RS50800B - Novi derivati benzoimidazola, korisni agensi protiv proliferacije - Google Patents

Novi derivati benzoimidazola, korisni agensi protiv proliferacije

Info

Publication number
RS50800B
RS50800B YUP-307/02A YUP30702A RS50800B RS 50800 B RS50800 B RS 50800B YU P30702 A YUP30702 A YU P30702A RS 50800 B RS50800 B RS 50800B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzoimidazol
quinolin
methoxy
piperidin
ethoxy
Prior art date
Application number
YUP-307/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Wayne Ernest Barth
Michael Joseph Luzzio
Joseph Peter Lyssikatos
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of YU30702A publication Critical patent/YU30702A/sh
Publication of RS50800B publication Critical patent/RS50800B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate benzoimidazola koji su korisni pri tretiranju abnormalnog rasta ćelija, kao stoje kancer kod sisara. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za korišćenje tih jedinjenja pri tretiranju abnormalnog rasta ćelija kod sisara, posebno kod humanih bića, i na farmaceutske preparate koji koriste ta jedinjenja.
Poznato je da ćelije mogu postati kancerogene tako što transformišu deo njihovog DNA u onkogen (tj. u gen, koji posle aktiviranja dovodi do stvaranja malignih ćelija tumora). Mnogi onkogeni kodiraju proteine koji su aberantne tirozin kinaze, koje su u stanju da izazovu transformaciju ćelije. Alternativno, nadekspresija normalne protoonkogene tirozin kinaze može takođe da dovede do proliferativnih poremećaja, koji ponekad dovode do malignog fenotipa.
Receptor tirozin kinaze su enzimi koji zatežu ćelijsku membranu, a poseduju vanćelijski domen za vezivanje i unutarćelijski deo koji funkcioniše kao kinaza za fosforilovanje specifičnih tirozinskih ostataka u proteinima, utičući tako na proliferaciju ćelije. Druge kinaze receptora tirozina su c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr i VEGFR. Poznato je da se te kinaze često aberantno izlučuju kod uobičajenih humanih kancera, leukemije i raka jajnika, bronhija ili pankreasa. Pokazano je takođe da receptor faktora rasta epiderma (EGFR), koji poseduje aktivnost tirozin kinaze, podleže mutaciji i/ili nadekspresiji kod mnogih humanih kancera, kao što su tumori mozga, pluća, skvamoznih ćelija, bešike, dojke, glave i vrata, jednjaka, ginekološki i tiroidni tumori.
Prema tome, shvaćeno je da su inhibitori receptora tirozin kinaze korisni kao selektivni inhibitori rasta kanceroznih ćelija kod sisara. Na primer, erbstatin, inhibitor tirozin kinaze, selektivno umanjuje ovaj rast kod atimičnih golih miševa sa transplantiranim humanim karcinomom dojke, koji izlučuje receptor faktora rasta epiderma tirozin kinaze (EGFR), ali je bez efekta na rast drugih karcinoma, koji ne izlučuju receptor EGF. Dakle, jedinjenja iz ovog pronalaska, koja su selektivni inhibitori receptora nekih tirozin kinaza, a naročito PDGFr, korisna su pri tretiranju abnormalnog rasta ćelija, posebno kancera kod sisara.
Pokazano je takođe da razna druga jedinjenja, kao što su derivati stirena, poseduju inhibitorska svojstva za tirozin kinazu. Nedavno je pokazano da se pet evropskih patentnih publikacija, naime EP 0 566 226 A1 (objavljena 20. oktobra 1993.), EP 0 602 851 A1 (objavljena 22 juna 1994.), EP 0 635 507 A1 (objavljena 25. januara 1995), EP 0 635 498 A1 (objavljena 25 januara 1995.) i EP 0 520 722 A1 (objavljena 30. decembra 1992.), odnose na izvesne biciklične derivate, naročito na derivate hinazolina, koji poseduju anti-kancerna svojstva koja proizilaze iz njihovih inhibitornih svojstava prema tirozin kinazi. Takođe, VVorld Patent Application WO 92/20642 (objavljena 26. novembra 1992.) se odnosi na izvesna bis-mono i biciklična aril i heteroaril jedinjenja kao inhibitore tirozin kinaze, koja su korisna za inhibiranje abnormalne proliferacije ćelija. VVorld Patent Applications WO 96/16960 (objavljena 6. juna 1996.), VVO 96/09294 (objavljena 6. marta 1996.), WO 97/30034 (objavljena 21. avgusta 1997.), VVO 98/02434 (objavljena 22. januara 1998.), VVO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998.) i VVO 98/02438 (objavljena 22. januara 1998.), takođe se odnose na supstituisane heteroaromatične derivate kao inhibitore tirozin kinaze, koji su korisni za istu svrhu.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolekove i solvate, gde su:
X je CH ili N; R<1>se bira između -(CR<4>R<5>),C(0)OR<3>, -(CR<4>R<5>)tC(0)NR<3>R<4>, -(CR<4>R<5>)tOR<3>, -(CR4R5)tC(0)(C3-CioCikloalkil),-(CR4R5)tC(0)(C6-Cioaril), -(CR4R5)tC(0)(4 do 10-člani heterociklil), -(CR<4>R<5>)t(C3-Ciocikloalkil), -(CR<4>R<5>)t(C6-Ci0aril) i -(CR<4>R<5>)t(4 do 10-člani heterociklil), gde je svaki t nezavisno, ceo broj od 0 do 5, a pomenuti cikloalkil, aril i heterociklil R<1>ostaci su opciono spojeni sa benzenskim prstenom, jednom Cs-Cscikloalkil grupom ili 4 do 10-članom heterocikličnom grupom; ostaci -(CR<4>R<5>)t- prethodnih R<1>grupa opciono obuhvataju dvogubu ili trogubu vezu ugljenik-ugljenik, ukoliko je t ceo broj između 2 i 5; svaka od prethodnih R<1>grupa su opciono supstituisane sa 1 ili 2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR<3>R<4>, -OR<3>, Ci-Cioalkil, C2-Cioalkenil i C2-Cioalkinil, pri čemu su pomenute alkil, alkenil i alkinil grupe supstituisane sa 1 ili 2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR<3>R<4>i -OR<3>;i prethodne R<1>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<2>grupa; R<2>svaka nezavisno, se bira između H, Crdoalkil, C2-Cioalkenil, C2-Cioalkinil, C3-Ciocikloalkil, okso, halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, -OR<3>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -OC(0)R<3>, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NR4C(0)R3 -C(0)NR<3>R<4>, -NR<5>C(0)NR3R<4>, -NR<3>R<4>, -S(0)j(CR<4>R<5>)m(C6-Cioaril), -S(0)j(Ci-C6alkil), gde je j ceo broj od 0 do 2, -(CR<4>R<5>)m(C6-Cioaril), -0(CR<4>R<5>)m(C6-Cioaril), -NR<4>(CR<4>R<5>)m(C6-Cioaril), -0(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterocikl), -NR<4>(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<4>R<5>m( do 10-člani heterocikl), -{CR<4>R<5>)m(C3-Cio cikloalkil), gde je svaki m, nezavisno, ceo broj od 0 do 4; pomenute alkil, alkenil i alkinil grupe opciono sadrže 1 do 2 hetero-ostatka koji se biraju između O, -S(0)j, gde je j ceo broj od 0 do 2, i -N(R<3>)-, pod uslovom da dva atoma O, dva atoma S ili O i S atomi nisu direktno vezani jedan za drugi, i uz uslov da svaki 0 atom, S atom ili N atom nije direktno vezan za trogubu vezu ili nearomatičnu dvogubu vezu; pomenute cikloalkil, aril i heterociklil R<2>grupe su opciono spojene sa Ce-Cioaril grupom, Cs-Cscikloalkil grupom ili sa 4 do 10-članom heterocikličnom grupom; a pomenute alkil, cikloalkil, aril i heterociklil R<2>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju između okso (=0), halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R4, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -OC(0)R<3>, -NR<4>C(0)OR<6>,-NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -OR<3>, Ci-doalkil, -(CR<4>R<5>)m(C6-Cioaril) i -(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterociklil), gde je svaki m nezavisno, ceo broj koji se kreće od 0 do 4; R<3>svaki nezavisno, se bira između H, Ci-Cioalkil, -(CR<4>R<5>)m(C6-Cioaril) i -(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterociklil), gde je svaki m nezavisno, ceo broj od 0 do 4; pomenuta alkil grupa opciono sadrži 1 ili 2 hetero-ostatka koji se biraju između 0, -S(0)j-, gde je j ceo broj koji se kreće od 0 do 2, i -N(R<4>)-, pod uslovom da dva atoma 0, dva atoma S ili 0 i S atomi nisu direktno vezani jedan za drugi; pomenute cikloalkil, aril i heterociklil R<3>grupe su opciono spojene sa Ce-Cioaril grupom, Cs-Cscikloalkil grupom ili sa 4 do 10-članom heterocikličnom grupom; a prethodni R<3>supstituenti, izuzimajući H, su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju između okso, halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, -C(0)R<4>, -C(0)OR4 -0C(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(0)NR4R<5>, -NR<4>R<5>, hidroksi, Ci-C6alkil i Ci-C6alkoksi;
R<4>i R<5>, svaki nezavisno, su H ili Ci-C6alkil; ili kada S14 R<4>i R<5>vezani za isti atom ugljenika ili azota, R<4>i R<5>, zajedno sa pomenutim ugljenikom ili azotom, mogu zajedno da formiraju 4 do 10-člani prsten, koji može biti
karbocikličan ili heterocikličan;
R<6>svaki se bira između supstituenata koji su dati definicijom za R<3>, izuzev što
R<6>nije H;
R<7>,R<8>, R<9>, R<10>i R<11>, svaki nezavisno, se biraju iz grupe supstituenata koji
su dati definicijom za R<2>.
U specifičnoj realizaciji ovog pronalaska R<1>je C6-Cioaril ili 4 do 10-člani heterociklil, pri čemu je svaka od prethodnih R<1>grupa supstituisana sa 1 do 2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR<3>R<4>, -OR<3>i Ci-C3alkil, gde su pomenute alkil grupe supstituisane sa 1 ili 2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR<3>R<4>i -OR<3>; i prethodne R<1>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3R<2>grupe; a svaka
R<2>grupa se nezavisno bira između H, Ci-Cioalkil, C3-Ciocikloalkil, okso (=0), -OR<3>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR3R4 -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterociklil) i (CR<4>R<5>)m(C3-Ci0cikloalkil); a pomenute alkil grupe opciono sadrže 1 do 2 hetero-ostatka koji se biraju između 0, -S(0)j, gde je j ceo broj od 0 do 2, i -N(R<3>)-, pod uslovom da dva atoma 0, dva atoma S ili atomi O i S nisu vezani direktno jedan za drugi; a pomenute alkil i cikloalkil R<2>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju između okso, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)0R<3>, -NR4C(0)OR6 -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -OR<3>i Ci-Cioalkil, gde je nezavisno svaki m ceo broj koji se kreće od 0 do 4.
U drugoj specifičnoj realizaciji ovog pronalaska, R<1>je piperidinil, piperazinil ili fenil, gde su pomenuteR<1>grupe supstituisane sa -NR<3>R<4>, okso (=0), -OR<3>i
Ci-C3alkil, pri čemu su pomenute alkil grupe supstituisane sa 1 ili2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR<3>R<4>i -OR<3>;i prethodne R<1>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<2>grupe. U specifičnijoj realizaciji, pomenute R<1>grupe su supstituisane sa -NR<3>R<4>, okso (=0), OR<3>ili Ci-C3alkil, pri čemu je pomenuta alkil grupa supstituiana sa -NR3R4
U sledećoj specifičnoj realizaciji ovog pronalaska, R<1>je fenil, supstituisan sa pirolidin-1-il, a ovaj pirolidin-1-il je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između okso, cijano, trifluorometil, trilfuorometoksi,
-NR<4>S02R<6>, -S02NR3R4 -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R4,-OR<3>i Ci-Cioalkil; a R<11>je -OR3 Određenije, R<1>je 4-pirolidin-1-ilmetil-fenil, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između okso, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR6,-NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR3R<4>, -OR<3>i Ci-Cioalkil; a R<11>je -OR<3>. Određenije, R11 je vezan u položaju 5 benzimidazolskog ostatka ujedinjenju formule 1, i predstavlja-OR<3>. Određenije, R<11>je vezan u položaju 5 benzimidazolskog ostatka jedinjenja formule 1, i predstavlja 2-metoksietoksi. U sledećoj specifičnoj realizaciji ovog pronalaska, R<1>je pirolidin-1-il ili piperidin-1-il, a pomenuti R<1>je opciono supstituisan sa nezavisno odabranim ostatkom između okso, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)0R<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -OR<3>i CrCioalkil. Određenije, R<1>je pirolidin-1-il ili piperidin-1-il, supstituisan sa -NR<3>R<4>, i opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se nezavisno biraju između okso, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)0R6, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -OR<3>i Ci-Cioalkil; a R<11>je -OR3 Određenije, R<11>je vezan u položaju 5 benzimidazolskog ostatka jedinjenja formule 1, i to je -OR<3>, a R<9>i R<10>su oba H. Određenije, R<11>je vezan u položaju 5 benzimidazolskog ostatka jedinjenja formule 1, i to je 2-metoksietoksi, a R<9>i R<10>su oba H.
Poželjna jedinjenja su ona koja se biraju iz grupe koju čine: 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin;
1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol75-ol; 1-{2-[5-(piridin-2-ilmetoksi)-ben^
{1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-pipeirdin-4-il}-dimet'H {4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-N^
{4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-dimetil-am dklopropil-{4-[2-(5-metoksi-benzo terc-butil-{4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-am^ 4-[2-(5-metoksj-benzoimidazol-1-i!)-hjnolin-8-il]-benzilamin; 1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin^-ilamin; {1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4H'l}-dimetilamin 1-[2-(5-trifluorometoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; {4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-metil-amin; dklopropil-{4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-amin; terc-butil-{4-[2-(5-etoksi-bGnzoimidazol-1-ii)-hinolin-8-il]-benzil}-amin {4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-dimetil-amin 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-on; 1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-on; 1- [2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ol; terc-butil-{1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-am {1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-lH'l)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-metil-am 2- (5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-8-(1-oksa-6-aza-spiro[2.5]okt-6-il)-hinolin; 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperi 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-4-metilaminometil-pipen 4-aminometil-1-[2-(5-metoksi-ben^^ 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-pirolidin-3-ilamin; 1-(2-benzoimidazol-1-il-hinolin-8-il)-piperidin-4-ilamin;
1-(2-imidazo[4.5]piridin-3-il-hinolin-8-il)-piperidin-4-ilamin;
1-{2-[5-(4-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilami 1-[2-(5-dklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilam 1-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)^
ilamin;
1-{2-[5-(3-amino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin^ 1-{2-[5-(2-dimetilamino-etoksi) 1-{2-[5-(piridin-4-ilmetoksi)-benzoimidazo 1-[2-(5-benziloksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(piridin-3-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-i 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina
etilestar;
1 -[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina; 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidi N-{1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-acetamid; N-{1-[2-(5-dklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}- acetamid; 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ol; {1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-urea; 4-aminometil-1-{2-[5-(piridin-2-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinoiin-8-il}- piperidin-4-ol; dklopropil-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-pipe il)-amin; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazo amin; 1- {245-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8H'l}-piperidin-4Hl)-metil amin; (H2-[5-(3-dimetilarnino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4- il)-dimetil-amin; {1-[2-(5-dklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-metil amin; {1-[2-(5-dklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}dimetil- amin; 2- amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzomidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4- il)-acetamid; (S)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoim^ piperidin-4-il)-propionamid; (R)-2-amino-N-(H2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}- piperidin-4-il)-propionamid; 2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperi il)-izobutiramid; 1 -(1 -{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamino)-2-meti l-propan-2-ol;
(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hin^
ilmetil-amin;
(H2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-pirid
ilmetil-amin;
4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol; [2-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenoksi)-etil]-dimetil-amin;
2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-il-hinolin; [2-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etil]-dimetil-amin;
2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il)-hinolin;
2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-piirdin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-hinolin;
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-2-metil-propan-1 -on;
(S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1 -il)-propan-1 -on;
(S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1 -il)-propan-1 -on;
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etanon;
(1-amino-ciklopropil)-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-
piperazin-1 -il)-metanon; 2- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazo
etilamin;
(R)-2-amino-3-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-propan-1-ol;
3- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilamin;
(S)-1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-pirolidin-3-ilam (R)-1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-pirolidin-3-ilam 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-piridin-3-il-hinolin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(6-metoksi-piridin-3-il)-hinolin; 4- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzoeva kiselina
metilestar;
1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-4-metil-piperidin-4-ilamin;
1- ^^e.Z-dihidro-S.S-dioksa-I.S-diaza-ciklopentafblnaftalin-l-iO-hinolin-S-il]-piperidin-4-ilamin;
2- {1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2n'l]-1H-benzoimidazol-5Hloksi^ 4-dklopropilaminometil-1-{245^2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ol;
1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-sulfonska kiselina
dimetilamid;
1-[2-(6-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1- [2-(5,6-dimetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 2- dimetilamino-1-(442-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1 -il)-etanon;
1- [2-(5-benziloksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-4-metil-piperidin-4-ol; (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-dimetil-arnin; (442-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-metil-amin; 2- [5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-mofrolin-4-ilmetil-fenil)-hinolin; 2-(4^2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzilamino)-etanol;
4- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzilamin 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hino 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hi^ 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hin 1-(4^2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-i!}-benzil)-ds-piro
3,4-diol;
R, R-( 1 -(4-{2-[5-(2-metoksi -etoksi )-benzoimid azol-1 -i l]-hi nol i n-8-i l}-benzi l)-trans-pirolidin-3,4-diol);
1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-i!}-benzil)-pirolidin-3-ol; R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-pirolidin-3-ol);
5- (1-(442-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazoi-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)
3-ol);
1- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-azetidin-3-ol; 2- [5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-hinolin;
4-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-piperazm
karboksilna kiselina terc-butilestar;
[1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-piperidin-4-il]-karbaminska kiselina terc-butilestar;
1- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-piperidin-4-ilamin;
(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-metanol; (H2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilmetil)-metil-amin;
2- [5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piperidin-1 -il]-hinolin;
(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilmeti
dimetil-amin;
1-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilmetil)-pirolidin-3-ol;
C-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-l-il]-hinolin-8-il}-piperid
metilamin;
1-{2-[5-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-N^
ol;
1 -{2-[5-(2-di metilami no-etoksi)-benzoi midazol-1 -i I ]-hinol i n-8-i l}-pi peridi n-4-ol); S,S-(1-(442-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-tran
pirolidin-3,4-diol);
4-{2-[5-(3-amino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol; 4-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoi midazol-1 -il]-hinolin-8-il}-fenol; 1-[2-(5-fenil-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-piridin-4-il-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-piridin-3-il-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1- {2-[5-(4-aminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}-benzoeva
kiselina metilestar;
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}-fenol; 2- (5-metoksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestar; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-karboksilna kiselina
metilestar;
2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-karboksilna kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid;
2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-karboksilna kiselina
metilestar;
[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-pirolidin-1-il-metanon; [2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-morfolin-4-il-metanon; [2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-1-il-metanon; (3-amino-pirolidin-1-il)-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-metanon;
8-aliloksi-2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin;
{2-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinoiin-8-iloksi]-etil}-metil-am {2-[2-(5-metoksi-benzoi mi dazo 2-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-iloksi]-etilamin; 1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksi)-1 H-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il]]-pipeiriidin-4-ilamin trihidrohlorid; 1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksi)-1 H-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il]]-piperiiidin-4-ilamin
trihidrohlorid;
5-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-1 H-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il}-[1,3,4]oksadiazol-2--ilamin;
etil 1 -[8-(4-aminopiperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksilat; 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksilna kiselina; N-(4-morfolino)etil-1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksamid;
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}-benzaldehid; 1-{2-[5-(4-metilaminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin;
1-{2-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin;
1-(2-{5-[2-(2-metil-imidazol-1-il)-etoksi]-benzoimidazol-1-il}-hinolin-8-il)-piperidin-4-ilamin; i
1-{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin,
i farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi i sol vati prethodnih jedinjenja.
U skladu sa ovim pronalaskom poželjna su jedinjenja su ona koja se biraju iz grupe koju čine: l-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-[8-(4-amino-piperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-ol; 1-{2-[5-(piridin-2-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; {1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-dimetil-amin; {4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-metil-amin;
{4-[2-(5-metoksi-benzoimidazoN 1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; {1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-dimetilam^
{4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-metil-amin; {4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-dimetil-amin; {1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-pipeirdin-4-il}-metil-am 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidi 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-4-metilaminometil-pipe 4-aminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ol; 1-{2-[5-(4-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il^ 1-[2-(5-dklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin 1-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzo
ilamin;
1-{2-[5-(3-amino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8H'l}-piperidin-4-ilam 1-{2-[5-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin^ 1-{2-[5-(piridin-4-ilmetoksi)-benzo 1-[2-(5-benziloksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(piridin-3-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4H 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilami^ 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-pipe 4-aminometil-1-{2-[5-(piridin-2-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ol;
(H2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-dim
amin;
1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-metilamin;
(H2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-dimetil-amin;
{1-[2-(5-dklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-m
amin;
{1-[2-(5-dklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}dimetil-
amin; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-pirid
ilmetil-amin;
(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-pipeirdin-4-il)-piridin-3-ilmetil-amin;
4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol; [2-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenoksi)-etil]-dimetil-amin;
2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-il-hinolin; [2-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etil]-dimetil-amin;
2-amino-1 -(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il}-piperazin-1 -
il)-2-metil-propan-1 -on;
(S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1 -il)-propan-1 -on;
(S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-propan-1-on;
2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etanon;
2- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etilamin;
3- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilamin;
1- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-4-metil-piperidin-4-ilamin;
2- {1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-iloksi}-etanol; 1-[2-(5,6-dimetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(6,7-dihidro-5,8-dioksa-1,3-diaza-ciklopenta[b]naftalin-1-il)hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin;
(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-dimetil-amin; (4-[2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-metil-amin;
2-(442-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzo 4- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzilamin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-8-(4-pi roli di n-1 -il meti I-feniI)-hinolin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-ii]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hinolin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hinolin; 1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-ds-pirolidin-3,4-diol;
R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoi midazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-trans-pirolidin-3,4-diol);
1-(4-[2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-pirolidin-3-ol; R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-pirolidin-3-ol);
5- (1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoi midazol-1 -il]-hinolin-8-il}-benzil)-pirolidin-3-ol);
1- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-riinolin-8-il}-benzil)-azetidin-3-ol; 2- [5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-hinolin;
1- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-riinolin-8-il}-benzil)-piperidin-4-ilamin;
(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-metanol; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilmetil)-metil-amin;
2- [5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piperidin-1-il]-hinolin;
(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amin; C-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin^4-il)-metilamin;
S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-trans-pirolidin-3,4-diol);
4-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol;
1-[2-(5-fenil-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilarnin; 1-[2-(5-pi ri di n-4-i l-benzoimidazoM 1-{2-[5-(3-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilam 1-[2-(5-piridin-3-il-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperi 1-{2-[5-(4-aminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilam 4-{1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}-benzoeva
kiselina metilestar;
4-{1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}-fenol;
1 -[[2-[5-(3-morfolinoetoksi)-1 H-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il]]-pipeirdin-4-ilamin
trihidrohlorid;
etil 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksilat; N-(4-morfolino)etil-1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksamid;
1-{2-[5-(4-metilaminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin;
1-{2-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-benzoi midazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin;
1-(2-{5-[2-(2-metil-imidazol-1-il)-etoksi]-benzoimidazol-1-il}-hinolin-8-il)-piperidin-4-ilamin; i
1-{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin,
i farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi i solvati prethodnih jedinjenja.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za tretman hiperproliferativnog poremećaja kod sisara, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednoj realizaciji, pomenuti farmaceutski preparat je za tretman kancera, kao što su kancer mozga, pluća, skvamoznih ćelija, bešike, stomaka, pankreasa, dojke, glave, vrata, renalni, bubrega, jajnika, prostate, debelog creva i rektuma, jednjaka, testesa, ginekološki ili tiroidni kancer. U drugoj realizaciji, pomenuti farmaceutski preparat je za tretman ne-kanceroznih hiperproliferativnih poremećaja, kao što su benigne hiperplazije kože (npr. psorijaza), restenoza ili prostate (npr. benigna hipertrofija prostate (BPH)).
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na farmaceutski preparat za tretman pankreatitisa ili oboljenja bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i dijabetes izazvan renalnim oboljenjem) kod sisara, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za prevenciju implantacije blastocita kod sisara, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje oboljenja povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednoj realizaciji, pomenuti farmaceutski preparat je za tretiranje oboljenja koje se bira iz grupe koju čine angiogeneza tumora, hronično inflamatorno oboljenje, kao što je reumatoidni artritis, ateroskleroza, kožna bolest, kao što je psorijaza, ekcem i sklerodermija, dijabetes, dijabetska retinopatija, prerana retinopatija, makularna degeneracija povezana sa starošću, hemangiom, gliom, melanom, Kaposi-jev sarkom i kancer jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog creva i epiderma.
Ovaj proalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje hiperpoliferativnog poremećaja kod sisara, koji se sastoji u ordiniranju pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata. U jednoj realizaciji pomenuti postupak se odnosi na tretman kancera, kao što je kancer, mozga, skamoznih ćelija, bešike, stomaka, pankreasa, dojke, glave, vrata, jednjaka, prostate, debelog creva i rektuma, pluća, renalni, bubrega, jajnika, testesa, ginekološki ili tiroidni kancer. U drugoj realizaciji, pomenuti postupak se odnosi na tretman ne-kanceroznog proliferativnog poremećaja, kao što je benigna hiperplazija kože (npr. psorijaza), restenoza, prostate (npr. benigna hipertrofija prostate (BPH)).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretman hiperproliferativnog poremećaja kod sisara, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata, u kombinaciji sa anti-tumornim agensom, koji se bira iz grupe koju čine mitotički inhibitori, sredstva za alkilovanje, anti-metaboliti, interkalacioni antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, anti-hormoni, inhibitori angiogeneze i anti-androgeni.
Ovaj proalazak se takođe odnosi na postupak za tretman pankreatitisa ili oboljenja bubrega kod sisara, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za prevenciju implantacije blastocita kod sisara, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje oboljenja povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom sisaru terapeutski efikasne količine jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili hidrata. U jednoj realizaciji pomenuti postupak je za tretiranje oboljenja koje se bira iz grupe koju čine angiogeneza tumora, hronično inflamatorno oboljenje, kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroza i oboljenje kože, kao što su psorijaza, ekcem i sklerodermija, dijabetes, dijabetska retinopatija, preuranjena retinopatija, makularna degeneracija povezana sa starošću, hemangiom, gliom, metanom, Kaposi-jev sarkom, i kancer jajnika, dojke, pluća, pankreasa, prostate, debelog creva i epiderma.
Pacijenti koji mogu biti tretirani sa jedinjenjima formule 1 i farmaceutski prihvatljivim solima, prolekovima i hidratima pomenutih jedinjenja, u skladu sa postupcima iz ovog pronalaska, su na primer, pacijenti koji su označeni da imaju psorijazu, restenozu, aterosklerozu, BPH, kancer pluća, kancer kostiju, CMML, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave i vrata, koži ili intraokularni melanom, kancer uterusa, kancer jajnika, rektalni kancer, kancer analne regije, kancer stomaka, kancer debelog creva, kancer dojke, testisa, ginekološki tumori (npr. sarkom uterusa, karcinom falopijevih dovoda, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine ili karcinom vulve), Hodgin-ova bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema (npr. kancer tiroide, paratiroide ili adrenalinskih žlezda), sarkomi mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, hronična ili akutna leukemija, čvrsti tumori u detinjstvu, limfocitni limfomi, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera (npr. karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa), ili neoplazmi centralnog nervnog sistema (npr., primarni limfom CNS, tumori kičmene moždine, gliomi moždanog korena ili pituitarni adenomi).
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za inhibiranje abnormalnog rasta ćelija kod sisara, koji sadrži količinu jedinjenja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili solvata, u kombinaciji sa količinom hemoterapeutskog sredstva, tako da su količine ovog jedinjenja, soli, solvata ili proleka i hemoterapeutskog sredstva zajedno efikasne u inhibiranju abnormalnog rasta ćelija. U stanju tehnike poznata su mnoga hemoterapeutska sredstva. U jednoj realizaciji, hemoterapeutsko sredstvo se bira iz grupe koju čine mitotički inhibitori, sredstva za alkilovanje, anti-metaboliti, interkalacioni antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, anti-hormoni, npr. anti-androgeni.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za inhibiranje abnormalnog rasta ćelija kod sisara ili hiperproliferativnog poremećaja, postupak koji se sastoji u ordiniranju tome sisaru količine jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, u kombinaciji sa terapijom zračenja, pri čemu je količina ovog jedinjenja, soli, solvata ili proleka, u kombinaciji sa terapijom zračenja efikasna u inhibiranju abnormalnog rasta ćelija ili tretiranju hiperpoliferativnog poremećaja kod tog sisara. Tehnike ordiniranja terapije zračenja su poznate u stanju tehnike i ove tehnike se mogu koristiti u kombinovanoj terapiji koja je ovde opisana. Ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska u ovakvoj kombinovanoj terapiji se može odrediti kao što je ovde opisano.
Smatra se da jedinjenja formule 1 mogu da učine abnormalne ćelije osetljivijim na tretman zračenjem u svrhu ubijanja i/ili inhibicije rasta tih ćelija. Prema tome, ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak senzibilizacije abnormalnih ćelija kod sisara za tretiranje zračenjem, koji se sastoji u ordiniranju tome sisaru količine jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, proleka ili solvata, količine koja efikasno senzibilizuje abnormalne ćelije za tretman zračenjem. Količina ovog jedinjenja, soli ili solvata u ovom postupku se može odrediti u skladu sa načinima za utvrđivanje efikasnih količina takvih jedinjenja, koji su ovde opisani.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak i na farmaceutski preparat za inhibiranje abnormalnog rasta ćelija kod sisara, koji sadrži količinu jedinjenja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, njegovog proleka ili njegovog izotopski obeleženog derivata, i količine jedne ili više supstanci koje se biraju između agenasa anti-angiogeneze, inhibitora prenošenja signala i antiproliferativnih agenasa.
Agensi anti-angiogeneze, kao što su inhbitori MMP-2 (matrična-metaloproteinaza 2), inhibitori MMP-9 (matrična-metaloproteinaza 9) i inhibitori COX-ll (ciklooksigenaza II), kogu se koristiti zajedno sa jedinjenjima formule 1 i farmaceutskim preparatima koji su ovde opisani. Primeri korisnih inhbitora COX-II su CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib i rofecoxib. Primeri korisnih inhibitora matričnih metaloproteinaza su opisani u VVO 96/33172 (objavljen 24. oktobra 1996.), VVO 96/27583 (objavljen 7. marta 1996.), European Patent Application No. 97304971.1 (podneta 8. jula 1997.), European Patent Application No.99308617.2 (podneta 29. oktobra 1999.), VVO 98/07697 (objavljen 26. februara 1998), VVO 98/03516 (objavljen 29. januara 1998.), VVO 98/34918 (objavljen 13. avgusta 1998.), VVO 98/34915 (objavljen 13. avgusta 1998.), VVO 98/33768 (objavljen 6. avgusta 1998.), VVO 98/39566 (objavljen 16. jula 1998 ), European Patent Application 606,046 (objavljena 13. jula 1994.), European Patent Application 931,788 (objavljena 28. jula 1999.), VVO 90/05719 (objavljen 31. maja 1990.), VVO 99/52910 (objavljen 21. oktobra 1999.), VVO 99/52889 (objavljen 21. oktobra 1999.), VVO 99/29667 (objavljen 17. juna 1999 ), PCT International Application No. PCT/IB98/01113 (podeneta 21. jula 1998), European Patent Application No. 99302232.1 (podneta 25. marta 1999 ), Great Britain Paten Application Number 9912961 (podneta 3. juna 1999.), United States Provisional Application No. 60/148,464 (podneta 12. avgusta 1999 ), United States Patent 5,863,949 (izdat 26. januara 1999.), United States Patent 5,861,510 (izdat 19. januara 1999.) i European Patent Application 780,386 (objavljena 25. juna 1997), koje su sve ovde u celini uključene ovim navođenjem. Poželjni inhbitori MMP-2 i MMP-9 su oni koji imaju malu ili nikakvu aktivnost inhibiranja MMP-1. Poželjniji su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9, relativno prema drugim matričnim metaloproteinazama (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).
Neki specifični primeri inhibitora MMP koji su korisni u ovom pronalasku su AG-3340, RO-32-3555, RS-13-0830 i jedinjenja koja se navode u sledećem spisku: 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina;
3- egzo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid;
(2R, 3R) 1 -[4-(2-hloro-4-lfuoro-benziloksi)benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina hidroksiamid;
4- [4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilna
kiselina hidroksiamid;
3- [[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionska kiselina;
4- [4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilna
kiselina, hidroksiamid;
(R) 3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-karboksilna
kiselina hidroksiamid;
(2R, 3R) 1 -[4-(4-fluoro-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina hidroksiamid;
3-[[4- (4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propionska kiselina;
3-[[4- (4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilj-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-aminoj-propionska kiselina;
3-egzo-3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid;
3-endo-3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilna kiselina hidroksiamid, i
(R) 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidrofuran-3-karboksilna kiselinahidroksiamid,
i farmaceutski prihvatljive soli i sovati ovih jedinjenja.
Drugi agensi anti-angiogeneze, uključujući druge inhibitore COX-ll i druge inhibitore MMP, mogu takođe da se koriste u ovom pronalasku.
Jedinjenje formule 1 se može takođe koristiti sa inhibitorima prenošenja signala, kao što su agensi koji mogu da inhibiraju odgovore EGFR (epidermalni receptor faktora rasta), kao što su antitela EGFR, antitela EGF i molekuli koji su inhibitori EGFR; zatim inhibitori VEGF (vaskularni faktor rasta endotelijuma), kao što su receptori VEGF i molekuli koji inhibiraju VEGF; i inhibitori receptora erbB2, kao što su organski molekuli ili antitela koji se vezuju na receptor erbB2, na primer, HERCEPTIN™ (Genetch, Inc. iz South San Francisco, California, USA).
Inhibitori EGFR su opisani, na primer u WO 95/19970 (objavljen 27. jula 1995.), VVO 98/14451 (objavljen 9. aprila 1998.), VVO 98/02434 (objavljen 22. januara 1998. ) i u United States Patent 5,747,498 (izdat 5. maja 1998.), i ove supstance se mogu koristiti u ovom pronalasku, kao što je gore opisano. Agensi koji inhibiraju EGFR su, ali ne i njima ograničeni, monoklonalna antitela C225 i anti-EGFR 22 Mab (Im Clone Svstems Incorporated iz New York, USA) i ABX-EGF (Abgenix antibodv) jedinjenja ZD-1839 (AstraZEneca), BIBX-1382 (Boeringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. iz Annandale, New Jersey, USA) i OLX-103 (Merck & Co. iz VVhitehouse Station, New Jersev, USA), VRCTC-310 (Bentech Research) i EGF fuzioni toksin (Seragen Inc. iz Hopkinton, Massachusettes). Ovi i drugi agensi koji inhibiraju EGFR mogu da se koriste u ovom pronalasku.
