenil)-metan-sulfonamida u 4 mL THF na -78 °C je dodato polako 0,42 mL 1,6 Mn-BuUu heksanu (0,67 mmol). Hladno kupatilo je uklonjeno, smeša je mešana u toku 30 min. i 0,34 mL 1 M LHMDS u THF (0,34 mmol) je dodato u dobijeni ljubičasti rastvor. THF je dodat kao neophodan da olakša mešanje i ljubičasta suspenzija je polako prebačena preko šprica u brzo mešani rastvor sa 4-metil-3-[4-(5-metil-l-fenil-l/fpirazol-4-il)-imidazol-l-il]-benzoeve kiseline metil estrom u 2 mLTHF na 0 °C. Nakon 20 min., hladni MeOH je dodat, i rastor je razdeljen izmedju poluzasićenog NH4CI i EtOAc. EtOAc sloj je zatim ispran sa slanim rastvorom. Ispiranja su ekstrahovana jednom sa EtOAc, i ekstrakti su kombinovani, sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Hromatografijom (0-3,5 % (MeOH sa 5 % NH4OH) u CH2C12) je dobijen Primer 149. ESI MSm/ z613 [C33H36N604S + H]<+>.
Primer 150: A^(5-fe/t>Butil-3-metansulfom pirazol-4-il)-miidazol-l-U]4-metil-benzaniid
Primer 150je proizveden od 2-tosiloksi-l-(5-metil-l-izopropil-l^fpirazol-4-il)-etanona (Singh, S. P.i sar., J.Indian Chem. Soc, 1997, 74, 940-942) na isti način kao Primer 149. ESI MSm/ z579 [C3oH38N604S + H]<+>.
Primer 151:3-[4-(5-Etil-l-ferm'-li£pirazol^^ metoksi-5-(l-metil-ciMopropil)-fenil]-4-metil-benzamid
U rastvor na 0 °C sa 7,55 (37,7 mmol) S-etil-l-fenil-l^pirazoM-karbaldehida (Primer 86) u anhidrovanom THF (100 mL) pod atmosferom N2 je dodato u toku 5 minuta 15,7 (47,1 mmol) 3,0 M MeMgBr u Et20. Smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u toku 16 h, zatim je dodato 25 mL 5 % NH4C1 i smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(70 mL) i ekstrakt je ispran sa zasićenim NaCl (15 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko MgS04i koncentrovan kako bi se dobio l-(5-etil-l-fenil-l//-pirazol-4-il)-etanol (7,91 g). ESI MSm/ zl' ll[C13H16N20+H]<+.>
Rastvor sa 7,9 g (36,5 mmol) l-(5-etil-l-fenil-lifpirazol-4-il)-etanola u 100 mLTHF je mešan na sobnoj temperaturi preko 24 g aktiviranog Mn02u toku 23 h. Smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana kako bi se dobio l-(5-etil-l-fenil-l#pirazol-4-il)-etanon (7,71 g). ESI MSm/ z215 [C13H14N20+H]<+>.
U rastvor sa 5,40 g (25,3 mmol) l-(5-etil-l-fenil-l/čpirazol-4-il)-etanona u HOAc (30 mL) je dodato HBr u HOAc (30 mL). Brom (1,42 ml, 27,7 mmol) je dodat u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 45 minuta i uronjena u ledenu vodu (500 mL). Tečnost je dekantovana i preostali ostatak je ispran vodom, zatim je rastvoren u CH2C12(500 mL) i ispran sa zasićenim NaHC03, sušen preko MgS04i koncentrovan kako bi se dobilo 7,20 g 2-brom-l-(5-etil-l-fenil-l/fpirazol-4-il)-etanona.
Rastvor sa 7,20 g (24,6 mmol) 2-brom-l-(5-etil-l-fenil-ltfpirazol-4-il)-etanona i 8,52 g (51,6 mmol) 3-amino-4-metil benzoeve kiseline metil estra u EtOH (30 mL) je zagrevan do 75 °C u toku 16 h. Rastvor je ohladjen i ostavljen da odstoji na sobnoj temperaturi u toku 6 h. Čvrsta supstanca je izfiltrirana i isprana sa hladnim EtOH kako bi se dobio 3-f 2-(5-etil- 1-fenil-1 pirazol-4-il)-2-okso-etilamino]-4-metil-benzoeve kiseline metil estar u obliku belog praha (3,75g). ESI MSm/ z378 [C22H23N303+H]<+.>
Suspenzija sa 3,75 g (9,94 mmol) 3-[2-(5-eul44enil4i£pirazol4-il)-2-okso- etilamino]-4-metil-benzoeve kiseline metil estra i 2,9 g (30 mmol) KSCN u 25 mL HOAc je mešana na 100 °C u toku 4 h. Smeša je ostavljena da se ohladi preko noći pre nego je filtrirana i isprana sa hladnim MeOH. Čvrsta supstanca je sušena kako bi se dobilo 2,65 g 3-[4-(5-etil4-fenil4/£ pirazol-4-il)-2-merkapto-imidazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estra u obliku sivo bele čvrste supstance. ESI MSm/ z419 [C23H22N402S + H]<+.>
Gore dobijeni tioimidazol (2,65 g, 6,33 mmol) je suspendovan u 5 mL HOAc i 0,63 mL vode i zagrevan do 35 °C. Vodonik peroksid (2,36 g, 20,8 mmol) je dodavan u toku 15 minuta. Nakon zagrevanja na 40 °C u toku 35 minuta, smeša je ohladjena do 25 °C i kvenčovana sa 10 % Na2S03(1 mL). Nakon 15 min., koncentrovani NH4OH (20 mL) je dodat i dobijena gumasta narandžasta čvrsta supstanca je isprana vodom, zatim rastvorena u EtOAc i isprana sa slanim rastvorom, sušena preko MgS04, koncentrovana i hromatografisana (10 do 80 % EtOAc u heksanu). Poželjne frakcije su umešane u DCM sa PS-TBD smolom i obezbojavajućim aktivnim mugljem, filtrirane kroz celit i koncentrovane kako bi se dobilo 1,85 g 3-[4-(5-etil-l-fenil4/£pirazol4-il)-imidazol4-il]4-metil-benzoeve kiseline metil estra. ESI MSm/ z387 [<C>23<H>22N402+H]<+.>
U rastvor sa 70 mg (0,25 mmol) A'-{3-amino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-metansulfonamida u 5 mLTHF pod atmosferom N2 je dodato 1,04 mL LHMDS (1,0 M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta nakon čega je dodat rastvor sa 3-[4-(5-etil44enil4ftpirazol441)-imidazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estrom (100 mg, 0,026 mmol) u 5 mLTHF (5 mL). Nakon mešanja u toku 45 minuta, 10 mL zasićenog NaHC03je dodato. Smeša je ekstrahovana sa CH2C12(100 ml), sušena sa Na2S04, filtrirana, koncentrovana i hromatografisana (30 u 100 % EtOAc u heksanu) kako bi se dobio Primer 151 (69 mg).ESI MS m/ z625 [C34H36N604S + H]+.
Primer 152: A£(5-fe/t>Buta-2-meuTpiridm^ metirtenzmid
Primer 152je proizveden od 5-/m>buhl-2-metil-piridm-3-ilamina (videti US privremenu prijavu 60/567,693) i 3-[4-(5-eitl4-fenil4#-pirazol4-il)-^ kiseline metil estra (Primer 151) na isti način kao Primer 151. ESI MSm/ z519 [C32H34N60+H]<+>.
Primer 153: A^5-fe/r>Buffl-2-metoksi-fem^ metil-benzamid
Primer 153 jeproizveden od 5-terc-butil-2-metoksi-fenilaminai 3-[4-(5-etil-l-fenil-l/fpirazol-4-il)-imidazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estra (Primer 151) na isti način kao Primer 151. ESI MSm/ z534 [C35H35N502+H]<+.>
Primer 154:3-[4-(5-Etil4-feml4.ffpirazol44^
4-metil-benzamid
Primer 154 je proizveden od 2-metoksi-5-trifluorometil-fenilamina i 3-[4-(5-etil-l-fenil-l/£ pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estra (Primer 151) na isti način kao Primer 151. ESIMS m/ z546 [Cao^FsNsCVHr.
Primer 155: A^5-fe/r>ButiI-3<ijano-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-eu^l^ l-il]-4-meitl-benzamid
Primer 155 je proizveden od 3-amino-5-etn>butil-2-metoksi-benzonitrila i 3-[4-(5-etil-l-fenil-l.££ pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estra (Primer 151) na isti način kao Primer 151. ESI MSm/ z559 [C34H34N602+H]<+.>
Primer 156: .A£(5-fe/r>Butil-2-metansulf^ il]-4-metil-benzamid
Primer156 je proizveden od 5-te/r4)uitl-2-metansulfinil-fenilamina i 3-[4-(5-etil-l-fenil-l#-pirazol4-il)-imidazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estra(Primer151) na isti način kao Primer 151. ESI MSm/ z566 [C33H35N5O2S + H]<+.>
Primer 157: N<5-fen?Butil-3-metansulfom^ il) -iim^azol4-a]4-metil-benzamid
Primer 157 je proizveden od ^(S-amino-S-etrobutil^-metil-feniO-metansulfonamida i 3-[4-(5-etil-l-fenil-l/^pirazol-4-il)-imidazoH-il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estra (Primer 151) na isti način kao Primer 151. ESI MSm/ z611 [C34H38N603S + H]<+.>
Primer 158: A£(5-ef/r>Butil-3-metansulfonilam 4-il)-mTida2ol-l-il]4-metil-benzamid
Primer 158 je proizveden od A^(3-amino-5-etn>butil-2-metoksi-fenil)-metansulfonamida i 3-[4-(S-etiH-fenil-l/fpirazol^iO-imidazol-l-ilJ^-metil-benzoeve kiseline metil estra (Primer 151) na isti način kao Primer 151. ESI MSm/ z627 [C34H38N6O4S + H]<+.>
Primer159:3-[4-(5-Etil44eml4.ffpirazol441)-i^metoksi-5-trilfuoromenl4eiiiĐ
Primer159 je proizveden od /V<3-amincH2-metoksi-5-trifluorometil-fenil)-metansulfonamida i 3-[4-(5^til4-fenil4i^pirazol4-il)-imidazol-l-il]-4-metil-benzoeve kiseline metil estra (Primer 151) na isti način kao Primer 151. ESI MSm/ z639 [C3iH29F3N604S + H]<+.>
Primer 160: A^5-fe/r>bulff-3-metansulfom imidazol-l-il)-benzamid
U rastvor sa 2-brom-l-piridin-3-il-etanon hidrobromidom (Barlin, G. B.i sar.Australian J. Chem, 1989,1735) (500 mg, 1,78 mmol) u 2ml EtOH je dodat 3-amino-4-metil-benzoeve kiseline metil estar (Lancaster; 294 mg, 1,78 mmol) i NaHC03(750 mg, 8,9 mmol) i smeša je mešana u toku 2 h. Smeša je zatim filtrirana i isprana sa MeOH, zatim je filtrirat koncentrovan do male zapremine rastvoren u EtOAc. EtOAc smeša je isprana vodom i slanim rastvorom i ispiranja su ekstrahovana još jednom sa EtOAc. Kombinovani organski delovi su sušeni sa Na2S04, filtrirani, koncentrovani i hromatografisani (0-5 % MeOH u dihlorometanu) kako bi se dobilo 84,5 mg 4-metil-3-(2-okso-2-piridin-3-il-etilamino)-benzoeve kiseline metil estra.
Smeša sa 4-metil-3-(2-okso-2-piridin-3-il-etilamino)-benzoeve kiseline metil estrom (84,5 mg; 0,297 mmol) i KSCN (58 mg; 0,59 mmol) u 1,5 mL HOAc je zagrevana do 100 °C u toku 2 h. Smeša je zatim potopljena u vodu i pažljivo dovedena do pH 8 sa NaOH. Smeša je odmah ekstrahovana sa EtOAc i ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom. Ispiranja su ekstrahovana još jednom sa EtOAc i kombinovani ekstrakti su sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 3-(2-merkapto-4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-4-metil-benzoeve kiseline metil estar (90 mg; 0,28 mmol; 93 %). ESI MSm/ z326 [Ci7Hi5N302S + H]<+.>
U suspenziju sa 85 mg (0,261 mmol) 3-(2-merkapto-4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-4-metil-benzoeve kiseline metil estra u 1,8 mL vode je dodato 0,68 mL koncentrovanog HN03i 2 mg NaN02. Nakon 2 h, smeša je ohladjena do 0 °C i 4N NaOH je dodat dok pH nije dostigao oko 10. Smeša je mešana u toku 30 min. zatim je dodat HOAc dok pH nije dostigao oko 6. Dobijeni precipitat je filtriran, ispran vodom i sušen kako bi se dobilo 16 mg (0,057 mmol; 22 %) 4-metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-benzoevue kiseline.
4-Metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-l-il)-benzoeva kiselina (15 mg; 0,054 mmol), A<r->(3-amino-5-terobutil-2-metoksi-fenil)-metan-sulfonamid (29 mg; 0,11) i HATU (49 mg; 0,11 mmol) su rastvoreni u 1 mL DMF i smeša je ohladjena do 0<U>C. Diizopropiletilamin (19 uL; 0,11 mmol)
je zatim dodat, hladno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana preko noći. Smeša je zatim potopljena u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski deo je ispran sa NaHCOsi slanim rastvorom i ispiranja su ekstrahovana jednom sa EtOAc. Ekstrakti su kombinovani, sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Hromatografijom (0-6,5 % MeOH/0,5 % NH4OH u CH2CI2) je dobijeno 23 mg (0,043 mmol; 80 %) Primera 160. ESI MSm/ z534[C28H31N5O4S + H]<+.>
Primer 161: A^5-ef/t>Butil-3-metansutfoiiilam il-etil)-piirdm-3-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid
Primer 1 (500 mg, 0,88 mmol), PI13AS(27 mg, 0,088 mmol) i CsF (295 mg, 1,93 mmol) je kombinovano u NMP (2,5 mL) i degazirano pomoću metode smrzavanja - pumpanja i odmrzavanja. 2,6-Di-terc4)uitl-4-metilfenol (nekoliko kristala), Pd2(dba)3(20 mg, 0,022 mmol) i tributil vinil kalaj (310 uL, 1,06 mmol) je dodato i reakcija je zagrevana na 70 °C preko noći. Dodatni PI13AS(27 mg, 0,088 mmol) i Pd2(dba)3(20 mg, 0,022 mmol) je dodato i reakcija je zagrevana na 70 °C preko noći. Voda i EtOAc su dodati i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i uparen. Proizvod, A-(5-terobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-vmil-piirdin-3-il)-l,2,3-tirazol-l-il]-benzamid je korišćen bez prečišćavanja za sledeći korak. ESI MSm/ z561 [C29H32N604S + H]\
Gornji neprečišćen vinilpiridin (300 mg) je rastvoren u EtOH (5 mL). Morfolin (120 mikroL) i HOAc (3 kapi) su dodati i smeša je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 50 °C preko noći. Reakcija je uparena i hromatografisana (3 % amonijum hidroksid, 10 % MeOH, 20 % hloroform, 67 % EtOAc) i proizvod koji sadrži frakcije je uparen. Ostatak je dalje prečišćen pomoću semi-preparativne HPLC kako bi se dobio Primer 161 (21 mg). ESI MSm/ z648[C33H41N705S + H]+.
Primer 162: A^-<5-fe/r>Bunl-3-metansulfonilaminch2-metoksi-ferfil)-^ metilarnmo-etu)-piridin-3-UH^
Primer162 je proizveden od A/-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-me(il-3-[4-(6-vmil-piridin-3-il)4,2,3-triazol-l-il]-benzainida (Primer 151) i metilamina na isti način kao Primer 151. ESI MSm/ z592 [C3oH37N704S + Hf.
Primer 163: A^-fe/t^util-S-metansulfonflan^ piridk-3-u]-[l,23]triazol-14l}4-metil-benzamid
Primer 163 je proizveden od AA-(5-terc>butil-3-raetansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-rneitl-3-[4-(b^vinil-piridin-3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamida (Primer 151) i dimetilamina na isti način kao Primer 151. ESI MSm/ z606[C3iH39N704S + H]<+.>
METODE KORIŠĆENJA
U saglasnosti sa pronalaskom, obezbedjene su nove metode korišćenja jedinjenja sa formulom (I). Jedinjenja opisana ovde efektivno blokiraju produkciju inflamatornih citokina u ćeliji. Inhibicija produkcije citokina je atraktivan način za prevenciju i lečenje različitih citokinima posredovanih oboljenja ili stanja udruženih sa prekomernom produkcijom citokina, kao što su na primer, oboljenja i patološka stanja koja uključuju zapaljenja. Prema tome, jedinjenja su korisna za tretman oboljenja i stanja kao što je opisano u delu pozadina pronalaska, uključujući sledeća stanja i oboljenja: osteoartritis, ateroskleroza, kontaktni dermatitis, oboljenja resorpcije kostiju, reperfuzijsku povredu, astmu, multiplu sklerozu, Žilijan-Bare-ov sindrom, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, psorijazu, oboljenje graft versus host, sistemski lupus eritematozus i insulin-zavisni dijabetes melitus, reumatoidni artritis, sindrom toksičnog šoka, Alchajmerovo oboljenje, dijabetes, inflamatorn oboljenje creva, akutne i hronične bolove kao i simptome zapaljenja i kardiovaskularna oboljenja, udar, miokardijalni infarkt, sam ili nakon trombolitične terapije, opekotine, respiratorni distresni sindromi odraslih (ARDS), povrede više organa nakon traume, akutni glomerulonefritis, dermatoze sa akutnim inflamatornim komponentama, akutni purulentni meningitis ili drugi poremećaji centralnog nervnog sistema, sindromi udruženi sa hemodijalizom, leukofereza, sindromi udruženi sa granulacitnom transfuzijom i nekrotični enetrokolitis, komplikacije uključujući restenoze nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, traumatični artritis, sepse, hronično obstruktivno oboljenje pluća i kongestivno otkazivanje srca. Jedinjenja iz pronalaska mogu takodje biti korisna za antikoagulantnu ili fibrinolitiččnu terapiju (i oboljenja ili stanja srodnih takvoj terapiji) kao što je opisano uprivremenoj prijavi br. 60/403,422.
Jedinjenja pronalaska su takodje inhibitori p38 MAP kinaze. Aktivnost može biti prikazana korišćenjem metoda poznatih u oblasti. Videti na primer Brangeri sar.,(2002) J. Imunol. 168: 4070-4077. Kao što je opisano u pozadini pronalaska, jedinjenja pronalaska će prema tome biti korisna za lečenje, pored inflamatornih oboljenja, onkoloških oboljenja. Ova oboljenja uključuju ali nisu ograničena na čvrste tumore, kao što su kanceri dojke, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, očiju, jetre, kože, glave i vrata, tiroidee, paratiroidee i njihovih udaljenih metastaza. Ovi poremećaji takodje uključuju limfome, sarkome i leukemije.
Primeri kancera dojke uključuju, ali nisu ograničeni na invazivne duktulne karcinome, invazivne lobularne karcinome, duktalne karcinome in situ i lobularne karcinome in situ.
Primeri kancera respiratornog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na karcinome malih i velikih ćelija pluća, kao i bronhijalne adenome i pleuropulmonarne blastome i mezoteliome.
Primeri kancera mozga uključuju, ali nisu ograničeni na rep mozga, optičke i hipoftalamične gliome, cerebele i cerebralne astrocitome, meduloblastome, ependimome kao i pitutarne, neuroektođermalne i pinealne tumore.
Primeri tumora perifernog nervnog sistema uključuju, ali nisu ograničeni na neuroblastome, ganglioneuroblastome i tumore obloga perifernih nerava.
Primeri tumora endokrinog i egzokrinog sistema uključuju, ali nisu ograničeni na tiroidne karcinome, adrenokortikalne karcinome, feohromocitome i karcinoidne tumore.
Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali nisu ograničeni na kancer prostate i testikularni kancer.
Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali nisu ograničeni na endometrialne, cervikalne, ovarijalne, vaginalne i vulvarne kancere, kao i sarkome uterusa.
Tumori digestivnog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na analne, kolonske, kolorektalne, ezofagne, žučne kese, gastrične, pankreatične, rektalne, kancere tankog creva i pljuvačnih žlezda.
Tumori urinarnog trakta uključuju, ali nisu ograničeni na kancere mokraćne bešike, panisne,
bubrežne, renalno karlične, uretera i uretralne kancere.
Očni kanceri uključuju, ali nisu ograničeni na intraokularne melanome i retinoblastome.
Primeri kancera jetre uključuju, ali nisu ograničeni na hepatocelularne karcinome (karcinomi ćelija jetre sa ili bez fibrolamelarnih varijanti), hepatoblastome, holangiokarcinome (karcinome intrahepatične žučne cevi) i mešane hepatocelularne holangiokarcinome.
Kožni kanceri uključuju, ali nisu ograničeni na karcinome skvamosnih ćelija, Kapošijev sarkom, maligne melanome, kancer Merkelovih ćelija kože i ne-melanomske kancere kože.
Kanceri glave i vrata uključuju, ali nisu ograničeni na laringo/hipofaring/nazofaringo/ orofaringo kancere i kancere usne i usne duplje.
Limfomi uključuju, ali nisu ograničeni na AlDS-srodne limfome, ne-Hočkinsove limfome, Hočkinsove limfome, limfome kutanih T-ćelija i limfome centralnog nervnog sistema.
Sarkomi uključuju, ali nisu ograničeni na sarkome mekog tkiva, osteosarkom, Evingsov sarkom, maligni fibrozni histiocitom, limfosarkom, angiosarkom i rabdomiosarkom. Leukemije uključuju, ali nisu ograničene na akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju i leukemiju čupavih ćelija.
Diskrazije plazminih ćelija uključuju, ali nisu ograničene na multiple mijelome i Valdenstromove makroglobulinemija.
Ovi poremećaji su bili dobro karakterisani kod ljudi; ali takodje postoje sa sličnom etiologijom kod drugih sisara i mogu biti tretirani farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska.
Za terapeutsko korišćenje, jedinjenja mogu biti primenjena u bilo kom konvencionalnom doznom obliku na bilo koji konvencionalni način. Rute primene uključuju, ali nisu ograničene na, intravenozno, intramuskularno, subkutano, intrasinovijalno, pomoću infuzije, sublingvalno, transdermalno, oralno, topikalno ili pomoću inhalacije. Poželjni načini primene su oralno i intravenozno.
Jedinjenja mogu biti primenjena sama ili u kombinaciji sa pomoćnim sredstvima koja poboljšavaju stabilnosti inhibitora, olakšavaju primenu farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže u nekim rešenjima, obezbedjuju poboljšanu rastvorljivost ili disperziju, pojačavaju inhibitornu aktivnost, obezbedjuju dodatnu terapiju, i slično, uključujući druge aktivne sastojke. Povoljno je što, takve kombinovane terapije koriste niže doze konvencionalnih terapeutika, na taj način izbegavajući moguće toksične i štetne sporedne efekte nastale kada su ti agensi korišćeni kao monoterapije. Gore opisana jedinjenja mogu biti fizički kombinovana sa konvencionalnim terapeuticima ili drugim pomoćnim sredstvima u jedinstvenim farmaceutskim kompozicijama. Reference u tom smislu mogu biti načinjene za Cappolai sar:.US patentna prijava br. 09/902,822, PCT/US 01/21860 i US prijava br. 10/214,782, od kojih je svaka ugradjena referencama ovde u svojoj celosti. Povoljno je da jedinjenja mogu zatim biti primenjena zajedno u jedinstvenim doznim oblicima. U nekim rešenjima, farmaceutske kompozicije koje obuhvataju takve kombinacije jedinjenja sadrže najmanje oko 5 %, ali poželjnije, najmanje oko 20 % jedinjenja sa formulom (I) (w/w) ili njihove kombinacije. Optimalni procenat (w/w) jedinjenja iz pronalaska može varirati i unutar nadležnosti onih sa iskustvom u oblasti. Alternativno, jedinjenja mogu biti primenjena odvojeno (bilo serijski ili paralelno). Odvojeno doziranje dozvoljava veću fleksibilnost u doznom režimu.
Kao stoje gore navedeno, dozni oblici jedinjenja opisanih ovde uključuju farmaceutski prihvatljive nosače i pomoćna sredstva poznata onima sa uobičajenim iskustvom u oblasti. Ovi nosači i pomoćna sredstva uključuju, na primer, jonoizmenjivače, aluminijum, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, puferske supstance, vodu, soli ili elektrolite i celulozne supstance. Poželjni dozni oblici uključuju, tablete, kapsule, kaplete, tečnosti, rastvore, suspenzije, emulzije, lozenge, sirupe, rekonstitutivne prahove, granule, supozitorije i transdermalne flstere. Metode za pripremu takvih doznih oblika su poznati (videti, na primer, H.C. Ansel i N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deleverv Svstems, 5th ed., Lea i Febiger (1990)). Dozni nivoi i potrebe su dobro prepoznati u oblasti i mogu biti odabrani od strane onih koji imaju uobičajeno iskustvo u oblastu od dostupnih metoda i tehnika pogodnih za odredjene pacijente. U nekim rešenjima, dozni nivoi se kreću od oko 1-1000 mg/doze za pacijente od 70 kg. Mada jedna doza dnevno može biti dovoljna, do 5 doza dnevno može se dati. Za oralne doze, do 2000 mg/dnevno može biti potrebno. Referenca u tom pogledu može takodje biti data u US privremenoj prijavi br. 60/339,249. Oni sa iskustvom u ovoj oblasti mogu shvatiti da niže ili više doze mogu biti potrebne u zavisnosti od odredjenih faktora. Na primer, specifične doze i tretmani će zavisti od faktora kao što su pacijentovo opšte zdravstveno stanje, jačina i kurs pacijentovog poremećaja ili raspolaganje time, i procena lekara koji ga leći.
BIOLOŠKA ISPITIVANJA
Inhibicija produkcije TNF uTHPćelijama
Inhibicija produkcije citokina se može pratiti merenjem inhibicije TNFa u lipopolisaharidima stimulisanim THP ćelijama (na primer, videti W. Prichetti sar., 1995, J.Inflammation, 45, 97). Sve ćelije i reagensi su razblaženi u RPMI1640 sa fenol crvenim i L-glutaminom, snabdevenim dodatnim L-glutaminom (ukupno: 4 mM), penicilinom i streptomicinom (50 jedinica/ml svaki) i fetalnim govedjim serumom (FBS, 3 %) (GIBCO, sve finalne koncentracije). Ispitivanja su izvedena u sterilnim uslovima; samo je priprema testiranog jedinjenja nesterilna. Početni stok rastvori su napravljeni u DMSO nakon čega su razblaživani u RPMI1640 do 2-puta više koncentracije od konačne poželjne koncentracije. Konfluent THP.l ćelija (2xl0<6>ćelija/ml, finalna koncentracija; American Type Culture Companv, Rockville, MD) je dodat u polipropilenske ploče za kultivaciju ćelija sa 96 bunarčića zaobljenog dna (Costar 3790; sterilne) koji sadrže 125 test jedinjenja (2 puta koncentrovan) ili DMSO nosač (kontrole, šlepa proba). DMSO koncentracije ne prelaze 0,2 % finalno. Smeša ćelija je ostavljena na preinkubaciju u toku 30 min., 37 °C, 5 % CO2pre stimulacije lipopolisaharidom (LPS; 1 jag/ml finalno; Siga L-2630, izRcoliserotip0111.B4; čuvan kao 1 mg/ml stoka u endotoksin pregledanoj destilovanoj H2O na -80 °C). Slepe probe (nestimulisane) sadrže H2O; finalna inkubaciona zapremina je 250\ xh.Preko noćna inkubacija (18-24 h) je izvedena kao što je opisano gore. Analiza je prekinuta centrifugiranjem ploča 5 min, na sobnoj temperaturi, 1600 rpm (400 x g); supernatanti su prebačeni u čiste ploče sa 96 bunarčića i čuvani na -80 °C do analize na humanim TNFa komercijalno dostupnim ELISA kitom (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA). Podaci su analizirani nelinearnom regresijom (Hill-ova jednačina) za dobijanje dozne krive korišćenjem SAS Softv/are Svstem (SAS institute, Inc., Cary, NC).
Obračunata IC50vrednost je koncentracija testiranog jedinjenja koja dovodi do 50 % smanjenja maksimalne TNFa produkcije.
Jedinjenja iz Tabele I imaju IC50< 1 uM u ovom ispitivanju.
Inhibicijadrugihcitokina
Sličnim metodama korišćenjem monocitnih ćelija periferne krvi, odgovarajućih stimulanasa i komercijalno dostupnih ELISA kitova (ili drugih metoda detekcije kao što su radioimunološka ispitivanja), za odredjene citokine, sposobnost inhibicije IL-lbeta, GM-CSF, IL-6 i IL-8 se može pokazati kod poželjnih jedinjenja (na primer, videti J.C. Leei sar.,1988, Int. J. Imunopharmacol., 10,835).

Claims (20)

1. Jedinjenje sa formulom (I) u kojoj: Ar1 je izabran od (i), (ii) i (iii) gde je: (i) ciklični ugljenik supstituisan sa R<1>, R<2>i R<x>, u kojoj jedan od E ili F je azot i drugi je ugljenik, R<1>je kovalentno vezan bilo za E ili F i kada je azot N-R<1>, dvostruka veza izmedju E i F nije prisutna; u kojoj c je benzolov prsten spojen za prsten d koji je 5-7-o člani heterociklični prsten opciono supstituisan sa nekom okso (=0) grupom i jednom do dve R grupe od kojih je svaka nezavisno H ili Cl-3 alkil; R<1>is odabran od vodonika, N02, -N(R<C>)2, J-C(0)-N(R<c>)-, J-S(0)m-NOR<c>)-, Cl-6 alkilS(0)m-, ili R<1>je izabran od Cl-6 alkil, C3-7 cikloalkil, Cl-5 alkoksil ili C3-7 cikloalkoksil, Cl-5 alkiltiol ili C3-7 cikloalkiMol, Cl-5 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, C2-5 alkenil, C2-5 alkinil, heterocikl, heterociklCl-6 alkil, heteroaril, heteroarilCl-6 alkil i nitril; od kojih je svaki od gore pomenutih, gde je moguće, opciono delimično ili potpuno halogenovan ili su opciono dalje supstituisani sa alkilsulfonilamino, aminokarboksil, alkoksil, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksil, okso, nitro ili nitril; R<2>je izabran od: vodonika, halogena, nitril, Cl-5 alkilS(0)m-, arilS(0)m> J-0-C(0)-0-, N(R<c>)2-C(0)-(CH2)n-, Cl-6 acetil, aroil, Cl-6alkoksikarbonil, Cl-6 alkil, C3-7cikloalkil, Cl-6 alkoksi, C3-5cikloalkoksi, Cl-5 alkilCl-5 alkoksi, hidroksi, hidroksi Cl-5 alkil i amino opciono mono- ili di-supstituisan sa Cl-5 alkil, aril ili aril Cl-5 alkil; od kojih je svaki od gore pomenutih, gde je moguće, opciono delimično ili potpuno halogenovan ili su opciono dalje supstituisani sa Cl-3 alkil, alkilsulfonilamino, alkoksil, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksil, okso, nitro ili nitril; svaki Rx je izabran od Cl-6 alkil ili C3-7 cikloalkil od kojih je svaki opciono supstituisan sa Cl-3 alkil i opciono delimično ili potpuno halogenovan, Cl-4 acil, aroil, Cl-4 alkoksi, Cl-5alkilS(0)m-, od kojih svaki može opciono biti delimično ili potpuno halogenovan, halogen, Cl-6 alkoksikarbonil, karbociklsulfonil; svaki Rc je nezavisno vodonik ili Cl-5 alkil; D,AiBu iz formule (I) su svaki nezavisno odabrani od N ili CH u kojoj atom vodonika je opciono zamenjen sa R<6>;. Het je heterociklični ili heteroaril prsten u kome Het je opciono supstituisan sa jednim do tri R5; mje 0,1 ili 2; J je izabran od Cl-10 alkil i C3-7cikloalkil od kojih je svaki opciono supstituisani sa R<b>; R<3>, R<4>, R<6>, R<7>i R<8>su svaki nezavisno odabrani od vodonika, halogena, Cl-5 alkil, Cl-5 alkoksi, Cl-5 alkilCl-5 alkoksi, hidroksi, hidroksi Cl-5 alkil ili amino opciono mono- ili di-supstituisani sa Cl-5 alkil, aril ili aril Cl-5 alkil; R<5>je: Ra, -0-Ra, -S(0)m-R<a>, -N(R<a>)2, -C(0)-Ra, -NHCCR^n-R3, N(Ra)2-(CH2)x. r,-(CR^-R<3>, -OCCR^n-R<3>, -CO^-CKCR^-R3, -C(O) (CR^n-R3, -C(0)C(0)R<a>, -C(0)C(0)OR<a>, -C(0)NHR<a>ili -CCCONHCCR^n-, od kojih je svaki opciono supstituisan sa Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi, u kojoj n je 1-5; ili R5 je aril, heteroaril ili heterociklil od kojih je svaki opciono supstituisan sa R<a>; R<a>i R<b>su svaki nezavisno odabrani od vodonik, Cl-6 alkil, hidroksiCl-5 alkil, C2-5 alkenil, C2-5 alkinil, karbocikl, karbociklCO-2 alkil, aril, heterocikl, heteroaril, Cl-5 alkoksi, Cl-5 alkiltio, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, aril Cl-5 alkilamino, diarilamino, Cl-5 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, od kojih je svaki od gore pomenutih opciono delimično ili potpuno halogenovan, ili R<a>i R<b>su odabrani od Cl-5 alkilsulfonilamino, hidroksi, okso, halogen, -CF3, -CH2-CF3, nitro i nitril, od kojih je svaki karbocikl, heterocikl ili heteroaril za R<a>i R<b>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi; i XjeOiliS ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 u kome iz formule (I) je izabran od: Het je J je izabran od Cl-10 alkil, aril i C3-7 cikloalkil od kojih je svaki opciono supstituisan sa R<b>; R2 je nezavisno odabran od vodonika, J-0-C(0)-0-, Cl-6 alkoksi, Cl-6 alkil, Cl-6 acetil, aroil, halogen, metoksikarbonil, fenilsulfonil, Cl-5 alkilS(0)m- i C3-7 cikloalkil opciono supstituisan sa Cl-3 alkil, od kojih je svaki R<2>, gde je moguće, opciono delimično ili potpuno halogenovan; R<1>je izabran od H, Cl-6 alkil, Cl-5 alkilS(0)m-, J-S(0)m-N(R<c>)-, Cl-5 alkoksil, Cl-5 alkiltiol, NH2-C(0)-(CH2)n-,(R<c>)2N Cl-6 alkil, Cl-5acilNH-, -NH2, -N02, heteroaril odabran od pirazola, triazola, imidazola i tetrazola i nitrita; prsten d je 5-6-0člani heterociklični prsten takav da prstenovi c i d se spajaju kako bi formirali sledeće: od kojih je svaki R nezavisno H ili Cl-3 alkil; R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od vodonika, Cl-3 alkoksi, Cl-3 alkil i halogena; nje 1-4; R<a>i R<b>su svaki nezavisno odabrani od vodonika, Cl-6 alkil, C2-5 alkenil, C2-5 alkinil, C3-8 cikloaMCO-2 alkil, aril, Cl-5 alkoksi, Cl-5 alkiltio, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, Cl-5 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, aril Cl-5 alkilamino, Cl-5 alkilsulfonilamino, hidroksi, halogen, -CF3, -CH2-CF3 nitro, nitril, ili R<a>i R<b>su odabrani od heterocikla odabranih od pirolidinil, pirolinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid, tiomorfolinil sulfon, dioksalanil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, 1,3-dioksolanon, 1,3-dioksanon, 1,4-dioksanil, piperidinonil, tetrahidropirimidonil, aziridinil, pentametilen sulfid, pentametilen sulfoksid, pentametilen sulfon, tetrametilen sulfid, tetrametilen sulfoksid i tetrametilen sulfon i heteroarila odabranih od tienil, furanil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, piranil, kinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotienil, kinolinil, kinazolinil, naftiridinil, indazolil, triazolil, pirazolo[3,4-b]pirimidinil, purinil, pirolo[2,3-b]piridinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, tubercidinil, oksazo[4,5-b]piridinil i imidazo[4,5-b]piridinil; od kojih je svaki aril, heterocikl ili heteroaril za R<a>i R<b>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi; iXjeO.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2 i u kome Ar1 je izabran od (i) i (ii); R<5>je: a) R<a>, -0-R<a>, -S(0)m-R<a>, -N(R<a>)2, N(R<a>)2-(CH2)i_2-, -NH(CR<7>R8)n-Ra, -(CR<7>R8)n-R*ili -0(CR<7>R%-<Ra>; ili R5 je: b) -C(0)-Ra, -C(0)-0(CR^n-R<3>,-C(O)(CR^-R<3>, -C(0)NHR<a>, -C(0)NH(CR7R8)n-, C(0)C(0)R<3>ili -C(0)C(0)OR<a>; od kojih je svaki od gornjih R<5>opciono supstituisan sa Cl-3 alkil, halogen ili hidroksil i u kojima nje 1-3.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3 u kome Ar1 je: ili Ar<1>je ciklobutil, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil ili indenil od kojih je svaki supstituisan sa jednom R<1>, jednom R<x>i jednom R<2>grupom; R<1>je nitril, N02, NH2, Cl-3acilNH-, J-S(0)m-N(R<c>)- gde J je Cl-10 alkil, ili R1 je R2 je nezavisno odabran od Cl-6 alkil, Cl-6 alkilS(0)m-, Cl-3 alkoksi i C3-6 cikloalkil opciono supstituisan sa Cl-3 alkil, od kojih svaki može opciono biti delimično ili potpuno halogenovan; R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od vodonika, Cl-3 alkil, fluoro i hloro; R6 je izabran od vodonika i amino; nje 1-2; R<a>i R<b>su svaki nezavisno odabrani od vodonika, Cl-6 alkil, C3-7 cikloalkilCO-2 alkil, aril, Cl-5 alkoksi, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, aril Cl-5alkilamino, Cl-3 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, Cl-5 sulfonilamino, hidroksi, halogen, -CF3-CH2-CF3nitro, nitril; ili R<b>je izabran od pirolidinil, pirolinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid, tiomorfolinil sulfon, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, piperidinonil, tetrahidropirimidonil, aziridinil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; od kojih je svaki aril, heterocikl ili heteroaril za R<a>i R<b>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4 i u kome Ar^e R<i>je: J-S(0)2-NH-, gde J je Cl-5 alkil, ili R<i>je nitril, N02, NH2ili Cl-3acilNH-; u kome R<x>= R<2>od kojih je svaki nezavisno odabran od Cl-5 alkil, Cl-5 alkilS(0)m-, Cl-4 alkoksi i C3-5 cikloalkil opciono supstituisan sa Cl-2 alkil, od kojih svaki može opciono biti delimično ili potpuno halogenovan; R8 je vodonik, metil, etil, CH2OH i CH2OCH3.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5 i u kome Ra je izabran od vodonika, Cl-6 alkil, C3-6 cikloalkilCO-2 alkil, fenil, Cl-5 alkoksi, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, aril Cl-5alkilamino, Cl-3 acil, Cl-5 alkoksikarbonil, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, Irvdroksi, halogen, -CF3, -CH2-CF3; ili R<a>je izabran od morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfoksid, tiomorfolinil sulfon, piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, piperidinil, piperidinonil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil od kojih je svaki fenil, heterocikl ili heteroaril za R<a>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6 i u kome Ra je izabran od vodonika, Cl-6 alkil, C3-6 cikloalkil, fenil, Cl-5 alkoksi, Cl-5 alkoksikarbonil, amino, Cl-5 alkilamino, Cl-5 dialkilamino, arilamino, aril Cl-5alkilamino, Cl-5 aciloksi, Cl-5 acilamino, hidroksi, halogen, -CF3, -CH2-CF3; ili Ra je izbran od morfolinil, piperidinil piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil i piridinil od kojih je svaki fenil, heterocikl ili heteroaril za R<a>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7 i u kome iz formule (I) je izabran od: Hetje: Ar<i>je R<5>je: Cl-5 alkil, C3-6 cikloalkil, N(Ra)2(CH2)i-2-, halogen, Cl-3 alkoksi, hidroksi, -N(R<a>)2, -CF3, -CH2-CF3, aril, -S(0)m-Ra ,-NH(CR7R8)n-Ra ili -(CR7R8)n-K(R?l)2 od kojih je svaki opciono supstituisan sa Cl-3 alkil, halogen ili hidroksi, ili R5 je -C(0)Ra, -C(0)C(0)R<a>, -C(0)NHR<a>; Ra je izabran od vodonika, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, piridinil, C^ mono ili dialkilamino, arilamino, C3-6cikloalkil, Cl-5 alkil i Cl-3 alkoksi od kojih je svaki fenil ili heterocikl za R<a>opciono supstituisan sa amino, Cl-3 alkil, halogen ili hidroksil.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8 i u kome i) Het je ili ii)Het je ili iii) Het je ili iv) Het je ili v) Het je ili vi) Het je ili vii) Het je
10. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od[2-(4-{l-[5-(5-terc-Butil-3-metansulfo^ triazol-4-il}-2-fenil-2i/-pirazol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline benzil estar 3-[4- (l-Benzil-2-etil- 1/čimid azol-4-il)-1,2,3-triazol-l-ilJ -7V-(5 -terc-butil-3-metansulfonilamino-2- metoksi-fenil)-4-meul-benzamid 3-[4-(l-CiklopropiI-5-etil-l#pirazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-iV[3-metansulfonilamino-2- metoksi-5-(l-aretil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(l-Izopropil-5-metil-l/fpirazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-A^[3-metansulfonilamino-2- metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid
3-[4- (l-ćen>Butil-5-meitl-l/£pirazol-4-il)-l^^ metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(2-Acetil-3-metil-3.#imidazol^2- metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4-(2-Benzensulfonil-3-metil-3#imidazol-4-^ metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4(2-Benzoil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3-tirazol-l-ill-A'CS-terc-butil-3- metansulfonilamino-2- metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4-(2-Benzoil-3-meul-3#imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-A/-[3-metansulfonilamino-2- metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(2-Benzil-3-meitl-3tfimidazol-4-il)-l,23-triazol-1-il]-A^-(5-terc-buffl-3- metansulfonilamino-2- metoksi-fenil) -4-metil-benzamid
3- [4- (2- Benziloksimetil- 3-metil-3#imidazol-4-il) - [1,2,3]triazol- l-il]-7V- (5- efrobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid
3- [4- (2-Ciklobutil-3-metil-3/f imidazol-4-il)-1,2,3- triazol- 1-il] -Ar-[3-metansulfonilamino-2-metoksi- 5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid
3- [4- (2-Ciklopropil-3-metil-3/fimidazol-4-il)-1,2,3-triazol- 1-il] -A/:[3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid
3-[4- (2- Ciklopropil-3-metil-3i/-imidazol-4-il)-1,2,3- triazol- 1-il] -A^-[5- (2-hiđroksi- 1,1-dimetil-etil)-3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil]-4-metil-benzamid
3-[4- (2- Izopropil-3-meitI-3i£imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-A'-[3-metansulfonilamino-2- metoksi- 5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(2-/m>Butil-3-metil-3#imidazol-4-i^ metoksi- 5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid
3-[4- (3- Benzil- 2-etil-3#-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- 1-il]- A£(5-ferc-buul-3-metansuftonilamino-2- metoksi-fenil)-4-metil-benzamid
3-[4- (3- tereButil-2-ciklopropil-37/-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- 1-il]-AC (5-et/r>butil-3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4-(3-terc-Bulff-2-meul-3#-imid^ metoksi- 5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(3-tenvButil-3/fimidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-A£(5-te/r-b metoksi-fenil)-4-metil-benzamid
3-14- (3-terc-Butil-3/f-imidazol-4-il)- 1,2,3-triazol- 1-il] -AC[3-metansulfonilamino-2-metoksi-5- (1-metil- ciklopropil) - fenil]-4- metil-benzamid
3-[4- (5- Etil-l-fenil- l/fpirazol-4-il) -1,2,3-triazol- 1-il]-AC [3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l- metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(5-Etil-l-fenil-l/^pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-A</->(2-metoksi-5-trifluorometil-fenil)-4-meti^^ benzamid
3- [4-(5-Etil-1-fenil- l/£pirazol-4-il)-imidazol- 1-il]-A2-(3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamid
3- [4- (5-Etil-1-fenil- IH- pirazol-4-il)-imidazol- 1-il]- AC [3-metansulfonilamino-2-metoksi-5- (1- metil- ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(5-Etil-l-fenil-17?pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-AC[3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l- metil- ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid
3-[4- (6- Amino-piridin-3-il)-l,2,3- tirazol- 1-il]- AC (5- tero-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi- fenil)-4-metil-benzamid 3-{4-[l-(l-Benzil-piperidin-4-il)-5-metil-lJffpirazol-4-il]-l,2,3- triazol- l-il}-AC-(5-etrc-butil- 3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid
3- {4-[2- (l-Benziloksi-ciklopropil)-3-metil-3JfiCimidazol-4-il]-1,2,3-triazol- 1-il} -A^-(5-etrc-butil-3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-{4-[2-(2-Benziloksi-l,l-dimetil-etil)-3-metil-3//-imidazol-4-il]-l,2,3- triazol- 1- il}- N-( 5- terc- butil-3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-{4-[2-(4-Benzil-piperazin-l-il)-l-meuM metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-{4-[2-(4-Benzil-piperazin-l-il)-3-metil-3Jtfimidazol-4-il]-l,2,3- triazol- l-il}-AC(5-efrc-butil-3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-{4-[2-(Hidroksi-fenil-metil)-3-metil-3^imidazol-4-il]-1,2,3-tri metansulfonilaminch2-meto^
3- {4- [5- (2-Ammo-etil)-l-fenil-l#-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol- l-il}-A^(5-etrobutil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid
4- (4- {l-[5- (5-terc-Buul-3-met^sulfonilamino-2-metoksi-fenilkarbamoil)-2-ra 1,2,3- triazol-4-il}-2-ciklopropil-2/fpirazol-3-il)-piperidin-l-karboksilne kiselinečerobutilestar A^5-ferc-Butil-2-metansuMnil-fenil)-3-[^ 1- il]-4-metil-benzamid Ai(5-terc-Buul-2-metansulfinil-fenil)-3-[4-(5-etil-l-fenil-l/fpirazol-4-il)-imidazol-l-il]-4-meti^^ benzamid 7V-(5- tero-Butil-2-metansulfinil-fenil)-3- {4-[5- (ciklopropilmetil-amino)-piridin-3-il]-l,2,3- triazol-1- il}-4-metil-benzamid A^5-/er^Butil-2-metoksi-fenil)-3-[4-^ 4- metil-benzamid AH5-terc-Butil-2-metoksi-fenil)-3-[4-(^^ metil-benzamid 7V(5-tero-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(5-etil-l-fenil-li?pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-4-metil- benzamid N- (5-terc-Buitl-2-metil-piridm-3-il)-3-{4-[6^(ciklopropilmeitl-ammo)-piridin-3-il]-l,2,3-triazol-1- il}-4-metil-benzamid iV-(5-tercLButil-3-{[(2-dimetilammo-etil)-meitl-ammo]-meitl}-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-(4- piridin-3-il-l,2,3-tirazol-l-il)-benzamid Ai(5-terc-Butil-3-cijano-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ciklopropil-3-metil-3^-imidazol-4-il)-l,23 triazol- l-il]-4-metil-benzamid Ar-(5-terc-Butil-3-cijano-2-metoksi-fenil)-3-[4- (5-etil-l-fenil-l//-pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-4- metil- benzamid ?V- (5-terc-Butil-3-cijano-2-metoksi-fenil)-3- {4~[6- (ciklopropilmetil-amino)-piridb-3-il]-l,2,3- triazol-l-il}-4-metil-benzamid N- (5- ferc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-(4-furan-3-il-l,2,3-triazol-l-il)-4- metil- benzamid N-(5- teroButil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- (4-piridin-3-il-1,2,3-triazol- 1-il)- benzamid?V-(5- tercvButil-3-metansuMonilamino-2-metoksi-fenil)-3,4-dimetil-5- (4-piridin-3-il-l,2,3-triazol-1- il)-benzamidN-( 5- rero-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- [4-((S)-2,2-dimetil- l,3-dioksolan-4-il)-1,2,3- triazol- l-il]-4- metil- benzamidN-( 5- tero Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-ciklopropil-5-metil-l/f-pirazol- 4-il)- l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A<i>(5-tercLButil-3-metansulfonilamin-2-metoksi-fenil)-3-[4-(l-cikloheksil-5-metil-l^pirazol-4^ il)-1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid A^-CS-terc-Butil-S-metansulfonilamin o-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-cikloheksil-5-etil-l/£pirazol-4- il)-1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid Ai(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-izopropil-5-metil-l/f pirazol-4- il)-1,2,3- triazol- l-il]-4-metil-benzamid Ai(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-tero-butil-5-metil-l/fpirazol-4- il) -1,2,3- triazo 1-1- il]-4-metil- benzamid N-(5-tero Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(l-ciklopropil-5-izopropil-l./f pirazol- 4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid j\<i>(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(l-ciklopropil-5-etil-li/<:>pirazol- 4il) -1,2,3-triazol- 1-il]- 4-me itl- benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(l-izopropil-5-metil- IH pirazol-4- il)-imidazol-l-il]-4-metil-benzamid At(5-/e/r-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-ciklo<p>ro<p>il-5-piridin-2-il-l#- pirazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5-ferc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(l-ciklopropil-5-piperidin-4-il- IH pirazol-4-il)-1,2,3- triazol- l-il]-4-metil- benzamid A^(5-terc-Butil-3-metansulfonilaminch2-m triazol- l-il]-4-metil-benzamid A^(5-ter^Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-^ triazol- l-il]4-metil-benzamid A^(5-te/-c-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l,5-diizopropil-l/^pirazol-4-il)-1,2,3- triazol-l-il]-4-metil-benzamid Ai(5-terc-Bun^-3-metansulfonilammo-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-eu1-3# triazol- l-il]-4-metil-benzamid A£(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-izopropil-3-metil-3/fimidazol- 4-il)- l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid Ai(5-terc-Buul3-metansuKonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ferc-butil-3-meul-3^ 4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-meitl-benzamid A<i>(5-terc-Bunl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ciklopropil-3-metil-3^f imidazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-meuTbenzamid A<£>(5-terc-Butil-3-met^suKonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ciklopropil-l-metil-l//<:>imidazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid Ai(5-terc-Bum-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ciklopropil-3-izopropil-3tf imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A7- (5- tero Butil- 3- metansulfonilamino-2- metoksi-fenil) - 3- [4- (2- dimetilamino-1- metil-\ H- imidazol- 4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-meitl-benzamid A</->(5-terc>Butil-3-metarisulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-metansulfonil-3-metil-3/f imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A</->(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-metansulfmil-3 imidazol- 4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamidA^(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (2- terć>butilsulfanil-3-metil-3^f imidazol-4-il) -1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid A<i>(5-terc-Butil-3-metansuHonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-hidroksimetil-3-metil-3//<:>imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A</->(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-formil-3-metil-3//<:>imidazol-4- il)- l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A<i>(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ciklobutil-3-metil-3/fimidazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A^5-ferc-Bum-3-metansulfonilamino-2-m^ imidazol- 4-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-4-meitl-benzamid vV(5-te/r-Buitl-3-metansulfom1amino-2-metoksi-fe^ triazol- l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- [4- (2,3-dihidro-imidazot2,l- 6]itazol-5-il)-1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid A/-(5-terc-Bunl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-ciklopropil-2-metil-3/f imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A^-(5-fero-Butil-3-metansulfom^amino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-izopropil-2-metil-3J<y->imidazol- 4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A<i>(5-fcro-Butil-3-metansulfonilammch2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-ciklopropil-2-izopropil-3/f imidazol-4il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-tero Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-terc-butil-2-metil-3/^imidazol-4- il)-1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid A</->(5-/erc-Butil-3-metansuMomlamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-etil-2-fenil-3tf imidazol-4-il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A^-(5-terc>Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-metoksi-piridin-3-il)-l,2,3- triazol-l-il]-4-metil-benzamid A<£>(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-etil-l-fenil-lr?pirazol-4-il)-1,2,3- triazol-1- il]-4- metil- benzamid N-CS-ćerc-Butil-S-metansulfonilamino-^ il)- l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A^5-tero-Butil-3-metansulfonilamino-2-meto^ 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid A? (5- ter(f>Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-ciklopropil- 1-izopropil- IH- pirazol- 4-il) -1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid AK5-terc>Buul-3-metansulfonilamm il) -1,2,3- triazol- 1-il]- 4-metil- benzamid N- (5- tero Butil- 3- metansulfonilamino- 2- metoksi-fenil) -3- [4- (5-ciklopropil-1- fenil- IH- pirazol- 4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid A^5-terc-Buul-3-metansulfonilam^ imidazol- l-il]-4-metil-benzamid (5- tero-Butil-3-metansulfonilaminol-2-metoksi-fenil)-3- [4- (5,5-dimetil- 6,7-dihidro-5//- pirolo[l,2-a]imidazol-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-4-metil-benzamid A/-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(6-hlor-piridin-3-il)-l,2,3-^ il]-4-metil-benzamid A^-(5-terc>Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-l,2,3- triazol-1- il]-4-metil-benzamid N- (5- terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- [4- (6-dimetilamino-piridin-3-il)-l,2,3- triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5- terc- Buiil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- [4- (6-ciklopropilamino-piridin-3-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid A^-(5-ter<>Butil-3-metansuKonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(7J-dimetil-6J-dihidro-5^ pirolo[l,2-ajimidazol-3-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5 -terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) -3- {4- [1- (4- metoksi-fenilJ-S-metil-l//1 pirazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[l- (4-fluoro-fenil)-5-metdl-l//<:>pirazol- 4-il]-1,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[l- (l-terobutil-piperidin-4-il)-5- metil-IH-pirazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid AA-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[2-cMopropil-3-(2,2,2-triflu etil)- 3/7-imidazol-4-il]-l,2,3-tirazol-l-il}-4-metil-benzamid N-(5 -terc-Butil-3-metosulfonilamino-2-metoksi-fenil) -3- {4- [2- (hidroksi-fenil- metil)-3-metil- 3Himidazol-4-il]-1,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid A<:->(5-terc-Butil-3-metansutfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(2,2-dimetil-propionil)-3-metil- 3H imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid A<f->(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(l-hidroksi-2,2-dimetil-propil)-3- metil- 3H- imidazol- 4-il]-1,2,3-triazol- 1-il}-4-metil-benzamid AA-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[2-{l-hidroksi-l-meitl-etil)-3- metil- 3#imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid (5-tero-Butil-3-metansulfonilaminc-2-metoksi-feniO metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3- triazol- l-il}-4-metil-benzamid N-(5- teroButil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[2- (l-hidroksi-ciklopropil)-3- metil- 3^-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzai'nid N-(5-ft?rc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[2- (l-hidroksi-etil)-3-metil-3J7- imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid A^5-terc-Butil-3-metansuHonilamm meul-3#imidazol-4-il]-1,2,3- tirazol- 1-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulforiilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[5- (2-dimeitlamino-etil)-l-fenil- IH- pirazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamidN-{ b- terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4- [6- (2-dimetilamino-etil)-piridin-3- il]- 1,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid A/'-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4- [6- (ciklopropilmetil-amino)- piridin- 3- il]-1,2,3-triazol-1-il}-4-metil-benzamid A£(5-terc-Buul-3-metansutfonilam piridin-3-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid A^-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[6-(ciklopropilmetil-ammo)-5- metoksi- piridin- 3- il]-1,2,3-triazol- 1-il} -4-metil-benzamid AM5-ferc-Butil-3-metansulfonilamm triazol- 1-il) - benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamin o-2-metoksi-fenil)-4-hlor-3- (4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1- il)- benzamid A^S-terc-Buitl- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-fluoro- 3- (4-piridin-3-il-1,2,3-triazol-1- il)- benzamid A^5-terc-Butil-3-metansulfonilamin^ l,2,3-triazol-l-il]-benzamidN- (5- tero Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) -4- metil-3- (4-piridin-3-il- 1,2,3-triazol-1- il)- benzamid A<r->(5-ferc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-meitl-3-[4-{6-metil-piridm-3-il)-l,2,^ triazol- l-il]-benzamid N-(5- terc-Butil- 3- metansulfonilamino 2- metoksi- fenil)- 4- metil- 3- [4- (6- morfolin- 4- ilmetil- piridin- 3-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid Ai(5-ter<>Butil-3-metansuHonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(2-meitl-piridin-3-il)-l,2,3- triazol-1- il]-benzamid Ai(5-tero-Butil-3-metansuHonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-3-il-imida^^ benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (6-metilamino-piirdin-3-il)- 1,2,3-triazol- 1-il]- benzamid AH5-ferc-Butil-3-metansulfonilamm^ il)- benzamid (5-ferc-Bunl-3-metansulfonilamm1- il)-benzamid N-(5-tero Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil- 3-[4- (6-trifluoromeitl-piridin-3- il)- l,2,3-triazol-l-il]-benzamid A^5-fer(>Buul-3-metansulfonilamin^1,2,3- triazol-l-il]-benzamid A<t>(5-fereBum-3-metansuMonilamino-2-metoksi-fenil)-4-meu1-3-[4-(5-menl-l-fenil-l^pirazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid N- (5-terc-Budl-3-met^sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-meitl-3- [4- (4-meul-piridin-3-il)-l,2,3- triazol- l-il]-benzamid A^5-te/r-Butil-3-metansutfonilam imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid At(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4- (5-metil-l-fenil-l/fpirazol-4- il)-imidazol-l-il]-benzamid AL(5-tercvBual-3-metansuKonilamino-2-metoksi-fenil)-4-meu^-3-{4-[5-metil-l- (1-metil- piperidin- 4-il)-l/fpirazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid At(5-ferc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-meuT3-{4-[2-mem-3-(2,2,^ e til)- 2>H- imidazol-4- il]-1,2,3-triazol-1- il} -benzamid A<i>(5-terc>Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(5^metil-l-piirdb-2-il-l^ pirazol-4-il)- 1,2,3-tirazol- l-il]-benzamid (5-terc-Buu^-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) 1,2,3-triazol- l-il]-benzamid N-(5- te/t>Butil-3-metansulfonilamin o-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- {4- [6- (2-metilamino-etil)- piridin- 3- il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamid N- (5- tem Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-{4-[6- (2-morfolin-4-il-etil)- piridin-3-il]-1,2,3-tirazol- 1-il} -benzamid N-(5- te/-oButil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (3-metil-3/f imidazol-4-il)- pirazol- l-il]-benzamid N-(5- tero-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (3-metil-2-piridin-4-il-3i£ imidazol-4-il) -1,2,3-triazol- l-il]-benzamid A£(5-fer(r>Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-menT3-[4-(5-metil-l-piperidin^ IHpirazol-4-il)-l,2,3-tirazol-l-il]-benzamid A<£>(5-tereBuitl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-(4-piridin-4-il-[l,2,3]triazol-l- il)- benzamidN-( 5- terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- (4-piridin-2-il-[l,2,3]triazol-1- il)- benzamid AA-(5-terc-Butil-3-metansulfodlaminc)-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetTahi imidazo [1,2- a]piridin-3- il) -1,2,3-triazol- l-il]-benzamid A</->(5-rero-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenil-3/f imidazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid A^-ferc-Butil-S-metansulfonilamm fenil-li?pirazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid A/:(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4- (l-fenil-5-trifluorometil-1 Hpirazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-benzamid A£(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4- (l-metil-2-piperazin-l-il- IHimidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid N-(5-/erc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (3-metil-2-piperazin-l-il- 3i£imidazol-4-il)-l,2,3-triazol- l-il]-benzamid N-(5- teroButil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- [spiro (6,7-dihidro-5# pirolo[l,2-a]imidazol-3-il-5-cikloheksan)]-[l,2,3]triazol-l-il]-benzamid A^5-ferc-Buul-3-metansulfom ciklopropil) - 3H- imidazol- 4-il]-1,2,3-triazol- 1-il} -benzamid A^5-fer<>Butil-3-metansulfonilamino-2-meto^ 3H-imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-benzamid A<i>(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-fspiro(6,7-dihidro-5//<:>pirolo[l,2-a]imidazol-3-il-5-(2'-metil-ciklopropan))]-[l,2,3]triazol-l-il]-benzamid (5 - ferc-Butil-3-metansulfonilam^3H-imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid N-(5- ten>Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) -4-metil-3- {4- [3-metil-2- (1-meitl- 1-fenil- etil)-3if imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid N-(5 -terc-Buitl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) -4-metil-3- {4- [3-metil-2- (2-metil- propan-2- sulfonil)- 3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol- 1-il}-benzamid N-(5 -terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metil-fenil) -3- [4- (2- ciklopropil-3-metil- 3//-imidazol-4- il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Bu til- 3-metansulfonilamino-2-metil-fenil)-3- [4- (5- etil- 1-fenil- IH- pirazol-4-il)- imidazol-1- il]-4-metil-benzamid A<c>[3-Metansulfonilamino-2-metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-3- [4- (5-metoksi-piridin-3-il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid Ai[3-Metansulfonilammo-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-3-[4-(5-metil-l-fenil- IHpirazol-4-il)-1,2,3-triazol- l-il]-benzamid N- [3- Metansulfonilamino-2-metoksi-5- (1-metil-ciklopropil) -fenil]-4- metil-3- {4- [3-metil-2- (1- metil- ciklopropil)-3^-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid A<r->[3-Metansulfonilammo-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-(l- metil- l-fenil-etil)-3//<:>imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid i Ar-[5-(2-Hidroksi-l,l-dimeul-eul)-3-metansulfonilaiTimch2-metoksi-fenil]-4-meti^ 2- (l-metil-ciklopropil)-3^imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10 gde je jedinjenje izabrano od 3- [4- (6- Amino- piridin- 3-il)-1,2,3- tirazol- 1-il] - N- (5-te/r-butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi- fenil)-4-meitl-benzamid N- (5-terc-Butil-2-metansulfinil-fenil)-3- {4-[6- (ciklopropilmetil-amino)-piridin-3-il]- 1,2,3- triazol-1- il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Bub^-2-metil-piridin-3-il)-3-{4-[6-(ciklopropilmetil-amm 1-il}- 4-metil-benzamid N-(5-terc-Bun^3-{[(2-dimetilammo-eti^ pirid in- 3-il-1,2,3 -tirazol-1- il) -benzamid N-(5-terc-Butil-3-cijano-2-metoksi-fenil)-3-{4-[6-(ciklopropilmetil-amino)-piridm^ triazol-1- il} -4-metil-benzamid N- (5- terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- (4-piridin- 3-il-l,2,3-tirazol- 1-il)- benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3,4-dimetil- 5- (4-piridin- 3-11-1,2,3- triazol-1- il)-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-metoksi-piridin-3-il)-l,2,3- triazol-1- il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-BunT3-metansulionilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(6-hlor-piridm-3-il)-l,2,3-triazol-l- il]- 4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (6-metlioksi-piridin-3-il)-l,2,3- triazol- l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(6-dimenlamino-piridin-3-il)-l,2,3- triazol-1- il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilaminch2-metoksi-fenil)-3-[4-(6-ciklopropilammo-piridin-3-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[6- (ciklopropilmetil-amino)- piridin- 3-il]-1,2,3-triazol-l-il}-4-meitl-benzamid N- (5 -terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4- [6- (2- dimetilamino-etilamino) - piridin- 3-il]-1,2,3- triazol- l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Buul-3-metansulfonilamm metoksi-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N- (5-terc -Bu til-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4- [6- (2-dimetilamino-etil)-piridin-3- il]- 1,2,3-triazol- l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Bum-3-metansulfonilan triazol-1- il) -benzamid N-(5-terc-Buu1-3-metonsulfonilamin il)- benzamid N- (5-terc -Buitl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-fluoro- 3- (4-piridin-3-il-1,2,3- triazol-1- il)- benzamid N- (5-terc -Butil-3-metan sulfonilamino-2-metoksi- fenil)-4-metil-3- (4-piridin-3-il-1,2,3 -triazol-1- il)- benzamid N- (5-terc -Buu^3-metensulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-l,2,3- triazol-l-il]-benzamid N- (5-terc -Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4- metil- 3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil- piridin- 3-il)-1,2,3-triazol-l-il]-benzamid N- (5-terc -Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4- metil- 3-[4-(2-metil-piridin-3-il)-l,2,3- triazol-l-il]-benzamid N- (5 -terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (6-metilamino-piridin-3-il)- 1,2,3-triazol-l-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-(4-pirimidin-5-il-l,2,3-triazol-1- il)-benzamid N- (5 -terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (6-trifluoromeitl-piridin-3- il)- 1,2,3-triazol- 1-il]-benzamid N-(5-terc-Buu^3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(4-metil-piridin-3-il)-l,2,3- triazol-1- il]- benzamid N- (5-terc- Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil- 3- {4-[6-(2-metilamino-etil)- piridin- 3-il]- 1,2,3-triazol-l-il}-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-{4-[6-(2-morfolin-4-il-etil)- piridin- 3- il]-1,2,3- tirazol-1- il} -benzamid i N-[3-Metansulfonilamino-2-metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-3- [4- (5-metoksi-piridin-3-il)-1,2,3- triazol- l-il]-4-metil-benzamid.
12. Jedinjenje prema zahtevu 10 gde je jedinjenje izabrano od: 3-[4-(2-Benzoil-3-mebl-3H-imidazoM^ metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4-(3-Benzoil-3-meitl-3H-imidazol-4-il)-l,2,3-1riazol-l-il]-N-[3-metansulfonilamino^ metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4- (2-Ciklopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3-triazol- 1-il] -N-[3-metansulfonilamino-2- metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(2-Ciklopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-N-[^(2-hidroksi-ia-dimetil- etil)-3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4- (2- Izopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-N-[3-metansulfonilamino-2- metoksi- 5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(2-terc-Buffl-3-metil-3H-imidazol-4^ metoksi- 5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(3-Benzil-2-etil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- 1-il] -N-(5-terc-buitl-3-metansulfonilamino-2- metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4-(3-Etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3-tirazol-l-il]-N-[3-metansuKonilamino-2-metoksi-5-(1- metil-ciklopropil)-fenilJ-4-metil-benzamid 3-[4-(3-terc-Butil-2-ciklopropil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-N-(5-terc-butil- 3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3- [4- (3- terc-Butil-2-metil-3H-imidazol-4-il)- 1,2,3-triazol- 1-il] -N-[3-metansulfonilamino- 2- mctoksi- 5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(3-terc-Butil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-N-(5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2- metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4-(3-terc-Butil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- 1-il]-N-[3-metansulfonilamino- 2-metoksi-5-(l- metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-{4-[2-(2-Benziloksi-l,l-dimetil-eitl)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-N-(5-terc- buul-3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-{4-[2-(4-Benzil-piperazin-l-il)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-N-(5-terc-butil-3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid
3- {4-[2- (Hidroksi-fenil-meu^3-m^ metansulfonilaminc-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-m N-(54erc-Buul-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4^ (l,5-diizopropil-lH-pirazol-4-il)-1,2,3- triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- [4- (2-izopropil-3-metil-3H-imidazol-4- il) - 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Bubl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-terc-buuT3-metil-3H-imidazol-4- il) -1,2,3-triazol- l-il]4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ciklopropil-3-metil-3H- imidazol- 4-il)-1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) -3- [4- (2-ciklopropil-3-izopropil-3H- imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamin o-2-metoksi-fenil) -3- [4- (2-metansulfoniI-3- metil-3H- imid azol-4-il) -1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Birtil-3-metansulfonilammc>-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-metansulfinil-3-metil-3H- imidazol- 4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2,3-dietil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino- 2- metoksi- fenil) -3- [4- (3-ciklopropil-2-metil-3H-imidazol-4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]4-metil-benzamid N- (5- terc-Butil- 3-metan sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (3- izopropil-2-metil-3H-imidazol- 4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansuHonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-ciklopropil-2-izopropil-3H- imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansuHomlamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-terc-buitl-2-metil-3H-imidazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3- triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H- pirolo[l,2-a]imidazol-3-il)-l,2,3- triazol- l-il]-4-metil- benzamid N- (5-terc-Butil-3-meransulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[2-riklopropil-3-(2,2,2-trifluoro- etil)- 3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamiđ N- (5-terc-Butil-3-metansutfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4- [2- (hidroksi-fenil-metil)-3-metil- 3H- imidazol-4-il]- 1,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi- fenil)-3- {4-[2- (2,2-dimeitl-propionil)-3-inetil- 3H- imidazol-4-il]- 1,2,3-triazol- l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Buitl-3-metan sulfonilamino-2-metoksi-f^^ 3- metil-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[2- (l-hidroksi-l-metil-etil)-3- metil- 3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-aredl-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metan sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[2- (2-hidroksi-l,l-dimetil-etil)-3- metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3- triazol- l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil- 3-metan sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4- (3-metil-3H-imidazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenilsulfanil-3H- imidazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metan sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- {4-[2-metil-3- (2,2,2-trifluoro- etil)-3H-imidazol-4-ill-l,2,3- triazol- 1-il}-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) -4-metil-3- [4- (3-metil-2-piridin-4-il-3H- imid azol- 4- il)-1,2,3-triazol- 1-il]- benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metan sulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4- (5,6,7,8-tetrahidro- imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-1,2,3- triazol- l-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenil-3H- imidazol- 4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-piperazin-l-il- 3H- imidazol-4-il)- 1,2,3-triazol-l-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metan sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-[spiro (6,7-dihidro-5H- pirolo[l,2-a]imidazol-3-il-5-cikloheksan)]-[l,2,3]triazol-l-il]-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- {4- [3-metil-2- (1-metil- ciklopropil)-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilambio-2-metoksi-fenil) -4-metil-3-[4- (3-metil-2-morfolin-4-il- 3H- imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-[spiro (6,7-dihidro-5H- pirolo[l,2-a]imidazol-3-il-5-(2'-metil-ciklopropan))]-[l,2,3]triazol-l-il]-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-metilsulfanil- 3H- imidazol-4- il)-1,2,3-triazol-1-il]-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil- 3- {4-[3-metil- 2- (1-metil-l-fenil- etil)-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid N-[3-MetansuKonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2-{l- metil-ciklopropil) - 3H-imidazol- 4-il]-1,2,3- triazol- 1-il} -benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-terc-butilsulfanil-3-metil-3H- imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4- metil- 3- {4- [3-metil- 2- (2-metil- propan-2- suMonil)-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid 3-{4-[2-(l-Benziloksi-ciklopropil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-N-(5-terc-butil-3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- {4-[2- (l-hidroksi-ciklopropil)-3- metil- 3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid 3-[4-(2-Benzil-3-meitl-3H-imidazol-4-il)-1,2,3- triazol- l-il]-N-(5-terc-butil-3- metansulfonilamino-2- metoksi-fenil)-4-metil-benzamid N-[3-Metansulfonilamino-2-metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-3- {4-[3-metil-2- (1- metil-l-fenil-eitl)-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- [4- (2-hidroksimetil-3-metil-3H- imid azol-4- il) -1,2,3-triazol- l-il]-4- metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- (4-[2- (l-hidroksi-etil)-3-metil-3H- imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Buitl-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ciklopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-1-il]-4- metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metan sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H- pirolo[l,2-a]imidazol-3-il)-[l,2,3]triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-cijano-2-meto triazol- l-il]-4-meitl-benzamiđ (strana 211 kraj) N- (5-terc-Butil-2-metansulfinil-fenil)-3-[4- (2-ciklopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)- 1,2,3-triazol-1- il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansuHonilamino-2-metil-fenil)-3-[4-(2-ciklopropil-3-metil-3H-imidazol-4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-[5-(2-Hidroksi-l,l-dimetil-etil)-3-metansulfonilammo-2-metoksi-fenil]-4-metil-3-{4-[3-metil-2- (l-metil-ciklopropil)-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(ciklopropil-hidroksi-metil)-3- metil- 3H- imidazol- 4- il]-1,2,3-triazol-1- il} -4-metil-benzamid 3-[4-(2-Aceitl-3-metil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-N-(5-terc-buitl-3-metansulfonilamino-2- metoksi-fenil)-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- [4- (2-formil-3-metil-3H-imidazol-4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid i N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol-5- il) -1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid.
