RS50802B

RS50802B - Postupak za pripremu supstituisanih benzotiazinoindola

Info

Publication number: RS50802B
Application number: RSP-2009/0281A
Authority: RS
Inventors: Venkata Satya Nirogi Ramakrishna; Vikas Shreekrishna Shirsath; Rama Sastri Kambhampati; Amol Dinkar Deshpande; Prabhakar Kothmirkar; Venkateswarlu Jasti
Original assignee: Suven Life Sciences Limited
Priority date: 2005-03-08
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2010-08-31
Also published as: CN101166746B; NZ561880A; AU2005328870A1; EP1856132A1; PT1856132E; AU2005328870B2; CY1109144T1; PL1856132T3; EP1856132B1; HK1111998A1; US20080119646A1; JP2008532996A; WO2006095360A1; ES2323535T3; CA2600271C; KR101097415B1; CA2600271A1; NO20074350L; BRPI0520054B1; SI1856132T1

Abstract

Postupak za pripemu supstituisanih benzotiazinoindola opšte formule (I),gde su R1, R2 i R4 nezavisno izabrani od vodonika, hloro, fluoro, amino, nitro, cijano, CHO, (C1-C3) alkil, perhalo(C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, aril, aralkil, aralkoksi, (C5-C7) heterociklil, (C5-C7)heterociklilalkil, (C4-C7)heterocikliloksi, acil, acetil, alkilamino, aminoalkil, amid, hidroksialkil, karbonske kieline i njenih derivata, dok je R3 izabran od vodonika, (C1-C3)alkil, aril i karbonske kiseline i njenih derivata koji sadrži ciklizaciju jedinjenja opšte formule II, (tj. supstituisani l-benzolsulfonil-7-bromo-lH-indol),gde su R1, R2, R3 i R4 kao što su definisani u prethodnom tekstu, primenom pogodnog katalizatora i rastvarača na pogodnoj temperaturi.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska

Predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu supstituisanih benzotiazinoindola od supstituisanog derivata 7-bromoindola, formule (I), koji je ciklizovan tako da se dobije jedinjenje formule (I) primenom pogodnog katalizatora i rastvarača.

U poželjnoj varijanti, pronalazak sadrži tretman jedinjenja formule (II), pogodnim kompleksom katalizatora paladijuma (0) ili (II) u prisustvu pogodne baze rastvorene/ suspendovane u rastvaraču, na pogodnom temperaturnom opsegu, pod uslovima inertne atmosfere/ degaziranim uslovima.

Osnova pronalaska

Heck-ovu reakciju su prvi objavili Moritani, Fujiwara i Heck (videti reference) kasnih 1960-tih. Postoji nekoliko radova o upotrebi intramolekularne Heck-ove reakcije za pripremu policikličnih sistema prstena. Neki od njih su nove strukture koje su dalje ispitivane za njihovu potencijalnu primenu u medicini. Naš cilj je sintetisati jedinjenja koja imaju opštu strukturu(I),koja su korisna kao lekovi. Početna strategija je kao stoje opisano u Semi(II)u daljem tekstu i obuhvata ciklizaciju supstituisanog l-(2'-bromobenzoIsulfbnil)indoIa, primenom dobro poznate Heck-ove reakcije.

Sintetički pristup prikazan u Šemi (II) u prethodnom tekstu, ima nekoliko nedostataka; 1. Moglo bi se dobiti samo nekoliko jedinjenja sa željenim tetracikličnim sistemom prstena. 2. Stopa pretvaranja reaktanta u proizvod je niska. Ovaj rezultat postaje kritičan kada se krajnji proizvod sintetiše i reakcija obuhvata katalizator kao stoje paladijum. Ovaj fenomen je zabeležen naročito kada supstituenti na prstenu imaju raznovrsne elektronske ili prostorne efekte.

3. Nekada, dobijeni proizvod zahteva dodatne napore za prečišćavanje.

4. Prosečan prinos svih pojedinačnih reakcija je generalno na donjoj granici.

5. Potreban je veliki broj različitih supstituisanih 2-bromoarilsulfonilhlorida za pripremu biblioteke jedinjenja.

Pored toga, kada se koriste takvi višestruko supstituisani aril sulfonil hloridi, nekada se reakcija ne nastavlja zbog prostornih i/ili elektronskih efekata različitih supstitucija. Potrebno je navesti da monosupstituisani/disupstituisani aril sulfonil hloridi nisu opšte korišćene hemikalije, skupi su i sintetički zahtevni. 6. Naročiti slučaj se javlja kada je R3vodonik; smeša dva izomerna jedinjenja je moguća (videtiŠemu Hau daljem tekstu, R3= H);

i često je glavni proizvod neželjeni tetraciklični sistem prstena, ciklizovan preko C2 indola(Formula III),koji se može očekivati zahvaljujući povoljnim sternim i termodinamičkim faktorima (videti WO2004/000849A2, WO2004/055026Al). Pored toga, izolacija, prečišćavanje i čak identifikacija dva izomerna jedinjenja je težak zadatak. Pored toga, promena u obrascu supstitucije u reaktantu, bi menjala odnos dobijena dva izomera.

Kao rezultat toga, broj dobijenih jedinjenja je ograničen na dostupnost određenih supstituisanih-2"-bromoarilsuIfonilhIorida. Stoga, u cilju povećanja raznovrsnosti supstitucija u ovom sistemu prstena počinjemo da istražujemo novu herniju za sintezu sistema prstena definisanog jedinjenjem formule (I). U tim naporima pronašli smo da Sema (I) koja je detaljno opisana u daljem tekstu, ima bolji potencijal u rešavanju problema povećanja raznovrsnosti, čistoće, prinosa i ekonomičnosti sinteze. Naročito treba istaći upotrebu supstituisanih 7-bromoindola, koja učestvuje u Heck-ovoj reakciji. Ova prijava pomaže u eliminaciji brojnih ograničenja navedenih u prethodnom tekstu i doprinosi raznovrsnosti ciljnog tetracikličnog sistema prstena.

Ovaj rezultat može biti posledica raspodele elektrona, lakoće formiranja kompleksa sa paladijumskim katalizatorom, lakšeg pretvaranja u proizvod kao posledice povoljne stereohemije i drugih opštih principa pomeranja ravnoteže reakcije više prema proizvodima, na taj način poboljšavajući prinos. Reakcija favorizuje samo jedan proizvod i čistoća dobijenog proizvoda je dobra. Početni materijal, 7-bromoindol kada je dobijen, može biti dalje pogodno derivatizovan.

Taj materijal može biti kasnije tretiran sa opšte dostupnim mono-/di-supstituisanim arilsulfonilhloridima. Na taj način, veličina i raznovrsnost biblioteke je značajno povećana, čime je ispunjen naš glavni cilj.

WO 2005/005439 opisuje benzotiazino indol i postupke za njihovu pripremu.

Opis pronalaska

Predstavljeni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremu supstituisanih benzotiazinoindola opšte formule (I), koji sadrži ciklizaciju početnog materijala, tj., jedinjenja opšte formule (II) (tj., supstituiani l-benzolsulfonil-7-bromo-lH-indol) pogodnog katalizatora i rastvarača.

Poželjno, pogodan katalizator obuhvata paladijum (0) ili (II) kompleks katalizatora u prisustvu odgovarajuće baze rastvorene/suspendovane u pogodnom rastvaraču na pogodnom temperaturnom opsegu pod uslovima inertne atmosfere/degaziranim uslovima.

Poželjne supstitucije za Ri, R2, R3i R4za jedinjenja formule (I) i (II) su defnisane na sledeći način: svaki od Ri, R2i R4nezavisno bi mogao da bude vodonik, hloro, fluoro, amino. nitro, cijano, CHO, (C1-C3) alkil, perhalo(CrC3) alkil, (C1-C3) alkoksi, aril, aralkil, aralkoksi, (C5-C7) heterociklil, (C5-C7) heterociklilalkil, (C5-C7) heterocikliloksi. acil, acetil, alkilamino, aminoalkil, amid, hidroksialkil, karbonska kiselina i njeni derivati. R3bi nezavisno mogao da bude vodonik, (C1-C3) alkil, aril i karbonska kiselina i njeni derivati.

Pogodan katalizator može biti bilo koji od onih koji su poznati u literaturi koji su korisni u obrazovanju prstena. Poželjan katalizator bi obuhvatao takav katalizator koji sadrži metal paladijum u pogodnom stanju valentnosti. Poželjniji katalizator bi bio pladijum bilo u (0) ili (II) stanju valentnosti u obliku kompleksa katalizatora koji može imati ligand/bazu. Poznato je da se intramolekularna ciklizacija izvodi pomoću Pd (0). Na taj način, pogodan sistem katalizatora poželjno može da obuhvata Pd jcdinjenje spojeno sa nosačem i bazom (u nekim slučajevima), koji može da obezbedi Pd (0)in situkoji je dovoljno stabilan da bi reakcija tekla u smeru ka napred. Neki primeri takvih Pd kompleksa opisani u literaturi, navedeni su u daljem tekstu: 1. Pd (U jedinjenjima zajedno sa ligandom kao što su fosfini, fosfiti, heterociklični

karbenski ligandi, Li kao što je objavljeno u radu koji je u spisku referenci obeležen sa

[6]. Pd (II) jedinjenja kao što su Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(0)(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2,

Pd2(dba)3-CHC13, (n<3->alil-PdCl)2ili Pd na uglju bez fosfinskog liganda. Pd(OAc)2i Pd(Cl)2su korišćeni kao prekursori Pd(0) katalizatora sa ili bez dodavanja redukcionih sredstava kao što su fosfinski ligandi. Na primer, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, bis(trifeniIfosfm)paladijum (II) dihlorid i (bis-tri-o-tolilfosfin) paladijum. Referenca

[6] je ovde obuhvaćena.

2. Koloidne Pd čestice zaštićene tetraalkilamonijum solima,

3. Aktivni Pd katalizator vezan za polimer i

4. Pd na uglju bez fosfina.

Mogu se koristiti oba tipa Pd jedinjenja i to Pd(0) kompleksi i Pd (II) soli. Iz literature je već dobro poznato da katalitičke aktivnosti Pd(0) stvorenihin situod ovih Pd jedinjenja nisu uvek iste, i preporučljivo je testirati sva ta jedinjenja u cilju postizanja efikasnih katalitičkih reakcija.

Važni su odnosi Pd katalizatora prema ligandima. Poznato je da prisustvo viška liganda vodi ka smanjenju koncentracije aktivnih vrsta katalizatora na taj način inhibirajući katalitički postupak. Neke Pd-katalizovane reakcije teku bez fosfinskih liganada, i katalizator bez fosfina je idealan, zbog toga što su fosilni skupi, teški za obnavljanje i koordinisani fosfini kao takvi ne učestvuju direktno u katalitičkoj reakciji. Pd je skup metal, osnovna je optimizacija njegove primene preko recikliranja.

Izabrana pogodna baza bi trebalo u najmanjem slučaju da bude sposobna da aktivira kompleks Pd katalizatora i može da ima izvesnu sekundarnu ulogu. Takve pogodne baze obuhvataju CH3COOK, TEA i slično. Poželjno, ove baze bi trebalo da se koriste u 1 - 5 mol ekvivalenata na bazi jedinjenja formule (II), reakcionog rastvarača i reakcione temperature.

Pogodni rastvarači za reakciju bi trebalo poželjno da budu inertni za reakcione uslove, netoksični i da imaju visoku tačku ključanja. Neki primeri pogodnih rastvarača su polarni aprotonski rastvarači čiji su primeri - dimetil formamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilacetamid (DMA) i slično. Generalno su poželjni rastvarači koji imaju tačku ključanja iznad 80°C; primeri obuhvataju dimetilacetamid, dimetilformamid i slično. Pogodna količina koja se koristi je oko 5.- 20 zapr./zapr.

Inertna atmosfera se može održavati primenom inertnih gasova kao što su Ns, Ar ili He. Dalje, prema potrebi, reakciona smeša može biti degazirana.

Reakciona temperatura može biti u opsegu od 0°C do 200°C na bazi izbora rastvarača i poželjno na temperaturi od 80°C do 140°C.

Rezime najpoželjnijih reakcionih uslova je kao što sledi:

Sledeći opis ilustruje postupak za pripremu različito supstituisanih jedinjenja opšte formule (I). On je obezbeđen samo radi ilustracije i prema tome ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće za obim pronalaska.

Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Sobna temperatura se odnosi na 25 - 30°C. Tačke topljenja su neispravljene. 1R spektri su uzeti primenom KBr u čvrstom stanju i apsorpcija je izražena u cm"1. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, svi maseni spektri su izvedeni primenom ESI uslova. !H NMR spektri su beleženi na 400 MHz na Bruker instrumentu. Deuterisani hloroforom (99.8% D) je korišćen kao rastvarač. TMS je korišćen kao interni referentni standard. Vrednosti hemijskog pomeranja koje su ovde objavljene su izražene u delovima na milion (8 ppm). Sledeće skraćenice su korišćene za raznovrsnost NMR signala: s^singlet, bs=širok singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dublet dublet. dt=dublet triplet, tt=triplet tripleta, m-multiplet. NMR, mase su ispravljene za osnovne pikove. Hromatografija se odnosi na hromatografiju na koloni izvedenu primenom silika gela sa 60 - 120 okaca i izvedena je pod uslovima pritiska azota (flash hromatografija).

Primer1:8-Metil-3-(4-metil-piperazin-l-iimetiI)-l,2-benzotiazino [2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid

Smeša 1 -(4-Metilbenzolsulfonil)-3-(4-metilpiperazin-l-il-metil)-7-bromoindola (170 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (26.0 mg, 0.022 mmola) i kalijum acetata (54,0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 90 - 100°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je zvršena. Po završetku reakcije (3 - 4 časa, TLC), reakciona smeša je hlađena do 25°C, i filtrirana preko Hyflow. Filtrat je razblažen sa smešom leda i vode uz snažno mešanje. Proizvod je ekstrahovan u etil acetatu (2x10 mL) posle bazifikacije sa vodenim rastvorom KOH do pH vrednosti 9-10. Spojeni etil acetatni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, vodom i sušeni preko magnezijum sulfata, organske isparljive materije su uklonjene destilacijom pod sniženim pritiskom, i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijorn na koloni (Silika gel, etil acetat:trietilamin = 99.5:0.5). Čisto jedinjenje je dobijeno kao bledo braon ulje (60 mg, 46%), koje je pretvoreno u čvrste supstance usled stajanja. IR spektri (cm"<1>): 799, 1145, 1322, 1455; Masa (m/z): 382 (M+H)+; 'H-NMR : 2.30 (3H, s), 2.39 - 2.58 (8H, m), 2.60 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (IH, s), 7.88 - 7.90 (IH, dd), 7.95 - 7.98 (2H, m), 8.10 - 8.12 (IH, d).

Primer 2: 8-FIuoro-3-(4-metiI-piperazin-l-ilmetil)-l,2-benzotiazino[2,3»4-ab]indoI-S,S-dioksid

Smeša l-(4-Fluorobenzolsulfonil)-3-(4-metilpiperazin-l-iI-metil)-7-bromoindola (171 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (26.0 mg, 0.022 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 130 - 140°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano. prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. IR spektri (cm"<1>) : 801, 1102, 1262, 1323; Masa (m/z) : 386 (M+H)<+>; 'HNMR : 2.30 (3H, s), 2.37 - 2.60 (8H, m), 3.57 (2H, s), 7.30 - 7.32 (IH, m), 7.47 - 7.51 (IH, t), 7.64 (IH, s), 7.82 - 7.85 (IH, dd), 7.89 - 7.91 (IH, d). 7.94 - 7.96 (IH. d), 8.22 - 8.26 (IH, dd).

Primer 3: 3-(4-MetiIpiperazin-l-iImetil)-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indoI-S,S-dioksid

Smeša l-(Benzolsulfonil)-3-(4-metilpiperazin-l-il-metil)-7-bromoindola (165 mg, 0.368 mmola), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorida (8.0 mg, 0.11 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 110 - 120°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. Masa (m/z) : 368 (M+H)<+>.

Primer 4: 8-Izopropil-3-(4-metil-piperazin-l-ilmetiI)-l,2-benzotiazino [2,3,4-abjindol-S,S-diozid

Smeša 1 -(4-Izopropilbenzolsulfonil)-3-(4-metilpiperazin-l -il-metil)-7-bromoindola (180 mg, 0.368 mmola), bis(trifenilfosfin)paIadijum (II) hlorida (8.0 mg, 0.011 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 110-120°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. IR spektri (cm"<1>) : 804, 1172, 1322. 1454; Masa (m/z) : 410 (M+H)+; 'H NMR : 1.35 - 1.37 (6H, d), 2.29 (3H. s). 2.31 - 2.60 (8H. m), 3.09 - 3.13 (IH, sep.), 3.75 (2H, s), 7.45 - 7.50 (2H, m), 7.64 (IH, s), 7.88 - 7.90 (IH, dd), 7.98 - 8.01 (2H, m), 8.14 - 8.16 (IH, d).

Primer 5: l,2-Benzotiazino(2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid

Smeša l-(benzolsulfonil)-7-bromoindola (124 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (21.0 mg, 0.018 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil formamidu (4.0 mL) je zagrevana do 90 - 110°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je u načelu opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. Masa (m/z) : 256 (M+H)<+>.

Primer 6: l,2-Benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid-3-karboksaldehid

Smeša l-Benzolsulfonil-3-formil-7-bromo-indola (134 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (26.0 mg, 0.022 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 130 - 140°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. Masa (m/z) 284 (M+H)<+>.

Primer7:3-Acetil-l,2-Benzotiazino[2,3,4-ab]indoI-S,S-đioksid

Smeša l-Benzolsulfonil-3-acetil-7-bromo-indola (140 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (26.0 mg, 0.022 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 130 - 140°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. Masa (m/z): 298 (M+H)<+>.

Primer8:3-(N,N-Dimetilaminoetil)-l,2-Benzotiazino[2,3,4-ab]indoi-S,S-dioksid

Smeša [2-(l-Benzolsulfonil-7-bromo-lH-indol-3-il)etil]dimetilamina (150 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (26.0 mg, 0.022 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil formamidu (4.0 mL) je zagrevana do 120 - 140°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. I.R. (KBr, cm"') : 2982, 1594, 1328, 1173, 1128, 756; Masa (m/z) : 327.2 (M+H)<+>; 'H NMR : 2.35 (6H, s), 2.69 - 2.72 (2H, m), 2.97 - 3.01 (2H, m), 7.46 - 7.5 (IH, m), 7.59 - 7.64 (2H, m), 7.71 - 7.73 (IH, d, .1 = 7.72). 7.779 (IH, bm), 7.95 - 7.97 (IH, d, J = 7.68), 8.17 - 8.19 (IH, d. J = 7.92), 8.22 - 8.24 (IH. dd, J = 8.0, 0.96).

Primer9 :8-Metil-3-(N,N-dimetilaminoetiI)-l,2-Benzotiazino[2,3?4-ab]indol-S,S-dioksid

Smeša {2-[7-Bromo-l-(4-Metilbenzolsulfonil)-lH-indol-3-il]etil}dimetilamina (155 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (13.0 mg, 0.011 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 110 - 130°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. Masa (m/z) : 341.2 (M+H)<+>; 'H-NMR: 2.36 (6H, s), 2.56 (3H, s), 2.69 - 2.73 (2H, t), 2.97 - 3.018 (2H, f), 7.41 - 7.49 (2H, m), 7.585 (IH, s). 7.7 - 7.72 (d, IH, J=7.8), 7.94 - 7.96 (d, IH, J = 7.68). 7.981 (IH, s), 8.1- 8.12 (d, IH, J = 8.12).

Primer 10: 8-Izopropil-3-(N,N-dimetiIaminoetil)-l,2-Benzotiazino[2,3,4-ab]indoI-S,S-dioksid

Smeša [2-(l -(4-Izopropilbenzolsulfonil)-7-bromo-l H-indol-3-il)etil]dimetiIamina (165 mg, 0.368 mmola), bis(trifenilfosfm)paladijum (II) hlorida (13.0 mg, 0.018 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 110-130°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. Masa (m/z) : 369.4 (M+H)<+>; 1 H-NMR : 1.355 - 1.372 (6H, d, J = 6.96), 2.35 (6H, s), 2.69 - 2.73 (2H, m), 2.97 - 3.01 (2H, m), 3.09 - 3.12 (IH, septet, J = 6.92), 7.459 - 7.498 (2H, m), 7.586 (IH, s), 7.7 - 7.72 (dd, IH, J = 7.8), 7.98 - 7.99 (IH, d, J = 7.64), 8.00 - 8.01 (IH, d, J = 1.52), 8.13 - 8.16 (IH, d, J = 8.24).

Primer 11: 8-Hloro-3-(N,N-dimctilaminoetil)-l,2-Benzotiazino[2,3»4-ab]indol-S,S-dioksid

Smeša [2-(l-(4-Hlorobenzolsulfonil)-7-bromo-lH-indol-3-il)etil]dimetilamina (162 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (26.0 mg, 0.022 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 140 - 150°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. Masa (m/z) : 361.6 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.35 (6H, s), 2.68 - 2.72 (2H, t), 2.97 -3.01 (2H, t), 7.48 - 7.6 (2H. m), 7.75 - 7.77 (IH, d, J = 7.8), 8.14 - 8.175 (2H, m), 7.92 - 7.94 (IH, d, J = 7.68).

Primer 12: 8-Fluoro-3-(N,N-dimetilaminoetil)-l,2-Benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid

Smeša [2-(l-(4-Fluorobenzolsulfonil-7-bromo-lH-indol-3-il)etil]dimetilamina (156 mg, 0.368 mmola), bis(trifenilfosfin) paladijum (II) hlorida (16.0 mg, 0.022 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 140 - 160°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. Or. (KBr, cm"') : 2930, 1602, 1463, 1323, 1173, 633; Masa (m/z) : 345.3 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.38 (6H, s), 2.6- 2.72 (2H, t), 3.0 -3.04 (2H, t). 7.31 -7.32 (IH, m), 7.485 -7.523 (IH, t, J= 7.8), 7.596 (IH, s), 7.76 - 7.78 (d, IH, J = 7.72), 7.81- 7.84 (IH, dd, J = 9.64, 2.48), 7.89 - 7.91 (IH, d, J = 7.68), 8.226 - 8.261 (IH, dd. J = 8.8, 5.28).

Primer 13: 5-Fluoro-8-metil-3-(N,N-dimetilaminoetil)-l,2-Benzotiazino[2,3,4-ablindol-S,S-dioksid

Smeša [2-(l -(4-Metil benzolsulfonil-5-fluoro-7-bromo-1 H-indol-3-il)etil]dimetilamina (162 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (13.0 mg, 0.011 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil acetamidu (4.0 mL) je zagrevana do 110-130°C pod atmosferom azota. Reakcija je praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu, t.t.: 215 -218°C; I.R. (KBr, cm"' ) : 2921. 1602, 1473, 1316, 1171, 1136. 533; Masa (m/z) : 359.2 (M+H)'; 'H-NMR : 2.43 (6H, s), 2.56 (3H, s), 2.76 - 2.8 (2H, m), 2.99 -3.03 (2H, m), 7.41 -7.47 (3H, m), 7.62 - 7.72 (2H, m), 7.87 (IH, s), 8.09-8.11 (IH, d,J = 7.88).

Primer 14: 5-Hloro-8-Fluoro-3-(N,N-dimetilaminoetiI)-l,2-Benzotiazino[2,3,4-abjindoI-S,S-dioksid

Smeša [2-(l-(4-Fluorobenzolsulfonil-5-hloro-7-bromo-lH-indoI-3-il)etilJ dimetil-amina (169 mg, 0.368 mmola), tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) (26.0 mg, 0.022 mmola) i kalijum acetata (54.0 mg, 0.55 mmola) u dimetil sulfoksidu (4.0 mL) je zagrevana do 160 - 180°C pod atmosferom azota. Reakcija jc praćena pomoću TLC da bi se proverilo da li je završena. Ovo jedinjenje je izolovano, prečišćeno i okarakterisano prema postupku koji je načelno opisan za Primer 1 u prethodnom tekstu. I.R. (KBr, cm"<1>) : 2763, 1603, 1330, 1174, 1126, 865, 551; Masa (m/z): 379.2 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.34 (6H, s), 2.66 - 2.7 (2H, t), 2.93 - 2.96 (2H, m). 7.34 -7.38 (IH, m), 7.63 (IH, s), 7.723 - 7.727 (IH, d, J = 1.52), 7.77 - 7.8 (IH, dd, J = 9.4), 7.863 - 7.866 (IH, d, J = 1.28). 8.22 - 8.26 (IH, dd, J = 8.6).

Primer 15 : 3-(N,N-DimetiIaminoetiI)-5-hIoro-8-metil-l,2-benzotiazino-[2,354-ab]indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja: 155 - 160°C: I.R. (KBr, cm"<1>) : 2923, 1332, 1166, 1136, 810.67; Masa (m/z) : 375.1 (M+H)<+>; 1 H-NMR : 2.46 (3H, s), 2.57 (6H, s), 3.03 (2H, bm), 3.049 (2H, bm), 7.46 - 7.48 (IH, bd, J = 7.72), 7.61 (IH, s), 7.71 - 7.73 (IH, bm), 7.92-7.94 (2H, bm), 8.1 - 8.12 (IH, d, J - 8.16).

Primer 16: 3-(N,N-DimetiIaminoetil)-5,8-difIuoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indoI-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C): 150 - 152.5; I.R. (KBr, cm<1>) : 2976, 1602, 1474, 1336, 1173, 1134, 860, 662, 539; Masa (m/z) : 363.3 (M+H)<+>; "H-NMR : 2.34 (6H, s), 2.66 - 2.7 (2H, m), 2.92 - 2.96 (2H; m). 7.358 (IH, m), 7.43 - 7.45 (IH, dd, J = 8.52), 7.59 - 7.62 (IH, dd, .1=9.6), 7.64 (IH, s), 7.72 - 7.75 (IH, dd, J = 9.4), 8.22 - 8.26 (dd. IH, .1 = 8.8).

Primer 17: 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-fluoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperatre topljenja (°C): 126 -129; I.R. (KBr, cm"<1>) : 2953. 1461, 1333, 1173, 1138, 765, 561; Masa (m/z) : 345.3 (M+H)<+>; 'H-NMR: 2.35 (6H, s).

2.67 - 2.71 (2H, m), 2.92 -2.96 (2H, m), 7.38 - 7.41 (IH, dd, J = 8.56, 2.08), 7.64 - 7.69 (311, m), 7.78 - 7.8 (IH, m), 8.09 - 8.11 (IH, d, J = 7.92), 8.22 - 8.25 (IH, dd, J = 7.92, 1.00).

Primer 18: 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-8-metoksi-l ,2-benzotiazino-[2,354-ab]indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperatre topljenja (°C) : 154 -158; I.R. (KBr, cm<1>) : 2933, 1595, 1468, 1318, 1166, 1.132, 858; Masa (m/z) : 357.1 (M+Hf; 'H-NMR : 2.35 (6H, s), 2.68 - 2.72 (2H, m), 2.96 - 3.00 (2H, m), 7.1- 7.13 (IH, m), 7.44 -7.48 (IH, t); 7.58 (IH, s), 7.6 - 7.606 (IH, d, J = 2.44), 7.7 -7.72 (IH, d, J = 7.84), 7.9 - 7.92 (IH, d, J = 7.64), 8.14 - 8.16 (d, IH, J = 8.92).

Primer 19: 3-(N,N-DimetiIaminoetil)-5-fluoro-8-metoksi-l,2-benzotiazino-f2,3,4-ab| indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperatre topljenja (°C): 186 - 187.5°C; I.R. (KBr, cm"<1>): 2946, 1597. 1411, 1327, 1168, 1126, 857, 501; Masa (m/z): 375.3 (M+H)<+>;<*>H NMR: 2.34 (6H, s), 2.66 - 2.7 (2H, m), 2.91 - 2.95 (2H, m), 7.13-7.16 (IH, dd..1 = 8.88, 2.44), 7.38 - 7.4 (IH, dd, J = 8.56), 7.5 - 7.506 (IH, d, J = 2.4), 7.6 - 7.63 (2H, m), 8.14 - 8.16 (d, IH, J = 8.88).

Primer 20: 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-lfuoro-8-hloro-l,2-benzotiazino-[2,3»4-ab]indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperatre topljenja (°C): 152 -153.4; I.R. (KBr, cm"<1>): 2948, 1333, 1175. 1132, 894, 627; Masa (m/z): 379.1 (M+H)<+>; 1 H-NMR : 2.348 (6H, s). 2.66

- 2.7 (2H, m), 2.92 -2.96 (2H, m), 7.42 - 7.45 (IH, dd), 7.616 - 7.659 (3H, m, J = 8.48), 8.05 - 8.06 (d, IH, J = 1.96), 8.15 - 8.176 (IH, d, J = 8.48).Primer21: 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-metil-8-fluoro-l,2-benzotiazino-[2,3>4-ab|indoI-S,S-dioksid Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R. (KBr, cm<1>): 2921, 1327. 1176, 786, 762; Masa (m/z) : 359.4 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.35 (6H, s), 2.68 - 2.72 (2H, m), 2.96 - 3.00 (2H, m), 7.1- 7.13 (IH, m), 7.44 - 7.48 (IH, t), 7.58 (IH, s), 7.60 - 7.606 (IH, d, J = 2.44), 7.7 - 7.72 (IH, d, J = 7.84). 7.9 - 7.92 (IH, d, J = 7.64), 8.14 - 8.16 (IH, d, J = 8.92).

Primer 22: 3-(N,N-DimetilaminoetiI)-5-metil-l ,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]inđoI-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R. (KBr. cm<1>): 2919, 1338, 1175, 1127, 786, 763; Masa (m/z): 341.4 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.4 (6H, s), 2.6 (3H, s), 2.75 - 2.77 (2H, m), 2.99 (2H, m), 7.52 (IH, s), 7.53 (IH, s), 7.59 - 7.63 (IH, m), 7.75 -7.79 (2H, m), 8.16 - 8.18 (IH, d, J = 7.88), 8.21 - 8.23 (IH, dd, J = 9.08)

Primer 23: 3-(N,N-DimetiIaminoetiI)-5,8-dimetil-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R. (KBr, cm"<1>): 2918, 1463, 1327, 1174, 1139, 807, 607, 527; Masa (m/z): 355.5 (M+H)<+>; 1 H-NMR : 2.4 (6H, s), 2.56 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.73 - 2.77 (2H, m), 2.98 - 3.02 (2H, m), 7.4 - 7.42 (IH, m). 7.51- 7.52 (2H, m), 7.77 (IH, s), 7.96 (IH, s), 8.09-8.11 (d, IH, J = 8.16).

Primer 24: 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-metil-8-metoksi-l,2-benzotiazino-[2,3»4-ab]indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R (KBr, cm<1>): 2918, 1596, 1323, 1303, 1240, 1169, 811, 533; Masa (m/z): 370.7 (M+Hf ; 'H-NMR : 2.41 (6H, s), 2.75 - 2.79 (2H, m), 2.98 - 3.29 (2H, m), 3.99 (3H, s), 7.09 - 7.12 (IH, dd, J = 8.84, 2.44), 7.51 - 7.52 (2H, m), 7.57 - 7.58 (IH. d, J = 2.4), 7.72 (IH, s), 8.12 - 8.15 (IH, d, J = 8.8).

Primer 25: 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5,8-dihloro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-diozid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C): 101 - 108; I.R (KBr, cm<1>): 2982, 2769, 1329, 1178, 1150, 851, 791, 619. 529; Masa (m/z): 395, 397, 399 (M+H)<+>; 'H NMR : 2.35 (6H, s), 2.67 - 2.71 (2H, m), 2.93 - 2.97 (2H, m), 7.61 - 7.64 (2H, m), 7.72 - 7.727 (2H, d, J = 1.64), 7.89 - 7.90 (IH, d, J = 1.52), 8.09 - 8.10 (IH, d. J = 1.56), 8.15 - 8.1 7 (IH, d, J = 8.56).

Primer 26: 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-lfuoro-9,10-dihloro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab] inđol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C): 207 - 210; I.R (KBr, cm<1>): 2918, 1454, 1340, 1175. 1163, 838, 581; Masa (m/z): 413.2,415.2 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.35 (6H, s), 2.66 - 2.70 (2H, m), 2.92 - 2.96 (2H, m). 7.41 - 7.44 (IH, dd, J = 8.4,2.12), 7.59 - 7.62 (IH, dd, .1 = 9.98, 2.0), 7.68 (IH, s), 7.83 - 7.85 (IH, d, J = 8.78), 7.97 - 7.99 (IH, d, J = 8.78).

Primer 27: 3-(N,N-DimetilaminoetiI)-5,9,10-trihloro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indoI-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1. pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C): 210.4 - 214.9; I.R (KBr, cm'): 2946, 1445, 1339, 1163, 838, 594, 568; Masa (m/z) : 429.1, 431.1,432.9 (M+H)<4>; 'HNMR : 2.35 (6H, s), 2.67 - 2.71 (2H, m). 2.93 - 2.97 (2H. m), 7.66 (IH, s), 7.70 - 7.71 (IH, d. J = 1.48), 7.83 - 7.86 (2H, m), 8.01-8.03 (IH, d, J = 8.76).

Primer28: 3-(N,N-Dimetilaminoeril)-5-hloro-l ,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C) : 133 - 136.3; I.R (KBr, cm<1>) : 2962, 1331, 1169, 1124, 826, 766, 749; Masa (m/z) ; 361. 363 (M+H)<+>; 1 H-NMR : 2.35 (6H, s), 2.67 - 2.71 (2H, m), 2.93 - 2.97 (2H, m), 7.62 - 7.69 (3H, m), 7.78 - 7.80 (IH, m). 7.92 - 7.93 (IH, d, J =1.56), 8.12 - 8.14 (IH, d), 8.22 - 8.24 (IH, dd, .1 = 8.0, 1.08).

Primer 29: 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-9,10-dihIoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-abjindol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C) : > 240; I.R (KBr, cm<1>) : 2940, 1448, 1329, 1165, 793, 600: Masa (m/z) : 394.9, 397 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.37 (6H, s), 2.71-2.75 (2H, m), 3.00 - 3.03 (2H, m), 7.45 - 7.49 (IH, t), 7.74 - 7.76 (IH, d, J = 7.72), 7.81 - 7.83 (IH, d, J = 8.76), 7.89 - 7.91 (IH, d. J = 7.76), 8.08 - 8.10 (IH, d. J = 8.72).

Primer 30: 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-hloro-8-metoksi-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksiđ

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C) : 176.6 - 183; I.R (KBr, cm<1>) : 2980, 1596, 1311, 1167, 850, 573, 534; Masa (m/z) : 391.1 (M+H)+; 1 H-NMR : 2.36 (6H, s), 2.67 - 2.71 (2H, m), 2.93 - 2.97 (2H, m), 4.0 (3H, s), 7.13 - 7.16 (IH, dd, J = 8.84,2.36), 7.52 - 7.53 (IH, d, J = 2.36), 7.61 (IH, s), 7.68 - 7.687 (IH, d, J = 1.56), 7.86 - 7.87 (IH, d, .1 = 1.56), 8.13 -8.16 (IH, d, J = 8.84).

Primer 31: 3-(N,N-DimetiIaminoetil)-5-metiI-8-izopropil-l,2-benzotiazino-|2,3,4-ab) indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1. pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C) : 86.5 - 93.5; I.R (KBr, cm') : 2957, 1599, 1458, 1322, 1174; Masa (m/z) : 383 (M+H)<+>; 'H-NMR: 1.35 -1.38 (6H, d). 2.36 (6H, s), 2.61 (3H, s), 2.68 - 2.72 (2H, m), 2.94 - 2.98 (2H, m), 3.09 - 3.12 (III, sep.), 7.46 - 7.48 (IH, dd, J = 8.24, 1.32), 7.49 (IH. s), 7.53 (IH, s), 7.79 (IH, s), 7.98 - 7.99 (IH. d. J =1.61), 8.12-8.14 (IH, d, J = 8.28).

Primer 32: 3-(N,N-Dimetilaminoetii)-5-lfuoro-8-izopropil-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab|

indoI-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C) : 117 - 124; I.R (KBr, cm<1>) : 2917, 1598, 1344, 1178, 1128, 796, 661; Masa (m/z) : 387 (M+H)<+>; 'H-NMR : 1.35 - 1.37 (6H, d), 2.36 (6H, s), 2.68 - 2.72 (2H, m), 2.93 - 2.97 (2H. m), 3.1 - 3.13 (IH, sep), 7.38 - 7.4 (IH, dd, J = 8.56,2.1), 7.51 - 7.53 (IH, dd, J =8.28, 1.56), 7.63 (IH, s), 7.68 - 7.71 (IH. dd, .1 = 9.9,2.08), 7.914 - 7.918 (IH, d, J = 1.48), 8.14 - 8.16 (IH, d, J = 8.28).

Primer33:3-(N,N-Dimetilaminoetil)-8,10-difIuoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1. pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C) : 155 - 160; I.R (KBr, cm<1>) : 2963, 1612, 1331, 1261, 1173, 1111, 855, 797, 512; Masa (m/z) : 363.1 (M+H)<+>; 'H NMR: 2.41 (6H, s), 2.74 - 2.78 (2H, m), 3.02 - 3.06 (2H, m), 7.04 - 7.1 (IH, m), 7.47 - 7.53 (IH, t), 7.62 (IH, s), 7.67 - 7.71 (IH, m), 7.8 - 7.82 (IH, d, .1 = 7.76), 7.87 - 7.89 (IH, d, .1 = 7.72).

Primer34:3-(N,N-DimetilaminoetiI)-5,8,10-trifluoro-l,2-benzotiazino-l2,3,4-ab) indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Opseg temperature topljenja (°C) : 140 - 144 (dec); I.R (KBr, cm1) : 2917, 1579, 1462, 1339, 1173, 1094, 857, 799, 529; Masa (m/z) : 380.7 (M+H)<+>;<!>H NMR : 2.38 (611, s), 2.7 - 2.74 (2H, m), 2.95 - 2.99 (2H, m), 7.08 - 7.14 (IH, m), 7.47 - 7.5 (IH, dd, J = 8.4, 2.04), 7.58 - 7.61 (2H, dd, J = 9.84), 7.67 (IH, s).

Primer35: 3-(N,N-DimetiIaminoetiI)-5-metil-9,10-dihloro-l,2-benzotiazino-|2,3,4-ab] indoI-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R (KBr, cm<1>): 2936, 1460, 1333, 1175,1 132, 816, 609, 594; Masa (m/z) : 409, 411 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.37 (6H, s), 2.70 - 2.74 (2H, m), 2.96 - 3.00 (2H, m), 7.53 (IH, s), 7.58 (IH, s), 7.70 (IH, s), 7.79 - 7.81 (IH, d, J = 8.8), 8.06 - 8.08 (IH, d, J = 8.82).

Primer 36: 3-(N,N-DimetilaminoetiI)-5-hIoro-8,10-difluoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab] indoI-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. Or (KBr, cm1) : 2917, 1339, 1172, 1123, 757; Masa (m/z) : 397.1, 399 (M+H)<+>; 1 H-NMR: 2.42 (6H, s), 2.74 - 2.78 (2H, m), 2.99 - 3.03 (2H, m), 7.08 - 7.14 (IH, m), 7.63 - 7.66 (2H, m), 7.78 - 7.784 (IH, d, J = 1.32), 7.85 - 7.854 (IH, d, J = 1.32).

Primer 37 : 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-metil-8-hloro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1. pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R (KBr, cm<1>) : 2918, 2762, 1330, 1177, 1096, 790; Masa (m/z) : 375, 376.9 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.37 (6H, s), 2.60 (3H, s), 2.69 - 2.73 (2H, m), 2.96 - 3.00 (2H, m), 7.53 - 7.58 (3H, m), 7.74 (IH, s), 8.12-8.15 (2H, m).

Primer 38: 3-(N,N-DimetiIaminoetil)-5-hIoro-8-izopropiI-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab] indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R (KBr. cm<1>) : 2963, 1457, 1406, 1336, 1178, 1126, 827; Masa (m/z) : 403.2, 405.2 (M+Hf; 'H-NMR : 1.382 - 1.399 (6H, d, .1 - 6.8), 2.37 (6H, s), 2.65 - 2.73 (2H, m), 2.94 - 2.98 (2H, m), 3.12 - 3.15 (IH, sep.). 7.53 - 7.56 (IH, dd, J = 8.28), 7.63 (IH, s), 7.694 - 7.699 (IH, d, J = 1.68), 7.96 - 7.967 (2H, m), 8.15-8.17 (IH. d, J = 8.24).

Primer 39: 3-(N,N-DimetilaminoetiI)-5-metil-8,10-difluoro-l,2-benzotiazino-(2,3,4-ab| indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R (KBr, cm<1>) : 2918, 2849. 1619, 1332, 1170, 853, 802; Masa (m/z) : 377.1 (M+H)<+>; 'H-NMR: 2.45 (6H, s), 2.60 (3H, s), 2.75 - 2.83 (2H, m), 3.10 - 3.60 (2H, m), 7.02 - 7.08 (IH, m), 7.56 - 7.70 (4H, m).

Primer 40: 3-(N,N-DimetiIaminoetil)-7-trifluorometil-10-hIoro-l,2-benzotiazino-[2,3i4-ab] indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R (KBr, cm<1>) : 2917, 1348, 1297, 1170, 1142, 753; Masa (m/z) : 429.1, 431 (M+H)+; 'H-NMR: 2.37 (611, s), 2.72 - 2.76 (2H, m), 2.99 - 3.04 (2H, m), 7.48 - 7.58 (2H, m), 7.72 - 7.82 (2H, m), 8.20 - 8.60 (2H, m).

Primer 41: 3-(N,N-DimetilaminoetiI)-5-fluoro-7-trifluorometil-10-hloro-l,2-benzo tiazino-[2,3,4-ab)indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1. pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R (KBr, cm<1>) : 2943. 1435, 1349. 1298, 1170, 868; Masa (m/z) : 447.2, 449.2 (M+H)<+>; 'H-NMR : 2.36 (6H, s), 2.69 - 2.73 (2H, m), 2.94 - 2.98 (2H, m), 7.46 - 7.49 (IH, dd, J = 8.0, 2.1), 7.54 (IH, s), 7.76 - 7.78 (IH, d, J = 8.72), 7.79 - 7.82 (IH, dd), 8.04 -8.07 (IH, d, J = 8.60).

Primer 42: 3-(N,N-DimetiIaminoetil)-5,10-dihIoro-7-trifluorometil-l ,2-benzotiazino-[2,3,4-ab] indol-S,S-dioksid

Primenom uglavnom istog postupka kao što je opisan u Primeru 1, pripremljen je prethodno navedeni derivat. I.R (KBr, cm<1>) : 2926, 1356, 1297, 1173, 1130, 795; Masa (m/z) : 463, 465 (M+H)<+>; 1 H-NMR: 2.45 (6H. s). 2.79 - 2.83 (2H, m). 3.03 - 3.10 (2H, m), 7.538 - 7.549 (IH, s), 7.76 - 7.78 (IH, d, J = 8.64). 7.80 - 7.804 (IH, d, J = 1.4), 8.03 (IH, bs), 8.05 - 8.07 (IH, d, .1 = 8.60).

Claims

1. Postupak za pripemu supstituisanih benzotiazinoindola opšte formule (I), gde su Ri, R2i R4nezavisno izabrani od vodonika, hloro, fluoro, amino, nitro, cijano, CHO, (C1-C3) alkil, perhalo(C,-C3)alkil, (Ci-C3)alkoksi, aril, aralkil, aralkoksi, (C5-C7) heterociklil, (C5-C7)heterociklilalkil, (C4-C7)heterocikIiloksi, acil, acetil, alkilamino, aminoalkil, amid, hidroksialkil, karbonske kieline i njenih derivata, dok je R3izabran od vodonika, (Ci-C^alkil, aril i karbonske kiseline i njenih derivata koji sadrži ciklizaciju jedinjenja opšte formule II, (tj. supstituisani l-benzolsulfonil-7-bromo-lH-indoI). gde su Ri, R2, R3i R4kao što su definisani u prethodnom tekstu, primenom pogodnog katalizatora i rastvarača na pogodnoj temperaturi.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je navedeno jedinjenje formule 1 izabrano od sledećih: 8-Metil-3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 8-Fluoro-3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-(4-Metilpiperazin-l-ilmetil)-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 8-Izopropil-3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-K2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 1,2-Benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; l,2-Benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid;-3-karboksaldehid; 3-Acetil-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S, S- dioksid; 8-Metil-3-(N,N-dimetilaminoetil)-l,2 benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 8-Izopropil-3-(N,N-dimetilaminoetil)-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 8-Chloro-3-(N,N-dimetilaminoetil)-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 8-Fluoro-3-(N,N-dimetilaminoetil)-l,2-benzotiazino[2,3-4-ab]indol-S, S-dioksid; 5-Fluoro-8-metil-3-(N,N-dimetilaminoetil)-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 5-Chloro-8-FIuoro-3-(N,N-dimetilaminoetil)-l,2-benzotiazino[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-hloro-8-metil-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5,8-difluoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-fluoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-8-metoksi-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-fluoro-8-metoksi-l ,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-fluoro-8-hloro-l,2-benzotiazino-[23,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-metil-8-fluoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-metil-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5,8-dimetil-l,2-benzotiazino-[2J,4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-rN,N-Dimetilaminoetil)-5-metil-8-metoksi-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5,8-dihloro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S- dioksid; 3-fN,N-Dimetilaminoetil)-5-tluoro-9,10-dihloro-l,2-benzotiazino-[2.3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5,9,10-trihloro-l,2-bcnzotiazino-[2.3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-hloro-l,2-benzotiazino-[2,3.4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-9.10-dihloro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-hloro-8-metoksi-1,2-benzotiazino-[2,3.4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-metil-8-Izopropil-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-fluoro-8-IzopropiI-l,2 benzotiazino-[2,3,4-ab]indo]-S,S- dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-8,10-difluoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S- dioksid; 3-(N,N-DimetilaminoetiI)-5,8,10-trifiuoro-L2-benzotiazino-[2,3-4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-metil-9,10-dihloro-l,2 benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-hloro-8,10-difluoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S,S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-metil-8-hloro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S- dioksid; 3-(T<s«>i,N-Dimetilaminoetil)-5-hloro-8-Izopropil-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dirnetilaminoetil)-5-metil-8,10-fIuoro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab]indol-S, S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-7-trifl^^ dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5-fluoro-7-trifluorometiI-10-hloro-l,2-benzotiazino-[2,3,4-ab] indol-S,S-dioksid; 3-(N,N-Dimetilaminoetil)-5J0-dihloro-7-trifluorometil-l,2-benzotiazino-[23,4-a dioksid.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je katalizator koji je korišćen za ciklizaciju sistema kompleksa katalizatora paladijuma (0) ili (II).

4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je pogodan sistem kompleksa katalizatora paladijuma (0) ili (II) izabran od jednog ili više od sledećih: Pd(OAc)2, PdCL, Pd(0)(PPh3)4, Pd(0)(P(o-CH3)Ph3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3-CHC13, (h3-alil-PdCl)2ili Pd na uglju bez fosfmskog liganda.

5. Postupak prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time što su pogodni ligandi koji su korišćeni sa palađijumskim katalizatorom izabrani od jednog ili više fosfina, fosfita, heterocikličnih karbenskih liganada ili Li, i poželjnije, fosfina.

6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 3 do 5, naznačen time što je odnos poželjnog Pd katalizatora sa fosfinskim katalizatorom u opsegu od 2 do 4 kao što je slučaj u PdCl2(PPh3)2i Pd(0)(PPh3)4.

7. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je molarni odnos paladijumskog katalizatora korišćenog u reakciji u opsegu od 0.01 do 0.10 mol ekvivalenata (1 do 10 mol procenata) na bazi jedinjenja formule (II), poželjno u opsegu od 0.03 do 0.05 mol ekvivalenata (3 do 5 mol procenata) na bazi jedinjenja formule (II).

8. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je bogodna baza ili CH3COOK ili TEA.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je molarni odnos baze korišćene u reakciji 0-5 mol ekvivalenata na bazi jedinjenja formule (II).

10. Postupak prema patentnom zahtevu 8 ili 9, naznačen time što je pogodna baza ili rastvorena ili suspendovana u polarnom aprotonskom rastvaraču kao što je dimetil formamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO), dimetilacetamid (DMA), i obuhvata smešu ovih rastvarača u različitim proporcijama.

11. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je korišćeni rastvarač dimetilacetamid u odnosu od 5 - 20 zapr./zapr.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je jedan od korišćenih rastvarača dimetilformamid u odnosu od 10 - 100%, u kombinaciji sa bilo kojim drugim pogodnim rastvaračem.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se navedena ciklizacija izvodi na temperaturi u opsegu od 0°C do 200°C, poželjno 120°C do 160°C, na bazi rastvarača.

14. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što se navedena ciklizacija izvodi pod uslovima inertne atmosfere/degaziranim uslovima, primenom inertnih gasova kao što su N2, Ar ili He.