Inhibitori VEGF, na primer SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc. iz South San Francisco, California, USA), mogu se takođe kombinovati sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Inhibitori VEGF su opisani, na primer u VVO 99/24440 (objavljen 20. maja 1999.), PCT International Application PCT/IB99/00797 (podneta 3. maja 1999. ), u VVO 95/21613 (objavljen 17. avgusta 1995.), VVO 99/61422 (objavljen 2. decembra 1999.), United States Patent 5,834,504 (izdat 10. novembra 1998.), VVO 98/50356 (objavljen 12. novembra 1998.), United States Patent 5,883,113 (izdat 16. marta 1999.), United States Patent 5,886,020 (izdat 23. marta 1999.), United States Patent 5,792,783 (izdat 11. avgusta 1998.), VVO 99/10349 (objavljen 26. juna 1997.), VVO 98/54093 (objavljen 3. decembra 1998.), VVO 98/02438 (objavljen 22. januara 1998 ), VVO 99/16755 (objavljen 8. aprila 1999.) i VVO 98/02437 (objavljen 22. januara 1998.), svi oni su ovde priključeni u celini kroz ovo navođenje. Drugi primeri nekih specifičnih inhibitora VEGF koji su korisni u ovom pronalasku, su IIVI862 (Cvtran Inc. iz Kirkland, VVashington, USA); IMC-11 Imclone antitelo, anti-VEGF monoklonalno antitelo iz Genentech, Inc. iz South Francisco, California; i angiozvme, sintetski ribozom iz Ribozvme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emervvlle, Califoria). Ovi i drugi inhibitori VEGF se mogu koristiti u ovom pronalasku, kao što je ovde opisano.
Inhibitori receptora ErbB2, kao što je GVV-282974 (Glaxo VVellcome plc.) i monoklonalna antitela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. iz VVoodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), mogu se dodatno kombinovati sa jedinjenjem ovog pronalaska, na primer onaj koji je naznačen u VVO 98/02434 (objavljen 22. januara 1998.), VVO 99/35146 (objavljen 15. jula 1999.), VVO 99/35132 (objavljen 15. jula 1999.), VVO 98/02437 (objavljen 22. januara 1998.), VVO 97/13760 (objavljen 17. aprila 1997.), VVO 95/19970 (objavljen 27. jula 1995.), United States Patent 5,587,458 (izdat 24. decembra 1996.) i United States Patent 5,877,305 (izdat 2. marta 1999.), koji su sviu celini ovde uključeni kroz ovo navođenje. Inhibitori receptora erbB2 koji su korisni za ovaj pronalazak opisani su takođe u United States Provisional Application No. 60/117,341, podnetoj 27. januara 1999. i u United States Provisional Application No. 60/117,346, podnetoj 27. januara 1999., a obe su ovde u celini uključene kroz ovo navođenje. Jedinjenja koja su inhibitor receptora erbB2 i supstance koje su opisane u gore pomenutim PCT prijavama, U.S. patentima i U.S. privremenim prijavama, kao i druga jedinjenja i supstance koje inhibiraju receptor erbB2, mogu da se koriste sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, u skladu sa ovim pronalaskom.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se takođe može koristiti sa drugim agensima koji su korisni za tretman abnormalnog rasta ćelija ili za kancer, uključujući ali bez ograničavanja na iste, agense koji su u stanju da poboljšaju anti-tumorne imune odgovore, kao što su antitela CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) i drugi agensi koji mogu da blokiraju CTLA4; i antiproliferativni agensi, kao što su inhibitori farnezil protein transferaze i inhibitori <xvp3, kao što je antitelo avp3 Vitaxin i inhibitori avp5, i slično. Specifična antitela CTLA4, koja se mogu koristiti u ovom pronalasku, su ona koja su opisana u United States Provisional Application 60/113,647 (podneta 23. decembra 1998.), koja je ovde u celini uključena, ali i druga antitela CTLA4 se mogu koristiti u ovom pronalasku.
Jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati se mogu nezavisno koristiti takođe i u palijativnoj terapiji neoadjuvant/adjuvant, radi ublažavanja simptoma koji su povezani sa oboljenjima koja su ovde navedena, kao i sa simptomima koji su povezani sa abnormalnim rastom ćelija. Takva terapija može biti monoterapija ili može biti u kombinaciji sa hemoterapijom i/ili imunoterapijom.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule 1.
Nazivi "abnormalni rast ćelije" i "hiperproliferativni poremećaj" se koriste naizmenično u ovoj prijavi.
"Abnormalni rast ćelije", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi tako da označi rast ćelije koji je nezavisan od normalnih regulacionih mehanizama (npr. gubitak kontaktne inhibicije). To obuhvata abnormalni rast: (1) ćelija tumora (tumore) sa proliferacijom preko ekspresije mutirane tirozin kinaze ili nadekspresijom receptora tirozin kinaze; (2) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih oboljenja kod kojih se dešava aberantna aktivacija tirozin kinaze;
(4) bilo koji tumori kod kojih se proliferacija obavlja preko receptora tirozin kinaze; (5) bilo koji tumori kod kojih se proliferacija obavlja aberantnom aktivacijom serin/treonin kinaze; i (6) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih oboljenja kod kojih se dešava aberantna aktivacija serin/treonin kinaze.
Naziv "tretiranje", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi uzmicanje, olakšavanje, inhibiranje napredovanja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koje se ovaj termin odnosi, ili jednog ili više simptoma tog poremećaja ili stanja. Naziv "tretman", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi sam akt tretiranja, kako je "tretiranje" definisano neposredno gore.
Naziv "Me" označava metil, "Et" označava etil, a "Ac" označava acetil.
Naziv "halo", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Poželjne halo grupe su fluoro, hloro i bromo.
Naziv "alkil", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi zasićene monovalentne ugljovodonične radikale, koji imaju ravne, račvaste ili ciklične ostatke (uključujući spojene i premoštene biciklične i spirociklične ostatke), ili kombinaciju gore pomenutih ostataka. Da bi alkil grupa imala ciklični ostatak, ta grupa mora imati najmanje tri atoma ugljeni ka.
Naziv "cikloalkil", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi ciklične alkil ostatke, u kojima je alkil definisan gore. Upotreba termina "cikloalkil" ne treba da se tumači kao naziv koji ograničava "alkil" na ne-ciklične ostatke.
Naziv alkenil, ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi alkil ostatke koji imaju najmanje jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik, pri čemu je alkil definisan gore, a obuhvataju E i Z izomere pomenutog alkenil ostatka.
Naziv "alkinil", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi alkil ostatke koji imaju najmanje jednu trogubu vezu ugljenik-ugljenik, pri čemu je alkil definisan gore.
Naziv "alkoksi", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi O-alkil grupe, pri čemu je alkil definisan gore.
Naziv "aril", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi organski radikal koji se izvodi iz aromatičnog ugljovodonika, uklanjanjem jednog vodonika, kao što su fenil ili nafti!.
Naziv "4 do 10-člani heterociklil", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi aromatske ili ne-aromatske heterociklične grupe koje sadrže jedan do četiri heteroatoma, od kojih se svaki bira između 0, S i N, pri čemu svaka hetrociklična grupa ima od 4-10 atoma u prstenastom sistemu, uz uslov da prsten pomenute grupe ne sadrži dva susedna O ili S atoma. Nearomatične heterociklične grupe su grupe koje imaju samo 4 atoma u njihovom prstenastom sistemu, dok aromatične heterociklične grupe moraju imati najmanje 5 atoma u njihovom prstenastom sistemu. Heterociklične grupe obuhvataju i benzo-pripojene prstenaste sisteme. Primer 4-člane heterociklične grupe je azetidinil (izvedena iz azetidina). Primer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil, a primer 10-člane heterociklične grupe je hinolinil. Primeri ne-aromatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperiidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiranil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksanil, pirazolinil, ditaianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil, 3H-indolil i hinolizinil. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzmidazolil, benzofuranil, đnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzooksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, nafthiridinil i furopiridinil. Spiro ostaci su takođe obuhvaćeni obimom ove definicije, a to je 1-oksa-6-aza-spiro[2.5]okt-6-il. Prethodne grupe, izvedene iz gore navedenih grupa, mogu biti sa C-spojene ili sa N-spojene, tamo gde je to moguće. Na primer, grupa koja se izvodi iz pirola, može biti pirol-1-il (N-spojena) ili pirol-3-il (C-spojena). Dalje, grupa koja se izvodi iz imidazola može biti imidazol-1-il (N-spojena) ili imidazol-3-il (C-spojena). Primer heterociklične grupe u kojoj su dva atoma ugljeni ka u prstenu supstituisana sa okso (=0) ostacima, je 1,1-diokso-tiomorfolinil.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva so(soli)", ukoliko se drugačije ne ukaže, ovde se koristi da označi soli kiselih ili baznih grupa, koje mogu da budu prisutne u jedinjenjima formule 1. Jedinjenja formule 1, koja su po prirodi bazna, u stanju su da formiraju veoma raznovrsne soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za dobijanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli ovakvih baznih jedinjenja formule 1, su one koje formiraju netoksične kisele adicione soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartarat, borat, bromid, kalcijum-edetat, kamsilat, karbonat, hlorid, klavulanat, citrat, dihidrohlorid, edetat, edisliat, estolat, esilat, etilsukcinat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, jodid, izotionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, oleat, oksalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalaktouronat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, tanat, tartarat, teoklat, tozilat, trietiljodod i valerat. Pošto pojedinačno jedinjenje iz ovog pronalaska može da sadrži više od jednog kiselog ili baznog ostatka, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da obuhvate mono, di ili tri-soli pojedinačnog jedinjenja.
Ona jedinjenja iz ovog pronalaska koja su po prirodi kisela, u stanju su da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli su soli alkalnih metala il zemnoalkalnih metala, a naročito, soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma i kalijuma jedinjenja iz ovog pronalaska.
U jedinjenjima formule 1, gde se koriste nazivi kao što su (CR<4>R<5>)mili (CR4R5)t, R<4>i R<5>mogu da se variraju sa svakom iteracijom m ili t većih od 1. Na primer, ukoliko je m jednako 2, nazivi (CR<4>R<5>)mili (CR<4>R<5>)t mogu biti -CH2CH2- ili -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, ili bilo koji broj sličnih ostataka koji su unutar obima definicija za R<4>iR5.
Neka jedinjenja formule 1 mogu imati asimetrične centre, pa stoga postojati u različitim enentiomernim oblicima. Svi optički izomeri i stereoizomeri jedinjenja formule 1, i njihove smeše, smatra se da su unutar obima ovog pronalaska. U pogledu jedinjinjenja formule 1, ovaj pronalazak obuhvata upotrebu racemata jednog ili više enantiomernih oblika, jednog ili više dijastereomernih oblika, ili njihove smeše. Jedinjenja formule 1 mogu takođe da postoje kao tautomeri. Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu svih tih tautomera i njihovih smeša.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična sa onima koja su naznačena formulom 1, ali činjenica je da se jedan ili više atoma zamenjen sa atomom koji ima atomsku masu, ili maseni broj, različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog pronalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H, 3H,13C,14C,15N,<18>0,<17>0,3<1>P,32P,35S,1<8>F i<36>CI, respektivno. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njegovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja ili pomenutih prolekova, koji sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma, su unutar obima ovog pronalaska. Neka izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalska, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi, kao što su3Hi1<4>C, korisna su za ispitivanja raspodele leka i/ili substrata u tkivu. Izotopi tricijuma, tj.<3>H i ugljenika-14, tj.<14>C, su naročito poželjni zbog lakoće njihovog dobijanja i detektibilnosti. Dalje, supstituicija sa težim izotopom, kao što je deuterijum, tj.<2>H, može da pruži neke terapeutske pogodnosti koje proističu iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog poluvremenain vivo,ili smanjenih zahteva u pogledu doze, pa stoga pod nekim okolnostima može biti poželjna. Izotopski obeležena jedinjenja formule 1 iz ovog pronalaska i njihovi proiekovi se obično mogu dobiti sprovođenjem procedura koje su opisane u Shemama i/ili u Primerima i Preparatima niže, zamenjujući lako pristupačan izotopski obeleženi reagens umesto izotopski neobeleženog reagensa.
Ovaj pronalazak obuhvata farmaceutske preparate i postupke za tretiraje proliferativnih poremećaja, ili abnormalnog rasta ćelija, koji se sastoji u ordiniranju prolekova jedinjenja formule 1. Jedinjenja formule 1 koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe mogu da se konvertuju u prolekove. Proiekovi obuhvataju jedinjenja u kojima se ostatak aminokiseline, ili peptidni lanac ostataka dve ili više (npr. dve, tri, četiri) aminokiselina, kovalentno veže preko amidne ili estarske veze za slobodnu amino, hidroksi ili karboksilnu grupu jedinjenja formule 1. Ostaci amino kiselina su, ali nisu njima ograničeni, 20 aminokiselina koje se nalaze u prirodi, označene simbolima sa tri slova, a takođe obuhvataju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, omitin i metioninsulfon. I druge vrste prolekova su takođe obuhvaćene. Na primer, slobodne karboksilne grupe se mogu derivatizovati kao amidi ili alkilestri. Slobodne hidroksilne grupe se mogu derivatizovati koristeći grupe, ali ne ograničavajući se njima, hemisukcinate, fosfatne estre, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetiloksikarbonile, kao što je navedeno uAdvanced Drug Delivery Revievvs,1996, 19, 115. Karbamatni proiekovi hidroksi i amino grupa su takođe obuhvaćeni, kao što su karbonatni proiekovi, sulfonatni estri i sulfatni estri hidroksi grupa. Takođe je obuhvaćena derivatizacija hidroksi grupa, kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil etara, gde acil grupa može biti alkilestar, opciono supstituisan sa grupama kao što su funkcionalnosti, ali ne ograničavajući se njima, etarska, aminska i karboksilne kiseline, ili gde je acil grupa estar aminokiseline, kao što je opisano gore. Proiekovi ove vrste su opisani uJ. Med.Chem.1996, 39, 10. Slobodni amini se takođe mogu derivatizovati kao amidi, sulfonamidi ili fosfonamidi. Svi ovi ostaci proleka mogu da ugrade grupe sa funkcionalnostima, ali ne ograničavajući se njima, kao što su etarska, aminska i karboksilne kiseline.
Opšti postupci sinteze, koji se mogu navesti za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalska, dati su u United States Patent 5,990,146 (izdat 23. novembra 1999.)
(VVarner-Lambert Co.) i objavljenom PCT Application Number VVO 99/16755 (objavljena 8. aprila 1999.) (Merck & Co.). Prethodni patent i patentne prijave su ovde u celini uključene kroz ovo navođenje.
Shema 1 ilustruje sintezu jedinjenja formule 1. U koraku 1, diol formule 2 reaguje sa trialkilsililhloridom ili sa trialkilsililtrifluorometansulfonatom (kao što je terc-butildimetilsilil) i sa podesnom organskom bazom, kao što su imidazol ili piridin, u organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan (DCM), na temperaturi koja se kreće od -78°C do 45°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 12 h, dajući jedinjenje formule 3. U koraku 2, jedinjenje formule 3 reaguje sa triflatnim reagensom i bazom, kao što je N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid) i natrijum-hidrid, ili anhidridom trifluorometansulfonske kiseline i 2,6-dimetilpiridinom, u bezvodnom organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran (THF) ili DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do temperature okoline, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 12 h, dajući jedinjenje formule 4.
U koraku 3, jedinjenje formule 4 reaguje sa aminom formule 5, poželjno je da je X =C, sa paladijumovim katalizatorom, kao što je tris(dibenzilidenaceton)-dipaladijum(O) ili paladijum(ll)acetat, i bazom, kao što je cezijum-karbonat ili natrijum-terc-butoksid, poželjno cezijum-karbonat, i sa paladijumovim ligandom, kao stoje 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) ili 1,2-bis(difenilfosfino)etan (DIPHOS), u rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan ili toluen, poželjno toluen, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do između 80-105°C, poželjno na 105°C, tokom 1 do 48 h. U koraku 4, nastalo jedinjenje formule 6 se redukuje uz paladijumov katalizator, koristeći 10% paladijum na uglju ili 20% paladijum-hidroksid na uglju, sa izvorom vodonika, kao što su hidrazin, amonijum-formijat ili mravlja kiselina, u organskom rastvaraču, kao što je etanol ili metanol, sa ili bez ko-rastvarača, kao što je THF, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 7.
U koraku 5, jedinjenje formule 7 reaguje sa formamidinacetatom ili mravljom kiselinom u organskom rastvaraču, kao što je 2-metoksietanol, 1-butanol, etanol ili mravlja kiselina, poželjno etanol, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod refluksom, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 8. U koraku 6, jedinjenje formule 8 reaguje sa triflatnim reagensom i bazom, kao što je N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid) i natrijum-hidrid ili trietilamin, u bezvodnom organskom rastvaraču, kao što je THF, sa ili bez ko-rastvarača, kao što je dimetilformamid (DMF), na temperaturi koja se kreće od -78°C do temperature okoline, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 9.
U koraku 7, za grupe R<1>koje su aril ili heteroaril grupa (gde je Ar=aril ili heteroaril), jedinjenje formule 9 reaguje sa paladijumovim katalizatorom, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), sa odgovarajućim organoboranom (gde je Z=B(OH)2ili B(alkil)2), organostananom (gde je Z= Sn(alkil)3) ili organocinkom (gde je Z=Zn(halogen)). Ukoliko je Z=B(OH)2, koristi se baza, kao što je kalijum-fosfat, u rastvaraču, kao stoje 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod refluksom, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 1. Kada je Z=B(alkil)2koristi se baza, kao što je natrijum-karbonat, sa ili bez litijum-hlorida, u sistemu rastvarača koji sadrži etanol i vodu, sa ili bez toluena, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno oko 90°C, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 1. Kada je Z= Sn(alkil)3, sa ili bez baze, kao što je kalijum-fosfat, u podesnom organskom rastvaraču, kao što je toluen ili 1,4-dioksan, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno između 80-100°C, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 1. Kada je Z=Zn(halogen), koristi se podesan organski rastvarač, kao što je THF, 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan, na temperaturi koja se kreće od -78°C do refluksa, poželjno između 20-45°C, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 1. Za R<1>sa ostatkom NR<5>R<6>, jedinjenje formule 9 reaguje sa aminom NHR<5>R<6>, koristeći paladijumov katalizator, kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) ili paladijum-acetat, i bazom, kao što je cezijum-karbonat ili natrijum-terc-butoksid, poželjno cezijum-karbonat, i paladijumov ligand, kao što je 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) ili 1,2-bis(difenilfosfino)etan (DIPHOS), u rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan, toluen i ksileni, poželjno toluen, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod reluksom, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 1. Jedinjenja formule 1 mogu imati zaštitne grupe, kao što suR11, R<10>ili R<9>= OMe, koje se mogu ukloniti pod standardnim uslovima, kao što je objašnjeno u "Protective Groups for Organic Svnthesis". Na primer,R11,R<10>ili R<9>= OMe se mogu transformisati u R<11>, R<10>ili R<9>= OH, tretiranjem sa bor-tribromidom, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 45°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h. Shema 1A ilustruje alternativnu sintezu jedinjenja formule 7. U koraku 1, diol formule 2 reaguje sa benzilhloridom ili benzilbromidom, poželjno benzilbromidom, i sa podesnom bazom, kao što je kalijum-karbonat, natrijum-karbonat ili cezijum-karbonat, u organskom rastvaraču, kao što je DMF, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 100°C, poželjno između 60-80°C, tokom 3 do 24 h, dajući jedinjenje formule 3A. U koraku 2, jedinjenje formule 3 reaguje sa triflatnim reagensom i bazom, kao što je N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid) i natrijum-hidrid, ili sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline i 2,6-dimetilpiridinom, u bezvodnom organskom arstvaraču, kao što je tetrahidrofuran (THF) ili DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do temperature okoline, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 12 h, dajući jedinjenje formule 4A (gde je V=OTf). Alternativno, jedinjenje formule 3A reaguje sa reagensom za hlorovanje, kao što je fosfor-oksihlorid, tionilhlorid ili oksalilhlorid, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, 1,2-dihloroetan (DCE) ili hloroform, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod refluksom, dajući jedinjenje formule 4A (gde je V=CI). Alternativno, jedinjenje formule 3A reaguje sa reagensom za bromovanje, kao što je fosfor-oksibromid, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, 1,2-dihloroetan (DCE) ili hloroform, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod refluksom, dajući jedinjenje formule 4A (gde je V=Br).
U koraku 3, jedinjenje formule 4A reaguje sa aminom formule 5, poželjno X=C, sa paldijumovim katalizatorom, kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) ili paladijum(ll)acetat i bazom, kao što je cezijum-karbonat ili natrijum-terc-butoksid, poželjno cezijum-karbonat, i paladijumovim ligandom, kao što je 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil (BINAP) ili 1,2-bis(difenilfosfino)etan (DIPHOS), u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan ili toluen, poželjno toluen, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do 105°C, poželjno između 80-105°C, tokom 1 do 48 h. U koraku 4, nastalo jedinjenje formule 6A se redukuje uz paladijumov katalizator, koristeći 10% paladijum na uglju ili 20% paladijum-hidroksid na uglju, sa izvorom vodonika, kao što je amonijum-formijat, trietilamonijum-formijat ili mravlja kiselina, poželjno amonijum-formijat trietilamonijum-formijat, u organskom rastvaraču, kao što je etanom (EtOH) ili metanol (MeOH), sa ili bez ko-rastvarača, kao što je THF, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno između 75°C i refluksa, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 7.
Shema 1B ilustruje alternativnu sintezu jedinjenja formule 6A. U koraku 1, reaguje aminohinolin formule 2B sa benzilhloridom ili benzilbromidom, poželjno benzilbromidom, i sa podesnom bazom, kao što je natrijum-hidrid ili kalijum-hidrid, u organskom rastvaraču, kao što je DMF, THF ili 1,2-dimetoksietan, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 65°C, poželjno između 0-25°C, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 3B. U koraku 2, jedinjenje formule 3B reaguje sa bromoaromatičnim jedinjenjem formule 5A, uz paladijumov katalizator, kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) ili paladijum(ll)acetat, poželjno tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), i bazom, kao što je cezijum-karbonat ili natrijum-terc-butoksid, poželjno natrijum-etrc-butoksid, i paladijumovim Ugandom, kao štoje2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) ili 1,2-bis(difenilfosfino)etan (DIPHOS), poželjno 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), u rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan ili toluen, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do 105°C, poželjno između 80-105°C, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 6A.
Shema 2 ilustruje sintezu jedinjenja formule 11. U koraku 1, jedinjenje formule 10 reaguje pod uslovima standardnog alkilovanja tretiranjem sa elektrofilom R^, gde je Y mezilat, tozilat, bromo, jodo i hloro, poželjno bromo ili jodo, i bazom, kao što je natrijum-hidrid, kalijum-hidrid, natrijum-karbonat, kalijum-karbonat ili cezijum-karbonat, poželjno cezijum-karbonat, u organskom rastvaraču, kao što je DMF ili THF, poželjno DMF, tokom 1 do 48 h, na temperaturi koja se kreće od
-78°C do 85°C. Jedinjenja tipa formule 11 mogu se dobiti polazeći od odgovarajućeg aminskog jedinjenja formule 5, u koraku 3 Sheme 1, ili u koraku 2 Sheme 1A. Alternativno, jedinjenja tipa formule 11 se takođe mogu dobiti
polazeći od odgovarajaćeg bromoaromatičnog jedinjenja formule 5A u koraku 2 Sheme 1B.
Shema 2 ilustruje takođe sintezu jedinjenja formule 13 (gde je Ar aril ili heteroaril grupa). U koraku 2, jedinjenje formule 10 reaguje sa triflatnim reagensom i bazom, kao što je N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid) i natrijum hidrid, ili sa anhidrirdom trifluorometansulfonske kiseline i piridinom, u bezvodnom organskom rastvaraču, kao što je THF, sa ili bez ko-rastvarača, kao što je DMF, na temperaturi koja se kreće od -78°C do temperature okoline, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 12. U koraku 2, jedinjenje formule 12 reaguje uz paladijumov katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), sa odgovarajućim organoboranom (gde je Z=B(OH)2ili B(alkil)2), organostananom (gde je Z=Sn(alkil)3) ili organocinkom (gde je Z=Zn(halogen)). Kada je Z=B(OH)2, koristi se baza kao što je kalijum-fosfat, u rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod refluksom, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 13. Kada je Z=B(alkil)2, koristi se baza kao što je natrijum-karbonat, sa ili bez litijum-hlorida, u sistemu rastvarača koji uključuje etanol i vodu, sa ili bez toluena, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno oko 90°C, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 13. Kada je Z=Sn(alkil)3, sa ili bez baze, kao što je kalijum-fosfat, u podesnom organskom rasrtvaraču, kao što je toluen ili 1,4-dioksan, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno između 80-100°C, tokom 1 do 48 h, dajući jjedinjenje formule 13. Kada je Z=Zn(halogen), koristi se podesan organski rastvarač, kao što je THF, 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan, na temperaturi koja se kreće od -78°C do refluksa, poželjno između 20-45°C, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 13. Jedinjenja formule 13 mogu imati zaštitne grupe, kao što su R<11>, R<10>ili R<9><=>OMe, koje se mogu ukloniti pod standardnim uslovima, kao što je objašnjeno u "Protective Groups for Organic Svnthesis". Na primer, R<11>, R<10>ili R<9>= OMe se mogu transf ormi sati u R<11>, R<10>ili R<9>= OH, tretiranjem sa bor-tribromidom, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 45°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h. Jedinjenja tipa formule 13 se mogu takođe dobiti polazeći od odgovarajućeg aminskog jedinjenja formule 5 u koraku 3 Sheme 1, ili u koraku 2 Sheme 1A. Alternativno, jedinjenja tipa formule 11 se mogu takođe dobiti polazeći od odgovarajućeg bromoaromatičnog jedinjenja formule 5A, u koraku 2 Sheme 1B.
Shema 3 ilustruje sintezu jedinjenja formule 15 (gde je W = aril ili heterociklil). U koraku 1, jedinjenje formule 14 reaguje sa aminom NHR<3>R<4>i redukcionim sredstvom, kao što je natrijumcijanoborohidrid ili natrijum-triacetoksiborohidrid, i sirćetnom ksielinom, u organskom rastvaraču, kao što je metanol ili etanol, sa ili bez ko-rastvarača, kao što je 1,2-dihloroetan, na temperaturi koja se kreće od 0-80°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h. Jedinjenja formule 15 mogu imati zaštitne grupe, kao što su R<11>, R<10>ili R<9>= OMe, koje se mogu ukloniti pod standardnim uslovima, kao što je objašnjeno u "Protective Groups for Organic Svnthesis". Na primer, R<11>, R<10>ili R<9>= OMe, koje se mogu transformisatiuR11, R<10>ili R<9>= OH, tretiranjem sa bor-tribromidom, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 45°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h. Jedinjenja formule 15 se mogu takođe dobiti polazeći od odgovarajućeg ArZ ili amina NR<5>R<6>u koraku 7 Sheme 1.
Shema 4 ilustruje sintezu jedinjenja formule 18. U koraku 1, jedinjenje formule 16 reaguje sa trimetilsulfonijumjodidom i bazom, kao što je natrijum-hidrid, u organskom rastvaraču, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO) ili THF, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 65°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h. Nastalo jedinjenje formule 17 reaguje u koraku 2 sa aminom NR<3>R<4>, u rastvaraču, kao što je THF, metanol, etanol, voda, DMF, DMSO ili bilo koja njihova kombinacija, na temperaturi koja se kreće od 0°C do 100°C, poželjno na 65°C, u zatvorenom reaktoru, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 18. Jedinjenja formule 18 mogu imati zaštitne grupe, kao što su R<11>, R<10>ili R<9>= OMe, koje se koje se mogu ukloniti pod standardnim uslovima, kao što je objašnjeno u "Protective Groups for Organic Svnthesis". Na primer, R<11>, R<10>ili R<9>= OMe se mogu transformisati u R<11>, R<10>ili R<9>= OH, tretiranjem sa bor-tribromidom, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 45°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h. Jedinjenja tipa formule 18 se takođe mogu dobiti polazeći od odgovarajućeg amina NR<5>R<6>u koraku 7 Sheme 1.
Shema 4 takođe ilustruje sintezu jedinjenja formule 19. U koraku 1, jedinjenje formule 16 reaguje sa aminom HNR<3>R<4>i redukcionim sredstvom, kao što je natrijum-cijanoborhidrid ili natrijum-triacetoksiborhidrid, i sirćetnom kiselinom, u organskom rastvaraču, kao što je metanol, etanol, sa ili bez ko-rastvarača, kao što je 1,2-dihloroetan (DCE), na temperaturi koja se kreće od 0°C do 80°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h. Jedinjenja formule 19 mogu imati zaštitne grupe, kao što su R11,R<10>ili R<9>= OME, koje se mogu ukloniti pod standardnim uslovima, kao što je objašnjeno u "Protective Groups for Organic Svnthesis". Na primer, R<11>, R<10>ili R<9>= OMe se mogu transformisati u R<11>, R<10>ili R<9>= OH, tretiranjem sa bor-tribromidom, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 45°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h. Jedinjenja tipa formule 19 mogu se takođe dobiti polazeći od odgovarajućeg amina NR<5>R<6>u koraku 7 Sheme 1.
Sheme 5 i 6 ilustruju alternativne sheme sinteze jedinjenja formule 1. U koraku 1, aciluje se bromoanilin 20 sa cinamilhloridom, u organskom rastvaraču, kao što je DCM ili THF, poželjno DCM, u prisustvu organske baze, kao što je piridin ili trietilamin, poželjno piridin, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 40°C, poželjno između 0°C i 25°C, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 21. U koraku 2, jedinjenje formule 21 reaguje sa jakom Lewis-ovom kiselinom, kao što je aluminijum-trihlorid, u organskom rastvaraču, kao što je hlorobenzen, na temperaturi koja se kreće od 25°C do 120°C, poželjno između 90°C i 120°C, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 22. U koraku 3, jedinjenje formule 22 reaguje sa triflatnim reagensom i bazom, kao što je N-fenil-bis(trilfuorometansulfonimid) i natrijum hidrid, ili sa anhidridom trifluorometansulfonske kiseline i 2,6-dimetilpiridinom, u bezvodnom organskom rastvaraču, kao što je THF ili DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do temperature okoline, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 23.
U shemi 6, jedinjenje formule 23 u koraku 1 reaguje sa aminom formule 5, poželjno X=C, sa paladijumovim katalizatorom, kao što je tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum(O) ili paladijum(ll)acetat, i bazom, kao što je cezijum-karbonat ili natrijum-terc-butoksid, poželjno cezijum-karbonat, i paladijumovim ligandom, kao što je2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) ili 1,2-bis(difenilfosfino)etan (DIPHOS), u rastvaraču kao što je 1,2-dioksan ili toluen, poželjno toluen, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do 105°C, poželjno između 80°C i 105°C, tokom 1 do 48 h. U koraku 2, nastalo jedinjenje formule 24 se redukuje sa prahom gvožđa i amonijum-hloridom, u organskom rastvaraču, kao što je etanol ili metanol, sa ili bez ko-rastvarača, kao što je voda, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod refluksom, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 25.
U koraku 3, jedinjenje formule 25 reaguje sa formamidinacetatom ili mravljom kiselinom, u organskom rastvaraču, kao stoje 2-metoksietanol, 1-butanol, etanol ili mravlja kiselina, poželjno etanol, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod refluksom, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 26. U koraku 4, za R<1>grupe koje su aril ili heteroaril grupa (gde je Ar = aril ili heteroaril), jedinjenje formule 26 reaguje uz paladijumov katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), sa odgovarajućim organoboranom (gde je Z=B(OH)2ili B(alkil)2), organostananom (gde je Z= Sn(alkil)3) ili organocinkom (gde je Z=Zn(halogen)). Kada je Z=B(OH)2, koristi se baza kao što je kalijum-fosfat, u rastvraču kao što je 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline od refluksa, poželjno pod refluksom, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 1. Kada je Z=B(alkil)2, koristi se baza kao što je natrijum-karbonat, sa ili bez litijum-hlorida, u sistemu rastvarača uključujući etanol i vodu, sa ili bez toluena, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno oko 90°C, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 1. Kada je Z=Sn(alkil)3, sa ili bez baze kao što je kalijum-fosfat, u podesnom rastvaraču, kao što je toluen ili 1,4-dioksan i na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno između 80-100°C, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 1. Kada je Z=Zn(halogen), koristi se podesan organski rastvarač, kao što je THF; 1,4-dioksan ili 1,2-dimetoksietan, na temperaturi koja se kreće od -78°C do refluksa, poželjno između 20-45°C, tokom 1 do 48 h, dajući jedinjenje formule 1. Za R<1>sa ostatkom NR<5>R<6>, jedinjenje formule 26 reaguje sa aminom HNR<5>R<6>, koristeći paladijumov katalizator, kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) ili paladijum(ll)acetat, i bazu, kao što je cezijum-karbonat ili natrijum-terc-butoksid, poželjno cezijum-karbonat, i paladijumovim ligandom, kao što je 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) ili 1,2-bis(difenilfosfino)etan (DIPHOS), u rastvaraču, kao što je 1,4-dioksam, toluen i ksileni, poželjno toluen,kada je Y=Br, a poželjno ksileni kada je Y=CI, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, tokom 1 do 72 h, dajući jedinjenje formule 1. Jedinjenja formule 1 mogu imati zaštitne grupe, kao što su R11,R<10>ili R<9>= OMe, koje se mogu ukloniti pod standardnim uslovima, kao što je objašnjeno u "Protective Groups for Organic Svnthesis". Na primer,R11, R<10>ili R<9>= OMe se mogu transformisati u R<11>, R<10>ili R<9>= OH, tretiranjem sa bor-tribromidom, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 45°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h.
Alternativno, jedinjenje formule 26 se može dobiti iz jedinjenja formule 22 u sekvenciji od dva koraka, kao što je opisano u Shemi 7. U koraku 1, jedinjenje formule 22, gde je X=CI, reaguje ili sa fosfor-oksihloridom, tionilhloridom ili oksalilhloridom, poželjno oksalilhloridom, sa ili bez organskog rastvarača, kao što je hloroforom ili DCE, poželjno DCE, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod refluksom, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 27. Ukoliko je X=Br, jedinjenje formule 22 reaguje sa fosfor-oksibromidom, uz organski rastvarao, kao što je hloroform ili DCE, poželjno hloroform, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do refluksa, poželjno pod refluksom, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 27. U koraku 2, jedinjenje formule 27, gde je X=Br ili Cl, reaguje sa jedinjenjem formule 28, u organskom rastvaraču, kao što je DMF ili 1-metil-2-pirolidinon, sa ili bez baze, kao što je natrijum-hidrid ili natrijum-bis(trimetisilil)amid, na temperaturi koja se kreće od temperature okoline do 150°C, poželjno između 60-85°C kada se koristi baza, a ukoliko ne, na 150°C, tokom 1 do 24 h, dajući jedinjenje formule 26.
U koraku 1 Sheme 8, jedinjenje formule 8 reaguje sa elektrofilom RY, gde je Y mezilat, tozilat, bromid, hlorid ili jodid, i bazom, kao što je natrijum-hidrid, kalijum-hidrid, kalijum-karbonat, natrijum-karbonat ili cezijum-karbonat, u rastvaraču, kao što je DMF, THF, DMSO ili 1,2-dimetoksietan, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 65°C, dajući jedinjenje formule 29. Jedinjenja formule 29 mogu imati zaštitine grupe, kao što su R<1>1,R10ili R<9>=OMe, koje se mogu ukloniti pod standardnim uslovima, kao što je objašnjeno u "Protective Groups for Organic Svnthesis". Na primer, R<11>, R<10>ili R<9=><O>Me se mogu transformisati u R<11>,R10ili R<9>= OH, tretiranjem sa bor-tribromidom, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 45°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h.
Takođe, u Shemi 1, korak 1, je pokazano da jedinjenje formule 9 reaguje sa ugljen-monoksidom, pod pritiskom koji se kreće od atmosferskog pa do 3,4 bar, u prisustvu organske baze, kao što je trietilamin, uz paladijumov katalizator, kao što je paladijum-acetat, sa ligandom, kao što je 1,3-bis(difenilfosfino)propan, u rastvaraču, kao što je DMF, u prisustvu metanola, dajući jedinjenje formule 30. U koraku 2, jedinjenje formule 30 reaguje sa prethodno formiranim kompleksom amina HNR<3>R<4>(ili njegovom hidrohloridnom solju) i trimetilaluminijumom, u rastvaraču, kao što je DCM ili DCE, na temperaturi koja se kreće od 0°C do refluksa, dajući jedinjenje formule 31. Jedinjenja formule 31 mogu imati zaštitine grupe, kao što su R<11>, R<10>ili R<9>= OMe, koje se mogu ukloniti pod standardnim uslovima, kao što je objašnjeno u "Protective Groups for Organic Svnthesis". Na primer, R11,R<10>ili R<9><=>OMe se mogu transformisati u R<11>, R<10>ili R<9><=>OH, tretiranjem sa bor-tribromidom, u organskom rastvaraču, kao što je DCM, na temperaturi koja se kreće od -78°C do 45°C, poželjno na temperaturi okoline, tokom 1 do 24 h.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu imati asimetrične atome ugljenika. Dijastereomeme smeše se mogu razdvojiti na njihove pojedinačne dijastereomere na osnovu njihovih fizičko-hemijskih razlika, postupcima koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu razdvojiti konvertovanjem smeša enantiomera u smešu dijastereomera, pa konvertovanjem (npr. hidrolizom) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući smeše dijastereomera i čiste enantiomere se smatraju delom ovog pronalaska.
Jedinjenja formula 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31, koja su po prirodi bazna, u stanju su da formiraju širok opseg različitih soli, sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Mada te soli mogu biti farmaceutski prihvatljive za ordiniranje životinjama, često je poželjno u praksi da se prvo izoluju jedinjenja formula 1,13, 15, 18, 19, 29, 31 iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so, a da se zatim jednostavno konvertuju nazad u jedinjenje - slobodnu bazu, tretmanom sa alkalnim reagensom, pa se naknadno ova slobodna baza konvertuje u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Kisele adicione soli baznih jedinjenja iz ovog pronalaska se jednostavno dobijaju tretiranjem baznog jedinjenja sa suštinski ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline, u medijumu vodenog rastvarača, ili u podesnom organskom rastvaraču, kao što je metanol ili etanol. Nakon pažljivog isparavanja rastvarača, lako se dobije željena so. Željena so se takođe može istaložiti iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču, dodavanjem ovom rastvoru odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Ona jedinjenja formule 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31 koja su po prirodi kisela, u stanju su da formiraju bazne soli sa raznim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli su soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, a naročito, soli natrijuma i kalijuma. Ove soli se dobijaju konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze, koje se koriste kao reagensi za pripremanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli iz ovog pronalaska, su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima formule 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31. Takve netoksične bazne soli se izvode iz farmakološki prihvatljivh katjona, kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum itd. Ove soli se mogu lako dobiti tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katjone, a zatim isparavanjem nastalog rastvora do suva, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, one se mogu takođe dobiti mešanjem nižih alkanolnih rastvora kiselih jedinjenja i željenog alkoksida alkalnog metala, pa isparavanjem nastalog rastvora do suva, na isti način kao ranije. U svakom slučaju, poželjno je da se koriste stehiometrijske količine reagenasa, kako bi se obezbedila potpuna reakcija i maksimalni prinosi željenog konačnog proizvoda. Pošto pojedinačno jedinjenje iz ovog pronalaska može da sadrži više od jednog kiselog ili baznog ostatka, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da obuhvate mono, di i tri -soli pojedinog jedinjenja.
Aktivnost jedinjenja formule 1, 13, 15, 18, 19, 29, 31 može se odrediti sledećom procedurom.
Opšti postupak PGT kinaze ELISA
Upotrebljavaju se sledeći reagensi i matični rastvori:
Pufer za fosforilovanje (PB): 50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCI, 24 nM MgCI2
Procedura testiranja
(a) Za prevlaku ploča, napuni se Nunc MaxiSorp ploča sa 100 uL po bazenčiću Poli-Glu-Tyr (PGT) razblaženog sa dPBS (različite koncentracije). Ova ploča se preko noći inkubira na 37°C. Gornji bistri sloj PGT se zatim odbaci, a ploče 3* operu sa Puferom za ispiranje. (b) Enzim PDGF se zatim razblaži u PB do odgovarajuće koncentracije, pa se 25 uL ovog rastvora dodaje u svaki bazenčić. (c) ATP se zatim razblaži (od matičnog 20 mM rastvora) sa PB do odgovarajuće koncentracije (0,5 nM - 2 uM). Reakcija fosforilovanja se pokreće dodavanjem 25 uL rastvora ATP u svaki bazenčić ploče za ispitivanje. Sa inkubacijom se nastavi 10 min, uz mućkanje, na sobnoj temperaturi. (d) Reakcija se zaustavlja usisavanjem reakcione smeše. Ploča se zatim ispere 4* sa WB. (e) Antitelo HRP-PY54 se razblaži do odgovarajuće koncentracije u Puferu za blokiranje. Zatim se doda 50 uL ovog rastvora u svaki bazenčić, nakon čega sledi 25-35 min inkubacije na sobnoj temperaturi. Rastvor koji sadrži antitelo se odvoji usisavanjem, a plioča ponovo ispere 4 * sa WB. (f) Domašaj reakcije se određuje merenjem absorbancije svetlosti pri 450 nm. Pre toga, razvije se boja dodavanjem rastvora TMB, 50 uL po bazenčiću, pa se dopusti da reakcija teče sve dok bazenčići sa pozitivnim signalom ne dostignu oko 0,6-1,2 OD450 jedinice. Razvijanje boje se zatim zaustavi dodavanjem 50 uL po bazenčiću 0,09 M H2SO4. Kontrolni uzorci su bazenčići bez PGT, ali sa dodatim ostalim komponentama. Kao što je gore pomenuto, poželjan signal je obično u opsegu 0,6-1,2 OD, suštinski bez slepe probe.
Aktivnostin vitrojedinjenja iz ovog pronalaska za inhibiranje receptora PDGFp može se odrediti sledećom procedurom.
Inhibicija aktivnosti tirozin kinaze se može meriti korišcenjem rekombinantnog enzima u testu kojim se određuje sposobnost jedinjenja da inhibiraju fosfori I ovanje egzogenog substrata, poliGluTvr (PGT, Sigma™, 4:1). Citoplazmični domen humanog receptora PDGFp (amino kiseline 559-1106)
(lshikawa, F. Et al.,Nature1989, 338, 557-562) se izlučuje u Sf9 ćelijama insekta kao glutation (GST)-fuzioni protein S-transferaze, korišcenjem sistema za ekspresiju bakulovirusa. Ovaj protein se zatim prečisti od lizata ovih ćelija, korišćenjem kolona sa afinitetom na glutation agarozu.
Enzimski test se obavlja na pločama sa 96 bazenčića koji su obloženi sa PGT substratom (0,625 ug PGT po bazenčiću). Test jedinjenja se razblaže u dimetilsulfoksidu (DMSO), pa zatim dodaju na PGT ploče, tako da je konačna koncentracija DMSO u testu 1,6% (VA/). Rekombinantni enzim se razblaži u puferu za fosforilovanje (50 mM Hepes, pH 7,3, 126 mM NaCI, 24 mM MgCI2). Reakcija počinje dodavanjem ATP, sa konačnom koncentracijom 10 uM. Posle 10 min inkubacije na sobnoj temperaturi, uz mućkanje, reakcija se usisa, a ploče operu sa puferom za ispiranje (PBS koji sadrži 0,1% Tween-20). Količina fosforilovanog PGT se kvantitativno određuje inkubacijom sa peroksidazom rena (HRP)-konjugovanom sa antitelom PY-54 (transduction Labs), razvijanjem sa TMB peroksidazom (TMB je 3,3',5,5'-tetrametilbenzidin) i detekcijom na čitaču ploča BioRad™ Microplate reader, pri 450 nm. Inhibicija enzmske aktivnosti kinaze test jedinjenjem se određuje kao smanjena absorbancija, a koncentracija jedinjenja koja je neophodna da inhibira signal za 50% (pod uslovima testa) se daje kao vrednost IC50za to testirano jedinjenje.
Da bi se izmerilo svojstvo jedinjenja da inhibiraju aktivnost tirozin kinaze PFGFRp za celokupu dužinu proteina koja postoji u kontekstu ćelije, ćelije endotelijuma aorte svinja (PAE) se transficiraju sa humanim PDGFRp
(VVestermark, Bengt, et al.,PNAS,1990, 87, 128-132). Ćelije se stave u ploče, pa se ostave da se vežu za 96 bazenčića u istom medijumu (Ham-ov F12) sa 10% FBS (seruma goveđeg fetusa), tokom 6-8 h. Ćelije se isperu, ponovo nahrane medijumom koji je osiromašen serumom, pa se ostave da se inkubiraju preko noći. Neposredno pred doziranje jedinjenja ćelije se ponovo nahrane medijumom koji je osiromašen serumom. Jedinjenja koja se testiraju, rastvorena u DMSO, razblaže se u medijumu (konačna koncentracija DMSO 0,5% (VA/)). Na kraju 10-to minutne inkubacije doda se PDGF-BB (100 ng/mL, konačno) u medijum, pa se inkubira 8 min. Ćelije se isperu puferovanim Hepes slanim rastvorom (HBSS), pa se lizuju u 50 uL HNTG pufera (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCI, 0,2% Triton™ X-100, 10% glicerin, plus 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonilfluorid), 1 ug/mL pepstatin, 1 ug/mL leupeptin, 1 ug/mL aprotonin, 2 mM natrijum-pirofosfat, 2 mM natrijum-ortovanadat), pa zatim razblaže sa 50 uL pufera za razblaživanje HG (20 mM Hepes, pH 7,5, 10% glicerin, 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonilfluorid), 1 ug/mL pepstatin, 1 ug/mL leupeptin, 1 ug/mL aprotonin, 2 mM natrijum-pirofosfat, 2 mM natrijum-ortovanadat). Domašaj fosforilovanja PDGFRp se meri koristed ELISA test. Ploče sa 96 bazenčića obložene sa Proteinom A se blokiraju sa Superblock-om (Pierce), pa oblože sa 0,5 ug po bazenčiću antitela anti-PDGFRp (Santa Cruz, broj u katalogu SC-339).
Bilo koje antitelo se ispere sa ploča pre dodavanja ćelijskog lizata. Posle 2 h inkubadje lizata (50 uL) sa antitelom PDGFRp, na sobnoj temperaturi, kvantitativno se određuje fosfotirozin koji je povezan sa PDGFRp, razvijanjem sa antitelom PY-54 povezanim sa HRP, kao što je gore opisano. Svojstvo jedinjenja da inhibiraju 50% reakcije autofosforilovanja, stimulisano sa PDGF-BB pod upotrebljenim uslovima, u odnosu na kontrolu, koja je stimulisana sa PDGF-BB, daje se kao vrednost IC50za jedinjenje koje se testira. Jedinjenja iz ovog pronalska, uključujući primere koji su navedeni niže, obično imaju vrednosti IC50dobijene prethodnom procedurom, koje padaju unutar sledećeg opsega: 1-1000 nM.
Test za inhibiranje aktivnosti prema receptom KDR/ VEGF
In vitroaktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska za inhibiranje receptora KDR/VEGF može se odrediti sledećom procedurom.
Svojstvo jedinjenja iz ovog pronalaska da inhibiraju aktivnost tirozin kinaze može se meriti korišcenjem rekombinantnog enzima u testu koji meri svojstvo jedinjenja da inhibiraju fosforilovanje egzogenog substrata, polyGluTyr (PGT, Sigma™, 4:1). Domen kinaze humanog receptora KDR/VEGF (aminokiseline 805-1350) se izlučuje u ćelijama insekta Sf9 kao fuzioni (GST) protein glutation S-transferaze, korišćenjem sistema ekspresije bakulovirusa. Protein se prečišćava iz lizata ovih ćelija upotrebom kolona sa afinitetom prema glutation agarozi. Enzimski test se obavlja na pločama sa 96 bazenčića, koji su obloženi sa PGT substratom (0,625 ug PGT po bazenčiću). Jedinjenja koja se testiraju razblaže se u dimetilsulfoksidu (DMSO), pa se zatim dodaju na PGT ploče, tako da je krajnja koncentracija DMSO u testu 1,6% (V/V). Rekombinantni enzim se razblaži u puferu za fosfori I ova nje (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCI, 24 mM MgCb). Reakcija počinje dodavanjem ATP do konačne koncentracije 10 uM. Posle 30 min inkubadje na sobnoj temperaturi, uz mućkanje, reakdja se usisa, a ploče isperu puferom za ispiranje (PBS koji sadrži 0,1% Tween-20). Količina fosfori Iovanog PGT se kvantitativno određuje inkubadjom sa antitelom PY-54 (Transduction Labs) koje je konjugovano sa HRP (HRP je peroksidaza rena), razvijanjem sa peroksidazom TMB (TMB je 3,3',5,5'-tetrametilbenzidin), pa se reakcija kvantitativno određuje na dtaču BioRad™ Microplate reader, na 450 nm. Inhibidja enzimatske aktivnosti kinaze pomoću jedinjenja koje se testira detektuje se kao umanjena absorbandja, a traži se koncentracija ovog jedinjenja koja je potrebna da inhibira 50% signala i daje se kao vrednost IC50za jedinjenje koje se testira.
Da bi se izmerilo svojstvo jedinjenja da inhibira aktivnost KDR tirozin kinaze po čitavoj dužini proteina koja postoji u ćelijskom kontestu, transficiraju se ćelije endotelijuma svinjske aorte (PAE) sa humanim KDR (VValtenberger et al.,J. Biol.Chem.1994, 269, 26988). Ćelije se nanesu na ploče, pa se ostave da se vežu za 96 bazenčića u istom medijumu (Ham-ov F12) sa 10% FBS (serum goveđeg fetusa). Ćelije se zatim isperu, ponovo nahrane medijumom koji je osiromašen serumom, koji sadrži 0,1% (VA/) albumina goveđeg seruma (BSA), pa se ostave da se inkubiraju 24 h. Neposredno pred doziranje jedinjenja, ove ćelije se ponovo nahrane medijumom koji je osiromašen serumom (bez BSA). Jedinjenja koja se testiraju, razblažena u DMSO, razblaže se u medijumu (konačna koncentracija DMSO 0,5% (VA/)). Na kraju perioda inkubacije od 2 h, doda se VEGFies (50 ng/mL, konačno) u medijum, pa se inkubira 8 h. Ćelije se operu, pa se lizuju u puferu HNTG (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCI, 0,2% Triton™ X-100, 10% glicerin, 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonilfluorid), 1 ug/mL pepstatin, 1 ug/mL leupeptin, 1 ug/mL aprotonin, 2 mM natrijum-pirofosfat, 2 mM natrijum-ortovanadat). Domašaj fosforilovanja KDR se meri korišćenjem testa ELISA. Ploče sa 96 bazenčića se oblože sa 1 ug po bazenčiću kozjeg anti-zečjeg antitela. Antitelo koje se nije vezalo ispere se sa ploče, a ostatak mesta se blokira sa puferom Superblock (Pierce), pre dodavanja antitela anti-flk-1 C-20 (0,5 ug po ploči, Santa Criz). Antitelo koje se nije vezalo ispere se sa ploča pre dodavanja ćelijskog lizata. Posle 2 h inkubacije lizata sa antitelom flk-1, određuje se kvantitativno fosfotirozin, koji je povezan sa KDR, razvijanjem sa antitelom PY-54, konjugovanim sa HRP i sa TMB, kao što je gore opisano. Svojstvo jedinjenja da inhibira reakciju autofosfoirlovanja stimulisanu sa VEGF za 50%, u odnosu na kontrolu stimulisanu sa VEGF, daje se kao vrednost IC50za jedinjenje koje se testira.
Ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska (u nastavku, "aktivno jedinjenje"), može se ostvariti bilo kojim postupkom koji omogućava oslobađanje jedinjenja na mestu delovanja. Ovi postupci su oralnim putem, intraduodenalnim putem, parenteralnom injekcijom (uključujući intravensku, potkožnu, intramuskulamu, intravaskularnu ili infuziju), površinskim i rektalnim ordiniranjem.
Količina aktivnog jedinjenja koja se ordinira zavisi od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti poremećaja ili stanja, brzine ordiniranja, dispozicije jedinjenja i diskrecije ordinirajućeg lekara. Međutim, efikasna doza je unutar opsega od oko 0,001 do oko 100 mg po kg telesne mase na dan, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u jednoj ili podeljenim dozama. Za humano biće od 70 kg ovo iznosi oko 0,05 do 7 g/dan, poželjno oko 0,2 do 2,5 g/dan. U nekim primerima nivo doze ispod donje granice gore-pomenutog opsega može diti adekvatan, dok se u drugim slučajevima mogu koristiti još veće doze bez štetnog sporednog efekta, pod uslovom da se te veće doze podele na nekoliko manjih doza za ordiniarnje tekom dana.
Aktivno jedinjenje se može upotrebiti kao jedistvena terapija ili može da sadrži jednu ili više antitumorskih supstanci, na primer onih koje se biraju između, na primer, mitotičkih inhibitora
na primer vinblastine; sredstava za alkilovanje, na primer cis-platin, carboplatin i ciklofosfamid; anti-metabolita, na primer 5-fluorouracil, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili na primer, jednog od poželjnih anti-metabolita koji su navedeni u European Patent Application No. 239632, kao što je /V-(5-[A/-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-/V-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa; interkalacionih antibiotika, na primer, adriamvcin i beomvcin; enzimi, na primer interferon; i anti-hormona, na primer anti-estrogena, kao što je Nolvadex™ (tamoxifen) ili, na primer anti-androgena, kao što je Casodex™ (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hiudroksi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilid). Ovakvo pridruženo tretiranje se može postići simultanim, sekvencijalnim ili separatnim načinom doziranja pojedinih komponenti za tretman.
Farmaceutski preparat može, na primer, da bude u obliku koji je podesan za oralno ordiniranje kao tableta, kapsula, pilula, prah, formulacija sa odloženim oslobađanjem, rastvor, suspenzija, kao sterilni rastvor za parenteralno ordiniranje, suspenzija ili emulzija, za površinsko ordiniranje kao mast ili krema, ili za rektalnio ordiniranje, kao supozitorija. Farmaceutski preparat može biti u obliku jedinične doze podesne za pojedinačno ordiniranje sa preciznom dozom. Farmaceutski preparat sadrži konvencionalni farmaceutski nosač ili dodatak i jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, kao aktivni sastojak. Pored toga, on može da sadrži druge medicinske ili farmaceutske agense, nosače, adjuvante itd.
Primeri oblika za parenteralno ordiniranje su rastvori ili suspenzije aktivnog jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodenim rastvorima propilenglikola ili dekstroze. Ovakvi oblici za doziranje, ukoliko se želi, mogu se pogodno puferovati.
Podesni farmaceutski nosači su inertni razblaživači ili punioci, voda i razni organski rastvarači. Farmaceutski preparati mogu, ukoliko se želi, da sadrže dodatne sastojke kao što su sredstva za aromu, veziva, dodaci i slično. Tako, za oralno ordiniranje, tablete sadrže različite dodatke, kao što je limunska kiselina, koji se mogu koristiti sa raznim dezintegrantima, kao što je škrob, alginska kiselina i neki kompleksni silikati, i sa agensima za vezivanje , kao što su saharoza, želatin i akacija. Pored toga, za potrebe tabletiranje često su korisni agensi za podmazivanje, kao što je magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat i talk. Čvrsti preparati slične vrste se mogu takođe koristiti u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali za tu svrhu su laktoza ili mlečni šećer i polietilenglikoli visoke molarne mase. Ukoliko se za oralno ordiniranje žele vodene suspenzije ili eliksiri, aktivno jedinjenje u njima se može kombinovati sa raznim sredstvima za zaslađivanje i aromatizovanje, bojenim materijama ili bojama i, ukoliko se želi, sredstvima za emulgovanje ili sredstvima za suspendovanje, zajedno sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin ili njihove kombinacije.
Postupci za dobijanje raznih farmaceutskih preparata sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja su poznati, ili su jasni onima koji su verzirani u stanje tehnike. Za primere, videti "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Companv, Easter, Pa, 15- izdanje (1975).
Primeri i preparati koji se daju u nastavku, dodatno ilustruju i predstavljaju tipična jedinjenja iz ovog pronalaska, sa postupcima za dobijanje tih jedinjenja. Podrazumeva se da obim ovog pronalaska nije ograničen na bilo koji način obimom primera i preparata koji slede. U primerima koji slede molekuli sa jednim hiralnim centrom, ukoliko se drugačije ne naglasi, postoje kao racemske smeše. Oni molekuli sa dva ili više hiralnih centara, ukoliko se drugačije ne naglasi, postoje kao racemske smeše dijastereomera. Pojedinačni enatiomeri/ dijastereomeri se mogu dobiti postupcima koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Tamo gde se navodi HPLC hromatografija u preparatima i primerima u nastavku, ukoliko se drugačije na naznači, koriste se opšti uslovi kao što sledi. Korišćena je kolona ZORBAX™ RXC 18 (proizvodi Hewlwtt Packard), visine 150 mm i unutrašnjeg prečnika 4,6 mm. Uzorci se ispituju u sistemu Hew1wtt Packard-1100. Koristi se postupak sa gradijentom rastvarača, propuštanjem 100% amonijum-acetat/pufer sirćetne kiseline (0,2 M) do 100% acetonitrila, tokom 10 min. Ovaj sistem zatim ide na ciklus pranja sa 100% acetonitrilom, tokom 1,5 min i zatim sa 100% rastvorom pufera, tokom 3 min. Tokom ovog perioda protok je konstantan, 3 mL/min. U sledećim primerima i preparatima, "Et" označava etil, "Ac" označava acetil, "Me" označava metil i "Bu" označava butil.
Eksperimentalni primeri
Primer 1
Sinteza 1 - f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1 - in- hinolin- 8- iN- 4- ilamina
Primer 1A
Trifluoro- metansulfonska kiselina 8-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- hinolin- 2- il- estar
Suspenduje se 2,8-hinolindiol (20,0 g, 124 mmol) u 500 mL dihlorometana (DCM) u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda imidazol (20,3 g, 298 mmol), zatim terc-buti I di metil si I i I hl orid (20,6 g, 137 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (1,50 g, 12,4 mmol). Reakciona smeša se preko noći meša na temperaturi okoline, a posle toga se raspodeli između DCM i 1% vodenog natrijum-bisulfita (NaHS04). DCM-sloj se sačuva i dvaput opere sa 1% vodenim NaHS04, zatim zasićenim natrium-bikarbonatom (NaHCOa) u vodi i najzad zasićenim rastvora soli. DCM-sloj se osuši iznad natrijum-sulfata (Na2S04), filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (40 g), kao belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se rastvori u 500 mL bezvodnog tetrahidrofurana (THF) u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid) (48,7 g, 136 mmol), pa se rastvor ohladi na 0°C. Ovom rastvoru se lagano dodaje natrijum-hidrid (60% u ulju) (3,2 g, 136 mmol). Po završetku dodavanja reakciona smeša se zagreje do temperature okoline. Posle 1 h doda se još 1,00 g natrijum-hidrida (60% u ulju), pa se meša još 30 min. Smeša se koncentriše pod vakuumom, pa razmuti u DCM. Polako, u kapima, dodaje se voda (1,0 mL) da bi se potrošio neizreagovali natrijum-hidrid, pa se zatim reakciona smeša dvaput ekstrahuje 0,1 M vodenim natrijum-hidroksidom (NaOH), pa zatim opere vodom. DCM-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 57 g sirovog triflata 1A, kao žuto ulje.
Primer 1B
a8- terc- butil- dimetil- silaniloksi)- hinolin- 2- ill-( 4- metoksi- 2- nitro- fenil)- amin
Rastvore se trifluorometansulfonska kiselina 8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-hinolin-2-il-estar 1A (9,81 g, 24,1 mmol) i 4-metoksi-2-nitroanilin (4,86 g, 28,9 mmol) u 100 mL dioksana, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda (11,0 g, 33,7 mmol) cezijum-karbonata (Cs2C03) (900 mg, 1,45 mmol), racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
(883 mg, 0,964 mmol), pa se reakciona smeša zagreje na 100°C i na ovoj temperaturi reaguje 4 h. Smeša se zatim ohladi do temeparture okoline, koncentriše pod vakuumom, tretira sa DCM, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući crvenu čvrstu supstancu. Ova supstanca se hromatografira na brzom silikagelu, i eluira sa heksani/DCM (3:1), dajući 7,25 g naslovljenog jedinjenja 1B, kao crvenu čvrstu supstancu.
Primer 1C
N'- r8-( terc- butil- dimetil- silaniloksi)- hinolin- 2- ilj- 4- metoksi- benzen- 1. 2- diamin
Rastvori se ([8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-hinolin-2-il]-(4-metoksi-2-nitro-fenil)-amin 1B (21,9 g, 51,3 mmol) u rastvoru 200 mL etanola (EtOH) i 70 mL THF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 10% paladijum na ugljeniku (2,18
g), a zatim se u kapima doaje 10 mL bezvodnog hidrazina. Reakciona smeša se 2 h meša na temperaturi okoline, a nakon tog vremena filtrira kroz Celite™, pa se
Celite™ ispere sa DCM. Sjedinjeni filtrati se koncentrišu pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i zasićenog vodenog NaHC03. DCM-sloj se zatim ispere ponovo sa zasićeim NaHC03i zatim zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 18,3 g tamne čvrste supstance, kao naslovljeno jedinjenje 1C.
Primer 1D
2-( 5- metoksi- benzomi midazol- 1- in- hinolin- 8- ol
Rastvori se N'-[8-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-hinolin-2-il]-4-metoksi-benzen-1,2-diamin 1C (18,3 g, 46,1 mmol) u 40 mL 2-metoksietanola, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda formamidinacetat (5,28 g, 50,7 mmol), pa se reakciona smeša zagreje na 125"C i na toj temperaturi reaguje 1,5 h. Rastvarao se ukloni pod vakuumom, a zaostala čvrsta supstanca se triturira etiletrom (Et20) i osuši pod vakuumom, dajući 13,3 g ružičaste čvrste supstance kao naslovljeno jedinjenje 1D.
Primer 1E
Trifluorometansulfonska kiselina 2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il
estar
Rastvori se 2-(5-metoksi-benzimidazol-1-il)-hinolin-9-ol 1D (13,9 g, 47,8 mmol) u 100 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid) (20,3 g, 47,8 mmol), pa se zatim ovaj rastvor ohladi na 0°C. Ovom rastvoru se lagano dodaje natrijum-hidrid (60% u ulju) (1,31 g, 54,9 mmol). Po završetku dodavanja reakciona smeša se zagreje do temperature okoline. Posle 30 min doda se još 500 mg natrijum-hidrida (60% u ulju), a zatim 3,50 g N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida), pa se reakciona smeša na temperaturi okoline meša 1 h. Zatim se rastvarač ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se razmuti u DCM. Ovom rastvoru se lagano dodaje 1,0 mL vode da bi se razgradio natrijum-hidrid koji nije izreagovao. Smeša se zatim raspodeli između DCM i 0,1 M vodenog NaOH. DCM sloj se zatim opere ponovo sa 0,1 M vodenim NaOH, pa zasićenim rastvorom soli, i najzad osuši iznad magnezijum-sulfata (MgSO-O, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 20,7 g ružičaste čvrste supstance, kao sirovo naslovljeno jedinjenje 1E.
Primer 1F
( H2-( 5- metoksi- benzi midazol- 1 - in- hinolin- 8- in- piperidin- 4- il)- karbaminska
kiselina terc- butilestar
Rastvore se trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il-estar 1E (15,0 g, 35,4 mmol) i piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestar (14,2 g, 70,9 mmol) u 200 mL dioksana, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda CS2CO3(16,2 g, 49,6 mmol), racemski-BINAP (1,28 g, 2,12 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1,29 g, 1,41 mmol), pa se reakciona smeša zagreje na 100°C i na ovoj temperaturi reaguje preko noći. Smeša se zatim ohladi do temperature okoline, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući oranž penu. Ova pena se hromatografira na fleš silikagelu, i eluira sa gradijentom od etilacetata (EtOAcVDCM (1:5) do (EtOAc/DCM) (7:3), dajući naslovljeno jedinjenje 1F, kao blago žutu čvrstu supstancu.
Primer 1G
1- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ilamin
Rastvori se {1-[2-(5-metoksi-benzimidazol-1 -il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-karbaminska kiselina terc-butilestar 1F (8,40 g, 17,7 mmol) u 50 mL trilfuorosirćetne kiselina (TFA), u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se 15 min meša na temperaturi okoline, pa se nakon toga koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. DCM-sloj se opere ponovo sa 0,1 M NaOH u vodi. DCM sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše, dajući 5,85 g naslovljenog jedinjenja 1, kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z374(M+1]<+>; 1H NMR (CDCI3) 6 8,66 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J=8,9Hz), 8,30 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,06 (dd, J=2,5i 8,9Hz), 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,50 (brs, 2H).
Primer 2
1- f8-( 4- amino- piperidin- 1- in- hinolin- 2- in- 1H- benzoimidazol- 5- ol
Rastvori se 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin, 1, (500 mg, 1,10 mmol) u 10 mL DCM, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda bor-tribromid (300 uL, 3,30 mmol), pa se smeša preko noći meša na temperaturi okoline. Zatim se doda još 200 uL bor-tribromida, pa se smeša 2 h meša. Reakciona smeša se zatim prespe preko tucanog leda, a pH dobijenog rastvora se podesi na 9, pažljivim dodavajem natrijum-karbonata (Na2C03). Gusta suspenzija se filtrira, a talog ispere vodom, pa Et20 i zatim osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje 2 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 360 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 5 9,07 (s, 1H), 8,76 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,48 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,26 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,95 (dd, J=2,2 i 8,9Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
Primer 3
1-{ 2-[ 5- piridin- 2- ilmetoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- ilamin
Primer 3A
( 1- f2-( 5- hidroksi- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- il) karbaminska
kiselina terc- butilestar
Rastvori se 1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-ol, 2, (460 mg, 1,30 mmol) u 5 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda di-terc-butildikarbonat (279 mg, 1,30 mmol), pa se reakciona smeša preko noći meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, pa raspodeli između DCM i vodenog zasićenog NaHC03. DCM-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu čvrstu susptancu. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa EtOAc, dajući 273 mg naslovljenog jedinjenja. 3A, kao žutu čvrstu supstancu.
Primer 3B
( H2- r5-( piridin- 2- ilmetoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il>- pipeirdin- 4- in-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvori se {1 -[2-(5-hidroksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]piperidin-4-il}-karbaminska kiselina terc-butilestar, 3A, (73 mg, 0,16 mmol) u 1 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 95% kalijum-bis(trimetil)sililamid (37 mg, 0,17 mmol), a zatim 2-pikolilhlorid (25 uL, 0,17 mmol). Reakciona smeša se preko noći meša na temperaturi okoline, a posle toga se reakciona smeša koncentriše pod vakuumom, pa raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žuti gel. Ovaj gel se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od DCM do DCM/MeOH (98:2), dajući 55 mg naslovljenog jedinjenja 3B.
Primer 3C
1-( 2- f5-( piridin- 2- ilmetoksi)- benzoimidazoi- 1- il]- hinolin- 8- il}- piperidin- 4- ilamin
Rastvori se (1-{2-[5-(piridin-2-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestar 3B (55 mg, 0,094 mmol) u 1 mL TFA, u atmosferi suvog azota, pa se 15 min meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, dajući ulje koje se zatim raspodeli između 0,1 M NaOH u vodi i DCM. DCM-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 38,9 mg žutog filma kao naslovljeno jedinjenje 3.
Cl. m/z 451 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,64 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,42 (dd, J=1,5 i 8,9Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,57 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 2,92 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (brs, 2H).
Primer 4
(1-f2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-in-hinolin-8-il-piperidin-4-il>-dimetil-amin
Rastvori se 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin, 1, (160 mg, 0,43 mmol) u 2 mL hloroforma, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 50 uL 37% vodenog formaldehida i 100 uL mravlje kiseline, pa se reakciona smeša nakon toga zagreje na 65°C i na toj temperaturi reaguje 4 h. Reakciona smeša se zatim raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. DCM-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući oranž čvrstu supstancu kao naslovljeno jedinjenje 4.
Cl. m/z 402 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (dd, J=2,5i 8,9Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,99 (m, 4H).
Primer 5
( 4- r2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- ill- benzil- metil- amin
Primer 5A
4- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- ill- benzaldehid
Rastvori se trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estar, 1E, (265 mg, 0,630 mmol) u 3 mL dioksana, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 4-formilbenzenboronska kiselina (145 mg, 0,940 mmol), kalijum-fosfat (267 mg, 1,26 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (36 mg, 0,032 mmol). Reakciona smeša se zagreje do 105°C, pa na ovoj temperaturi reaguje preko noći. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, koncentriše pod vakuumom i raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM-sloj se zatim opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu kao naslovljeno jedinjenje 5A, koje se dalje koristi bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 5B
{ 4- r2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il1- benzil)- metil- amin
Rastvori se 4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzaldehid, 5A, (120 mg, 0,32 mmol) u 2 mL metanola, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 800 pL rastvora 2,0 M metilamina, a zatim se u kapima dodaje sirćetna kiselina (AcOH), sve dok pH rastvora ne bude~5. Ovom rastvoru se doda natrijum-cijanoborhidrid (NaCNBH3) (42 mg, 0,64 mmol), pa se reakciona smeša preko noći meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, pa raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. DCM-sloj se ponovo ispere sa 0,1 M NaOH u vodi, zatim osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 220 mg zelenog ostatka. Ovaj ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom DCM/MeOH (5/95), pa DCM/MeOH (15/85), do DCM/MeOH(NH4OH) (15/84,5/0,5), dajua 50 mg bele čvrste susptance kao naslovljeno jedinjenje 5.
Cl. m/z 395 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 6 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,3Hz, 1H), 6,73 (dd, J=2,3i 8,9Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (brs, 1H).
Primer 6
( 4- r2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- benzil)- dimetil- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se u Primeru 5B koristi 2,0 M dimetilamin u metanolu umesto 2,0 M metilamina u metanolu, dajući naslovljeno jedinjenje 6 kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 409 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,98 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,25 (d, J=2,3Hz, 1H), 6,74 (dd, J=2,3 i 8,9Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,35 (s, 6H).