13. Jedinjenje prema zahtevu 10 gde je jedinjenje izabrano od: [2-(4-{l-[5- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenilkarbamoil)-2-metil-fenil]-lH- 1,2,3- triazol-4-il}-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-etil]-karbaminske kiseline benzil estar 3-[4-(1-Ciklopropil-5-etil-IH-pirazol-4-il) - 1,2,3-triazol-1-il]-N-[3-metansulfonilamino-2- metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-meitl-benzamid 3-[4-(l-Izopropil-5-meitl-lH-pirazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-N-[3-metansulfonilamin o-2- metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(l-terc-Butil-5-metil-lH-pirazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-N-[3-metansulfonilamino-2- metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4- (5-Etil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3- {4-[l- (l-Benzil-pipeirdin-4-il)-5-m^ (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzarriid 3- {4-[5- (2-Amino-etil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il]-l,2,3- triazol- 1-il} -N- (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2-meto 4- (4-{1-[5-(5-terc-Butl-3-metosulfonilammo-2-metoksi-fenilkarbam 1,2,3- triazol-4-il} -2-ciklopropil-2H-pirazol-3-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline terc-butil estar N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-cikloheksil-5-metil-lH-pirazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Buffl-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(l-cikloheksil-5-etil-lH-pirazol-4- il) -1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-izopropil-5-metil-lH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino- 2- metoksi-fenil)-3-[4- (l-ciklopropil-5-metil-lH-pirazol- 4-il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- [4- (l-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-f4- (l-ciklopropil-5-izopropil-lH- pirazol- 4-il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(l-ciklopropil-5-etil-lH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (1-ciklopropil-5-piridin-2-il-lH- pirazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-ciklopropil-5-piperidin-4-il-lH- pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(l,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (5-etil- 1-fenil- lH-pirazol-4-il)-1,2,3- triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3- [4- (5-etil-1-piridin-2-il- IH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (5-etil-l-izopropil-lH-pirazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3- metansulfonilamino- 2- metoksi- fenil) -3- [4- (5-ciklopropil-1- izopropil- 1H- pirazol- 4-il)-1,2,3-triazol-1 -il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-izopropil-l-fenil-lH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (5-ciklopropil-1-fenil-lH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5- terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[l-(4- fluoro-fenil)-5-metil-lH- pirazol- 4-il]- 1,2,3-triazol- l-il}-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfomlamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[l-(4-metoksi-fenil)-5-metil-lH- pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[l- (l-terc-butil-piperidin-4-il)-5- metil- lH-pirazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-3-{4-[5-(2-dimetilamino-etil)-l-fenil- 1H- pirazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N- (5-terc-BuuT3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (5-metil-1- fenil- lH-pirazol- 4il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2- metoksi- fenil)-4-metil- 3- {4-[5-metil-1- (1-metil- piperidin- 4-il)-lH-pirazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4- (5-metil-l-piridin-2-il-lH- pirazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) -4-meitl-3- [4- (3-metil-3H-imidazol-4-il)- pirazol- 1-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(5-metil-l-piperidin-4-il- 1H- pirazo 1-4-il)-1,2,3-triazol- l-il]-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil- 3- {4-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-l- fenil-lH-pirazol-4-il]-l,2,3- triazol- l-il}-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(l-fenil-5-trifluorometil- 1H- pirazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-benzamid iN-[3-Metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-me pirazol-4-il) -1,2,3-tirazol-l-il]-benzamid.
14. Jedinjenje prema zahtevu 10 gde je jedinjenje izabrano od: N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilammo-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-(4-tiazol-5-il-l,2,3-tri benzamid i N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilammo-2-m l,2,3-triazol-l-il]-benzamid.
15. Jedinjenje prema zahtevu 10 gde je jedinjenje izabrano od: 3-[4-(2-Benzil-3-meitl-3H-imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-N-(5-terc-butil-3- metansulfonilamino-2- metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4-(2-terc-Butil-3-mem-3H-imidazol-4^ metoksi- 5- (l-metil-ciklo<p>ro<p>il)-fenil]-4-meul-benzamid 3-[4-(3-Etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3-1riazol-l-il]-N-t3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(1- metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(3-terc-Butil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3-triazol- l-il]-N- (5-terc-butil-3-metansulfonilamino-2- metoksi-fenil)-4-metil-benzamid
3-[4- (3- terc-Butil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-N-[3-metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l- metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-{4-[2-(Hidroksi-fenil-metil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-l,2,3- triazol- l-il}-N-[3- metansulfonilamino-2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l,5-diizopropil-lH-pirazol-4-il)-1,2,3- triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Buul-3-metansulfom^ 4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-terc-butil-3-me 4- il) - 1,2,3-triazol- l-il]-4-meitl-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ciklopropil-3-metil-3H- imidazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-ciklopropil- 3- izopropil- 3H- imidazol-4-il)-1,2,3- triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-metansulfonil-3-metil-3H- imidazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansuKonilaminch2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-metansulfinil-3-metil-3H- imidazol- 4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-terc-buitlsulfanil-3-metil-3H- imidazol-4il)-1,2,3 -triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansuKonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2-hidroksimetil-3-metil-3H- imidazol-4-il)-1,2,3- triazol- 1-il]-4-metil- benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metensulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(2,3-dietil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-izopropil-2-metil-3H-imidazol- 4-il) -1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butyl- 3-metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-3-[4-(3-etil-2-fenil-3H-imidazol-4-il)-1,2,3- triazol- l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(7,7-dimetil-6,7-dihidro-5H- pirolo[l,2-a]imidazol- 3-il)-1,2,3- triazol-l-il]-4-metil- benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) -3- {4- [2- (hidroksi- fenil- metil)-3-metil- 3H- imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansuKonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(l-hidroksi-2,2-dimeitl-propil)-3- metil-3H-imidazol-4-il]- 1,2,3-triazol- 1-il}—4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfom^amino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(l-hidroksi-l-metil-etil)-3- metil- 3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Buitl-3-metansuM metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3- triazol- l-il}-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino- 2- metoksi- fenil)-3- {4-[2- (l-hidroksi-ciklopropil)-3- metil- 3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(l-hidroksi-etil)-3-metil-3H- imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(ciklopropil-hidroksi-metil)-3- metil-3H-imidazol-4-il]-1,2,3- triazol- 1-il}-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (3-metil-2-fenilsulfanil-3H- imidazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- {4-[2-metil-3- (2,2,2-trifluoro- etil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3- triazol- l-il}-benzamid N- (5- terc-Butil- 3-metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-4-metil- 3- [4- (3-metil-2-piirdin-4-il-3H- imidazol-4-il)- ,2,3-triazol- l-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-meitl-3-[4- (l-metil-2-piridin-4-il-lH- imidazol-4-il)-1,2,3-triazol- l-il]-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (5,6,7,8-tetrahidro- imidazo[ 1,2-a]piridin-3- il) - 1,2,3-triazol- l-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-fenil-3H- imidazol- 4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid N- (5- terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2- metoksi- fenil)-4-metil- 3-[4-[spiro (6,7-dihidro-5H- pirolo[l,2-a]imidazol-3-il-5-(2'-metil-ciklopropan))]-[l,2,3]tirazol-l-il]-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- {4-[3-metil-2- (1-metil- ciklopropil)-3H-imidazol-4-il]-1,2,3-triazol-1-il}-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (3-metil-2-morfolin-4-il- 3H- imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-[spiro(6,7-dihidro-5H- pirolo[l,2-a]imidazol-3-il-5-cikloheksan)]-tl,2,3]triazol-l-il]-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metan sulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3-[4-(3-metil-2-meitlsulfanil- 3H- imidazol-4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-benzamid N-(5-terc-Buul-3-metansutfo^^ propan-2- suKonil)-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid i N-[3-Metansulfonilamino-2-metoksi-5- (l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-3- {4-[3-metil-2- (1- metil- cMopropil)-3H-imidazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid. 16. Jedinjenje prema zahtevu 10 gde je jedinjenje izabrano od: 3-[4- (1-Ciklopropil-5-etil- lH-pirazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-N- [3-metansulfonilamino-2- metoksi-5- (1-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid 3-[4-(5-Etil-l-feril-lH-pirazol-4-il)-l,2,3-tri^ metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-benzamid N- (5- terc-Butil- 3-metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-đkloheksil-5-metil-lH-pirazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-cikloheksil-5-etil-lH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol- 1-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (1-izopropil-5-meitl- lH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol- 1-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (1-ciklopropil-5-metil-lH-pirazol- 4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-meitl-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (l-terc-butil-5-metil- IH- pirazol- 4- il)- 1,2,3-triazol- 1-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (1-ciklopropil-5-izopropil- 1H- pirazol- 4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-4-meitl-benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4- (1-ciklopropil-5-etil- lH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol- 1-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-3-[4- (l,5-dunetil-lH-pirazol-4-il)-l,2,3- triazol-1- il]- 4- metil- benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-etil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-1,2,3- triazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfom^ il) -1,2,3-triazol- 1-il]- 4-metil-benzamid N-(5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-etil-l-izopropil-lH-pirazol-4-il)- 1,2,3-triazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5- izopropil-1-fenil-IH-pirazol-4- il)- 1,2,3-triazol-l-il]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-{4-[l- (4- fluoro-fenil)-5-metil-lH- pirazol- 4-il]- 1,2,3-triazol- l-il}-4-metil-benzamid N-(5-terc-Buul-3-metansulfonilamm IH- pirazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-4-metil-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil- 3- [4- (5- metil-1-fenil-lH-pirazol-4- il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid N- (5-terc-Butil- 3-metansulfonilamino- 2-metoksi-fenil)-4-metil- 3- {4-[5-metil-1- (1-metil- piperidin- 4-il)-lH-pirazol-4-il]-l,2,3-triazol-l-il}-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil) -4-metil-3- [4- (5- metil- l-piridin-2-il- 1H- pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-l-il]-benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil- 3- {4-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-l- fenil- IH-pirazol-4-il]- 1,2,3-triazol- l-il}-benzamid i N-[3-Metansulfonilanimc^2-metoksi-5-(l-metil-ciklopropil)-fenil]-4-metil-3-[4-(5-metil-l^ IH- pirazol-4-il)-l,2,3-triazol-l-il]-benzamid.
17. Jedinjenje prema zahtevu 10 gde je jedinjenje izabrano od: 3-[4-(2-Benzensulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-l,2,3- triazol- l-il]-N-(5-terc-butil- 3- metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4-(5-Etil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-N-(2-metoksi-5-trffluorometil-fenil)-4-metil- benzamid 3-[4-(5-Etil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-N- (3-metansulfonilamino-2-metoksi-5- trifluorometil-fenil)-4-metil-benzamid 3-[4-(5-Etil-1-fenil-lH-pirazol^ metil- ciklopropil) -fenil]-4-metil-benzamid N- (5-terc- Buitl-2-metansulfinil-feniI) -3- [4- (5-etil- 1-fenil- IH- pirazol-4- il)-imidazol- l-il]-4-metil- benzamid N-(5-terc-Butil-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-etil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-4-metil- benzamid N-(5-terc-Buitl-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(5-etil-1-fenil-lH-pirazol-4-il)-imidazol-l-il]-4-metil- benzamid N- (5-terc- Butil- 3-cijano-2-metoksi-fenil)-3- [4- (5-etil- 1-fenil- lH-pirazol-4-il)-imidazol- l-ilJ-4- metil- benzamid N- (5-terc- Butil- 3-metansulfonilamino- 2- metoksi- fenil)-3- [4- (l-izopropil-5-metil-lH-pirazol-4- il)- imidazol-l-il]-4-metil-benzamid N-(5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-3-[4-(5-etil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)- imidazol- l-il]-4-metil-benzamid N- (5- terc-Butil- 3- metansulfonilamino-2- metoksi- fenil)-4-metil- 3- (4-piridin-3-il-imidazol- 1-il)- benzamid N- (5-terc-Butil-3-metansulfonilamino-2-metoksi-fenil)-4-metil-3- [4- (5-metil- 1-fenil- lH-pirazol-4- il)-imidazol-l-il]-benzamid i N- (5-terc- Butil-3 -metansulfonilamino- 2-metil-fenil)-3-[4-(5-etil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)- imidazol- l-il]-4-meitl-benzamid.
18. Farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski efektivnu količinu jedinjenja prema zahtevu 1 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili pomoćnih sredstava.
19. Korišćenje jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-17 za pravljenje medikamenata za lečenje nekog onkološkog oboljenja.
20. Korišćenje jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-17 za pravljenje medikamenata za lečenje oboljenja ili stanja koja su odabrana od sledećih: osteoartritis, ateroskleroza, kontaktni dermatitis, oboljenja resorpcije kosti, reperfuzione povrede, astma, multipla skleroza, Žilijan-Bareov sindrom, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, psorijaze, graft versus host oboljenja, sistemski lupus eritematozus i insulin-zavisni dijabetes melitus, reumatoidni artritis, sindrom toksičnog šoka, Alchajmerovo oboljenje, dijabetes, inflamatorno oboljenje creva, akutni i hronični bolovi kao i simptomi zapaljenja i kardiovaskularna oboljenja, udar, miokardijalni infarkt, sam ili nakon trombolitičke terapije, termalne povrede, respiratorni distresni sindrom kod odraslih (ARDS), multiple povrede organa nakon trauma, akutni glomerulonefritis, dermatoze sa akutnim inflamatornim komponentama, akutni purulentni meningitis ili drugi poremećaji centralnog nervnog sistema, sindromi udruženi sa hemodijalizom, leukofereze, sindromi udruženi sa granulocitnom transfuzijom i nekrotičnim enterokolitisom, komplikacije uključujući restenoze nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, traumatični artritis, sepse, hronično obstruktivno pulmonarao oboljenje i kongestivno otkazivanje srca.
RSP-2009/0256A 2004-03-09 2005-03-04 3-[4-heterociklil-1,2,3-triazol-1-il]-n-aril-benzamidi kao inhibitori produkcije citokina za lečenje hroničnih inflamatornih oboljenja RS50796B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55144504P 2004-03-09 2004-03-09
PCT/US2005/006997 WO2005090333A1 (en) 2004-03-09 2005-03-04 3-‘4-heterocyclyl -1,2,3,-triazol-1-yl!-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50796B true RS50796B (sr) 2010-08-31

Family

ID=34962594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0256A RS50796B (sr) 2004-03-09 2005-03-04 3-[4-heterociklil-1,2,3-triazol-1-il]-n-aril-benzamidi kao inhibitori produkcije citokina za lečenje hroničnih inflamatornih oboljenja

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7214802B2 (sr)
EP (2) EP1725544B1 (sr)
JP (1) JP4850824B2 (sr)
KR (1) KR20060129077A (sr)
CN (1) CN1930144A (sr)
AR (1) AR048315A1 (sr)
AT (1) ATE432273T1 (sr)
AU (1) AU2005223738B2 (sr)
BR (1) BRPI0508561A (sr)
CA (1) CA2557856C (sr)
CY (1) CY1109333T1 (sr)
DE (1) DE602005014621D1 (sr)
DK (1) DK1725544T3 (sr)
EA (1) EA011634B1 (sr)
EC (1) ECSP066833A (sr)
ES (1) ES2327940T3 (sr)
HR (1) HRP20090334T1 (sr)
IL (1) IL177937A0 (sr)
MY (1) MY143000A (sr)
NO (1) NO20064120L (sr)
NZ (1) NZ550148A (sr)
PE (1) PE20051146A1 (sr)
PL (1) PL1725544T3 (sr)
PT (1) PT1725544E (sr)
RS (1) RS50796B (sr)
SI (1) SI1725544T1 (sr)
TW (1) TW200602313A (sr)
UA (1) UA85702C2 (sr)
WO (1) WO2005090333A1 (sr)
ZA (1) ZA200606177B (sr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009536618A (ja) * 2006-04-18 2009-10-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−及び５−イミダゾリル環を含むサイトカイン阻害化合物の製造方法及びその中間体
PE20080401A1 (es) 2006-07-07 2008-06-23 Boehringer Ingelheim Int DERIVADOS DE HETEROARIL-FENIL SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE B-Raf-QUINASAS
CA2662112A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Imidazole derivatives and their use as cannabinoid type 2 (cb2) receptor modulators
CL2008001943A1 (es) * 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
CA2692379A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
EP2224809A4 (en) 2007-11-27 2014-06-11 Univ North Carolina State INHIBITION OF BIOFILMS IN PLANTS WITH IMIDAZOLE DERIVATIVES
US9005643B2 (en) 2008-04-04 2015-04-14 North Carolina State University Inhibition of bacterial biofilms with imidazole-phenyl derivatives
WO2009131654A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with imidazole-triazole derivatives
KR20110050680A (ko) * 2008-09-02 2011-05-16 뉴로서치 에이/에스 트리아졸 유도체, 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 이들의 용도
TW201014860A (en) 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
TW201018694A (en) 2008-09-29 2010-05-16 Abbott Lab Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
EP2350052B1 (en) 2008-09-29 2014-08-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Antiproliferative compounds
WO2010077603A1 (en) * 2008-12-08 2010-07-08 North Carolina State University Inhibition and dispersion of biofilms in plants with imidazole-triazole derivatives
EP2398797B1 (en) 2009-02-17 2013-11-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
US9221765B2 (en) 2009-06-10 2015-12-29 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with benzimidazole derivatives
WO2011008312A2 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Abbott Laboratories Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US8809532B2 (en) 2009-12-17 2014-08-19 Abbvie Inc. Aza-ring fused indole and indoline derivatives
WO2011075487A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Abbott Laboratories Bridgehead amine ring -fused indoles and indolines useful to treat neurodegenerative and neuropsychiatry disorders
WO2011084433A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Abbott Laboratories Aza-bridged ring-fused indoles and indolines
JP2013516480A (ja) 2010-01-07 2013-05-13 セレクサゲン セラピューティクス，インク． ヘッジホッグ阻害剤
WO2011085261A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Selexagen Therapeutics, Inc. Hedgehog inhibitors
EP2552907B1 (en) 2010-03-26 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridyltriazoles
US9290507B2 (en) 2010-03-26 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-RAF kinase inhibitors
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
US8466181B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,3-triazole-imidazole compounds
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
PL2668182T3 (pl) * 2011-01-28 2018-11-30 Immunic Ag Inhibitowanie IL17 i IFN-gamma do leczenia zapalenia autoimmunologicznego
ES2664219T3 (es) * 2011-01-28 2018-04-18 Immunic Ag Inhibición de IL17 e IFN-gamma para el tratamiento de una inflamación autoinmunitaria
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012158399A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Abbott Laboratories Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators
EP2738170B1 (en) 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9447099B2 (en) * 2011-10-04 2016-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for the preparation of 5-[2-[7 (trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo [1,5-A]pyrimidin-3-yl[ethynyl]-2-pyridinamine
US9198898B2 (en) 2013-06-24 2015-12-01 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
US8906951B1 (en) 2013-06-24 2014-12-09 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
CA2929401A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel compounds for combating arthropods
TW201730189A (zh) 2015-12-23 2017-09-01 吉斯藥品公司 激酶抑制劑
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
EP3548035A4 (en) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University COMBINATIONS OF 15-PGDH INHIBITORS WITH CORCOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND THEIR USES
CN110573154A (zh) 2017-02-06 2019-12-13 卡斯西部储备大学 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
WO2019169193A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
US11179371B2 (en) * 2018-07-04 2021-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazole benzamide derivatives as GPR142 agonists
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020106998A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
AU2021224268A1 (en) 2020-02-21 2022-09-15 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating renal injury
KR20230128471A (ko) * 2020-12-04 2023-09-05 에우불루스 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드 헤테로아릴-아세틸렌, 이의 약제학적 조성물, 및 이의치료적 적용
CN116761801A (zh) * 2021-03-12 2023-09-15 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
TWI916623B (zh) 2021-11-19 2026-03-01 日商日本曹達股份有限公司 2-烷硫-1-咪唑乙酮化合物之製造方法
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AU708883B2 (en) 1996-06-10 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
CA2327185A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 Abbott Laboratories Pyrazole inhibitors of cytokine production
US6506747B1 (en) 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2346971C (en) 1998-10-13 2011-02-08 Covidien Lp Multi-channel non-invasive tissue oximeter
PT1123287E (pt) 1998-10-23 2003-12-31 Dow Agrosciences Llc 1-(piridil substituido)-1,2,4-triazoles insecticidas
US6451820B1 (en) 2000-03-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenly)triazoles and their use as anti-inflammatory agents
US6498423B1 (en) 2001-06-27 2002-12-24 Welch Allyn, Inc. Lamp thermal control by directed air flow
US7297708B2 (en) 2001-09-06 2007-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone ligands
EP1434579B1 (en) 2001-10-09 2011-06-08 Amgen Inc. Imidazole derivatives as antiinflammatory agents
AU2003209388A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
EP1617840A4 (en) 2003-05-01 2008-08-20 Bristol Myers Squibb Co PYRAZOLE AMID COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20090334T1 (en) 2009-07-31
DE602005014621D1 (de) 2009-07-09
US20070142371A1 (en) 2007-06-21
PL1725544T3 (pl) 2009-10-30
MY143000A (en) 2011-02-14
KR20060129077A (ko) 2006-12-14
ZA200606177B (en) 2008-12-31
DK1725544T3 (da) 2009-07-27
CA2557856C (en) 2010-06-29
ES2327940T3 (es) 2009-11-05
AU2005223738A1 (en) 2005-09-29
BRPI0508561A (pt) 2007-08-14
CA2557856A1 (en) 2005-09-29
NZ550148A (en) 2010-07-30
EP1725544B1 (en) 2009-05-27
WO2005090333A1 (en) 2005-09-29
PT1725544E (pt) 2009-07-02
ECSP066833A (es) 2006-11-24
CY1109333T1 (el) 2014-07-02
IL177937A0 (en) 2006-12-31
EA200601571A1 (ru) 2007-02-27
EP1887003A1 (en) 2008-02-13
AR048315A1 (es) 2006-04-19
AU2005223738B2 (en) 2011-08-11
TW200602313A (en) 2006-01-16
US7514458B2 (en) 2009-04-07
SI1725544T1 (sl) 2009-10-31
JP2007528395A (ja) 2007-10-11
UA85702C2 (ru) 2009-02-25
US20060079519A1 (en) 2006-04-13
US7214802B2 (en) 2007-05-08
WO2005090333A8 (en) 2006-08-24
NO20064120L (no) 2006-09-26
EA011634B1 (ru) 2009-04-28
PE20051146A1 (es) 2006-02-02
CN1930144A (zh) 2007-03-14
JP4850824B2 (ja) 2012-01-11
ATE432273T1 (de) 2009-06-15
EP1725544A1 (en) 2006-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1725544B1 (en) 3-[4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-yl]-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases
AU2009279089B2 (en) Cyclohexyl amide derivatives and their use as CRF-1 receptor antagonists
AU2010311299C1 (en) Androgen receptor modulating compounds
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
US9914736B2 (en) TrKA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
JP4400563B2 (ja) 新規２−ピリジンカルボキサミド誘導体
US7767696B2 (en) Pyrazole derivatives
RU2559895C2 (ru) Азотосодержащие производные гетероарилов
US20250179013A1 (en) Inhibitors of rna helicase dhx9 and uses thereof
EP3481391A1 (en) Therapeutic inhibitory compounds
RU2398773C2 (ru) Арилоксизамещенное производное бензимидазола
CA2566951A1 (en) Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
EP2048137A1 (en) Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents.
JP2013532713A (ja) 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（６−アミノ−ピリジン−３−イル）メチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド類
RU2567396C1 (ru) Модуляторы фосфодиэстеразы 10
US20080207647A1 (en) Pyrazole Derivatives Having Tyrosine Kinase Activity
JP2024528729A (ja) Ｓｒｐｋインヒビター
MXPA06010235A (en) 3-‘4-heterocyclyl -1,2,3,-triazol-1-yl!-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases