RS50818B - (befenil) karboksilne kiseline i njihovi derivati - Google Patents

(befenil) karboksilne kiseline i njihovi derivati

Info

Publication number
RS50818B
RS50818B RSP-2009/0243A RSP20090243A RS50818B RS 50818 B RS50818 B RS 50818B RS P20090243 A RSP20090243 A RS P20090243A RS 50818 B RS50818 B RS 50818B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
biphenyl
benzyloxy
acetic acid
trifluoromethyl
acid
Prior art date
Application number
RSP-2009/0243A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Wilson
Alison Reid
Valerie Reader
Richard John Harrison
Mihiro Sunose
Remedios Hernandez-Perni
Jeremy Major
Cyrille Boussard
Kathryn Smelt
Jess Taylor
Adeline Leformal
Andrew Cansfield
Svenja Burckhardt
Original Assignee
Cellzome Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cellzome Limited filed Critical Cellzome Limited
Publication of RS50818B publication Critical patent/RS50818B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, koja imaju opštu formulu (I), sa definicijama A, X, Ri-R^, datim u nastavku i/ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
Dalje, pronalazak se odnosi na upotrebu navedenih jedinjenja za lečenje Alchajmerove bolesti i njihovo korišćenje za modulaciju aktivnosti y-sekretaze.
Alchajmerova bolest je najčešći oblik neurodegenerativne bolesti, povezane sa starenjem.
Ona je prvenstveno, ali ne isključivo, povezana sa starenjem, a klinički se ispoljava, ne samo progresivnim gubitkom memorije, spoznaje, zaključivanja i prosuđivanja, već, isto tako, i emocionalnom nestabilnošću, i postepeno dovodi do teškog mentalnog propadanja i smrti.
Patološka obeležja, koja definisu Alchajmerovu bolest su prisustvo neurofibrilarnih čvorova i amiloidnih plakova u mozgu, za koje se, takođe, smatra da igraju centralnu ulogu u patogenezi bolesti.
Ovi plakovi se uglavnom sastoje od peptida, koji se obrazuju kao proizvodi cepanja amiloid prekursor proteina (APP), proteina od 695 aminokiselina, čija funkcija je dosada bila samo predmet raznih hipoteza.
APP se razgrađuje u dva koraka: prvim korakom (kataliziranim (3-sekretazom) proizvodi se sekretovani peptid i C99-fragment, vezan za membranu.
C99 je supstrat druge proteolitičke aktivnosti, koja je posredovana y-sekretazom, što, između ostalog, dovodi, do proizvodnje peptida u rasponu od 37-42 ostataka.
Količina duže izoforme, A$42, je selektivno povećana kod pacijenata, koji nose određene mutacije u pojedinom proteinu (presenilin), a ove mutacije se povezuju sa ranim početkom familijarne Alchajmerove bolesti.
Iz tih razloga, mnogi veruju da je AJ342 glavni krivac za patogenezu Alchajmerove bolesti.
Sada je postalo jasno da se aktivnost y-sekretaze ne može pripisati jednom posebnom proteinu, već je, u stvari, povezana sa skupom različitih proteina, koji uključuje: Aphl, nikastrin, presenilin i Pen-2 (prikazani od strane De Stroopera (2003) Neuron 38, 9). Zato, iako je molekularni mehanizam 2. koraka otcepljivanja, ostao neuhvatljiv sve dok je prisutan, kompleks y-sekretaze postaje jedan od primarnih meta u istraživanju jedinjenja za lečenje Alchajmerove bolesti. Drugi ciljevi u istraživanju novih tretmana proizlaze iz epidemioloških studija, čiji primer je bilo otkriće da primanje određenih ne-steroidnih anti-inflamatornih lekova ("NSAID-a'*), izgleda, korelira sa smanjenim rizikom od razvijanja Alchajmerove bolesti (Akiyama et al (2000) Neurobiol. Aging 21, 383; McGeer et al (1996) Neurology 47, 425; Rogers et al (1993) Neurologv 43, 1609; Anthony et al (2004) Neurology 54, 2066; Stevvart et al (1997) Neurology 48, 626; In't Veld et al (1999) Neurobiol. Aging 19, 607). U stvari, ovo otkriće je nedavno potkrepljeno biohemijskim studijama, u kojima se prikazuje efekat određenih NSAID-a na y-sekretazu (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 4, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Razvijanje daljih jedinjenja, koja pokazuju sličan efekat, dosada je bilo otežano nerazumevanjem molekularnog mehanizma opisanih efekata. Časopis The Journal of Medical Chemistry vol. 20, 1977, strane 709 do 714, opisuje sintezu nekoliko derivata 5-alkoksi-3-bifenilsirćetne kiseline i njihovo korišćenje u vidu anti-inflamatornih agenasa.
WO 2004/073705 prikazuje l-fenil-2-monoalkilkarboksilne kiseline, pro-lekove i bioizoestre na njihovom karboksilnom delu. Prijava, takođe, izlaže postupak za njihovu izradu i njihovo korišćenje u preventivi i terapeutskom tretmanu neurodegenerativnih bolesti, posebno Alchajmerove bolesti.
Prema tome, postoji snažna potreba za novim jedinjenjima, koja moduliraju aktivnost y-sekretaze, otvarajući, na taj način, nove pristupe lečenju Alchajmerove bolesti.
Cilj ovog pronalaska jeste da obezbedi takva jedinjenja.
Cilj je postignut pomoću jedinjenja, koje ima opštu formulu (I)
u kojoj:
A je prsten koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: fenil; C3.7cikloalkil i heterociklil;
X je linearna C1-C4alkilen grupa, koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata iz grupe, koju čine: F, Cl, Br, J i C1-C4alkil grupe, opciono supstituisane sa jednim ili više F, Cl, Br, F;
Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: H; alkil, odabran iz grupe, sastavljene od: CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4Hg, sek-C4H9, terc-C4H9; alkenil, odabran od: C2H3, i-C3pi5, n-CsHs, n-C4H7, i-C4H7, sek-C4H7; ili su Rii R2deo prstena, koji je ili zasićen ili nezasićen, a koji ima 3 do 6 C-atoma, i koji može, u prstenu, sadržavati jedan ili više heteroatoma iz grupe, koju čine: N, S ili O, a pri čemu heteroatom može biti identičan ili različit, ukoliko je prisutno više od jednog heteroatoma;
R3, R4, Rji Rćsu nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: H; F; Cl; Br; J;
CN; OH; C(0)N(R7R8); S(0)2R7; S02N(R7R8); S(0)N(R7R8); N(R7)S(0)2R8;
N(R8)S(0)R8; S(0)2R7; N(R7)S(0)2N(R8R8a); SR7; N(R7RS); N(R7)C(0)R8;
N(R7)C(0)N(R8R8a); N(R7)C(0)OR8; OC(0)N(R7R8); C(0)R7; supstituisani i nesupstituisani Ct-C4-alkil i supstituisani i nesupstituisani Ci-C4-alkoksi, i pri čemu su supstituenti obe grupe C[-C4-alkila i C]-C4-alkoksi odabrani od F, Cl, Br, J, CF3;
R7, R«, R8asu nezavisno odabrani iz grupe, koja je sastavljena od H; Ci-C4-alkila;
heterociklila i C3.7cikloalkila, pri čemu su CrC4-alkil; heterociklil i C3.7cikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe, koju sačinjavaju: F, Cl, Br, J i CF3;
i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estra.
Izraz "supstituisan", kao što je ovde korišćen, uključuje i delimičnu i potpunu supstituciju. Supstituenti mogu biti ili zasićeni ili nezasićeni.
Estri su oni estri u skladu sa formulom (I), u kojima je H karboksilne grupe zamenjen organskim ostatkom R.7a. Pogodni organski ostaci su poznati stručnim licima u ovoj oblasti. Poželjni R.7a uključuju sledeće: nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani alkil, poželjno C1-C10alkil, alkenil, poželjno C2-Cio-alkenil, alkinil, poželjno C3-Cio-alkinil i nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani, zasićeni ili nezasićeni, ne-aromatični ili aromatični prsten, koji ima 3 do 6 C-atoma, i koji, u prstenu, može sadržavati jedan ili više heteroatoma iz grupe, koju čine: N, S ili O, i pri čemu heteroatom može biti identičan ili različit, ukoliko je prisutno više od jednog heteroatoma. Navedeni supstituenti su odabrani iz grupe, koja je sastavljena od: halogena, alkila, alkenila, alkinila, N, S, O, karboksila, sulfonila i sličnog, a koji mogu biti dalje supstituisani.
Primeri ovih aromatičnih grupa uključuju aril grupe, primera radi, fenil grupe, i heteroaril grupe, pri čemu aril i heteroaril grupe mogu biti supstituisane, poželjno, gore navedenim, supstituentima.
Izraz "Ci-Ct-alkil" odnosi se na: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil i terc-butil.
"C3.-7 cikloalkil" ili "C3-7cikloalkil prsten" označava ciklični alkilni prsten, koji ima 3-7 atoma ugljenika, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil. Svaki vodonik cikloalkil ugljenika može biti zamenjen supstituentom.
"Heterociklil" ili "heterocikl" označava ciklopentan, cikloheksan ili cikloheptan prsten, koji može sadržavati sve do maksimalnog broja dvostrukih veza (aromatični ili ne-aromatični prsten, koji je potpuno, delimično zasićen ili ne-zasićen), pri čemu je najmanje jedan atom ugljenika sve do 4 atoma ugljenika, zamenjen heteroatomom, koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: sumpor (uključujući -S(O)-, -S(0)2-), kiseonik i azot (uključujući =N(0)-), a pri čemu je prsten vezan za ostatak molekula preko atoma- ugljenika ili azota. Primeri heterocikla uključuju, ali se njima ne ograničavaju: furan, tiofen, pirol, pirolin, imidazol, imidazolin, pirazol, pirazolin,
oksazol, oksazolin, izoksazol, izoksazolin, tiazol, tiazolin, izotiazol, izotiazolin, tiadiazol, tiadiazolin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, pirolidin, imidazolidin, pirazolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, tiadiazolidin, sulfolan, piran, dihidropiran, tetrahidropiran, imidazolidin, piridin, piridazin, pirazin, pirimidin, piperazin, piperidin, morfolin, tetrazol, triazol, triazolidin, tetrazolidin, azepin ili homopiperazin. "Heterocikl" označava, takođe, azetidin.
U poželjnim ostvarenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima opštu formulu (I), u kojoj A; X; Rii R2; i R3, R4, R5i R5, nezavisno jedan od drugog, imaju sledeća značenja:
A je fenil; ciklopropil; cikloheksil ili 6-člani aromatični heterocikl.
X je CH2grupa, koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata iz grupe, koju čine: F, Cl, Br, J i C1-C4alkil grupe, opciono supstituisane sa jednim ili više F, Cl, Br, J; i/ili
Rii R2su H; ili Rjje H, a R2je: CH3, C2H5, C3H7ili C4Hy ili njihovi izomeri; ili Rii R2su CH3, ili Ri, R2, udruženo obrazuju, zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, ciklopropilni prsten; i/ili
R3, R4, R5i Rćsu nezavisno odabrani iz grupe, koju čine: H; OH; Ci-C4-alkil ili C\-C4-alkoksi, koji su, delimično ili potpuno, supstituisani sa: F, Cl, Br, J; C(0)NFi2, S(0)2-C1-C4-alkilom, S(0)2-heterociklilom;
i/ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
U okviru ove grupe ostvarenja, još je poželjnije ukoliko sve grupe A; X; Rii R2; i R3, R», R5i Rć, imaju, prethodno definisana, značenja.
Još je poželjnije ukoliko A; X; Rii R2; i R3, R4, R5i Rć, nezavisno jedan od drugog, imaju sledeća značenja:
A je fenil; i/ili
Xje CH2 ili CHCH3; i/ili
Rii R2su H; ili R]je H, a R2je: CH3, C2H5, C3H7ili C4H9ili njihovi izomeri; ili Rii R2su CH3, ili R|, R2, udruženo obrazuju, zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, ciklopropil prsten; i/ili
R3, R4, R5i Rćsu nezavisno odabrani iz grupe, koju čine: H, OH, CH3, OCH3, CF3, OCF3,C(0)NH2, S(0)2-Ci-C4-alkil, S(0)2-heterociklil, F i Cl;
i/ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili estar.
U okviru ove grupe ostvarenja, čak je još poželjnije ukoliko sve grupe A; X; Rii R2; i R3, R4, R5i Rć, imaju, prethodno definisana, značenja.
U još poželjnijem ostvarenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja, koja su odabrana iz grupe, koju sačinjavaju: I) [5-(4-fluoro-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
II) [5-(4-izopropil-benziloksi)-4'-trifIuorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
III) [4,-trifIuorometil-5-(4-trifluorometil-benziloksi)-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
IV) [5-(4-metansulfonil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćctna kiselina;
V) (5-cikloheksilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
VI) {5-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-benziloksi]-4,-trifluorometil-bifenil-3-il}-sirćetna kiselina;
VII) (5-benziloksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
VIII) 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina;
IX) (5-benziloksi-3',5'-dihloro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
X) 5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XI) (5-benziloksi-3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XII) (5-benziloksi-3 ',4'-dihloro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XIII) (5-benziloksi-4'-trifluorometoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XIV) (5-benziloksi-3'-metoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XV) (5-benziloksi-3 '-karbanioil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XVI) (5-benziloksi-3'-hidroksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XVII) (5-benziloksi-4'-metansulfonil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXIII) (5-benziloksi-4'-sulfamoil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XIX) 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-propionska kiselina;
XX) 2-(5-benziloksi-4'4rifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propionska kiselina; XXI) l-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-ciklopropankarboksilna kiselina;
XXII) (5-benziloksi-4'-fluoro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXIII) (5-benziloksi-4'-hloro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXIV) (4'-acetilamino-5-benziloksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXV) (5-benziloksi-4'-hidroksi-bifenii-3-il)-sirćetna kiselina;
XXVI) (5-benziloksi-4'-izopropoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXVII) (5-benziloksi-3',5'-difluoro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXVIII) (5-benziloksi-3'-izopropoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXIX) (5-benziloksi-4'-metoksi-bifeniI-3-il)-sirćetna kiselina;
XXX) (5-benziloksi-2'-metoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXXI) (5-benziloksi-2'-metil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXXII) (5-benziloksi-3'-metil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXXIII) (5-benziloksi-3'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXXIV) (5-benziloksi-2'-fluoro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXXV) (5-benziloksi-4'-metil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXXVI) (5-benziloksi-3'-fluoro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXXVII) (5-benziloksi-3'-Moro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
XXXVIII) (5-benziloksi-3 '-trifluorometoksi-bifenil-3 -il)-sirćetna kiselina; XXXIX) 2-{5-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-benziloksi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-pentanska kiselina;
XL) 2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluoronietil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina; XLI) [5-(4-hloro-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
XLII) (5-cikIopropilmetoksi-4'-trifluoromctil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XLIII) [5-(5-metil-izoksazol-3-ilmetoksi)-4*-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
XLJ V) [5-(3,5-dihloro-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-ilJ-sirćetna kiselina; XLV) [5-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-4'-trifluoTometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
XLVI) [5-(4-dirnetilsulfamoil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
XLVI1) [5-(l-fenil-etoksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
XLVIII) {S-^^morfolin^-karboniD-benziloksiJ^'-trifluorometil-bifenil-S-il}-sirćetna kiselina;
XLIX) [4'-trifluorometil-5-(3-trilfuorometil-benziloksi)-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
L) [4*-trifluorometil-5-(2-trifluorometil-benziloksi)-bifenil-3-ilJ-sirćetna kiselina;
LI) (5-fenetiloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
LII) [5-(tetrahiaro-piran-2-ilmetoksi)-4'4rifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
LIII) [5-(4-dimetilkarbamoil-benziloksi)-4'-trifluoroiTietiI-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
LIV) [5-(4-metilkarbamoil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
LV) {5-[4-(pirolidin-1 -karbonil)-benziloksi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il} -sirćetna kiselina;
LVI) {5-[4-(morfolin-4-sulfonil)-benziloksi]-4'-tritluorometil-bifenil-3-il}-sirćetna kiselina;
LVII) [5-(4-trilfuorometoksi-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
LVIII) [5-(2-hloro-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
LIX) [5-(3-hloro-benziloksi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
LX) [5-(4-metil-benziloksi)-4*-trifluoronietil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
LXI) 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pent-4-enska kiselina;
LXII) (R)-2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trilfuorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina;
LXIII) (S)-2-(5-cikIopropilmetoksi-4'-trilfuorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina;
LXIV) R)-2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina;
LXV) (S)-2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina;
i/ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
Neka od jedinjenja pronalazaka i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili estara postojaće u različitim stereoizomernim oblicima. Svi su ti oblici predmeti pronalaska.
U nastavku su opisani primeri soli jedinjenja, u skladu sa pronalaskom, koje su ovde uključene. Ne smatra se daje spisak različitih soli, koje su navedene u nastavku, kompletan i ograničavajući.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom, koja sadrže jednu ili više kiselinskih grupa, mogu biti korišćena u skladu sa pronalaskom, npr., u vidu njihovih soli alkalnih metala, soli zemno alkalnih metala ili amonijumskih soli. Određeniji primeri takvih soli uključuju: soli natrijuma, soli kalijuma, soli kalcijuma, soli magnezijuma ili soli sa amonijakom ili organskim aminima, kao što su, npr., etilamin, etanolamin, trietanolamin ili aminokiseline.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom, koja sadrže jednu ili više baznih grupa, t.j., grupe, koje mogu biti protonizovane, mogu se upotrebiti u skladu sa pronalaskom, u obliku njihovih adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama.
Primeri pogodnih kiselina uključuju: vodonik hlorid, vodonik bromid, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, naftalendisulfonsku kiselinu, oksalnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, salicilnu kiselinu, benzojevu kiselinu, mravlju kiselinu, propionsku kiselinu, pivalnu kiselinu, dietilsirćetnu kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, pimelnu kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malinsku kiselinu, sulfamsku kiselinu, fenilpropionsku kiselinu, glukonsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, izonikotinsku kiselinu, limunsku kiselinu, adipinsku kiselinu i druge kiseline, koje su poznate licu, stručnom u ovoj oblasti.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv"znači da je odobren od strane regulatorne agencije, kao što je EMEA (Evropa) i/ili FDA (SAD) i/ili bilo koje druge nacionalne regulatorne agencije za korišćenje na životinjama, poželjno ljudima.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom, koja sadrže nekoliko baznih grupa, mogu istovremeno obrazovati različite soli.
Ako jedinjenje u skladu sa pronalaskom istovremeno sadrži kiselinske i bazne grupe u molekulu, pronalazak, uključuje, pored pomenutih oblika soli, isto tako unutrašnje soli ili betaine.
Pojedine soli jedinjenja u skladu sa pronalaskom, mogu se dobiti uobičajenim postupcima, koji su poznati stručnom licu u ovoj oblasti, na primer, njihovim dovođenjem u kontakt sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom, u rastvaraču ili raspršivaču, ili putem anjonske izmene ili katjonske izmene sa drugim solima.
Dalje, pronalazak uključuje sve soli jedinjenja u skladu sa pronalaskom, koje, zbog slabe fiziološke kompatibilnosti, nisu direktno pogodne za farmaceutsko korišćenje, ali koje se mogu koristiti, primera radi, kao intermedijeri za hemijske reakcije ili za izradu farmaceutski prihvatljivih soli ili koje bi mogle biti pogodne za izučavanje modulacijske aktivnosti jedinjenja u skladu sa pronalaskom prema y-sekretazi, na bilo koji pogodan način, kao što je, bilo koji pogodan in vitro test.
Ovaj pronalazak, dalje, uključuje sve solvate jedinjenja u skladu sa pronalaskom.
Ovaj pronalazak dalje uključuje farmaceutski prihvatljive soli i/ili estar jedinjenja u skladu sa pronalaskom, koji sadrže fiziološki podnošljive grupe, koje se mogu otcepiti, i koji se metabolišu u životinjama, poželjno sisarima, a najpoželjnije ljudima, u jedinjenje u skladu sa pronalaskom.
Jedinjenja u skladu sa opštom formulom (I) mogu se pripremiti prema postupcima, koji su publikovani u literaturi ili analognim postupcima.
Postupci za sintezu jedinjenja, opisani su, npr., u Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methođs of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, i Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York.
U zavisnosti od okolnosti pojedinačnog slučaja, da bi se izbegle sporedne reakcije, tokom sinteze jedinjenja opšte formule (I), može biti neophodno ili pogodno da se privremeno blokiraju funkcionalne grupe, uvođenjem zaštitnih grupa i da se uklone zaštitne grupe u kasnijem stepenu sinteze, ili da se uvedu funkcionalne grupe u obliku prekursorskih grupa, i da se, u kasnijem stepenu, konvertuju u željene funkcionalne grupe. Pogodne sintetske strategije, zaštitne grupe i prekursorske grupe poznate su stručnom licu u ovoj oblasti.
Ukoliko se to želi, jedinjenja formule (I) mogu se prečistiti uobičajenim postupcima prečišćavanja, na primer, rekristalizacijom ili hromatografijom. Polazni materijali za izradu jedinjenja formule (I) su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti postupcima koji su u skladu ili su analogni postupcima iz literature.
Oni mogu poslužiti kao baza za izradu drugih jedinjenja u skladu sa pronalaskom, pomoću nekoliko postupaka, dobro poznatih licu, stručnom u ovoj oblasti.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom posebno su pogodna za lečenje Alchajmerove bolesti.
Detalji, koji se odnose na navedeno korišćenje, izloženi su, dalje, u nastavku. Jedinjenja se mogu koristiti za modulaciju aktivnosti y-sekretaze.
Kao što je ovde korišćen, izraz "modulacija aktivnosti y-sekretaze" odnosi se na efekat na razgradnju APP, pomoću kompleksa y-sekretaze. Poželjno, odnosi se na efekat u kome ukupan opseg prerade APP ostaje u suštini isti kao bez primene navedenih jedinjenja, ali su, u njemu, izmenjene relativne količine prerađenih proizvoda, poželjnije, na takav način, daje količina proizvedenog Ap42-peptida smanjena.
Prethodno je pokazano daje kompleks y-sekretaze takođe uključen u preradu Notch-proteina. Notch je protein signalizacije, koji igra presudnu ulogu u razvojnim procesima (npr., izloženi u Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129).
S obzirom na upotrebu navedenih jedinjenja za modulaciju aktivnosti y-sekretaze u terapijske svrhe, čini se posebno pogodnim što nema interferencije sa aktivnošću y-sekretaze prema preradi Notch, kako bi se izbegli pretpostavljeni neželjeni sporedni efekti.
Zbog toga su poželjna jedinjenja, koja ne pokazuju efekat na aktivnost kompleksa y-sekretaze na preradu Notch.
U okviru značenja pronalaska, "efekat na aktivnost prerade Notch" uključuje inhibiciju ili aktivaciju aktivnosti prerade Notch, pomoću određenog faktora.
Jedinjenje se definiše da nema efekta na aktivnost prerade Notch, ukoliko je navedeni faktor manji od 20, poželjno manji od 10, poželjnije manji od 5, a najpoželjnije manji od 2, u pojedinom testu, kao što je opisano u: Shimizu et al (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913, pri koncentraciji od 30 uM.
Takva modulacija y-sekretaze može se izvesti, npr., na životinjama, kao što su sisari. Primeri sisara su: miševi, pacovi, zamorci, majmuni, psi, mačke. Modulacija se, takođe, može izvesti na ljudima.
U posebnom ostvarenju pronalaska, navedena modulacija se izvodi in vitro ili u ćelijskoj kulturi.
Kao što je stručnom licu u ovoj oblasti poznato, raspoloživa je nekolicina in vitro testova i testova ćelijske kulture.
Primer takvog testa opisan je u WO-03/008635.
Koncentracije različitih proizvoda otcepljivanja y-sekretazom (A|3-peptidi), mogu se odrediti raznim postupcima, dobro poznatim stručnom licu u ovoj oblasti. Primeri takvih postupaka uključuju određivanje peptida masenom spektrometrijom ili detekciju pomoću antitela.
Pogodna antitela se mogu nabaviti, primera radi, od The Genetics Companv. Inc., Švajcarska.
Dalja informacija izložena je, primera radi, u N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, i M. Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291. Reagens kompleti za bazi antitela se, takođe, mogu nabaviti od Innogenetics, Belgija.
Ćelije, koje mogu biti korišćene u takvim testovima, uključuju ćelije koje fiziološki ekspresuju kompleks y-sekretaze i, ćelije koje prolazno ili trajno ekspresuju neke ili sve interaktere kompleksa y-sekretaze.
Brojni raspoloživi ćelijski nizovi, pogodni za takve testove, poznati su stručnjaku u ovoj oblasti.
Ćelije i ćelijski nizovi neuronskog ili glijalnog porekla posebno su pogodni. Sem toga, mogu se koristiti ćelije i tkiva mozga, kao i njihovi homogenati i membranski preparati.
Takvi testovi se mogu izvesti, primera radi, da bi se izučio efekat jedinjenja u skladu sa pronalaskom, u različitim eksperimentalnim uslovima i konfiguracijama.
Dalje, takvi testovi se mogu izvesti kao deo funkcionalnih studija kompleksa y-sekretaze. Na primer, jedan ili više interaktera (ili u njihovoj formi divljeg tipa ili oni koji nose određene mutacije i/ili modifikacije) kompleksa y-sekretaze životinje, poželjno sisara, još poželjnije čoveka, mogli bi biti ekspresovani u određenim ćelijskim nizovima i mogao bi se izučavati efekat jedinjenja u skladu sa pronalaskom.
Mutirani oblici korišćenog (korišćenih) interaktera mogu biti ili mutirani oblici, koji su bili opisani kod određenih životinja, poželjno sisara, još poželjnije ljudi, ili mutirani oblici, koji, kod navedenih životinja, nisu bili prethodno opisani.
Modifikacije interaktera kompleksa y-sekretaze uključuju bilo koju fiziološku modifikaciju navedenih interaktera i druge modifikacije, koje su bile opisane kao modifikacije proteina u biološkom sistemu.
Primeri takvih modifikacija uključuju, ali se njima ne ograničavaju, glikozilaciju, fosforilaciju, prenilaciju, miristilaciju i famezilaciju.
Pored toga, jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu biti korišćena za izradu leka za moduliranje aktivnosti y-sekretaze.
Pronalazak se, dalje, odnosi na upotrebu navedenih jedinjenja za izradu leka za moduliranje aktivnosti y-sekretaze.
Aktivnost y-sekretaze može biti modulirana na različite načine, t.j., dovodeći do različitih profila raznih A|3-peptida.
Poželjne su upotrebe jedinjenja za modulaciju aktivnosti y-sekretaze, koje dovode do smanjenja relativne količine proizvedenog A[342-proteina U nastavku su dalje izloženi: pojedino doziranje, putevi primene, formulacije, itd.
Pronalazak se, dalje, odnosi na korišćenje jedinjenja u skladu sa pronalaskom, za lečenje bolesti, koja je povezana sa povišenim nivoom A(342-proizvodnje.
Kao što je ovde korišćen, izraz "lečenje" određenje kako bi se odnosio na sve procese, pri čemu oni mogu biti: usporavanje, prekidanje, zaustavljanje ili zadržavanje progresije bolesti, ali ne mora nužno označavati potpuno eliminisanje svih simptoma.
Kao što je ovde korišćen, izraz "povišen nivo A(342-proizvodnje" odnosi se na stanje u kome je opseg proizvodnje Af342-peptida, povećan, usled ukupnog povećanja prerade APP ili, poželjno, odnosi se na stanje u kome je proizvodnja A$42 peptida povećana zbog modifikacije profila prerade APP, u poređenju sa stanjem divlji tip/odsustvo patologije.
Kao što je prethodno naglašeno, takav povišen nivo AJ342 jeste obeležje pacijenata, kod kojih se razvija ili koji već imaju Alchajmerovu bolest.
Pored toga, pronalazak se odnosi na smešu, koja sadrži jedinjenje u skladu sa pronalaskom, u mešavini sa inertnim nosačem.
U poželjnom ostvarenju, pronalazak se odnosi na smešu, koja sadrži jedinjenje u skladu sa pronalaskom, u mešavini sa inertnim nosačem, pri čemu je navedeni inertni nosač farmaceutski nosač.
Izraz "nosač" odnosi se na razblaživač, adjuvans, ekscipijent ili vehikulum, sa kojima se jedinjenje primenjuje. Takvi farmaceutski nosači mogu biti sterilne tečnosti, kao što su voda i ulja, koje uključuju one petroleumskog, životinjskog, biljnog ili sintetskog porekla, uključujući, ali bez ograničavanja na njih : kikirikijevo ulje, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje i slično. Voda je poželjan nosač, kada se farmaceutska smeša primenjuje oralno. Slani rastvor i vodena dekstroza su poželjni nosači kada se farmaceutska smeša primenjuje intravenski. Slani rastvori i vodeni rastvori dekstroze i glicerola poželjno se koriste kao tečni nosači za injekcione rastvore. Pogodni farmaceutski ekscipijenti obuhvataju: škrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, suvo obrano mleko, glicerol, propilen, glikol, vodu, etanol i slično. Smeša, ukoliko se to želi, može, isto tako, sadržavati manje količine vlažećih ili emulgirajućih agenasa ili agenasa za puferovanje pH. Ove smeše mogu biti u formi rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, pilula, kapsula, praškova, formulacija trajnog oslobađanja i sličnog. Smeša može biti formulisana u vidu supozitorije, sa uobičajenim vezujućim agensima i nosačima, kao što su trigliceridi. Oralna formulacija može uključiti standardne nosače, kao što su farmaceutske vrste manitola, laktoze, škroba, magnezij um stearata, natrijum saharina, celuloze, magnezijum karbonata, itd. Primeri pogodnih farmaceutskih nosača su opisani u "Remington's Pharmaceutical Sciences" E. W. Martina. Takve smeše će sadržavati terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, poželjno u prečišćenoj formi, zajedno sa pogodnom količinom nosača, tako da se obezbedi forma za propisanu primenu pacijentu. Formulacija bi odgovarala načinu primene.
Pored toga, pronalazak se odnosi na postupak za izradu jedinjenja u skladu sa pronalaskom, koji obuhvata korake kuplovanja derivata fenil sirćetne kiseline, pri čemu je navedeni derivat opciono zaštićen pogodnim aromatičnim jedinjenjem i opciono dalje funkcionalizovan, a tako đobijenom bifenilnom jedinjenju uklonjena je zaštitna grupa.
U jednom ostvarenju, derivat dihidroksifenilsirćetne kiseline može biti alkilovan benzil haiidom, obično benzil bromidom, koristeći neorgansku bazu, kao što je karbonat alkalnog metala, obično kalijum karbonat, u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril. Nastali alkohol može biti konvertovan u triflat, koristeći npr, trifluorometansulfonski anhidrid, organsku bazu kao što je piridin i u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan. Ovaj triflat može zatim biti kuplovan na bornu kiselinu pod raznim uslovima za takvo Suzuki kupiovanje, koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, obično koristeći rastvarač, kao stoje 1,2-dimetoksietan, halid alkalnog metala, kao stoje cezijum fluorid i paladijumskojedinjenje, kao stoje tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0). Opciono, postupak izrade jedinjenja u skladu sa tekućim pronalaskom, dalje obuhvata korak reagovanja bifenilnog jedinjenja sa pogodnim haiidom ili di-halidom, kako bi se dobilo jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, pri čemu najmanje jedan od Ri, R2nije
H.
Konverzija estra u kiselinu može biti izvedena korišćenjem baze, kao što je, hidroksid alkalnog metala, obično litijum hidroksid, u prisustvu vode i drugih pogodnih rastvarača, kao što je tetrahidrofuran i metanol.
U drugom ostvarenju izrade jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, dibromofluorobenzen može biti obrađen benzil alkoholom, u prisustvu hidrida alkalnog metala, obično natrijum hidrida, u pogodnom neprotonskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran. Proizvod može biti obrađen pogodnim derivatom malonske kiseline, kao što je etil estar terc-butil estra malonske kiseline, u prisustvu hidrida alkalnog metala, obično natrijum hidrida, i metalnog halida, uobičajeno bakar halida, poželjno bakar bromida. Dalja obrada u kiselinskom rastvaraču, kao što je sirćetna kiselina, na povišenoj temperaturi, obezbeđuje estar benziloksi-bromofenilsirćetne kiseline. On može biti kuplovan na bornu kiselinu, pod raznim uslovima za takvo Suzuki kuplovanje, koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti, obično koristeći rastvarače, kao što je 1,2-dimetoksietan i voda, karbonat alkalnog metala, kao što je kalijum karbonat, i paladijumsko jedinjenje, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (O).
Konverzija estra u kiselinu može biti izvedena korišćenjem baze, kao što je, hidroksid alkalnog metala, obično litijum hidroksid, u prisustvu vode i drugih pogodnih rastvarača, kao što je tetrahidrofuran i metanol.
Ukoliko se to zahteva, bifenil karboksilna kiselina može biti alkilovana, obradom u pogodnom neprotonskom rastvaraču, kao stoje tetrahidrofuran, sa pogodnom bazom, kao što je metalni heksametildisilazid, obično LiHMDS, i pogodnim haiidom, na pogodnoj temperaturi, obično -15°C.
U drugom ostvarenju, takva grupa može biti ugrađena, obradom estra u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF, sa pogodnom bazom, kao što je hidrid alkalnog metala, obično natrijum hidrid, na pogodnoj temperaturi, kao na primer -4°C, i sa pogodnim haiidom.
Konverzija estra u kiselinu može biti izvedena korišćenjem baze, kao što je, hidroksid alkalnog metala, obično litijum hidroksid, u prisustvu vode i drugih pogodnih rastvarača, kao što je tetrahidrofuran i metanol.
Pored toga, pronalazak se odnosi na postupak za izradu leka, koji obuhvata korake:
a) izrade jedinjenja u skladu sa pronalaskom
b) formulisanja leka, koji sadrži navedeno jedinjenje.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
opciono u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, pogodnim za lečenje ili prevenciju Alchajmerove bolesti, kao što je Aricept (Eisai), Donepezil (Pfizer), Cognex (Warner-Lambert), Tacrine (Warner-Lambert), Axura (Merz), Memantine (Merz), ili bilo kojim drugim od Iekova, za koje stručna lica znaju da su pogodni za lečenje ili prevenciju Alchajmerove bolesti, mogu se davati životinjama, poželjno sisarima, a posebno ljudima, kao farmaceutici sami po sebi, u mešavinama jednih sa drugima ili u formi farmaceutskih preparata.
Poznati su razni sistemi za oslobađanje koji mogu biti korišćeni za primenu jedinjenja pronalaska za lečenje Alchajmerove bolesti/za modulaciju aktivnosti y-sekretaze, npr., inkapsulacija u lipozomima, mikročestice i mikrokapsule: Ako se ne oslobađa direktno u centralnom nervnom sistemu, poželjno mozgu, pogodno je da se odaberu i/ili modifikuju postupci primene, na takav način da se omogući da farmaceutsko jedinjenje prolazi krvno-moždanu barijeru.
Postupci uvođenja uključuju, ali bez ograničavanja, intradermalne, intramuskularne, intraperitonealne, intravenske, subkutane, intranazalne, epiduralne i oralne puteve.
Jedinjenja mogu biti primenjena bilo kojim pogodnim putem, na primer, putem infuzije, bolus injekcije, apsorpcijom preko epitelnih ili mukokutanih postava, a mogu biti primenjena zajedno sa drugim biološki aktivnim agensima.
Primena može biti sistemska ili lokalna. Pored toga, može biti poželjno da se farmaceutske smeše pronalaska uvode u centralni nervni sistem bilo kojim pogodnim putem, uključujući intraventrikularnu i intratekalnu injekciju; intraventrikularna injekcija može biti olakšana pomoću intraventrikularnog katetera, primera radi, vezanog za rezervoar, kao što je Ommava rezervoar. Pulmonalna primena, takođe može biti korišćena, npr., upotrebom inhalatora ili raspršivača, i formulacije sa agensom za aerosolizaciju.
U drugom ostvarenju, jedinjenje može biti oslobođeno u vezikuli, posebno lipozomu (Langer (1990) Science 249, 1527; Treat et al. (1989) Liposomes in the Therapv of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler, eds., Liss, New York, 353; Lopez-Berestein, ibid., 317)
U jednom drugom ostvarenju, jedinjenje se može osloboditi preko sistema kontrolisanog oslobađanja. U jednom ostvarenju, može se koristiti pumpa (Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchvvald et al. (1980) Surgery 88, 507; Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). U drugom ostvarenju, mogu se koristiti polimerni materijali (Medical Applications of Controlled Release, Langer i Wise, eds., CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen i Bali, eds., Wiley, New York (1984); Ranger i Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy et al. (1985) Science 228, 190; During et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858). U još jednom ostvarenju, sistem kontrolisanog oslobađanja može biti postavljen u blizini terapeutske mete, t.j., mozga, zahtevajući tako, samo frakciju sistemske doze (npr., Goodson, 1984, U: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115). Drugi sistemi kontrolisanog oslobađanja razmotreni su u istraživanju Langera (1990, Science 249, 1527).
Da bi se odabrao pogodan put primene, stručnjak u ovoj oblasti, takođe će razmotriti puteve primene, koji su bili odabrani za druge poznate lekove protiv Alchajmerove bolesti.
Na primer, Aricept/Donepezil i Cognex/Tacrine (svi inhibitori acetilholinesteraze) uzimaju se oralno, Axura/Memantine (antagonist NMDA-receptora) uzima se i u vidu tablete/tečnosti i u vidu i.v.-rastvora.
Dalje, stručno lice u ovoj oblasti uzeće u obzir raspoložive podatke s obzirom na puteve primene članova NSAID-familije u kliničkim ispitivanjima i drugim studijama, koje se bave istraživanjem njihovog efekta na Alchajmerovu bolest.
Kako bi se odabrala pogodno doziranje, stručno lice u ovoj oblasti izabraće doziranje za koje se pokazalo da je netoksično u prekliničkim i/ili kliničkim studijama, i koje može biti u skladu sa, prethodno datim, vrednostima ili koje može odstupati od njih.
Precizna doza koja se koristi u formulaciji, zavisiće, takođe od puta primene i ozbiljnosti bolesti ili poremećaja, a odabrala bi se prema proceni lekara i pojedinostima stanja svakog pacijenta. Međutim, pogodni rasponi doziranja za intravensku primenu su uopšteno oko 20-500 mikrograma aktivnog jedinjenja po kilogramu telesne težine. Pogodni rasponi doziranja za intranazalnu primenu su uopšteno oko 0.01 mg/kg telesne težine do 1 mg/kg telesne težine. Efektivne doze mogu biti utvrđene ekstrapolacijom sa krive doza-odgovor, izvedenih iz in vitro test sistema ili test sistema na životinjskom modelu.
Primer životinjskog modela je transgenski soj miša "Tg2576", koji sadrži APP695-formu sa dvostrukom mutacijom KM670/671NL. Za referencu vidi npr. patent US5877399 i Hsiao et al. (1996) Science 274, 99 i, takođe, Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645.
Stručnjacima u ovoj oblasti dostupni su značajni podaci iz različitih studija, koji predstavljaju instrukciju stručnom licu, kako bi se odabrala pogodno doziranje za izabrani terapeutski režim.
Bile su publikovane brojne studije u kojima su opisani efekti molekula na aktivnost y-sekretaze. Primeri studija su: Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim et al. (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen ct al. (2001) Nature 414, 212; Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504;
Opšti navodi
Sve reakcije su izvedene pod inertnom atmosferom. NMR spektri su dobijeni na Brukeru dpx400. LCMS je izvedena na Agilentu 1100, koristeći ZORBAX<®>SB-C18, 4.6 x 150 mm, kolonu od 5 mikrona za postupke A i B, i ZORBAX® SB-C18, 4.6 x 75 mm, kolonu od 3.5 mikrona za postupak C. Protok kroz kolonu je bio 1 ml/min, a korišćeni rastvarači su bili voda i acetonitril (0.1% TFA) sa injekcionom zapreminom od 10 ul. Talasne dužine su bile 254 i 210 nm. U nastavku su opisani postupci:
Skraćenice
PRIMERI:
Primer1:Izrada f5-( 4- fluoro- benziIoksi)- 4,- trilfuorometil- bifenil- 3- iI]- sirćetne
kiseline ( I)
Metil estar (3,5-dihidroksi-fenil)-sirćetne kiseline (0.500 g, 2.75 mmol) u MeCN (5 ml) je obrađen sa K2CO3(0.095 g, 6.88 mmol) i 4-fluorobenzil bromidom (0.520 g, 2.75 mmol). Nastala mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je direktno prečišćena flash hromatografijom na koloni (EtOAc : izo-heksan), da bi se dobio metil estar [3-(4-fluoro-benziloksi)-5-hidroksi-fenil]-sirćetne kiseline (0.15 g).
Metil estar [3-(4-fluoro-benziloksi)-5-hidroksi-fenil]-sirćetne kiseline (0.14 g) u DCM (5 ml) je obrađen piriđinom (116 ul, 1.44 mmol) i dodat je, kap po kap, trifluorometansulfonski anhidrid (0.16 g, 0.58 mmol). Smeša je mešana tokom 3 h, na sobnoj temperaturi. Mešavina je razblažena sa još DCM, isprana je rastvorom HC1 (IM aq), osušena (MgS04) i ukoncentrisana pod vakuumom, da bi se dobio metil estar [3-(4-fluoro-benziloksi)-5-trifluorometansulfoniloksi-fenil]-sirćetne kiseline, u vidu narandžasto-smeđeg ulja (0.16 g).
Metil estar [3-(4-fluoro-benziloksi)-5-trifIuorometansulfoniloksi-fenil]-sirćetne kiseline (0.15 g) je u DME (4 ml) sjedinjen sa CsF (0.13 g, 0.83 mmol), 4-trifluorometilbenzenbornom kiselinom (0.086 g, 0.45 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijumom(O) (0.013 g, 0.011 mmol). Smeša je zagrevana do 90°C, tokom 10 minuta, u CEM mikrotalasnoj pećnici. Mešavina je razblažena sa EtOAc, isprana je vodom i rastvorom NaHC03(sat aq), osušena (MgSC»4) i ukoncentrisana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen fiash hromatografijom na koloni (EtOAc : izo-heksan), da bi se dobio metil estar 5-(4-fluoro-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetne kiseline (0.035 g), u vidu bele čvrste mase.
Metil estar 5-(4-fluoro-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetne kiseline (0.035 g) u THF (2 ml) je obrađen rastvorom LiOH (210 ul, IM aq) i sa nekoliko kapi MeOH. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 2 h, a zatim je razblažena vodom, zakiseljena rastvorom FIC1 (2M aq) i ekstrahovana sa EtOAc (x3). Ekstrakti su sjedinjeni, osušeni (MgS04) i ukoncentrisani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC, kako bi se dobila 5-(4-fluoro-benziloksi)-4"-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina, u vidu bele čvrste mase (0.012 g, 0.03 mmol). 'H NMR (CDCI3) 8 7.65 (q, 4H), 7.41 (q, 2H), 7.07 (m, 4H), 6.94 (s, IH), 5.06 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); LCMS postupak (A), 5.2 min.
Primer 2: Skriniranje jedinjenja pronalaska na aktivnost modulacije v- sekretaze
Skriniranje je izvedeno korišćenjem ćelija SKN neuroblastoma, koje nose APP-"swedish mutant" (tačkaste mutacije na poziciji 595 i 596, brojčano označavanje na bazi APP695), koje su rasle u DMEM/NUT-mešavini F12 (HAM), nabavljenoj posredstvom Gibcoa (kat br. 31330-38), koja sadrži 5% Serum/Fe, dopunjenog sa 1% ne-esencijalnih aminokiselina, 100 I J/ml Pen/Strep.
Ćelije su porasle gotovo do srastanja.
Skriniranje je izvedeno korišćenjem testa, kao što je opisano u Citron et al
(1997) Nature Medicine 3: 67.
IC50- vrednosti odabranih jedin jenja pronalaska na aktivnost y- sekretaze.
Rasponi aktivnosti: A^ <1 uM; B=l- 10 uM; O10- 100 uM; D=l 00- 300 uM.
Primer 3: Određivanje efekta jedinjenja u skladu sa pronalaskom na
ciklooksigenazu- 1 i ciklooksigenazu- 2( Cox- l, Cox- 2)
Inhibicija Cox-l i Cox-2 je utvrđena korišćenjem testa Colorimetric Cox inhibitor screening assay, nabavljenog posredstvom kompanije Cayman Chemical Company, Aim Arbor, MI, SAD (Kat. Br. 760111), prema instrukcijama proizvođača. Sledeća jedinjenja pokazuju <50% inhibicije pri lOOuM: [5-(4-fluoro-benziloksi)-4'-trifluorometi 1-bifeni 1 -3-i 1]-sirćetna kiselina;
[4'-trifluorometiI-5-(4-trifluorometil-benziloksi)-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
(5-cikloheksilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
{(5-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-benziloksi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-sirćetna kiselina;
2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-iI)-pentanska kiselina;
(5-benziloksi-3',5'-dihloro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-ii)-sirćetna kiselina;
(5-benziloksi-4'-trifIuorometoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-propionska kiselina;
2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propionska kiselina;
1- (5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-ciklopropankarboksilna kiselina;
2- 5-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-benziloksi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-iI}-pentanska kiselina;
2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina;
(5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina;
[5-(3,5-dihloro-benziloksi)-4'4rifluorornetil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
[5-(4-dimetilsulfamoil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina;
[5-(l-fenil-etoksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina.
Primer 4: Izrada f5-( 4- izopropiI- benziloksi>- 4,- trilfuorometil- bifeiiil- 3- ill- sirćetne
kiseline ( II)
Postupak kao u primeru 1, uz zamenu 4-fluorobenzil bromida 4-izopropilbenzil bromidom.<J>H NMR (CDC13) 5 7.66 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (s, IH), 7.11 (s, IH), 6.97 (s, IH), 5.07 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.93 (m, IH). 1.26 (d, 6H); LCMS postupak (A), RT= 5.0 min.
Primer5:Izrada f4,- trifluorometiI- 5-( 4- trifluorometiI- benziloksi)- bifenil- 3- ill-
sirćetnekiseline ( III)
Postupak kao u primeru 1, uz zamenu 4-fluorobenzil bromida 4-trifluorometilbenzil bromidom. 'H NMR (CDC13) 5 7.60-7.70 (m, 6H), 7.56 (d, 2H), 7.12 (s, IH), 7.11 (s, IH), 6.95 (s, IH), 5.17 (s, 2H), 3.70 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 4.5 min.
Primer 6: Izrada f5-( 4- metansulfonil- benziloksi)- 4,- trifluorometil- bifenil- 3- ill-
sirćetne kiseline ( IV)
Postupak kao u primeru 1, uz zamenu 4-fluorobenzil bromida 1-bromometil-4-metansulfonil-benzenom. 'H NMR (CRC13) 5 7.93 (d, 2H), 7.55-7.65 (m, 6H), 7.11 (s, IH), 7.04 (s, IH), 6.93 (s, IH), 5.17 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.03 (s, 3H); LCMS postupak
(A), (M-IL) 462.9, RT= 3.9 min.
Primer7:Izrada ( S- cikloheksilmetoksM'- trifluorometil- bifenil- S- iD- sirćetne
kiseline ( V)
Postupak kao u primeru 1, uz zamenu 4-fluorobenzil bromida bromometilcikloheksanom.<*>H NMR (CDC13) 8 7.67 (s, 4H), 7.07 (s, IH), 7.03 (s, IH), 6.86 (s, IH), 3.78 (d, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.80-167 (m, 6H), 1.38-1.15 (m, 3H), 1.14-1.00 (m, 2H); LCMS postupak (A), RT= 5.5 min.
Primer8;Izrada { 5-[ 4-( pirolidin- l- sulfonil)- benziloksil- 4,- trifluorometil- bifenil- 3-
il}- sirćetne kiseline ( VI)
Postupak kao u primeru 1, uz zamenu 4-fluorobenzil bromida 4-(pirolidin-l-sulfonil)-benzil bromidom.<[>H NMR (CDC13) 6 7-85 (d, 2H), 7.58-7.72 (m, 6H), 7.14 (s, IH), 7.11 (s, IH), 6.96 (s, IH), 5.19 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H); LCMS postupak (A), RT= 4.2 min.
Primer 9: Izrada ( 5- benziloksi- bifenil- 3- il)- sirćetne kiseline ( VII)
Izrada 1 - benziloksi- 3, 5- dibromobenzena
Benzilalkohol (9.7 ml, 94 mmol) je dodat, u vidu kapi, suspenziji NaH (4.0 g 60% suspenzije u mineralnom ulju, 100 mmol) u THF (150 ml), na sobnoj temperaturi, i mešavina je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 1 h, pre dodavanja l,3-dibromo-5-fluorobenzena (15.9 g, 62.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 12 h. Voda je dodavana pažljivo, a THF je uparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan izoheksanom (x3), a sjedinjeni organski ekstrakti su isprani rastvorom NaOH (IM aq), vodom i slanim rastvorom, osušeni su (MgS04), filtrirani i ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (EtOAc : petroleum etar), da bi se dobio l-benziloksi-3,5-dibromobenzen (14.7 g, 65 mmol), u vidu bezbojne tečnosti u 69% prinosu. 'H NMR (CRCI3) 5 7.45-7.33 (m, 5H), 7.30-7.28 (m, IH), 7.10-7.08 (m, 211), 5.02 (s, 2H).
Izrada etil estra ( 3- benziloksi- 5- bromo- fenil)- sirćetne kiseline
Etil estar/erc-butilestra malonske kiseline (10.2 ml, 53.8 mmol) je dodat, kap po kap, suspenziji NaH (2.2 g 60% suspenzije u mineralnom ulju, 53.8 mmol) u dioksanu (200 ml), na sobnoj temperaturi, i mešavina je mešana na ovoj temperaturi tokom 1 h, pre dodavanja CuBr (7.7 g, 53.8 mmol) i l-benziloksi-3,5-dibromobenzena (9.2 g, 26.9 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 5 h. Pažljivo je dodavan rastvor HC1 (IM aq, 100 ml) i smeša je ekstrahovana izo-heksanom (x3). Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani rastvorom HC1 (IM aq), vodom i slanim rastvorom, osušeni su (MgS04), filtrirani i ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (EtOAc : petroleum etar), kako bi se, zbog eluacije, povratio l-benziloksi-3,5-dibromobenzen (3.2 g, 9.4 mmol) u 35% prinosu i etil estar terc-butil estra 2-(3-benziloksi-5-bromo-fenil)-malonske kiseline (7.2 g, sadrži 1.4 ekvivalenta etil estra terc-butil estra malonske kiseline, 10 mmol), u vidu bezbojne tečnosti u 37% prinosu. Etil estar terc-butil estra 2-(3-benziloksi-5-bromofenil)-malonske kiseline (7.2 g, sadrži 1.4 ekvivalenta etil estra terc-butil estra malonske kiseline, 10 mmol) je rastvoren u glacijalnoj AcOH (50 ml) i zagrevan do refluksa, tokom 12 h. AcOH je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je uliven u rastvor Na2C03(sat aq), a smeša je ekstrahovana sa EtOAc (x3). Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su (MgS04), filtrirani i ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio etil estar (3-benziloksi-5-bromo-fenil)-sirćetne kiseline (6.8 g, 9.7 mmol), u vidu žute tečnosti u 97% prinosu.<!>H NMR (CDC13) o 7.44-7.30 (m, 5H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, IH), 5.03 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.26 (t, 3H).
Izrada etil estra ( 5- benziloksi- bifenil- 3- il)- sirćetne kiseline
Etil estar (3-benziloksi-5-bromofenil)-sirćetne kiseline (0.250 g, 0.72 mmol), benzen borna kiselina (0.10 g, 0.86 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (0.04 g, 0.04 mmol) su suspendovani u mešavini rastvora K2CO3(0.72 ml, 1.44 mmol, 2M aq) i DME (2 ml). Ova reakciona smeša je ozračena u CEM mikrotalasnoj pećnici, na 120°C, tokom 30 minuta. Reakciona mešavina je razblažena vodom i ekstrahovana sa Et20 (x3). Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani vodom, osušeni (MgS04), filtrirani i ukoncentrisana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (EtOAc : petroleum etar), da bi se dobio etil estar (5-benzioloksi-bifenil-3-il)-sirćetne kiseline (0.12 g, 0.35 mmol), u vidu bezbojnog lepka u 48% prinosu. 'H NMR (CDCI3) 5 7.59-7.54 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 8H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, IH), 5.12 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.27 (t, 3H).
Izrada ( 5- benziloksi- bifenil- 3- il)- sirćetne kiseline
Rastvor NaOH (1 ml, IM aq) je dodat rastvoru etil estra (5-benzioloksi-bifenil-3-il)-sirćetne kiseline (0.12 g, 0.35 mmol) u EtOH (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 12 h. Reakciona mešavina je razblažena rastvorom HC1 (2M vod) i ekstrahovana sa EtOAc (x3). Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni (MgS04), filtrirani i ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom, da bi dobila (5-benziloksibifenil-3-il)sirćetna kiselina (0.12 g, 0.31 mmol), u vidu bezbojne čvrste mase u 90% prinosu. 'H NMR (CDC13) 5 7.57-7.56 (m, 2H), 7.48-7.30
(m, 8H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, IH), 5.11 (s, 2H), 3.69 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 4.2 min.
Primer 10: Izrada 2-( 5- benziloksi- 4Mrifluorometil- bifenil- 3- il)- pentanske kiseline
( VIII)
(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina (0.09 g, 0.23 mmol) u THF (1.2 ml) je dodata, kap po kap, u rastvor LHMDS u heksanima (0.49 ml, 0.49 mmol, 1.0 M), na -15°C. Nakon 30 minuta, dodat je jodopropan (0.08 ml, 0.82 mmol) u THF (0.3 ml) i smeša je mešana tokom narednih 30 minuta, na -15°C. Smeša je, zatim, ugašena izlivanjem na mešavinu leda i rastvora HC1 (2M aq). Ona je, potom, ekstrahovana sa EtOAc (x2) i isprana rastvorom NaHS03(10% aq), a organski delovi su osušeni (MgS04), a, zatim ukoncentrisaniin vacuo,da bi se dobilo žuto ulje. Ulje je prečišćeno flash hromatografijom na koloni (EtOAc : petroleum etar), da bi se dobila 2-(5-benzioloksi-4'-trifluorometilbifenil-3-il)-pentanska kiselina (0.016 g, 0.04 mmol), u 18% prinosu. 'H NMR (CDC13) 5 7.69-7.63 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.35-7.31 (m, IH), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, IH), 5.11 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, IH), 2.11-2.03 (m, IH). 1.84-1.75 (m, IH), 1.36-1.26 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); LCMS postupak (A), (M-H) 385, RT= 4.9 min.
Primer11:Izrada ( 5- benziloksi- 3% 5'- dihloro- bifenil- 3- il)- sirćetne kiseline ( IX)
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline 3,5-dihlorobenzen bornom kiselinom.<*>H NMR (CDC13) 5 7.30-7.55 (m, 8H), 7.05 (s, 2H), 6.92 (s, IH), 5.11 (s, 2H), 3.69 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 5.0 min.
Primer 12: Izrada 5- benziloksi- 4Mrifluorometil- bifenil- 3- il)- sirćetne kiseline ( X)
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline 4-trifluorometil-benzen bornom kiselinom.<*>H NMR (CDCh) 5 7.66 (m, 4H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.11 (s, 2H), 6.97 (s, IH), 5.11 (s, 2H), 3.71 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 4.3 min.
Primer 13:Izrada( S- benziloksi^'^'- bis- trifluorometil- bifenil- S- iD- sirćetne kiseline
im.
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline 3,5-bistrifluorometilbenzen bornom kiselinom. 'H NMR (CDCI3) 8 7.96 (br s, 2H), 7.85 (br s, IH), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, IH), 5.13 (s, 2H), 3.72 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 4.6 min.
Primer 14: Izrada ( 5- benziIoksi- 3\ 4'- dihloro- bifenil- 3- il)- sirćetne kiseline ( XII)
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline 3,4-dihlorobenzen bornom kiselinom. 'H NMR (CDC13) 8 7.63 (d. IH), 7.50-7.30 (m, 7H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, IH), 5.10 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 4.6 min.
Primer 15: Izrada ( S- benziloksM'- trifluorometoksi- bifenil- S- iD- sirćetne kiseline
( XIII)
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline 4-trifluorometoksibenzen bornom kiselinom. 'H NMR (CDC13) 5 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, IH), 5.11 (s, 2H), 3.67 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 4.4 min.
Primer 16: Izrada ( S- benziloksi- S'- metoksi- bifenil^- iD- sirćetne kiseline ( XIV)
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline 3-metoksibenzen bornom kiselinom. 'H NMR (CDC13) 5 7.47-7.32 (m, 6H), 7.12-7.07 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 4.2 min.
Primer 17: Izrada ( 5- benziloksi- 3'- karbamoil- bifenil- 3- il)- sirćetne kiseline( XV)
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline benzamid-3-bornom kiselinom.<*>H NMR (CDC13) 812.30-12.45 (br, IH), 8.13 (s, 2H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.56-7.22 (m, 8H), 6.97 (s, IH), 5.18 (s, 2H), 3.63 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 3.6 mm.
Primer 18: Izrada ( 5- benziloksi- 3'- hidroksi- bifenil- 3- il)- sirćetne kiseline ( XVI)
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline 3-hidroksibenzen bornom kiselinom. 'H NMR (CDC13) 8 7.45-7.28 (m, 6H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.01 (s, IH), 6.91 (s, IH), 6.97 (s, IH), 6.82-6.08 (m, IH), 5.09 (s, 2H), 3.67 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 3.8 min.
Primer19: Izrada ( 5- benziloksi- 4'- metansulfonil- bifenil- 3- il)- sirćetne kiseline
( XVII)
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline 4-metansulfonilbenzen bornom kiselinom. 'H NMR (CDC13) 8 7.98 (d, 2H), 7.74-7.72 (d, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.13-7.12 (m, 2H), 7.00 (s, IH), 5.12 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); LCMS postupak (A), RT= 3.8 min.
Primer 20: Izrada ( S- benziloksM'- sulfamoil- bifenil- S- iD- sirćetne kiseline XVIII
Postupak kao u primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline pinakol estrom benzensulfonamid-4-borne kiseline.<]>HNMR(CDC13) 8 7.89-7.83 (m, 4H), 7.49-7.21 (m, 9H), 7.00 (s, IH), 5.17 (s, 2H), 3.62 (s, 2H); LCMS postupak (A), RT= 3.6 min.
Primer 21: Izrada 2-( 5- benziloksi- 4,- trifluorometil- bifenil- 3- il)- propionske kiseline
( XIX)
Postupak kao u primeru 10, uz zamenu propil jodida metil jodidom.<!>H NMR (CDCI3) 8 7.70-7.62 (m, 4H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, IH), 5.12 (s, 2H), 3.80 (q, IH), 1.56 (d, 3H); LCMS postupak (B), RT= 12.3 min.
Primer 22: Izrada 2-( 5- benziloksi- 4,- trifluorometil- bifenil- 3- il)- 2- metil- propionske
kiseline ( XX)
Izrada metil- 2- r5- benziloksi- 4,- trifluorometil- bifenil- 3- il)- 2- metilpropionata
Metil estar (5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetne kiseline (0.15 g, 0.37 mmol) u DMF (1.5 ml) je dodat, kap po kap, suspenziji NaH (0.072 g 60% suspenzije u mineralnom ulju, 1.79 mmol) u DMF (1 ml), na -4°C, i mešavina je mešana tokom 1 h, pre dodavanja metil jodida (0.12 ml, 1.86 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi između -4°C i 0°C, tokom 2.5 h, razblažena je sa DMF i zagrevana do sobne temperature, preko noći. Pažljivo je dodavan rastvor NH4CI (sat aq), i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgS04), filtrirani i ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (EtOAc : petroleum etar), kako bi se dobio metil estar 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometilbifenil-3-il)-2-metil-propionske kiseline (0.12 g, 0.28), u vidu bezbojnog ulja, u 76% prinosu. 'H NMR (CDCh) 8 7.67 (m, 4H), 7.47
(m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.36 (m, IH), 1.13 (m, IH), 7.07 (m, IH), 7.00 (m, IH), 5.12 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); LCMS postupak (3), RT= 5.6 min.
Izrada 2-( 5- benziloksi- 4,- trifluorometil- bifenil- 3- il)- 2- metil- propionske kiseline
Rastvor metil estra 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propionske kiseline (0.12 g, 0.28 mmol) u THF (4 ml) je, na sobnoj temperaturi, obrađen rastvorom KOH (0.17 g, 3.00 mmol) u metanolu i vodi (3 ml, 6:1). Nakon dva dana, mešavina je zakiseljena limunskom kiselinom i ekstrahovana sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti su isprani rastvorom NaHC03(sat aq) i slanim rastvorom, osušeni su (MgS04), filtrirani i ukoncentrisani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (EtOAc : petroleum etar), da bi se dobila 2-(5-benziloksi-4'-trifluoro-metilbifenil-3-il)-2-metil-propionska kiselina (0.045 g, 0.11 mmol), u vidu bele čvrste mase u 39% prinosu. 'H NMR (d4-MeOD) 7.79-7.71 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, IH), 7.25-7.23 (m, IH), 7.17-7.14 (m, IH), 7.08-7.05 (m, IH), 5.17 (s, 2H), 1.59 (s, 6H); LCMS postupak (A), RT= 4.8 min.
Primer 23: Izrada l- fS- benziloksM'- trifluorometil- bifenil- S- iD- ciklopropan-
karboksilne kiseline ( XXI)
Postupak kao u primeru 22, uz zamenu metil jodida 1,2-dibromoetanom. Dobijena je 1 -(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-ciklopropankarboksilna kiselina, u vidu bele čvrste mase.<!>H NMR (d6-DMSO) 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.37-7.31 (m, IH), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, IH), 5.19 (s, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H); LCMS postupak (A), RT= 4.7 min.
Na način, koji je analogan primeru 9, uz zamenu benzen borne kiseline odgovarajućom bornom kiselinom, sintetisana su sledeća jedinjenja:
Primer 41: Izrada 2-{ 5- f4-( pirolidin- l- sulfonil)- benziIoksi]- 4,- trifluorometil- bifenil-3- il}- pentanske kiseline ( XXXIX)
Postupkom kao u primeru 10, uz zamenu (5-benziloksi-4'-trifluorornetil-bifenil-3-il)-sirćetne kiseline S-^-Cpirolidin-l-sulfoniO-benziloksij^'-trifluorometil-bifenil-3-il-sirćetnom kiselinom, koja je sama izrađena u skladu sa postupkom primera 9, zamenjujući benzil alkohol 4-(pirolidin-l-sulfonil)-benzil alkoholom, proizvedena je 2-
{5-[4-(pirolidin-l-sulfonil)-benziloksi]-4'-trifluorometil-bifen kiselina, LC postupak B, vreme zadržavanja 12.6 min.
Primer 42: Izrada 2-( 5- ciklopropiImetoksi- 4,- trifluoromctil- bifenil- 3- il)- pentanske
kiseline ( XL)
Postupkom kao u primeru 10, uz zamenu (5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetne kiseline 5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il-sirćetnom kiselinom, koja je sama izrađena u skladu sa postupkom primera 9, zamenjujući benzil alkohol ciklopropilmetil alkoholom, proizvedena je 2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina, LC postupak B, vreme zadržavanja 12.8 min.
Primer 43:Izrada[ 5-( 4- hloro- benziloksi)- 4,- trifluorometii- bifenil- 3- ill- sirćetne
kiseline ( XLI)
Rastvoru (5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetne kiseline (2.5 g, 5.5 mmol) u EtOH (50 ml) dodat je 10% Pd/C (5% tež), a nastala crna suspenzija mešana je pod atmosferom H2, tokom 5 sati. Nastala smeša je filtrirana kroz celit i uparena do suva. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (EtOAc : petroleum etar), da bi se dobilo 2.3 g (93%) etil estra (5-hidroksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetne kiseline, u vidu bele čvrste mase.
Suspenzija etil estra (5-hidroksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetne kiseline (70 mg, 0.22 mmol), K2C03(60 mg, 2.0 ekvivalenata) i 4-hlorobenzil bromida (50 mg, 1.1 ekvivalenata) u MeCN (2 ml) je zagrevana na 80°C, tokom 2 sata. Nastala suspenzija je filtrirana i uparena do suva. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni (EtOAc : petroleum etar), da bi se dobilo 85 mg (83 %) etil estra [5-(4-hloro-benzoksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetne kiseline, u vidu bistrog ulja.
Etil estar [5-(4-hloro-benzoksi)-4'-tritluorometil-bifenil-3-il]-sirćetne kiseline (3) (85 mg, 0.19 mmol) je hidrolizovan, kao što je opisano u primeru 9, da bi se dobio 71 mg (90%>) [5-(4-hlorobenziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetne kiseline, u vidu bele čvrste mase. LC postupak C, vreme zadržavanja 3.4 min.
Na analogan način, koristeći pogodan halid kao agens za alkilaciju, pripremljena su sledeća jedinjenja:
Primer63: Izrada 2-( 5- benziIoksi- 4,- trifluorometil- bifeniI- 3- in- pent- 4- enske kiseline
(LXI1
Izradom u skladu sa primerom 10, uz zamenu jodopropana alil jodidom, proizvedena je 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pent-4-enska kiselina, LC postupak C, vreme zadržavanja 3.5 min.
Primer 64: Izrada ( R)- 2-( 5- ciklopropilmetoksi:4'- trifluorometilbifenil- 3- il)-pentanske kiseline ( LXII) i ( S)- 2-( 5- ciklopropilmetoksi- 4,- trifluorometil- bifenil- 3- il)-pentanske kiseline ( LXIII)
Enantiomeri 2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanske kiseline odvojeni su na koloni Chiralpak AD od 5 cm, sa 70/30 heptan/izopropanolom sa 0.1% sirćetne kiseline, kao eluantom, sa brzinom protoka od 80 ml/min. Prvi pik iz kolone bio je označen sa R<*>, a drugi pik sa S<*>.
Primer 65: Izrada ( R)- 2-( 5- benziloksi- 4,- trifluorometil- bifenil- 3- il)- pentanske
kiseline ( LXIV) i ( S)- 2-( 5- benziloksi- 4Mrifluorometil- bifenil- 3- il)- pentanske kiseline
( LXV)
Enantiomeri 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifeniI-3-il)-pentanske kiseline odvojeni su na Chiralpak AD koloni od 8 cm, sa metanolom i 0.1% TFA, kao eluantom, sa brzinom protoka od 80 ml/min. Prvi pik iz kolone, nakon 16 minuta, bio je označen sa R<*>, a 2. pik, nakon 26 minuta, bio je označen sa S<*>.
Primer 66: Skriniranje jedinjenja pronalaska na aktivnost modulacije v- sekretaze
Skriniranje je izvedeno korišćenjem ćelija SKN neuroblastoma, koje nose APP 695 - divljeg tipa, koje su uzgojene u DMEM/NUT-mešavini F12 (HAM), nabavljenoj posredstvom Gibcoa (kat br. 31330-38), koja sadrži 5% Serum/Fe, dopunjenog sa 1% ne-esencijalnih aminokiselina.
Ćelije su porasle gotovo do srastanja.
Slcriniranje je izvedeno korišćenjem testa, kao što je opisano u Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67.
IC50- vrednosti odabranih jedinjenja pronalaska na aktivnost y- sekretaze.
Sledeća jedinjenja pokazuju IC50 < 10 uM: (R)-2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trilfuorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina;
(S)-2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina;
(R)-2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifeniI-3-il)-pentanska kiselina;
(S)-2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina.
Primer67:Demonstracija penetracijeCNS- a
In-vivo studija:Ukupnom broju od 24 miša (C57) oralno su date doze od 100 mg/kg jedinjenja leka u 10% propilen glikolu, 7.5% etanolu i 82.5% solutolu. U naznačena vremena (2, 4 i 8 sati), grupa od osam miševa je žrtvovana, a uzorci plazme i tkiva mozga sakupljeni su sledeći NIH uputstvo.
Bioanalitika:Uzorci plazme su pripremljeni na sledeći način. Dve stotine mikrolitara acetonitrila, koji sadrži interni standard, dodate su u 100 uL plazme, kako bi se precipitirali proteini. Nakon mućkanja, uzorci su centrifugirani na 10000 g, tokom 10 minuta, a supernatanti su preneseni u bočice za HPLC uzorke, za analizu pomoću LC-MS-MS. Standardi za kalibraciju su pripremljeni dodavanjem odgovarajućih zapremina matičnog rastvora leka, direktno u slepe uzorke plazme (uzete od životinja, koje nisu podvrgnute tretmanu) i podvrgnuti su istovetnom postupku kao i sakupljeni uzorci plazme.
Moždana tkiva su, najpre, homogenizovana u dvostrukoj-zapremini PBS pufera (npr., 100 mg tkiva u 200 uL PBS). Dve stotine mikrolitara acetonitrila, koji sadrži interni standard, dodate su u 100 uL homogenata tkiva, da bi se precipitirali proteini. Za svaki homogenat tkiva, postupku su podvrgnuta tri replikata. Nakon mućkanja, uzorci su centrifugirani na 10000 g, tokom 10 minuta, a supernatanti su preneseni u bočice za HPLC uzorke, za analizu pomoću LC-MS-MS. Standardi za kalibraciju su pripremljeni dodavanjem odgovarajućih zapremina matičnog rastvora, direktno u slepe uzorke homogenata tkiva mozga (uzete od životinja, koje nisu podvrgnute tretmanu) i podvrgnuti su istovetnom postupku kao i sakupljeni uzorci plazme.
LC-MS-MS analiza je izvedena na operativnom modu ESI pozitivnog jona. Korišćen je generički LC gradijent od 95% vode do 95% acetonitrila, na masenom spektrometru Sciex 4000 triple-quadrupole, koji je postavljen na HPLC sistem Agilent 1100. Maseni spektrometar je išao preko 11 minuta.
Pod gornjim uslovima, % odnosa koncentracije u mozgu prema koncentraciji u plazmi bio je 28.6 za (R<*>)-2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentansku kiselinu i 32.0 za (S<*>)-2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentansku kiselinu.
Primer 68: Demonstracija efikasnosti in vivo
Agensi pronalaska, koji snižavaju AJ342, mogu se koristiti za lečenje AD kod sisara, kao što je čovek, ili, alternativno, na validiranom životinjskom modelu, kao što je: miš, pacov ili zamorac. Sisari ne moraju imati dijagnozu AD, niti moraju imati genetsku predispoziciju za AD, ali mogu biti transgenski slučajevi, tako da prekomerno proizvode i, eventualno, deponuju A(3 na način sličan onom koji se viđa kod ljudi.
Agensi, koji snižavaju A|342, mogu se primenjivati u bilo kom standardnom obliku, koristeći bilo koji standardni postupak. Primera radi, ali bez ograničenja, agensi koji snižavaju A(342, mogu biti u obliku tečnosti, tableta ili kapsula, koje se uzimaju oralno ili putem injekcije. Agensi koji snižavaju A[342 mogu biti primenjeni u bilo kojoj dozi, koja je dovoljna za značajno redukovanje koncentracija Ap42 u krvnoj plazmi, CSF ili mozgu.
Da bi se utvrdilo da li bi akutna primena agensa, koji snižava A(342, redukovala koncentracije A(342 in-vivo, mogu se koristiti dva-tri meseca stari Tg2576 miševi, koji ekspresuju APP695, koji sadrži "švedsku" varijantu, ili, alternativno, transgenski model miša, koji su razvili Dr. Fred Van Leuven (K.U. Leuven, Belgija) i koautori, sa neuron-specifičnom ekspresijom kliničkog mutanta humanog amiloid prekursor proteina [V7171] (Moechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). Komercijalna prava na ovaj model prenesena su na reMYND NV. Pojedinačni transgenski miš pokazuje spontanu, progresivnu akumulaciju P-amiloida (AP) u mozgu, dovodeći, eventualno, do amiloidnih plakova unutar subikuluma, hipokampusa i korteksa. Životinje ove starosti imaju visoke koncentracije Ap u mozgu, ali nemaju detektabilne depozite Ap. Miševi, koji su tretirani agensom za snižavanje AP42 biće ispitani i upoređeni sa miševima, koji nisu podvrnuti tretmanu ili su tretirani vehikulumom, a koncentracije rastvori] ivog A042 i ukupnog Ap42 u mozgu bili bi kvantitativno određeni standardnim tehnikama, na primer, korišćenjem ELISA-e. Periodi tretmana mogu varirati od trajanju u satima do trajanja u danima, a biće podešeni na bazi rezultata snižavanja A(342 onog momenta tretmana, kada se može ustanoviti započinjanje efekta.
Prikazan je uobičajeni protokol za merenje sniženja Ap42 in vivo, ali to je samo jedna od mnogih varijacija, koje bi se mogle koristiti za optimiziranje nivoa detektibilnog Ap. Na primer, alikvoti jedinjenja mogu biti rastvoreni u DMSO (zapremina jednaka 1/10 zapremine konačne formulacije), promešani i dalje razblaženi (1:10) sa 10% (w/v) rastvorom hidroksipropil p ciklodekstrina (HBC, Aldrich, Ref N° 33,260-7) u PBS, nakon što su ozvučeni tokom 20 sekundi.
Agensi, koji snižavaju Ap42, mogu biti primenjeni u vidu pojedinačne oralne doze, date tri-četiri sata pre usmrćivanja i analiziranja, ili, alternativno, mogu biti dati tokom dana trajanja tretmana, a životinje usmrćene tri do četiri sata, nakon što je data završna doza.
Krv je sakupljena prilikom žrtvovanja. Sakupljanje krvi je izvršeno preko srčane punkcije tokom anesteziranja mešavinom Ketalara (Ketamin), Rompuna (2% Xylazin) i Atropina (2:1:1), a uzorci su sakupljeni u epruvete za sakupljanje, obrađene EDTA-om. Krv je centrifugirana na 4000 g, tokom 5 minuta, na 4°C, a plazma je izdvojena za analizu. Miševi su anestezirani mešavinom Ketalara (Ketamin), Rompuna (2% Xylazin) i Atropina (2:1 .T), a ispiranje je izvedeno trans-kardijalno sa fiziološkim serumom na 4°C. Mozak je odstranjen iz kranijuma, a zadnji i prednji deo mozga odvojeni su sečenjem u čeono/frontalnoj ravni. Uklonjen je mali mozak. Prednji deo mozga je jednakomerno podeljen na levu i desnu hemisferu, koristeći srednjelinijski sagitalni rez. Jedna hemisfera je odmah potopljena u tečni azot i čuvana je na -70°C, do homogenizacije za biohemijske analize.
Mozgovi su homogenizovani koristeći Potter, staklene epruvete (bez deterdženta, 2 cm3) i mehanički homogenizator (650 rpm). Kao pufer za homogenizaciju korišćen je sveže pripremljen 20 mM Tris/HCl pufer (pH 8,5) sa inhibitorima proteinaze (1 tableta na 50 ml Tris/HCl pufera, CompleteTM, Roche, Mannheim, Nemačka) u zapremini od 6,5 x !/2 težine mozga.
Uzorci su preneseni sa -70°C u držač uzoraka sa tečnim azotom, a svaki pojedinačni uzorak je prethodno zagrejan inkubiranjem na stolu, tokom nekoliko sekundi pre homogenizacije. Homogenati su sakupljeni u Beckman centrifuškim epruvetama TLX, a pre centrifugiranja su stavljeni na led. Između dva uzorka, Potter i staklena epruveta pažljivo su isprani destilovanom vodom (AD), bez deterdženata i osušeni su apsorpcionim papirom.
Uzorci su centrifugirani u prethodno ohlađenoj ultracentrifugi (Beckman, Mannheim, Nemačka), tokom 1 sata i 20 minuta, na 48000 rpm (135.000 x g), na 4°C. Supernatant (rastvorljiva frakcija, koja sadrži sekretovani APP i amiloid peptide) je odvojen od sabijenog dela (membranska frakcija, koja sadrži fragmente APP, vezane za membranu, i amiloid peptide, povezane sa plakom, u slučaju starijih miševa).
Male reverzno fazne kolone (C18-Sep-Pack Vac 3cc kertridži, VVaters, Massachusetts, MA) su montirane na vakuum sistem i isprane 80% acetonitrilom u 0.1% trifluorosirćetnoj kiselini (A-TFA), a zatim, dva puta, sa 0.1% TFA. Nakon toga, aplikovani su uzorci, a kolone su ispirane naizmenično sa 5% i 25% A-TFA. Amiloid peptidi su eluirani sa 75% A-TFA, a eluati su sakupljeni u 2 ml epruvete na ledu. Eluati su sušeni zamrzavanjem u speedvac koncentratom (Savant, Farmingdale, NY), preko noći i rastopljeni su u 240 ul razblaživača uzorka, dobijenog sa ELISA reagens kompletima.
Kako bi se kvantitativno odredila količina humanog AP-42 u rastvorljivoj frakciji homogenata mozga, korišćeni su komercijalno raspoloživi reagens kompleti Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA) (h Amyloid 1342 ELISA high sensitive, The Genetics Company, Cirih, Švajcarska). ELISA je izvedena prema protokolu proizvođača. Ukratko, standard (razblaženje sintetskog Api-42) i uzorci pripremljeni su u polipropilenskoj ploči sa 96 reakcionih položaja bez kapaciteta vezivanja proteina (Greiner bio-one, Frickenhausen, Nemačka). Razblaženja standarda sa konačnim koncentracijama od: 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.3 i 15.6 pg/ml i uzorci pripremljeni su u razblaživaču uzorka, dobijenom sa ELISA reagens kompletom, do konačne zapremine od 60 ul. Uzorci, standardi i slepe probe (50 ul) dodati su u polistirolsku ploču obloženu sa anti-A(3 (prihvaćeno antitelo selektivno prepoznaje C-terminalni kraj antigena), pored selektivnog anti-AP-antitelo konjugata (biotinilisana detekcija antitela) i inkubirani su preko noći na 4°C, kako bi se omogućilo obrazovanje kompleksa antitelo-amiloid-antitelo. Sledećeg dana, dodat je streptavidin-peroksidaza-konjugat, a, 30 minuta kasnije, sledilo je dodavanje mešavine TMB/peroksid, što je dovelo do konverzije supstrata u obojeni proizvod. Ova reakcija je prekinuta dodavanjem sumporne kiseline (IM), a intenzitet boje izmeren je fotometrijski, na ELISA-čitaču, sa filtrom od 450 nm. Kvantitativno određivanje Abeta sadržaja u uzorcima izvedeno je poređenjem apsorbancije sa standardnom krivom, izrađenom sa sintetskom Api-42. U takvom modelu bilo bi pogodno najmanje 20%-tno sniženje Ap42, u poređenju sa životinjama, koje nisu podvrgnute tretmanu.

Claims (17)

1. Jedinjenje koje ima opštu formulu (I) u kojoj: A je prsten, odabran iz grupe, koju sačinjavaju: fenil; C3-7cikloalkil i heterociklil; X je linearna C]-C4alkilen grupa, koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata iz grupe, koju čine: F, Cl, Br, J i C1-C4alkil grupe, opciono supstituisane sa jednim ili više F, Cl, Br, F; Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: H; alkil, odabran iz grupe, sastavljene od: CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3FI7, 1- C4H9, n-C4H.9, sek-C4H9, terc-C4H9-, alkenil, odabran od: C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sek-C4H7; ili su Rii R2deo prstena, ili zasićenog ili nezasićenog, koji ima 3 do 6 C-atoma, i koji može sadržavati, u prstenu, jedan ili više heteroatoma iz grupe, koju čine: N, S ili O, i pri čemu heteroatom može biti identičan ili različit, ukoliko je prisutno više od jednog heteroatoma; R3, R4, R5i Rćsu nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: H; F; Cl; Br; J; CN; OH; C(0)N(R7R8); S(0)2R7; S02N(R7R8); S(0)N(R7R8); N(R7)S(0)2R8; N(R8)S(0)R8; S(0)2R7; N(R7)S(0)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(0)R8; N(R7)C(0)N(R8R8a); N(R7)C(0)OR8; OC(0)N(R7R8); C(0)R7; supstituisani i nesupstituisani Ci-C4-alkil i supstituisani i ne-supstituisani Ci-C4-alkoksi, a pri čemu su supstituenti obe grupe Ci-C4-alkila i Ci-C4-alkoksi odabrani od F, Cl, Br, J, CF3; R7, R8, R8asu nezavisno odabrani iz grupe, koja je sastavljena od: H; Ci-C4-alkila; heterociklila i C3.7cikloalkila, pri čemu su Ci-C4-alkil; heterociklil i C3.7cikloalkil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe, koju sačinjavaju: F, Cl, Br, J i CF3i/ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje, u skladu sa patentnim zahtevom 1, u kome A; X; Rj i R2; i R3, R4, R5i R&, nezavisno jedan od drugog imaju sledeća značenja: A je fenil; ciklopropil; cikloheksil ili 6-člani aromatični heterocikl. X je CH2grupa, koja je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata iz grupe, koju čine: F, Cl, Br, J i C1-C4alkil grupe, opciono supstituisane sa jednim ili više F, Cl, Br, J; i/ili Rii R2su H; ili Ri je H, a R2je: CH3, C2H5, C3H7ili C4H9ili njihovi izomeri; ili Rii R2su CH3, ili Ri, R2, udruženo obrazuju, zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, ciklopropilni prsten; i/ili R3, R4, R5i R&su nezavisno odabrani iz grupe, koju čine: H; OH; Ci-C4-alkil ili Cr C4-alkoksi, koji su delimično ili potpuno supstituisani sa: F, Cl, Br, J; C(0)NH2, S(0)2-C|-C4-alkilom, S(0)2-heterociklilom; i/ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje, u skladu sa patentnim zahtevom 2, u kome svi od A; X; Ri i R2; i R3, R4, R5i Rć, imaju značenja, kao što su definisana u patentnom zahtevu 2 i/ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3, u kome A; X; Rii R2; i R3, R4, R5i Rć, nezavisno jedan od drugog, imaju sledeća značenja: A je fenil; ili. Xje CH2 ili CHCH3; i/ili Rii R2su H; ili R) je H, a R2 je: CH3, C2M5, C3H7ili C4H9ili njihovi izomeri; ili Rii R2su CH3, ili Ri, R2, udruženi obrazuju, zajedno sa atomom ugljenika, za koji su vezani, ciklopropilni prsten; ili R3, R4, R5i Rćsu nezavisno odabrani iz grupe, koju čine: H, OH, CH3, OCH3, CF3, OCF3,C(0)NH2, S(0)2-Ci-C4-alkil, S(0)2-heterociklil, F i Cl; i/ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje, u skladu sa patentnim zahtevom 4, u kome svi od A; X; Ri i R2; i R3, R4, R5i Rć, imaju značenja, kao što su definisana u patentnom zahtevu 4, i/ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje, u skladu sa patentnim zahtevom 1, koje je odabrano iz grupe, koju sačinjavaju: I) [5-(4-fIuoro-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; II) [5-(4-izopropil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; III) [<4>'4rifluorometil-5-(44rifluorometil-benziloksi)-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; IV) [5-(4-metansulfonil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; V) (5-cikloheksilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; VI) {5-[4-(pirolidin-1 -sulfonil)-benziloksi]-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -sirćetna kiselina; VII) (5-benziloksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; VIII) 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometiI-bifenil-3-il)-pentanska kiselina; IX) (5-benziloksi-3',5'-dihloro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; X) 5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XI) (5-benziloksi-3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XII) (5-benziloksi-3',4'-dihloro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XIII) (5-benziloksi-4,-trifluorometoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XIV) (5-benziloksi-3'-metoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XV) (5-benziloksi-3'-karbamoil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XVI) (5-benziloksi-3'-hidroksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XVII) (5-benziloksi-4'-metansulfonil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina: XXIII) (5-benziloksi-4'-sulfamoil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XIX) 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-propionska kiselina; XX) 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propionska kiselina; XXI) l-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-ciklopropankarboksilna kiselina; XXII) (5-benziIoksi-4'-fluoro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXIII) (5-benziloksi-4'-hloro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXIV) (4'-acetilamino-5-benziloksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXV) (5-benziloksi-4'-hiđroksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXVI) (5-benziloksi-4'-izopropoksi-bifenil-3-iI)-sirćetna kiselina; XXVII) (5-benziloksi-3',5'-difluoro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXVIII) (5-benziIoksi-3'-izopropoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXIX) (5-benziloksi-4'-metoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXX) (5-benziloksi-2'-metoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXXI) (5-benziloksi-2'-metil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXXII) (5-benziloksi-3'-metil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXXIII) (5-benziloksi-3'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXXIV) (5-benziloksi-2'-fluoro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXXV) (5-benziloksi-4'-metil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXXVI) (5-benziloksi-3'-fluoro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXXVII) (5-benziloksi-3'-hloro-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXXVIII) (5-benziloksi-3'-trifluoronietoksi-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XXXIX) 2-{5-[4-(pirolidin-l-sulfonii)-benziloksi]-4'4rifluorometil-bifenil-3-il}-pentanska kiselina; XL) 2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina; XLI) [5-(4-hloro-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; XLII) (5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; XLIII) [5-(5-metil-izoksazol-3-iImetoksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; XLIV) [5-(3,5-dihloro-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; XLV) [5-(tetrahidro-piran-4-ilmetoksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; XLVI) [5-(4-dimetilsulfamoil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; XLVII) [5-(l-fenil-etoksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; XLVIII) {5-[4-(morfolin-4-karbonil)-benziloksi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-sirćetna kiselina; XLIX) [4'-trifluorometil-5-(34rilfuorometil-benziloksi)-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; L) [4'-trifluorometil-5-(2-trilfuorometil-benziloksi)-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; LI) (5-fenetiloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-sirćetna kiselina; LII) [5-(tetrahidro-piran-2-ilmetoksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; LIII) [5-(4-dimetilkarbamoil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; LIV) [5-(4-metilkarbamoil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; LV) {5-[4-(pirolidin-1 -karbonil)-benziloksi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-sirćetna kiselina; LVI) {5-[4-(morfolin-4-sulfon^ kiselina; LVII) [5-(4-trilfuorometoksi-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; LVIII) [5-(2-hloro-benziloksi)-4'-trifluorometiI-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; LIX) [5-(3-hloro-benziloksi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; LX) [5-(4-metil-benziloksi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-sirćetna kiselina; LXI) 2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pent-4-enska kiselina; LXII) (R)-2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-iI)-pentanska kiselina; LXIII) (S)-2-(5-ciklopropilmetoksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina; LXIV) (R)-2-(5-benziloksi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina; LXV) (S)-2-(5-benziloksi-4'-trilfuorometil-bifenil-3-il)-pentanska kiselina; i/ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, za upotrebu kao leka.
8. Upotreba jedinjenja, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, za izradu leka za modulaciju y-sekretaze.
9. Upotreba jedinjenja, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, za izradu leka za lečenje bolesti, povezane sa povećanim nivoom proizvodnje AB42.
10. Upotreba jedinjenja, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, za izradu leka za lečenje Alchajmerove bolesti.
11. Farmaceutska smeša koja što sadrži jedinjenje, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, u mešavini sa inertnim nosačem.
12. Farmaceutski prihvatljiv estar bilo kog od jedinjenja, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6.
13. Postupak za izradu jedinjenja, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, gde postupak obuhvata korake kuplovanja derivata dihidroksifenilsirćetne kiseline, pri čemu je navedeni derivat opciono zaštićen, sa benzil haiidom, koristeći neorgansku bazu, i konvertovanja nastalog alkohola u triflat, a zatim kuplovanja triflata sa bornom kiselinom, pod varijetetima Suzuki kuplovanja, i opciono dalje funkcionalizaciju i uklanjanje zaštite tako dobijenog bifenilnog jedinjenja.
14. Postupak za izradu jedinjenja, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu postupak obuhvata korake, u skladu sa patentnim zahtevom 13, koji dalje obuhvata korak reagovanja bifenilnog jedinjenja sa pogodnim haiidom ili di-halidom, kako bi se dobilo jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, u kome najmanje jedan od Ri, R2nije H.
15. Postupak za izradu jedinjenja, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu postupak obuhvata korake obrade dibromofluorobenzena sa benzil alkoholom, u prisustvu hidrida alkalnog metala, obrađujući derivat malonske kiseline, u prisustvu hidrida alkalnog metala i metalnog halida, uz dalji tretman u kiselom rastvaraču, i kuplovanja nastalog estra benziloksi-bromofenilsirćetne kiseline sa bornom kiselinom, pod uslovima Suzuki kuplovanja, i opciono dalje funkcionalizaciju i uklanjanje zaštite tako dobijenog bifenilnog jedinjenja.
16. Postupak, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 13 do 15, koji dalje obuhvata korak reagovanja estra sa kiselinom, uz korišćenje baze, u prisustvu vode i drugih rastvarača.
17. Postupak za izradu leka, koji obuhvata korake: a) izrade jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1; i b) formulisanja leka, koji sadrži navedeno jedinjenje.
RSP-2009/0243A 2004-10-21 2005-10-21 (befenil) karboksilne kiseline i njihovi derivati RS50818B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04025003 2004-10-21
EP04026125A EP1650183A1 (en) 2004-10-21 2004-11-04 (Benzyloxy-biphenyl) acetic acids and derivatives thereof and their use in therapy
US64210005P 2005-01-10 2005-01-10
PCT/EP2005/011349 WO2006045554A1 (en) 2004-10-21 2005-10-21 (biphenyl) carboxylic acids and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50818B true RS50818B (sr) 2010-08-31

Family

ID=34927231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0243A RS50818B (sr) 2004-10-21 2005-10-21 (befenil) karboksilne kiseline i njihovi derivati

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7825160B2 (sr)
EP (2) EP1650183A1 (sr)
JP (1) JP5054532B2 (sr)
KR (1) KR101326358B1 (sr)
CN (1) CN101084178B (sr)
AP (1) AP2007003978A0 (sr)
AT (1) ATE425952T1 (sr)
AU (1) AU2005298880B2 (sr)
BR (1) BRPI0517467A (sr)
CA (1) CA2584664C (sr)
DE (1) DE602005013417D1 (sr)
DK (1) DK1805129T3 (sr)
EA (1) EA012417B1 (sr)
ES (1) ES2324307T3 (sr)
GE (1) GEP20105082B (sr)
HR (1) HRP20090316T1 (sr)
IL (1) IL182712A (sr)
MA (1) MA29514B1 (sr)
MX (1) MX2007004763A (sr)
NI (1) NI200700107A (sr)
NO (1) NO20072153L (sr)
NZ (1) NZ554724A (sr)
PL (1) PL1805129T3 (sr)
PT (1) PT1805129E (sr)
RS (1) RS50818B (sr)
SI (1) SI1805129T1 (sr)
SM (1) SMP200700016B (sr)
TN (1) TNSN07148A1 (sr)
WO (1) WO2006045554A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006126514A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
EP2155737A1 (en) 2007-05-07 2010-02-24 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101809016A (zh) 2007-06-01 2010-08-18 先灵公司 γ-分泌酶调节剂
PE20090319A1 (es) 2007-06-01 2009-03-27 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa
CN101772493A (zh) * 2007-06-29 2010-07-07 先灵公司 γ分泌酶调节剂
MX2010002674A (es) 2007-09-06 2010-03-25 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
US7897643B2 (en) * 2007-10-17 2011-03-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Biphenyl carboxylic acids and derivatives thereof
EA018862B1 (ru) * 2007-10-19 2013-11-29 Янссен Фармацевтика, Н.В. МОДУЛЯТОРЫ γ-СЕКРЕТАЗЫ
JP5439381B2 (ja) 2007-10-19 2014-03-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ γ−セクレターゼのピペリジニル及びピペラジニル調節物質
CN101903334A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 詹森药业有限公司 Gsm中间体
KR20100090265A (ko) * 2007-10-19 2010-08-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. γ-세크레타아제의 아미드 결합된 조절제
WO2009052334A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Carbon linked modulators of y-secretase
MX2010005028A (es) 2007-11-05 2010-05-27 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
US20110092554A1 (en) * 2007-11-19 2011-04-21 Richard Chesworth 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
CA2707712A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101945868A (zh) 2007-12-11 2011-01-12 先灵公司 γ分泌酶调节剂
KR20100135711A (ko) 2007-12-20 2010-12-27 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 사중치환된 벤젠
EP2133322A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
CA2742486A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CA2742472A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP2012513400A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
AR074701A1 (es) 2008-12-22 2011-02-02 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa
US20120238546A1 (en) 2009-06-16 2012-09-20 Zhaoning Zhu Gamma secretase modulators
US20120232108A1 (en) 2009-06-16 2012-09-13 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
US20120245158A1 (en) 2009-06-16 2012-09-27 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
WO2011009064A1 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 The J. David Gladstone Institutes Methods of controlling cell proliferation
WO2011015287A2 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
PT3070081T (pt) 2012-04-20 2018-05-21 Gilead Sciences Inc Derivados do ácido benzotiazol-6-ilacético e sua utilização para tratar uma infeção por vih
CN104045552B (zh) * 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
US9802927B2 (en) 2015-06-10 2017-10-31 Denali Therapeutics, Inc. Oxadiazine compounds and methods of use thereof
CA3109419A1 (en) * 2018-08-24 2020-02-27 Xeniopro GmbH Novel compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2406383A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
BR0212512A (pt) * 2001-09-14 2004-10-26 Tularik Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para tratar um distúrbio, condição ou doença, elevar os nìveis do colesterol hdl, reduzir os nìveis de triglicerìdeo, tratar diabete, diminuir a resistência à insulina ou diminuir a pressão arterial e modular a ppardelta
EP1587798A4 (en) * 2003-01-14 2007-06-27 Merck & Co Inc GEMINAL DISUBSTITUTED SODIUM DERIVATIVES AS ABETA 42 SUBSTITUTING AGENTS
ITMI20030312A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Chiesi Farma Spa Derivati di acidi 2-fenil-2-alchil-acetici per il trattamento della malattia di alzheimer.
GB0416508D0 (en) * 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1657232A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-17 Cellzome Ag Use of S-enantiomers of alpha-sustituted aryl acetic acids for the prevention of Alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0517467A (pt) 2008-10-07
GEP20105082B (en) 2010-09-27
HRP20090316T1 (hr) 2009-07-31
SI1805129T1 (sl) 2009-08-31
US20090118289A1 (en) 2009-05-07
DK1805129T3 (da) 2009-06-02
EA012417B1 (ru) 2009-10-30
CA2584664C (en) 2014-05-27
KR101326358B1 (ko) 2013-11-11
CA2584664A1 (en) 2006-05-04
ATE425952T1 (de) 2009-04-15
WO2006045554A1 (en) 2006-05-04
NI200700107A (es) 2008-02-05
ES2324307T3 (es) 2009-08-04
AU2005298880A1 (en) 2006-05-04
SMP200700016B (it) 2007-05-23
JP2008517028A (ja) 2008-05-22
EA200700860A1 (ru) 2007-10-26
PT1805129E (pt) 2009-06-23
EP1805129B1 (en) 2009-03-18
MA29514B1 (fr) 2008-06-02
NO20072153L (no) 2007-06-26
KR20070085276A (ko) 2007-08-27
SMAP200700016A (sr) 2007-05-23
DE602005013417D1 (de) 2009-04-30
JP5054532B2 (ja) 2012-10-24
CN101084178A (zh) 2007-12-05
NZ554724A (en) 2009-11-27
PL1805129T3 (pl) 2009-08-31
US7825160B2 (en) 2010-11-02
CN101084178B (zh) 2012-03-28
MX2007004763A (es) 2007-09-27
IL182712A (en) 2011-09-27
EP1650183A1 (en) 2006-04-26
EP1805129A1 (en) 2007-07-11
IL182712A0 (en) 2007-07-24
AU2005298880B2 (en) 2009-05-28
AP2007003978A0 (en) 2007-06-30
TNSN07148A1 (en) 2008-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50818B (sr) (befenil) karboksilne kiseline i njihovi derivati
TWI435720B (zh) 三芳基化合物及其衍生物
AU2007240335B2 (en) Substituted biphenyl carboxylic acids and derivatives thereof
AU2008312355B2 (en) Carbon linked modulators of y-secretase
CN101861297A (zh) 联苯羧酸及其衍生物
HK1115579A1 (en) (biphenyl) carboxylic acids and derivatives thereof
HK1115579B (en) (biphenyl) carboxylic acids and derivatives thereof
WO2006021441A1 (en) Biphenyl-carboxylic acids and derivatives thereof and their use in therapy