Primer 7
CiklopropiK4- r2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- benzil>- amin
Rastvori se 4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzaldehid, 5A, (50 mg, 0,13 mmol) u 500 uL dihloroetana (DCE), u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 80 ul_ AcOH, ciklopropilamin (50 uL, 0,65 mmol) i natrijum-triacetoksiborhidrid (NaHB(OAc)3) (42 mg, 0,20 mmol). Reakciona smeša se 2 h meša na temperaturi okoline, a nokon toga se dodaju još 20 uL ciklopropilamina i 20 mg NaHB(OAc)3, pa se nastala smeša meša preko noći. Reakciona smeša se zatim raspodeli između 0,1 M NaOH u vodi i DCM. DCM-sloj se ponovo ispere sa 0,1 M NaOH u vodi, zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 60 mg naslovljenog jedinjenja 7 kao žutu čvrstu supstancu. Cl. m/z 421 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,58 (s, 1H), 8,33 ,(d, J=8,7Hz, 1H), 7,96 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,7Hz, 1H), 7,77 (d, 1J=7,3Hz, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,75 (dd, J=2,3 i 8,9Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 1,95 (brs, 1H), 0,49 (m, 4H).
Primer 8
terc- butil- f 442-( 5- metoksi- benzoi midazol- 1- il)- hinolin- 8- in- benzil)- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 7, sa izuzetkom što se koristi terc-butilamin umesto ciklopropilamina, dajući naslovljeno jedinjenje 8 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 437 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,26 (d, J=2,3Hz, 1H), 6,79 (dd, J=2,3i 8,9Hz, 1H), 3,86 (s, 5H), 1,24 (s, 9H).
Primer 9
4- r2-( 5- metoksi- benzoimidazol- l- il)- hinolin- 8- il1- benzilamin
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 5, sa izuzetkom što se u Primeru 5B koristi amonijum-acetat umesto 2,0 M metilamina u metanolu, dajući žutu čvrstu supstancu. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom, od DCM/MeOH (5/95), pa DCM/MeOH (15/85), do DCM/MeOH/ NH4OH (15/94,5/0,5), dajući naslovljeno jedinjenje 9 kao čvrstu beiu supstancu. Cl. m/z 381 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,59 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (dd, J=1,5 i 7,3Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,26 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,76 (dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,78 (brs, 2H).
Primer 10
1 - f2 -( 5- etoksi- benzoimidazol- 1 - il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 1, sa izuzetkom što se u Primeru 1B koristi 4-etoksi-2-nitroanilin umesto 4-metoksi-2-nitroanilina, dajući naslovljeno jedinjenje 10 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 388 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,63 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 4,10 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,86 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,45 (z, J=7,0Hz, 3H).
Primer 11
( 1- f2-( 5- etoksi- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- in- piperidin- 4- il>- dimetil- amin
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 4, sa izuzetkom što se koristi 1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin 10, umesto 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1 -il)-hino!in-8-il]-piperidin-4-ilamina, 1, dajući naslovljeno jedinjenje 11 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 416 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,65 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (dd, J=2,5i 8,9Hz, 1H), 4,10 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,46 (t, J=7,0Hz, 3H).
Primer 12
1- f2- f5- trifluorometoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- ill- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 1, sa izuzetkom što se u Primeru 1B koristi 2-nitro-4-(trifluorometoksi)anilin, umesto 4-metoksi-2-nitroanilina, dajući naslovljeno jedinjenje 12 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 428 [M+1]+;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,74 (s, 1H), 8,50 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,33 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,74 (d, J=1,0Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,71 (brs, 2H).
Primer 13
( 4- f2-( 5- etoksi- benzoimidazol- 1- ilVhinolin- 8- in- benzil)- metil- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi 4-etoksi-2-nitroanilin umeto 4-metoksi-2-nitroanilina u primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 13 kao tamnu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 409 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,54 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,92 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,21 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,73 (dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 4,04 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,97 (brs, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,0Hz, 3H).
Primer 14
Ciklopropil- f4- f2-( 5- etoksi- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- in- benzil}- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 7, sa izuzetkom što se koristi 4-etoksi-2-nitroanilin umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 14, kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z435[M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,76 (dd, J=2,5 i 9,1Hz, 1H), 4,06 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,93 (brs, 1H), 1,44 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,48 (m, 4H).
Primer 15
terc- butil44- f2-( 5- etoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- ill- benzil)- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 8, sa izuzetkom što se koristi 4-etoksi-2-nitroanilin umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 15 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 451 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,55 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,92 (d, J=10,1Hz, 1H), 7,79 (dd, J=1,3i 8,1Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,78 (dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 4,06 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,43 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,28 (s, 9H).
Primer 16
( 4- r2-( 5- etoksi- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- in- benzil)- dimetil- amin
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 6, sa izuzetkom što se koristi 4-etoksi-2-nitroanilin umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajud naslovljeno jedinjenje 16 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 423 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,20 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,73 (dd, J=2,4 i 8,9Hz, 1H), 4,06 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,41 (t, J=7,0Hz, 3H).
Primer 17
1- r2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il]- piperidin- 4- on
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi 4-piperidon umesto piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 17 kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 373 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,67 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,72 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,55 (dd, J=1,3 i 8,2Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 2,79 (m, 4H).
Primer 18
2- f2-( 5- etoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- on
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 17, sa izuzetkom što se koristi 4-etoksi-2-nitroanilin umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 18, kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 387 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 58,57 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,50 (dd, J=1,3i 8,1Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,99 (dd, J=2,5 i 8,9 Hz, 1H), 4,07 (q, J=7,0Hz, 2H), 2,74 (m, 4H), 1,42 (t, J=7,0Hz, 3H).
Primer 19
1- f2-( 5- etoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ol
Rastvori se 1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-on, 18, (140 mg, 0,36 mmol) u 1,5 mL metanola, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda natrijum-borhidrid (NaBH4) (14 mg, 0,36 mmol), pa se ovaj rastvor preko noći meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, pa raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM-sloj se zatim opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući zelenu penu. Ova pena se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od MeOH/DCM (1/99) pa do MeOH/DCM (4/96), dajući naslovljeno jedinjenje 19, kao žutu penu.
Cl. m/z 389 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,65 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07 dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 4,13 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,46 (t, J=7,0Hz, 3H).
Primer 20
Ciklopropil4142-( 5- etoksi- benzoimidazol- 1- il)- hino) in- 8- in- Piperidin- 4- il}- am
Rastvori se 1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-on, 18, (130 mg, 0,340 mmol) u 1,5 mL DCE, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se dodaju ciklopropilamin (110 uL, 1,70 mmol) i 200 pL AcOH, pa se rastvor 10 min meša. Ovom rastvoru se doda NaHB(0Ac)3(107 mg, 0,50 mmol), pa se rastvor 5 h meša na temperaturi okoline. DCM sloj se opere sa 0,1 M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 150 mg zelene pene. Ova pena se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od MeOH/DCM (2/99) do MeOH/DCM (4/96), dajući naslovljeno jedinjenje 20 kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 428 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 8,38 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07 (dd, J=2,5 i 9,1Hz, 1H), 4,13 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,46 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,43 (m, 2H), 0,42 (m, 2H).
Primer 21
terc- butil- f1- f2-( 5- etoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- il>- amin
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 20, sa izuzetkom što se koristi terc-butilamin umesto ciklopropilamina, dajud naslovljeno jedinjenje 21 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 444 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (dd, J=2,5 i 8,91 Hz, 1H), 4,13 (q. J=7,0Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,17 (s, 9H).
Primer 22
( 1- r2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il]- piperidin- 4- il}- metil- amid
Rastvori se 2-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-on, 17, (200 mg, 0,540 mmol) u 2 mL MeOH, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 1,34 mL 2,0 M rastvora metilamina u metanolu, a zatim AcOH sve do pH~5. U ovaj rastvor se doda 95% NaCNBH3(93 mg, 0,540 mmol), pa se reakciona smeša 4 h meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, a nakon toga raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. DCM-sloj se zatim ispere sa 0,1 M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući zelenu penu. Ova pena se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od MeOH/DCM (5/95), pa MeOH/DCM (10/90), do MeOH/DCM/NH4OH (10(89/1), dajući naslovljeno jedinjenja 22 kao zelenu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 388 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (dd, J)=2,5 i 8,9Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,75 (brs, 1H).
Primer 23
2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1 - il)- 8-( 1 - oksa- 6- aza- spiror2. 51okt- 6- il)- hinolin
Rastvori se natrijum-sulfonijumjodid (26 mg, 1,60 mmol) u 6 mL bezvodnog dimetilsulfoksida (DMSO), u atmosferi suvog azota. U ovaj rastvor se doda natrijum-hidrid (60% u ulju) (67,7 mg, 1,7 mmol), pa se reakciona smeša 10 min meša na temperaturi okoline. U ovaj rastvor se doda rastvor 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ona 17 (450 mg, 1,21 mmol) u 4 mL bezvodnog DMSO, pa se reakciona smeša posle toga meša preko noći na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim raspodeli između EtOAc i vode. EtOAc sloj se još tri šuta ispere vodom, a zatim zasićenim rastvorom soli. EtOAc-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu penu kao naslovljeno jedinjenje 23.
Cl. m/z 387 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,64 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (dd, J=2,5i 8,9Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Primer 24
4- dimetilaminometil- 1- f2-( 5- meotksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin^ 4- ol
Suspenđuju se 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)- 8-(1-oksa-6-aza-spiro[2.5]okt-6-il)-hinolin, 23, (250 mg, 0,647 mmol) i 2 mL 2,0 M dimetilamina u THF u 2 mL metanola, u fioli za rad pod pritiskom. Ova fiola se zatvori, zagreje na 65°C i na ovoj temperaturi reaguje 2 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa sa gradijentom od MeOH/DCM (10/90) do MeOH/DCM/NH4OH (10/89/1), dajući naslovljeno jedinjenje 24 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 432 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,64 (s 1H), 8,39 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,01 (dd, J=2,5i 8,9Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,42 (s, 8H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (brs, 1H), 1,79 (m, 2H).
Primer 25
1- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- ill- 4- metilaminometil- piperidin- 4- ol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 24, sa izuzetkom što se koristi 2,0 M metilamin u metanolu umesto 2,0 M dimetilamina u THF, dajući naslovljeno jedinjenje 25.
Cl. m/z 418 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,65 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,02 (dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
Primer 26
4- aminometil- 1- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il1- piperidin- 4- ol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 24, sa izuzetkom što se koristi amonijum-hidroksid umesto 2,0 M dimetilamina u THF, i što je rastvarač THF umesto metanola, dajući naslovljeno jedinjenje 26.
Cl. m/z 404 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,65 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,01 (dd, J=2,3 i 8,9Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
Primer 27
1- r2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- pirolidin- 3- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi (±)3-(t-butoksikarbonilamino)-pirolidin umesto piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 27 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 360 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,61 (S, 1H), 8,23 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,00 (dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,00
(m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,92 (brs, 2H), 1,82 (m, 1H).
Primer 28
1 -( 2 - benzoimidazol- 1 - il- hinolin- 8- i0- pipeirdin- 4- ilamin
Primer 28A
8- benziloksi- hinolin- 2- ilamin
Rastvori se 2-amino-8-hidroksihinon (20,0 g, 122 mmol) u 50 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se ohladi na 0°, a nakon toga se lagano dodaje natrijum-hidrid (60% u ulju) (4,89 g, 122 mmol), pa se reakciona smeša 30 min meša. Ovom rastvoru se doda benzilbromid (14,5 mL, 122 mmol), pa se posle toga reakciona smeša zagreje do temperature okoline i meša preko noći. Reakciona smeša se zatim filtrira, a dobijeni talog opere sa Et20, zatim osuši pod vakuumom, dajući 29,4 g naslovljenog jedinjenja 28A kao belu čvrstu supstancu.
Primer 28B
( 8- benziloksi- hinolin- 2- il)-( 2- nitro- fenin- amin
Rastvore se 8-benziloksi-hinolin-2-ilamin, 28A, (3,50 g, 14,0 mmol) i 1-bromo-2-nitrobenzen (3,20 g, 15,4 mmol) u 70 mL dioksana, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda CS2CO3(18,3 g, 56,0 mmol), racemski-BINAP (1,00 g, 1,68 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (513 mg, 0,560 mmol). Reakciona smeša se zagreje na 100°C, pa na ovoj temperaturi reaguje preko noći. Smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, koncentriše pod vakuumom, tretira sa DCM, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući čvrstu supstancu. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa DCM, dajući 5,16 g naslovljenog jedinjenja 28B, kao oranž čvrstu supstancu.
Primer 28C
2-( 2- ami no- fenil ami no)- hi noli n- 8- ol
Suspenduje se (8-benziloksi-hinolin-2-il)-(2-nitro-fenil)-amin, 28B, (5,16 g, 13,9 mmol) u 60 mL EtOH, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda amonijum-formijat (17,5 g, 278 mmol) i 550 mg 20% paladijum-hidroksida na uglju. Reakciona smeša se zagreje na 78°C, pa na ovoj temperaturi meša 2 h, a nakon toga ohladi na temperaturu okoline i filtrira kroz Celite™. Ovaj Celite™ se ispere etanolom, a filtrati kombinuju i koncentrišu pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje 28C, koje se zatim koristi ovako sirovo u sledećem koraku.
Primer 28D
1 -( 2- benzoimidazol- 1 - il- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi jedinjenje 2-(2-amino-fenilamino)-hinolin-8-ol 28C umesto 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-ola 1D u Primeru 1E, dajući naslovljeno jedinjenje 28.
Cl. m/z 344 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,71 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,31 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,71 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,36-7,49 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,28 (brs, 2H).
Primer 29
1-( 2- imidazof4. 5lpiridin- 3- il- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 28, sa izuzetkom što se koristi 2-hloro-3-nitropiridin umesto 1-bromo-2-nitrobenzena u Primeru 28B, dajući naslovljeno jedinjenje 29.
Cl. m/z 345 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 9,36 (s, 1H), 9,00 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,49 (dd, J=1,4 i 4,7Hz, 1H), 8,34 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,15 (dd, J=1,4 i 8,1Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (dd, J=4,8 i 8,1Hz, 1H), 7,17 (dd, J=1,7i 7,1Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (brs, 2H), 1,88 (m, 2H).
Primer 30
1- f2- r5-( 4- metoksi- fenil)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il}- piperidin- 4- ilamin
Primer 30A
4'- metoksi- 3- nitro- bifenil- 4- ilamin
Dodaju se u rastvor 30 mL vode i 40 mL dioksana 4-metoksifenilboronska kiselina (1,69 g, 11,1 mmol), 4-bromo-2-nitroanilin (2,18 g, 10,0 mmol), Na2C03(6,00 g, 56,6 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (580 mg, 0,502 mmol), u atmosferi suvog azota. Ova reakciona smeša se zatim zagreje na 80°C, pa se na ovoj temperaturi meša preko noći. Reakciona smeša se zatim raspodel između DCM i vode. DCM-sloj se zatim opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom, polazeći od DCM/heksani (1:1) do DCM, dajući 2,38 g naslovljenog jedinjenja 30A.
Primer 30B
1-( 2- f5-( 4- metoksi- fenil)- benzoimidazol- 1- iH- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi 4'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-ilamin umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 30.
Cl. m/z 450 [M+1]+; 1H NMR (CDCb) 5 8,71 (s, 1H), 8,43 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,01 (d, J=1,5Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, J=1,3i 5,8Hz, 1H), 6,99 (dd, J=2,1i 6,9Hz, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (brs, 2H).
Primer 31
4-{ 2- f5-( 4- metoksi- fenin- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il}- benzil)- metil- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi jedinjenje 4'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-ilamin 30A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 31.
Cl. m/z 471 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,91 (d, J=1,5Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 5H), 7,31 (dd, J=1,7 i 8,5Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,87 (brs, 1H), 2,55 (s, 3H).
Primer 32
l^- CS- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- l- in- hinolin- S- ill- Diperidin^- ilamin
Rastvori se {1-[2-(5-hidroksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-karbaminska kiselina terc-butilestar, 3A, (200 mg, 0,435 mmol) u 1,5 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda CS2CO3(170 mg, 0,520 mmol), a posle toga ciklopropilmetanbromid (46 pL, 0,48 mmol). Reakciona smeša se zatim zagreje na 65°C, pa na ovoj temperaturi meša 4 h. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline i raspodeli između EtOAc i vode. EtOAc-sloj se još 4 puta opere vodom i zatim zasićenim rastvorom soli. EtOAc-sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, a nastalo zeleno ulje se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (2:98), dajući zeleno ulje. Ovo ulje se rastvori u 1,5 mL TFA u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se 10 min meša na temperaturi okoline, a posle toga koncentriše pod vakuumom, pa se dobijeni ostatak raspodeli između DCM i vodenog 0,1 M NaOH. DCM sloj se opere baznim zasićenim rastvorom soli (pH=10), osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 118 mg naslovljenog jedinjenja 32 kao žutu čvrstu supstancu. Cl.m/z 414 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (dd, J=2,5i 8,9Hz, 1H), 3,87 (m, 4H), 2,87 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,56 (brs, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H),0,39(m, 2H).
Primer 33
1-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ilj- hinolin- 8- ill- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoks-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il estar 77E, umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E, dajući naslovljeno jedinjenje 33.
Cl. m/z 418 [M+1f;<1>H NMR (CDCb) 8 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (dd, J=2,5i 8,7Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (brs, 2H).
Primer 33A
1-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il>- pioeridin- 4- ilamin
p- toluensulfonatna so
Rastvori se 1 -{2-[5-(4-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -ilJ-hinolin-8-if}-piperidin-4-ilamin, 33, (15,13 g, 36,2 mmol) u 93 mL EtOH, pa se reakcija zagreva pod refluksom u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda monohidat p-touensulfonske kiseline (6,89 g, 36,2 mmol), pa se zatim meša pod refluksom preko noći. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline i filtrira. Filter-kolač se ispere sa EtOH, osuši pod vakuumom, dajući 18,46 g naslovljenog jedinjenja 33A, kao beličastu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CD3OD) 8 8,93 (s, 1H), 8,57 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,68 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (dd, J=1,2i 7,9Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 4,18 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,06 (m, 2H).
Primer 34
1-( 2- r5-( piridin- 3- ilmetoksi)- benzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il>- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 32, sa izuzetkom što se koristi 3-pikolilhlorid hidrohlorid umesto ciklopropilmetanbromida u Primeru 32, a ekvivalenti CS2CO3se dupliraju, dajući naslovljeno jedinjenje 34.
Cl. m/z 451 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,73 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (dd, J=1,4 i 5,0Hz, 1H), 8,42 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,41 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,91 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,61 (brs, 2H).
Primer 35
1- f2-( 5- benziloksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 32, sa izuzetkom što se koristi benzilbromid umesto cilopropilmetanbromida, dajući naslovljeno jedinjenje 35.
CI. m/z 450 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,65 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,37-7,51 (m, 7H), 7,33 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (dd, J=2,5i 8,9Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (brs, 2H). Primer 36 1-{ 2- r5( piirdin- 4- ilmetoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 32, sa izuzetkom što se koristi hidrohloridna so 4-pikolilhlorida umesto ciklopropilmetanbromida i što se broj ekvivalenata CS2CO3duplira, dajući naslovljeno jedinjenje 36.
Cl. m/z 451 [M+1f;<1>H NMR (CDCb) 8 8,65 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 8,44 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,37 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (dd, J=2,3i 9,1Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (brs, 2H).
Primer 37
1-( 2- f5-( 2- dimetilamino- etoksi)- benzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 32, ..sa izuzetkom što se koristi hidrohloridna so 2-dimetilaminoetilhlorida umesto ciklopropilmetanbromida i što se broj ekvivalenata CS2CO3duplira, dajući naslovljeno jedinjenje 37.
Cl. m/z 431 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,62 (s, 1H), 8,45 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,72-3,88 (m, 4H), 2,90 (m, 3H), 1,78-2,10 (m, 12H).
Primer 38
1-( 2- f5-( 3- amino- propoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il}- piperidin- 4- ilamin
Primer 38A
f1-( 2- f5- r3- n. 3- diokso- 1, 3- dihidro- izoindol- 2- il)- propoksi1- benzoimidazol- 1- il>-
hinolin- 8- iD- piperidin- 4- il1- karbaminska kiselina terc- butilestar
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 32, sa izuzetkom što se koristi N-(3-bromopropil)-ftalimid umesto ciklopropilmetanbromida i što intermedijar terc-butilkarbamat estar nije podvrgnut cepanju posredstvom TFA, dajući naslovljeno jedinjenje 38A kao žutu čvrstu supstancu.
Primer 38B
( 1-{ 2- f5-( 3- amino- propoksiVbenzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- in-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvori se [1 -(2-{5-[3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-benzoimiđazol-1 -il}-hinolin-8-il)-piperidin-4-il]-karbaminska kiselina terc-butilestar, 38A, (200 mg, 0,31 mmol) u 1 mL EtOH, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 50 uL hidrazina, pa se zatim filtrira, koncentriše pod vakuumom i prečisti hromatografijom na silikagelu, i eluira sa DCM/MeOH/NH4OH (89/10/1), dajući naslovljeno jedinjenje 38B kao žuti film.
Primer 38C
1-( 2-|" 5-( 3- amino- propoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- piDeridin- 4- ilamin
Rastvori se (1-{2-[5-(3-amino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestar 38B (175 mg, 0,42 mmol) u rastvoru 0,6 mL TFA i 0,5 mL DCM, u atmosferi suvog azota, pa se meša 1 h na temperaturi okoline. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a nakon toga raspodeli između DCM i 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se zatim osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše, dajući naslovljeno jeinjenje 38 kao svetlozelenu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 417 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb)58,63 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,12 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,87 (m, 2H), 2,89 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,54 (brs, 4H).
Primer 39
1-( 2- f5-( 3- dimetilamino- propoksi)- benzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il)- piperidin- 4-
ilamin
Rastvori se (1-{2-[5-(3-amino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina terc-butilestar 38B (120 mg, 0,288 mmol) u ohlađenom (0°C) rastvoru 1 mL acetonitrila (ACN) i 0,5 mL formaldehida (37 mas% u vodi), u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda NaCNBH3(72 mg, 1,2 mmol), pa se rastvor 30 min meša, a nakon toga se doda 200 uL AcOH. Reakciona smeša se posle toga zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Zatim se reakciona smeša koncentriše pod vakuumom i raspodeli između 0,1 Ivi NaOH u vodi i DCM. Vodeni sloj se još 3 puta ispere sa DCM. DCM-ekstrakti se kombinuju, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući zeleni film. Ovaj film se prečisti hromatografjoma na fleš silikagelu i eluira sa DCM/MeOH/NH4OH (89,9/10/0,1), dajući 70 mg jedinjenja zaštićenog sa terc-butilkarbonil. Ovaj ostatak se rastvori u rastvoru 1 mL TFA i 1 mL DCM, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se 1 h meša, a posle toga se koncentriše pod vakuumom i raspodeli između DCM i 1M NaOH u vodi. Vodeni sloj se još dva puta opere sa DCM. DCM-ekstrakti se kombinuju i osuše pod Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući žuti film. Ovaj film se prečisti hromatografijom na fleš silikagelu i eluira sa DCM/MeOH/NH4OH (84,9/15/0,1), dajući 30 mg naslovljenog jedinjenja 39 kao žuti film.
Cl. m/z 445 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,87 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,8Hz, 1H), 8,31 (dd, J=2,0i 8,7Hz, 1H), 7,80 (dd, J=2,0 i 8,7 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,17 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,71-2,84 (m, 3H), 2,53 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,79 (m, 2H).
Primer 40
1- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il|- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi etilizonipekotat umesto piperidin-4-il-karbaminska kiselina ter-butilestra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 40 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 431 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,64 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,08 (dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 4,18 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,29 (t, J=7,5Hz, 3H).
Primer 41
1- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- iU- hinolin- 8- il1- piperidin- 4- karboksilna kiselina
Rastvori se 1 -[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 40, (28 mg, 0,065 mmol) u 1 mL etanola (EtOH). Ovom rastvoru se doda 1 mL 1M vodenog NaOH, pa se smeša posle toga zagreje na 60°C i na toj temperaturi reaguje preko noći. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, pa se raspodeli između 10% limunske kiseline u vodi i etilacetata. Organski sloj se ponovo opere sa 10% limunskom kiselinom u vodi i još tri puta vodom. Etilacetatni sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše dajući 7 mg naslovljenog jedinjenja 41 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 403 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 6 8,94 (s, 1H), 8,73 (d, J=9,2Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,07 (dd, J=2,4i 9,0Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,08 (m, 4H).
Primer 42 4- dimetilaminometil- 1- r2-( 5- m^
Primer 42A
5-( 2- metoksi- etoks02- nitro- fenilamin
Rastvori se 4-amino-3-nitrofenol (58,53 g, 379,7 mmol) u 600 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota, pa se rastvor mehanički meša. Reakciona smeša se zatim ohladi na 0°C, a smeši se dodaju CS2CO3(177,4 g, 455,7 mmol), natrijum-jodid (5,7 g, 37,9 mmol) i 2-bromoetilmetiletar (39,3 mL, 417,7 mmol). Nakon 15 min mešanja reakciona smeša se zagreje do temperature okoline, pa se zatim meša preko noći. Reakciona smeša se zatim prespe u 6 L vode. Sakupi
se talog vakuum-filtriranjem. Mokri talog se razmuti u toluenu, pa koncentriše pod vakuumom da bi se uklonila voda. Konačno, ovaj talog se rekristališe iz 2-propanola, dajući 57,93 g 5-(2-metoksi-etoksi)-1 -nitro-fenilamina 42A, kao oranž čvrstu supstancu. Drugom žetvom se takođe dobije 12,5 g jedinjenja 42A.
Primer 42B
4- dimetilaminometil- 1- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piDeridin- 4- ol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 24, sa izuzetkom što se koristi 5-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenilamin 42A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 42 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 476 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,85 (s, (1H), 8,55 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,27 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,21 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,00 (dd, J=2,5 i 9,0Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Primer 43
N41- f2-( 5- metoksi- benzoimidazo)- 1- i))- hino) in- 8- in- piperidin- 4- il)- acetamicl
Rastvore se 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin, 1, (100 mg, 0,268 mmol) i natrijum-cijanat (35 mg, 0,536 mmol) u 1 mL AcOH, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se preko noći meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom i raspodeli između DCM i zasićenog NaHCCb u vodi. Organski sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše do žute pene, koja se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/NhUOH/DCM (2/0,2/97,8), dajua naslovljeno jedinjenje 43.
Cl. m/z 416 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,23 (dd, J=1,7 i 7,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=2,5 i 9,0Hz, 1H), 5,64 (brd, J=8,3Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,88 (m, 2H).
Primer 44
N41- f2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ill-
acetamid
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 43, sa izuzetkom što se koristi 1-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperiđin-4-ilamin 32 umesto 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il>piperidin-4-ilamina 1, dajući naslovljeno jedinjenje 44 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 456 [M+1]+; 1H NMR (CDCb) 6 8,61 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (dd, J=1,5 i 8,7Hz, 1H), 5,63 (brd, J=8,3Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,88 (d, J=7,0Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,33 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
Primer 45
1-( 2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- ol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 19, sa izuzetkom što se koristi 5-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenilamin 42A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 45 kao žutu čvrstu supstancu. C.l.m/z 419 [M+1f;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,24 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,47 (brd, J=3,3Hz, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,97 (m, 2H).
Primer 46
( 1 - f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1 - il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- il)- urea
Rastvore se 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-lH'l)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin, 1, (150 mg, 0,402 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazol (78 mg, 0,48 mmol) u 1 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se 2 h meša na temperaturi okoline. Zatim se reakcionoj smeši doda 1,0 mL koncentrovanog amonijum-hidroksida (NH4OH), pa se sve meša preko noći. Reakciona smeša se zatim raspodeli između DCM i vode. DCM sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (5/95), dajući 15 mg naslovljenog jedinjenja 46, kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 417 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,89 (s, 1H), 8,59 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,36 ( J=8,9Hz, 2H), 7,85 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,74 (brs, 1H), 7,53 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Primer 47
4- aminometil- 1-( 2-[ 5-( piridin- 2- ilmetoksi)- benzoimidazol- 1- il]- hinolin- 8- il)-piperidin- 4- ol
2- nitro- 4-( piridin- 2- ilmetoksi)- fenilamin
Dodaju se 4-amino-3-nitrofenol (5,00 g, 32,4 mmol), CS2CO3(22,8 g, 70 mmol), natrijum-jodid (476 mg, 3,20 mmol) i 2-pikolilhlorid hidrohlorid (11,2 g, 35 mmol) u 20 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se meša preko noći na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim prespe u vodu. Talog se sakupi vakuum-filtriranjem. Talog se raspodeli između DCM i 1,0 M NaOH u vodi. Orgnaski sloj se još 2 puta opere sa 1M NaOH u vodi da bi se uklonio neizreagovali fenol. Organski sloj se zatim opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04lfiltrira i koncentrtiše pod vakuumom, dajući 7,7 g tamnocrvene čvrste supstance. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa EtOAc/DCM (20/80), dajući 3,7 g naslovljenog jedinjenja 47A oranž čvrste supstance.
Primer 47 B
4- aminometil- l-( 2- f5-( piridin- 2- ilmetoksi)- benzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il)-piperidin- 4- ol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 26, sa izuzetkom što se koristi 2-nitro-4-(piridin-2-ilmetoksi)-fenilamin 47A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 47.
Cl. m/z 481 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,64 (s, 1H), 8,60 (dd, J=0,8 i 5,0Hz, 1H), 8,31 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,27 (brs, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,40 (brs, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
Primer 48
Ciklopropil-( 1- f2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il}- piperidin-4- il)- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 20, sa izuzetkom što se koristi 5-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenilamin 42A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 48 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 458 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 0,50 (m, 2H), 0,47 (m, 2H).
Primer 49
( H2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il>- piperidin- 4- il)- dimetil-
amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 4, sa izuzetkom što se koristi 5-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenilamin 42A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 49.
Cl. m/z 446 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,59 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,5 i 6,2Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,95 (m, 4H).
Primer 50
f142- r5-( 2- metoksi- etoksiVbenzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il>- piperidin- 4- in- metil amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 22, sa izuzetkom što se koristi 5-(2-metoksi-etoksi-2-nitro-fenilamin 42A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 50.
Cl. m/z 432 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,62 (s, 1H), 8,37 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,20 (d, J=3,0 i 5,8Hz, 1H), 7,11 (dd, J=2,5 i 9,1Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (brs, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Primer 51
( 1- f2- f5-( 3- dimetilamino- propoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il>- piperidin- 4-
il)- dimetil- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 4, sa izuzetkom što se koristi 1-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin 39 umesto 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina 1, dajući naslovljeno jedinjenje 51.
Cl. m/z 473 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,87 (s, 1H), 8,61 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,48 (d, J=6,4Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,65 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,95 (m, 4H).
Primer 52
( 1- f2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il]- piperidin- 4- il>- metilamin
Primer 52A
4- ciklopropilmetoksi- 2- nitro- fenilamin
Dodaju se 4-amino-3-nitrofenol (13,3 g, 84,8 mmol), Cs2C03(33,2 g, 102 mmol) i dklopropilmetilbromid (9,1 mL, 93,3 mmol) u 30 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Reakdona smeša se preko nod meša na temperaturi okoline. Reakdona smeša se zatim prespe u vodu. Talog se sakupui vakuum-filtriranjem. Talog se raspodeli između DCM i 1,0 M NaOH u vodi. Organski sloj se još 2 puta opere sa 1M NaOH u vodi da se ukloni neizreagovali fenol. Organski sloj se zatim opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajud 18,6 g naslovljenog jedinjenja 52A kao oranž čvrstu supstancu.
Primer 52B
( 1- r2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- il)- metilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 22, sa izuzetkom što se koristi 4-dklopropilmetoksi-2-nitro-fenilamin 52A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajud naslovljeno jedinjenje 52.
Cl. m/z 428 [M+1f;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,63 (s, 1H), 8,38 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,00 (brs, 1H), 2,89 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,64 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
Primer 53
( 1- r2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ill-
dimetil- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 4, sa izuzetkom što se koristi {1-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-metilamin 52 umesto 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-iI)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina 1, dajući naslovljeno jedinjenje 53.
Cl. m/z 442 [M+1]+;<1>H NMR (CDCb) 6 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,30 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,31 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (d, J=1,3i 9,0Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,89 (d, J=6,8Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,06 (m, 4H), 1,30 (m, 1H), 0,68 (m, 2H),0,39(m, 2H).
Primer 54
2- amino- N-( 1 -( 2- f5-( 2- metoksi- etoks0- benzoimidazol- 1 - ill- hinolin- 8- il)- piperidin- 4-
il)- acetamid
Rastvori se N-(terc-butoksikarbonil)glicin (105 mg, 0,600 mmol) u 3 mL DCM, u atmosferi suvog azota. Ovoj smeši se doda 1,1'-karbonildiimidazol (100 mg, 0,61 mmol), pa se reakciona smeša 30 min meša na temperaturi okoline. Ovom rastvoru se zatim dodaju 4-dimetilaminopiridin (8,0 g, 0,065 mmol) i 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin 33 (170 mg, 0,408 mmol). Reakciona smeša se zatim preko noći meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. Sačuva se organski sloj i ponovo opere zasićenim NaHCCb u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu penu. Ovaj ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (3/97), dajući 182 mg žutog ostatka. Ovaj ostatak se rastvori u 0,5 mL TFA, pa se 30 min meša na temperaturi okoline, u atmosferi suvog azota. Posle toga, reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, pa raspodeli između 0,1 M NaOH u vodi. Organski sloj se sačuva i opere ponovo sa 0,1 M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu penu. Ova pena se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (5/95), dajući 75 mg naslovljenog jedinjenja 54 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 475 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,62 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (brd, J=7,9Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J=2,5i 9,2Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (brs, 2H).
Primer 55
( S)- 2- amino- N-( 1-{ 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)-piperidin- 4- iO- propionamid
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 54, sa izuzetkom što se koristi N-(terc-butoksikarbonil)-L-alanin umesto N-(terc-butoksikarbonil)-glicina, dajući naslovljeno jedinjenje 55 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 489 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,61 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,25 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,22 (dd, J=2,1i 8,7Hz, 1H), 7,07 (d, J=2,5 i 8,7Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,34 (d, J=6,7Hz, 3H).
Primer 56
( R)- 2- amino- N-( H2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- ben
piperidin- 4- iD- propionamid
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 54, sa izuzetkom što se koristi N-(terc-butoksikarbonil)-D-alanin umesto N-(terc-butoksikarboi!)-g!icina, dajući naslovljeno jedinjenje 56 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 489 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,63 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,7Hz 1H), 7,44 (m, 2H), 7,38 (brd, J=8,7Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,22 (dd, J=2,1 i 7,0Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,5i 8,7Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,52 (brs, 2H), 1,35 (d, J=7,1Hz, 3H).
Primer 57
2- amino- N-( 1-( 2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- piperidin^ 4-
il)- izobutiramid
Rastvore se N-(terc-butoksikarbonil)glicin (73 mg, 0,36 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (69 mg, 0,36 mmol) u 1 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota, pa se 30 min mešaju na temperaturi okoline. Zatim se dodju trietilamin (167 uL, 1,24 mmol) i 1-{2-[5-(2-metoksietoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin, 33, (146 mg, 0,35 mmol), a reakciona smeša se posle toga preko noći meša. Reakciona smeša se zatim raspodeli između DCM i zasićenog NaHCCbu vodi. Sačuva se organski sloj i još dva puta opere zasićenim NaHCC>3u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncetriše pod vakuumom, dajući žuto ulje. Ovaj ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom, od DCM do MeOH/DCM (2/98), dajući 30 mg žutog ostatka. Ovaj ostatak se rastvori u 025 mL TFA i 30 min meša na temperaturi okoline, u atmosferi suvog azota. Posle toga se reakciona smeša koncentriše pod vakuumom, pa raspodeli u 0,1 M NaOH u vodi. Sačuva se organski sloj i ponovo opere sa 0,1 M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje 57 kao ostatk žute boje.
