ES2324307T3 - Acidos (bifenil) carboxilicos y derivados de los mismos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) ** ver fórmula** en la que A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo; cicloalquilo C 3-7; y heterociclilo; X es un grupo alquileno lineal C1-C4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo F, Cl, Br, I y grupos alquilo C1-C4 opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, F; R 1, R 2 son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, Sec-C4H9, terc-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n- C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; o R1 y R2 son parte de un anillo, saturado o insaturado, que tiene 3 a 6 átomos de C, y que pueden contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y cuyo heteroátomo puede ser idéntico o diferente si más de un heteroátomo está presente; R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O) N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N (R 7R 8); N(R 7)C(O)R 8; N(R 7)C(O)N(R 8R 8a); N(R 7)C(O)OR 8; OC(O)N(R 7R 8); C(O)R 7; alquilo C 1-C 4 sustituido o no sustituido y alcoxi C 1-C 4 sustituido o no sustituido, y en los que los sustituyentes de ambos grupos alquilo C 1-C 4 y alcoxi C1-C4 son seleccionados de F, Cl, Br, I, CF3; R7, R8, R8a son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; alquilo C1-C4; heterociclilo; y cicloalquilo C 3-7, en los que alquilo C 1-C 4; heterociclilo; y cicloalquilo C 3-7 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I y CF 3; y/o una sal o éster de estos farmacéuticamente aceptable.

Description

Ácidos (bifenil) carboxílicos y derivados de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula general (I) con las definiciones de A, X, R_{1}-R_{6} dadas en lo que sigue, y/o una sal o éster farmaceúticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso de dichos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y su uso para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad.
Esta está primariamente asociada, pero no exclusivamente, con el envejecimiento y presenta síntomas clínicos, no solamente por la pérdida progresiva de la memoria, cognición, razonamiento y juicio, sino también por la inestabilidad emocional y conduce gradualmente a un deterioro mental profundo y a la muerte.
Las marcas patológicas definidas de la enfermedad de Alzheimer son la presencia de los ovillos neurofibrilares y las placas amiloides en el cerebro, que también se cree que juegan un papel central en la patogénesis de la enfer-
medad.
Estas placas consisten principalmente de péptidos formados como productos de escisión de la proteína precursora amiloide (APP), una proteína de 695 aminoácidos, cuya función hasta ahora ha sido solo el objeto de varias hipótesis.
El APP se procesa en dos etapas; una primera etapa (catalizada por \beta-secretasa) eleva un péptido secretado y un fragmento C99 unido a membrana.
El C99 es un sustrato para la segunda actividad proteolítica mediada por la \gamma-secretasa resultante, inter alia, en la producción de péptidos en el intervalo de 37-42 residuos.
La cantidad de la isoforma más larga, A\beta42, se incrementa selectivamente en pacientes que llevan ciertas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y estas mutaciones han estado correlacionadas con la enfermedad de Alzheimer familiar de ataque temprano.
Por lo tanto, el A\beta42 se cree que es el principal culpable de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
Ha quedado claro ahora que la actividad de la \gamma-secretasa no se puede escribir a una proteína particular simple, sino que de hecho está asociada con un montaje de diferentes proteínas que comprenden Aph1, Nicastrina, Presenilina y Pen-2 (revisada por De Strooper (2003) Neuron 38,9). Así, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido difícil de encontrar hasta el presente, el complejo de \gamma-secretasa se ha vuelto uno de los blancos principales en la investigación para compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Otras pistas en la investigación para tratamientos novedosos vienen de estudios epidemiológicos, un ejemplo es el hallazgo de que la toma de ciertas drogas anti-inflamatorias no esteroides ("NSAID") parecen correlacionarse con un riesgo reducido de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Akiyama et al (2000) Neurobiol. Aging 21, 383; McGeer et al (1996) Neurology 47, 425; Rogers et al (1993) Neurology 43, 1609; Anthony et al (2004) Neurology 54, 2066; Stewart et al (1997) Neurology 48, 626; In't Veld et al (1999) Neurobiol. Aging 19, 607). De hecho, este hallazgo fue recientemente soportado por estudios bioquímicos en los cuales se mostró un efecto de ciertos NSAID sobre la \gamma-secretasa (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 4, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Un desarrollo de compuestos adicionales que muestra un efecto similar se ha enredado hasta ahora por la falta de entendimiento del mecanismo molecular de los efectos descritos. El Journal of Medical Chemistry vol. 20, 1977, página 709 a 714 describe la síntesis de varios derivados de ácido l 5-alcoxi-3-bifenilacético y su uso como agentes antiinflamatorios.
El documento WO 2004/073705 divulga ácidos 1-fenil-2-monoalquilcarboxílicos, profármacos y bioisoésteres sobre el resto carboxílico del mismo. La solicitud también divulga un procedimiento para su preparación y su uso en el tratamiento preventivo o terapéutico de enfermedades, en particular enfermedad de Alzheimer.
De este modo, existe la necesidad de compuestos novedosos que modulen la actividad de la \gamma-secretasa abriendo de esta manera nuevas avenidas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El objeto de la presente invención es suministrar tales compuestos.
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El objeto se logra mediante un compuesto que tiene la fórmula general (I)
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1 
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en la que
A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo; cicloalquilo C_{3-7}; y heterociclino;
X es un grupo alquileno C_{1}-C_{4} lineal que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo F, Cl, Br, I y los grupos alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, F;
R_{1} y R_{2} son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H; alquilo seleccionado del grupo CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7}, n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9}, n-C_{4}H_{9}, sec-C_{4}H_{9}, terc-C_{4}H_{9}; alquenilo seleccionado de C_{2}H_{3}, i-C_{3}H_{5}, n-C_{3}H_{5}, n-C_{4}H_{7}, i-C_{4}H_{7}, sec-C_{4}H_{7}; o R_{1} y R_{2} son parte de un anillo, saturado o insaturado, que tiene 3 a 6 átomos de C, y que pueden contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyo heteroátomo puede ser igual o diferente si está presente más de un heteroátomo;
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R_{7}R_{8}); S(O)_{2}R_{7}; SO_{2}N(R_{7}R_{8}); S(O)N(R_{7}R_{8}); N(R_{7})S(O)_{2}R_{8}; N(R_{8})S(O)R_{8}; S(O)_{2}R_{7}; N(R_{7})S(O)_{2}N(R_{8}R_{8a}); SR_{7}; N(R_{7}R_{8}); N(R_{7})C(O)R_{8}; N(R_{7})C(O)N(R_{8}R_{8a}); N(R_{7})C(O)OR_{8}; OC(O)N(R_{7}R_{8}); C(O)R_{7}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido y alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, y en donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4} se seleccionan de F, Cl, Br, I, CF_{3};
R_{7}, R_{8}, R_{8a} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; alquilo C_{1}-C_{4}; heterociclilo; y cicloalquilo C_{3-7}, en donde alquilo C_{1}-C_{4}; heterociclilo; y cicloalquilo C_{3-7} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I y CF_{3};
y/o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
El término "sustituido" como se utiliza en la presente memoria incluye sustituciones tanto parciales como completas. Los sustituyentes pueden ser saturados o insaturados.
Los ésteres son aquellos de acuerdo a la fórmula (I) en la cual H del grupo carboxilo se reemplaza por un residuo orgánico R_{7a}. Los residuos orgánicos adecuados son conocidos por una persona experta en la técnica. El R_{7a} preferido incluye lo siguiente:
Un alquilo no sustituido o al menos monosustituido, preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{10}, un alquenilo, preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{10}, un alquinilo, preferiblemente alquinilo C_{3}-C_{10}, y un anillo no aromático o aromático, saturado o insaturado, no sustituido o al menos monosustituido que tiene de 3 a 6 átomos de C, y que puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyo heteroátomo puede ser idéntico o diferente si más de un heteroátomo está presente. Dichos sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, N, S, O, carboxilo, sulfonilo, y similares y que pueden ser adicionalmente sustituidos.
Ejemplos para grupos aromáticos corrientes incluyen grupos arilo, por ejemplo grupos fenilo, y grupos heteroarilo, cuyos grupos arilo y heteroarilo pueden ser sustituidos, preferiblemente por los sustituyentes dados anteriormente.
El término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y terc-butilo.
"Cicloalquilo C_{3-7}" o "anillo de cicloalquilo C_{3-7}" significa una cadena de alquilo cíclica que tiene 3 - 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo. Cada hidrógeno de un carbono cicloalquilo se puede reemplazar por un sustituyente.
"Heterociclilo" o "heterociclo" significa un anillo de ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano que puede contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillo aromático o no aromático que es parcialmente, completamente saturado, o insaturado) en donde al menos un átomo de carbono hasta 4 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)_{2}-), oxígeno y nitrógeno (que incluye =N(O)-) y en donde el anillo está ligado al resto de la molécula por vía de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de un heterociclo incluyen pero no están restringidos a furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolino, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepina u homopiperacina. "Heterociclo" significa también azetidina.
En realizaciones preferidas, la invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general (I) en la que A; X; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente uno del otro tienen los siguientes significados:
A es fenilo; ciclopropilo; ciclohexilo; o un heterociclo aromático de 6 miembros.
X es un grupo CH_{2} que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo F, Cl, Br, I y los grupos alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, I; y/o
R_{1} y R_{2} son H; o R_{1} es H y R_{2} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, o C_{4}H_{9} o isómeros de éstos; o R_{1} y R_{2} son CH_{3} o R_{1}, R_{2} conjuntamente forman junto con el átomo de carbono al cual ellos están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; OH; alquilo C_{1}-C_{4} o Alcoxi C_{1}-C_{4}, parcial o completamente sustituidos por F, Cl, Br, I; C(O)NH_{2}, S(O)_{2}-C_{1}-C_{4}-alquilo, S(O)_{2}-heterociclilo;
y/o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable;
Dentro de este grupo de realizaciones, es aún más preferido si todos los grupos A; X; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos anteriormente.
Es más preferido si A; X; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente uno del otro tienen los siguientes significados:
A es un fenilo; y/o
X es CH_{2} o CHCH_{3}; y/o
R_{1} y R_{2} son H; o R_{1} es H y R_{2} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o isómeros de éstos; o R_{1} y R_{2} son CH_{3} o R_{1}, R_{2} conjuntamente forman junto con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo de ciclopropilo; y/o
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; OH; CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, OCF_{3}, C(O)NH_{2}, S(O)_{2}-alquilo-C_{1}-C_{4}, S(O)_{2}-heterociclilo, F, y Cl;
y/o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
Dentro de este grupo de realizaciones, es aún más preferido si todos los grupos A; X; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen los significados definidos anteriormente.
En aún una realización más preferida, la invención se refiere a los compuestos seleccionados del grupo que consiste en
I) Ácido [5-(4-Fluoro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
II) Ácido [5-(4-Isopropil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
III) Ácido [4'-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-benciloxi)-bifenil-3-il]-acético;
IV) Ácido [5-(4-Metanosulfonil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
V) Ácido (5-Ciclohexilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
VI) Ácido {5-[4-(Pirrolidina-1-sulfonil)-benciloxi]-4'trifluorometil-bifenil-3-il}-acético;
VII) Ácido (5-Benciloxi-bifenil-3-il)-acético;
VIII) Ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
IX) Ácido (5-Benciloxi-3',5'-dicloro-bifenil-3-il)-acético;
X) Ácido 5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
XI) Ácido (5-Benciloxi-3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
XII) Ácido (5-Benciloxi-3',4'-dicloro-bifenil-3-il)-acético;
XIII) Ácido (5-Benciloxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-acético;
XIV) Ácido (5-Benciloxi-3'-metoxi-bifenil-3-il)-acético;
XV) Ácido (5-Benciloxi-3'-carbamoil-bifenil-3-il)-acético;
XVI) Ácido (5-Benciloxi-3'-hidroxi-bifenil-3-il)-acético;
XVII) Ácido (5-Benciloxi-4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-acético;
XXIII) Ácido (5-Benciloxi-4'-sulfonil-bifenil-3-il)-acético;
XIX) Ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-propiónico;
XX) Ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propiónico;
XXI) Ácido 1-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-ciclopropanocarboxílico;
XXII) Ácido (5-Benciloxi-4'-fluoro-bifenil-3-il)-acético;
XXIII) Ácido (5-Benciloxi-4'-cloro-bifenil-3-il)-acético;
XXIV) Ácido (4'-Acetilamino-5-benciloxi-bifenil-3-il)-acético;
XXV) Ácido (5-Benciloxi-4'-hidroxi-bifenil-3-il)-acético;
XXVI) Ácido (5-Benciloxi-4'-isopropoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXVII) Ácido (5-Benciloxi-3',5'-difluoro-bifenil-3-il)-acético;
XXVIII) Ácido (5-Benciloxi-3'-isopropoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXIX) Ácido (5-Benciloxi-4'-metoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXX) Ácido (5-Benciloxi-2'-metoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXXI) Ácido (5-Benciloxi-2'-metil-bifenil-3-il)-acético;
XXXII) Ácido (5-Benciloxi-3'-metil-bifenil-3-il)-acético;
XXXIII) Ácido (5-Benciloxi-3'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
XXXIV) Ácido (5-Benciloxi-2'-fluoro-bifenil-3-il)-acético;
XXXV) Ácido (5-Benciloxi-4'-metil-bifenil-3-il)-acético;
XXXVI) Ácido (5-Benciloxi-3'-fluoro-bifenil-3-il)-acético;
XXXVII) Ácido (5-Benciloxi-3'-cloro-bifenil-3-il)-acético;
XXXVIII) Ácido (5-Benciloxi-3'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXXIX) Ácido 2-{5-[4-(Pirrolidina-1-sulfonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-pentanóico;
XL) Ácido 2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
XLI) Ácido [5-(4-Cloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLII) Ácido (5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
XLIII) Ácido [5-(5-Metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLIV) Ácido [5-(3,5-Dicloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLV) Ácido [5-(Tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLVI) Ácido [5-(4-Dimetilsulfamoil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLVII) Ácido [5-(1-Fenil-etoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLVIII) Ácido {5-[4-(Morfolino-4-carbonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético;
XLIX) Ácido [4'-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-benciloxi)-bifenil-3-il]-acético;
L) Ácido [4'-Trifluorometil-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-bifenil-3-il]-acético;
LI) Ácido (5-Fenetiloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
LII) Ácido [5-(Tetrahidro-piran-2-ilmetoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LIII) Ácido [5-(4-Dimetilcarbamoil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LIV) Ácido [5-(4-Metilcarbamoil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LV) Ácido {5-[4-(Pirrolidina-1-carbonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético;
LVI) Ácido {5-[4-(Morfolina-4-sulfonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético;
LVII) Ácido [5-(4-Trifluorometoxi-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LVIII) Ácido [5-(2-Cloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LIX) Ácido [5-(3-Cloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LX) Ácido [5-(4-Metil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LXI) Ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pent-4-enoico;
LXII) Ácido(R)-2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
LXIII) Ácido(S)-2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
LXIV) Ácido (R)-2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
LXV) Ácido (S)-2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
y/o una sal o éster de éstos farmacéuticamente aceptable.
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Algunos de los compuestos de las invenciones y/o las sales o ésteres de éstos farmacéuticamente aceptable existirán en diferentes formas estereoisoméricas. Todas estas formas son objetos de la invención.
Los descritos más adelante son sales ejemplares de los compuestos de acuerdo con la invención que están incluidos en la presente memoria. La lista de las diferentes sales establecidas en lo que sigue no pretende ser completas ni limitantes.
Los compuestos de acuerdo con la invención que contienen uno o más grupos ácidos se pueden utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sus sales de metal alcalino, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amonio o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos.
Los compuestos de acuerdo con la invención que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden ser protonados, se pueden utilizar de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos por toda persona experta en la técnica.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora, tal como por el EMEA (Europa) y/o el FDA (US) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para uso en animales, preferiblemente en seres humanos.
Los compuestos de acuerdo con la invención que contienen varios grupos básicos pueden formar simultáneamente sales diferentes.
Si un compuesto de acuerdo con la invención contiene simultáneamente grupos ácido y básico en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas.
Las sales respectivas de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden obtener mediante los procedimientos de costumbre que son conocidos por una persona experta en la técnica, por ejemplo, al poner en contacto éstos con un ácido orgánico o inorgánico o una base en un disolvente o dispersante, o mediante un intercambio de anión o intercambio de catión con otras sales.
Adicionalmente, la invención incluye todas las sales de los compuestos de acuerdo con la invención los cuales, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuados para uso en farmacéuticos sino que se pueden utilizar, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables o que pueden ser adecuados para estudiar la actividad que modula la \gamma-secretasa de un compuesto de acuerdo con la invención de cualquier manera adecuada, tal como cualquier ensayo in vitro adecuado.
La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de acuerdo con la invención.
La presente invención incluye además derivados/profármacos (que incluyen las sales de éstos) de los compuestos de acuerdo con la invención que contienen grupos fisiológicamente tolerables y escindibles que son metabolizados en animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente humanos en un compuesto de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo a la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos publicados en la literatura o mediante procedimientos análogos.
Los procedimientos para síntesis de los compuestos se describen, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der Oranischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York.
Dependiendo de las circunstancias del caso individual, con el fin de evitar reacciones colaterales durante la síntesis de un compuesto de la fórmula general (I), puede ser necesario o ventajoso bloquear temporalmente los grupos funcionales al introducir grupos protectores y desprotegerlos en una etapa posterior de la síntesis, o introducir los grupos funcionales en la forma de grupos precursores y en una etapa posterior convertirlos en los grupos funcionales deseados. Las estrategias sintéticas adecuadas, los grupos protectores y los grupos precursores son conocidos por la persona experta en la técnica.
Si se desea, los compuestos de la fórmula (I) se pueden purificar mediante procedimientos de purificación de costumbre, por ejemplo, mediante recristalización o cromatografía. Los materiales de partida para la preparación de los compuestos de fórmula (I) están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo a o análogamente a los procedimientos de la bibliografía.
Estos pueden servir como base para la preparación de otros compuestos de acuerdo con la invención mediante varios procedimientos bien conocidos por la persona experta en la técnica.
En particular los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Los detalles que se relacionan con dicho uso son además descritos en lo que sigue.
Los compuestos se pueden utilizar para la modulación de actividad de \gamma-secretasa.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "modulación de actividad de \gamma-secretasa" se refiere a un efecto sobre el procesamiento del APP mediante el complejo \gamma-secretasa. Preferiblemente éste se refiere a un efecto en el cual la proporción total de procesamiento del APP permanece esencialmente sin la aplicación de dichos compuestos, pero en el cual las cantidades relativas de los productos procesados se cambian, más preferiblemente de tal forma que la cantidad del péptido A\beta42 producido se reduce.
Se ha mostrado previamente que el complejo de \gamma-secretasa también está involucrado en el procesamiento del Notch-proteína. El Notch es una proteína de señalización que juega un papel crucial en los procesos de desarrollo (por ejemplo, revisados por Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129).
Con respecto al uso de dichos compuestos para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento Notch de la actividad de \gamma-secretasa con el fin de evitar efectos secundarios putativos no deseados.
Así, se prefieren compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento Notch del complejo \gamma-secretasa.
Dentro del significado de la invención, "efecto sobre la actividad del procesamiento Notch" incluye tanto una inhibición o una activación de la actividad de procesamiento Notch por un cierto factor.
Se define un compuesto por no tener un efecto sobre la actividad de procesamiento Notch, si dicho factor es más pequeño de 20, preferiblemente más pequeño de 10, más preferiblemente más pequeño de 5, más preferiblemente más pequeño de 2 en el ensayo respectivo como se describe en Shimizu et al (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913 a una concentración de 30 \muM.
Tal modulación de \gamma-secretasa se puede llevar a cabo, por ejemplo, en animales tales como mamíferos. Mamíferos de ejemplo son los ratones, ratas, conejillos de indias, monos, perros, gatos. La modulación se puede llevar a cabo en seres humanos.
En una modalidad particular de la invención, dicha modulación se desarrolla in vitro o en cultivo de célula.
Como es sabido por la persona experta en la técnica, varios ensayos de cultivo in vitro y de célula están disponibles.
Un ejemplo de tal ensayo se describe en el documento WO-03/008635.
Las concentraciones de varios productos del escisión de la \gamma-secretasa (los péptidos A\beta) se pueden determinar mediante varios procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica. Ejemplos de tales procedimientos incluyen la determinación de los péptidos mediante espectrometría de masa o la detección mediante anticuerpos.
Los anticuerpos adecuados están disponibles por ejemplo de The Genetics Company, Inc., Suiza.
Información adicional se describe por ejemplo en N. Ida et al (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, y M. Jensen et al. (2000) Mol.Med. 6, 291, Los kits basados en anticuerpo también están disponibles de Innogenetics, Bélgica.
Las células que se pueden emplear en tales ensayos incluyen células que expresan fisiológicamente el complejo \gamma-secretasa y células que expresan transitoriamente o establemente algunas o todos los interactuantes del complejo \gamma-secretasa.
Numerosas líneas de células disponibles adecuadas para tales ensayos son conocidos por la persona experta.
Las células y líneas de células de origen neuronal o glial son particularmente adecuadas. Además las células y tejidos del cerebro así como también los homogeneizados y las preparaciones de membrana de éstos se pueden utilizar.
Tales ensayos podrían ser llevados a cabo por ejemplo para estudiar el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención en diferentes condiciones y configuraciones experimentales.
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Adicionalmente, tales ensayos podían ser llevados a cabo como parte de estudios funcionales sobre el complejo \gamma-secretasa. Por ejemplo, uno o más interactuantes (en su forma de tipo silvestre o que llevan ciertas mutaciones y/o modificaciones) del complejo \gamma-secretasa de un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente humanos, se podrían expresar en ciertas líneas celulares y el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención se podría estudiar.
Las formas mutadas de él o los interactuantes utilizados pueden ser formas mutadas que han sido descritas en ciertos animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente humanos o formas mutadas que no han sido previamente descritas en dichos animales.
Las modificaciones de los interactuantes del complejo de \gamma-secretasa incluyen tanto cualquier modificación fisiológica de dichos interactuantes y otras modificaciones que se han descrito como modificaciones de proteínas en un sistema biológico.
Ejemplos de tales modificaciones incluyen, pero no están limitadas a, glicosilación, fosforilación, prenilación, miristilación y farnesilación.
Adicionalmente, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar para la preparación de un medicamento para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa.
La invención se refiere adicionalmente al uso de dichos compuestos para la preparación de un medicamento para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa.
La actividad de la \gamma-secretasa se puede modular de diferentes maneras, es decir, dando como resultado diferentes perfiles de varios A\beta-péptido.
Se prefieren los usos de un compuesto para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa que resultan en una disminución en la cantidad relativa de la proteína A\beta42 producida.
Las dosis, rutas de administración, formulaciones respectivas, etc., se describen adicionalmente adelante.
La invención además se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad asociada con un nivel elevado de producción de A\beta42.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "tratamiento" pretende referirse a todos los procesos, en donde puede haber una progresión de una enfermedad más lenta, interrumpirse, disminuirse, o detenerse, pero no necesariamente indica la eliminación total de todos los síntomas.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "nivel elevado de producción de A\beta42" se refiere a una condición en la cual la tasa de producción del péptido A\beta42 se incrementa debido a un incremento total en el procesamiento del APP o, preferiblemente, éste se refiere a una condición en la cual la producción del péptido A\beta42 se incrementa debido a una modificación del perfil del procesamiento APP en comparación con la situación tipo silvestre/no patológica.
Como se subrayó anteriormente, tal nivel de A\beta42 elevado es una indicación de pacientes que desarrollan o sufren de enfermedad de Alzheimer.
Adicionalmente la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la invención en una mezcla con un vehículo inerte.
En una realización preferida, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la invención en una mezcla con un vehículo inerte, donde dicho vehículo inerte es un vehículo farmacéutico.
El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra el compuesto. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, que incluyen aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, incluidos pero no limitados a aceite de maní, aceite de fríjol de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un vehículo preferido cuando se administra la composición farmacéutica oralmente. La solución salina y la dextrosa acuosa son los vehículos preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y la dextrosa acuosa y las soluciones de glicerol se emplean preferiblemente como vehículos líquidos para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes de tamponación de pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, y similares. La composición se puede formular como un supositorio, con liganets y vehículos tradicionales tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir vehículos estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Tales composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, preferiblemente en la forma purificada, junto con una cantidad adecuada del vehículo con el fin de suministrar la forma para la administración adecuada al paciente. La formulación debe adecuarse al modo de administración.
Adicionalmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención que comprende las etapas de acoplar un derivado de ácido fenil acético, opcionalmente dicho derivado es protegido, con un compuesto aromático apropiado y la funcionalización adicional opcional y la desprotección del compuesto bifenilo así obtenido.
En una realización un derivado de ácido dihidroxifenilacetico se puede alquilar con un haluro de bencilo, típicamente un bromuro de bencilo, utilizando una base inorgánica tal como un carbonato de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo. El alcohol resultante se puede convertir a un triflato que utiliza por ejemplo anhídrido trifluorometanosulfonico, una base orgánica tal como piridina y un disolvente adecuado tal como diclorometano. Este triflato se puede acoplar a un ácido borónico bajo una variedad de condiciones conocidas por los expertos en la técnica para tal acoplamiento Suzuki, típicamente utilizado un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, un haluro de metal alcalino tal como fluoruro de cesio, y un compuesto de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O).
Opcionalmente el procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la presente invención comprende además la etapa de hacer reaccionar el compuesto de bifenilo con un haluro apropiado o un di-haluro para resultar en un compuesto de acuerdo con la presente invención, en donde al menos uno de R_{1}, R_{2} es diferente de H.
La conversión del éster al ácido se puede hacer utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, típicamente hidróxido de litio, en la presencia de agua y otros solventes adecuados tales como tetrahidrofurano y metanol.
En otra realización para la preparación de un compuesto de acuerdo con la presente invención, se puede tratar dibromofluorobenceno con un alcohol de bencilo en la presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio, en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano. El producto se puede tratar con un derivado de ácido malónico adecuado, tal como terc-butil éster etil éster de ácido malónico en la presencia de un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio y un haluro de metal, típicamente un haluro de cobre, preferiblemente bromuro de cobre. El tratamiento adicional en un disolvente ácido tal como ácido acético a temperatura elevada suministra un éster de ácido benciloxi-bromofenilacetico.
Este se puede acoplar a un ácido borónico bajo la variedad de condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica para tal acoplamiento Suzuki, típicamente utilizando solventes tales como 1,2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O).
La conversión del éster del ácido se puede hacer utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, típicamente hidróxido de litio en la presencia de agua y otros solventes adecuados tal como tetrahidrofurano y metanol.
Si se requiere el ácido bifenil carboxílico se puede alquilar mediante tratamiento en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano con una base adecuada tal como un hexametildisilazuro de metal, típicamente LiHMDS, y el haluro apropiado a una temperatura adecuada, típicamente-15ºC.
En otra modalidad tal grupo se puede incorporar mediante el tratamiento del éster en un disolvente adecuado tal como DMF con una base adecuada tal como un hidruro de metal alcalino, típicamente hidruro de sodio a una temperatura adecuada, tal como-4ºC, y con el haluro apropiado.
La conversión del éster al ácido se puede hacer utilizando un base tal como hidróxido de metal alcalino, típicamente hidróxido de litio en la presencia de agua y otros solventes adecuados tal como tetrahidrofurano y metanol.
Adicionalmente, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de un medicamento que comprende las etapas de:
a)
preparar un compuesto de acuerdo con la invención
b)
la formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.
Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer tal como Aricept (Eisai), Donepezil (Pfizer), Cognex (Warner-Lambert), Tacrine (Warner-Lambert), Axura (Merz), Memantina (Merz) o con cualquier otro de las drogas conocidas por una persona experta en la técnica adecuadas para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, se pueden administrar a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a humanos, como farmacéuticos por ellos mismos, en mezclas con otro o en la forma de preparaciones farmacéuticas.
Varios sistemas de suministro son conocidos y se pueden utilizar para administrar un compuesto de la invención para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer/para la modulación de la actividad de \gamma-secretasa, por ejemplo, la encapsulación en liposomas, micropartículas, y microcápsulas:
Si no se suministra directamente al sistema nervioso central, preferiblemente el cerebro, es ventajoso seleccionar y/o modificar los procedimientos de administración de tal forma de permitirle al compuesto farmacéutico cruzar la barrera de sangre-cerebro.
Los procedimientos de introducción incluyen, pero no están limitados a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, y rutas orales.
Los compuestos se pueden administrar mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión, mediante inyección de bolo, mediante absorción a través de recubrimientos interiores epiteliales o mucocutáneos y se pueden administrar junto con otros agentes biológicamente activos.
La administración puede ser sistémica o local. Además, puede ser deseable introducir las composiciones farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central mediante cualquier ruta adecuada, incluyendo inyección intraventricular e intratecal; la inyección intraventricular se puede facilitar por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya. La administración pulmonar también se puede emplear, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente de aerosol.
En otra realización, el compuesto se puede suministrar en una vesícula, en particular un liposoma (Langer (1990) Science 249, 1527; Treat et al. (1989) Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler, eds., Liss, Nueva York, 353; Lopez-Berestein, ibid., 317).
En aún otra realización, el compuesto se puede suministrar por vía de un sistema de liberación controlado. En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507; Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise, eds., CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball, eds., Wiley, Nueva York (1984); Ranger and Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy et al. (1985) Science 228, 190; During et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351 Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858). En aún otra realización, un sistema de liberación controlada se puede colocar en proximidad del objetivo terapéutico, es decir, el cerebro, requiriendo así solamente una fracción de la dosis sistémica (por ejemplo, Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión de Langer (1990, Science 249, 1527).
Con el fin de seleccionar una forma apropiada de administración, la persona experta en la técnica también considerará rutas de administración que han sido seleccionadas por otras drogas anti-Alzheimer conocidas.
Por ejemplo, Aricept/Donepezil y Cognex/Tacrina (todos inhibidores de acetilcolinesterasa), están siendo domados oralmente, Axura/Memantina (un antagonista del receptor NMDA) ha sido lanzado tanto como tabletas/líquido y como una solución i.v.
Adicionalmente, la persona experta en la técnica tendrá en cuenta los datos disponibles con respecto a las rutas de administración de los miembros de la familia NSAID en ensayos clínicos y otros estudios que investigan su efecto sobre la enfermedad de Alzheimer.
Con el fin de seleccionar la dosis apropiada, la persona experta en la técnica escogerá una dosis que ha sido mostrada por ser no tóxica en estudios pre-clínicos y/o clínicos y que pueden estar de acuerdo con valores dados de antemano, o que pueden desviarse de éstos.
La dosis precisa a ser empleada en la formulación también dependerá de la ruta de administración, y de la seriedad de la enfermedad o desorden, y se debe decidir de acuerdo con el juicio del practicante y de cada circunstancia del paciente. Sin embargo, los intervalos de dosis adecuados para la administración intravenosa son generalmente aproximadamente 20-500 microgramos de compuesto activo por kilogramo de peso de cuerpo. Los intervalos de dosis adecuados para la administración intranasal son generalmente aproximadamente 0,01 mg/kg de peso de cuerpo a 1 mg/kg de peso de cuerpo. Las dosis efectivas se pueden extrapolar de las curvas de respuesta de dosis derivadas de los sistemas de ensayo de modelo in vitro o animal.
Un modelo de animal de ejemplo es la cepa de ratón transgénica "Tg2576" que contiene una forma APP695 con la mutación doble KM670/671NL. Para referencia ver por ejemplo la patente US5877399 y Hsiao et al. (1996) Science 274, 99 y también Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645.
Los datos sustanciales de varios estudios están disponibles para la persona experta en la técnica los cuales son instructivos para la persona experta para seleccionar la dosis apropiada para el régimen terapéutico escogido.
Se han publicado numerosos estudios en los cuales se describen los efectos de las moléculas sobre la actividad de la \gamma-secretasa. Los estudios de ejemplo son Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim et al (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen et al. (2001) Nature 414, 212; Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504.
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General
Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera inerte. Los espectros RMN se obtuvieron sobre un Bruker dpx400, El LCMS se llevó a cabo sobre un Agilent 1100 utilizando una columna ZORBAX® SB-C18, 4,6 x 150 mm, 5 micrómetros para los procedimientos A y B y una columna ZORBAX® SB-C18, 4,6 x 75 mm, 3,5 micrómetros para el procedimiento C. El flujo de la columna fue de 1 ml/min y se utilizaron solventes de agua y acetonitrilo (0,1% TFA) con un volumen de inyección de 10 ul. Las longitudes de onda fueron de 254 y 210 nm. Los procedimientos se describen en lo que sigue:
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Abreviaturas 
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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de ácido [5-(4-fluoro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético (I)
Éster metílico de ácido (3,5-Dihidroxi-fenil)-acético (0,500 g, 2,75 mmol) en MeCN (5 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (0,095 g, 6,88 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (0,520 g, 2,75 mmol). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue directamente purificada mediante cromatografía de columna de destello (EtOAc: iso-hexano) proporcionando éster metílico de ácido[3-(4-fluoro-benciloxi)-5-hidroxi-fenil]-acético (0,15 g).
El Éster metílico de ácido [3-(4-Fluoro-benciloxi)-5-hidroxi-fenil]-acético (0,14 g) en DCM (5 ml) se trató con piridina (116 \mul, 1,44 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfonico (0,16 g, 0,58 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM adicional, se lavó con solución de HCl (1M ac), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo vacío proporcionando éster metílico de ácido [3-(4-fluoro-benciloxi)-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil]-acético como un aceite naranja-marrón (0,16 g).
El Éster metílico de ácido [3-(4-Fluoro-benciloxi)-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-acético (0,15 g) se combinó en DME (4 ml) con CsF (0,13 g, 0,83 mmol), ácido 4-trifluorometilbencenoboronico (0,086 g, 0,45 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (O)(0,013 g, 0,011 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC durante 10 min en un microondas CEM. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y solución de NaHCO_{3} (ac sat), se secó (MgSO_{4}) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de destello (EtOAc: iso-hexano) proporcionando éster metílico de ácido 5-(4-fluoro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético (0,035 g) como un sólido blanco.
El éster metílico de ácido 5-(4-Fluoro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético (0,035 g) en THF (2 ml) se trató con solución de LiOH (210 ul, 1M) y unas pocas gotas de MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se diluyó con agua, se acidificó con solución de HCl (2M ac) y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos se combinaron, fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativo proporcionando ácido [5-(4-fluoro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético como un sólido blanco (0,012 g, 0,03 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65 (c, 4H), 7,41 (c, 2H), 7,07 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 5,06 (s,2H), 3,68 (s,2H); procedimiento LCMS (A), 5,2 min.
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Ejemplo 2 Selección de los compuestos de la invención para actividad de modulación de \gamma-secretasa
La selección se llevó a cabo utilizando células de neuroblastoma SKN que llevan el APP-"mutante sueco" (mutaciones de punto en la posición 595 y 596, numeración basada en el APP695) crecido en mezcla DMEM/NUT F12 (HAM) suministrada por Gibco (cat no. 31330-38) que contiene 5% de Suero/Fe suplementado con 1% de aminoácidos no esenciales, 100 U/ml Pen/Strep.
Las células crecieron hasta confluencia cercana.
La selección se desarrolló utilizando el ensayo como se describe en Citron et al (1997) Nature Medicine 3:67.
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Valores CI50 de los compuestos seleccionados de la invención sobre la actividad \gamma-secretasa Intervalos de actividad: A = < 1 \muM; B=1-10 \muM; C=10-100 \muM; D=100-300 \muM 
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Ejemplo 3 Determinación del efecto de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 (Cox-1, Cox-2)
La inhibición del Cox-1 y el Cox-2 se determinó utilizando el ensayo de selección del inhibidor Cox Colorimétrico suministrado por Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, USA. (Cat. No. 760111) de acuerdo a las instrucciones del fabricante.
Los siguientes compuestos muestran <50% de inhibición a 100 \muM:
Ácido [5-(4-Fluoro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
Ácido [4'-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-benciloxi)-bifenil-3-il]-acético;
Ácido (5-Ciclohexilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
Ácido {5-[4-(Pirrolidina-1-sulfonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético;
Ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
Ácido (5-Benciloxi-3',5'-dicloro-bifenil-3-il)-acético;
Ácido 5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
Ácido (5-Benciloxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-acético;
Ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
Ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propiónico;
Ácido 1-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-ciclopropanocarboxílico;
Ácido 2-{5-[4-(Pirrolidina-1-sulfonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-pentanóico;
Ácido 2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
Ácido (5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
Ácido [5-(3,5-Dicloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
Ácido [5-(4-Dimetilsulfamoil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
Ácido [5-(1-fenil-etoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
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Ejemplo 4 Preparación de ácido [5-(4-isopropil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético (II)
Procedimiento como para el ejemplo 1 que reemplaza el bromuro de 4-fluorobencilo con bromuro de 4-isopropilbencilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (s,1H), 6,97 (s,1H), 5,07 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,93 (m, 1H), 1,26 (d. 6H); procedimiento LCMS (A), TA = 5,0 min.
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Ejemplo 5 Preparación de ácido [4'-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-benciloxi)-bifenil-3-il]-acético (III)
Procedimiento como para el ejemplo 1 que reemplaza el bromuro de 4-fluorobencilo con bromuro de 4-trifluorometilbencilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60-7,70 (m, 6H), 7,56 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (s,1H), 5,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 4,5 min.
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Ejemplo 6 Preparación de ácido [5-(4-metanosulfonil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético (IV)
Procedimiento como para el ejemplo 1 que reemplaza el bromuro de 4-fluorobencilo con 1-bromometil-4-metanosulfonil-benceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93 (d, 2H), 7,55-7,65 (m, 6H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,03 (s, 3H); procedimiento LCMS (A), (M-H^{-}) 462,9, TA = 3,9 min.
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Ejemplo 7 Preparación de ácido (5-ciclohexilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético (V)
Procedimiento como para el ejemplo 1 que reemplaza bromuro de 4-fluorobencilo con bromometil-ciclohexano. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (s, 4H), 7,07 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,80-167 (m, 6H), 1,38-1,15 (m, 3H), 1,14-1,00 (m, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 5,5 min.
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Ejemplo 8 Preparación de ácido {5-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético (VI)
Procedimiento como para el ejemplo 1 que reemplaza bromuro de 4-fluorobencilo con bromuro de 4-(pirrolidina-1-sulfonil)-bencilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 2H), 7,58-7,72 (m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,20-3,30 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 4H); procedimiento LCMS (A), TA = 4,2 min.
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Ejemplo 9 Preparación de ácido (5-benciloxi)-bifenil-3-il]-acético (VII) Preparación de 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno
Se agregó gota a gota alcohol bencílico (9,7 ml, 94 mmol) a una suspensión de NaH (4,0 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 100 mmol) en THF (150 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se agregara 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (15,9 g, 62,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se agregó agua cuidadosamente y se evaporó el THF bajo presión reducida. El residuo se extrajo con iso-hexano (x3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaOH (1M ac), agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de destello (EtOA : éter de petróleo) proporcionando 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno (14,7 g, 65 mmol) como un líquido incoloro en 69% de rendimiento. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45-7,33 (m, 5H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 5,02 (s, 2H).
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Preparación de etil éster de ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil)-acético
Terc-butil éster etil éster de ácido masónico (10,2 ml, 53,8 mmol) se agregaron gota a gota a una suspensión de NaH (2,2 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 53,8 mmol) en dioxano (200 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h antes de que fueran agregados CuBr (7,7 g, 53,8 mmol) y 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno (9,2 g, 26,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 5 h. La solución de HCl (1M ac, 100 ml) se agregó cuidadosamente y la mezcla se extrajo con iso-hexano (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de HCl (1M ac), agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna ultrarrápida (EtOAc: éter de petróleo) proporcionando, en orden de elución, 1-benciloxi-3,5-dibromobenceno recuperado (3,2 g, 9,4 mmol) en 35% de rendimiento y éster de etilo de éster de terc-butilo de ácido 2-(3-benciloxi-5-bromo-fenil)-malónico (7,2 g, que contiene 1,4 de éster de etilo de éster terc-butilo de ácido malónico equivalente, 10 mmol) como un líquido incoloro en 37% de rendimiento.
Éster de etilo de éster terc-butilo de ácido 2-(3-Benciloxi-5-bromofenil) malónico (7,2 g, que contiene 1,4 equivalentes de éster de etilo de éster terc-butilo de ácido malónico, 10 mmol) se disuelve en AcOH glacial (50 ml) y se calienta a reflujo durante 12 h. El AcOH se remueve bajo presión reducida. El residuo se vierte en solución Na_{2}CO_{3} (acuoso saturado) y la mezcla se extrae con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran bajo presión reducida proporcionando éster de etilo de ácido (3-benciloxi-5-bromo-fenil-) acético (6,8 g, 9,7 mmol) como un líquido amarillo en 97% de rendimiento. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,44-7,30 (m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H)5 5,03 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,26 (t, 3H).
Preparación de éster de etilo de ácido (5-benciloxi-bifenil-3-il)-acético
Éster de etilo de ácido (3-Benciloxi-5-bromofenil)-acético (0,250 g, 0,72 mmol), ácido benceno borónico (0,10 g, 0,86 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) (0,04 g, 0,04 mmol) se suspenden en una mezcla de solución K_{2}CO_{3} (0,72 ml, 1,44 mmol, 2M ac) y DME (2 ml). Esta mezcla de reacción se irradia en un microondas CEM a 120ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con Et_{2}O (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna ultrarrápida (EtOAc: éter de petróleo) proporcionando éster de etilo de ácido (5-benciloxi-bifenil-3-il)-acético (0,12 g, 0,35 mmol) como una goma incolora en 48% de rendimiento. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59-7,54 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 8H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,16 (c, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,27 (t, 3H).
Preparación de ácido (5-benciloxi-bifenil-3-il) acético
Se agrega una solución de NaOH (1 ml, 1 M ac) a una solución de éster de etilo de ácido (5-benciloxi-bifenil-3-il)-acético (0,12 g, 0,35 mmol) en EtOH (2 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con solución de HCl (2 M ac) y se extrae con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran bajo presión reducida proporcionando ácido (5-benciloxibifenil-3-il) acético (0,12 g, 0,31 mmol) como sólido incoloro en 90% de rendimiento. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57-7,56 (m, 2H), 7,48-7,30 (m, 8H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 1H)5 5,11 (s, 2H), 3,69 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 4,2 min.
Ejemplo 10 Preparación de ácido 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (VIII)
Se agrega ácido (5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (0,09 g, 0,23 mmol) en THF en forma de gotas (1,2 ml) a una solución de LHMDS en hexanos (0,49 ml, 0,49 mmol, 1.0 M) a-15ºC. Después de 30 min. Se agrega yodo propano (0,08 ml, 0,82 mmol) en THF (0,3 ml) y la mezcla se agita durante 30 min. adicionales a -15ºC. La mezcla luego se inactiva vertiendo sobre una mezcla de hielo y solución de HCl (2M ac). Esta se extrae con EtOAc (x2), se lava con solución NaHSO_{3} (10% ac) y los compuestos orgánicos se secan (MgSO_{4}) y luego se concentran in vacuo para producir un aceite amarillo. El aceite se purifica por cromatografía de columna ultrarrápida (EtOAc: éter de petróleo) proporcionando ácido 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (0,016 g, 0,04 mmol) en 18% de rendimiento. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69-7,63 (m, 4H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,01-6,99 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,63-3,59 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,36-1,26 (m, 2H) 0,92 (t, 3H); procedimiento LCMS (A), (M-H') 385, TA = 4,9 min.
Ejemplo 11 Preparación de ácido (5-benciloxi-3',5'-dicloro-bifenil-3-il)-acético (IX)
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con ácido 3,5-diclorobenceno borónico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,55 (m, 8H), 7,05 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,69 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 5,0 min.
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Ejemplo 12 Preparación de ácido 5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con ácido 4-trifluorometil-benceno borónico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,66 (m, 4H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,11 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,71 (s, 2H); procedimiento LCMS CA), TA = 4,3 min.
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Ejemplo 13 Preparación de ácido (5-benciloxi-3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (XI)
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con ácido 3,5-bistrifluorometil benceno borónico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,96 (br s, 2H), 7,85 (br s, 1H), 7,48-7,32 (m, 5H), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,72 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 4,6 min.
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Ejemplo 14 Preparación de ácido (5-benciloxi-3',4'-dicloro-bifenil-3-il)-acético (XII)
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con ácido 3,4-diclorobenceno borónico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 1H), 7,50-7,30 (m, 7H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,68 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 4,6 min.
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Ejemplo 15 Preparación de ácido (5-benciloxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-acético (XIII)
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con ácido 4-trifluorometoxibenceno borónico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58-7,53 (m, 2H), 7,47-7,31 (m, 5H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,67 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 4,4 min.
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Ejemplo 16 Preparación de ácido (5-benciloxi-3'-metoxi-bifenil-3-il)-acético (XIV)
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con ácido 3-metoxibenceno borónico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,47-7,32 (m, 6H), 7,12-7,07 (m, 4H), 6,93-6,89 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 4,2 min.
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Ejemplo 17 Preparación de ácido (5-benciloxi-3'-carbamoil -bifenil-3-il)-acético (XV)
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con ácido benzamida-3-borónico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 12,30-12,45 (a, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,87-7,79 (m, 2H) 7,56-7,22 (m, 8H), 6,97 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,63 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 3,6 min.
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Ejemplo 18 Preparación de ácido (5-benciloxi-3'-hidroxi-bifenil-3-il)-acético (XVI)
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con ácido 3-hidroxibenceno borónico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,45-7,28 (m, 6H), 7,13-7,08 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,82-6,08 (m, 1H) 5,09 (s, 2H), 3,67 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 3,8 min.
\newpage
Ejemplo 19 Preparación de ácido (5-benciloxi-4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-acético (XVII)
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con un ácido 4-metanosulfonil benceno borónico. ^{1}H RMN (CDCl^{3}) \delta 7,98 (d, 2H), 7,74-7,72 (d, 2H), 7,46-7,35 (m, 5H), 7,13-7,12 (m, 2H), 7,00 (s, 1H) 5,12 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,09 (s, 3H); procedimiento LCMS (A), TA = 3,8 min.
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Ejemplo 20 Preparación de ácido (5-benciloxi-4'-sulfamoil-bifenil-3-il)-acético (XVIII)
Procedimiento como para el Ejemplo 9 que reemplaza ácido benceno borónico con éster de pinacol de borónico bencenosulfonamida-4-borónico. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,89-7,83 (m, 4H), 7,49-7,21 (m, 9H), 7,00 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,62 (s, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 3,6 min.
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Ejemplo 21 Preparación de ácido 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-propiónico (XIX)
Procedimiento como para el Ejemplo 10 que reemplaza el yoduro de propilo con yoduro de metilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,70-7,62 (m, 4H), 7,48-7,30 (m, 5H), 7,15-7,09 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,80 (c, 1H), 1,56 (d, 3H); procedimiento LCMS (B), TA = 12,3 min.
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Ejemplo 22 Preparación de ácido 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propiónico (XX) Preparación de metil-2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil - propionato
Se agrega éster de metilo de ácido (5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (0,15 g, 0,37 mmol) en DMF (1,5 ml) endurante ma de gotas a una suspensión de NaH (0,072 g de un 60% de suspensión en aceite mineral, 1,79 mmol) en DMF (1 ml) a-4ºC y la mezcla se agita durante 1 h antes que se agregue yoduro de metilo (0,12 ml, 1,86 mmol) la reacción se agita entre-4ºC y 0ºC durante 2,5 h, se diluye con DMF y se calienta a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega cuidadosamente solución de .NH_{4}Cl (acuoso saturado) y el mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna ultrarrápida (EtOAc: éter de petróleo) proporcionando éster de metilo de 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propiónico (0,12 g, 0,28) como aceite incoloro en 76% de rendimiento. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); procedimiento LCMS (3), TA = 5,6 min.
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Preparación de ácido 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propiónico
Una solución de éster de metilo de ácido 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propiónico (0,12 g, 0,28 mmol) en THF (4 ml) se trata a temperatura ambiente con una solución de KOH (0,17 g, 3,00 mmol) en metanol y agua (3 ml, 6:1). Después de dos días la mezcla se acidifica con ácido cítrico y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución NaHCO_{3} (acuoso saturado), salmuera, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna ultrarrápida (EtOAc: éter de petróleo) proporcionando ácido 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propiónico (0,045 g, 0,11 mmol) como un sólido blanco en 39% de rendimiento. ^{1}H RMN (d_{4}-MeOD) 7,79-7,71 (m, 4H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 1,59 (s, 6H); procedimiento LCMS (A), TA = 4,8 min.
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Ejemplo 23 Preparación de ácido 1-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-ciclopropanocarboxílico (XXI)
Procedimiento como para el Ejemplo 22 que reemplaza yoduro de metilo con 1,2-dibrometano. Se obtiene ácido 1-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco. ^{1}H RMN (d6-DMSO) 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 2H); procedimiento LCMS (A), TA = 4,7 min.
\newpage
En una forma análoga el Ejemplo 9, que reemplaza ácido benceno borónico con ácido borónico apropiado, se sintetiza lo siguiente:
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8
Ejemplo 41 Preparación de ácido 2-{5-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (XXXIX)
Procedimiento como para el Ejemplo 10 que reemplaza el ácido (5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético con 5-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il-acético, hecho en si mismo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 que reemplaza el alcohol bencílico con alcohol 4-(pirrolidina-1-sulfonil)-bencilo, produce ácido 2-{5-[4-(pirrolidina-1-sulfonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il }-pentanóico, procedimiento B de LC, tiempo de retención 12,6 min.
Ejemplo 42 Preparación de ácido 2-(5-ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (XL)
Procedimiento como para el Ejemplo 10 que reemplaza ácido (5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético con ácido 5-ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il-acético, hecho en si mismo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9 que reemplaza alcohol bencílico con alcohol ciclopropilmetilo que produce ácido 2-(5-ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico, procedimiento LC B, tiempo de retención 12,8 min.
Ejemplo 43 Preparación de ácido [5-(4-cloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il ]-acético (XLI)
A una solución de ácido (5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (2,5 g, 5,5 mmol) en EtOH (50 mL) se agrega 10% Pd/C (5% wt, 141,7 g) y la suspensión negra resultante se agita bajo una atmósfera de H_{2} durante 5 horas. La mezcla resultante se filtra a través de celita y se evapora hasta secado. El residuo se purifica por cromatografía de columna ultrarrápida (EtOAc: éter de petróleo) proporcionando 2,3 g (93%) éster de etilo de ácido (5-hidroxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético como un sólido blanco.
Una suspensión de éster de etilo de ácido (5-hidroxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético (70 mg, 0,22 mmol), K_{2}CO_{3} (60 mg, 2,0 equivalentes), bromuro de 4-clorobencilo (50 mg, 1,1 equivalentes) en MeCN (2 mL) se calienta a 80ºC durante 2 horas. La suspensión resultante se filtra y evapora hasta secado. El residuo se purifica por cromatografía de columna ultrarrápida (EtOAc: éter de petróleo) proporcionando 85 mg (83%) éster de etilo de ácido [5-(4-cloro-benzoxy)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il ]-acético como un aceite transparente.
Éster de etilo de ácido [5-(4-Cloro-benzoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il ]-acético (3) (85 mg, 0,19 mmol) se hidroliza como se describe en el Ejemplo 9 proporcionando 71 mg (90%) de ácido [5-(4-Cloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il ]-acético como un sólido blanco. Procedimiento LC C, tiempo de retención 3,4 min.
En una forma análoga, que utiliza el haluro apropiado como agente de alquilación, se prepara lo siguiente:
10
11
12 
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Ejemplo 63 Preparación de ácido 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pent-4-enóico (LXI)
Preparación de acuerdo con el Ejemplo 10 que reemplaza yodopropano con yoduro de alilo que produce ácido 2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pent-4-enóico, Procedimiento LC C, tiempo de retención 3,5 min.
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Ejemplo 64 Preparación de ácido (R)-2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (LXII) y ácido (S)-2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (LXIII)
Los enantiómeros de ácido 2-(5-ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico se separan en una columna AD Chiralpak de 5 cm con 70/30 de heptano/isopropanol con 0,1% de ácido acético como el eluyente en un índice de flujo de 80 ml/min. El primer pico de columna se designa R* y el segundo pico S*.
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Ejemplo 65 Preparación de ácido (R)-2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (LXIV) y ácido (S)-2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico (LXV)
Los enantiómeros de ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico se separan en un AD Chiralpak de 8 cm con metanol y 0,1% TFA como eluyente en un índice de flujo de 80 ml/min. El primer pico de la columna en 16 min se designa R* y el segundo pico en 26 se designa S*.
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Ejemplo 66 Selección de los compuestos de la invención para actividad de modulación de gama-secretasa
La selección se lleva a cabo utilizando células de neuroblastoma SKN que llevan el APP 695 tipo silvestre, que crece en DMEM/NUT-mix F12 (HAM) suministrado por Gibco (cat no. 31330-38) que contiene 5% Suero /Fe complementado con 1% de aminoácidos no esenciales.
Las células crecen cerca de confluencia.
La selección se desarrolla usando la técnica descrita en Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67,
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Los valores CI50-de compuestos seleccionados de la invención en la actividad gama-secretasa
Los siguientes compuestos muestran un valor de CI50 de < 10 uM:
\quad
Ácido (R)-2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
\quad
Ácido (S)-2-(5-Ciclopropilmetoxi i-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
\quad
Ácido (R)-2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico;
\quad
Ácido (S)-2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico.
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Ejemplo 67 Demostración de penetración de SNC
Estudio in Vivo: Un número total de 24 ratones (C57) se dosifican oralmente en 100 mg/kg de compuesto de droga en 10% propilenglicol, 7,5% de etanol y 82,5% de solutol. En los tiempos designados (2, 4 y 8 hrs), un grupo de ocho ratones se sacrifica, y las muestras de tejido del cerebro y plasma se recolectan al seguir la guía NIH.
Bioanalítica Se preparan muestras de plasma como sigue. 200 microlitros de acetonitrilo que contiene estándar interno se agrega a 100 \muL de plasma para precipitar proteínas. Después de mezclar en un aparato Vortex, las muestras se centrifugan a 10000 g durante 10 min y los súper nadantes se transfieren a frascos de muestra HPLC para análisis por LC-MS-MS. Se preparan estándares de calibración al agregar volúmenes apropiados de solución madre de droga directamente en el plasma blanco (de animales no tratados) y procesados idénticamente para recolectar muestras de plasma.
Los tejidos de cerebro se homogenizan primero en dos volúmenes de tampón PBS (por ejemplo 100 mg de tejido en 200 \mul de PBS). Doscientos microlitros de acetonitrilo que contiene estándar interno se agregan a 100 \mul de homogenatos de tejido para precipitar proteínas. Tres réplicas se procesan para cada homogenato de tejido. Después de mezclar en un aparato Vortex, las muestras se centrifugan a 10000 g durante 10 min y se transfieren los súper nadantes a frascos de muestra HPLC para análisis por LC-MS-MS. Se preparan estándares de calibración al agregar volúmenes apropiados de solución madre directamente en el homogenato de tejido de cerebro blanco (de animales no tratados) y procesados idénticamente para recolectar muestras de plasma.
El análisis LC-MS-MS se desarrolla en forma de ión positivo ESI. Un gradiente LC se utiliza como 95% acuoso a 95% acetonitrilo en un espectrómetro de masa triple-cuadrupolo Sciex 4000 de interfaz con un sistema Agilent 1100 HPLC. El espectrómetro de masa dura 11 minutos.
De acuerdo con las anteriores condiciones el porcentaje de índice de concentración de cerebro a plasma es 28,6 para ácido (R*)-2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico y 32,0 para ácido (S*)-2-(5-benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanóico.
Ejemplo 68 Demostración de eficacia In vivo
Agentes de reducción A\beta42 de la invención se pueden utilizar para tratar AD en mamíferos tal como humanos o alternativamente en un modelo animal validado tal como el ratón, rata, o conejillo de indias. El mamífero no se puede diagnosticar con AD, o puede no tener una disposición genética para AD, pero puede ser transgénico de tal forma que este sobre produce un depósito eventualmente A\beta en una forma similar a aquella vista en el ser humano.
Los agentes de reducción A\beta42 se pueden administrar en cualquier forma estándar utilizando cualquier procedimiento estándar. Por ejemplo, pero no limitado a, agentes de reducción A\beta42 pueden estar en la forma de líquido, tabletas o cápsulas que se toman oralmente o por inyección. Agentes de reducción de .A\beta42 se pueden administrar en cualquier dosis que es suficiente para reducir significativamente los niveles de A.\beta42 en el plasma sanguíneo, CSF, o cerebro.
Para determinar si la administración exacta de un agente de reducción A\beta42 puede reducir los niveles A\beta42 in-vivo, ratones Tg2576 de dos a tres meses de edad que expresan APP695 que contienen la variante "Suiza" se pueden utilizar o alternativamente un modelo de ratón transgénico desarrollado por el doctor Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Belgica) y colegas, con expresión neuro específica de un mutante clínico de la proteína precursora amiloide humana [V717I] (Moechars et al., 1999J. Biol. Chem. 274, 6483). Los derechos comerciales en este modelo se han transferido a reMYND NV. Los ratones transgénicos simples exhiben acumulación progresiva, espontánea de \beta-amiloide (A\beta) en cerebro, lo que resulta eventualmente en placas amiloides dentro del subiculum, hipocampo y corteza. Los animales de esta edad tienen altos niveles de A\beta en el cerebro pero de posición detectable de A\beta. Los ratones tratados con agente reductor A\beta42 se examinarán y compararán con aquellos no tratados o tratados con niveles de cerebro y vehículo de A\beta42 soluble y A\beta total serían cuantificados por técnicas estándar, por ejemplo, utilizando ELISA. Los periodos de tratamiento pueden variar de horas a días y se ajustarán basados en los resultados de la reducción A\beta42 una vez el curso de tiempo del inicio del efecto se pueda establecer.
Un protocolo típico para medir la reducción A\beta.42 In vivo se muestra pero esta solo es una de muchas variación es que se pueden utilizar para optimizar los niveles de A\beta detectables. Por ejemplo, alícuotas de compuestos se pueden disolver en DMSO (volumen igual a 1/1 del volumen de formulación final), mezclados en un aparato Vortex y diluidos adicionalmente (1:10) con 10% (w/v) de solución de hidroxipropil \beta ciclodextrina (HBC, Aldrich, Ref Nº 33,260-7) en PBS, en donde después ellas se sonican durante 20 segundos.
Los agentes de reducción A\beta42 se pueden administrar como un único oral dado 3-4 horas antes del sacrificio y el análisis o alternativamente se puede dar durante un curso de días y los animales sacrificados tres a cuatro horas después que se da la dosis final.
La sangre se recolecta en el sacrificio. La recolección de la sangre se desarrolla por vía de una punción al corazón durante la anestesia con una mezcla de Ketalar (cetamina), Rompun (Xilacina 2%) y Atropina (2:1:1) y recolectado en tubos de recolección tratados con EDTA. La sangre se centrifuga a 4000 g durante 5 minutos a 4ºC y el plasma se recupera para análisis.
Los ratones se anestesian con una mezcla de Ketalar (cetamina), Rompun (Xilacina 2%) y Atropina (2:1:1) y fluida por vía transcardial con suero fisiológico a 4ºC.
El cerebro se retira del cráneo y se separa el cerebro anterior y el cerebro posterior con un corte en el plano coronal/ frontal. El cerebelo se remueve. El cerebro anterior se divide uniformemente en hemisferio izquierdo y derecho al utilizar un corte por la línea media sagital.
Un hemisferio se sumerge inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacena a-70ºC hasta homogenización para ensayos bioquímicos.
Los cerebros se homogenizan utilizando una rejilla anti dispersante, un tubo de vidrio (libre de detergente, 2 cm^{3}) y un homogenizador mecánico (650 rpm). Se utiliza un volumen de 6,5 x 1/2 de peso de cerebro de preparado fresco de 20 mM Tris/HCl tampón (pH 8,5) con inhibidores proteinaza (1 tableta por 50 ml Tris/HCl tampón, CompleteTM, Roche, Mannheim, Alemania) como tampón de homogenización.
Las muestras se transfieren de-70ºC en un soporte de muestras con nitrógeno líquido y cada muestra individual se precalienta por incubación en el banco durante pocos segundos antes de homogenización. Los homogenatos se recolectan en tubos de centrífuga Beckman TLX y se recolectan en hielo antes de centrifugación. Entre dos muestras, la rejilla anti dispersante y el tubo de vidrio se enjuagan cuidadosamente con agua destilada (AD) sin detergentes y se secan con papel de absorción.
Las muestras se centrifugan en una ultra centrífuga preenfriada (Beckman, Mannheim., Alemania) durante 1 hora y 20 minutos a 48000 rpm (135,000 x g) a 4ºC. El súper nadante (fracción soluble que contiene APP secretado y péptidos amiloides) se separan del glóbulo (fracción de membrana que contiene fragmentos APP unidos a la membrana y péptidos amiloides asociados con placa en caso de ratones viejos).
Las columnas de fase inversa pequeñas (cartuchos C18-Sep-Pack Vac 3cc Waters, Massachusetts, MA) se montan en un sistema de vacío y se lavan con 80% acetonitrilo en 0,1% de ácido Trifluoroacético (A-TFA) seguido con dos veces de 0,1% TFA. Luego las muestras se aplican y las columnas se lavan sucesivamente con 5% y 25% A-TFA. Los péptidos amiloides se eluyan con 75% A-TFA y los eluidos se recolectan en tubos de 2 ml en hielo. Los eluidos se secan por congelamiento en un concentrador speedvac (Savant, Farmingdale, NY'') durante la noche y se redisuelven en 240 \mul de diluyente de muestra provisto del kit ELISA.
Para cuantificar la cantidad de A\beta-42 humano en la fracción soluble de los homogenatos de cerebro, se utilizan kits de ensayo inmuno absorbente ligado a enzima (ELISA) disponible comercialmente (ELISA altamente sensible amiloide \beta42, the Genetics Company, Zurich, Suiza). El ELISA se desarrolla de acuerdo con el protocolo del fabricante. En resumen, las muestras y el estándar (una dilución de A\beta1-42 sintético) se preparan en una placa de polipropileno de 96 pozos con capacidad de unión de proteína (Greiner bio-one, Frickenhausen, Alemania). Las diluciones estándar con concentraciones finales de 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 y 15,6 pg/ml y las muestras se preparan en diluyente de muestra, presentado con el kit ELISA, a un volumen final de 60 \mul. Las muestras, estándares y blancos (50 \mul) se agregan a la placa de poliestirol recubierta con anti-A\beta (el anticuerpo de captura reconoce selectivamente el extremo C-terminal del antígeno) en adición con conjugado de anticuerpo anti-A\beta selectivo (anticuerpo de detección biotinilado) e incubado durante la noche a 4ºC con el fin de permitir la formación del complejo de anticuerpo amiloide-anticuerpo. El siguiente día, se agrega un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 30 minutos después por la adición de mezcla de TMB/peroxido, lo que resulta en la conversión del sustrato en un producto coloreado. Esta reacción se detiene por la adición de ácido sulfúrico (1M) y la intensidad del color se mide por medio de fotometría con un lector ELISA con un filtro de 450 nm. La cuantificación de A\beta de las muestras se obtiene al comparar la absorbancia de una curva estándar hecha con A\beta1-42 sintético. En tal un modelo al menos el 20% de la reducción A\beta42 comparado con animales no tratados podría ser ventajoso.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula general (I)
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13
en la que
A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo; cicloalquilo C_{3-7}; y heterociclilo;
X es un grupo alquileno lineal C_{1}-C_{4} que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo F, Cl, Br, I y grupos alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, F;
R_{1}, R_{2} son independientemente uno del otro seleccionados del grupo que consiste en H; alquilo seleccionado del grupo CH_{3}, C_{2}H_{5}, i-C_{3}H_{7}, n-C_{3}H_{7}, i-C_{4}H_{9}, n-C_{4}H_{9}, Sec-C_{4}H_{9}, terc-C_{4}H_{9}; alquenilo seleccionado de C_{2}H_{3}, i-C_{3}H_{5}, n-C_{3}H_{5}, n-C_{4}H_{7}, i-C_{4}H_{7}, sec-C_{4}H_{7}; o R_{1} y R_{2} son parte de un anillo, saturado o insaturado, que tiene 3 a 6 átomos de C, y que pueden contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y cuyo heteroátomo puede ser idéntico o diferente si más de un heteroátomo está presente;
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R_{7}R_{8}); S(O)_{2}R_{7}; SO_{2}N(R_{7}R_{8}); S(O)N(R_{7}R_{8}); N(R_{7})S(O)_{2}R_{8}; N(R_{8})S(O)R_{8}; S(O)_{2}R_{7}; N(R_{7})S(O)_{2}N(R_{8}R_{8a}); SR_{7}; N(R_{7}R_{8}); N(R_{7})C(O)R_{8}; N(R_{7})C(O)N(R_{8}R_{8a}); N(R_{7})C(O)OR_{8}; OC(O)N(R_{7}R_{8}); C(O)R_{7}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido y alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, y en los que los sustituyentes de ambos grupos alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4} son seleccionados de F, Cl, Br, I, CF_{3};
R_{7}, R_{8}, R_{8a} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; alquilo C_{1}-C_{4}; heterociclilo; y cicloalquilo C_{3-7}, en los que alquilo C_{1}-C_{4}; heterociclilo; y cicloalquilo C_{3-7} están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, I y CF_{3};
y/o una sal o éster de estos farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A; X; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente uno del otro tienen los siguientes significados:
A es fenilo; ciclopropilo; ciclohexilo; o un heterociclo aromático de 6 miembros.
X es un grupo CH_{2} que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del grupo F, Cl, Br, I y grupos alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, I; y/o
R_{1} y R_{2} son H; o R_{1} es H y R_{2} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} o isómeros de estos; o R_{1} y R_{2} son CH_{3} o R_{1}, R_{2} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo ciclopropilo; y/o
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H; OH; alquilo-C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, sustituido parcial o completamente por F, Cl, Br, I; C(O)NH_{2}, S(O)_{2}-alquilo-C_{1}-C_{4}, S(O)_{2}-heterociclilo;
y/o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que A; X; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado definido en la reivindicación 2,
y/o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A; X; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente uno del otro tienen los siguientes significados:
A es fenilo; o
X es CH_{2} o CHCH_{3}; o
R_{1} y R_{2} son H; o R_{1} es H y R_{2} es CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} o C_{4}H_{9} ó isómeros de estos; o R_{1} y R_{2} son CH_{3} o R_{1}, R_{2} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un anillo ciclopropilo; o
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente seleccionados del grupo que consiste H, OH, CH_{3}, OCH_{3}, CF_{3}, OCF_{3}, C(O)NH_{2}, S(O)_{2}-alquilo-C_{1}-C_{4}, S(O)_{2}-heterociclilo, F, y Cl;
y/o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que A; X; R_{1} y R_{2}; y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} tienen el significado definido en la reivindicación 4, y/o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
I) ácido [5-(4-Fluoro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
II) ácido [5-(4-Isopropil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
III) ácido [4'-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-benciloxi)-bifenil-3-il]-acético;
IV) ácido [5-(4-Metanosulfonil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
V) ácido (5-Ciclohexilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
VI) ácido {5-[4-(Pirrolidina-1-sulfonil-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético;
VII) ácido (5-Benciloxi-bifenil-3-il)-acético;
VIII) ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico;
IX) ácido (5-Benciloxi-3',5'-dicloro-bifenil-3-il)-acético;
X) ácido 5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
XI) ácido (5-Benciloxi-3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
XII) ácido (5-Benciloxi-3',4'-dicloro-bifenil-3-il)-acético;
XIII) ácido (5-Benciloxi-4'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-acético;
XIV) ácido (5-Benciloxi-3'-metoxi-bifenil-3-il)-acético;
XV) ácido (5-Benciloxi-3'-carbamoil-bifenil-3-il)-acético;
XVI) ácido (5-Benciloxi-3'-hidroxi-bifenil-3-il)-acético;
XVII) ácido (5-Benciloxi-4'-metanosulfonil-bifenil-3-il)-acético;
XXIII) ácido (5-Benciloxi-4'-sulfamoil-bifenil-3-il)-acético
XIX) ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-propiónico;
XX) ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-2-metil-propiónico;
XXI) ácido 1-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-ciclopropanocarboxílico
XXII) ácido (5-Benciloxi-4'-fluoro-bifenil-3-il)-acético;
XXIII) ácido (5-Benciloxi-4'-cloro-bifenil-3-il)-acético;
XXIV) ácido (4'-Acetilamino-5-benciloxi-bifenil-3-il)-acético;
XXV) ácido (5-Benciloxi-4'-hidroxi-bifenil-3-il)-acético;
XXVI) ácido (5-Benciloxi-4'-isopropoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXVII) ácido (5-Benciloxi-3',5'-difluoro-bifenil-3-il)-acético;
XXVIII) ácido (5-Benciloxi-3'-isopropoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXIX) ácido (5-Benciloxi-4'-metoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXX) ácido (5-Benciloxi-2'-metoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXXI) ácido (5-Benciloxi-2'-metil-bifenil-3-il)-acético;
XXXII) ácido (5-Benciloxi-3'-metil-bifenil-3-il)-acético;
XXXIII) ácido (5-Benciloxi-3'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
XXXIV) ácido (5-Benciloxi-2'-fluoro-bifenil-3-il)-acético;
XXXV) ácido (5-Benciloxi-4'-metil-bifenil-3-il)-acético;
XXXVI) ácido (5-Benciloxi-3'-fluoro-bifenil-3-il)-acético;
XXXVII) ácido (5-Benciloxi-3'-cloro-bifenil-3-il)-acético;
XXXVIII) ácido (5-Benciloxi-3'-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-acético;
XXXIX) ácido 2-{5-[4-(Pirrolidina-1-sulfonil-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-pentanoico;
XL) ácido 2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico;
XLI) ácido [5-(4-Cloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLII) ácido (5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-blfenil-3-il)-acético;
XLIII) ácido [5-(5-Metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLIV) ácido [5-(3,5-Dicloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLV) ácido [5-(Tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLVI) ácido [5-(4-Dimetilsulfamoil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLVII) ácido [5-(1-Fenil-etoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
XLVIII) ácido {5-[4-(Morfolina-4-carbonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético;
XLIX) ácido [4'-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-benciloxi)-bifenil-3-il]-acético;
L) ácido [4'-Trifluorometil-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-bifenil-3-il]-acético;
LI) ácido (5-Fenetiloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-acético;
LII) ácido [5-(Tetrahidro-piran-2-ilmetoxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LIII) ácido [5-(4-Dimetilcarbamoil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LIV) ácido [5-(4-Metilcarbamoil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LV) ácido {5-[4-(Pirrolidina-1-carbonil)-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético;
LVI) ácido {5-[4-(Morfolina-4-sulfonil-benciloxi]-4'-trifluorometil-bifenil-3-il}-acético; LVII) ácido [5-(4-Trifluorometoxi-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LVIII) ácido [5-(2-Cloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LIX) ácido [5-(3-Cloro-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LX) ácido [5-(4-Metil-benciloxi)-4'-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético;
LXI) ácido 2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pent-4-enoico;
LXII) ácido (R)-2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico;
LXIII) ácido (S)-2-(5-Ciclopropilmetoxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico;
LXIV) ácido (R)-2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico;
LXV) ácido (S)-2-(5-Benciloxi-4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-pentanoico;
y/o una sal o éster de estos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.
8. El uso de un compuesto acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la modulación de \gamma-secretasa.
9. El uso de un compuesto acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con un nivel elevado de producción A\beta42.
10, El uso de un compuesto acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 mezclado con un vehículo inerte.
12. Un éster farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
13. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, tal procedimiento comprende la etapas de acoplar un derivado de ácido dihidroxifenilacético, opcionalmente dicho derivado estando protegido, con un haluro de bencilo usando una base inorgánica, convirtiendo el alcohol resultante en un triflato y después acoplando el triflato a un ácido borónico bajo las diversidades de acoplamiento de Suzuki, y opcionalmente una funcionalización y desprotección opcional adicional del compuesto bifenilo así obtenido.
14. El procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, tal procedimiento comprende las etapas de acuerdo con la reivindicación 13 y comprende adicionalmente la etapa de
hacer reaccionar el compuesto bifenilo con un haluro o di-haluro apropiado, dando como resultado un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos uno de R_{1}, R_{2} es diferente de H.
15. El procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
tal procedimiento comprende la etapas de
tratar un dibromofluorobenceno con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino, tratando el producto con un derivado de ácido masónico en la presencia de un híbrido de metal alcalico y un metal de haluro, tratamiento adicional en un disolvente ácido y acoplamiento del éster del ácido benciloxibromofenilacético resultante en un ácido borónico bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki y funcionalización y desprotección del compuesto bifenilo obtenido de esta manera.
16. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 que comprende adicionalmente la etapa de hacer reaccionar el éster con el ácido usando una base, en la presencia de agua y otros disolventes.
17. El procedimiento para la preparación de un medicamento que comprende las etapas de:
a)
preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y
b)
la formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto.
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