Cl. m/z 503 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,70 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,25 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,6 i 9,1 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).
Primer 58
1- ( W2- f5- f2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- ilVpiperidin- 4- ilamino)-2- metil- propan- 2- ol
Primer 58A
( H2- r5-( 2- metoksi- etoksiVbenzo^
etilestar
Rastvore se bromosirćetna kiselina etilestar (80 uL, 0,710 mmol), diizopropiletilamin (180 pL, 1,00 mmol) i 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin, 33, (270 mg, 0,647 mmol) u 3 mL bezvodnog DCM, u atmosferi azota, pa se preko noći mešaju na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. Sačuva se organski sloj, pa opere redom sa 0,1 M NaOH u vodi i zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žuti ostatak. Ovaj ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (2/98), dajući 220 mg naslovljenog jedinjenja 58A
Primer 58B
1- ( 1- f2-[ 5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- ilamino)-2- metil- propan- 2- ol
Rastvori se (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamino)-sirćetna kiselina etilestar (110 mg, 0,218 mmol), 58A, u 2 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se ohladi na -78°C, pa se zatim doda 260 uL rastvora 1,0 M metilmagnezijum-bromida u THF. Reakciona smeša se lagano zagreje do temperature okoline, pa se meša preko noći. Reakciona smeša se zatim raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. Sačuva se organski sloj, pa se ponovo opere zasićenim NaHC03u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žuti ostatak. Ovaj ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM/NH4OH (1/97,9/0,1), dajući 20 mg naslovljenog jedinjenja 58 kao žuti ostatak.
Cl. m/z 490 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,65 (s, 1H), 8,35 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 ( m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,19 (s, 6H).
Primer 59
( 14245-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il}- piperidin- 4- il)- pi
ilmetil- amin
Rastvore se 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin, 33, (50 mg, 0,119 mmol) i piridin-2-karbaldehid (11 pL, 0,119 mmol) u rastvoru 2 mL EtOH i 500 pL DCE, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se posle toga zagreje do refluksa i na toj temperaturi meša 1,5 h. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, pa se doda NaBH4(14 mg, 0,357 mmol). Reakciona smeša se preko noći meša na temperaturi okoline. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. DCM-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 47 mg naslovljenog jedinjenja kao žuti ostatak.
Cl. m/z 509 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,63 (s, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,39 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 3H).
Primer 60
( 1- f2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoi midazol- 1- ill- hinolin- 8- il>- Diperidin- 4- in- piridin- 3-
i l meti I- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 59, sa izuzetkom što se koristi piridin-3-karbaldehid umesto piridin-2-karbaldehida, dajući naslovljeno jedinjenje 60 kao žuti ostatak.
Cl. m/z 509 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,7Hz, 1H), 8,50 (dd, J=2,7 i 5,0Hz, 1H), 8,38 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (dd, J=2,5 i 8,7Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,75 (brs, 1H).
Primer 61
4-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il}- fenol
Primer 61A
N-( 2- bromo- fenil)- 3- fenil- akrilamid
Rastvori se 2-bromoanilin (48,41 g, 281,4 mmol) u 500 mL bezvodnog DCM, u atmosferi suvog azota. Zatim se doda piridin (45,5 mL, 563 mmol), pa se reakcija posle toga ohladi na 0°C, kada se doda cinamilhlorid (46,9 g, 281,4 mmol). Reakciona smeša se lagano zagreje do temperature okoline, pa se preko noći meša na temperaturi okoline. Reakcija se razblaži sa 300 mL zasićenog NaHC03u vodi, pa se ekstrahuje sa DCM. DCM sloj se zatim tri puta opere sa 10% NaHS04u vodi, zatim zasićenim NaHCCb u vodi i konačno zasićenim rastvorom soli. DCM sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 85,08 g tamne čvrste supstance kao naslovljeno jedinjenje 61A.
Primer 61B
8- bromo- hinolin- 2- ol
Rastvori se N-(2-bromo-fenil)-3-fenil-akrilamid, 61 A, (85,0 g, 281,3 mmol) u 500 mL hlorobenzena, u atmosferi suvog azota. Zatim se u rastvor doda aluminijum-trihlorid 187,5 g, 1,40 mmol), pa se reakciona smeša posle toga 3 h zagreva na 90°C, a posle tog vremena temperatura se podigne na 120°C. Posle još 1 h mešanja na 120°C, doda se još 40 g aluminijum-trihlorida, pa se reakciona smeša još 1 h meša. Zatim se reakciona smeša ohladi do temperature okoline i lagano presipa u rastvor od 2 L ledene vode i 1 L DCM. DCM-sloj se opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom do zapemine -100 mL. Sakupi se ružičasti talog i opere heksanima, a zatim osuši, dajući 44,1 g naslovljenog jedinjenja 61B.
Primer 61C
trifluorometansulfonska kiselina 8- bromo- hinolin- 2- il estar
Rastvore se 8-bromo-hinolin-2-ol, 61B, (24,4 g, 109 mmol) i 2,6-dimetilpiridin (19 mL, 163 mmol) u 500 mL bezvodnog DCM, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se zatim ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaje anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (22,0 mL, 131 mmol). Po završetku dodavanja reakcija se zagreje do temperature okoline, pa se 1 h meša. Reakciona smeša se zatim tretira vodom i raspodeli između DCM i NaHCCbu vodi. DCM-sloj se zatim četiri puta opere sa 10% rastvorom limunske kiseline u vodi, dva puta sa NaHCC>3 u vodi i jedanput sa zasićenim rastvorom soli. DCM-sloj se zatim osuši iznad Na2SC>4, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje 61C.
Primer 61D
( 8- bromo- hinolin- 2- il)- r4-( 2- metoksi- etoksi)- 2- nitro- fenill- amin
Rastvore se trifluorometansulfonska kiselina 8-bromo-hinolin-2-il estar, 61C, (40,8 g, 114 mmol) i 5-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenilamin, 42A, (25,2 g, 119 mmol) u 300 mL toluena, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda
Cs2C03(49,3 g, 151 mmol), racemski-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP)
(3,91 g, 6,50 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1,98 g, 2,16 mmol), pa se reakciona smeša zagreje na 80°C i preko noći reaguje na ovoj temperaturi. Smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, koncentriše pod vakuumom, tretira sa DCM, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući crvenu čvrstu supstancu. Ova supstanca se triturira sa EtOAc i osuši pod vakuumom, dajući 22,0 g naslovljenog jedinjenja 61D.
Primer 61E
N'-( 8- bromo- hinolin- 2- in- 4-( 2- metoksi- etoksi)- benzen- 1. 2- diamin
Suspenduje se (8-bromo-hinolin-2-il)-[4-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenil]-amin (22,0 g, 52,6 mmol) u rastvoru 500 mL EtOH i 100 mL vode, u atmosferi suvog azota. Ovom heterogenom rastvoru se doda amonijum-hlorid (1,75 g, 53,1 mmol) i prah gvožđa (23,5 g, 421 mmol). Reakciona smeša se zatim zagreje na 100°C, pa 6 h reaguje na toj temperaturi. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, filtrira i filtrat koncentriše pod vakuumom. Dobijena gusta suspenzija se raspodeli između DCM i vode. DCM-sloj se zatim još dva puta opere vodom i jedanput zasićenom rastvorom soli. DCM-sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 20,5 g naslovljenog jedinjenja 61E. Ovaj materijal se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Primer 61F
8- bromo- 2-( 5- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il1- hinolin
Rastvore se N'-(8-bromo-hinolin2-il)-4-(2-metoksi-etoksi)-benzen-1,2-diamin, 61E, (20,5 g, 52,7 mmol) i formamidacetat (6,03 g, 58,0 mmol) u 150 mL 2-metoksietanola, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se preko noći zagreva pod refluksom i meša. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, što izazove taloženje proizvoda. Ružičasti talog se sakupi vakuum-filtriranjem, opere sa 2-metoksietanolom i zatim suši pod vakuumom, dajući 16,1 g naslovljenog jedinjenja 61F. Filtrat se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni Rastvori se 442-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]rhinolin-8-ilHenol, 61, (100 mg, 0,243 mmol) u 600 uL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Reakcionoj smeši se dodaju CS2CO3(237 mg, 0,729 mmol) i (2-hloro-etil)-dimetil-amin hidrohlorid (39 mg, 267 mmol). Reakcija se zagreje na 80°C, pa 3 h reaguje na ovoj temperaturi. Reakciona smeša se raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. DCM sloj se još dva puta opere sa 0,1 M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 125 mg mrkog ulja. Ovo ulje se rastvori u 1 mL DCM, kome se doda 3,0 mL rastvora 1 M HCI u etiletru. Sakupi se talog, opere etrom, rastvori u metanolu i konačno koncentriše pod vakuumom, dajući 92 mg bis-dihidrohloridne soli naslovljenog jedinjenja 62 kao tamnu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 483 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 10,2 (s, 1H), 8,73 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,88 (d, J=6,2Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,34 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (s, 6H).
Primer 63
2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il]- 8- piperazin- 1- il- hinolin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi 8-bromo-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il-estra 1E, i t-butil-1-piperazin-karboksilat umesto piperiidin-4-karbaminska kiselina terc-butilestra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 63 kao tamnu čvrstu supstancu.
ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom, od DCM do MeOH/DCM (1/99), dajući još 4,40 g naslovljenog jedinjenja 61F.
Primer 61G
4-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- ilMenol
Rastvori se 8-bromo-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin, 61F (585 mg, 1,47 mmol) u 10 mL dioksana, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se dodaju 4-hidroksifenilboronska kiselina (240 mg, 1,74 mmol), kalijum-fosfat (620 mg, 2,92 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (85 mg, 0,074 mmol). Reakciona smeša se zagreje na 105°C, pa na ovoj temperaturi reaguje 48 h. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, koncentriše pod vakuumom i raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM sloj se zatim opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žuti ostatak. Ovaj ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM/NH4OH (2/97,9/0,1), dajua 365 mg bele pene kao naslovljeno jedinjenje 61.
Cl. m/z 412 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 6 8,64 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,93 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,56 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,20 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,9Hz, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
Primer 62
f2-( 4- f2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- ilHenoksi)- etin-
dimetil- amin
Cl. m/z 404 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,62 (s, 1H), 8,41 <d, J=9,1Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,67 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,13 dd, J=2,5 i 9,1Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,25 (m, 4H).
Primer 64
f2- 442- f5-( 2- metoksi- etoksiVbenzoi midazol- 1- in- hinolin- 8- il)- piperazin- 1- in- etin-
dimetil- amin
Rastvore se 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-8-piperazin-1-il-hinolin, 63, (100 mg, 0,248 mmol), 2-dimetilaminoetilhlorid hidrohlorid (53 mg, 0,37 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (130 uL, 0,743 mmol) u 1 mL ACN, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se zagreje na 82°C, pa preko noći reaguje na ovoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, raspodeli između DCM i 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se zatim ponovo opere sa 1M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući taman ostatak. Ovaj ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira prvo sa MeOH/DCM (5/95) da se uklone manje polarne nečistoće, a zatim sa MeOH/DCM/NH4OH (8/91,9/0,1), dajući naslovljeno jedinjenje 64.
Cl. m/z 475 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,30 (s, 6H).
Primer 65
2- f5-( 2- meotksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- 8-( 4- piirdin- 2- ilmetil- piperazin- 1- in-
hinolin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 64, sa izuzetkom što se koristi 2-pikolilhlorid umesto 2-dimetilaminoetilhlorid hidrohlorida, dajući naslovljeno jedinjenje 65 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z495 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,28 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,33 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,47-3,49 (m, 4H), 2,92 (m, 4H).
Primer 66
2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- 8-( 4- piridin- 3- ilmetil- piperazin- 1- il)-
hinolin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 64, sa izuzetkom što se koristi 3-pikolilhlorid umesto 2-dimetilaminoetilhlorid hidrohlorida, dajući naslovljeno jedinjenje 66 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 495 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,63 (m, 2H), 8,52 (dd, J=2,6i 5,0Hz, 1H), 8,43 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,75 (brd, J=7,5Hz, 1H), 7,66 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,67 (s, 2H)r3,48 (s, 3H), 3,47 (m, 4H), 2,82 (m, 4H).
Primer 67
2- amino- 1 -( 4-{ 2- f5- f2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1 - in- hinolin- 8- il>- piperazin- 1 -
il)- 2- metil- propan- 1 - on
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 54, sa izuzetkom što se koristi 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoilimidazol-1 -il]-8-piperazin-1-il-hinolin 63 umesto 1 -{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina 33, i N-t-boc-a-metilalanin umseto N(terc-butoksikarbonil)gIicina, dajući naslovljeno jedinjenje 67.
<1>H NMR (CDCb) 8 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,2 i 7,5Hz, 1H), 7,11 (dd, J=2,5i 8,7Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 2,13 (brs, 2H), 1,49 (s, 6H).
Primer 68
( S)- 2- amino- 1- f4-( 2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il)-pjperazin- 1- in- propan- 1- on
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 54, sa izuzetkom što se koristi 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-il-hinolin 63 umesto 1 -{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina 33, i N-(terc-butoksikarboni!)-L-a!anin umesto N-(terc-butoksikarbonil)-glicina, dajući naslovljeno jedinjenje 68 kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CDCb) 5 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,30 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,19 (dd, J=2,3 i 7,5Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 2,11 (brs, 2H), 1,30 (d, J=7,0Hz, 3H).
Primer 69
( S)- 2- amino- 1- f4-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il>-
piperazin- 1 - iH- propan- 1 - on
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 54, sa izuzetkom što se koristi 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-8-pipearzin-1 -il-hinolin 63 umesto 1 -{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina 33 i N-(terc-butoksikarbonil)-D-alanin umesto N-(terc-butoksikarbonil)-glicina , dajući naslovljeno jedinjenje 69 kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CDCb) 8 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,10 (brs, 1H), 1,29 (d, J=6,2Hz, 3H).
Primer 70
amino- 1-( 4-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- piperazin- 1-
il)- etanon
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 54, sa izuzetkom što se koristi 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-8-piperazin-1 -il-hinolin 63 umesto 1 -{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina 33, dajući naslovljeno jedinjenje 70.
<1>H NMR (CDCb) 6 8,59 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,51 (dd, J=2,2i 7,9Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2,2i 7,5Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,5 i 8,7Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,05 (brs, 2H).
Primer 71
( 1 - amino- ciklopropil)-( 4-{ 2-[ 5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1 - il]- hinolin- 8- il>-
piperazin- 1 - il)- metanon
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 54, sa izuzetkom što se koristi 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-pperazin-1-il-hinolin 63 umesto 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina 33, i 1-terc-butoksikarbonilamino-ciklopropankarboksilna kiselina umesto N-(terc-butoksikarbonil)-glicina, dajući naslovljeno jedinjenje 71.
Cl. m/z 487 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,62 (s, 1H), 8,40 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,52 (dd, J=2,2 i 7,9Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,20 (dd, J=2,2 i 7,5Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 2,02 (brs, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).
Primer 72
2-( 4- f2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- ilVpiperazin- 1- in-
etilamin
Rastvore se 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-il-hinolin, 63, (100 mg, 0,248 mmol) i t-butil-N-(2-oksoetil)karbamat (39,5 mg, 0,248 mmol) u 1 mL metanola, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 200 uL AcOH, pa NaCNBH3(19 mg, 0,297 mmol), zatim se reakciona smeša preko noći meša na temperaturi okoline. Reakcona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se zatim redom opere sa 1M NaOH u vodi i zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žućkasto-zeleni film. Ovaj film se zatim rastvori u rastvoru 1 mL DCM i 2 mL TFA, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se 30 min meša na temperaturi okoline, a posle toga se koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se raspodeli između 0,1M NaOH u vodi. DCM-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući zeleni film. Ovaj film se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (5/95) da se uklone manje polarne, nečistoće, a zatim sa MeOH/DCM/NH4OH (5/94,9/0,1), dajući 71 mg naslovljenog jedinjenja 72.
Cl. m/z 447 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,63 (s, 1H), 8,45 (đ, J=9,1Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (dd, J=2,5Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (m, 4H), 2,89 (t, J=5,8Hz, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,59 (t, J=5,8Hz, 2H), 2,17 (brs, 2H).
Primer 73
( R)- 2- amino- 3-( 4-{ 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il}-
piperazin- 1 - il)- propan- 1 - ol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 72, sa izuzetkom što se koristi t-butil-S-(-)-4-formil-2,2-dimetil-3-oksazolidinkarboksilat umesto t-butil-N-(2-oksoetil)-karbamata, dajući naslovljeno jedinjenje 73.
Cl. m/z 477 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,61 (s, 1H), 8,43 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,20 (dd, J=2,6i 7,1Hz, 1H), 7,10 (dd, J=2,5i 9,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,50 (m, 3H).
Primer 74
3-( 2 - f5-( 2- metoksi- etoksi Vbenzoi mi dazol - 1 - iM- hi noli n- 8- i l}- 3- aza-
biciklof3. 1. 01heks- 6- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 33, sa izuzetkom što se koristi (3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-karbaminska kiselina terc-butilestar umesto piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 74 kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CDCb) 5 8,59 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,99 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,35 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,09 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,34 (d, J=9,6Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (d, H=9,6Hz, 2H), 2,93 (brs, 2H), 2,65 (s, 1H), 1,73 (s, 2H).
Primer 75
( S)- 1-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il]- hinolin- 8- ill- pirolidin- 3- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 33, sa izuzetkom što se koristi (3S)-(-)-3-(terc-butoksikarbonil-amino)pirolidin umesto piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 75 kao tamnu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CD3OD) 6 8,75 (d, J=1,7Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,7HZ, 1H), 8,00 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,70 (dd, J=2,1 i 8,7Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (dd, J=2,6 i 9,1Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
Primer 76
( RV1-{ 2-[ 5-( 2- metoksi- etoksi^ benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il)- pirolidin- 3- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 33, sa izuzetkom što se koristi (3R)-(-)-3-(terc-butoksikarbonil-amino)pirolidin umesto piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 76 kao tamnu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CD3OD) 5 8,80 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,09 (dd, J=2,5i 9,1Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,5Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,82 (m, 1H).
Primer 77
2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ilj- 8- piridin- 3- il- hinolin
Primer 77A
8- benziloksi- hinolin- 2- ol
Rastvori se 2,8-hinolindiol (133,4 g, 0,827 mmol) u 800 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda kalijum-karbonat (183 g, 1,32 mmol), pa benzilbromid (110 mL, 0,909 mmol), a rastvor se zatim zagreje na 65°C, pa preko noći reaguje na toj temperaturi. Reakciona smeša se zatim prespe u 9 L vode, a dobijeni rastvor se 5,5 h meša na temperaturi okoline i posle toga filtrira. Talog se opere vodom, sakupi i suspenduje u toluenu, pa se konačno taj rastvor koncentriše pod vakuumom, dajući 142 g naslovljenog jedinjenja 77A.
Primer 77 B
8- benziloksi- 2- hloro- hinolin
Rastvori se 8-benziloksi-hinolin-2-ol, 77A, (142 g, 0,565 mmol) u 500 mL DCE, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se u kapima dodaje oksalilhlorid (99 mL, 1,13 mol), pa zatim 1 mL DMF. Po završetku dodavanja reakcija se 30 min meša na temperaturi okoline, pa se zatim reakcija zagreje na 84°C. Na ovoj temperaturi reakciona smeša se 10 h meša, a zatim koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM sloj se ponovo opere sa zasićenim NaHC03u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući mrku čvrstu supstancu. Ova supstanca se rekristališe iz toluena, dajući dve žetve (68,3 g i 38,3 g) naslovljenog jedinjenja 77B.
Primer 77C
( 8- benziloksi- hinolin- 2- in- r4-( metoksi- etoksi)- 2- nitro- fenil]- amin
Doda se 8-benziloksi-2-hloro-hinolin 77B (25,53 g, 94,64 mmol) u 350 mL bezvodnog toluena, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 5-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenilamin 42A (20,08 g, 94,64 mmol), paladijum-acetat (433 mg, 1,89 mmol), Cs2C03(43,2 g, 132 mmol), fenilboronska kiselina (584 mg, 4,79 mmol) i 1,2-bis(difenilfosfino)-etan (2,33 g, 5,68 mmol), pa se iz ove smeše ukloni kiseonik produvavanjem argona tokom 10 min. Reakciona smeša se zatim zagreje na 95°C, pa 2 h reaguje na toj temperaturi. Zatim se reakciona smeša razblaži (dok je još vruća) sa 350 mL DCE i još vruća filtrira. Filter-kolač se opere sa 100 mL vrućeg DCE. Filtrat se koncentriše do -175 mL, pri čemu se formira velka količina taloga. Ovoj smeši se doda 400 mL EtOH, pa se reakciona smeša preko noći meša. Nastali crveni talog se sakupi filtriranjem, pa osuši pod vakuumom, dajući 36,8 g naslovljenog jedinjenja 77C kao crvenu čvrstu supstancu.
Primer 77 D
2- f5-( 2- metoksi- etoksiVbenzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- ol
Suspenduje se (8-benziloksi-hinolin-2-il)-[4-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenil-amin, 77C, (36,8 g, 85,4 mmol) u 275 mL EtOH, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se zatim ohladi na 0°C, pa se doda 119 mL trietilamina (Neb) i posle toga (lagano) mravlja kiselina. Ukloni se ledeno kupatilo, a reakciona smeša se zagreje na~80°C, pa na ovoj temperaturi reaguje sve dok se nitro grupa potpuno ne redukuje, a benzil grupa potpuno ukloni (što se određuje analizom masenog spektra), što je u ovom slučaju~2 h. Ovoj smeši se zatim doda formamidinacetat (11,56 g, 111 mmol), pa se temperatura reakcije povisi do refluksa. Posle nekoliko sati doda se još formamidin-acetata (3,20 g), a reakciona smeša se još 4 h meša pod refluksom. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline i filtrira kroz Celite™. Celite™ se opere obilnim količinama 1:1 rastvora MeOH/DCM, a sjedinjeni filtrati se koncentrišu pod vakuumom, pa se dobijeni ostatak triturira sa 200 mL EtOH. Rastvor se filtrira, a talog osuši pod vakuumom, dajući 23,03 g naslovljenog jedinjenja 77D kao belu čvrstu supstancu.
Primer 77E
trifluorometansulfonska kiselina 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1 - illhinolin- 8- ilj estar
Rastvori se 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-ol, 77D, (23,0 g, 68,6 mmol) u rastvoru 120 mL bezvodnih DMF i 250 mL THF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda N-fenil-bis(trifluorometansulfonimid) (26,95 g, 75,5 mmol) i NEt3(6,75 mL, 137,2 mmol). Reakciona smeša se preko noći meša na temperaturi okoline, a nakon toga doda se još 2,70 g N-fenil-bis(trifluoro-metansulfonimida) i 700 pL NEb. Reakciona smeša se meša još 1 h, pa se filtrira, a filter-kolač se opere etiletrom. Filter-kolač se suši pod vakuumom, dajući 7,60 g naslovljenog jedinjenja 77E kao belu čvrstu supstancu. Druga žetva se dobije koncentrisanjem filtrata do -75 mL. Ovom rastvoru se doda 200 mL etiletra, a dobijena smeša se 1 h meša, pa zatim filtrira. Filter-kolač se opere etiletrom, pa vakuum suši, dajući još 19,91 g naslovljenog jedinjenja 77E, što čini ukupno 28,61 g.
Primer 77F
2- f5-( 2- metoksi- etoksiVbenzoimidazol- 1- il)- 8- piridin- 3- il- hinolin
Rastvore se trifluorometansulnska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-ilestar, 77E, (1,00 g, 2,14 mmol), dietil(3-piridil)-boran (620 mg, 4,36 mmol), litijum-hlorid (188 mg, 4,36 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (248 mg, 0,215 mmol) u rastvoru 14 mL toluena, 4 mL EtOH i 1,5 mL 2M natrijum-karbonata (Na2C03) u vodi, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se zagreje na 90°C, pa na ovoj temperaturi reaguje preko noći. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, koncentriše pod vakuumom i raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM sloj se zatim opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od MeOH/DCM (1/99), pa do MeOH/DCM (2/98), dajući 460 mg naslovljenog jedinjenja 77.
Cl. m/z 397 [M+1]+; 1H NMR (CDCb) 5 8,86 (d, J=1,6Hz, 1H), 8,67 (dd, J=1,3i 4,6Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,84 (dd, J=2,5 i 9,2Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,45 (s, 3H).
Primer 78
2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- 8-( 6- metoksi- piridin- 3- in- hinolin
Rastvore se trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar 77E (850 mg, 1,82 mmol), 2-metoksi-5-piridinboronska kiselina (305 mg, 2,00 mmol), kalijum-fosfat (K2CO3) (772 mg, 3,64 mmol) i tetrakis(trifenilfosfm)paladijum(0) (208 mg, 0,182 mmol) u 5 L 1,4-dioksana, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se zagreje na 100°C, pa na ovoj temperaturi reaguje preko noći. Reakdona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, koncentriše pod vakuumom i raspodeli između DCM i zasićenog NaHCO-3 u vodi. DCM-sloj se opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od EtOAc/DCM (20/80), pa do EtOAc/DCM (75/25), dajući 856 mg naslovljenog jedinjenja 78.
Cl. m/z 427 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,63 (s, 1H), 8,39 (d, J=2,1Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,91 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,80 (dd, J=2,2 i 8,3Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,83 (d, J=8,7Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
Primer 79
4-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il>- benzoeva kiselina
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 78, sa izuzetkom što se koristi 4-metoksikarbonilfenilboronskakiselina umesto 2-metoksi-5-piridinboronske kiseline, dajući naslovljeno jedinjenje 79 kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 454 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,77 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,91 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,88 (dd, J=2,2i 7,9Hz, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 7,26 (d, J=2,1Hz, 1H), 6,82 (dd, J=2,5 .i 9,1Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,46 (s, 3H).
Primer 80
1-( 2- f5- f2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- ilV4- metil- piperidin- 4-
ilamin
Primer 80A
Piperidin- 1, 4- dikarboksilna kiselina terc- butilestar etiestar
Rastvori se piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar (9,80 g, 63,2 mmol) u 60 mL DCM na temperaturi okoline i u atmosferi suvog azota. U reakcionu smešu lagano se dodaje di-terc-butil-dikarbonat (13,77 g, 63,16 mmol), a posle toga reakciona smeša se preko noći meša. Reakciona smeša se zatim raspodeli između DCM i zasićenog NaHCC>3u vodi. DCM-sloj se još dva puta opere zasićenim NaHC03u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 16,13 g naslovljenog jedinjenja 80A kao ulje.
Primer 80B
4- metil- piperidin- 1, 4- dikarboksilna kiselina terc- butilestar etilestar
Rastvori se piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina terc-butilestar etilestar, 80A, (10,9 g, 42,3 mmol) u 44 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Ovaj rastvor se zatim ohladi na -40°C, pa se lagano dodaje doda 85 mL rastvora 1 M litijum bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu. Reakciona smeša se 1 h meša na -40°C, pa se nakon toga doda jodometan (5,3 g, 85 mmol). Ovaj rastvor se ostavi da se zagreje deo temperature okoline, a posle 1 h se tretira vodom. Reakciona smeša se raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM-sloj se opere još dva puta zasićenim NaHCCbu vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 14,78 g naslovljenog jedinjenja 80B kao oranž ulje. Ovo jedinjenje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Primer 80C
4- metil- piperidin- 1. 4- dikarboksilna kiselina mono- terc- butilestar
Rastvori se 4-metil-piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina terc-butilestar etilestar, 80B, (12,8 g, 47,2 mmol) u rastvoru 94 mL EtOH i 47 mL 2M NaOH u vodi. Reakciona smeša se zagreje na 60°C, pa na ovoj temperaturi reaguje 6 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom da bi se uklonio EtOH. Preostali vodeni rastvor se tri puta opere etiletrom, zatim se podesi pH na 3 pažljivim dodavanjem 1M HCI. Vodeni sloj se zatim 4 puta opere sa EtOAc. EtOAc-ekstrakti se sjedine, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući 9,54 g naslovljenog jedinjenja 80C kao belu čvrstu supstancu. Ovo jedinjenje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Primer 80D
4- karbamoil- 4- metil- pipeirdin- 1- karboksilna kiselina terc- butilestar
Rastvori se 4-metil-piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina mono-terc-butilestar, 80C, (9,54 g, 39,2 mmol) u 115 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa se doda NEfe(4,50 mL, 47,1 mmol) i zatim hloroformijat (7,10 mL, 60,0 mmol). Ova smeša se zagreje na temperaturu okoline, pa se 15 min meša i posle toga ponovo ohladi na 0°C. Ovoj smeši se doda 65 mL NH4OH. Reakciona smeša se zagreje na temperaturu okoline, pa se THF ukloni pod vakuumom. Zaostali vodeni rastvor se tri puta opere sa DCM. DCM ekstrakti se sjedine, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući 6,19 g naslovljenog jedinjenja 80D kao ulje. Ovo jedinjenje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Primer 80E
4- amino- 4- metil- piperidin- 1 - karboksilna kiselina terc- butilestar
Rastvore se 4-karbamoil-4-metil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, 80D (6,19 g, 25,6 mmol), [bis(trifluoroacetoksi)jodo]-benzen (16,5 g, 38,3 mmol) i piridin (6,20 mL, 76,9 mmol) u rastvoru 40 mL ACN i 20 mL vode, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se 2 h meša na temperaturi okoline, a posle toga se razblaži sa 1M NaOH u vodi. Dobijeni rastvor se tri puta opere sa DCM. DCM-ekstrakti se sjedine, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući ulje. Ovo ulje se raspodeli između DCM i HCI u vodi (pH~3). Vodeni sloj se još 2 puta opere sa DCM, pa učini baznim sa 2M NaOH u vodi, sve dok ne bude pH~10. Bazni vodeni sloj se tri puta opere sa DCM. DCM-ekstrakti se sjedine, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući 4,19 g naslovljenog jedinjenja 80E kao žuto ulje. Ovo jedinjenje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Primer 80F
( 4- metil- piperidin- 4- iQ- karbaminska kiselina benzilestar
Rastvori se 4-amino-4-metil-1-karboksilna kiselina terc-butilestar, 80E, (4,19 g, 19,6 mmol) u rastvoru 50 mL dioksana i 20 mL 2M NaOH u vodi, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru lagano se dodaje benzilhloroformijat (5,6 mL, 39 mmol), pa se reakcija 3 h meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom. Reakdona smeša se rastvori u DCM, pa redom opere tri puta sa 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u 15 mL TFA, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, pa raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. DCM sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 3,06 g ulja. Ovo ulje se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa DCM da se uklone manje polarne nečistoće, a zatim sa MeOH/DCM/NH4OH (20/79,9/0,1), dajući 2,85 g naslovljenog jedinjenja 80F kao ulje.
Primer 80G
1-( 2- r5- f2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- 4- metil- oiperidin- 4-
ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-l -il> hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksietoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estra 1E, i (4-metil-piperidin-4-il)-karbaminska kiselina benzilestar 80F umesto piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 80 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 432 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 6 8,80 (s, 1H), 8,49 (d,J=9,1Hz, 1H), 8,24 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,24 (dd, J=1,2i 8,7Hz, 1H), 7,18 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,17 (s, 3H).
Primer 81
1- f2-( 6. 7- dihidro- 5. 8- dioksa- 1. 3- diaza- ciklopentafbjnaftalin- 1- il)- hinolin- 8- il1-piperidin- 4- ilamin
Primer 81A
8- bromo- 2- hloro- hinolin
Rastvori se 8-bromo-hinolin-2-ol, 61B, (44,11 g, 196,7 mmol) u 450 mL DCE, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se u kapima dodaje oksalilhlorid (65,3 mL, 749 mmol), a posle toga 400 pL dimetilformamida. Po završetku dodavanja, reakciona smeša se zagreje do refluksa, pa eaguje 3 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i zasićenog NaHCb u vodi, ponovo opere sa zasićenim NaHC03u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 48,40 g naslovljenog jedinjenja 81A kao oranž čvrstu supstancu.
Primer 81B
6. 7- dihidro- 1 H- 5. 8- dioksa- 1. 3- diaza- ciklopentaf blnaftatin
Suspenduju se 5,6-etiiendioksi-2-merkaptobenzimidazol (1,27 g, 6,10 mmol) i 3,5 mL Raney<®>nikla (50% gusta suspenzija u vodi) u 30 mL EtOH, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se zagreje na 80°C, pa na ovoj temperaturi reaguje 3 h. Rakciona smeša se zatim filtrira kroz Celite™, pa se Celite™ opere etanolom i DCM. Filtrati se sjedine i koncentrišu pod vakuumom, dajući 750 mg naslovljenog jedinjenja 81B kao penu.
Primer 81C
1-( 8- bromo- hinolin- 2- il)- 6, 7- dihidro- 1H- 5, 8- dioksa- 1, 3- diaza- ciklopentafbjnaftalin
Rastvori se 6,7-dihidro-1H-5,8-dioksa-1,3-diaza-ciklopenta[b]naftalin 61B (600 mg, 3,4 mmol) u 15 mL 1-metil-2-pirolidina, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 60% natrijum-hidrid u ulju (136 mg, 3,40 mmol), pa se reakciona smeša 15 min meša. U reakcionu smešu se zatim doda 8-bromo-2-hloro-hinolin 81A (750 mg, 3,10 mmol), pa se nakon toga zagreje na 65°C i na ovoj temperaturi reaguje preko noći. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi, ponovo opere sa zasićenim NaHC03u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 1,60 g oranž čvrste supstance. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od DCM do MeOH/DCM (0,5/99,5), dajući 700 mg naslovljenog jedinjenja 81C kao svetložutu čvrstu susptancu.
Primer 81D
( 1 -[ 2-( 6. 7- dihidro- 5. 8- dioksa- 1. 3- diaza- ciklopentafb1naftalin- 1 - in- hinolin- 8- il j-piperidin- 4- il)- karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvore se 1-(8-bromo-hinolin2-il)-6,7-dihidro-1 H-dioksa-1,3-diaza-ciklopenta[b] naftalin, 81C, (700 mg, 1,83 mmol) i piperidin-1 -il-karbaminska kiselina terc-butilestar (733 mg, 3,66 mmol) u 6,0 mL dioksana, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se dodaju Cs2C03(835 mg, 2,56 mmol), racemski-BINAP (68 mg, 0,109 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,34. mg, 0,037 mmol), pa se reakciona smeša zagreje do refluksa i na toj temperaturi reaguje preko noći. Smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 1,12 g filma oranž boje. Ovaj film se rastvori u 5 mL TFA i 5 mL DCM, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se 30 min meša na temperaturi okoline, a posle toga koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se raspodeli između etiletra i 0,1M HCI u vodi. Vodeni sloj se zatim opere sa DCM. Vodeni sloj se učini baznim do pH~11 sa NaOH. Dobijeni rastvor se tri puta opere sa DCM. Sjedine se DCM-ekstrakti, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući 500 mg žute čvrste supstance. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (10/90), dajući 127 mg naslovljenog jedinjenja 81 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 402 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,63 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,56 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,08 (dd, J=2,1i 6,7Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,21 (m, 4H), 3,57 (2,63 (m, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Primer 82
4- ciklopropilaminometil- 1-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)-piperidin- 4- ol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 24, sa izuzetkom što se koristi 5-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenilamin 42A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, i ciklopropilamin umesto 2,0 M rastvora dimetilamina u THF, dajući naslovljeno jedinjenje 82 kao žutu penu. C.l.m/z 488 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,63 (s, 1H), 8,33 <d, J=9,1Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,44 (m, 2H),7,33 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,80 (brs, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,40 (m, 2H).
Primer 83
2-( 1 - f8-( 4- amino- piperidin- 1 - in- hinolin- 2- il1- 1 H- benzoimidazol- 5- iloksi)- etanol
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 2, sa izuzetkom što se koristi 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin 33 umesto 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina 1, dajući naslovljeno jedinjenje 83 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 404 [M+1f;<1>H NMR (CD3OD) 8 8,96 (s, 1H), 8,69 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,42 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,56 (d, J=6,5Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,29 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Primer 84
1- f8-( 4- amino- piperidin- 1- in- hinolin- 2- in- 1H- benzoimidazol- 5- sulfonska kiselina
dimetilamid
Primer 84A
4- amino- N, N- dimetil- 3- nitro- benzensulfonamid
Razmuti se 6,00 g (15,0 mmol) 2-nitroanilin-4-sulfonata u 25,0 mL ugljentetrahlorida (CCU) sa 13,0 g (62,4 mmol) fosfor-pentahlorida (PCI5), pa se ostavi pod refluksom 5 h. Reakcija se ostavi da se ohladi na temperaturu okoline, pa se prespe u ledenu vodu. Doda se hloroform (CHCb), a uobičajena obrada sa vodom daje svetložutu čvrstu supstancu. Pola izolovanog materijala se razmuti u 10,0 mL ode i ohladi na 0°C. Ovom rastvoru se lagano dodaje 44,0 mL (87,5 mmol) 2,0 M dimetilamina u metanolu. Posle početnog zagrevanja i pratećeg oslobađanja gasa, reakcija se 4 h zagreva na 80°C. Reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a pH se podesi na 3,0 koristeći razblaženu HCI. Zaustavljena reakcija se ostavi da se preko noći lagano meša na sobnoj temperaturi. Izoluje se filtriranjem 1,13 g (4,62 mmol, 37%) željenog proizvoda 84A kao svetložuta čvrsta supstanca.
Primer 84B
{ 1-[ 2-( 5- dimetilsulfamoil- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il]- piperidin- 4- il)-karbaminska kiselina terc- butilestar
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi 4-amino-N,N-dimetil-3-nitro-benzensulfonamid, 84A, umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 84 kao čvrstu supstancu.
Primer 84C
1 - f8-( 4- amino- piperidin- 1 - il)- hinolin- 2- ill- 1 H- benzoimidazol- 5- sulfonska kiselina
dimetilamid
Rastvori se {1-[2-(5-dimetilsulfamoil-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-karbaminska kiselina terc-butilestar, 84B, (129 mg, 0,234 mmol) u 1,0 mL 1,4-dioksana. Ovom rastvoru se lagano dodaje 234 pL (0,936 mmol) rastvora 4,0 M HCI u 1,4-dioksanu. Opaža se stvaranje taloga, a gusta suspenzija se ostavi da se meša na sobnoj temperaturi 2 h. U reakcionu smešu se doda dietiletar, a sirovi proizvod reakcije se izoluje filtriranjem (141 mg žute čvrste supstance) Ova žuta supstanca se razmuti u DCM, pa opere sa 10% K2C03. Organski sloj se osuši iznad MgS04i ispari pod sniženim pritiskom. Dobijeni žuti ostatak se prečisti iznad silikagela (94 CHCL3: 6 CH3OH) : 0,6 NH4OH), dajući 10 mg naslovljenog jedinjenja 84 kao mrku supstancu.
Cl. m/z 451 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 6 8,81 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
Primer 85
1- f2-( 6- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 84, sa izuzetkom što se koristi 5-metoksi-2-nitroanilin umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 85 kao beličastu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 374,1 [M+1]+; 1H NMR (CDCI3) 5 8,60 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,58 (brs, 2H).
Primer 86
1- f2-( 5. 6- dimetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ilamin
Primer 86A
4, 5- dimetoksi- 2- nitroanilin
Razmuti se 4,5 g (20,0 mmol) 4,5-dimetoksi-1,2-dinitrobenzena u smeši 50 mL EtOH i 8,4 mL AcOH. Ovome se doda 4,00 g gvožđa(O) u prahu. Reakcija se peko noći zagreva u kupatilu temperature 70°C. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature, pa se prespe u 400 mL vode. Vodeni sloj se nekoliko puta ekstrahuje dietiletrom. Organski slojevi se osuše iznad MgS04i ispare pod sniženim pritiskom, dajući 4,73 g oranž čvrste supstance, kao smešu polaznog materijala i proizvoda. Ovaj materijal se prečisti na silikagelu (30% DCM u heksanima), dajući naslovljeno jedinjenje 86A kao oranž čvrstu supstancu (1,15 g, 5,80 mmol).
Primer 86B
1- r2( 5, 6- dimetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- pipericlin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 84, sa izuzetkom što se koristi 4,5-dimetoksi-2-nitroanilin 86A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 86 kao beličastu čvrstu supstancu. Cl. m/z 404 [M+1]+; 1H NMR(CDCI3)5 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,7HZ, 1H),7,86(s, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
Primer 87
2- dimetilamino- 1-( 4-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)-
piperazin- 1 - iO- etanon
Primer 87A
2- hloro- 1-( 4- f2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- ilVpiperazin- 1-
il)- etanon
Rastvori se 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1-il-hinolin 63 (215 mg, 0,53 mmol) u 2,5 mL bezvodnog DCM, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se redom dodaju 2,6-lutidin (120 uL, 1,06 mmol) i hloroacetilhlorid (630 uL, 0,800 mmol), pa se reakcija preko noći meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se filtrira, a sakupljeni talog suši pod vakuumom, dajući 50 mg naslovljenog jedinjenja 87A.
Primer 87B
2- dimetilamino- 1-( 4- f2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il}-
piperazin- 1 - iO- etanon
Rastvori se 2-hloro-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il)-piperazin-1-il)etanon 87A (50 mg, 0,10 mmol) u 2,0 mL 2,0 M rastvora dimetilamina u metanolu, pa se reakciona smeša posle toga meša 2 h na temperaturi okoline. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (2/98), pa MeOH/DCM/NH4OH (4/95,9/0,1) i konačno sa MeOH/DCM/NH4OH (6/93,9/0,1), dajući 32,5 mg naslovljenog jedinjenja 87.
Cl. m/z 489 [M+1f;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,79 (s, 1H), 8,49 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,24 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,69 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,98 (dd, J=2,5 i 9,1Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,76 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 6H), 2,28 (s, 6H).
Primer 88
1- f2-( 5- benziloksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- ill- 4- metil- pipeirdin- 4- ol
Primer 88A
1- r2-( 5- benziloksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- pipeirdin- 4- on
U proceduri opisanoj u Primeru 61 se dobija 2-(5-benziloksi-benzoimidazol-1-il)-8-bromo-hinolin (3,46 g, 8,05 mmol), izuzev što je korišćen 4-benziloksi-2-nitro-fenilamin umesto 5-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenilamina 42A u Primeru 61, pa se rastvori sa 4-piperidon hidrohlorid hidratom (2,47 g, 16,1 mmol) u~40 mL 1 ,.4-dioksana, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se dodaju Cs2C03(8,91 g, 27,4 mmol), racemski-BINAP (300 mg, 0,482 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)-dipaladijum(0) (147 mg, 0,168 mmol), pa se reakciona smeša zagreje na 100°C i na toj temperaturi reaguje preko noći. Smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline i filtrira, a talog se nekoliko puta opere sa DCM/MeOH. Sjedinjeni filtrati se koncentrišu pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak se prečisiti hromatografijom na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2), dajući 1,91 g naslovljenog jedinjenja 88A kao oranž čvrstu supstancu.
Primer 88B
1- f2-( 5- benziloksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- ilH- metil- piperidin- 4- ol
Rastvori se 1-[2-(5-benziloksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-on, 88A, (832 mg, 1,85 mmol) u 10 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Ovaj rastvor se zatim ohladi na -78°C, pa se doda 1,2 mL 3 M rastvora metilmagnezijum-bromida u THF. Reakciona smeša se preko noći zagreva na temperaturu okoline, a posle toga tretira vodom. Smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, pa se raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. Sačuva se organski sloj, ponovo opere zasićenim NaHC03u vodi, zatim zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu penu. Ova pena se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2), dajući 585 mg naslovljenog jedinjenja 88 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 465 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,24-7,48 (m, 9H), 7,10 (dd, J=2,5 i 8,7Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (brs, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
Primer 89
( 4-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- benzil)- dimeti- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 6, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonskakiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonskakiselina 2-(5-metoksi-benzoirnidazol-1-il)-hinolin-8-il estra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 89.
Cl. m/z 453 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,99 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,26 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,81 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,33 (s, 6H).
Primer 90
( 4- l2- f5-( 2- metoksi- etoksiVbenzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il>- benzil- metil- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-i!)-hinolin-8-il estra 1E u primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 90.
Cl. m/z 439 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,56 (s, 1H), 8,31 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,94 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Primer 91 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- 8-( 4- morfolin- 4- ilm
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i etanolamin umesto metilamina u Primeru 5B , dajući naslovljeno jedinjenje 92.
Cl. m/z 495 [M+1]+; 1H NMR (CD3OD) 6 8,56 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,43 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,25 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,80 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,78 (m, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,85 (m, 4H).
Primer 92
2-( 4- f2- f5- f2- metoksi- etoksi) benzoimidazol- 1- il]- hinolin- 8- il>- benzilamino)- etanol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i etanolamin umesto metilamina u Primeru 5B , dajući naslovljeno jedinjenje 92.
Cl. m/z 469 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 6 8,63 (s, 1H), 8,14 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,71 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,68 (dd, J=2,2 i 7,9Hz, 1H), 7,59 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,54 (dd, J=2,2 i 7,0Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,3Hz, 2H), 6,99 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (m, 2H).
Primer 93
4-{ 2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il}- benzilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 78, sa izuzetkom što se koristi 4-aminometilfenilboronska kiselina hidrohlorid umesto 2-metoksi-5-piridinboronske kiseline i štosje broj ekvivalenata kalijum-fosfata duplira, dajući naslovljeno jedinjenje 93.
Cl. m/z 425 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,69 (s, 1H), 8,21 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,59 (dd, J=1,7i 7,0Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,01 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,54 (d, J=2,5i 9,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
Primer 94
2- r5-( 2- metoksi- etoksi^- benzoimidazol- 1- il1- 8-( 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- hinolin
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i pirolidin umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 94.
Cl. m/z 479 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,72 (s, 1H), 8,22 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,79 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,57 (dd, J=1,7 i 7,0Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,03 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
Primer 95
2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- 8-( 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenin- hinolin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i piperidin umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 95.
Cl.m/z493 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,00 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,78 (dd, J=1,2i 7,9Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,25 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,5Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,47 (m, 2H).
Primer 96 2-f5-f2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-lHl1-8-(4-pirolidin-1-tlmetil-fenin-h
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i azetidin umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 96.
Cl. m/z 465 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,68 (s, 1H), 8,17 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,62 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,54 (dd, J=1,7 i 7,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,19 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,02 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,49 (dd, J=2,5i 9,1 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 2,09 (m, 2H).
Primer 97
1-( 4- l2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il>- benzin- cis-
pirolidin- 3. 4- diol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etpksi)-benzoimidazol-1-ilj-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i cis-pirolidin-3,4-diol umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 97.
Cl. m/z 511 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 6 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,74 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,71 (dd, J=1,3 i 8,3Hz, 1H), 7,63 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,54 (dd, J=1,3 i 7,0Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,00 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,55 (m, 2H).
Primer 98
R. R-( 1-( 4-{ 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- iH- hinolin- 8- il}- benzil)- trans-
pirolidin- 3. 4- diol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i R,R-trans-pirolidin-3,4-diol umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 98.
Cl. m/z 511 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,87 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,96 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,71 (dd, J=1,2 i 7,0Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,12 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,67 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).
Primer 99
1-( 4-( 2- f542- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- benzin- pirolidin- 3- ol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i racemski 3-pirolidinol umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 99.
Cl. m/z 495 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD30D) 5 8,60 (s, 1H), 8,8 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,53 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,49 (dd, J=12, i 7,1Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,3Hz, 2H), 6,97 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 2,5 i 9,1 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,61 (d, J=12,6Hz 1H), 3,57 (d, J=12,5Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
Primer 100
R-( 1-( 442- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoi midazol- 1 - iH- hinolin- 8- il}- benzi0- pirolidin-3- ol)
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -ilj-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i R-3-pirolidinol umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 100.
Cl. m/z 495 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,69 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,55 (dd, J=1,3 i 7,0Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,01 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,49 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,67 (d, J=12,5Hz,1H), 3,62 (d, J=12,5Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
Primer 101
S-( 1 -( 4- f2-[ 5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1 - il]- hinolin- 8- il)- benzil)- pirolidin- 3-
ol)
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i S-3-pirolidinol umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 101.
Cl. m/z 495 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,84 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,93 (d, J=9,1Hz,1 H), 7,86 (m, 2H), 7,68 (dd, J=1,7 i 7,1Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,40 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,11 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,63 (dd, J=2,5i 9,1 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Primer 102 1-( 44245-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il>- ben
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i azetidin-3-ol umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 102
Cl.m/z 481 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 8 8,52 (s, 1H), 8,00 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,56 (dd, J=2,3i 7,9Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,3Hz, 2H), 6,96 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,46 (dd, J=2,5 i 8,7Hz, 1H), 4,86 (brs, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,98 (m, 2H).
Primer 103
2- f5-( 2- metoksi- etoksiVbenzoimidazol- 1- il1- 8- f4-( 4- metil- piperazin- 1- ilmetil)- fenin-
hinolin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i 1-metil-piperazin umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 103.
Cl. m/z 508 [M+1j<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,24 (d, J=2,1Hz, 1H), 6,80 (dd, J=2,5i 8,7Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,62 (S, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,30 (S, 3H).
Primer 104
4-( 4-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- benzil)- piperazin- 1-
karboksilna kiselina terc-butilestar
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i 1-terc-butoksi karboni I - piperazin umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 104. Cl.m/z 594 [M+1]+; 1H NMR (CDCb) 5 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,00 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,26 (d, J=2,1Hz, 1H), 6,83 (dd, J=2,5 i 8,7Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Primer 105
f1- f4-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1 - in- hinolin- 8- il>- benzil)- piperidin- 4- il1
karbaminska kiselina terc- butilestar
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 5, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E u Primeru 1F, i 4-N-butoksikarbonilaminopiperidin umesto metilamina u Primeru 5B, dajući naslovljeno jedinjenje 105.
Cl. m/z 608 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 8 8,92 (s, 1H), 8,48 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,96 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,45 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,16 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,65 (dd, J=2,5 i 8,7Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Primer 106
1-( 442-[ 5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il}- benzil)- piDerid
ilamin
Rastvori se [1 -(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il]-karbaminskakiselina terc-butilestar, 105, (110 mg, 0,181 mmol) u rastvoru 3 mL TFA i 3 mL DCM, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se
40 min meša, a zatim se koncentriše pod vakuumom, pa se dobijeni ostatak raspodeli između DCM i 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se zatim ponovo opere sa 1M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 45 mg naslovljenog jedinjenja 106. Cl. m/z 508 [M+1]+; 1H NMR (CDCb) 6 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,98 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,42 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,23 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), Primer 107 ( 1- f2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- il)- metanol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 1, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-ilj-hinolin-8-il estar 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E, i 4-(hidroksimetil)-piperidin umesto piperidin-4-il-karbaminskakiselina terc-butilestra u Primeru 1F, dajući naslovljeno jedinjenje 107 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 433 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,66 (s, 1H), 8,38 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,29 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,10 (dd, J=2,5i 9,1Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H).
Primer 108
1-( 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il)- piperidin- 4- ilmetil)-
metil- amin
Primer 108A
1-( 245-( 2- metoksi- etoksiVbenzoimida^
Rastvori se (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-ii}-piperidin-4-il)-metanol, 107, (1,47 g, 3,40 mmol) u 15 mL bezvodnog DCM, u atmosferi suvog azota. Ovoj smeši se dodaju~2 g molekulskih sita 4A, 4-metilmorfolin N-oksid (1,19 g, 10,2 mmol) i konačno tetrapropilamonijum-perrutenat (119 mg, 0,340 mmol). Ova smeša se preko noći meša na temperaturi okoline, a zatim filtrira kroz Celite™. Celite™ se opere sa DCM, a dobijeni kombinovani filtrat se koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom, od MeOH/DCM (1/99) do MeOH/DCM (2/98), dajući 446 mg naslovljenog jedinjenja 108A.
Primer 108B
( 142- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il}- piperidin- 4- ilmetin-
metil- amin
Rastvori se 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-karbaldehid, 108A, (100 mg, 0,232 mmol) u 1 mL MeOH, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 580 pL 2,0 M rastvora metilamina u MeOH. Ovom rastvoru se dodaje AcOH (-100 pL) sve do pH~5, a zatim se u smešu doda NaCNBH3(30 mg, 0,46 mmol). Reakcioa smeša se preko noći meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, pa raspodeli između DCM i 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se odvoji, pa ponovo opere sa 1M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom, od MeOH/DCM (3/97) do MeOH/DCM (5/95), a zatim,, sa gradijentom od MeOH/DCM/NH4OH (7/92,9/0,1) do MeOH/DCM/NH4OH (9/90,9/0,1), dajua 60 mg naslovljenog jedinjenja 108 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 446 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 8 8,96 (s, 1H), 8,68 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,44 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,10 (dd, J=2,5 i 9,1Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 3H).
Primer 109
2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il1- 8- f4-( 4- metil- piperazin- 1- ilmetil)-
pjperidin- 1- in- hinolin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 108, sa izuzetkom što se koristi 1-metilpiperazin umesto metilamina u Primeru 108B, dajući naslovljeno jedinjenje 109.
Cl. m/z 515 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 6 8,79 (s, 1H), 8,48 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,67 (d, J=0,1Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,4Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,20-2,60 (m, 15H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,45 (m, 2H).
Primer 110
( H2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il1hinolin- 8- il>- piperidin- 4- ilmetin-
dimetil- amin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 108, sa izuzetkom što se koristi dimetilamin umesto metilamina u Primeru 108B, dajući naslovljeno jedinjenje 110.
Cl. m/z 460 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 8 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,98 (dd, J=2,1i 9,1 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,54 (m, 2H).
Primer 111
1-( 142- r5- f2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il}- piperidin- 4- ilmetil)-pirolidin- 3- ol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 108, sa izuzetkom što se koristi racemsk 3-pirolidinol umesto metilamina u Primeru 108B, dajući naslovljeno jedinjenje 111.
Cl. m/z 502 [M+1j<+>;<1>H NMR (CD3OD) 8 8,93 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,39 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (dd, J=1,3i 7,5Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,18
(m, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 4H).
Primer 112
C-( 1- f2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- ben2oimidazol- 1- in- hinolin- 8- il>- Diperidin- 4- il)-
metilamin
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 108, sa izuzetkom što se koristi amonijum-acetat umesto metilamina u Primeru 108B, dajući naslovljeno jedinjenje 112.
Cl. m/z 432 [M+1]<*>;<1>H NMR (CD3OD) 5 891 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,85 (s, J=8,7Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,04 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,60 (m, 3H).
Primer 113
1-(2-f5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-in-hinolin-8-il>-4-metil-piperidin-4-ol
Primer 113A
1 - f8- f4- hidroksi- 4- metil- piperidin- 1 - in- hinolin- 2- ill- l H- benzoimidazol- 5- ol
Rastvori se 1-[2-(5-benziloksi-imidazol-1-il)-hinolin-8-il]-1 H-piperidin-4-ol, 88, (535 mg, 1,15 mmol) u 5 mL bezvodnog DCM, u atmosferi suvog azota. Ovaj rastvor se zatim ohladi na 0°C, a posle toga se dodaju 32 pL NEt3i 1,50 mL 1M rastvora dimetibromoborana u DCM. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do temperature okoline, pa na ovoj temperaturi reaguje~2 h. Smeša se zatim raspodeli između izo-propanol/DCM (18/82) i zasićenog NaHC03u vodi. Vodeni sloj se ekstrahuje još dva puta sa izo-propanol/DCM-om. Organski ekstrakti se kombinuju, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa Me0H/DCM/NH40H (4/95,8/0,2), dajući 189 mg naslovljenog jedinjenja 113A kao žutu čvrstu supstancu.
Primer 113B
1-{ 2- r5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- 4- metil- oiperidin- 4- ol
Dodaju se 1-[8-(4-hidroksi-4-mtil-piperidin-1-iL)-hinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-ol, 113A, (189 mg, 0,505 mmol), Cs2C03(592 mg, 1,81 mmol), natrijum-jodid (76 mg, 0,505 mmol) i (2-dimetilamino)etilhlorid hidrohlorid (87 mg, 0,61 mmol) u 2 mL bezvodnog DMF, pa se dobijena smeša zagreje na 80°C, u atmosferi suvog azota. Reakcija se vodi 48 h, a zatim se ohladi na temperaturu okoline i koncentriše pod vakuumom. Ovaj ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom polazeći od MeOH/DCM (3/97) do MeOH/DCM (8/92), a zatim se prebaci na MeOH/DCM/NH4OH (8/91,8/0,2), dajući 67 mg naslovljenog jedinjenja 113 kao žuto ulje.
Cl. m/z446[M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,28 (dd, J=2,0 i 5,8Hz, 1H), 7,08 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,38 (s, 3H).
Primer 114
1-( 2- f5-( 2- dimetilamino- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il}- piperidin- 4- ol
Primer 114A
1- f2- f5- benziloksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il1- piperidin- 4- ol
Rastvori se 1-[2 -(5-benziloksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-on, 88A, (790 mg, 1,76 mmol) u 6 mL MeOH, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda natrijum-borhidrid (66 mg, 1,76 mmol), pa se reakciona smeša preko noći meša na temperaturi okoline. Smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. DCM-sloj se odvoji i ponovo opere sa 0,1 M NaOH u vodi, a zatim dva puta sa zasićenim rastvorom soli. DCM-sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ova supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,3/0,2), dajući 690 mg naslovljenog jedinjenja 114A.
Primer 114B
1- f8-( 4- hidroksi- piperidin- 1- in- hinolin- 2- in- 1H- benzoimidazol- 5- ol
Suspenduje se 1 -[2-(5-benziloksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ol, 114A, (440 mg, 0,976 mmol) u 10 mL DCE, u atmosferi suvog azota. Ovom homogenom rastvoru se doda 5 mL 1M rastvora bor-tribromida u DCM. Reakciona smeša se 1 h meša na temperaturi okoline, a zatim zagreje do refluksa, pa na toj temperaturi reaguje 2 h. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, pa se doda u ledenu vodu. Dobijenoj reakcionoj smeši podesi se pH na 8 dodavanjem Na2C03, pa se taj rastvor pet puta ekstrahuje sa izopropanol/DCM-om (18/82). Sjedine se organski ekstrakti i osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajud žutu čvrstu supstancu. Ova supstanca se prečisti hromatografijom na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM/NH4OH (3/96,8/0,2), dajući 201 mg naslovljenog jedinjenja 114B.
Primer 114C
1-( 2- f5-( 2- dimetilamino- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8-}- piperidin- 4- ol
Dodaju se 1-[8-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-ol 114B (201 mg, 0,558 mmol), Cs2C03(400 mg, 1,22 mmol), natrijum-jodid (84 mg, 0,559 mmol) i (2-dimetilamino)etilhlorid hidrohlorid (88 mg, 0,62 mmol) u 5 mL bezvodnog DMF, pa se dobijena smeša zagreje na 65°C, u atmosferi suvog azota. Posle 1 h, povisi se temperatura reakcije na 100°C. Posle 1 h reagovanja na 100°C, dodaju se još 44 mg (2-dimetilamino)etilhlorid hidrohlorida i 200 mg CS2CO3. Posle reagovanja preko noći na 100°C, reakciona smeša se ohladi na temperaturu okoline, pa se koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. Vodeni sloj se još 2 puta ekstrahuje sa DCM, organski ekstrakti kombinuju, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući žuto ulje. Ostatak se prečisti tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (C-8 reversna faza; linearni gradijent od 0,1% TFA u vodi do 0,1%TFA u voda/acetonitril (50/50), tokom 8 min), dajući 43 mg naslovljenog jedinjenja 114 kao žuto ulje.
Cl. m/z 432 [M+1j<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,92 (s, 1H), 8,68 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,38 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,87 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,52 (dd, J=2,3i 7,9Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (dd, J=1,2 i 7,5Hz, 1H), 7,25 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Primer 115
S, S-( 1 -( 4-| 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1 - ill- hinolin- 8- ill- benzilHrans-
pirolidin- 3, 4- dioh
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 98, sa izuzetkom što se koristi S,S-trans-pirolidin-3,4-diol umesto R,R-trans-pirilidin-3,4-diola, dajući naslovljeno jedinjenje 115.
Cl. m/z 511 [M+1f;<1>H NMR (CD3OD) 5 8,95 (s, 1H), 8,49 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,04 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,98 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,17 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,74 (dd, J=2,5 i 9,1Hz, 1H), 4,13 (m, 4H), 3,88 (d, J=12,5Hz, 1H), 3,82 (d, J=12,5Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,67 (m, 2H).
Primer 116
4-( 2- f5-( 3- amino- propoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il)- fenol
Primer 116A
trifluorometansulfonska kiselina 2-( 5- hidroksi- benzoimidazol- 1 - iD- hinolin- S- ill-
estar
Suspenduje se trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar, 77E, (2,00 g, 4,28 mmol) u 20 mL bezvodnog DCM, u atmosferi suvog azota. Ovom heterogenom rastvoru se doda 12,9 mL rastvora 1M bor-tribromida u DCM, pa se dobijena smeša 24 h meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim prespe u ledenu vodu. Dobijena heterogena smeša se neutrališe dodavanjem NaHC03, pa se raspodeli između izopropanol/DCM (18/82) i zasićenog NaHCC-3 u vodi. Organski sloj se ponovo opere zasićenim NaHC03u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 890 mg mrko-žute čvrste supstance kao naslovljeno jedinjenje 116A.
Primer 116B
trifluorometansulfonskakiselina 2- f5-( 3- terc- butoksikarbonilamino- propoksi)-benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il estar
Rastvori se (3-hidroksi-propil)-karbaminska kiselina terc-butilestar (180 mg, 1,03 mmol) u 7 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Dodaju se ovom rastvoru trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-hidroksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estar 116A (420 mg, 1,03 mmol) i trifenilfosfin (538 mg, 2,05 mmol), što daje mrku heterogenu smešu. Doda se rastvor 320 pL dietilazodikarboksilata rastvorenih u 3 mL bezvodnog THF. Posle -30 min reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM/NH4OH /1/98,8/0,2), dajud 184 mg, naslovljenog jedinjenja 116B.
Primer 116C
f3-( 1-{ 8- f4-( tetrahidro- piran- 2- iloksi)- fenill- hinolin- 2- il)- 1H- benzoimidazol- 5- iloksi)-propill- karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvori se trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(3-terc-butoksikarbonilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar 116B (144 mg, 0,254 mmol) u 1,0 mL 1,4-dioksana, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se dodaju 4-hidroksifenilboronska kiselina tetrahidropiraniletar (67 mg, 0,31 mmol), kalijum-fosfat (108 mg, 0,508 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (15 mg, 0,013 mmol). Reakdja se zagreje na 100°C, pa na ovoj temperaturi reaguje preko noći u zatvorenom sudu. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, koncentriše pod vakuumom, a ostatak razmuti u DCM. Nastala heterogena smeša se filtrira, a filter-kolač se nekoliko puta opere sa DCM/MeOH (-1:1). Sjedine se filtrati i koncentrišu pod vakuumom, a dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM/NH4OH (1,5/98,2/0,2), dajući 128 mg naslovljenog jedinjenja 116C.
Primer 116D
4-{ 2- f5-( 3- amino- propoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il)- fenol
Rastvori se [3-(1-{8-[4-(tetrahidro-pran-2-iloksi)-fenil]-hinolin-2-il}-1 H-benzoimidazol-5-iloksi)-propil]-karbaminska kiselina terc-butilestar, 116C, (128 mg, 0,215 mmol) u 1 mL TFA, u atmosferi suvog azota. Pa se zatim meša 10 min. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između izopropanol/DCM (18/82) i zasićenog NaHCC>3u vodi. Organski sloj se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući mrko ulje. Ovo ulje se prečisti tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (C-8 reversna faza; linearni gradijent, od 0,1% HCI u vodi do 0,01% HCI/acetonitril (tokom 15 min)), dajući 19 mg naslovljenog jedinjenja 116 kao belu čvrstu supstancu, koja se dalje prečisti rekristalizacijom iz EtOH, dajući 9 mg naslovljenog jedinjenja kao bis-HCI so.
Cl. m/z 411 [M+1}<+>;<1>H NMR (CD3OD) 8 9,75 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,19 (d, J=9,1Hz 1H), 8,03 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,80 (d, J=6,2Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,3Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).
Primer 117
4-( 2- f5-( 3- dimetilamino- propoksi)- benzoi midazol- 1- in- hinolin- 8- >- fenol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 4, sa izuzetkom što se koristi 4-{2-[5-(3-amino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol 116 umesto 1-[2 (5-metoksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina 1, dajući naslovljeno jedinjenje 117.
Cl. m/z 439 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 8 8,82 (S, 1H), 8,33 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,99 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,07 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,3Hz, 2H), 6,65 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,00 (m, 2H).
Primer 118
1- f2- f5-( 2- fenil- benzoimidazol- 1 - il)- hinolin- 8- iH- piperidin- 4- ilamin
Primer 118A
trifluorometansulfonska kiselina 1- f8-( 4- terc- butoksikarbonilamino- piperidin- 1- in-
hinolin- 2- in- 1 H- benzoimidazol- 5- il estar
Rastvori se {1-[2-(5-hidroksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-karbaminska kiselina terc-butilestar, 3A, (2,37 g, 5,17 mmol) u 35 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda trietilamin (790 pL, 5,68 mmol), pa N-fenil-bis(triflorometansilfnamid) (2,02 g, 5,68 mmol). Reakciona smeša na ovoj temperaturi reaguje 2 dana. Žuti talog se sakupi vakuum-filtriranjem, opere izopropiletrom i osuši pod vakuumom, dajući 1,48 g naslovljenog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu.
Primer 118B
{ 1 - f2-( 5- fenil- benzoimidazol- 1 - il)- hinolin- 8- ill- piperidin- 4- il}- karbaminska kiselina
terc- butilestar
Rastvori se trifluorometansulfonska kiselina 1-[8-(4-terc-butoksikarbonilaminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il estar, 118A, (150 mg, 0,253 mmol) u 2,0 mL 1,4-dioksana, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda fenilboronska kiselina (46 mg, 0,38 mmol), kalijum-fosfat (161 mg, 0,759 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (15 mg, 0,013 mmol). Reakciona smeša se zagreje na 100°C, pa preko noći reaguje na toj temperaturi. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, koncentriše pod vakuumom, a ostatak raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM sloj se ponovo opere zasićenim NaHC03u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa EtOAc/heksanima (70:30), dajući 121 mg naslovljenog jedinjenja 118B.
Primer 118C
1- f2-( 5- fenil- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ilamin
Rastvori se {1-[2-(5-fenil-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-karbaminska kiselina terc-butilestar, 118B, (121 mg, 0,233 mmol) u 0,50 mL TFA, u atmosferi suvog azota, pa se zatim meša 45 min. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli zmeđu DCM i 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se ponovo opere, pa koncnetriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i vode, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žuto ulje kao naslovljeno jedinjenje 118. Jedinjenje 118 se rastvori u DCM, a zatim se ovoj smeši dodaju 3 mL 1M HCI u etiletru. Nastali talog se sakupi vakuum-filtriranjem i osuši pod vakuumom, dajući 91 mg naslovljenog jedinjenja 118 kao bis-HCI so. C.l.m/z 420 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 10,49 (s, 1H), 8,84 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,80 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,36 (m, 4H).
Primer 119
1- f2-( 5- piridin- 4- il- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- iH- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 118, sa izuzetkom što se koristi 4-piridinboronsku kiselinu umesto fenilboronske kiseline u koraku 118B, dajući naslovljeno jedinjenje 119 kao slobodnu bazu.
Cl. m/z 421 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 6 9,00 (s, 1H), 8,80 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,52 (d, J=6,0Hz, 2H), 8,33 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,72 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,27 (d, J=8,5Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
Primer 120
2-( 2- f5-( 3- metoksi- fenin- benzoimidazol- 1- illhinolin- 8- il)- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 118, sa izuzetkom što se koristi (3-metoksifenil)boronska kiselina umesto fenilboronske kiseline u Primeru 118B, dajući naslovljeno jedinjenje 120 kao slobodnu bazu.
Cl. m/z 450 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,74 (s, 1H), 8,46 (d, J=8,5Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,3Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (dd, J=1,7 i 8,5Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Primer 121
1- r2-( 5- piridin- 3- il- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 77, sa izuzetkom što se koristi {1-[2-(5-fenil-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-karbaminska kiselina terc-butilestar 118B 77E umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-[5-(2-metoksi-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estra 77E u Primeru 77F. Nastalo jedinjenje se deprotektuje koristeći proceduru koja je opisana u Primeru 118C, dajući naslovljeno jedinjenje 121 kao slobodnu bazu.
Cl. m/z 421 [M+1]<+>; 1H NMR (CD3OD) 8 9,32 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,93 (m, 1H), 8,87 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,82 (d, J=5,7Hz, 1H), 8,55 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (d, J=7,7Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 4H).
Primer 122
1-( 2- f5-( 6- metoksi- piridin- 3- in- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il>- piperidin- 4- ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 118, sa izuzetkom što se koristi 2-metoksi-5-piridinboronska kiselina umesto fenilboronske kiseline u Primeru 118B, dajući naslovljeno jedinjenje 122 kao HCI so.
Cl. m/z 451 [M+1]+; 1H NMR (DMSO) 8 9,27 (s, 1H), 9,02 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,61 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,57 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,5Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,3Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,07 (m, 4H).
Primer 123
1-(2-f5-(4-aminometil-fenil)-benzoimidazol-1-inhinolin-8-il)-piperidin-4-ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 118, sa izuzetkom što se koristi HCI-so 4-aminometilfenilboronske kiseline umesto fenilboronske kiseline u Primeru 118B, i što se dodaju 2,5 ekvivalenta N,N-diizopropiletilamin reakcionoj smeši, dajući naslovljeno jedinjenje 123 kao HCI so.
Cl. m/z 449 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 8 9,10 (s, 1H), 8,71 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,55 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,87 (dd, J=1,7 i 8,7 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,66 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Primer 124
4-( 1- f8-( 4- amino- piperidin- 1- il)- hinolin- 2- il1- 1H- benzoimidazol- 5- il>- benzoeva
kiselina metilestar
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 118, sa izuzetkom što se koristi 4-metoksikarbonilfenilboronska kiselina umesto fenilboronske kiseline u Primeru 118B, dajući naslovljeno jedinjenje 124 kao HCI so.
Cl. m/z 478 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 9,08 (s, 1H), 8,79 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,52 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,07 (d, J=1,3Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,11 (m, 2H).
Primer 125
4-/1 -r8-(4-amino-Piperidin-1 -in-hinolin-2-in-1 H-benzoimidazol-5-ilHenol
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 118, sa izuzetkom što se koristi 4-hidoksifenilboronska kiselina umesto fenilboronske kiseline u Primeru 118B, dajući naslovljeno jedinjenje 125 kao HCI so.
Cl. m/z 436 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 9,20 (s, 1H), 8,72 (d, J=8,3Hz, 1H), 8,49 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,64 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,39 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Primer 126
2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1 - il)- hinolin- 8- karboksilna kiselina metilestar
Rastvore se trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estar, 1E, (1,0 g, 2,3 mmol), paladijum-acetat (16 mg, 0,07 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propan (30 mg, 0,07 mmol) i trietilamin (730 pL, 5,20 mmol) u rastvoru 8 mL DMF i 4 mL MeOH, u Parr-ovom reaktoru. Reaktor se stavi pod vakuum, a zatim ispuni ugljen-monoksidom (3,4 bar). Reakciona smeša se 24 h mućka, a posle toga koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM-sloj se zatim ponovo opere sa zasićenim NaHC03u vodi i potom sa zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući penu svetio oker boje. Ova pena se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (1:99), dajući 770 mg naslovljenog jedinjenja 126.
Cl. m/z 334 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 8 8,63 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,10 (dd, J=1,5 i 7,2Hz, 1H), 7,90 (d, J=1,5 i 8,1Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,27 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,07 (dd, J=2,5 i 9,1Hz, 1H),4,04 (s, 3H), 3,87 (s, 3H).
Primer 127
2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- karboksilna kiselina
metilestar
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 126, sa izuzetkom što se koristi trifluorometansulfonskakiselina 2-[5(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il estar 77E, umesto trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estra 1E, dajući naslovljeno jedinjenje 127 kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 378 [M+1]+; 1H NMR (DMSO) 5 9,17 (s, 1H), 8,73 d, J=9,1Hz, 1H), 8,64 (d, J=9,1Hz, H), 8,23 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,29 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,07 (dd, J=2,5 i 9,1Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Primer 128
2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1 - il)- hinolin- 8- karboksilna kiselina ( 2- dimetilaino- etiD-
amid
Rastvori se 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestar 126 (166,7 mg, 0,500 mmol) u 2 mL bezvodnog DCM, u atmosferi suvog azota. U odvojenom balonu se rastvori N,N-dimetiletilendiamin (2,20 mL, 20 mmol) u 20 mL bezvodnog DCM, u atmosferi suvog azota. U ovaj rastvor se lagano dodaje 10 mL rastvora 2,0 M trimetil-aluminijuma u toluenu. Ovaj rastvor se meša 30 min, pa se 1 mL ovog rastvora doda rastvoru koji sadrži jedinjenje 126. Temperatura reakcione smeše se podigne na 40°C, pa reaguje preko noći, a posle toga se lagano dodaje 1 mL vode, da bi se neutralisala reakcija. Dobijena smeša se raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. DCM-sloj se ponovo opere zasićenim 0,1 M NaOH u vodi, a zatim zasićenim rastvorom soli. DCM-sloj se zatim osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se rastvori u 2 mL DCM. Ovom rastvoru se doda 1,5 mL rastvora HCI u etiletru, što izazove trenutno stvaranje taloga. Talog se sakupi vakuum-filtracijom, opere etiletrom i osuši pod vakuumom, dajući 165 mg bis-HCI soli naslovljenog jedinjenja 128 kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 390 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDaOD) 5 10,22 (s, 1H), 8,85 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,54 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,49 (dd, J=1,5 i 7,2Hz, 1H), 8,30 (dd, J=1,4i 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 2,96 (s, 6H).
Primer 129
2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- karboksilna kiselina
metilestar
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 126, sa izuzetkom što se koristi ciklopropilmetoksi-2-nitro-fenilamin 52A umesto 4-metoksi-2-nitroanilina u Primeru 1B, dajući naslovljeno jedinjenje 129.
Cl. m/z 374 [M+1]+; 1H NMR (CDCb) 6 8,65 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,72 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (d, J=7,1Hz, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
Primer 130
f2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in- pirolidin- 1- il- metanon
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 128, sa izuzetkom što se koristi 2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestar 129 umesto 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestra 126, i pirolidin umesto N,N-dimetiletilendiamina, dajući naslovljeno jedinjenje 130 kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 413 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,26 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,80 )d, J=7,8Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,1Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,25 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,88 (d, J=7,1Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Primer 131
f2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il1- morfolin- 4- il- metanon
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 128, sa izuzetkom što se koristi 2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestar 129 umesto 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestra, i morfolin umesto N,N-dimetiletilendiamina, dajući naslovljeno jedinjenje 131 kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 429 [M+1]+.
Primer 132
f2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il]- piperidin- 1- il- metanon
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 128, sa izuzetkom što se koristi 2-(5-cilopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestar 129 umesto 2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestra, i piperidin umesto N,N-dimetiletilendiamina, dajući naslovljeno jedinjenje 132 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 427 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,61 (s, 1H), 8,49 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,31 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,85 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,29 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,88 (d, J=6,7Hz, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 1,20-1,80 (m, 7H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Primer 133
( 3- amino- pirolidin- 1- il)- f2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- ill-
metanon
Primer 133A
4- cikloproDilmetoksi- 2- nitro- fenilamin
Rastvori se 4-amino-3-nitrofenol (26,00 g, 165,5 mmol) u 200 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se zatim ohladi na 0°C, pa se ovoj smeši dodaju CS2CO3(64,7 g, 199 mmol) i ciklopropilmetanbromid (17,7 mL, 182 mmol). Posle 15 min mešanja reakciona smeša se zagreje na temperaturu okoline, pa se meša preko noći. Reakciona smeša se zatim prespe u 800 mL vode. Talog se sakupi vakuum-fitriranjem, pa raspodeli između DCM i 0,1M NaOH u vodi. DCM-sloj se ponovo opere sa 0,1 M NaOH u vodi, zatim zasićenim rastvorom soli, pa se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 31,52 g 4-ciklopropilmetoksi-2-nitro-fenilamina 133A, kao oranž čvrstu supstancu.
Primer 133B
{ 1- f2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- karbonil|- pirolidin- 3- il}-
karbaminska kiselina terc- butilestar
Rastvore se trifluorometansulfonska kiselina 2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il estar (602 mg, 1,30 mmol) (koji se dobija kada se sledi Primer 77E, izuzev što se koristi 4-ciklopropilmetoksi-2-nitro-fenilamin 133A umesto 5-(2-metoksi-etoksi)-2-nitro-fenilamina 42A u Primeru 77C), paladijum-acetat (9,0 mg, 0,04 mmol), 1,3-bis(difenilfosfin)propan (16 mg, 0,04 mmol), (±)-3-(terc-butoksikarbonilamino)pirolidin (484 mg, 2,60 mmol) i trietilamin (400 pL, 2,86 mmol), u 6 mL DMF i 4 mL MeOH, u Parr-ovom reaktoru. Reaktor se stavi pod vakuum, pa se zatim ispuni sa ugljen-monoksidom (3,4 bar). Reakciona smeša se 24 h mućka, a posle toga se koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM sloj se ponovo opere zasićenim NaHC03u vodi, a zatim zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DDCM (1:99), dajud 139 mg naslovljenog jedinjenja 133B.
Primer 133C
( 3- amino- pirolidin- l- il)- f2-( 5- ciklopropilmetoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- in-
metanon
Rastvori se {1-[2-(5-dklopropilmetoksi-benzoimiđazol-1-il)-hinolin-8-karbonil]-pirolidin-3-il}karbaminska kiselina terc-butilestar, 13B, (130 mg, 0,246 mmol) u rastvoru 1 mL TFA i 1 mL DCM, u atmosferi suvog azota. Reakdona smeša se 30 min meša. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se ponovo opere i koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i vode, pa se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajud naslovljeno jedinjenje 133.
Cl. m/z 428 [M+1]*.
Primer 134
8- al i loksi- 2-( 5- metoksi - benzoi mi dazol- 1 - i I )- hinol i n
Rastvori se 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-ol 1D (292 mg, 1,00 mmol) u 5 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota, pa se reakdona smeša ohladi na 0°C Ovom rastvoru se lagano dodaje 60% natrijum-hidrid u ulju (44 mg, 1,1 mmol). Posle 30 min reagovanja doda se alilbromid (100 pL, 1,1 mmol), pa se reakciona smeša zagreje na temperaturu okoline i doda 1 mL DMF. Posle mešanja preko noći na temperaturi okoline, reakdona smeša se raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM-sloj se ponovo opere zasićenim NaHC03u vodi, zatim zasićenim rastvorom soli, pa se osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući crvenu čvrstu supstancu. Ova crvena supstanca se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa EtOAc, dajući 245 mg naslovljenog jedinjenja 134 kao tamnu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 332 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 6 8,60 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 1,9 i 7,0Hz, 1H), 7,02 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).
Primer 135
( 2- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- iloksn- etil)- metil- amin
Primer 135A
f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- iloksi1- acetaldehid
Rastvore se 8-aliioksi-2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin, 134, (245 mg, 0,74 mmol) i trimetilamin-N-oksid dihidrat (101 mg, 0,88 mmol) u 3 mL bezvodnog DCM, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda osmijum-tetroksid (245 mg, 0,74 mmol), pa se reakciona smeša -1 h meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, a dobijeni osatak se rastvori u 2 mL THF. Ovom rastvoru se doda 2 mL vode, a zatim natrijum-perjodat (238 mg, 1,11 mmol), pa se reakciona smeša preko noći meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi, izazivajući stvaranje taloga. Mrka čvrsta supstanca se sakupi vakuum-filtriranjem, pa se osuši pod vakuumom, dajući 214 mg naslovljenog jedinjenja 135A.
Primer 135B
( 2- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- l- il)- hinolin- 8- iloksi1- etil)- metil- amin
Dodaju se [2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-ioksi]-acetaldehid, 135A, (214 mg, 0,64 mmol), 400 uL AcOH, 1,6 mL rastvora 2M metilamina u MeOH i Na(0Ac)3BH (204 mg, 0,96 mmol) u 3 mL DCE, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se preko noći meša na temperaturi okoline, a posle toga raspodeli između DCM i 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se još 2 puta opere sa 1M NaOH u vodi, zatim zasićenim rastvorom soli, pa osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira prvo sa MeOH/EtOAc (4:96), pa sa Me0H/Et0Ac(NH40H (8:91,9:0,1), zatim sa MeOH/EtOAc/NH4OH (10:89,9:0,1) i konačno sa MeOH/EtOAc/NH4OH (15:84,9:0,1), dajući 28 mg naslovljenog jedinjenja 135 kao belu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 349[M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 8,63 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,14 (dd, J=2,1 i 6,9Hz, 1H), 7,05 (dd, J=2,5i 8,9Hz, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (d, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,02 (brs, 1H).
Primer 136
( 2- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- iloksi1- etil- dimetil- amin
Dodaju se {2-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-iloksi]-etil}-metil-amin, 135, (23 mg, 0,066 mmol), 20 pL 37% formaldehida u vodi i 20 pL mravlje kiseline u 500 pL hloroforma, u atmosferi suvog azota. Reakciona smeša se zatim zagreva pod refluksom~2 h, a psole toga se koncentriše pod vakuumom i raspodeli između DCM i 1M NaOH u vodi. DCM-sloj se ponovo opere sa 1M NaOH u vodi, a zatim zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući 20 mg naslovljenog jedinjenja 136.
Cl. m/z363[M+1]<+>; 1H NMR (CDCb) 8 8,67 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,06 (ddm J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,46 (s, 6H).
Primer 137
2- f2-( 5- metoksi- benzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- iloksi1- etilamin
Rastvori se 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-ol, 1D, (290 mg, 0,996 mmol) u 5 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru lagano se dodaje 60% natrijum-hidrid u ulju (44,1 mg, 1,10 mmol). Posle 30 min reagovanja doda se N-(2-bromoetil)-ftalimid (280 mg, 1,10 mmol), pa se reakciona smeša zagreje na 80°C. Posle 2h mešanja na ovoj temperaturi doda se K2CO3(360 mg, 2,61 mmol), pa se reakciona smeša preko noći meša na 80°C. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline i raspodeli između EtOAc i vode. EtOAc-sloj se zatim još 4 puta opere vodom, pa zasićenim rastvorom soli, osuši iznad MgS04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od DCM/Hex (50:50) do DCM, a zatim sa MeOH/DCM (2:98), dajući belu čvrstu supstancu. Ova bela supstanca se rastvori u 5 mL vrućeg (refluks) EtOH, kome je dodato 500 pL bezvodnog hidrazina. Posle 2 h reagovanja pod refluksom reakciona smeša se ohladi na temperaturu okoline i filtrira, a filter-kolač opere sa EtOH. Sjedinjeni filtrati se koncentrišu pod vakuumom, a dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od DCM do MeOH/DCM (8:92), pa se zatim prebaci na MeOH/DCM/NH4OH (8:91,9:0,1), dajući 110 mg naslovljenog jedinjenja 137 kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CDCI3) 5 8,60 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,58 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,08 (dd, J=1,9i 7,1 Hz), 7,03 (dd, J=2,5 i 8,9Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,26 (brs, 2H).
Primer 138
1 - ff2- f5( 3- morfolinoetoksi)- 1 H- benzoimidazol- 1 - in- hinolin- 8- iM- piperidin- 4- ilamin
trihidrohlorid
Primer 138A. B
8- hloro- 2-( 5- metoksi- 1 H- benzimidazol- 1- il)- hinolin i
8- hloro- 2-( 6- metoksi- 1H- benzimidazol- 1- il)- hinolin
Kombinuju se 2,8-dihlorohinolin (11,89 g, 60 mmol), natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 2,88 g, 72 mmol) i 50 mL toluena pod azotom, pa se pažljivo, kroz špric, dodaje rastvor koji sadrži 5-metoksi-benzimidazol (19,67 g, 72 mmol) rastvoren u 100 mL bezvodnog 1-metil-2-pirolidinona. Nastala smeša se lagano zagreje do 100°C, pa se na ovoj temperaturi meša 16 h. Posle hlađenja, reakciona smeša se tretira sa 650 mL vode, pa više puta ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni EtOAc-ekstrakti se osuše iznad Na2S04i ispare, ostavljajući polu-čvrst ostatak koji sadrži naslovljene izomerne proizvode 138A.B.<1>H NMR spektar ove smeše proizvoda pokazuje da je stvaranje 6-metoksibenzimidazol-1~il izomera favorizovano u odnosu na 5-metoksibenzimidazol-1-il izomer, u odnosu oko 3:2. Frakciona kristalizacija iz EtOH daje tri početne žetve kristala, koje sjedinjene daju 7,34 g, a sastoje se od oko 90% čistog 6-metoksibenzimidazol-1-il izomera. Rekristalizacija iz EtOH daje igličaste kristale 6-metoksibenzimidazol-1-il izomera 138A, koji se tope na 175-176°C. Cl. m/z 310 [M+1]+; 1H NMR (DMSO) 5 9,18 (s, 1H), 8,77 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,65 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,30 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,00 (dd, J=2,5i 8,7Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
Dodatni pokušaji frakcione kristalizacije konačno daju, u,dve žetve, sjedinjenu masu od 2,157 g 5-metoksibenzimidazol-1-il izomera 138B, koji se topi na 184-185<e>C.
<1>H NMR (DMSO) 8 9,27 (s, 1H), 8,98 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,67 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,31 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,12 (dd, J=2,2 i 9,0Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Primer 138C
8- hloro- 2-( 5- hidroksi- 1 H- benzimidazol- 1- iO- hinolin
Prethodno ohlađenom (-78°C) rastvoru koji sadrži 8-hloro-2-(5-metoksi-1 H-benzimidazol-1-il)-hinolin, 138B, (2,16 g, 7,0 mmol) u bezvodnom DCM (28 mL), doda se 1,0 M rastvor bor-tribromida u DCM (20,9 mL, 20,9 mmol). Ukloni se rashladno kupatilo, a reakciona smeša se 22 h meša na temperaturi okoline, pod azotom. Reakcija se tretira dodavanjem 1M NaOH u vodi dok pH ne bude 8,8. Posle oko 15 min mešanja, suspendovane čvrste supstance se uklone filtriranjem. Ove supstance se zatim kratko mešaju sa 1M NaOH (21 mL, 21 mmol) da bi se hidrolizovali preostali boratni estri, pa se neutrališu dodavanjem 1M HCI (21 mL, 21 mmol). Talog se odvoji filtriranjem, kratko meša sa malom kolidnom toplog EtOAc da bi se uklonili tragovi polaznog materijala, pa se ponovo filtrira, dajući 1,91 g naslovljenog proizvoda 138C, temp. toplj. >250°C. Cl. m/z 296 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 5 9,41 (brs, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,86 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,65 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,00 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,57 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,93 (dd, J=2,5 i 8,7Hz, 1H).
Primer 138D
8- hloro- 2f5-( 3- morfolinopropoksi)- 1H- benzimidazol- 1- il]- hinolin
Kombinuje se 8-hloro-2-(5-hidroksi-1H-benzimidazol-1-il)-hinolin, 138C, (0,30 g, 1 mmol) i NaH (0,047 g 60% disperzije u mineralnom ulju, 1,1 mmol) sa 3 mL bezvodnog DMF, pod argonom, pa se smeša ostavi 1h da reaguje na temperaturi okoline. Ovoj se doda 4-(3-hloropropil)morfolin (0,199 g, 1,22 mmol), pa se reakciona smeša 4 dana meša na temperaturi okoline. Perostali natrijum-hidrid, ukoliko ga ima, se razori dodavanjem vode, a rastvarači ispare pod vakuumom. Ostatku se doda voda (3 mL), pa se smeša ekstrahuje (5>«20 mL) hloroformom. Sjedinjeni hloroformski ekstrakti se osuše iznad Na2S04i ispare, dajud beličastu čvrstu supstancu. Ova supstanca se meša sa malom količinom EtOH, pa filtrira, dajud 0,157 g naslovljenog proizvoda 138D.
Cl. m/z 423 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 5 9,24 (s, 1H), 8,95 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,66 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,30 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,57 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,1Hz, 1H), 7,08 (dd, J=2,5 i 9,1 Hz, 1H), 4,08 (t, J=6,4HZ, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,43 (t, J=7,3Hz, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,89 (m, 2H).
Primer 138E
( 1- ff2- f5-( 3- morfolinopropoksi)- 1H- benzimidazol- 1- il1- hinolin- 8- il11- oiperidin- 4- il)-karbaminska kiselina terc- butilestar
Pod argonom se kombinuju 8-hloro-2-[5-(3-morfolinopropoksi)-1H-benzoimidazol-1-il]-hinolin, 138D, (226 mg, 0,53 mmol), racemski-BINAP (50 mg, 0,08 mmol), CS2CO3(243 mg, 075 mmol), piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestar (214 mg, 1,07 mmol), ksileni (1 mL) i Pd(OAc)2(12 mg, 0,053 mmol), pa se zagrevaju pod refluksom 2 dana. Posle ostavljanja smeše da se ohladi, dodaju se heksani, a smeša se nekoliko puta dekantira, da bi se izdvojilo sve što je rastvorno u heksanima. Ostatak se meša sa EtOAc i filtrira, a talog ispere sa još EtOAc. Sjedinjeni EtOAc rastvori se ispare, a ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa EtOAc/MeOH. Sakupe se frakdje koje sadrže naslovljeni proizvod 138E i koncentrišu, dajući 130 mg.
Cl. m/z 587 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 5 9,15 (s, 1H), 8,88 (d, J=9,6Hz, 1H), 8,51 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,14 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,13 (d, J=8,3Hz, 1H), 4,08 (t, J=6,2Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,42 (m, 1H), 2,74 (t, J=10,8Hz, 2H), 2,44 m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,8-1,9 (m, 6H), 1,39 (s, 9H).
Primer 138F
1-[ r2- f5- morfolinopropoksi)- 1H- benzimidazol- 1- in- hinolin- 8- il11- piperidin- 4- iiamin
trihidrohlorid
Na temperaturi okoline meša se {1-[[2-[5-(3-morfolinopropoksi)-1H-benzimidazol-1-il]-hinolin-8-il]]-piperidin-4-il}-karbaminska kiselina terc-butilestar, 138E, (98 mg, 0,17 mmol) sa 4M HCI u dioksanu (0,5 mL, 2 mmol). Posle 4 h smeša se ispari na rotouparivaču dajući naslovljeni proizvod 138 kao svetložutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 487 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 5 9,55 (brs, 1H), 8,94 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,65 (d, J=9,9Hz, 1H), 8,4 (brs, 3H), 8,24 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,24 (t, J=5,6Hz, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 4H).
Primer 139
1- ff2-[ 5-( 3- morfolinoetoksi)- 1H- benzimidazol- 1- ilj- hinolin- 8- il] 1- piperidin- 4- ilamin
trihidrohlorid
Primer 139A
8- hloro- 2-[ 5-( 3- morfolinoetoksi)- 1 H- benzimidazol- 1 - ill- hinolin
Kombinuju se 8-hloro-2-(5-hidroksi-1 H-benzimidazol-1-il)-hinolin, 138B, (296 mg, 1 mmol) i CS2CO3(717 mg, 2,2 mmol) u bezvodnom dioksanu, pa se pod azotom zagrevaju 1,5 na 80°C. Doda se morfolinoetilhlorid hidrohlorid (223 mg, 1,2 mmol), pa se preko noći nastavi sa zagrevanjem na 80°C Doda se još morfolinoetilhlorid hidrohlorida (112 mg, 0,6 mmol) i Cs2C03(358 mg, 1,1 mmol), a smeša se zagreva još 2 dana. Posle isparavanja rastvarača ostatku se doda voda (2 mL), a smeša se ekstrahuje sa EtOAc. EtOAc-ekstrakt se osuši iznad Na2S04i ispari, dajući 200 mg naslovljenog proizvoda 139A kao beličastu čvrstu supstancu.
Primer 139B
( 1 - rf2- r5-( 3- morfolinoetoksiH H- benzimidazol- 1 - il1- hinolin- 8- ini- piperidin- 4- il)-karbaminska kiselina terc- butilestar
Kombinuju se pod argonom 8-hloro-2-[5-(3-morfolinoetoksi)-1H-benzimidazol-il]-hinolin, 139A, (182 mg, 0,32 mmol), racemski-BINAP (30 mg, 0,05 mmol), CS2CO3(145 mg, 0,45 mmol), piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestar (127 mg, 0,64 mmol), ksileni (1 mL) i Pd(OAc)2(7,1 mg, 0,032 mmol), pa se 2 dana zagrevaju pod refluksom. Ova reakcija se obradi na isti način kao u Primeru 138E, uključujući hromatografiju, dajući 120 mg naslovljenog proizvoda 139B.
Primer 139C
1 - ff2- f5-( 3- morfolinoetoksi)- 1 H- benzimidazol- 1 - il1- hinolin- 8- im- pipeirdin- 4- ilamin
trihidrohlorid
Na temperaturi okoline meša se {1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksi)-1 H-benzimidazol-1 - il]-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-karbaminska kiselina terc-butilestar, 139B, (121 mg, 0,21 mmol) sa 4M HCI u dioksanu (0,63 mL, 2,5 mmol). Posle 4 h smeša se ispari na rotouparivaču, a ostatak kratko meša sa svežim bezvodnim dioksanom. Filtriranje daje naslovljeni proizvod 139 kao svetložutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 473 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 5 9,67 (brs, 1H), 8,92 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,62 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,50 (brs, 3H), 8,21 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,44 (d, J=2,5Hz, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,97 (d, J=11,2Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,6-3,5 (m, 4H), 3,21-3,24 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,09 (m, 4H).
Primer 140
5-{ 2- f5-(, 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- il|- hinolin- 8- ilH1. 3. 41oksadiazol- 2-
ilamin
Primer 140A
2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- karboksilna kiselina
hidrazid
Rastvori se 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestar, 127, (1,00 g, 2,66 mmol) u 10 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 400 uL bezvodnog hidrazina, pa se zatim rastvor 18 h meša na temperaturi okoline. Rastvor se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. DCM-sloj se ponovo opere zasićeim NaHC03u vodi, zatim zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa MeOH/DCM (5/95), dajući 553 mg naslovljenog jedinjenja 140A kao svetložutu čvrstu supstancu.
Primer 140B
5-{ 2- f5-( 2- metoksi- etoksi)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- il- H1, 3, 41oksadiazol- 2-
ilamin
Rastvore se 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-karboksilna kiselina hidrazid, 140A, (403 mg, 1,07 mmol) i NaHC03(275 mg, 3,28 mmol) u rastvoru 5 mL 1,4-dioksana i 5 mL vode. Ovom rastvoru se doda 500 pL 3 M rastvora cijanogenbromida u DCM. Reakciona smeša se zatim zagreje do refluksa, pa na ovoj temperaturi reaguje 48 h. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a zatim raspodeli između EtOAc i zasićenog NaHC03u vodi. DCM-sloj se zatim opere zasićenim rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i filtrira. Vakuum-filtriranjem se sakupi talog koji se formira u filtratu i osuši pod vakuumom, dajući 83,7 mg naslovljenog jedinjenja 140 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 403 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 8 9,18 (s, 1H), 8,75 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,68 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,27 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,20 (dd, J=1,2 i 8,3Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,28 (d, J=2,5Hz, 3H), 6,97 (dd, J=2,5i 8,7Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
Primer 141
etil 1- f8-( 4- aminopiperidin- 1- il^- hinolin- 2- in- benzimidazoi- 5- karboksilat
Primer 141A. B
etil 1-( 8- hlorohinolin- 2- il)- benzimidazol- 5- karboksilat i
etil 1-( 8- hlorohinolin- 2- in- benzimidazol- 6- karboksilat
Kombinuju se pod azotom 2,8-dihlorohinolin (13,3 g, 67,2 mmol), natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 2,75 g, 68,8 mmol), 55 mL toluena i 109 mL 1-metil-2-pirolidinona. Tokom 10 min, u porcijama se dodaje etil benzimidazol-5-karboksilat (12,81 g, 67,4 mmol), pa se reakciona smeša 20 h zagreva pod refluksom. Ohlađena smeša se razblaži sa EtOAc (-450 mL), a voda (-600 mL) se lagano dodaje da se olakša kristalizacija. Filtriranje daje 25 g svetlosivih kristala, za koje 1H NMR analiza pokazuje da sadrže oba regioizomera 141A.B u odnosu oko 3 prema 2, u korist regioizomera 5-karboksilata 141A. Frakciona kristalizacija iz hloroform/etanola omogućava razdvajanje ovih regioizomera.
5'-estarski regioizomer 141A: Cl. m/z 352 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 5 8,91 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,43 (q, J=-7Hz, 2H), 1,44 (t, J=7Hz, 3H).
6'-estarski regioizomer 141B: Cl. m/z 352 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCb) 5 9,70 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,93 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,51 (t, J=7,9Hz, 1H), 4,44 (q, J=-7,2Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,1Hz, 3H).
Primer 141C
etil- l- fS-^- terc- butoksikarbonilaminopiperidin- l- in- hinolin^- ill- benzimidazol- S-karboksilat
Kombinuju se pod argonom etil 1-(8-hlorohinolin-2-il)-benzimidazol-5-karboksilat, 141 A, (3,00 g, 8,53 mmol), racemski-BINAP (806 mg, 1,29 mmol), Cs2C03(4,00 g, 12,3 mmol), piperidin-4-il-karbaminska kiselina terc-butilestar (3,49 g, 17,4 mmol), ksileni (26 mL) i Pd(OAc)2(198 mg, 0,88 mmol), pa se 3 dana zagrevaju pod refluksom. Posle hlađenja dodaju se heksani (25 mL), a smeša se meša preko noći. Talog se ukloni filtriranjem i nekoliko puta ispere sa heksanima (5^30 mL). Talog se zatim ekstrahuje sa EtOAc (3x500 mL), pa se sjedine EtOAc-rastvori i ispare, ostavljajući 4.18 g zelenkasto-crne pene. Naslovljeno jedinjenje 141C (2,06 g) se izoluje kao svetložuti kristali (tepmp. toplj. 170-175°C) nakon hromatografije na silikagelu (heksani/EtOAc), a zatim sledi kratko trituriranje sa etiletrom.
Primer 141D
etil 1-[ 8-( 4- aminopiperidin- 1- il)- hinolin- 2- ilj- benzimidazol- 5- karboksilat
Na temperaturi okoline meša se etil-1-[8-(4-terc-butoksikarbonilaminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksilat, 141C, (125 mg, 0,24 mmol) sa 4M HCI u dioksanu (062 mL, 2,5 mmol). Posle 4 h ova smeša se ispari pod sniženim pritiskom. Čvrst ostatak se suspenduje kratko u 0,5 mL etiletra, filtrira i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod 141 kao hidrohloridnu so.
Cl. m/z416[M+1]<+>; 1H NMR (DMSO) 8 9,38 (s, 1H), 8,93 (d, J=8,7Hz, 2H), 8,62 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,16 (brs, 3H), 7,68 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 4,36 (q, J=7Hz, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97-2,00 (m, 2H), 1,36 (t, J=7Hz, 3H).
Primer 142
1 -[ 8-( 4- aminopiperidin- 1 - il)- hinolin- 2- in- benzimidazol- 5- karboksilna kiselina
Primer 142 A
1- f8-( 4- terc- butoksikarbonilaminopiperidin- 1- il)- hinolin- 2- il]- benzimidazol- 5-
karboksilna kiselina
Kombinuju se etil-1 -[8-(4-terc-butoksikarbonilpiperidin-1 -il)-hinolin-2-ilj-benzimidazol-5-karboksilat 141C (1,300 g, 2,52 mmol), 1,4-dioksan (5,2 mL), MeOH (1,3 mL) i 1M NaOH u vodi (3,9 ml, 3,9 mmol), pa se 1 h zagrevaju na 70°C. Posle ostavljanja smeše da se ohladi, uz mešanje lagano se dodaje 1M HCI u vodi (3,9 mL, 3,9 mmol), a zatim 120 mL EtOAc. Nastali talog se ukloni filtriranjem, dajući 0,916 mg naslovljenog proizvoda 142A. Dodatnih 264 mg jedinjenja 142A se regeneriše nakon isparavanja filtrata EtOAc sloja.
Primer 142B
1 - f8-( 4- aminopiperidin- 1 - in- hinolin- 2- il]- benzimidazol- 5- karboksilna kiselina
Na temperaturi okoline meša se 1-[8-(-terc-butoksikarbonilaminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksilna kiselina 142A (51 mg, 0,105 mmol) sa 4M HCI u 1,4-dioksanu (0,26 mL, 1,04 mmol). Posle 4 h ova smeša se ispari pod sniženim pritiskom. Čvrst ostatak se suspenduje kratko u 1 mL Et20, pa osuši pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod 142 kao hidrohloridnu so.
Cl. m/z 388 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 6 9,36 (s, 1H), ,8,95 (d, J=8,3Hz, 1H), 8,60 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,08 (brs, 3H), 7,66 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (d, J=7,1Hz, 1H), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,95-1,98 (m, 2H).
Primer 143
N-( 4- morfolino) etil- 1- f8-( 4- aminopiperidin- 1- il)- hinolin- 2- in- benzimidazol- 5-
karboksilat
Primer 143A
N-( 4- morfolino) etil- 1-[ 8-( 4- terc- butoksikabonilaminopiperidin- 1- i
benzimidazol- 5- karboksamid
Kombinuju se 1 -[8-(4-terc-butoksikarbonilaminopiperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksilna kiselina, 142A, (146 mg, 0,30 mmol), DMF (1 mL) i 1,1'-karbonildiimidazol, pa se mešaju 2 h pod azotom, na temperaturi okoline. Doda se 4-(2-aminoetil)morfolin (0,050 mL, 0,38 mmol), pa se smeša 16 h meša na temperaturi okoline. Dodaju se EtOAc (10 mL) i zasićeni NaHC03u vodi (5 mL), pa se mešaju 30 min. Beli talog se ukloni filtriranjem i osuši pod vakuumom, dajući 158 mg naslovljenog jedinjenja 143A.
Primer 143B
N-( 4- morfolino\ etil- 1- f8-( 4- aminopiperidin- 1- il)- hinolin- 2- in- benzimidazol- 5-
karboksamid
Meša se na temperaturi okoline N-(4-morfolino)etil-1-[8-(4-terc-butoksikarbonilaminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksamid, 143A, (133 mg, 0,22 mmol) u 4M HCI u dioksanu (2,0 mL, 8 mmol). Posle 4 h ova smeša se ispari pod sniženim pritiskom, doda se 2 mL 1,4-dioksana i ispari, dva puta, ostavljajući čvrst ostatak koji se kratko suspenduje u 3 mL Et20, filtrira, osuši pod vakuumom, dajući naslovljeni proizvod 143 kao njegovu bis-HCI so.
Cl. m/z 500 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 8 9,43 (s, 1H), 9,07-9,12 (m, 2H), 8,61 (m, 2H), 8,46 (brs, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 2H), 3,78-3,84 (m, 4H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 2H), 3,36-3,38 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,11 (m, 4H).
Primer 144
4-( 1 - f8-( 4- amino- piperidin- 1 - il)- hinolin- 2- ill- 1 H- benzoimidazol- 5- il)- benzaldehid
Sledi se ista procedura koja je korišcena u Primeru 118,. sa izuzetkom što se koristi 4-formilbenzenboronska kiselina umesto fenilboronske kiseline u Primeru 118B, dajući naslovljeno jedinjenje 144 kao bis-HCI so.
Cl. m/z 448 [M+1]<+>;<1>H NMR (DMSO) 5 10,08 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,08 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,64 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,40 (brs, 4H), 8,33 (d, (J=8,7Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,3Hz, 2H), 8,02 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,14 (m, 4H).
Primer 145
1-( 2- f5-( 4- metilaminometil- fenil)- benzoimidazol- 1- ill- hinolin- 8- il)- piperidin- 4-
ilamin
Rastvori se 4-{1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1 H-benzimidazol-5-il}-benzaldehid 144 (205 mg, 0,374 mmol) u rastvoru 3 mL MeOH i 2 mL DCE, u atmosferi suvog azota. Ovom rastvoru se doda 935 pL rastvora 2,0 M metilamina u MeOH, a zatim se u kapima dodaje AcOH sve dok pH rastvora ne bude~5. Ovom rastvoru se doda NaCNBH3(47 mg, 0,75 mmol), pa se reakciona smeša 4 h meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se zatim koncentriše pod vakuumom, pa se raspodeli između rastvora 2-propanol/DCM (18:82) i 0,1 M NaOH u vodi. Vodeni sloj se još 2 puta opere sa rastvorom 2-propanol/DCM (18:82). Sjedine se organski ekstrakti i koncentrišu pod vakuumom, dajući žutu penu. Ova pena se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom DCM/MeOH/NH4OH (2/97,8/0,2) do DCM/MeOH/NH4OH (10/89,8/0,2), dajući 83 mg žute pene. Ova pena se rastvori u 2 mL EtOH u sudu pod pritiskom. Ovom rastvoru se doda 50 pL koncentrovane HCI. Reakciona smeša se zagreje na !90°C, pa na ovoj temperaturi reaguje 2 h. Reakciona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, a nastali talog se sakupi vakuum-filtriranjem. Talog se osuši pod vakuumom, dajući 82 mg tri-HCI soli naslovljenog jedinjenja 145, kao belu čvstu supstancu.
Cl. m/z 463 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 10,57 (s, 1H), 8,90 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,75 (d, J=9,5Hz, 1H), 8,32 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,16 (d, J=8,3Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,86 (, 1H), 7,67 (d, J=8,3Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,41 (m, 2H).
Primer 146
1-( 2- f5-( 4- dimetilaminometil- fenil)- benzoimidazol- 1- in- hinolin- 8- in- piperidin- 4-
ilamin
Sledi se ista procedura koja je korišćena u Primeru 145, sa izuzetkom što se koristi rastvor 2,0M dimetilamina u MeOH umesto rastvora 2,0 M metilamina u MeOH, dajući tri-HCI so naslovljenog jedinjenja 146 kao belu čvrstu supstancu. Cl. m/z 477 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 6 10,74 (s, 1H), 8,97 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,70 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,39 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,28 (m, 4H), 7,97 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,3Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,49 (m, 2H).
Primer 147
1-( 2-( 5- r2-( 2- metil- imidazol- 1- i0- etoksi1- benzoimidazol- 1- il>- hinolin- 8- in- piperidin-
4- ilamin
Primer 147 A
metansulfonska kiselina 241 4844- terc- butoksikarbonilamino- piperidin- 1 - il)-hinolin- 2- il]- 1H- benzoimidazol- 5- iloksi}- etilestar
Dodaju se 24l14.84l4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol45-iloksi}-etanol, 83, (1,89 g, 4,68 mmol) i di4erc-butildikarbonat (1,02 g, 4,68 mmol) rastvoru 40 mL bezvodnog DCM i 20 mL bezvodnog THF, u atmosferi suvog azota. Ova heterogena reakciona smeša se 3 h meša na temperaturi okoiine, a posle toga se doda 1,2 mL NEt3i zatim 2,10 mL metansulfonilhlorida. Reakciona smeša se 48 h meša na temperaturi okoline, a zatim raspodeli između DCM i zasićenog NaHC03u vodi. Odvoji se DCM-sloj i još 2 puta opere zasićenim NaHC03u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajući žutu penu kao naslovljeno jedinjenje 147A, koje se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Primer 147B
1-( 245- f2-( 2- metil- imidazol- 1- il)- etoksif- enzoimidazol- 1- il)- hinolin- 8- il)- piperidin- 4-
ilamin
Suspenduje se metansulfonskakiselina 2{1 -[8-(4-terc-butoksi karboni lami no-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-iloksi}-etilestar, 147A, (344 mg, 0,591 mmol) u 2,0 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Ovoj heterogenoj smeši se doda 2-metiiimidazol (53 mg, 0,65 mmol), a zatim natrijum-hidrid (60% u ulju) (16 mg, 0,65 mmol). Reakciona smeša se zatim zagreje na 60°C. Posle 1 h reakciona smeša se ohladi do temperature okoline, pa se doda još 26 mg natrijum-hidrida (60% u ulju). Reakciona smeša se ponovo zagreje na 60°C, pa na ovoj temperaturi reaguje preko noći. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu okoline, a zatim se tretira vodom. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a dobijeno mrko ulje se raspodeli između DCM i 1,0M NaOH u vodi. DCM-sloj se odvoji i još 2 puta opere sa 1,0M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom. Dobijeni ostatak se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa gradijentom od DCM/MeOH/NH40H (2/97,8/0,2) do DCM/MeOH/NH4OH (10/89,8/0,2), dajući 158 mg žute pene. Ova pena se rastvori u 1 mL TFA, u atmosferi suvog azota, pa se 1 h meša na temperaturi okoline. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a dobijeni ostatak se raspodeli između DCM i 0,1 M NaOH u vodi. Vodeni sloj se još dva puta opere sa DCM. DCM-esktrakti se sjedine, osuše iznad Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući 128 mg naslovljenog jedinjenja 147.
Cl. m/z 468 [M+1]<+>;<1>H NMR (CDCI3) 6 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,91 (d, J=1,3Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 3,88 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,86 (brs, 2H), 1,80 (m, 2H).
Primer 148
1 -( 2- f5-( 2- f 1, 2, 41triazol- 1 - il- etoksi)- benzoimidazol- 1 - in- hinolin- 8- il)- piperidin- 4-
ilamin
Suspenduje se metansulfonska kiselina 2-{1-[8-(4-terc-butoksikarbonilaminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-iloksi)-etilestar, 147A, (500 mg, 0,860 mmol) u 2,0 mL bezvodnog DMF, u atmosferi suvog azota. Ovoj heterogenoj smeši se doda 1,2,4-triazol (65 mg, 0,95 mmol), a zatim natrijum-hidrid (60% u ulju) (23 mg, 0,05 mmol). Reakciona smeša se zatim zagreje na 60°C, pa na toj temperaturi reaguje 3 h. Reakciona smeša se ohladi na temperaturu okoline, pa tretira vodom. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a nastalo mrko ulje se raspodeli između rastvora 2-propanol/DCM (18:82) i 0,1M NaOH u vodi. Odvoji se organski sloj i još 2 puta opere sa 0,1M NaOH u vodi, osuši iznad Na2S04, filtrira i koncentriše pod vakuumom, dajud žuto ulje. Ovo žuto ulje se hromatografira na fleš silikagelu i eluira sa DCM/MeOH/NH4OH (1,5/98,4/0,1), dajući 126 mg žute pene. Ova pena se rastvori u 2 mL EtOH u sudu za rad pod pritiskom. Ovom rastvoru se doda 75 pL koncentrovane HCI. Reakciona smeša se zagreje na~90°C, pa na toj temperaturi reaguje 2 h. Reakdona smeša se zatim ohladi na temperaturu okoline, a nastali talog se sakupi vakuum-filtriranjem. Ovaj talog se osuši pod vakuumom, dajući 86 mg bis-HCI soli naslovljenog jedinjenja 148 kao žutu čvrstu supstancu.
Cl. m/z 455 [M+1]<+>;<1>H NMR (CD3OD) 5 10,46 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,84 (d, J=9,7Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (d, J=9,1Hz,1 H), 8,23 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,3Hz, 1H), 8,00 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,54 (dd, J=2,5i 9,1Hz, 1H), 7,50 (d, J=2,1Hz, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 2,37 (m, 4H).

Claims (20)

1. Jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prolek ili solvat, naznačeno time, što: X je CH ili N;R<1>se bira između -(CR<4>R<s>),C(0)OR<3>, -(CR<4>R<5>)tC(0)NR<3>R<4>, -(CR<4>R5)tOR<3>, -(CR4R5),C(O)(C3-C10cikloalkil), -(CR4R5)tC(O){C6-C10ari!), -(CR4R5),C(0)(4 do 10-člani heterociklil), -(CR<4>R<5>)t(C3-Ci0cikloalkil), -(CR<4>R<5>),(C6-C10aril) i -(CR<4>R<5>),(4 do 10-člani heterociklil), gde je svaki t nezavisno, ceo broj od 0 do 5, a pomenuti cikloalkil, aril i heterociklil R<1>ostaci su opciono spojeni sa benzenskim prstenom, jednom C5-Cecikloalkil grupom ili 4 do 10-članom heterocikličnom grupom; ostaci -(CR4R5)r prethodnih R<1>grupa opciono obuhvataju dvogubu ili trogubu vezu ugljenik-ugljenik, ukoliko je t ceo broj između 2 i 5, svaka od prethodnih R<1>grupa su opciono supstituisane sa 1 ili 2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR<3>R<4>, -OR<3>, CrCi0alkil, C2-C10alkenil i C2-C10alkinil, pri čemu su pomenute alkil, alkenil i alkinil grupe supstituisane sa 1 ili 2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR3R4 i - OR<3>; i prethodne R<1>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 R<2>grupa; R<2>svaka nezavisno, se bira između H, d-C^alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, C3-Ci0cikioalkil, okso, halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, -OR<3>, -C(0)R3 -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -OC(0)R<3>, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR3R<4>, -NR<5>C(0)NR3R<4>, -NR<3>R<4>, -S(O)j(CR<4>R<5>)m(C6-C10arii), -S(0)j(C1-C6alkil), gde je j ceo broj od 0 do 2, -(CR<4>R<5>)m(CB-C10aril), -O(CR<4>R<5>)m(C6-C10aril), -NR<4>(CR<4>R<5>)m(C6-C10aril), -0(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterocikl), -NR<4>(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<4>R<s>m( do 10-člani heterocikl), -(CR<4>R<5>)rn(C3-C10cikloalkil), gde je svaki m, nezavisno, ceo broj od 0 do 4; pomenute alkil, alkenil i alkinil grupe opciono sadrže 1 do 2 hetero-ostatka koji se biraju između O, -S(0)j, gde je j ceo broj od 0 do 2, i -N(R<3>)-, pod uslovom da dva atoma O, dva atoma S ili O i S atomi nisu direktno vezani jedan za drugi, i uz uslov da svaki O atom, S atom ili N atom nije direktno vezan za trogubu vezu ili nearomatičnu dvogubu vezu; pomenute cikloalkil, aril i heterociklil R<z>grupe su opciono spojene sa C6-Ci0aril grupom, C5-C8cikloalkil grupom ili sa 4 do 10-članom heterocikličnom grupom; a pomenute alkil, cikloalkil, aril i heterociklil R<2>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju između okso (=0), halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, - NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -OC(0)R<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, - C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R<4>, -OR<3>, d-Coalkil, -(CR<4>R<5>)m(C6-C10aril) i -(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterociklil), gde je svaki m nezavisno, ceo broj koji se kreće od 0 do 4; R<3>svaki nezavisno, se bira između H, CrC10alkil, -(CR<4>R<5>)m(C6-C10aril) i -(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterociklil), gde je svaki m nezavisno, ceo broj od 0 do 4; pomenuta alkil grupa opciono sadrži 1 ili 2 hetero-ostatka koji se biraju između O, - S(0)r, gde je j ceo broj koji se kreće od 0 do 2, i -N(R<4>)-, pod uslovom da dva atoma O, dva atoma S ili O i S atomi nisu direktno vezani jedan za drugi; pomenute cikloalkil, aril i heterociklil R<3>grupe su opciono spojene sa C6-C10aril grupom, C5-C8cikloalkil grupom ili sa 4 do 10-članom heterocikličnom grupom; a prethodni R<3>supstituenti, izuzimajući H, su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju između okso, halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(0)NR<4>R<5>, -NR<4>R<5>, hidroksi, CrC6alkil i CrC6alkoksi;R<4>i R<5>, svaki nezavisno, su H ili CrC6alkil; ili kada su R<4>iR<5>vezani za isti atom ugljenika ili azota, R<4>i R<5>, zajedno sa pomenutim ugljenikom ili azotom, mogu zajedno da formiraju 4 do 10-člani prsten, koji može biti karbocikličan ili heterocikličan; R<b>svaki se bira između supstituenata koji su dati definicijom za R<3>, izuzev što R<6>nije H;R<7>,R<8>,R9,R1<0>i R<11>, svaki nezavisno, se biraju iz grupe supstituenata koji su dati definicijom za R<2>.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je R<1>C6-Ci0aril ili 4 do 10-člani heterociklil, gde je svaka od prethodnih R<1>grupa supstituisana sa 1 do 2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR<3>R<4>, -OR<3>i d-dalkil, pri čemu su pomenute alkil grupe supstituisane sa 1 do 2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR<3>R<4>i -OR<3>; i što su prethodne R<1>grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 R<2>grupe; R<2>svaka nezavisno, se bira između H, CVC^alkil, C3-C10cikloalkil, okso (=0), -OR<3>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R4,-NR<3>R4, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>,-(CR<4>R<5>)m(4 do 10-člani heterociklil) i (CR<4>R<5>)m(C3-Ci0cikloalkil); a pomenute alkil grupe opciono sadrže 1 ili 2 heterostatka koji se biraju između O, -S(0)r, gde je j ceo broj između 0 i 2, i -N^)-, pod uslovom da dva atoma O, dva atoma S ili O i S atomi nisu direktno vezani jedan za drugi; a pomenute alkil i cikloalkil R<2>grupe su opciono supstituisane sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju između okso, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR3R<4>, -NR<3>R<4>, -OR<3>i CrCi0alkil, gde je nezavisno svaki m ceo broj od 0 do 4.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je R<1>piperidinil, piperazinil ilii fenil, pri čemu su pomenute R<1>grupe supstituisane sa -NR<3>R<4>,okso (=0), -OR<3>i d-dalkil, gde je pomenuta alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje se nezavisno biraju između -NR3R<4>i -OR<3>; i što su prethodneR<1>grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 R<2>grupe.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što su pomenute R<1>grupe supstituisane sa -NR<3>R<4>, okso (=0), OR<3>ili CrC3alkil, gde je pomenuta alkil grupa opciono supstituisana sa -NR<3>R<4>.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, stoje R<1>fenil, supstituisan sa pirolidin-1-il, a ovaj piroliidinil-1-il je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između okso, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(U)R<3>, - C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR4C(0)R3,-C(0)NR3R4,-NR3R4,-OR3 i d-doalkil; i što je R11 -OR<3>.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što je R<1>4-pirolidin-1-ilmetil-fenil, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između okso, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>,-C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR<3>R4-OR<3>i d-doalkil; i što je R<11>- OR<3>.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 6, naznačeno time, što je R<11>ve<z>ano u položaju 5 benzimidazolskog ostatka jedinjenja formule 1, i što je to -OR<3.>
8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, naznačeno time, što je R11 vezano u položaju 5 benzimidazolskog ostatka jedinjenja formule 1, i što je to 2-metoksietoksi.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je R<1>pirolidin-1-il ili piperidin-1 -il, a pomenuti R<1>je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između okso, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, -C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR<4>C(0)R<3>, -C(0)NR<3>R<4>, -NR3R<4>, -OR<3>i d-doalkil.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 9, naznačeno time, što je R<1>pirolidin-1-il ili piperidin-1-il, supstituisan sa -NR<3>R<4>i opciono supstituisan sa 1 do 2 supstituenta koji se nezavisno biraju između okso, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, -NR<4>S02R<6>, -S02NR<3>R<4>, -C(0)R<3>, - C(0)OR<3>, -NR<4>C(0)OR<6>, -NR4C(0)R3,-C(0)NR3R4,-NR3R4,-OR3 i d-Ci0alkil; i stoje R11 -OR<3.>
11. Jedinjenje prema Zahtevu 10 ili Zahtevu 9, naznačeno time, što je R<11>vezano u položaju 5 benzimidazolskog ostatka jedinjenja formule 1, i što je to -OR<3>,aR<9>i R<10>su oba H.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 10 ili Zahtevu 9, naznačeno time, što je R<1i>vezano u položaju 5 benzimidazolskog ostatka jedinjenja formule 1, i što je to 2-metoksietoksi, a R<9>i R<10>su oba H.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je R<9>-C(0)R<3>, gde je R<3>pirolidin-1-il ili azetidin-1-il, gde su pomenute R<3>grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između okso, halo, cijano, nitro, trifluorometil, difluorometoksi, trifluorometoksi, azido, -C(0)R<4>, -C(0)OR<4>, -OC(0)R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -C(0)NR<4>R5, -NR<4>R5, hidroksi, d-dalkil i d-C6alkoksi.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin;
1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-ol; 1-{2-[5-(piridin-2-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; {1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-dimetil-amin; {4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-metil-amin; {4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-dimetil-amin; ciklopropil-{4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-amin; terc-butil-{4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-amin; 4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzilamin; 1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; {1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-dimetilamin; 1-[2-(5-trifluorometoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; {4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-metil-amin; ciklopropil-{4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-amin; terc-butil-{4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-amin; {4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-dimetil-amin; 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-on; 1-[2-(5-etoksi-benzoimidazoi-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-on;
1- [2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ol; terc-butil-{1-t2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-ilj-piperidin-4-il}-amin; {1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il)-piperidin-4-il}-metil-amin;
2- (5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-8-(1-oksa-6-aza-spiro[2.5]okt-6-il)-hinolin; 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ol; 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-4-metilaminometil-piperidin-4-ol; 4-aminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-oi; 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-pirolidin-3-ilamin;
1 -(2-benzoimidazol-1 -il-hinolin-8-il)-piperidin-4-ilamin; 1-(2-imidazo[4.5]piridin-3-il-hinolin-8-il)-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(4-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-amino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperid^ 1-{2-[5-(piridin-4-ilmetoksi)-benzo 1-[2-(5-benziloksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(piridin-3-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilam etilestar 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-karboksilne kiseline;
1 -[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina; 4-dimetilaminometil-142-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ol; N-{1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1n1)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-acetamid; N-{1-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazoi-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-acetamid; 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ol; {1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-urea; 4-aminometil-1-{2-[5-(piirdin-2-ilmetoksi)-benzoim^ ciklopropil-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-i (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-dimetil-am 1- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-metil-amin; (1-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-dimetil-ar^ {1-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-metil-amin; {1-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}dimetil-amin;
2- amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzomidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-acetamid; (S)-2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-propionamid; (R)-2-amino-N-(142-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-propionamid; 2-amino-N-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-izobutiramid;
1- (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamino)-2-m propan-2-ol; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8H'l}-piperidin-4H'l)-piridin-2-ilm (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-piridin-3-ilm 4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol; [2-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenoksi)-etil]-dim 2- [5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1 -il-hinolin; [2-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etil]-dim 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazo 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzo propan-1-on; (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-pi propan-1-on; (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hin propan-1-on; 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin (1-amino-ciklopropil)-(4-{2-[5-(2-meto^ il)-metanon;
2- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoim^ (R)-2-amino-3-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piper^ propan-1-ol;
3- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6H (S)-1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-pirolidin-3-ilam (R)-1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-pirolidin-3-ilam 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-piridin-3-il-hinolin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(6-metoksi-piridin-3-il)-hinolin;
4- {245-(2-metoksi-etoksi)-benzoinriidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzoeva kiselina metilestar; 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-4-metil-piperidin-4-ilamin;
1- [2-{6J-dihidro-5,8-dioksa-1,3-diaza-ciklopenta[b]naftalin-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin;
2- {1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-iloksi}-etanol; 4-ciklopropilaminometil-1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ol; 1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-sulfonska kiselina dimetilamid; 1-[2-(6-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin;
1- [2-(5,6-dimetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin;
2- dimetilamino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etanon;
1 -[2-(5-benziloksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-il]-4-metil-piperidin-4-ol; (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-dimetil-amin; (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-metil-amin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-hinolin; 2-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzilam 4- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzilamin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hinolin 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hin 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hinolin; 1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi )-benzo R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol4-il]-hinolin-8-il}-ben diol); 1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]^ R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzi0 5- (1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoirnidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-pirolidin-3-ol);
1- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil^
2- [5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metil-piperazin-1-ilme 4-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-piperazin-1-karboksi kiselina terc-butilestar; [1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-ii}-benzil)-piperidin-4-il]-karbaminska kiselina terc-butilestar;
1- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-piperidin-4-ilamin; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-metanol; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilmetil)-rnetil-amin;
2- [5-(2-metoksi-etoksi)-benzoirnidazol-1-il]-8-[4-(4-rnetil-piperazin-1-ilmetil)-piperidin-1-il]-hinolin; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilmetil)-dimetil-amin; 1-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilmetil)-pirolidin-3-^ C-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)- metilamin; 1-{2-[5-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-4-metil-piperidin-4-ol; 1-{2-[5-(2-dirnetilarnino-etoksi)-benzoimidazol-1-ilJ-hinolin-8-il}-piperidin-4-ol); S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-trans-pirolidin-3,4-diol); 4-{2-[5-(3-amino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol; 4-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol; 1-[2-(5-fenil-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-piridin-4-il-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-piridin-3-il-benzoimid^^ 1-{2-[5-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-p 1- {2-[5-(4-aminometil-fenil)-benzoimidazol-1-i^ metilestar 4-{1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2n'l]-1H-benzoimidazol-5-il}-benzoeve kiseline;
4- {1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il}-fenol;
2- (5-metoksi-benzoimidazol-1 -il)-hinolin-8-karboksilna kiselina metilestar; metilestar 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-84<arboksilne kiseline; 2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-84<arboksilna kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid; 2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-84<arboksilna kiselina metilestar; [2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-pirolidin-1-il-metanon; [2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoiniidazol-lHl)-hinolin-8-il]-morfolin-4-il-metanon; [2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-1-il-metanon; (3-amino-pirolidin-1-il)-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-metanon; 8-aliloksi-2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin; {2-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-iloksi]-etil}-metil-amin; {2-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-iloksi]-etil}-dimetil-amin; 2-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-iloksi]-etilamin; 1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksi)-1H-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il]]-piperiiidin-4-ilamin trihidrohlorid; 1-[t2-[5-(3-morfolinoetoksi)-1H-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il]]-piperiiidin-4-ilamin trihidrohlorid;
5- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-1 H-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il}-[1,3,4]oksadiazol-2-ilamin; etil 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksilat; 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksilna kiselina; N-(4-morfolino)etil-1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksamid; 4-{1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}-benzaldehid; 1-{2-f5-(4-metilaminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-(2-{5-t2-(2-metil-imidazol-1-il)-etoksi]-benzoimidazol-1-il}-hinolin-8-il)-piperidin-4-ilamin; i 1-{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli, proiekovi i solvati prethodnih jedinjenja.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-ol; 1-{2-[5-(piridin-2-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; {1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-dimetil-amin; {4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-metil-amin; {4-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-dimetil-amin; 1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; {1-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-dimetilamin; {4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-metil-amin; {4-[2-(5-etoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-benzil}-dimetil-amin; {1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-metil-amin; 4-dimetilaminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ol; 1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-4-metilaminometil-piperidin-4-ol; 4-aminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-ilj-piperidin-4-ol; 1-{2-[5-(4-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-amino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(2-dimetilamino-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(piridin-4-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-benziloksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(piridin-3-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 4-dimetiiaminometil-1-[2-(5-metoksi-benzoimidazol-1-i!)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ol; 4-aminometil-1-{2-[5-(piridin-2-ilmetoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ol; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-dimetil-amin; 1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-metil-amin; (1-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-dimetil-amin; {1-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}-metil-amin; {1-[2-(5-ciklopropilmetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-il}dimetil-amin; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amin; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-lH'l]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-piridin-3-ilmetii-amin; 4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol; [2-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-feno 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-piperazin-1 -il-hinolin; [2-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etil]-dimetil-amin; 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-2-metil-propan-1-on; (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-propan-1-on; (S)-2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-propan-1-on; 2-amino-1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etanon;
2- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperazin-1-il)-etilamin;
3- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilamin;
1- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-4-metil-piperidin-4-ilamin;
2- {1 -[8-(4-amino-piperidin-1 -il)-hinolin-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-iloksi}-etanol; 1-[2-(5,6-dimetoksi-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin;
1- [2-(6,7-dihidro-5,8-dioksa-1,3-diaza-ciklopenta[b]naftalin-1-il)hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-dimetil-amin; (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-metil-amin;
2- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzilamino)-etanol;
4- {2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzilamin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hinolin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hinolin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-hinolin; 1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-cis-pirolidin-3,4-diol; R,R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-trans-pirolidin-3,4-diol); 1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-pirolidin-3-ol; R-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-pirolidin-3-ol);
5- (1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-pirolidin-3-ol);
1- (4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-azetidin-3-ol;
2- [5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-hinolin; 1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-piperidin-4-ilamin; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)-metanol; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilmetil)-metil-amin; 2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-8-[4-(4-metil-piperazin-1-ilm hinolin; (1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-i!metil)-dim C-(1-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-il)- metilamin; S,S-(1-(4-{2-[5-(2-metoksi-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-benzil)-trans diol); 4-{2-[5-(3-dimetilamino-propoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-fenol; 1-[2-(5-fenil-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-piridin-4-il-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-metoksi-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-piridin-3-il-benzoimidazol-1-il)-hinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-i!}-p 1-{2-[5-(4-aminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-metilestar 4-{1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}-benzoeve kiseline; 4-{1-[8-(4-amino-piperidin-1-il)-hinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-il}-fenol; 1-[[2-[5-(3-morfolinoetoksi)-1 H-benzoimidazol-1 -il]-hinolin-8-il]]-piperidin-4-ilamin trihidrohlorid; etil 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksilat; N-(4-morfolino)etil-1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)-hinolin-2-il]-benzimidazol-5-karboksamid; 1-{2-[5-(4-metilaminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin; 1-(2-{5-[2-(2-metil-imidazol-1-il)-etoksi]-benzoimidazol-1-il}-hinolin-8-il)-piperidin-4-ilamin; i 1-{2-[5-(2-[1,2,4]triazol-1-il-etoksi)-benzoimidazol-1-il]-hinolin-8-il}-piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
16. Farmaceutski preparat za, naznačen time, što sadrži količinu jedinjenja iz Zahteva 1, i farmaceutski prihvatljiv nosač
17. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu kao lek.
18. Upotreba jedinjenja iz Zahteva 1 za dobijanje leka za lečenje abnormalnog rasta ćelija kod sisara.
19. Upotreba prema zahtevu 18, naznačena time, što je abnormalni rast ćelija, kancer.
20. Upotreba jedinjenja iz Zahteva 19, naznačens time, što kancer može biti, kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, kancer uterusa, kancer jajnika, rektalni kancer, kancer analne regije, kancer stomaka, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer uterusa, karcinoma Falopijevih tuba, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgin-ove bolesti, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer adrenalnih žlezda, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, hronična ili akutna leukemija, limfocitna limfoma, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa, ili neoplazam centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, tumor kičmene moždine, gliom moždanog korena, adenom hipofize ili kombinacije jednog ili više ovih kancera.
YUP-307/02A 1999-11-30 2000-11-10 Novi derivati benzoimidazola, korisni agensi protiv proliferacije RS50800B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16821799P 1999-11-30 1999-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU30702A YU30702A (sh) 2005-06-10
RS50800B true RS50800B (sr) 2010-08-31

Family

ID=22610585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-307/02A RS50800B (sr) 1999-11-30 2000-11-10 Novi derivati benzoimidazola, korisni agensi protiv proliferacije

Country Status (47)

Country Link
US (1) US7019147B1 (sr)
EP (1) EP1235825B1 (sr)
JP (2) JP4522635B2 (sr)
KR (1) KR100479401B1 (sr)
CN (2) CN1402721A (sr)
AP (1) AP1895A (sr)
AR (1) AR026633A1 (sr)
AT (1) ATE316528T1 (sr)
AU (1) AU782077B2 (sr)
BG (1) BG65862B1 (sr)
BR (1) BR0015911A (sr)
CA (1) CA2392973C (sr)
CO (1) CO5251455A1 (sr)
CR (1) CR6643A (sr)
CU (1) CU23132A3 (sr)
CZ (1) CZ300789B6 (sr)
DE (1) DE60025747T2 (sr)
DK (1) DK1235825T3 (sr)
DZ (1) DZ3327A1 (sr)
EA (1) EA005407B1 (sr)
EE (1) EE05350B1 (sr)
EG (1) EG24433A (sr)
ES (1) ES2256052T3 (sr)
GE (1) GEP20033141B (sr)
GT (1) GT200000198A (sr)
HR (1) HRP20020475B1 (sr)
HU (1) HU230829B1 (sr)
IL (2) IL149841A0 (sr)
IS (1) IS2209B (sr)
MA (1) MA26847A1 (sr)
MX (1) MXPA02005343A (sr)
MY (1) MY128765A (sr)
NO (1) NO324043B1 (sr)
NZ (1) NZ518280A (sr)
PA (1) PA8507601A1 (sr)
PE (1) PE20010899A1 (sr)
PL (1) PL201784B1 (sr)
RS (1) RS50800B (sr)
SI (1) SI1235825T1 (sr)
SK (1) SK286773B6 (sr)
SV (1) SV2002000232A (sr)
TN (1) TNSN00228A1 (sr)
TR (1) TR200201430T2 (sr)
TW (1) TWI258475B (sr)
UA (1) UA75055C2 (sr)
WO (1) WO2001040217A1 (sr)
ZA (1) ZA200204244B (sr)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
ES2386828T3 (es) 2002-03-27 2012-08-31 Glaxo Group Limited Derivados de quinolina y su uso como ligandos 5-HT6
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
PA8580301A1 (es) * 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
NZ571898A (en) * 2003-06-24 2010-01-29 Pfizer Prod Inc Reaction of 2-chloro-8-benzyloxyquinoline with 2-nitrophenylamine in the presence of 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane (dppe), palladium catalyst and a base
US8754238B2 (en) 2003-07-22 2014-06-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
MXPA06002018A (es) * 2003-08-21 2006-05-31 Osi Pharm Inc Bencimidazolilo n-sustituidos inhibidores de c-kit.
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
AU2011265309B2 (en) * 2003-11-21 2014-06-05 Array Biopharma, Inc. AKT protein kinase inhibitors
EP1684694A2 (en) 2003-11-21 2006-08-02 Array Biopharma, Inc. Akt protein kinase inhibitors
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
JP2008515872A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 ファイザー・プロダクツ・インク 抗増殖剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
KR101203328B1 (ko) 2005-04-26 2012-11-20 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
NZ563692A (en) * 2005-05-23 2011-04-29 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one lactic acid salts
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
HN2006031275A (es) 2005-09-07 2010-10-29 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
BRPI0715829A2 (pt) 2006-08-21 2013-07-23 Hoffmann La Roche terapia de tumor com um anticorpo anti-vegf
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
EP2139888A2 (en) * 2007-03-28 2010-01-06 Array Biopharma, Inc. Imidazoý1,2-a¨pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2008124323A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
EP3067054B1 (en) 2007-09-10 2020-12-30 Boston Biomedical, Inc. Novel compositions and methods for cancer treatment
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20110184013A1 (en) * 2008-10-01 2011-07-28 Shelley Allen Imidazo[1,2-a]Pyridine Compounds As Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
MX384179B (es) 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
TR201910781T4 (tr) 2009-06-12 2019-08-21 Abivax Kanser tedavisi için yararlı bileşikler.
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
TH121482A (th) 2009-08-19 2013-02-28 นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011227023B2 (en) 2010-03-19 2015-05-28 Boston Biomedical, Inc. Novel methods for targeting cancer stem cells
KR20130065632A (ko) * 2010-04-28 2013-06-19 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 ［５，６］복소 고리 화합물
ES2715611T3 (es) 2010-05-17 2019-06-05 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
PH12013501754A1 (en) * 2011-02-25 2013-10-14 Array Biopharma Inc Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
UA111382C2 (uk) * 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
MX359989B (es) * 2012-02-17 2018-10-18 Siga Tech Inc Fármacos antivirales para el tratamiento de la infección por arenavirus.
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
KR20140040594A (ko) 2012-09-26 2014-04-03 아로그 파마슈티칼스, 엘엘씨 돌연변이체 c-kit의 억제 방법
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
RU2015115397A (ru) 2012-12-21 2017-01-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Аморфная форма производного хинолина и способ его получения
BR112015016282A2 (en) * 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals, Inc. crenolanib for treatment of mutated flt3 proliferative disorders
US9180185B2 (en) 2013-01-11 2015-11-10 Hoffman-La Roche Inc. Combination therapy of anti-HER3 antibodies
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
MX2015014181A (es) 2013-04-09 2016-05-24 Boston Biomedical Inc 2-acetilnafto [2,3-b]furano -4,9-diona para uso en el tratamiento del cáncer.
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
US9827237B2 (en) 2013-07-05 2017-11-28 Abivax Compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
US10463658B2 (en) * 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
TW201720439A (zh) 2015-07-15 2017-06-16 Axovant Sciences Gmbh 用於預防及治療與神經退化性疾病相關的幻覺之作為５－ｈｔ２ａ血清素受體的二芳基及芳基雜芳基脲衍生物
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2018057808A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
HK1257195A1 (zh) 2016-11-02 2019-10-18 安罗格制药有限责任公司 用於治疗flt3突变型增殖性疾患相关突变的克莱拉尼
US12534764B2 (en) 2016-11-02 2026-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating FLT3 mutated proliferative disorders associated mutations
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
US10646464B2 (en) 2017-05-17 2020-05-12 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN117447376A (zh) * 2019-12-09 2024-01-26 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2022019998A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
EP4660192A1 (en) * 2020-08-05 2025-12-10 The General Hospital Corporation Salt inducible kinase inhibitors
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
WO2022090547A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Dsm Ip Assets B.V. Production of carotenoids by fermentation
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5578609A (en) * 1994-03-25 1996-11-26 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
US5523408A (en) * 1994-03-25 1996-06-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2191187T3 (es) * 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
JP4386967B2 (ja) * 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
CA2303830A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
CA2392973C (en) 2007-05-15
CR6643A (es) 2003-11-07
TNSN00228A1 (fr) 2005-11-10
HRP20020475A2 (en) 2005-10-31
MY128765A (en) 2007-02-28
EA200200509A1 (ru) 2002-10-31
JP2003515603A (ja) 2003-05-07
CZ300789B6 (cs) 2009-08-12
CN101289442A (zh) 2008-10-22
EE200200276A (et) 2003-06-16
NO20022556L (no) 2002-07-29
DE60025747T2 (de) 2006-08-31
CO5251455A1 (es) 2003-02-28
YU30702A (sh) 2005-06-10
ATE316528T1 (de) 2006-02-15
MA26847A1 (fr) 2004-12-20
JP4522635B2 (ja) 2010-08-11
DZ3327A1 (fr) 2001-06-07
EP1235825A1 (en) 2002-09-04
GEP20033141B (en) 2003-12-25
PE20010899A1 (es) 2001-09-05
TR200201430T2 (tr) 2003-01-21
KR20020059827A (ko) 2002-07-13
EE05350B1 (et) 2010-10-15
CZ20021759A3 (cs) 2003-06-18
DE60025747D1 (de) 2006-04-13
AU782077B2 (en) 2005-06-30
AP1895A (en) 2008-10-08
BR0015911A (pt) 2002-08-06
JP2007126468A (ja) 2007-05-24
MXPA02005343A (es) 2002-12-11
HRP20020475B1 (en) 2007-06-30
KR100479401B1 (ko) 2005-03-28
SK7172002A3 (en) 2004-07-07
UA75055C2 (uk) 2006-03-15
CU23132A3 (es) 2006-05-22
IS2209B (is) 2007-02-15
WO2001040217A1 (en) 2001-06-07
HUP0203725A3 (en) 2004-05-28
BG106812A (bg) 2003-01-31
AU1048001A (en) 2001-06-12
SV2002000232A (es) 2002-06-07
TWI258475B (en) 2006-07-21
SK286773B6 (sk) 2009-05-07
ES2256052T3 (es) 2006-07-16
CA2392973A1 (en) 2001-06-07
EA005407B1 (ru) 2005-02-24
NZ518280A (en) 2004-05-28
AR026633A1 (es) 2003-02-19
PA8507601A1 (es) 2003-02-14
NO20022556D0 (no) 2002-05-29
IS6341A (is) 2002-04-12
EG24433A (en) 2009-06-25
PL355917A1 (en) 2004-05-31
HUP0203725A2 (hu) 2003-02-28
IL149841A0 (en) 2002-11-10
NO324043B1 (no) 2007-07-30
GT200000198A (es) 2002-05-23
HU230829B1 (en) 2018-08-28
BG65862B1 (bg) 2010-03-31
CN1402721A (zh) 2003-03-12
SI1235825T1 (sl) 2006-06-30
EP1235825B1 (en) 2006-01-25
PL201784B1 (pl) 2009-05-29
DK1235825T3 (da) 2006-05-15
IL149841A (en) 2008-07-08
AP2002002529A0 (en) 2002-06-30
US7019147B1 (en) 2006-03-28
ZA200204244B (en) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2392973C (en) Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
US7071337B2 (en) Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
OA12098A (en) Novel benzuoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents.
HK1124838A (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
ZA200501353B (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents