RS50836B - Derivati pirazolila u obliku lekova za lečenje akutnih ili hroničnih neuronskih regresija - Google Patents

Derivati pirazolila u obliku lekova za lečenje akutnih ili hroničnih neuronskih regresija

Info

Publication number
RS50836B
RS50836B RSP-2009/0321A RSP20090321A RS50836B RS 50836 B RS50836 B RS 50836B RS P20090321 A RSP20090321 A RS P20090321A RS 50836 B RS50836 B RS 50836B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazol
alkyl
radical
phenyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RSP-2009/0321A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luc Malleron
Serge Mignani
Gilles Doerflinger
Arielle Genevois-Borella
Jean Bouquerel
Andrees Bohme
Gaetan Touyer
Jean-François SABUCO
Corinne Terrier
Michel Evers
Youssef El-Ahmad
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of RS50836B publication Critical patent/RS50836B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na nove ligande za acetilhoiinske receptore nikotinskog tipa. Detaljnije, ova jedinjenja su ligandi za a7 nikotinske receptore. Ove karakteristike ukazuju na do jedinjenja pronalaska mogu da budu korisna, kod životinja uključujuć ljude, kao kurativno i/ili simptomatično lečenje za prevenciju m dijagnozu i/ili praćenje (monitoring) razvoja poremćaja ili bolesti koje obuhvataju narušavanje funkcije nikotinskih receptora ili koji povoljno reaguju na modulaciju datih receptora. Tačnije, jedinjenja pronalaska mogu da budu korisna kod psihijatrijskih poremećaja ili oboljenja ili neurolokih poremećaja ili oboljenja centralnog nervnog sisitema uključujući slabljenje kognitivnih funkcija, pažnje, sposobnosti za koncentraciju, za učenje i pamćenje, ili procesiranje senzomig informacija. Takođe mogu da budu korisne za lečenje, prevenciju, dijagnostiku i/ili monitronig razvoja bolesti koje uključuju neurodegenerativne procese koji su spontani ili koji nastaju posle lezija, i bolesti koje uključuju fenomen upale (inflamacije). Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke tečenja koji uključuju nikotinske receptore ,a koji se sastoje od adminsitracije, životinjama uključujući i čoveka, terapeutski efikasne dozne jednog ili više jedinjenja pronalaska. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu, u dijagnostičke svrhe, analoga ovih derivata u kojima je jedan ili više atoma zamenjen izotopom atomske mase ili masenog broja koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi.
Određeni derivati pirazola koji se mogu naći u literaturi (EO0427390, EP0525879, US5409946). Dokument Ep0427390 opisuje azabiciklo kompozicije za lečenje demencije kao muskarinski agonisti. Dokument EP0525879 opisuje derivate pirazola sa snažnim afinitetom za miskarinske receptore. Dokument US5409946 opisuje derivate izoksazola, izotiazola i pirazola za poboljšanje kognitivnih funkcija.
Predmet ovog pronalaska je upotreba derivata pirazola formule (I)
I njihove farmaceutski prihvatljivih soli, za dobijanje medicinskih proizvoda i farmaceutski kompozicija, kao liganada za a7 nikotinske receptore.
Brojni poremećaji i oboljenja povezani sa su disfunkcijom nikotinskih receptora i tako imati koristi od modulacije datih receptora upotrebom jedinjenja pronalaska za korekciju simptoma ili uspore, zaustave ili preokrenu njihov razvoj. Po ovom pitanju, jedinjenja pronalaska su posebno povoljna u slučaju psihijatrijskih poremećaja ili oboljenja ili neuroloških poremećaja ili oboljenja centralnog nervnog sistema, kao na primer, oštećenje sposobnosti za učenje, koncentrisanje ili pamćenje, blagih kognitivnih poremećaja, senilne demencije, vaskularnih demencija, Levy telesna demencija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova horea, Tourette-ov sindrom, neuronska degeneracija nastala posle traume, šloga, ishemije ili hipoksije mozga, multisistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza, amiotrofna lateralna skleroza, periferne neuropatije, motorni poremećaji kao što je diskinezija, tardivna diskinezija, hiperkinezija, distonia i epilepsija, poremećaj pažnje i hiperaktivnost, šizofrenija, depresija, manična depresivna psihoza, anksioznost, fobije, opsesivno-kompulsivni poremećaji, post-traumaski stres sindrom, napad panike, poremećaji u ishrani kao što je anoreksija, bulimija i gojaznost, ili poremećaji spavanja uključujući one povezane sa promenom vremenskih zona (engl.jetlag). Jedinjenja pronalaska mogu da budu korisna za utvrđivanje smanjenja konzumiranja supstanci koje izazivaju zavisnost, za pomoć u održavanju apstinencije od naznačenih supstanci ili za smanjenje simptoma odvikavanja od istih. U kontekstu predmetnog pronalaska, izraz "supstance koje izazivaju zavisnost" odnosi se na supstance kojepodižu,čije konzumiranje može da dovede do povećane zloupotrebe i/ili zavisnosti, kao na primer, nikotinski i duvanski proizvodi, alkohol, derivati konoplja, opijati, kokain, barbiturati, benzodiazepini i psihostimulansi.
Jedinjenja pronalaska takoje mogu da imaju prednost u lečenju akutnog ili hrončnog bola, ako što je pod-operacioni bol, bol nakon amputacije, (fantomski bol), bol koji prati kancerozne lezije, migren, neuropatski i mišićni bolovi kao kod fibromijalgije. Dodato , jedinjenja pronalaska se takođe mogu upotrebiti za lečenje poremećaja ili bolesti koje uključuju upalne (inflamatorne) procese kao stoje na primer, u gastrointestinalnom traktu, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, sindrom nadraženih creva ili dijareja i, bilo gde u telu, artritis (uključujući reumatoidni artritis) i inflamaciju kože kao što su akne. Konačno, jedinjenja pronalaska mogu da budu korisna kod lečenja endokrinih poremećaja kao što je poremećaj feohromocitoma i poremećaji kontrakcije glatkih mišića.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata upotrebu jedinjenja pronalaska u dijagnostičke svrhe ili u svrhe medicinskog imidžinga. Obuhvata dijagnostičke i imidžing metode koje se sastoje od analize, neiznvazivnim metodama, distribucije obeleženog jedinjenja u intaktnom telu žvotinje, uključujući čoveka fizičkim metodama kao što je pozitron emisiona tomografija, single-foton tomografija, imidžing spektroskopske magnetne rezonance i nuklearne magnetne resonance, izračunata rendgenska tomodensitometrrija (skener) ili kombinacija ovih tehnika. U smislu predmetnog prnalaska, izraz "obeleženo jedinjenje" označava jedinjenja pronalska, njihove enantiomere ili njihove prolekove koji mogu, a ne moraju da budu upotrebljeni u obeleženom obliku čime se omogućava da budu detektovani prethodno opisanim fizičkim metodama. Obeležavanje se sastoji u zameni jednomg ili više atoma u jedinjenju pronalaska izotopom sa atomoskom masom ili masenim brojem koji se razlikuje od mase ili masenog broja ovih atoma koji se obično nalaze u priorodi. Takođe se može sastojati i od dodavanja hemijski grupa koje nove ove izotope u jedinjenja pronalaska, , na primer, pomoću reagensa za metilaciju. Upotrebljeni izotopi mogu , na primer, da budu radionukleotidni izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluora, fosfora, sumpora, hlora, joda ili tehnicijuma, kao na primer,2H,3H,11C,<13>C,<14>C,13N,150,<17>0,<18>F,<35>S,<36>Cl, 123 1,125 1 i<131>l. Obeležena jedinjenja se mogu sintetisati prema metodama opisanim u procedurama predmetnog pronalaska supstituisanjem jednog ili više reagenasa u sintetičkim procesima, identičnim reagensima koji sadrže radioaktivno obeležen(e) izotop(e).
Predmetni pronalazak se odnosi na derivate formule (I) gde:
A je veza ili (C1- C6) atkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C2- C5) alkenila,
(C2- C5) alkinil, (C3- C7) cikloalkila, (C5-C7) cikloalkenila, arilaikila, heteroarilalkila, arila, heteroarila i halogena,
R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisane jednim ili više substituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C5) cikloalkila i halogena,
A-R1 je takav da azot iz R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika,
R3 je H, halogen, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, S02Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra ili NHS02Ra radikal,
R4 je aril ili heteroaril radikal koji je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od: halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, arila, heteroarila, (C4- C7) heterocikloalkil, polifluoroalkila, trifluorometilsulfanila, trifluorometoksi, linearnog ili razgranatog (C1- C6) alkila, (C2- C6) alkenila i (C2- C6) alkinila, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkila, halogena, OH, metoksi,
R5 je H, halogen, CF3, CHF2, CH2F, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil ili (C3-C7) cikloalkil radikal,
Ra je linearan ili razgranat (C1~C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (C4- C7)heterocikloalktl, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili politiuoroalkil,
Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil. (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, arii, heteroaril ili polifluoroalkil,
Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji može ili ne mora da ima hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil i/ili halogen radikala,
Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil (C4- C7)heterocikloalkil, (hetero)arilalkil, (hetero)aril, (poli)-fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal,
R6 i R7 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil,
R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila i/ili halogena,
R8 je Ra ili NRaRb radikal,
ili racemati, enantiomeri ili dijastereoizomeri ili smeše u bilo kojoj kombinaciji, njihovi tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soli, sa izuzetkom 3- (3- piridinil)-1H -pirazol -1-butanamin, 4- (3- piridinil)-1H -pirazol -1- butanamin i N-(dietil)-4- fenil-1H -pirazol -1-etilamina.
Poželjno, predmetni pronalazak se odnosi na derivate formule (I) gde:
A je veza, (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C2- C5) alkenila, (C2- C5) alkinila, (C3- C7) cikloalkila, (C5-C7) cikloalkenila, arilalkila, heteroarilalkila, arila, heteroarila i halogena,
R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe po izboru supstituisane jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C5) cikloalkila i halogena,
A-R1 je takav da azot u R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika,
R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal,
R4 je aril ili heteroaril radikal koji je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, arila, heteroarila, (C4- C7) heterocikloalkila, polifluoroalkila, trifluorometilsulfanila, trifluorometoksi, linearnog ili razgranatog (C1- C6) alkila, (C2- C6) alkenila i (C2- C6) alkinila, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkila, halogena, OH, metoksi,
R5 je vodonik ili Me radikal,
Ra je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil,
heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil i/ili halogen radikala,
Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)-arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal,
R6 i R7 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil ili heteroarilalkil,
R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkils i/ili halogena,
R8 je Ra ili NRaRb radikal,
ili racemat, enantiomer ili dijastereoizomer ili smeša bilo koje njiove kombinacije, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, za izuzetkom 3- (3- piridinil)-1H -pirazol -1-butanamin, 4- (3- piridinil)-1H -pirazol -1- butanamin i N-(dietil)-4- fenil-1H -pirazol -1-etilamina.
Bolje, predmetni pronalazak se odnosi na derivate formule (I) gde:
A je veza ili (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C2- C5) alkenila, (C2- C5) alkinila, (C3- C7) cikloalkila, (C5-C7) cikloalkenila, arilalkila, heteroarilalkila, arila, heteroarila i halogena,
R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisane jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C5) cikloalkila i halogena,
A-R1 je takav da azot R1 i azot u položaju - 1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika,
R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal,
R4je aril ili heteroaril radikal po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHC0NH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, arila, heteroarila, (C4- C7) heterocikloalkila, polifluoroalkila, trifluorometilsulfanila, trifluorometoksi, linearnog ili razgranatog (C1- C6) alkila, (C2- C6) alkenila i (C2- C6) alkinila, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi,
R5 je vodonik,
Raje linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom poput O, S ili N, ovaj prstenje po izboru supstituisan jednim ili više alkil i/ili halogen radikala,
Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal,
R6 i R7 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil ili heteroarilalkil,
R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila i/ili halogena,
R8 je Ra ili NRaRb radikal,
ili racemat, enantiomer ili dijastereoizomer ili smeša bilo koje njiove kombinacije, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so, za izuzetkom 3- (3- piridinil)-1H -pirazol -1-butanamin, 4- (3- piridinil)-1H -pirazol -1- butanamin i N-(dietil)-4- fenil-1H -pirazol -1-etilamina.
U prethodno datim definicijama i onim datim udaljem tekstu, (C1- C6) alkil radikali sadrže 1 do 6 atoma ugljenika u pravom ili razgranatom lancu; (C3- C7)cikloalkil radikali sadrže 3 do 7 atoma ugljenika; alkenil radikali sadrže 2 do 6 atoma ugljenika i jedan do 2 konjugovane ili nekonjugovane dvostruke veze u pravom ili razgranatom lancu, gde dvostruka veza nije u alfa-položaju u odnosu na hetero atom; alkinil radikali sadrže 2do 6 atoma ugljenika i jednu do 2 konjugovane ili nekonjugovane trostruke veze u pravom ili razgranatom lancu, trostruka veza nije u alfa položaju u odnosu na hetero atom; aril radikali su odabrani od fenila, naftila ili indenila; heteroaril radikali sadrže 3 do 10 članova u prstenu, po izboru sadrže jedan ili više hetero atoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, posebno tiazolil, tienil, pirolil, pirazolil, piridinil, furil, imidazolil, oksazolil, pirazinil, pirimidil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, izoksadiazolil, izotiadiazolil, izotiazolil, izoksazolil, triazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, azaindolil, pirazolil, indolil; halogen radikal je hlor, jod, fluor ili brom; (C4- C7) azacikloalkil radikali sadrže azot i 4 do 7 atoma ugljenika,a naročito azetidinil, pirolidinil, piperidinil; azacikloalkenil radikali sadrže azot i 5 do 7 atoma ugljenika; (C5-C9) azabicikloalkil radikali sadrže 5 do 9 atoma ugljenika i ilustrovani su bez ograničavanja, u listi (A); (C5-C9) azabicikloalkenil radikali sadrže 5 do 9 atoma ugljenika i ilustrovani su bez ograničenja u listi (B); (C4- C7) heterocikloalkil radikali sadrže 5 do 7 atoma ugljenika i jedan ili više hetero atoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota; polifluoroalkil radikali sadrže 1 do 6 atoma ugljenika u pravom ili razgranatom lancu, koji su supstituisani jednim ili više atoma fluora, a posebno trifluorometil, difluorometil;
Kao ilustracija, date su strukture u daljem tekstu u listi (A); ove strukture mogu da budu vezane za glavni prsten u bilo kom položaju :
Kao ilustracija, date su strukture u daljem tekstu u listi (B); ove strukture mogu da budu vezane za glavni prsten u bilo kom položaju:
Jedinjenja formule (I) imaju jedan ili više asimetričnih atoma i prema tome mogu da budu u obliku izomera , racemata, enantiomera i dijastereoizomera ; koji takođe čine deo pronalaksa kao i njihove smeše
Predmetni pronalazak takođe se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže kao aktivne komponente derivate formule (I) gde: A je veza ili (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C2- C5) alkenila, (C2- C5) alkinila, (C3- C7) cikloalkila, (C5-C7) cikloalkenila, arilalkila, heteroarilalkila, arila, heteroarila i halogena,
R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C5) cikloalkila i halogena,
A-R1 je takav da azot u R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika,
R3 je H, halogen, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, S02Ra, NHCHO, NRaRb, NH0(O)Ra, NHC(S)Ra ili NHS02Ra radikal,
R4 je aril ili heteroaril radikal koji je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHC0NH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, arila, heteroarila, (C4- C7) heterocikloalkila, polifluoroalkil, trifluorometilsulfanila, trifluorometoksia, linearnog ili razgranatog (C1- C6) alkila, (C2- C6) alkenila i (C2- C6) alkinila, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi,
R5 je H, halogen, CF3, CHF2, CH2F, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil ili (C3-C7) cikloalkil radikal,
Raje linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Ra iRb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova prstena, koji mogu da imaju ili ne moraju da imaju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prstenje po izboru supstituisan jednim ili više alkil i/ili halogen radikalima,
Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)-ariialkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal,
R6 i R7 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil,
R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 članova prstena, koji mogu da imaju ili ne moraju da imaju hetero atom poput O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila i/ili halogena,
R8 je Ra ili NRaRb radikal,
ili racemat, enantiomer ili dijastereoizomer ili smeša bilo koje njiove kombinacije, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
Poželjno, predmetni pronalazak takođe se odnosi na farmaceutske kompozicije koje kao aktivnu komponentu sadrže derivate formule (I) gde: A je veza, (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C2- C5) alkenila,
(C2- C5) alkinila, (C3- C7) cikloalkila, (C5-C7) cikloalkenila, arilalkila, heteroarilalkila, arila, heteroarila i halogenaa,
R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C5) cikloalkila i halogena,
A-R1 je takav da azot R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika,
R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal,
R4 je aril ili heteroaril radikal koji je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, aril, heteroarila, (C4- C7) heterocikloalkila, polifluoroalkila, trifluorometitsulfanila, trifluorometoksi, linearnog ili razgranatog (C1- C6) alkila, (C2- C6) alkenila i (C2- C6) alkinila, ovi supstituenti su po izboru supstituisan! jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi,
R5 je vodonik ili Me radikal,
Raje linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil.
Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju da imaju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prstenje po izboru supstituisan jednim ili više alkil i/ili halogen radikalima,
Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)-arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal,
R6 i R7 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil ili heteroarilalkil,
R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila i/ili halogena,
R8 je Ra ili NRaRb radikal,
ili racemat, enantiomer ili dijastereoizomer ili smeša bilo koje njiove kombinacije, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
Detaljnije, predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje kao aktivnu komponentu sadrže derivat formule (I) gde: A je veza, ili (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C2- C5) alkenila, (C2- C5) alkinila, (C3- C7) cikloalkila, (C5-C7) cikloalkenila, arilalkila, heteroarilalkila, arila, heteroarila i halogena,
R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisane jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C5) cikloalkila i halogena,
A-R1 je takav da azot u R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika,
R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal,
R4 je aril ili heteroaril radikal koji je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, arila, heteroarila, (C4- C7) heterocikloalkila, polifluoroalkila, trifluorometilsulfanila, trifluorometoksi, linearanog ili razgranatog (C1- C6) alkila, (C2- C6) alkenila i (C2- C6) alkinila, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkila, halogena, OH, metoksi,
R5 je vodonik,
Ra je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao stoje O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil i/ili halogen radikala,
Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal,
R6 i R7 u, nezavisno jedan od dugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil,
R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 članova u prtenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila i/ili halogena,
R8 je Ra ili NRaRb radikal,
ili racemat, enantiomer ili dijastereoizomer ili smeša bilo koje njiove kombinacije, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu, kao medicinskih proizvoda, derivata pirazola formule (I) gde: A je veza, ili (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3-Cl)cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C2- C5) alkenila, (C2- C5) alkinila, (C3- C7) cikloalkila, (C5-C7) cikloalkenila, arilalkila, heteroarilalkila, arila, heteroarila i halogena,
R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C5) cikloalkila i halogena,
A-R1 je takav da azot R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika,
R3je H, halogen, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, S02Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra ili NHS02Ra radikal,
R4 je aril ili heteroaril radikal koji je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHC0NH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, arila, heteroarila, (C4- C7) heterocikloalkila, polifluoroalkila, trifluorometilsulfanila, trifluorometoksi, linearnog ili razgranatog (C1- C6) alkila, (C2- C6) alkenila i (C2- C6) alkinila, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkila, halogena, OH, metoksi,
R5 je H, halogen, CF3, CHF2, CH2F, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil ili (C3-C7) cikloalkil radikal,
Ra je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil i/ili halogen radikala,
Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)-arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal,
R6 i R7 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil ili heteroarilalkil,
R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju da imaju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila i/ili halogena,
R8 je Ra ili NRaRb radikal,
ili racemat, enantiomer ili dijastereoizomer ili smeša bilo koje njiove kombinacije, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
Poželjno, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu kao medicinskih proizvoda, derivata pirazola formule (I) gde: A je veza, ili (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil
radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C2- C5) alkenila, (C2- C5) alkinila, (C3- C7) cikloalkila, (C5-C7) cikloalkenila, arilalkila, heteroarilalkila, aril, heteroarila i halogena,
R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikioalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C5) cikloalkila i halogena,
A-R1 je takav da azot u R1 i azot u položaju - 1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika,
R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal,
R4 je aril ili heteroaril radikal po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(OjNRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHC0NH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, arila, heteroarila, (C4- C7) heterocikloalkila, polifluoroalkila, trifluorometilsulfanila, trifluorometoksi, linearnog ili razgranatog (C1- C6) alkila, (C2- C6) alkenila i (C2- C6) alkinila, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi,
R5 je vodonik ili Me radikal,
Raje linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom poput O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil i/ili halogen radikala,
Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)-arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C{0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal,
R6 i R7 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil,
R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju da imaju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila i/ili halogena,
R8 je Ra ili NRaRb radikal,
ili racemat, enantiomer ili dijastereoizomer ili smeša bilo koje njiove kombinacije, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so.
Detaljnije, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu kao medicinskih proizvoda, derivata pirazola formule (I) gde: A je veza, ili (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C2- C5) alkenila, (C2- C5) alkinila, (C3- C7) cikloalkila, (C5-C7) cikloalkenila, arilalkila, heteroarilalkila, arila, heteroarila i halogena,
R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C5) cikloalkila i halogena,
A-R1 je takav da azot u R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika,
R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal,
R4 je aril ili heteroaril radikal koji je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHC0NH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, arila, heteroarila, (C4- C7) heterocikloalkila, polifluoroalkila, trifluorometilsulfanila, trifluorometoksi, linearnog ili razgranatog (C1- C6) alkila, (C2- C6) alkenila i (C2- C6) alkinila, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi,
R5 je vodonik,
Ra je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan iii razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil,
Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil i/ili halogen radikala,
Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal,
R6 i R7 su, nezavisno od drugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3-C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil,
R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom poput O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila i/ili halogena,
R8 je Ra ili NRaRb radikal,
ili racemat, enantiomer ili dijastereoizomer ili smeša bilo koje njiove kombinacije, tautomerili farmaceutski prihvatljiva so,
Od jedinjenja formule (I) koja su korisna u skladu sa pronalaskom, možemo pomenuti sledeća jedinjenja:
1-[ 2-(3- Metoksi-4- fenilpirazol-1- il)etit]piperidin
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-IH -pirazol-1- ol
3- (3- Benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan 3- (3- Metoksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-IH -pirazol-3- ol
1- (2- Perhidroazepin-1- iletil)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol
1- [2- (2- Metilpiperidin-1- il)etil]-4- feniMH -pirazol-3- ol
1- [2- (4- Fluoropiperidin-1- il)etil]-4- fenil-1H -pirazol-3- ol
1- [2- (3- Metilpiperidin-1- il)etil]-4- fenil-1H -pirazol-3- ol
1- [2- (3,6-Dihidro-2H-piridin-1- il)etil]-4- fenil-IH -pirazol-3- ol
1- [2- (7-Azabiciklo[2.2.1]hept-7-il)etil]-4- feniMH -pirazol-3- ol
1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.2]okt-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- o!
1- [2- Dimetilaminoetil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- [3- Dimetilaminopropil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- [2- ((2S,6R)-2,6-Dimetilpiperidin-1- ii)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- [2- Dietilaminoetil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- (2- Diizopropilaminoetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
4- Fenil-1- (2- pirolidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol
3- (3- Metoksi-4- fenilpirazol-1- i!)-1- azabiciklo-[2.2.2]oktan
1- [ 2- (3- DifIuorometoksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-piperidine
4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamin 4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamin N-[4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- i!]acetamid
N-[4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- iljmetansulfonamid 1- (2- Dimetilaminopropil)-4-fenil-1 H -pirazol-3- oi 1- (1- Metilpiperidin-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 5- Metil-4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (3- Aminofenil)-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ol N-{3- [3- Hidroksi-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-4- il]fenil}acetamid 4- (4- Aminofenil)-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ol 1- (2- Dimetilaminoetil)-4- (4'-fluorobifenil-3- il)-1H -pirazol-3- ol 4- Bifenil-3- il-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ol 1- (2- Dimeti!aminoetil)-4- (4'-fluorobifenil-4- il)-1H -pirazol-3- ol 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ol 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- piridin-4- il-1 H -pirazol-3- ol 4- (4- Fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (4- Trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- Fenil-1- (2- piperidin-1- ilpropil)-1H -pirazol-3- ol 3- (4- Fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]-oktan 4- (5-Hlortiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (3- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (2- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (3- Hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (4- Hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (4- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- oi 4- (3- Fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- (3- trifluorometilfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- piridin-3- il-1 H -pirazol-3- ol 4- (4- Hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (3- Hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (2- Fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (2- Hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2)okt-3- il)-4- (3- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (3- fluorofenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Metilpirolidin-3- il)-4-fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- [2- (1- Metiipirolidin-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- (Pirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- [(1- Metiipirolidin-2- (S)-il)metil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 1- [2- (4- Fenilpirazol-1- il)etil]piperidin
1- [2- (4- Metilpiperidin-1- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 3- (3- Dif!uorometoksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan 3- (4- Fenilpirazol-1- il)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan 4- Benzo[b]tiofen-2- il-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- Fenil-1- piperidin-3- il-1 H -pirazol-3- ol
1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- tiofen-3- H -pirazol-3- ol 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- p-toliI-1 H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol (S)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol (R)-1- (1- Azabtciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol 4- Fenil-1- pirolidin-3- ilmetil-1 H -pirazol-3- ol
1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- tiofen-2- il-1H -pirazol-3- ol 4- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid 3- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]benzamid 1- [(S)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)metil]-4- fenil-1H -pirazol-3- ol 1- [(R)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)metil]-4- fenil-1H -pirazol-3- ol 1- [(1S,4R)-2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- [(1R,4S)-2- (2-Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- ((R)-1- Metiipirolidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- ((S)-1- Metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- ((R)-1- Metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- [1- (7-Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- fenil-IH -pirazol-3- ol 1- (1-Azabiciklo[2.2.1]hept-3- il)-4-fenil-1 H -pirazol-3- ol 4- Fenil-1- piperidin-2- ilmetil-1 H -pirazol-3- ol
1- (1- Metilpiperidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- (1- Etilpirolidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- (1- Metil-2- piperidin-1- iletil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)-1- metiletil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- (2- Dimetilaminociklopentil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 1- (R)-1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (S)-1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (R)-1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il-4- (3- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (S)-1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il-4- (3- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (R)-1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il-4- (3- fluorofenil)-1 H -pirazol-3- ol 1- (S)-1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il-4- (3- fluorofenil)-1 H -pirazol-3- ol 4- (5-Bromotiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (5-Feniltiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- (5-piridin-2- iltiofen-2- il)-1H -pirazol-3- ol 4- (4- Hlortiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (4- Bromofenil)-1- {2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- (3- trifluorometoksifenil)-1H -pirazol-3- ol 4- (3,4- Dihlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (3,5-Dihlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (6-Hlorpiridin-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (1H -lndol-6-il)-1- (2- piperidin-1- iletii)-1H -pirazol-3- ol 4- (1H -lndol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (1H -lndol-3- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (1- Metil-1H -indol-3- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3-ol N-{4- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]fenil}metansulfonamid N-{3- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]fenil}metansulfonamid 4- [3- (1H -lmiđazol-2- il)fenil]-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- [4- (1H -lmidazol-2- il)fenil]-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (3- Hlor-4- hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (4- Hidroksi-3- metilfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (4-Amino-3- hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (5-hlortiofen-2- il)-1 H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol-3- ol 1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (3- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (3- fluorofenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (3- hidroksifenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (4- hidroksifenil)-1H -pirazol-3- ol 1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- (5-hlortiofen-2- il)-1 H -pirazol-3- ol 1- [2- {2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- (3- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol 1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- (3- fluorofenil)-1H -pirazol-3- ol 1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- (3- hidroksifenil)-1H -pirazol-3- ol
1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- (4- hidroksifenil)-1H -pirazol-3- ol 1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- (3- hlor-4- hidroksifenil)-1 H -pirazol-3- ol 1- (1-Azabicikio[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (3- hlor-4- hidroksifenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (3- hidroksifenil)-1 H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hidroksifenil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (3- hlor-4- hidroksifenil)-1H -pirazol-3- ol 2- [1- (2- Piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]benzamid
N-Metil-2- [1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]-benzamid
2- [1- (2- Piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]benzenesulfonamid
N-Metil-2- [1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]benzenesulfonamid
{2- [1- (2- Piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]fenil}-metanol
4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol -3- tiol
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3- ilamin
N-[1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- iljmetansulfonamid
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol -3- tiol
4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol
4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H -pirazol-4- il]-fenol
3- [4- (4- Hlorfenil)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo-[2.2.2]oktan
4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-1H -pirazol-4- il]fenol
4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol 3- (3- Ciklopropilmetoksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan 3- [4- (4- Hlorfenil)-3- ciklopropilmetoksipirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan 4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2)okt-3- ilmetil)-3- ciklopropilmetoksi-1H -pirazol-4- il]fenol 4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-3- ciklopropilmetoksi-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol 3- [4- Fenil-3- (2,2,2- trifluoroetoksi)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan 3- [4- (4- Hlorfenil)-3- (2,2,2- trifluoroetoksi)pirazol-1- ilmetil]-1- azabicik!o[2.2.2]oktan 4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-3- (2,2,2- trifluoroetoksi)-1H -pirazol-4- il]fenol
4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-3- (2,2,2- trifluoroetoksi)-1H -pirazol-4- il]-2-hlorfenol
N-[1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-1H -pirazol-3- il]metansulfonamid
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol -3- tiol
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ilamin 2- [2- (4- Fenilpirazol-1- i!)etil]-2- azabiciklo-[2.2.1]heptan
2- {2- [4- (4- Hlorfenil)pirazol-1- il]etil}-2- azabiciklo[2.2.1]heptan 4- {1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-1H -pirazol-4- il}fenol 4- {1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-1H -pirazol-4- il}-2- hlorfenol 1- [2- (2- Etil-4- metilpirolidin-1- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol -3- tiol N-{1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- il}metansulfonamid
1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- fenil-1H -pirazol-3- ilamin 4- (4- Hlorfenil)-1- [2- (2- etil-4- metilpirolidin-1- il)etil]-1H -pirazol -3- tiol N-[1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3-il]metansulfonamid
1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ilamin 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol -3- tiol N-[1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- iljmetansulfonamid 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ilamin 1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol -3- tiol 1- (1- Metilperhidroazepin-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol
1- (2- Metilaminociklopentil)-4- fenil-1 H -pirazof-3- ol
1- (3- Dimetilaminociklopentil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- (3- Metilaminociklopentil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- (2- Dimetilaminocikloheksil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- o!
1- (2- Metilaminocikloheksil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- (3- Dimetilaminocikloheksil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- (3- Metilaminocikloheksil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- (Oktahidroindolizin-3- ilmetil)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol
1- ((S)-1- Etilpirolidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
4- Fenil-1- pirolidin-3- ilmetil-1 H -pirazol-3- ol
1- ((2R) 1- Metilpirolidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
4- Fenil-1- (piperidin-3- il)-1H -pirazol-3- ol
1- (1- Metilpiperidin-2- itmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
1- (1- Metilazepan-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (Tiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (3,4- Dihlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1 H -pirazol-3- ol 4- (4- Bromofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 4- (1H -lndol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1 H -pirazol-3- ol 4- (5-Bromotiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 2- [1- (2- Piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]benzamid 4- (2- Hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol 4- (1H -lndol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol 4- (4- Metilfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-5-il)-1H -pirazol (+)-1- (Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-5-il)-1H -pirazol
(-)-1- (Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-5-il)-1H -pirazol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol 3- [4- (3,5-Difluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan 4- Benzo[b]tiofen-2- il-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- tiofen-3- H -pirazol-3- ol 4- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]benzamid 3- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]benzamid (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol (-)-1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4-fenil-1 H -pirazol-1- ol (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-1- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- fluorofenil)-1H -pirazol-3- ol (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4-fluorofenil)-1 H -pirazoi-3- ol 3- [4- (4- Hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo-[2.2.2]oktan 3- [4- (4- Hlorfenil)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo(2.2.2]oktan 3- [4- (3- Hlor-4- metoksifenil)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan
4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol 4- [1 - (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1 H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol (-)-4- [1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H -pirazol-4- ilj-2- hlorfenol (+)-4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ol (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ol (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ilamin
(-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ilamin
(+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-4- il)-1H -pirazol
(-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- i!)-4- (1H -indol-4- il)-1H -pirazol,
njihove racemate, enantiomere i dijastereoizomere i njihove smeše, njihove tautomere i farmaceutski prihvatljive soli.
Postupci za dobijanje derivata predmetnog pronalaska su ilustrovani u daljem tekstu i, radi lakšeg razumevanja procesa, jedinjenja formule (I) su podeljena u osom podgrupa: (la) za R3=OH, (lb) za R3=ORc, (Ic) az R3=H, (Id) za R3=NH2, (le) za R3=NHCHO, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHS02Ra, (If) za R3=SH, (Ig) za R3=SRc, i (Ih) za R3=S(0)Ra, S02Ra. Definicije različitih supstitenata su isti kao za formulu (I), osim ako je drugačije naznačeno.
Radi lakšeg razumevanja, grupe GP, GP\ GP", GP"\ GP<iv>i GP<v>su grupe koje štite funkcionalne grupe koje su osteljive pod reakcionim uslovima i uvedene su kao što je definisano u T. W. Greene et al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-Interscience,third edition(1999), tako da ostaju nepromenjene tokom niza koraka tokom sinteze i sa kojih je skinuta zaštita pod uslovima koji ne utiču na ostatak molekula.
Derivati formule (I) gde R3 je hidroksil (la) mogu se dobiti od derivata formule (II)
(I sa R3=OGP) gde GP je zaštitna grupa za hidroksilnu funkcionalnu grupu.
Izraz "GP" označava zaštitmu grupu za hidroksil funkcionalnu grupu, kao što je definisano u T. W. Greene et al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-interscience, third edition (1999), tako da ostaju nepromenjene tokom niza koraka tokom sinteze i sa kojih je skinuta zaštita pod uslovima koji ne utiču na ostatak molekula. Na primer, GP grupa može da bude grupa koja sadrži silil kao što je terc-butildimetilsilil, triizopropilsilil ili difenilmetilsilil, ili alkil, aralkil, alkiliden, cikloalkiliden, heteroalkil ili heterocikloalkil ostatak kao što je metil, allil, cikloheks-2- enil, benzil ili tetrahidropiran-2-il. GP grupa je poželjno benzil ili cikloheks-2- enil. Uklanjanje zaštite sa GP grupe izvedenoo je prema postupcima opisanim u T. VV. Greene et al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999).
Na primer, kada je GP grupa, benzil, uklanjanje zaštite se izvosi hidrolizom u prisustvu koncentrovane hlorovodonične kiseline u alkoholu kao što je etanol, metanol ili izopropanol na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u etanolu, na temperaturi ključanja reakcionog medijuma.
Alternativno, debenzilovanje se može izvesti prema sledećim uzastopnim operacijama: a) stvaranje hidrohlorida jedinjenja sa kojeg treba ukloniti zaštitu u prisustvu hlorovodonilčne kiseline u vodenom rastvoru ili u rastvoru u organskom rastvaraču kao što je etanol, metanol, dioksan ili dietil etar, na temperaturi oko 20° C;
b) Hidrogenizacija u prisustvu katalizatora kao što je paiadijum -na- uglju, u alkoholu kao što je etanol, metanol ili izopropanol, pri pritisku
vodonika od 1 bar do 20 bara i na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma.
Hidrogenoliza benzil grupe takođe s emože izvesti u prisustvu katalizatora kao što je paiadijum -na- uglju, u prisustvu koncentrovane hlorovodonične kiseline , u alkoholu kao što je etanol, metanol ili izopropanol, pri pritisku vodonika između 1 bara i 30 bara i na temperature između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. Reakcija se takođe može izvesti sa amonijum formatom, u prisustvu katalizatora kao što je paiadijum -na-uglju, u alkoholu kao što je etanol, metanol ili izopropanol, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u metanolu na temperaturi ključanja reakcionog medijuma.
Kada je GP grupa, cikloheksenil, uklanjanje zaštite se izvodi hidrolizom u kiselom medijumu, na primer u prisustvu rastvora hlorovodonične kiseline u etru ili alkoholu, u rastvaraču kao što je metanol ili etanol na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma.
Derivati formule I gde R3 je ORc (Rc se razlikuje od C(0)R8, C(S)R8, S02R8), H, NH2 ili OGP, jedinjenja (lb), (Ic), (Id) ili (II) se mogu dobiti na tri različita načina sinteze.
Prva sinteza obuhvata upotrebu jedinjenja formule (III):
Jedinjenja formule (lb), (Ic), (Id) ili (II) mogu se dobiti od pirazola formule (III) i jedinjenja formule (IV) R1- A-X za koja X=a funkcionalan grupa kao što je Cl, Br, I, OTs, OMs ili OTf. Alkilacija se izvodi u inertnoj atmosferi, na primer pod argonom ili azotom, u baznom medijumu u aprotičnom rastvaraču, na primer u prisustvu natrijum hidrida, u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, ili u prisustvu kalijum terc-butoksida, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. Reakcija se takođe može izvesti u prisustvu kalijum karbonata i, po izboru , kalijum jodida, u rastvaraču kao što je aceton, metil etil keton, acetonitril ili dimetilformamid, poželjno metil etil keton, na temrpaturi ključanja reakcionog medijuma.
Jedinjenja (IV) su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti od odgovarajućih alkohola formule R1- A-OH prema metodama poznatim prosečnom stručnjaku u tehnici kao što su one opisane u J. March, Advanced Organic Chemistrv, Wiley-lnterscience, fourth edition (1992) ili R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Alkoholi formule R1- A-OH su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti prilagođavanjem metoda opisanih u literaturi primenom osnovnog zananja prosečnog stručnjaka.
Drugi sintetički put se može primeniti za jedinjenja formule (I) gde R3 je ORc (Rc je različito od C(0)R8, C(S)R8, S02R8), H ili OGP, i R1- A je grupa u kojoj radikal A je vezan za R1 atomom azota.
Jedinjenja formule (lb), (Ic) ili (II) mogu se dobiti u tri ili četiri koraka od pirazola formule (III) prema sledećem protokolu: a) Alkilacijom pirazola (III) sa jedinjenjem formule (V) GP'0-A-X gde GP'je
zaštitna grupa za hidroksilnu funkcionalnu grupu, kao što je definisano u T. W. Greene i
al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999), koje ostaju nepromenjene toko koraka alkilacije i ostaju zaštićene pod uslovima koji ne utiču na ostatak molekula (na primer, the GP' grupa može da bude grupa koja sadrži silil, kao što je terc-butildimetilsilil, triizopropilsilil ili difenilmetilsilil, ili aralkil, alkiliden, cikloalkiliden, heteroalkil, ili heterocikloalkil ostatak kao što je allil, cikloheks-2- enil, benzil ili tetrahidropiran-2- il); GP' grupa je poželjno tetrahidropiran-2- il ili terc-butildimetilsilil grupa; radikal X je funkcionalna grupa kao što je Cl, Br, I, OTs, OMs ili
OTf. Alkilacija se izvodi u inertnooj atmosferi, na primer pod argonom ili pod azotom, u baznom medijumu u aprotičnom rastvaraču, na primer u prisustvu natrijum hidrida, u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, ili u prisustvu kalijum terc-butoksida, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. Reakcija se takođe može izvesti u prisustvu kalijum karbonata i, po izboru , kalijum jodida, u rastvaraču kao što je aceton, metil etil keton, acetonitril ili dimetilformamid, poželjno u metil etil keton, na temperaturi ključanja reakcionog medijuma. b) Dobijanje intermedijera formule (VI) posle cepanja GP' zaštitne grupe prema metodama opisanim u T. W. Greene i al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999), i ne utičući pri tome na druge funkcionalne grupe na molekulu. Na primer, kada GP' grupa je tetrahidropiran-2- il, uklanjanje zaštite sa alkohola može se izvesti u kiseloj sredini, na primer u prisustvu vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, u rastvaraču kao što je etanol ili metanol, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u prisustvu vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, u etanolu, na temperaturi oko 20° C. a') Alternativno, kada A je etil ili (C5-C7) cikloalkil radikal, ovi radikali su po izboru supstituisani jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkila, (C3- C7) cikloalkila, arilalkila, heteroarilalkila, arila i heteroarila, intermedijeri formule (VI) mogu se dobiti reakcijom između jedinjenja formule (III) i odgovarajućeg epoksida u prisustvu baze kao što je kalijum terc-butoksid, u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, prema J. M. Villalgordo, Svnthesis 1999, 1613. c) Aktivacija alkoholnog ostatka jedinjenja formule (VI), na primer, formiranjem tozilata mezilata označeni kao "Act" sintetičkoj shemi. Reakcija je zatim izvedena sa tozil hloridom ili mezil hloridom u baznoj sredini, na primer u prisustvu piridina, u rastvaraču kao što je dihlormetan, na temperaturi između -20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno na temperaturi između - 10° C i temperature oko 20° C.
d) Supstitucija aktiviranog alkoholnog ostatka sa primarnim ili secondarnim aminom formule R1H. reakcija se izvodi u baznoj sredini, na primer u prisustvu kalijum
karbonata, u polarnom rastvaraču, kao što je dimetilformamid ili acetonitril, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u dimetilformamidu, na temperaturi od oko 80° C.
Jedinjenja (V) su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti od odgovarajućih alkohola formule GP'O-A-OH prema metodma koje su poznate prosečnom stručnjaku kao što je opisano u J. March, Advanced Organic Chemistn/, Wiley-lnterscience, fourth edition (1992) ili R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Alkoholi formule GP'O-A-OH su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti, na primer, mono- zaštitom dialkohola formule HO-A-OH prema metodama poznatim prosečnom stručnjaku kao što je oisano u J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience, fourth edition (1992) ili R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Jedinjenja formule HO-A-OH su komercijalno dostupna ili su dostupna prosečnom stručnjaku primenom ili prilagođavanjem metoda opisanih u literaturi.
Treći sintetički put se sastoji od, kada R3 je ORc (Rc se razlikuje od C(0)R8, C(S)R8, S02R8), H ili OGP, izvođenja sinteze od derivata formule (VII) prema sintetičkoj shemi opisanoj udaljem tekstu.
Jedinjenja formule (lb), (Ic), i (il) moguse dobiti u dva koraka od jedinjenja formule (VII) gde Y=Br, I ili Cl (poželjno Br ili I): a) Alkilacija 4- halopirazola formule (VII) sa jedinjenjem formule (IV) kao što je prethodno opisano. Reakcija se izvodi u inertnoj atmosferi, na primer pod argonom ili pod azotom, u baznoj sredini u aprotičnom rastvaraču, na primer u prisustvu natrijum hidrida, u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, ili u prisustvu kalijum terc-butoksida, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. Reakcija se takođe može izvesti u prisustvu kalijum karbonata i, po izboru , u prisustvu kalijum jodida, u rastvaraču kao što je aceton, metil etil keton, acetonitril ili dimetilformamid, poželjno u metil etil ketonu, na temperaturi ključanja reakcionog medijuma. b) Suzuki kuplovanje dobijenog intermedijera i boronske kiseline, alkil ili cikloalkil boronates ili (hetero)arildialkil borons formule (VIII) gde Rx je alkil ili cikloalkil radikal.
Reakcija se izvodi u inertnoj atmosfere u prisustvu neorganske baze kao što je K3P04, Na2C03 ili Ba(OH)2, i paiadijum soli (katalizator) kao što je
dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (PdCI2(PPh3)2), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (Pd (PPh3)4) ili (difenilfosfino)ferocenil paiadijum (PdCI2dppf), u rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, ksilen ili etanol, po izboru u prisustvu vode, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma (Kotha S. et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633).
Boronske kiseline, alkil ili cikloalkil boronati ili (hetero)arildialkil boron formule (VIII) su komercijalno dostupna ili su dobijeni prema metodama koje su opisane u literaturi na primer u G. W. Kabalka et al., Tetrahedron Letters 1986, 27, 3843, J. F. Nicoud et al., Tetrahedron Letters 1993, 34, 8237, J. M. Tour et al., J. Amer. Chem. Soc. 1994, 116, 11723, ili T. J. J. Mueller et al., Svnthesis 2002, 9, 1163, ili njihovom adaptacijom.
Intermedijeri formule (III), gde je radikal ORc (Rc se razlikuje od C(0)R8, C(S)R8, S02R8) i OGP u položaju 3 pirazola , dobijeni su prema reakcionj shemi datoj u daljem tekstu:
Pirazoli formule (III) mogu se dobiti u četiri koraka od jedinjenja formule (IX) prema sledećem protokolu: a) Kondenzacija (aril)alkil (hetero)aril acetata gde Rx=alkil ili aralkil, formule (IX), sa aminometilenation agensom ili agensom za krabonilaciju formule (X) gde Ry je Cl, O-alkil, O-aralkil ili O-CO-alkil radikal, poželjno za koji je Ry je O-alkil radikal. Reakcija aminometilenacije izvedena je u prisustvu reagensa kao što je N,N,N',N',N",N"-heksametilmetantriamin, C-metoksi-N,N,N',N'-tetrametilmetandiamin ili C-terc-butoksi-N,N,N',N'-tetrametilmetandiamin, u odsustvu rastvarača ili u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dioksan na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u prisustvu C-terc-butoksi-N,N,N',N'-tetrametil-metandiamina u tetrahidrofuranu na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. Reakcija karbonilacije između (aril)alkil (hetero)aril acetata i agensa za karbonilaciju formule (X) je izvedena je u inertnoj atmosferi, na primer pod argonom ili pod azotom, u baznoj sredini, na primer u prisustvu natrijum hidrida, u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između -20° C. i temperature ključanja rastvarača, poželjno na temperaturi oko 20° C. b) formiranje prstena 1H -pirazol-3- ola reakcijom intermedijera dobijenog u prethodnom koraku i hidrazina, generalno u obliku monohidrata, u alkoholu kao što je
etanol, propanol ili izopropanol, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u etanolu, na temperaturi ključanja reakcionog medijuma.
c) zaštita azota u položaju-1,1H -pirazol-3- ola pomoću zatitne grupe kao što je acetil, alkiloksikarbonil ili tozil, poželjno sa acetil grupom. Reakcija se izvodi pomoću
agensa za acetilaciju, alkiloksikarbonilaciju ili tozilovanje, poželjno sa anhidridom sirćetne kiseline bez rastvarača ili u prisustvu rastvarača kao što je piridin, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno na temperaturi oko 100° C.
d) Zaštita hidroksilne grupe pirazola ili i Rc - ostatka u hidroksilni deo pirazola , nakon ćega sledi uklanjanje zaštite sa azota u p oložaju -1 pirazola . Zaštita hidroksilne
grupe pirazola i uvođenje Rc- sotatka u hidroksilni deo pirazola može se izvesti, na primer, alkilacijom hidroksilne grupe pirazola sa jedinjenjem formule GP-X ili Rc-X gde X
je funkcionalna grupa kao što je Cl, Br, I, OTs, OMs ili OTf. Kada Rc=Me iii Et, kao agensi za alkilovanje takođe mogu da se upotrebe dimetil sulfat ili dietil sulfat i biće rado odabrani. Reakcija je izvedena u baznoj sredini, na primer u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u rastvaraču kao što je aceton, metil etil keton, acetonitril ili dimetilformamid, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u metil etil ketonu, na temperaturi ključanja reakcionog medijuma. Kada Rc=-CHF2, alkilacija se može izvesti sa metil hlordifluoroacetatom, u baznoj sredini, na primer u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog
medijuma, poželjno na temperaturi oko 650° C. Uklanjanje zaštite sa azota u položaju-1 pirazola je izvedeno prema metodama koje su opisane u T. W. Greene et al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primer, kada je zaštitna grupa, acetil, uklanjanje zaštite se izvodi u prisustvu baze kao stoje natrijum
hidroksid ili kalijum karbonat, u alkoholu kao što je etanol ili metanol, u koji je po izboru dodat rastvarač kao što je tetrahidrofuran ili dioksan, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u prisustvu natrijum hidroksida u smeši etanola i tetrahidrofurana, na temperaturi oko 20° C.
Jedinjenja formule (IX) su komercijalno dostupna iii se mogu dobiti prema postupcima opisanim u literaturi ili njihovom adaptacijom.
Jedinjenja formule (X) su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti prema postupcima opisanim u literaturi ili njihovom adaptacijom.
Jedinjenja formule GP-X su komercijalno dostupna. Jedinjenja formule Rc-X su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti od odgovarajućih alkohola formule Rc-OH prema metodama koje su pozante prosečnom stručnjaku kao što je opisano u J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience, fourth edition (1992) ili R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Alkoholi formule Rc-OH su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti prema postupcima opisanim u literaturi ili njihovom adaptacijom.
Intermedijeri formule (III), u kojima je vodonik u položaju - 3 pirazola , dobijaju se prema sledećoj shemi:
Jedinjenja formule (III) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XI) ili (XII) i hidrazina, generalno u obliku monohidrata. Reakcija se izvodi, na primer, u alkoholu kao što je etanol, propanol ili izopropanol, na temperaturi oko 20° C. i temperaturi ključanja reakcionog medijuma, poželjno u etanolu, na temperaturi ključanja reakcionog medijuma.
Jedinjenja formule (XI) ili (XII) su komercijalno dostupna iii se mogu dobiti prema postupcima opisanim u literaturi ili njihovom adaptacijom.
Intermedijeri formule (III), u kojima je radikal ORc (Rc se razlikuje od C(0)R8, C(S)R8, S02R8) ili OGP ili H u položaju -3 pirazola , takođe se mogu dobiti prema reakcionoj shemi datoj u daljem tekstu:
Jedinjenja formule (III) se mogu dobiti u tri ili četiri koraka od jedinjenja formule (VII):
a) Zaštita jedinjenja formule (VII), na primer sa tozil, mezil ili acetil grupom, poželjno sa tozil grupom. Ova reakcija se izvodi prema postupcima koji su poznati za prosečnog stručnjaka i opisani su u T. W. Greene et al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primer, kada je zaštitna grupa, tozil, reakcija se izvodi sa tozil hloridom u baznoj sredini, na primer u prisustvu natrijum hidrida ili kalijum terc-butoksida u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi između -10° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. b) Uvođenje R4 grupe reakcijom Suzuki kuplovanja ili sa dve konsekutivne Stille-ove reakcije. Uvođenje R4 grupe reakcijom Suzuki kuplovanja je izvedena pomoću zaštićeng 4- halopirazola koji je dobijen u prethodnom koraku i boronske kiseline, alkil ili cikloalkil boronata ili (hetero)arildialkil borona formule (VIII) u kooj Rx je alkil ili cikloalkil radikal, u inertnoj atmosferi, u prisustvu neorgnaks ebaze kao što je K3P04, Na2C03 ili Ba(OH)2, paiadijum soli (katalizator) kao što je dihlorbis-(trifenilfosfin)paladijum (PdCI2(PPh3)2), tetrakis-(trifenilfosfin)paladijum (Pd(PPh3)4) ili (difenilfosfino)ferrocenil paiadijum (PdCI2dppf), u rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, ksilen ili etanol, po izboru u prisustvu vode, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. Alternativno, uvođenje R4 grupe može se izvesti pomoću dve konsenutivne Stille-ove reakcije. Prva Stille-ova reakcija se izvodi u u inertnoj atmosferi koristeći zaštićei 4- halopirazol donijen u prethodnom koraku i bis(tributiltin) u prisustvuk jodida, paiadijum soli (katalizator) kao što je paiadijum diacetat (Pd(OAc)2) i trifenilfosfin, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcionog medijuma, prema A. I. Scott et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3247. Druga Stille-ova reakcija se izvodi uz pomoć organotina i halogenivovanog aromatičnog derivata formule R4- Z za koji Z je Br, I ili Cl radikal (poželjno Br ili I), sa paiadijum soli (katalizator) kao što je tris(dibenzilidene)dipaladijum (Pd2 dba3) i tristrifurilfosfin, u rastvaraču kao što je dioksan na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, prema U. Hacksell et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1994, 2837. c) Otcepljivanje zaštitne grupe uvedene u prvom koraku. Ova reakcija se izvodi prema procesima koji su poznati prosečnom stručnjaku i opisani u T. W. Greene et al.,
Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primer, kada je zaštitna grupa, tozil, reakcija se izvodi sa tetrabutilamonijum fluoridom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dioksan na temperaturi između 20°C. i
a) Zaštita jedinjenja formule (VII), na primer sa tozil, mezil ili acetil grupom, poželjno sa tozil grupom. Ova reakcija se izvodi prema postupcima koji su poznati za
prosečnog stručnjaka i opisani su u T. W. Greene et al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primer, kada je zaštitna grupa, tozil, reakcija se izvodi sa tozil hloridom u baznoj sredini, na primer u prisustvu natrijum hidrida ili kalijum terc-butoksida u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi između -10° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma.
b) Uvođenje R4 grupe reakcijom Suzuki kuplovanja ili sa dve konsekutivne Stille-ove reakcije. Uvođenje R4 grupe reakcijom Suzuki kuplovanja je izvedena pomoću
zaštićeng 4- halopirazola koji je dobijen u prethodnom koraku i boronske kiseline, alkil ili cikloalkil boronata ili (hetero)arildialkil borana formule (VIII) u kooj Rx je alkil ili cikloalkil radikal, u inertnoj atmosferi, u prisustvu neorgnaks ebaze kao što je K3P04, Na2C03 ili Ba(OH)2, paiadijum soli (katalizator) kao što je dihlorbis-(trifenilfosfin)paladijum (PdCI2(PPh3)2), tetrakis-(trifenilfosftn)paladijum (Pd(PPh3)4) ili (difenilfosfino)ferrocenil paiadijum (PdCI2dppf), u rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, ksilen ili etanol, po izboru u prisustvu vode, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. Alternativno, uvođenje R4 grupe može se izvesti pomoću dve konsenutivne Stille-ove reakcije. Prva Stille-ova reakcija se izvodi u u inertnoj atmosferi koristeći zaštićei 4- halopirazol donijen u prethodnom koraku i bis(tributiltin) u prisustvuk jodida, paiadijum soli (katalizator) kao što je paiadijum diacetat (Pd(OAc)2) i trifenilfosfin, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcionog medijuma, prema A. I. Scott et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3247. Druga Stille-ova reakcija se izvodi uz pomoć organotina i halogenivovanog aromatičnog derivata formule R4- Z za koji Z je Br, I ili Cl radikal (poželjno Br ili I), sa paiadijum soli (katalizator) kao što je tris(dibenzilidene)dipaladijum (Pd2 dba3) i tristrifurilfosfin, u rastvaraču kao što je dioksan na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, prema U. Hacksell et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1994, 2837. c) Otcepljivanje zaštitne grupe uvedene u prvom koraku. Ova reakcija se izvodi prema procesima koji su poznati prosečnom stručnjaku i opisani u T. W. Greene et al.,
Protective Groups u Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primer, kada je zaštitna grupa, tozil, reakcija se izvodi sa tetrabutilamonijum fluoridom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dioksan na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma prema T. Sakamoto et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 595.
Intermedijeri (III), kod kojih je NH2 radikal u položaju-3 pirazola, mogu dobiti prema sledećoj shemi:
Jedinjenja formule (III) mogu se dobiti kondenzacijom hidrazina, generalno u obliku monohidrata, sa 2- (hetero)aril-3- oksopropionitrilom formule (XIII) kiseloj sredini, na primer u prisustvu sirćetne kiseline, u alkoholu kao što je etanol, propanol ili izopropanol, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u etanolu, na temperaturi ključanja reakcionog medijuma.
Jedinjenja formule (XIII) se mogu dobiti prema postupcima opisanim u literaturi ili njihovom adaptacijom.
Intermedijeri (VII) u kojima su H, OGP ili ORc (Rc se razlikuje od C(0)R8, C(S)R8, S02R8) u položaju - 3 pirazola, dobijeni su od derivata formule (XIV)
Intermedijeri (VII) u kojima Y=Br, I ili Cl (poželjno Br ili I) su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti od intermedijera formule (XIV). Reakcija se izvodi sa reagensom za halogenizaciju kao stoje brom ili jod hlorid u rastvaraču kao što je dihlormetan ili hlorform, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, na temperaturi između -10°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno sa bromom, u dihlormetanu, na temperaturi oko 20° C.
Intermedijeri (XIV) u kojima je vodonik u položaju -3 pirazola su komercijalno dostupna ili su dobijena prema postupcima opisanim u literaturi ili njihovom adaptacijom.
Intermedijeri (XIV) u kojima je OGP radikal ili ORc radikal (Rc se razlikuje od C(0)R8, C(S)R8, S02R8) u položaju - 3 pirazola, može se dobiti u dva koraka od jedinjenaj formule (XV) prema sledećem protokolu:
a) Zaštita azota u položaju -1 1H -pirazol-3- ola, sa zaštitnom grupom kao što je an acetil, alkiloksikarbonil ili tozil, poželjno sa acetil grupom. Reakcija je izvedena sa
agensom za acetilaciju, alkiloksikarbonilaciju ili tozilaciju, poželjno sa anhidridom sirćetne kiseline bez rastvarača ili u prisustvu rastvarača kao što je piridin, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno na temperaturi oko 100°C.
b) Zaštita hidroksilne grupe pirazola ili uvođenje Rc ostatka u hidroksilni deo pirazola , nakon čega sledi uklanjanje zaštite sa azota u položaju -1 pirazola. Zaštita
hidroksilne -grupe pirazola i uvođenje Rc ostatka na hidroksilni deo pirazola može se izvršiti alkilacijom hidroksilne grupe pirazola sa jedinjenjem formule GP-X ili Rc-X gde X je funkcionalna grupa kao što je Cl, Br, I, OTs, OMs ili OTf. Kada Rc je metil ili etil grupa, kao ageni za alkilaciju mogu se upotrebiti dimetil sulfat ili dietil sulfat i poželjno će biti upotrebljeni. Reakcija se odvija u baznoj sredini, na primer u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u rastvaraču kao što je aceton, metil etil keton, acetonitril ili dimetilformamid, na temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u metil etil ketonu, na temperaturi ključanja reakcionog medijuma. Kada Rc je CHF2 grupa, alkilacija se može izvesti sa metil hlordifluoroacetatom, u baznoj sredini, na primer u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat, u rastvaraču kao stoje dimetilformamid, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog
medijuma, poželjno na temperaturi oko 65°C. Uklanjanje zaštite sa azot u pirazolu uzvedeno je prema metodama koje je opisao T. W. Greene et al., u Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primer, kada je zaštitna grupa, acetil, uklanjanje zaštite semože izvesti u prisustvu baze kao što je natrijum hidroksid ili kalijum karbonat, u alkoholu kao što je etanol ili metanol, sa rastvaračem kao što je tetrahidrofuran ili dioksan koji je po izboru dodat, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u prisustvu natrijum hidroksida u smeši etanola i tetrahidrofurana, na temperaturi oko 20°C.
Jedinjenja formule (XV) su dobijena prema postupcima opisanim u literaturi ili njihovom adaptacijom.
Jedinjenja formule (Id) se takođe mogu dobiti u sedma ili osam koraka od jedinjenja formule (XVI) u kojima Y=Br, I ili Cl (poželjno Br ili I), prema sledećem protokolu:
a) Zaštita 4- halo-3- nitropirazola formule (XVI), na primer sa 2-trimetilsilaniletoksimetil grupom. Ova reakcija je izvedena prema procesima poznatim prosečnom stručnjaku i opisanim u T. VV. Greene et al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primer, reakcija se izvodi sa 2-trimetilsilaniletoksimetil hloridom u baznoj sredini, na primer u prisustvu natrijum hidrida u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi između -10° C i temperature ključanja reakcionog medijuma.
b) Uvođenje R4 grupe reakcijom Suzuki kuplovanja ili pomoću dve uzastopne Stille -ove reakcije. Uvođenje R4 grupe reakcijom Suzuki kuplovanja je izvedena
pomoću zaštićenog 4- halo-3- nitropirazola koji je dobijen u prethodnom koraku i boronske kiseline, alkil ili cikloalkil boronata ili (hetero)airldialkil borona formule (VIII) gde Rx je alkil ili cikloalkil radikal, u inertnoj atmosferi, u prisustvu neorgnaske baze kao što je K3P04, Na2C03 ili Ba(OH)2, i paiadijum soli (katalizator) kao što je dihlorbis(trifenilfosfin)-paladijum (PdC!2(PPh3)2), tetrakistrifenilfosfin paiadijum (Pd(PPh3)4) ili difenilfosfinoferocenil paiadijum (PdCI2dppf), u rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen , ksilen ili etanol, po izboru u prisustvu vode na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma.
Alternativno, uvođenje R4 grupe može se izvesti pomoću dve uzastopne Stille - ove reakcije. Prva Stille-ova reakcija je izvedena u inertnoj atmosferi pomoću zaštićenog 4- halo-3- nitropirazola koji je dobijen u prethodnom koraku i bis(tributiltina) u prisustvu kupro jodida, paiadijum soli (katalizator) kao što je paiadijum diacetat (Pd(OAc)2) i trifenilfosfin, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, prema A. I. Scott et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3247. Druga Stille-ova reakcija je izvedena pomoću prethodno dobijenih organotina i halogenizovanih aromatičnih derivata formule R4- 2 gde Z je Br, I ili Cl radikal (poželjno Br ili I), sa paiadijum soli (katalizator) kao što je tris(dibenziliden)-dipaladijum (Pd2 dba3) i tristrifurilfosfin, u rastvaraču kao što je dioksan na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, prema U. Hacksell et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1994, 2837. e) Redukcija nitro funkcionalne grupe prema protokolu koji je opisan u J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience, fourth edition (1992) ili R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Na primer, ova reakcija se može izvesti pomoću gvožđa u prisustvu amonijum hlorida u smeši alkohola kao stoje etanol i vode na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. f) Dvostruka zaštita amino ostatka koji je dobijen u prethodnom koraku, pomoći zaštitne grupe GP<V>. Grupa GPV je amin -zaštitna grupa kao što je definisano u T. VV.
Greene et al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition
(1999) i otporna na uslove uklanjanja zaštite Gp<lv>grupe. Na primer, grupa GP<V>može biti allil, benzil ili para-metoksibenzil. Grupa GP<V>je uvedena prema procesima koji su poznati prosečnom stručnjaku i opisani u T. W. Greene et al., Protective Groups u Organic Svnthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primerkada je zaštitna grupa GP<v>,allil, reakcija se izvodi sa allil bromidom u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat, u aprotičnom rastvaraču kao što je acetonitril ili dimetilformamid, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma.
g) Otcepljivanje zaštitne grupe GP'<V>uvedene u prvom koraku, prema procesima koji su poznati prosečnom stručnjaku i opisani u T. W. Greene et al., Protective Groups
u Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primer, kad aje zaštitnagrupa GP" , 2- trimetilsilaniletoksimetil, reakcija se može izvesti sa tetrabutilamonijum fluoridom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dioksan, na temperaturi između 20° C. i temperature ključanja reakcionog medijuma.
h) Alkilacija jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku sa jedinjenjem formule (IV) R1- A-X, kao što je prethodno definisano. Rekacija se izvodi u inertnoj atmosferi, na
primer pod argonom ili pod azotom, u baznoj sredini u aprotičnom rastvaraču, na primer u prisustvu natrijum hidrida, u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma, ili u prisustvu kalijum terc-butoksida, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma. Reakcija se takođe može izvesti u prisustvu kalijum karbonata i, po izboru , u prisustvu kalijum jodida, u rastvaraču kao što je aceton, metil etil keton, acetonitril ili dimetilformamid, poželjno u metil etil ketonu, na temperaturi ključanja reakcionog medijuma.
i) Otcepljivanje zaštitne grupe GPv uvedenu koraku f), prema procesima koji su poznati prosečnom stručnjaku i opisani u T. W. Greene et al., Protective Groups u Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, third edition (1999). Na primer, kada je zaštitna
grupa GP<V>, allil, reakcija se može izvesti sa paiadijum soli kao što je tetrakistrifenilfosfin paiadijum (Pd(PPh3)4) u prisustvu kiseline kao što je N,N-dimetilbarbiturna kiselina, u aprotičnom rastvaraču kao što je dihlormetan, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma.
Jedinjenja formule (XVI) su komercijalno dostupna ili su odbijena metodama analognim onim opisanim u literaturi.
Jedinjenja (lb) gde Rc je C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal mogu se dobiti od jedinjenja (la) prema protokolima poznatim prosečnom stručnjaku i opisan, na primer, u J. March, Advanced Organic Chemistr/, VVilev-Interscience, fourth edition (1992), R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ili Bradford P. Mundy i Michael G. Ellerd, Name Reactions i Reagents u Organic Svnthesis, A. VVilev-Interscience Publication (1988).
Jedinjenja (le) mogu se dobiti od jedinjenja (Id) prema protokolima koji su poznati prosečnom stručnjaku i opisani, na primer, u J. March, Advanced Organic Chemistrv, VVilev-Interscience, fourth edition (1992), R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ili Bradford P. Mundy i Michael G. Ellerd, Name Reactions i Reagents u Organic Svnthesis, A. VVilev-Interscience Publication (1988).
Jedinjenja (If) mogu se dobiti od jedinjenja (la) reakcijom sa agensom za tionaciju, kao što je, na primer, Lavvesson-ov reagens, i prema protokolima koji su opisani, na primer, u J. March, Advanced Organic Chemistr/, Wiley-lnterscience, fourth edition (1992).
Jedinjenja (Ig) mogu se dobiti od jedinjenja (If) prema protokolima koji su poznati prosečnom stručnjaku i opisani, na primer, u J. March, Advanced Organic Chemistry, VVilev-Interscience, fourth edition (1992), R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ili Bradford P. Mundy i Michael G. Ellerd, Name Reactions i Reagents u Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication (1988).
Jedinjenja (Ih) mogu se dobiti oksidacijom jedinjenja (Ig) gde Rc=Ra pomoću reagensa kao što je, na primer, hidrogen peroksid, kalijum permanganat ili okson, i prema protokolima koji su opisani, na primer, u J. March, Advanced Organic Chemistrv, VVilev-Interscience, fourth edition (1992).
Jedinjenja formule (I) gde je R4 grupa supstituisana jednim ili više OH radikala, mogu se dobiti demetilacijom odgovarajućih metoksilovanih jedinjenja prema protokolu koji neutiče na ostatak molekula, kaop što je opisano u Protective Groups u Organic Svnthesis, T. W. Greene, Ed. by Wiley, third edition (1999). Ova reakcija se može izvesti, na primer, sa bortribromidom u rastvaraču kao što je dihlormetan na temperaturi između -5°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma.
Jedinjenja formule (I) gde je R4 grupa supstituisana jednim ili više NH2 radikala koji se mogu dobiti redukcijom odgovarajućih nitro jedinjenja prema protokolu kao što je opisan u J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience, fourth edition
(1992) ili R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers
(1989). Na primer, ova reakcija se može izvesti hidrogenizacijom u prisustvu katalizator kao što je paiadijum -na -uglju i, po izboru , kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, u alkoholu kao što je etanol, metanol ili izopropanol, pri pritisku vodonika između 1 bara i 20 bara i na temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcionog medijuma.
Jedinjenja formule (lb), (Ic) ili (II) gde je R4 grupa supstituisana jednim ili više NRaRb, NHC(0)Ra, C(0)NRaRb, NHS02Ra ili NHC(S)Ra radikala može se dobiti redukcijom odgovarajućih nitro jedinjenja, pa zatim functionalizacijom dobijenih amino derivata. Redukcija nitro jedinjenja je izvedena prema protokolu koji ne utiče na ostatak molekula, kao što je opisano u J. March, Advanced Organic Chemistry, VVilev-Interscience, fourth edition (1992) ili R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989). Na primer, ova reakcija se može izvesti sa redukujućim agensom kao što je gvožđe u prahu, u prisustvu amonijum hlorida u smeši vode i alkohola kao što je metanol ili etanoi, na temperaturi između 20°C i temperature ključanja reakcionog medijuma, poželjno u etanolu natemperaturi ključanja reakcionog medijuma. Ffunctionalizacija dobijenih amino derivata je izvedena prema metodama koje ne utiču na ostatak molekula, poznatim prosečnom stručnjaku i opisaim, na primer, u J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience, fourth edition (1992), R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989), Bradford P. Mundy i Michael G. Ellerd, Name Reactions i Reagents u Organic Synthesis, A. VVilev-Interscience Publication (1988) ili Hartvvig J. F., Angevv. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 2047.
Jedinjenja formule (lb), (Ic) ili (II) u kojima je R4 grupa supstituisana jednim ili više aril ili heteroaril radikala mogu se dobiti od odgovarajućih halogenizovanih jedinjenja (poželjno brominated ili iodinated) i od odgovarajućih boronskih kiselina, alkil ili cikloalkil boronata ili (hetero)arildialkil borona reakcijom Suzuki kuplovanja. Ova reakcija je ivezdena u inertnoj atmosferi u prisustvu neorganske baze kao što je K3P04, Na2C03 ili Ba(OH)2, paiadijum soli (katalizator) kao što je dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum (PdCI2(PPh3)2), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (Pd (PPh3)4) ili (difenilfosfino)ferrocenil paiadijum (PdCI2dppf), u rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, ksilen ili etanol, po izboru u prisustvu vode, na temperaturi između 20°C. i temperature ključanja reakcionog medijuma.
Jedinjenja formule (I) su izolovana i mogu se prečistiti uobičajenim metodama, na primer kristalizacijom, hromatografijom ili ekstrakcijom.
Jedinjenja formule (I) se mogu po izboru tranformisati u adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, reakcijom sa datom kiselinom u organskom rastvaraču kao što je alkohol, ketone ili etar ili hlorisani rastvarač. Ove soli su takođe obuhvaćene pronalaskom.
Kao primere farmaceutski prihvatljivih soli, možemo pomenuti sledeće soli: benzensulfonate, hidrobromide, hidrohlorid, citrate, etansulfonate, tumarate, gluconate, iodate, maleate, isetionate, metansulfonate, nitrate, oksalate, palmoate, fosfate, salicilate, succinate, sulfate, tartrate, teofilline acetate i p-toluensulfonate.
Jedinjenja pronalaska su testirana na svoju sposobnost da vezuju nikotinske receptore koji sadrže a7 podjedinice, probalama vezivanja preparata membrana mozga pacova prema metodama koje su opisane u daljem tekstu: Pripremanje membrana: Smeznuti uzorci hippocamus delova mozgova ženki Sprague-Dawley pacova su čuvani na -2C<T>C, do upotrebe. Hippocampi od 10 pacova su grupisani zajedno i homogenizovani pomoću Politron homogenizatora u 10 vapremina pufera, ohlađen u ledu, sledećeg sasatava: KCI (11 mM); KH2P04 (6 mM); NaCI (137 mM); Na2HP04 (8 mM); HEPES (20 mM); jodacetamid (5 mM); EDTA (1.5 mM); PMSF (0.1 mM). pH je podešeno na 7.4 dodatkom NaOH. Dobijena smeša je centrifugirana na 24 000 g tokom 20 minuta na 4°C. i zrna su resuspenovana u 20 zapremina ledeno hladne vode. Posle inkubacije od 60 minuta na 4°C, dobijena su zrnca su dobijena centrifugiranjem na 24 000 g tokom 20 minuta na 4°C. Ovo je resuspendeovano u puferu koji sadrže prethodno naveden komponente i smrznuto na -20°C. Na dan analize, membrane su otopljene, centrifugirane na 24 000 g tokom 20 minutes, i zatim resuspendovane do krajnje koncentracije od 2- 5 mg proteina/ml u Dulbecco fosfatnom puferi pri pH 7.4 koji sadrži 0.05% govđege serum albumina. Merenja afiniteta za receptore koji sadrže ct7 podjedinice:
Vezivanje jedinjenja pronalaska za recepotre koji sadrže a7 podjedinice mereno je kompeticijom u odnosu na [<3>H]-metilkakonitin ([<3>H]-MLA), radiaoktivno obeležen
(markiran) tracer koji prepoznaje a7 receptore (Davies et al., Neuropharmacologv 1999, 38, 679-690), prema uobičajenim meetodama koje su prilagođene za format ploče sa 96 ležišta. Sposobnost jedinjenja pronalaska sa istisne vevivanje [<3>H]-MLA ya hippocampal membrane pacova određena je u duplikatu posle inkubacije od 2 sata na sobnoj
temperaturi. Svako ležište sa uzorkom od približno 150 ug membranskih proteina, 5 nM [<3>H]-MLA i jedno od jedinjenja pronalaska razblaženim do koncentracije u Dulbecco fosfatnom puferu na pH 7.4 sadrži 0.05% goveđi serum albumin, do krajnje zapremine od 150 uL. Nespecifično vezivanje je odeređeno u posebni ležištima koja sadrže 10 prvi radioaktivno neobeleženih MLA. Inkubacija je zaustavljena filtracijom sadržaja dvakog ležišta kroz staklene filtere (VVhatman GF/B) koji su prethodno potopljeni u rastvor polietilenimina kao 0.33% u Dulbecco fosfatnom puferu tako da se smanji specifično vezivanje. Filteri su isprani 3 puta sa Dulbecco fosfatnim puferom, i zatim sušeni na 50°C, približno 2 sata. Radioaktivnost zaostala na filterima je merena pomoću scintilacionog brojača (MeltiLex A, Perkin Elmer) nakon čega je merena luminometrija (Trilux 1450 microbeta, Perkin-EImer).
Analiza podataka
Za svako testirano jedinjenje, zaostala radioaktivnost na filterima je izražena u jedinicama u minuti. Određena je srednja vrednost za merenja u duplikatu i koncentracija jedinjenja koje inhibira polovinu specifičnog vezivanja radioaktivnog obeleživača (IC50) je izračunata linernom regresijom u polarnom sistemu koriteći poseban softver (GraphPad Prism). Konstante afiniteta Ki za jedinjenja pronalaska su izračunata pomoću jednačine Cheng-a i Prusoff-a (Cheng i Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108).
Jedinjenja pronalaska koja su isptitivana u ovim probama (analizama) imaju vrednsoti za Ki manje od 10 uM.
Primeri koji slede opisuju pronalazak i ni na koji način ga ne ograničavaju.
PRIMER 1
1- [2- (3- Metoksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]piperidin dihidrohlorid
0.303 g natrijum hidrida (kao 75 tež. % u tečnom vazelinu) postepenoj je dodat, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 0.25 g 3- metoksi-4- fenilpirazola u 20 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja tokom četrdeset i pet minuta na temperaturi oko 50° C, u malim porcijama je dodato 0.793 g 1- (2- hloretil)piperidina, i smeša je zatim zagrevana 8 sati na temperaturi oko 50° C. Smeša je ohlađena do temperature ambijenta, zatim je dodato 10cm<3>vode, i smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Uparenom odataku je dodato 25 cm<3>vode i smeša ekstrahovana sa 250 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa po 25 cm<3>vode, i zatim je osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa), dajući tako uljani ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 pm), eluiranjem sa smešom etil acetata i cikloheksana (67/33 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.3 g bezbojnog ulja, koje je rastvoreno u 15 cm<3>acetona i dodato je 30 cm<3>približno 3M rastvora hlorovodonične kiselinu u etru. Dobijeni beli talog je profiltriran i zatim osušen pod vakuumom (70 Pa) na temperaturi od 60° C. Ovako je dobijeno 0.325 g 1-[ 2-(3- metoksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]piperidin
dihidrohlorida u obliku bele čvrste supstance koja se topi na 208° C. (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.40 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.94 (mt: 2H); od 3.40 do 3.60 (mt: 4H); 3.95 (s: 3H); 4.47 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.29 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.36 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.62 (širok d, J=7.5Hz: 2H); 8.14 (s: 1H);
10.03 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3031; 2945; 2632; 2540; 1606; 1579; 1518; 1456; 1411; 1047; 1030; 764 i 697 cm -1 .
3- metoksi-4- fenilpirazol se može dobiti na sledeći način:
Suspenzija 2 g 1- (3- hidroksi-4-fenilpirazol-1- il)etanona, 1.37 g kalijum karbonata i 1.13 cm<3>(1.5 g) dimetil sulfata u 70 cm<3>2- butanona je mešana na temperaturi od 70°
C, tokom 4 h. U smešu je dodato 24 cm<3>1.66N rastvora natrijum hidroksida, i smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi i zatim delimičnop koncentrovana pod sniženim pritiskom (3 kPa) kako bi se uklonio 2- butanon. Ostatku je dodato 10 cm<3>vode i smeša ekstrahovana sa 250 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa po 25 cm<3>vode, i zatim je osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa), dajući čvrsti ostatak svetio braon boje, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanoal (98.5/1.5 odnos zapremina).Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom,dobijeno je 0.3 g 3- metoksi-4-fenilpirazola u obliku bledo žutog praha koji se topi na 150° C.
1- (3- hidroksi-4- fenilpirazol-1- il)etanon se može dobiti na sledeći način:
3.4 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline je dodato, tokom 10 minuta, u rastvor 6.4 g 4- fenil-IH -pirazol-3- ola u 64 cm<3>piridina koji je prethodno zagrejan na 100° C. Nakon još 30 minuta na 100° C, smeša je ohlađena i sipana u 600 cm<3>smeše led-voda. Nastali talog je profiltriran, ispran 4 puta sa po 100 cm<3>smeše led-voda pa zatim 4 puta sa 100 cm<3>heptana, i zatim osušen pod vakuumom (70 Pa) na temperaturi od 60° C. Ovako je dobijeno 5.09 g 1- (3- hidroksi-4- fenilpirazol-1- il)-etanona u obliku belog praha koji se topi na 2150° C.
4- fenil-1 H -pirazol-3- ol se može dobiti prema metodi koju je opisao D. L. Selvvood et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 78-93.
PRIMER 2
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-1- ol dihidrohlorid Suspenzija 0.67 g 3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana i 0.08 g paladijuma -na-uglju (10%) u 20 cm<3>etanola je mešana u autoklavu pod pritiskom vodonika od 500 kPa, na temperaturi od 20cm<3>C, tokom 20 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite® i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa), dajući tako ostatak u obliku paste, koji je prekrivena sa 50 cm<3>acetona i triturisan preko noći. Posle filtracije čvrstog ostataka i sušenja pod vakuumom (70 Pa) na temperaturi od 60°C, dobijeno je 0.265 g 1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-1H -pirazol-1- ol dihidrohlorida u obliku higroskopnih beiih kristala koji se tope na oko 240° C. (uz
raspadanje)<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.65 do 1.95 (mt: 4H); od 1.95 do 2.15 (mt: 1H); od 2.40 do 2.60 (mt: 1H); 2.96 (širok dd, J=12.5 i 7.5 Hz: 1H); od 3.10 do 3.40 (mt: 5H); 4.03 (dd, J=13.5 i 7.5 Hz: 1H); 4.10 (dd, J=13.5 i 7.5 Hz: 1H); 7.15 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.66 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.00 (s: 1H); 10.51 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3417; 2940; 2546; 1601; 1474; 1388; 1189; 768; 702 i 611 cm -1 .
PRIMER 3
3- (3- Benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2}oktan dihidrohlorid Rastvor 5 g 3- benziloksi-4- fenilpirazola u 30 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida je polako dodato, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u suspenziju 3.84 g natrijum hidrida (75 tež. % u tečnom vazelinu) u 20 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od četrdeset i pet minuta na temperaturi od oko 50° C, u malim porcijama je dodato 11.78 g 3- hlormetil-1- azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorida, i smeša je zatim zagrevana 18 h na temperaturi od oko 50° C. Smeša je ohlađena do temperature ambijenta i zatim je polako dodato 25 cm<3>, i smeši je zatim dodato 300 cm<3>vode i ekstrahovana je dva puta sa po 300 cm<3>etil acetata. Sakupljene organske faze su isprane 3 puta sa po 100 cm3 vode, i zatim su osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirane i i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa).
Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na aluminiju trioksidu, eluiranjem sa smešom etil acetata i metanola (90/10 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 2.81 g braon ulja, koje je rastvoreno u 200 cm cm<3>etanola i dodato je 6.25 cm<3>približno 6M vodenog ratvora hlorovodonične kiseline. Rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa).
Ostatku je dodato 200 cm<3>etanola i ponovo osušeno, dva puta. Ovako je dobijeno 3.01 g 3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan dihidrohlorida u obliku bež pene. 1 H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.65 do 1.90 (mt: 4H); 2.06 (mt: 1H); od 2.50 do 2.65 (mt: 1H); 2.94 (dd, J=10 i 5 Hz: 1H); od 3.10 do 3.40 (mt: 5H); 4.11 (dd, J=10.5i6Hz: 1H); 4.16 (dd J=10.5i6Hz: 1H); 5.33 (s: 2H); 7.07 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.36 (širok t, J-7.5 Hz: 3H); 7.43 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.50 (širok d, J=7.5. Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.14 (s: 1H); 10.51
(nerazdvojen pik: 1H).IR spektar (KBr): 3031; 2936; 2803; 2564; 1606; 1578; 1569; 1510; 1454; 1435; 1360; 1046; 1024; 764; 697; 615 i 511 cm -<1>.
3- benziloksi-4- fenilpirazol se može dobiti na sledeći način:
Suspenzija 5.7 g 1- (3- hidroksi-4-fenilpirazol-1- il)etanona, 3.9 g kalijum karbonat i 3.7 cm<3>(5.3 g) benzil bromida u 250 cm<3>2- butanona je mešana na temperature ključanja reakcionog medijuma dva sata i dvadeset i pet minuta. Nerastvorni organski matrijal je uklonjen filtracijom i filtratje koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je rastvoren u 50 cm3 tetrahidrofurana, dodato je 50 cm<3>metanola i 1 cm<3>10N rastvora natrijum hidroksida i smeša je mešana petnaest minuta na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 5 cm<3>vode i ekstrahovan sa 250 cm<3>etil acetate. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa), dajući tako beli čvrsti ostatak, koji je triturisan dodatkom smeše izopropil etra i petrol etra. Posle filtracije i sušenja na vazduhu, dobijeno je 4.43 g 3- benziloksi-4- fenilpirazola u obliku bele čvrste suptance koja se topi na 163°C.
PRIMER 4
3- (3- Metoksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorid monohidrat 0.99 g natrijum hidrida (75 tež. % u tečnom vazelinu) je postepeno dodat, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 0.9 g 3- metoksi-4- fenilpirazola u 15 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od četrdeset i pet minuta na temperaturi oko 50= C, u malim porcijama dodato je 3.04 g 3- hlormetil-1- azabiciklo[2.2.2]-oktan hidrohlorida, i smeša je zatim zagrevana 16 h na temperaturi od oko 50° C. Smeša je ohlađena do temperature ambijenta, zatim je polako dodato 10 cm<3>vode, i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 25 cm<3>vode i ekstrahovano 3 puta sa 100 cm<3>etil acetata. Sakupljene organske faze su isprane 3 puta sa 25 cm<3>vode, i zatim osušene, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na aluminijum trioksidu, eliranjem sa smešom etil acetata i metanola (90/10 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.3 g braon ulja, koje je rastvoreno u 40 cm<3>acetona, i dodato je 35 cm<3>približno 3M
hlorovodonične kiseline u etru. Rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa) i ostatak u obliku testa je ispran dva puta sa 50 cm<3>etil etra i zatim triturisan u 50 cm<3>etil etra preko noći. Nakon filtracije čvrstog ostatka isušenja u vakuumu (70 Pa) na temperaturi od 60° C, dobijeno je 0.25 g 3- (3- metoksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1-azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorid monohidrata u obliku belog praha koji se topi na oko 1250° C, (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.60 do 1.90 (mt: 4H); 2.05 (nerazdvojen pik: 1H); od 2.45 do 2.60 (mt: 1H); 2.94 (širok dd, J=13 i 7 Hz: 1H); od 3.05 do 3.40 (mt: 5H); 3.93 (s: 3H); 4.12 (mt: 2H); 7.17 (širok t, J=7.5Hz: 1H); 7.35 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.62 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.10 (s: 1H); od 9.40 do 9.90 (veoma širok nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 2942; 2562; 1609; 1579; 1517; 1458; 1406; 1048; 1030; 759; 698; 601 i 508 cm -<1>.
PRIMER 5
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid Suspenzija 0.163 g 3- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- i!)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana, 0.38 cm3 6M hlorovodonične kiseline i 0.024 g paladijuma -na - uglju (kao 10%) u 20 cm<3>
etanola je mešana u autoklavu pod pritiskom vodonika od 1 000 kPa, na temperaturi od 20° C, tokom 8 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite ® i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa), dajući higroskopni uljani ostatak, koji je rastvoren u 10 cm3 vode i liofiliziran. Ovako je dobijeno 0.083 g 1- (1- azabiciklo-[2.2.2]okt-3- il)-4-fenil-1H -pirazol-1- ol dihidrohlorida je thus u obliku amorfne čvrste suptance braon boje.
<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6,5 u ppm): od 1.65 do 2.05 (mt: 4H); 2.41 (mt: 1H); 3.26 (mt: 3H); 3.40 (mt: 1H); 3.77 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 7.15 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.69 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.22 (s: 1H); od 10.15 do 10.75 (širok nerazdvojen pik: 1H); 11.07 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3417; 2956; 2806; 2666; 1607; 1580; 1522; 1450; 1168; 995; 762; 697; 671 i 513 cm1 . 3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)-1- azabiciklo-[2.2.2]oktan se može dobiti na sledeći način: 0.96 g natrijum hidrida (kao 75 tež. % u tečnom vazelinu) postepeno je dodato, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 0.5 g 3- benziloksi-4- fenilpirazola u 30 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od četrdeset i pet minuta na temperaturi od oko 50° C, u kapima je dodat rastvor 0.725 g 3- [(metansulfonil)-oksi]-1-
azabiciklo[2.2.2]oktana u 5 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida, i smeša je zatim zagrevana 20 h na temperaturi od oko 110° C. Smeša je ohlađena do temperature ambijenta, zatim je polako dodato 5 cm<3>vode, i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 10 cm<3>vode i ekstrahovan sa 50 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa 10 cm<3>vode, i je zatim osušena, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen preparativnom HPLC na 10p C8 Kromasil-u, eluiranjem sa smešom acetonitrila i vode (50/50 odnos zapremina) i zatim smešom acetonitrila i amonijačnim metanolom (7M) (98/2 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.163 g 3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)-1-azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku žutog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem koraku.
3- [(metansulfonil)oksi]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan se može dobiti prema metodi koju je opisanao S. M. Jenkins et al., u J. Med. Chem. 1992, 35, 2392- 2406.
PRIMER 6
1- (2- Perhidroazepin-1- iletil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
Suspenzija 0.65 g 1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]perhidroazepina, 1.44 cm<3>6M hlorovodonične kiseline i 0.092 g paiadijum - na -uglju (kao 10%) u 20 cm<3>etanola je mešano u autoklavu pod pritiskom vodonika od 1 000 kPa, na temperaturi od 20° C. tokom 8 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite ® i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan u 40 cm<3>acetona i izolovan filtracijom. Ovako je dobijeno 0.541 g 1- (2- perhidroazepin-1- iletil)-4- fenil-IH -pirazol-3-ol dihidrohlorida u obliku bež praha koji se topi na 228° C. (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 uppm): 1.64 (mt: 4H); 1.84 (mt: 4H); 3.17 (mt: 2H); od3.25 do 3.55 (mt: 4H); 4.41 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.15 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.05 (s: 1H); 10.35 (nerazdvojen pik: 1H); 10.49 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3431; 2934; 2638; 2422; 1608; 1582; 1572; 1528; 1452; 1210; 1179; 1013; 760; 692; 673 i 511 cm -1 .
1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]perhidroazepine se može dobiti na sledeći način:
Suspenzija 1 g 1- [{toluen -4- sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etila, 0.29 cm<3>perhidroazepina i 0.88 g kalijum karbonata u 25 cm<3>acetonitrila je mešana 3 h na temperaturi od oko 80° C, i zatim je dodato 0.15cm<3>perhidroazepina i zagrevanje je nastavljeno još 2 h. Smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 50cm<3>vode i smeša ekstrahovana sa 200 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa 25 cm<3>vode, i zatim je osušena, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (96/4 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.72 g 1- [2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1-il)etil]perhidroazepina u obliku bezbojnog viskoznog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećemkoraku. Maseni spektar (El): m/z 375 (M+ ), m/z 112 (osnovni pik). 1- [(toluen -4- sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil se može dobiti na sledeći način: 59 cm<3>trietilamina je u kapima, na sobnoj temperaturi.dodato u suspenziju 13.7 g 2- (3-benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etanol hidrohlorida u 400cm<3>dihlormetana. Reakciona smeša je ohlađena na oko 5° C, i dodat je rastvor 22.5 g toluen -4- sulfonil hlorida u 200 cm<3>dihlormetana, tokom 0.5 h. posle mešanja od 16 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 100 cm<3>vode i ekstrahovano sa (500+250) cm<3>etil acetata. Sakupljene organske faze su isprane 3 puta sa 100 cm3 vode, i zatim osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 pm), eluiranjem sa dihiormetanom i zatim smešom dihlormetana i metanola (95/5 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 19 g 1-[(toluen -4- sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etila u obliku bvvzbojnog viskoznog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku. Maseni spektar (El): m/z 448 (M<+>), m/z 91 (osnovni pik).
2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etanol se može dobiti na sledeći način:
750 cm<3>37% rastvora hlorovodonične kiseline je dodato, na sobnoj temperaturi, u rastvor 17 g 3- benziloksi-4- fenil-1- [2- (tetrahidropiran-2- iloksi)etil]-1H -pirazola u 750 cm<3>etanola. Posle mešanja od 2 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodat 1 dm<3>etanola i koncentrovan do suva , 3 puta, dajući 13.8 g 2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etanola u obliku čvrste suptance koja se topi na 115° C, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku.
3- benziloksi-4- fenil-1- [2- (tetrahidropiran-2- iloksi)etil]-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 3.07 g natrijum hidrida (kao 75 tež. % u tečnom vazelinu) je postepeno dodato, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 16 g 3- benziloksi-4-fenilpirazola u 110 cm3 anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od četrdeset i pet minuta na temperaturi od oko 50° C , u kapima je dodat rastvor 11.06 cm3 (15.31 g) 2- (2- bromoetoksi)tetrahidropirana u 40 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida je i smeša je zatim zagrevana tri četvrt sata na temperaturi od oko 50° C. Zatim je u smešu polako dodato 25 cm3 vode, koja je zatim sipana u 90 cm<3>vode i ekstrahovana 3 puta sa po 300 cm3 etil acetata. Sakupljene organske faze su isprane 3 puta sa po 100 cm<3>vode, i zatim osušene, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 20-45 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i etil acetata (90/10 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 17.35 g 3- benziloksi-4- fenil-1- [2- (tetrahidropiran-2- iloksi)etil]-1H -pirazola u obliku bezbojne čvrste suptance u obliku paste, koja je kao takva upotrebljena u sledećem reakcionom koraku.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.25 do 1.75 (mt: 6H); od 3.25 do 3.45 (mt: 1H); 3.60 (ddd, J=11.5-8.5 i 3 Hz: 1H); 3.72 (mt: 1H); 3.94 (ddd, J=10.5-6 i 4.5 Hz: 1H); 4.16 (mt: 2H); 4.55 (mt: 1H); 5.32 (s: 2H); 7.14 (rt, J=7.5 i 1.5 Hz: 1H); od 7.25 do 7.45 (mt: 3H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.50 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.63 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.05 (s: 1H).
PRIMER 7
1- [2- (2- Metilpiperidin-1- il)etil]- 4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid Suspenzija 0.58 g 1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-2- metilpiperidina, 1.29 cm<3>6M hlorovodonične kiseline i 0.082 g paladijuma - na -uglju (kao 10%) u 20 cm<3>etanola je mešano u autoklavu pod pritiskom vodonika od 1 000 kPa, na temperaturi od 20° C tokom 8 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran na Celite® -u i koncentrovan do
suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan u 40 cm<3>acetona i izolovan filtracijom. Ovako je dobijeno 0.54 g 1- [2- (2- metilpiperidin-1- il)-etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku praha bež boje koji se topi na118° C. (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6 uz dodatak nekoliko kapi CD3COOD d4, 5 u ppm): 1.29 (d, J=6.5 Hz: 3H); od 1.35 do 1.95 (mt: 6H); 3.04 (ddd, J=12- 9 i 3.5 Hz: 1H); od 3.30 do 3.50 (mt: 3H); od 3.50 do 3.65 (mt: 1H); 4.37 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.14 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.64 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.02 (s: 1H). IR spektar (KBr): 3051; 2949; 2653; 2565; 1606; 1581; 1522; 1441; 1228; 1171; 995; 768; 700; 671 i 587 cm1.
1- [2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]-2- metilpiperidin se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 1 g 1- [(toluen -4- sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etila, 0.46 cm<3>2- metilpiperidina i 0.88 g kalijum karbonata u 25 cm<3>acetonitrila je mešana 6 h na temperaturi od oko 80° C. Smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa).
Ostatku je dodato 50 cm<3>vode i smeša ekstrahovana 200 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa 25 cm3 vode, i je zatim osušena, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 [mu]m), eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (97/3 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.65 g 1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-2-metilpiperidina u obliku bezbojnog viskoznog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku. Maseni spektar (El): m/z 375 (M<+>), m/z 112 (osnovni pik).
PRIMER 8
1- [2- (4- Fluoropiperidin-1- il)etil]-4 -fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid Suspenzija 0.5 g 1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-4- fluoropiperidina, 1.1 cm<3>6M hlorovodonična kiselina i 0.071 g paladijuma - na -uglju (kao 10%) u 20 cm3 etanola je mešano u autoklavu pod pritiskom vodonika od 1 000 kPa, na temperaturi od 20° C tokom 8 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite ® i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan u 40 cm<3>acetona i izolovan
filtracijom.Ovako je dobijeno 0.54 g 1- [2- (4- fluoropiperidin-1- il)-etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bež praha koji se topi na 228° C (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6 uz dodatak nekoliko kapi CD3COOD d4, 5 u ppm): od 2.00 do 2.25 (mt: 4H); 3.29 (nerazdvojen pik: 4H); 3.52 (t, J=6 Hz: 2H); 4.40 (t, J=6 Hz: 2H); 4.94 (širok d, J=48 Hz: 1H); 7.14 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.99 (s: 1H). IR spektar (KBr): 3054; 2963; 2633; 2531; 1608; 1582; 1528; 1452; 1177; 1031; 1015; 764; 698 i 509 cm -1 .
1- [2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]-4- fluoropiperidin se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 1 g 1- [(toluen -4- sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil, 0.702 g 4-fluoropiperidin hidrobromida i 1.18 g kalijum karbonata u 25cm3 acetonitrila je mešana 6 h na temperaturi od oko 80° C. Smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 50cm3 vode i ekstrahovana sa 200 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa 25 cm<3>vode, i je zatim dried, profiltriran i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 jim), eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (98.5/1.5 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.61 g 1- [2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1-il)etil]-4- fluoropiperidina u obliku bezbojnog viskoznog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku. Maseni spektar (El): m/z 379 (M<+>), m/z 250 i m/z 116 (osnovni pik).
PRIMER 9
1- [2- (3- Metilpiperidin-1- il)etil]-4 -fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid Suspenzija 0.57 g 1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-3- metilpiperidinea, 1.27 cm<3>6M hlorovodonične kiseline i 0.081 g paladijuma - na -uglju (kao 10%) u 20 cm<3>etanol je mešano u autoklavu pod pritiskom vodonika od 1 000 kPa, na temperaturi od 20° C tokom 8 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite ® i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan u 75 cm3 acetona i izolovan filtracijom. Ovako je dobijeno 0.198 g 1-[ 2-(3- metilpiperidin-1- il)-etil]-4 -fenil-1 H - pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bledo žutog praha koji se topi na 220° C (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6 uz dodatak nekoliko kapi
CD3COOD d4, 5 u ppm): 0.89 (d, J=7 Hz: 3H); 1.05 (mt: 1H); od 1.60 do 2.00 (mt: 4H); 2.58 (mt: 1H); 2.83 (veoma širok t, J=12 Hz: 1H); od 3.30 do 3.55 (mt: 4H); 4.39 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.13 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.32 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.63 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.99 (s: 1H). IR spektar (KBr): 3057; 2960; 2651; 2550; 1607; 1581; 1523; 454; 1179, 761; 697; 614 i 513 cm -1 .
1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-3- metilpiperidina se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 1 g 1- [(toluen -4- sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil, 0.46 cm3 3- metilpiperidina i 0.88 g kalijum karbonata u 25 cm<3>acetonitrila je mešana 6 h na temperaturi od oko 80° C. Smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 50 cm3 vode i smeša ekstrahovana 200 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa 25 cm<3>vode, i je zatim osušena, profiltriran i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 [mu]m), eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (97/3 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.58 g 1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-3-metilpiperidina u obliku bezbojnog viskoznog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku. Maseni spektar (El): m/z 375 (M+ ), m/z 112 (osnovni pik)
PRIMER 10
1- [2- (3,6-Dihidro-2H-piridin-1- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid Rastvor 0.6 g 1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirol-1- il)etil]-1,2,3,6- tetrahidropiridina u smeši 5 cm3 37% hlorovodonične kiseline i 5 cm3 etanola je zagrevano na 80° C, tokom 6 h i zatim koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 100 cm<3>etanola i sm, 4 puta. Ostatak je triturisan u 40 cm3 acetona i izolovana filtracijom. Ovako je dobijeno 0.403 g 1- [2- (3,6-dihidro-2H-piridin-1- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku braon praha koji se topi na 192° C.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 2.29 (veoma širok d, J=18 Hz: 1H); od 2.40 do 2.60 (mt: 1H); 3.07 (mt: 1H); 3.47 (mt: 1H); 3.55 (mt: 2H); 3.62 (veoma širok d, J=16.5 Hz: 1H); 3.84 (širok d, J=16.5 Hz: 1H); 4.47 (t, J=6.5 Hz: 2H); 5.72 (širok d, J=10.5 Hz: 1H); 5.93 (veoma širok d, J=10.5 Hz: 1H); 7.15 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.66 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.06 (s: 1H); od 10.20 do 10.80 (širok nerazdvojen pik: 1H);
10.88 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3422; 2948; 2688; 2579; 1607; 1526; 1452; 1184; 1023; 768; 699; 667; 670 i 511 cm -1 .
1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirol-1- il)etil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 1 g 1- [(toluen -4- sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etila, 0.36 cm<3>1,2,3,6-tetrahidropiridina i 0.88 g kalijum karbonata u 25 cm3 acetonitrila je mešana 6 h na temperaturi od oko 80°C. Smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 50 cm3 vode i ekstranovano sa 200 cm3 etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa po 25cm3 vode, i zatim je osušena, profiltriranai koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (97/3 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.6 g 1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirol-1- il)etil]-1,2,3,6- tetrahidropiridina u obliku bezbojnog viskoznog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku. Masena spektrometrija (Cl): m/z 360 ([M+HJ<+>) (osnovni pik).
PRIMER 11
1- [2- (7-Azabiciklo[2.2.1]hept-7-il)etil]-4- fenil-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 3 cm<3>1M hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 0.6 g 7-[2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]-7-azabiciklo[2.2.1]heptana u 40 cm<3>etanola i smeša je mešana petnaest minuta na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni ostatak i 0.078 g paladijuma - na -uglju (kao 10%) je suspendovano u 20 cm3 etanola i je mešano u autoklavu pod pritiskom vodonika od 1 000 kPa, na temperaturi od 20°C, tokom 8 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite ® i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan u 25 cm<3>acetona i izolovan filtracijuom. Ovako je dobijeno 0.466 g 1- [2- (7-azabiciklo[2.2.1]hept-7-il)etil]-4-fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku belog praha koji se topi na 228°C. (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 u ppm): 1.66 (nerazdvojen pik: 4H); 2.00 (nerazdvojen pik: 4H); 3.43 (mt: 2H); 3.93 (širok s: 2H); 4.43 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.15 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.35 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5Hz: 2H); 8.08 (s: 1H); od 10.35 do 10.55 (širok nerazdvojen pik:
1H); 10.47 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 2988; 2789; 2661; 2537; 1608; 1533; 1449; 1279; 1179; 875; 761; 698; 674 i 510 cm -1 . 7-[2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-7-azabiciklo[2.2.1]heptan se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 1 g 1- [(toluen -4-sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etila, 0.616 g 7-azabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorida i 0.88 g kalijum karbonata u 25cm3 acetonitrila je mešan 5 h na temperaturi od oko 80°C. Smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 30cm3 vode i ekstrahovano je sa 250 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa 30 cm3 vode, zatim je osušena, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (98/2 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijen je 0.6 g 7-[2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]-7-azabiciklo[2.2.1]heptana je u obliku bezbojnog viskoznog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku. Maseni spektar (Cl): m/z 374 ([M+H]<+>)
(osnovni pik).
PRIMER 12
1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.2]okt-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 2 cm<3>6M hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 0.9 g 2- [2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]-2- azabiciklo[2.2.2]oktana u 50 cm3 etanola, i smeša je mešana petnaest minuta na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni ostatak i 0.124 g paladijuma - na -uglju (kao 10%) je suspendovano u 20 cm3 etanola i je mešano u autoklavu pod pritiskom vodonika od 1 000 kPa, na temperaturi od 20°C, tokom 8 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite ® i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan u 25 cm3 acetona i izolovan filtracijom. Ovako je dobijeno 0.56 g 1- [2- (2-azabiciklo[2.2.2]okt-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol- 3- ol dihidrohlorida u obliku bež praha koji se topi na 171°C. (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): od 1.50 do 1.75 (mt: 6H); 1.90 (veoma širok s: 1H); od 2.00 do 2.15 (mt: 1H); 2.28 (mt: 1H); 2.86 (veoma širok dd, J=12 i 4.5 Hz: 1H); od 3.35 do 3.55 (mt: 1H); 3.38 (veoma širok s: 1H); 3.55 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 4.46 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.14 (širok t, J=7.5
Hz: 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.04 (s: 1H); 10.84 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 2949; 2870; 2629; 2184; 1608; 1579; 1510; 1455; 1198; 870; 761; 692; 670 i 510 cm -1 .
2- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-2- azabiciklo[2.2.2]oktan se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 1 g 1- [(toluen -4- sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etila, 0.563 g 2- azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorida i 0.88 g kalijum karbonata u 25cm<3>acetonitrila je mešana 8 h na temperaturi od oko 80° C. Smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 30cm<3>vode i ekstrahovana sa 200 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana dva puta sa 30 cm3 vode, i zatim je osušena, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (95/5 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.92 g 2- [2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]-2- azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku bezbojnog viskoznog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku. Maseni spektar (Cl): m/z 388 ([M+H]<+>) (osnovni pik).
2- azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorid se može dobiti prema metodi koju je opisao M. Vokota et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1997, 32 (5), 377-384.
PRIMER 13
1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 1.6 cm<3>6M hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 0.7 g 2- [2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]-2- azabiciklo[2.2.1]heptana u 50 cm3 etanola, i smeša je mešana petnaest minuta na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni ostatak i 0.10 g paladijuma - na -uglju (kao 10%) je suspendovano u 20 cm3 etanola i je mešano u autoklavu pod pritiskom vodonika od 1 000 kPa, na temperaturi od 20°C, tokom 8 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite ® i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan u 40 cm<3>acetons i izolovan filtracijom. Ovako je dobijeno 0.565 g 1- [2- (2-azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorida je u obliku bež
praha koji se topi na 173°C. (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6 uz dodatak nekoliko kapi CD3COOD d4, na temperaturi od 363 K, 5 u ppm): od 1.45 do 1.55 (mt: 1H); od 1.65 do 1.80 (mt: 3H); od 1.95 do 2.05 (mt: 2H); 2.65 (mt: 1H); od 3.10 do 3.25 (širok nerazdvojen pik: 2H); 3.48 (mt: 1H); 3.59 (mt: 1H); 4.04 (mt: 1H); 4.34 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.15 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.32 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.62 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.90 (s: 1H). IR spektar (KBr): 2955; 2827; 2601; 2554; 1607; 1528; 1454; 1177; 1010; 767; 699; 672 i 515 cm -1 .
2- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-2- azabiciklo[2.2.1]heptan se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 1 g 1- [(toluen -4- sulfonil)oksi]-2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etila, 0.51 g 2- azabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorida i 0.88 g kalijum karbonata u 25cm3 acetonitrila je mešana 8 h na temperaturi od oko 80°C. Smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 30 cm3 vode i ekstrahovano sa 200 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana dva puta sa 30 cm3 vode, i zatim je osušena, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (veličina čestica 15-35 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (95/5 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom. Ovako je dobijeno 0.75 g 2- [2- (3-benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)-etil]-2- azabiciklo[2.2.1]heptana u obliku bezbojnog viskoznog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku. Maseni spektar (El): m/z 373 (M<+>), m/z 110 (osnovni pik)..
2- azabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorid se može dobiti prema metodi koju je opisao J. R. Malpass et al., J.C.S., Perkin Trans. 1 1977, 8, 874- 884.
PRIMER 14
1- [2- Dimetilaminoetil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohiorid
Postupak je izveden kao što je dato u primeru 2, ali sa 0.10 g [2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]-dimetilamin dihidrohlorida i 0.012 g paladijuma - na -uglju (kao 10%). Ovako je dobijeno 0.049 g 1- [2- dimetilamino-etil]-4- fenil-1 H -pirazol- 3- ol dihidrohlorida u obliku bež praha koji se topi na oko 135° C. (uz raspadanje). ' H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 2.81 (d, J=5 Hz: 6H); 3.51 (mt: 2H); 4.38 (t, J=6.5Hz: 2H); 7.16 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.35 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.05 (s: 1H); 10.27 (nerazdvojen pik: 1H); od 10.30 do 10.70 (veoma širok nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3311; 2985; 2558; 2463; 1629; 1582; 1508; 1467; 1409; 1190; 985; 760; 687 i 673 cm -1 .
[2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]dimetilamin dihidrohlorid se može dobiti na sledeći način: 0.154 g natrijum hidrida (kao 75 tež. % u tečnom vazelinu) je posetepno dodat, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 0.25 g 3- benziloksi-4- fenilpirazola u 3 cm3 anhidrovanog dimetilformamida, gde je nakon nestanka penušanja, dodato 0.5 g (2- bromoetil)-dimetilamin hidrobromida. Posle mešanja od 2 h na sobnoj temperaturi, polako je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom dihlormetana, metanola i 28% vodenog rastvora amonijaka (90/8/2 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.21 g ulja, koje je rastvoreno u etil etru, dodat je 1 cm<3>približno 3M etarskog rastvora hlorovodonične kiseline, i upareno do suva. Ostatak je triturisan u acetona i zatim izolovan filtracijom. Ovako je dobijen 0.1 g [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-dimetilamin dihidrohlorida i obliku belih kristala koji se tope na 105° C.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 2.82 (d, J=5 Hz: 6H); 3.57 (mt: 2H); 4.34 (t, J=6.5Hz: 2H); 5.36 (s: 2H); 7.18 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); od 7.30 do 7.50 (mt: 5H); 7.52 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.17 (s: 1H); 9.68 (nerazdvojen pik: 1H).
(2- bromoetil)dimetilamin hidrobromid se može dobiti prema metodi koju je opisao L. H. Amundsen et al., J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 305-307.
PRIMER 15
1- [3- Dimetilaminopropil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
Postupak je izveden kao što je dato u primeru 2, ali sa 0.274 g [3- (3- benziloksi- 4-fenilpirazol-1- il)-propil]dimetilamin dihidrohlorid i 0.04 g paladijuma - na -uglju (kao 10%). Ovako je dobijeno 0.209 g 1- [3- dimetilaminopropil]-4- fenil-1 H - pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bež praha koji se topi na oko 208° C, (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 2.20 (mt: 2H); 3.5 (d, J=5 Hz: 6H); 3.07 (mt: 2H); 4.04 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.13 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.66
(širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.99 (s: 1H); 10.82 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3078; 2954; 2591; 2470; 1603; 1476; 1369; 1268; 1188; 881; 763; 700; 570 i 494 cm -1 .
[3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)propil]dimetilamin dihidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
3.6 cm<3>1N natrijum hidrokside solution are added do suspenzija 0.38 g [3- (3-benziloksi-4- fenilpirazol-1- ii)propil]dimetilamin oksalata u 10 cm3 vode i smeša je mešana petnaest minuta i zatim ekstrahovana 3 puta sa 25 cm3 etil acetata. Sakupljene organske su osušene iznad magnezijum sulfata, i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni ostatak je rastvoren u 25 cm3 etanola, dodat je približno 3M etarski rastvor hlorovodonične kiseline u višku, i smeša je uparena do suva. Ovako je dobijeno 0.274 g [3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)propil]dimetilamin dihidrohlorida u obliku bele supstance u obliku testa koja je kao takva upotrebljena u sledećem koraku. [3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)propi!]dimetilamin oksalat se može dobiti na sledeći način: 0.106 g natrijum hidrida (kao 75 tež. % u tečnom vazelinu) je polako dodato, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 0.25 g 3- benziloksi-4-fenilpirazoal u 15 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od četrdeset i pet minuta na temperaturi od oko 50°C, u malim porcijama je dodat 0.316 g (3- hiorpropil)dimetilamin hidrohlorida i smeša je zatim mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je dodata u 150 cm3 vode i ekstrahovana 3 puta sa 150 cm3 etil acetata. Sakupljene organske faze su isprane sa 50 cm3 vode, i zatim su osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak (0.8 g) je rastvoren u 10 cm3 etil etra i dodat je rastvor 0.09 g oksalne kiseline u 5 cm3 etil etra. Dobijeni beli talog je profiltriran i zatim osušen pod vakuumom (70 Pa) na sobnoj temperaturi. Ovako je dobijeno 0.395 g [3- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1-il)propil]dimetilamin oksalata u obliku bele čvrste suptance koja je kao takva i upotrebljena usledećem koraku.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 2.15 (mt: 2H); 30 (s: 6H); 2.98 (mt: 2H); 4.08 (t, J=6.5 Hz: 2H); 5.33 (s: 2H); 7.16 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); od 7.30 do 7.45 (mt: 3H); 7.43 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.51 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.09 (s: 1H).
PRIMER 16
1- [2- ((2S,6R)-2,6-Dimetilpiperidin-1- il)-etil]-4- fenil-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid Postupak je izveden kao što je dato u primeru 2, ali sa 0.123 g sa (2S,6R)-1- [2- (3-benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-2,6-dimetilpiperidin dihidrohlorida i 0.014 g paladijuma
- na -uglju (kao 10%). Ovako je dobijeno 0.075 g 1- [2- ((2S,6R)-2,6- dimetilpiperidin-1-il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bež praha koji se topi na oko 206°C, (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6, na temperaturi od 403K, 6 u ppm): 1.36 (d, J=6.5 Hz: 6H); 1.57 (mt: 1H); od 1.65 do 1.90 (mt: 5H); 3.28 (nerazdvojen pik: 2H); 3.49 (nerazdvojen pik: 2H); 4.36 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.15 (tt, J=7.5 i 1.5 Hz: 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.66 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.00 (S: 1H). IR spektar (KBr): 3428; 3058; 2978; 2942; 2657; 2571; 1606; 1580; 1521; 1452; 1388; 1173; 997; 914; 766; 699; 671 i 511 cm -1 . (2S,6R)-1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)-etil]-2,6-dimetilpiperidin dihidrohlorida se može dobiti na sledeći način: 0.5 cm3 približno 3M etarskog rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 0.117 g (2S,6R)-1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-2,6-dimetilpiperidina u 25 cm<3>etanola, koji je zatim uparen do suva. Ovako je dobijeno 0.123 g (2S,6R)-1- [2- (3-benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-2,6- dimetilpiperidin dihidrohlorida u obliku bezbojne paste koja je kao takva upotrebljena u sledećemkoraku. (2S,6R)-1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)-etil]-2,6-dimetilpiperidine se može dobiti na sledeći način: 0.211 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu) je oplako dodato, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 0.25 g 3- benziloksi-4- fenilpirazola u 20 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od četrdeset i pet minuta na temperaturi od oko 50°C, u malim porcijama je dodato 0.636 g (2S,6R)-1- (2- hloretil)-2,6-dimetilpiperidin hidrohlorida, i smeša je zatim mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je dodata u 150 cm3 vode i ekstrahovan dva puta sa 150 cm3 etil acetata. Sakupljene organske faze su isprane sa 50 cm3 vode, i zatim osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je rastvoren u 25 cm<3>etil etra i dodat je rastvor 0.09 g oksalne kiseline u 25 cm3 etil etra. Dobijeni proizvod u obliku paste je ispran tri puta sa 25 cm3 etil etra, i zatim je dodato 25 cm3 vode, 4 cm<3>1N rastvora natrijum
hidroksida, i smeša je mešana petnaest minuta i zatim ekstrahovana dva puta sa 25 cm<3>etil acetata. Sakupljene organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata, i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom etil acetata i metanola (80/20 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.117 g (2S,6R)-1- [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-2,6-dimetilpiperidina u obliku bezbojnog ulja koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem koraku.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO dB5 ppm): 1.08 (d, J=6.5 Hz: 6H); 1.17 (širok double t, J=12i 3 Hz: 2H); 1.28 (mt: 1H); 1.53 (širok d, J=12Hz: 2H); 1.62 (mt: 1H); 2.48 (mt: 2H); 2.95 (t, J=6.5 Hz: 2H); 3.98 (t, J=6.5Hz: 2H); 5.32 (s: 2H); 7.15 (rt, J=7.5 i 1.5 Hz: 1H); od 7.30 do 7.45 (mt: 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.42 (širok t, J=7.5Hz: 2H); 7.52 (širok d, J=7.5Hz: 2H); 7.66 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.10 (s: 1H).
(2S,6R)-1- (2- hloretil)-2,6-dimetilpiperidin -amin hidrohlorid se može dobiti prema metodi koju je opisao R. Dahlbom et al., Acta Pharmaceutica Suecica 1969, 6 (3), 413-418.
PRIMER 17
1- [2- Dietilaminoetil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
Postupak je izveden kao što je dato u primeru 2, ali sa 0.31 g [2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]dietilamin dihidrohlorid ai 0.04 g paladijuma - na -uglju (kao 10%). Ovako je dobijeno 0.139 g 1- [2- dietilaminoetil]-4- fenil-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku belog praha koji se topi na oko 174°C, (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 1.23 (t, J=7 Hz: 6H); 3.12 (veoma širok q, J=7 Hz: 4H); 3.46 (veoma širok t, J=6.5 Hz: 2H); 4.40 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.14 (širok t, J=7.5Hz: 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J.=7.5 Hz: 2H); 8.07 (s: 1H); 10.46 (nerazdvojen pik: 1H); od 10.60 do 10.85 (širok nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3065; 2974; 2589; 2484; 1609; 1530; 1454; 1179; 1012; 765; 693; 677 i 508 cm-1 . [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]dietilamin dihidrohlorid se može dobiti na sledeći način: Postupak je izveden kao što je dato u primeru 15, ali sa 0.31 g [2- (3- benziloksi- 4-fenilpirazol-1- il)-etil]dietilamin oksalata. Ovako je dobijeno 0.31 g [2- (3- benziloksi-4-
fenilpirazol-1- il)etil]dietilamin dihidrohlorida u obliku bezbojne gume koja je kao takva upotrebljena u sledećem koraku.
[2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]dietilamin se može dobiti na sledeći način: Postupak je izveden kao stoje dato u primeru 15, ali sa 0.211 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% bu tečnom vazelinu) i 0.516 (2- hloretil)dietilamin hidrohlorida. Ovako je dobijeno 0.376 g [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]dietilamin oksalata u obliku belog praha koji se topi na 133°C. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 1.12 (t, J=7 Hz: 6H); 2.98 (širok q, J=7 Hz: 4H); 3.35 (veoma širok t, J=6.5 Hz: 2H); 4.31 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 5.35 (s: 2H); 7.17 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.36 (mt: 3H); 7.43 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.51 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.14 (s: 1H).
PRIMER 18
1- (2- Diizopropilaminoetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid Postupak je izveden kao što je dato u primeru 2, ali sa 0.21 g [2- (3- benziloksi-4-feniIpirazol-1- il)etil]-diizopropilamin dihidrohlorida i 0.025 g paladijuma - na -uglju (kao 10%). Ovako je dobijeno 0.122 g 1- [2- diizopropilamino-etil]-4- fenil- 1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bež praha koji se topi na oko 220° C, (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 1.32 (širok d, J=7 Hz: 6H); 1.34 (širok d, J=7 Hz: 6H); 3.47 (nerazdvojen pik: 2H); 3.71 (mt: 2H); 4.40 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.14 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.12 (s: 1H); 9.96 (nerazdvojen pik: 1H); 10.49 (širok s: 1H). IR spektar (KBr): 2984; 2654; 2507; 2469; 1607; 1580; 1531; 1453; 1193; 759; 693; 673 i 511 cm-<1>.
[2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]diizopropilamin dihidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
Postupak je izveden kao što je dato u primeru 15, ali sa 0.31 g [2- (3- benziloksi- 4-fenilpirazol-1- il)etil]-diizopropilamin oksalata. Ovako je dobijen 0.21 g [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]diizopropilamin dihidrohlorida u obliku polu-čvrste suptance bež boje, koja je kao takva upotrebljena u sledećem koraku. [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- i!)etil]diizopropilamin oksalat se može dobiti na sledeći način: Postupak je izveden kao što je dato u primeru 15, ali sa 0.211 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu) i 0.6 g (2- h!oretil)diizopropilamin hidrohlorida. Ovako je dobijeno 0.312 g [2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]dietilamin oksalata u obliku belog praha koji se topi na 134°C.1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6 uz dodatak nekoliko kapi CD3COOD d4, 6 u ppm): 1.21 (d, J=6 Hz: 12H); 3.39 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 3.57 (mt: 2H); 4.30 (t, J=6.5 Hz: 2H); 5.35 (s: 2H); 7.17 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.35 (mt: 3H); 7.41 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.49 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.10 (s: 1H).
PRIMER 19
4- Fenil-1- (2- pirolidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
Postupak je izveden kao što je dato u primeru 2, ali sa 0.285 g 3- benziloksi-4- fenil-1-(2- pirolidin-1- iletil)-1H -pirazol dihidrohlorida i 0.037 g paladijuma- na -uglju (kao 10%). Ovako je dobijen 0.101 g 4-fenil-1- (2- pirolidin-1- iletil)-1H - pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bež praha koji se topi na oko 173°C. (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d66 ppm): od 1.80 do 2.10 (mt: 4H); od 2.90 do 3.10 (nerazdvojen pik: 2H); od 3.45 do 3.65 (nerazdvojen pik: 4H); 4.34 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.14 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.33 (širok t, J=7.5Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.02 (s: 1H); od 10.30 do 10.60 (širok nerazdvojen pik: 1H); 10.43 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3416; 3054; 2973; 2670; 2585; 2476; 2405; 1608; 1581; 1527; 1453; 1247; 1175; 1011; 768; 702; 673 i 514 cm -1 .
3- benziloksi-4- fenil-1- (2- pirolidin-1- iletil)-1H -pirazol dihidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
Postupak je izveden kao što je dato u primeru 15, ali sa 0.34 g 3- benziloksi-4- fenil-1-(2- pirolidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata. Ovako je dobijeno 0.285 g 3- benziloksi-4-fenil-1- (2- pirolidin-1- iletil)-1H -pirazol dihidrohlorida u obliku bež gume koja je kao takva upotrebljena u sledećem koraku. 3- benziloksi-4-fenil-1 - (2- pirolidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalat se može dobiti na sledeći način: Postupak je izveden kao što je dato u primeru 15, ali sa 0.211 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu) i 0.51 g 1- (2- hloretil)-pirolidin hidrohlorida. Ovako je dobijeno 0.354 g 3- benziloksi-4- fenil-1- (2- pirolidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata u obliku belog praha koji se topi na 144° C.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d66 ppm): 1.87 (mt: 4H); 3.10 (mt: 4H); 3.46 (mt: 2H); 4.33 (t, J=6.5 Hz: 2H); 5.35 (s: 2H); 7.18 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.36 (mt: 3H); 7.43 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.52 (širok d, J=7.5Hz: 2H); 7.66 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.13 (s: 1H).
PRIMER 20
3- (3- Metoksi-4- fenilpirazol-1- il)-1- azabiciklo[2.2.2]-oktan hidrohlorid 1.94 g kalijum terc-butoksida je postepno dodato, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 1.2 g 3- metoksi-4- fenilpirazola u 20 cm3 anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od 1.5 h na sobnoj temperaturi, u kapima je dodat rastvor 2.8 g 3- [(metansulfonil)oksi]-1- azabiciklo[2.2.2]-oktana u 20 cm3 anhidrovanog dimetilformamida, i smeša je zatim zagrevana 16 h na temperaturi od oko 100°C. Smeša je ohlađena do temperature ambijenta i jzatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 30 cm3 vode i ekstrahovano sa 250 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa 30 cm3 vode, i je osušena, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom etil acetata i metanola (90/10, zatim 75/25 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.36 g ulja, koje je rastvoreno u 15 cm<3>acetona, i dodato je 5 cm3 približno 1M etarskog rastvora hlorovodonične kiseline. Dobijeni talog je triturisan preko noći i zatim izolovan filtracijom. Ovako je dobijeno 0.308 g 3- (3- metoksi-4- fenilpirazol-1- il)-1-azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorida u obliku higroskoponog bež praha koji se topi na oko 207°C. (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d66 ppm): od 1.65 do 2.05 (mt: 4H); 2.42 (mt: 1H); 3.28 (mt: 3H); od 3.35 do 3.55 (mt: 1H); 3.80 (mt: 2H); 3.97 (s: 3H); 4.75 (mt: 1H); 7.18 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.36 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.30 (s: 1H); 10.76 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3430; 2939; 2907; 2666; 2584; 1607; 1580; 1570; 1518; 1454; 1409; 1049; 1028; 764; 698; 623 i 513cm-1.
PRIMER 21
1- [2- (3- Difluorometoksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]-piperidine hidrohlorid
Postupak je izveden kao što je dato u primeru 1, ali sa 0.25 g 3- difluorometoksi- 4- fenil-IH -pirazolom , 0.303 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu) i 0.6 g 1- (2-hloretil)-piperidin hidrohlorida, i zatim eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola(95/5odnos zapremina). Ovako je dobijeno 0.175 g 1- [2- (3- difluorometoksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]piperidin hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance koji se topi na oko 174° C, (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 1.40 (nerazdvojen pik: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.94 (nerazdvojen pik: 2H); 3.47 (veoma širok d, J=12 Hz: 2H); 3.54 (nerazdvojen pik: 2H); 4.55 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.29 (tt, J=7.5i 2.5 Hz: 1H); 7.41 (t, J=72 Hz: 1H); 7.44 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.59 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.30 (s: 1H); od 10.00 do 10.20 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3100; 2931; 2644; 2543; 1609; 1581; 1507; 1482; 1456; 1364; 1181; 1125; 1100; 1076; 761; 694 i 513 cm -1.
3- difluorometoksi-4- fenil-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
Suspenzija 2.55 g 1- (3- hidroksi-4- fenilpirazol-1- il)etanona, 1.75 g kalijum karbonata i 1.82 g metil 2- hlor-2,2- difluoroacetata u 40 cm3 dimetilformamida je mešana, u atmosferi argona, na sobnoj temperaturi tokom 16 h i zatim na temperaturi od 65°C, tokom 8 h. Posle hlađenja, dodato je 10 cm<3>10N rastvora natrijum hidrokside solution i smeša je stirred for 1 h na sobnoj temperaturi, i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je ekstahovan sa 200 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa 25 cm3 vode, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (99/1 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.8 g 3- difluorometoksi-4- fenil-1 H -pirazola u obliku žute čvrste suptance koja se topi na 125[deg.] C.
Maseni spektar (El): m/z 210 (M+ ) (osnovni pik), m/z 160 [M-CF2]<+>.
PRIMER 22
4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamin dihidrohlorid 10 cm<3>1N etarskog rastvora hlorovodonične kiseline je dodato, u višku, u rastvor 0.2 g 4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamina u 10 cm<3>metanola, i smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je dao, posle trituracije u etil etru, 0.244 g 4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamin dihidrohlorida u obliku belih kristala koji se tope na oko 120°C. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6
5 ppm): od 1.25 do 1.55 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.95 (nerazdvojen pik: 2H); 3.44 (nerazdvojen pik: 2H); 3.51 (mt: 2H); 4.53 (t, J=6.5Hz: 2H); 7.27 (širok t, J=7.5Hz: 1H); 7.42 (širok t, J=7.5Hz: 2H); 7.56 (širok d, J=7.5Hz: 2H); 8.07 (s: 1H); 10.46 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 3277; 2945; 2630; 2545; 1612; 1540; 1451; 1099; 1005; 768; 707; 572 i 559 cm -<1>. 4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamina se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 1.59 g 4- fenil-1 H -pirazol-3- ilamina, 2.2 g 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida, 4 g kalijum karbonata i 1.66 g kalijumjodida u 50 cm<3>2- butanona je mešana na temperaturi ključanja reakcionog medijuma tokom 22 h. Posle halđenja, smeša je uparena do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 40 cm<3>0.5N rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovano sa 50 cm3 etil acetata. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Žuti uljasti ostatak je prečišćen hromatografijom na baznom aluminijum oksidu, eluiranjem redom sa smešom etil acetata i dihlormetana (50/50 odnos zapremina) i zatim sa čistim etil acetatom. Ovako je dobijeno 0.2 g 4- fenil-1- (2-piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamina u obliku bele čvrste suptance koji se topi na 96°C i ima Rf vrednost 0.4 (etil acetat, aluminum oksidna ploča, referenca 105731, Merck).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 1.40 (mt: 2H); 1.49 (mt: 4H); 2.39 (širok t, J=5 Hz: 4H); 2.64 (t, J=6.5Hz: 2H); 3.98 (t, J=6.5 Hz: 2H); 4.63 (s: 2H); 7.15 (tt, J=7.5 i 1.5 Hz: 1H); 7.34 (širok t, J=7.5Hz: 2H); 7.49 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.74 (s: 1H).
4- fenil-1 H -pirazol-3- ilamin se može dobiti prema metodi koju je opisao: S. A. Lang, Jr. et al., J. Heterociklic Chem. 1977, 14, 65-69.
PRIMER 23
4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamin dihidrohlorid
2 cm3 rastvora 1M litijum aluminum hidrida je postepno dodato, na sobnoj temperaturi i u atmosferi argona , u rastvor 0.25 g N-[4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- il]-formamida u 10 cm3 anhidrovanog tetrahidrofurana. Posle mešanja od 66 h na sobnoj temperaturi, postepeno je dodat 1 cm<3>1N rastvora natrijum hidroksida i smeša je ekstrahovana sa 20 cm<3>etil acetata. Posle filtracije, organska faza je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na baznom aluminijum oksidu, eluiranjem sa smešom dihlormetana i etil acetata (80/20 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je bezbojno ulje, koje je rastvoreno u 10 cm<3>etil etra, i dodato je 1 cm3 približno 6N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu, i smeša je zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan u acetonu i izolovan filtracijom. Ovako je dobijeno 0.045 g 4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H - pirazol-3- ilamin dihidrohlorida u obliku bele čvrste supstance koji se topi na oko 165° C.
(uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): od 1.25 do 1.50 (nerazdvojen pik: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 1.6 (s: 3H); 2.94 (nerazdvojen pik: 2H); od 3.40 do 3.65 (mt: 4H); 4.42 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.20 (širok t, J-7.5 Hz: 1H); 7.37 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.47 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.89 (s: 1H); 9.93 (nerazdvojen pik: 1H).
[0588] IR spektar (KBr): 3289; 2943; 2600; 2534; 2481; 1627; 1530; 1446; 1342; 1189; 850; 770; 706 i 499 cm -<1>.
N-[4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- iljformamid se može dobiti na sledeći način: Rastvor 0.24 g 4-fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamina u 10 cm3 etil formata je mešan na temperature ključanja reakcionog medijuma tokom 23 h. Posle hlađenja, smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 0.31 g N-[4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- iljformamida u obliku bezbojnog laka, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku.<1>H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6, na temperaturi od 373 K, 5 u ppm): 1.42 (mt: 2H); 1.52 (mt: 4H); 2.45 (t, J=5Hz: 4H); 3.6 (t, J=6.5Hz: 2H); 4.17 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.24 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.38 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.49 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.96 (s: 1H); 8.30 (širok d, J=5 Hz: 1H); 9.49 (nerazdvojen pik: 1H). IR spektar (KBr): 34434; 3218; 2955; 2799; 1683; 1631; 1607; 1325; 1289; 765; 698 i 592 cm -1 .
PRIMER 24
N-[4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- il]-acetamid oksalat
0.1 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline je dodat u rastvor 0.27 g 4- fenil-1- (2- piperidin-1-iletil)-1H -pirazol-3- ilamina u 5 cm<3>hlorforma, i smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 100 h. Nakon toga, smeša je koncentrovana do suva pod sniženim
pritiskom (3 kPa), u ostatak je dodat 15cm3 zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, koji je ekstrahovan sa 20 cm3 etil acetata. Organska faza je osušena izna magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je rastvoren u 10 cm<3>acetona i dodat je 0.1 g oksalne kiseline. Dobijeni rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa) i ostatak je triturisan u etil etru i profiltriran. Ovako je dobijeno 0.05 g N-[4- fenil-1 - (2-piperidin-1- iletil)-1H - pirazol-3- iljacetamid oksalata u obliku higroskopne bele čvrste supstance.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): 1.52 (mt: 2H); 1.70 (mt: 4H); 2.01 (širok s: 3H); 3.01 (nerazdvojen pik: 4H); 3.36 (širok t, J=6.5 Hz: 2H): 4.44 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.25 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.38 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.47 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.11 (širok s: 1H); 9.66 (nerazdvojen pik: 1H).
[0595] IR spektar (KBr): 3258; 3026; 2952; 2683; 2540; 1725; 1640; 1525; 1447; 1373; 1202; 1008; 765 i 700 cm-<1>.
PRIMER 25
N-[4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilj-metansulfonamid
0.06 cm3 metansulfonil hlorida je dodato u rastvor 0.18 g 4- fenil-1- (2- piperidin- 1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamina u 5 cm<3>hlorforma, i smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 22 h. u Smešu je dodato 0.04 cm3 metansulfonil hlorida i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi još 3 h . U smešu je dodato 15cm3 zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, koja je zatim ekstrahovana sa 25 cm3 etil acetata. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen hromatografijom na baznom aluminijum oksidu, eluiranjem redom sa čistim etil acetatom i zatim sa smešom etil acetata i metanola (30/1 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijen je bezbojni ostatak, koji je kristalisan trituracijom iz etil etra i izolovan filtracijom. Ovako je dobijeno 0.05 g N-[4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)- 1H -pirazol-3- il]-metansulfonamida u obliku bele čvrste supstance koji se topi na 121° C.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d65 ppm): od 1.40 do 1.55 (mt: 6H); 2.41 (širok t, J=5 Hz: 4H); 3.1 (t, J-6.5 Hz: 2H); 3.11 (s: 3H); 4.18 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.23 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.38 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.69 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.06 (s: 1H); od 9.00 do 9.70 (veoma širok nerazdvojen pik: 1H).
IR spektar (KBr): 3105; 2928; 1610; 1440; 1321; 1149; 976; 765; 699; 524 i 518 cm -1 .
PRIMER 26
1- (2- Dimetilaminopropil)-4-fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
1 cm<3>4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je postepeno dodato, na temperaturi od oko 20°C, u rastvor 0.42 g {2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenilpirazol-1-il]-1- metiletil}dimetilamina u 5 cm<3>metanola, uz mešanje. Posle mešanja od 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i ostatak osušen na 40° C, pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući tako 0.37 g 1- (2- dimetilaminopropil)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bele čvrste supstance koji se topi na 189° C. Maseni spektar (Cl): m/z 246 (MH<+>) osnovni pik. {2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenilpirazol-1- il]-1- metiletil}dimetilamin se može dobiti na sledeći način: Rastvor 1 g 3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenil-1 H -pirazola u 5 cm3 dimetilformamida je dodat u suspenziju, 1.3 g natrijum hidrida (kao 75% tečnom vazelinu) u 5 cm<3>dimetilformamida, koja je mešana u atmosferi argona. Posle mešanja od 15 minuta na temperaturi od oko 20° C , i zatim još 30 minuta na 50°C, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C, i uz mešanje je dodato 1.3 g (2- hlor-1-metiletil)dimetilamin hidrohlorida, i smeša je zatim zagrevana na 50°C, 15 h. Nakon što je dodato još 0.14 g natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) i još 0.7 g (2- hlor-1-metiletil)dimetilamin hidrohlorida, reakcija je nastavljena još 15 h na 50° C, i reakcioni medijum je zatim ohlađen do temperature od oko 20°C i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijenom ostatku je dodato 100 cm<3>vode; dobijena vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa 30 cm3 dihlormetana, i organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno je 1.2 g braon ulja, koje je prečišćeno brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan/metanol (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija do suva, pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 0.42 g {2- [3- (cikloheks- 2- eniloksi)-4- fenilpirazol-1- il]-1-metiletil}dimetilamina u obliku ulja [TLC: eluent: dihlormetan/metanol (95/5 odnos zapremina), Rf=0.13]. Maseni spektar (El): m/z 325 (M<+>), m/z 72 (C4H10N<+>).
3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenil-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
2.02 g 1- (3- hidroksi-4-fenilpirazol-1- il)etanona , 1.27 cm3 3- bromocikloheksena i 1.52 g kalijum karbonata je dodato u 20 cm<3>metil etil ketona uz mešanje na temperaturi od oko 20° C. Posle zagrevanja od 3 h na temperaturi refluksa rastvarača, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20°C. i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijenom ostatku je dodato 20 cm<3>tetrahidrofurana i 20 cm<3>metanola, i zatim je dodato 2 cm<3>5N natrijum hidroksida uz mešanje. Posle mešanja od 30 minuta na temperaturi od oko 20°C, reakcioni medijum je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), pri čemu je dobijen ostatak koji je rastvoren u 100 cm<3>etil acetata. Organski rastvor je ispran dva puta sa 20 cm3 vode i sa 20 cm3 vode zasićene natriju natrijum hloridom, osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran, i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijenom čvrstom ostatatku je dodato 5 cm3 etil acetata na toplo, uz mešanje; u rastvor je dodato 40 cm<3>diizopropil etra, koji je refluksovan na temperaturi refluksovanja rastvarača, 15 minuta i zatim ohlađen do sobne temperature na oko 20° C. Prvi prinos kristalizacije je profiltriran, ispran sa 10 cm<3>diizopropil etra i 10 cm<3>pentana, i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 1.07 g 3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenil-1 H -pirazola u obliku belog praha. Filtrat je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i dodato je 20 cm3 diizopropil etra, i dodato je 20cm3 pentana; drugi prinos kristalizacije je profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.33 g partije koja je identična prethodnoj [TLC: eluent: cikloheksan /etil acetat (70/30 odnos zapremina), Rf=0.23]. Maseni spektar (El): m/z 240 (M<+>), m/z 160 [(M-C6H8)<+>].
PRIMER 27
1- (1- Metilpiperidin-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
0.86 g 3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- metilpiperidina, 0.1 g paladijuma - na
-uglju na 10%, dodato je 10 cm<3>cikloheksena i 20 cm<3>etanola u 20 cm<3>etanoal na temperaturi od oko 20°C. Posle 15 h na 50° C, u rakcioni medijum dodat je 0.1 g 10% paladijuma - na -uglju kao i 10 cm<3>cikloheksena; smeša je refluksovana na tepmeraturi refluksovanja rastvarača 1 h, i zatom je dodato još 15 cm<3>cikloheksena i reakciona smeša je nastavljena da reflukcuje još 5 h. Katalizator je profiltriran krozsupercelfilter, i rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 0.48 g čvrstog
ostataka koji je triturisan u 10 cm<3>smeše diizopropil etra i pentana. Posle filtracije, dobijeno je 0.3 g čvrstog ostatka, koji je ponovo upotrebljen u reakciji sa 10 cm<3>etanola, 10 cm<3>cikloheksena i 0.1 g 10% paladijuma - na -uglju uz mešanje i na refluksu rastvarača,15 h. Katalizator je profiltriran krozsupercel filter,i filtrat je uparen dosuva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 0.3 g čvrstog ostatka koji je prečišćen brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan/metanol/38% vodeni rastvor amonijaka (88/10/2 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 0.15 g žućkaste čvrste suptance, kojoj je dodato 70 cm<3>metanola na temperaturi od oko 20°C. U rastvor je dodat 1 cm3 4N hlorovodonične kiseline u dioksanu, koji je mešan 15 minuta na temperaturi od oko 20° C. i zatim je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 0.19 g pene koja je triturisana u diizopropil etru i profiltrirana. U higroskopnu supstancu dodat je 1 cm<3>1N natrijum hidroksida, i vodena faza je isprana dihlormetanom, delimično uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), pH 8 je podešeno dodatkom 0.1 N hlorovodonične kiseline, i ekstrahovan dihlormetanom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uaprena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 0.15 g 1- (1- metilpiperidin-3- ilmetil)-4- fenil-1H -pirazol-3- ola u obliku krem pene koja se topi na 132° C. Maseni spektar (ES): m/z 272 (MH<+>).
3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- metilpiperidina se može dobiti na sledeći način: 0.4 g natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) je postepeno dodato, na temperaturi od oko 20 °] C, u rastvor 1 g 3- benziloksi-4-fenil-1 H -pirazola u 10cm3 dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje, i smeša je zatim zagrevana na 50° C, tokom 10 minuta. Posle dodatka 1.5 g 3- hlormetil-1- metilpiperidin hidrohlorida, reakcioni medijum je zagreja na 80°C, 15 h, i zatim je ohlađen na temperaturu od oko 20° C i sipan u 100 cm3 vode. Smeša je ekstrahovana dihlormetanom; organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 1.6 g braon ulja koje je prečišćeno brzom{ flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan /metanol (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 0.86 g 3-(3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- metilpiperidina u obliku žutog ulja [TLC: eluent: dihlormetan/metanol/38% vodeni rastvor amonijaka (88/10/2 odnos zapremina), Rf=0.41]. Maseni spektar (El): m/z 361 (M<+>), m/z 270 [(M-C7H7)<+>].
PRIMER 28
5-Metil-4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 1.5 cm<3>4N rastvrora hlorvodonične kiseline u dioksanu je postepeno dodat, uz mešanje, na temperaturi od oko 20° C, u rastvor 0.3 g 1- {2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-5-metil-4-fenilpirazol-1- il]-etil}piperidina u 10 cm<3>metanola. Posle mešanja od 15 h na temperaturi od oko 20°C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran, i osušena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) na 40° C. tokom 2 h dajući 0.19 g 5-metil-4- fenil-1- (2-piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku čvrstog ostatka krem boje koji se topi na 222°C. Maseni spektar (Cl): m/z 286 (MH<*>).
1- {2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-5-metil-4- fenilpirazol-1- il]etil}piperidin se može dobiti na sledeći način: 0.2 g natrijum hidrida kao 75 % u tečnom vazelinu je postepeno dodato, na temperaturi od oko 20°C, u rastvor 0.46 g 3- (cikloheks-2- eniloksi)-5-metil-4- fenil-1 H -pirazoal u 15 cm<3>dimetilformamida uz mešanje i u atmosferi argona . Nakon zagrevanja od 5 minuta na 50° C, u reakcioni medijum je dodato 0.67 g 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida, i rastvpr je zatim zagrevan na 80° C, 15 h. Reakcioni medijum je sipan u 100 cm<3>vode; vodena faza je ekstrahovana sa dihlormetanom, koji je osušena izand magnezijum sulfata i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Bodijeno braon ulje (0.8 g) je prečišćeno brzom{ flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan /metanol (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 0.3 g 3- (cikloheks-2- en-1- iloksi)-5-metil-4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola u obliku žutog ulja [TLC: eluent: dihlormetan/metanol (90/10 odnos zapremina), Rf=0.27].
Maseni spektar (Cl): m/z 366 (MH<+>).
3- (cikloheks-2- eniloksi)-5-metil-4- fenil-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 0.54 cm<3>5N natrijum hidroksida je postepeno dodato, na temperaturi od oko 20°C, u ratvor, uz mešanje, 0.8 g 1- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-5-metil-4- fenilpirazol-1- il]etanona u smeši 20 cm3 metanola i 20 cm<3>f tetrahidrofurana. Posle mešanja od 6 h na temperaturi od oko 20°C, reakciona smeša je koncentrovana do suva pod sniženim
pritiskom (2.7 kPa), i ostatku je dodato 100cm<3>dihlormetana i 10 cm<3>vode; organska faza je odvojena taloženjem, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 0.46 g 3- (cikloheks-2-eniioksi)-5-metil-4- fenil-1 H -pirazol u obliku žute gume fTLC: eluent: cikloheksan /etil acetat (70/30 odnos zapremina), Rf=0.19). Maseni spektar (El): m/z (254 M<+>), m/z 174 [(M-C6H8)<+>]. -[3- (cikloheks-2- eniloksi)-5-meti!-4- fenilpirazol-1- iljetanona se može dobiti na sledeći način: 2 g 1- (3- hidroksi-5-metil-4- fenilpirazol-1- il)etanona, 1.3 g kalijum karbonata i 1.06 cm<3>3- bromocikloheksena je dodato u 100 cm<3>metil etil ketona na 20° C. uz mešanje. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača 5 h, reakcioni medijum ohlađen do temperature od oko 20° C. i zatim koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodato 100 cm<3>vode i 100 cm<3>dihlormetana; organska faza je odvojena taloženjem, osuešan izand magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa).<*>Dobijeno braon ulje (2.7 g) je je prečišćeno na brzom (flash) hromatografijoma na silika gelu [eluent: cikloheksane/etil acetat (70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 0.8 g 1- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-5-metil-4- fenilpirazol-1- il]etanona u obliku žutog ulja [TLC: eluent: cikloheksane/etil acetat (70/30 odnos zapremina), Rf=0.74]. Maseni spektar (El): m/z 296 (M+ ), m/z 174 [(216-C2H20)<*>].
1- (3- hidroksi-5-metil-4- fenilpirazol-1- il)etanone se može dobiti na sledeći način: 0.85 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline je doadto u rastvor 1.74 g 5-metil-4- fenil-1 H - pirazol-3- ol (CAS No.: 64754- 67-2) u 17 cm<3>piridina uz mešanje smeša je zagrejana na 100" C. Posle zagrevanja na ovaoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, reakcioni medijum je ohlađen do temperature oko 20°C. i zatim je sipan u 100 cm3 smeše leda i vode. Rastvor je ekstrahovan 2 puta sa 50 cm<3>etil acetata; organske faze su kombinovane, dva puta isprane sa 100 cm<3>vode, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa); dobijeno je 2 g 1- (3-hidroksi-5-metil-4- fenilpirazol-1- il)etanona u obliku narandžasto-žutog ulja. Maseni spektar (El): m/z 216 (M+ ), m/z 174 [(M-C2H20)+ ].
PRIMER 29
4- (3-Aminofenil)-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ol trihidrohlorid Rastvor 500 mg {2- [3- benziloksi-4- (3- nitrofenil)pirazol-1- il]etil}dimetilamina u 15cm<3>metanola je dodato u smešu 860 mg amonijum formata i o 50 mg 10%paladijum hidroksida u 15 cm<3>metanola, i ova smeša je zagrevana 3 h na temperaturi refluksovanja rastvarača uz mešanje. Reakcioni medijum je zatim profiltriran krozsupercelfilter, i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Sirovom ostatku je dodat dihlormetan i dobijena smeša je isprana sukcesivno sa zasićenim vodenim rastvorom hidrogen karbonata, water i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Vodene faze su kombinovane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijenom ostatku je dodat metanol i suspenzija je profiltrirana. Posle uapravanja filtrata pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), čvrsti ostatak je triturisan u 3N rastvoru hlorovodonične
kisleine u etanolu. Fomirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 110 mg 4- (3- aminofenil)-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ol trihidrohlorida u obliku čvrste supstance bež boje. IR spektar (KBr): 3432; 2839; 2689; 2586; 1627; 1603; 1523; 1462; 1178; 786 i 696 cm -1 .1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 2.80
(s: 6H); 3.45 (t, J=6.5 Hz: 2H); 4.41 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.10 (širok d, J=8 Hz: 1H); 7.42 (t, J=8 Hz: 1H); 7.58 (širok d, J=8 Hz: 1H); 7.67 (širok s: 1H); 8.10 (s: 1H); od 9.50 do 10.40 (veoma širok nerazdvojen pik: 1H); 10.50 (nerazdvojen pik: 1H); 10.73 (nerazdvojen pik: 1H).
{2- [3- benziloksi-4- (3- nitrofenil)pirazol-1- il]-eti!}dimetilamin se može dobiti na sledeći način: Rastvor 3.45 g 3- benziloksi-4- (3- nitrofenil)-1H -pirazols u 50 cm3 dimetilformamida je dodat u suspenziju 1.13 g natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 50 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Nakon zagrevanja na 50°Cu trajanju od 30 minuta, smeša je mešana 1 h na temperaturi od oko 20° C. i zatim je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je rastvor 4.5 g (2- bromoetil)dimetilamin hidrobromida u 50 cm<3>dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 15 h na temperaturi od oko 20° C, i 1.5 h na 50°C, i je zatim ohlađena do temperature od oko 20°C i sipana u 400cm<3>vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uaprene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući narandžato ulje koje je prečišćeno brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod
pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat, zatim etil acetat /metanol (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 1.7 g {2-[3- benziloksi-4- (3- nitrofenil)pirazol-1- il]etil}dimetilamina u obliku ulja narandžaste bolje. Maseni spektar (El): m/z 366 (M<+>), m/z 91 (C7H/), m/z 71 (C4H9N<*>), m/z 58 (C3H8N+ ).
3- benziloksi-4- (3- nitrofenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
2.75 g kalijum karbonata i 2.2 cm<3>benzil bromida je dodato u suspenziju 4.1 g 1- [beta]-hidroksi-4- (3- nitrofenil)pirazol-1- il]etanona u 50 cm<3>metil etil ketona, uz mešanje. Smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 2.5 h, ohlađena do a temperature od oko 20°C, i profiltrirana. Filtrat je uparen pod sniženim
pritiskom (2.7 kPa) i ostatku je dodato 25 cm<3>tetrahidrofurana i 25 cm<3>metanola i u ovo je dodat 1 cm<3>10N natrijum hidroksida. Posle mešanja od 30 min na temperaturi od oko 20°C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Sirovom proizvodu je dodat dihlormetan. Organska faza je isprana redom sa vodom i zasićenim vodenim
rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući ulje koje je triturisanu diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 3.47 g 3- benziloksi-4- (3-nitrofenil)-1H -pirazola u obliku žutog ostatka. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 5.40 (s: 2H); 7.36 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.44 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.55 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.64 (t, J=8 Hz: 1H); 8.00 (dd, J=8 i 2 Hz: 1H); 8.13 (širok d, J=8 Hz: 1H); 8.33 (s: 1H); 8.62 (t, J=2 Hz: 1H); od 12.00 do 12.80 (veoma širok nerazdvojen pik: 1H).
1- [3- hidroksi-4- (3- nitrofenil)pirazol-1- ii]etanon se može dobiti na sledeći način: Rastvor 3.8 g dimetilamonijum 4- (3- nftrofenil)-1H -pirazol-3- olata u 40 cm<3>piridina, u atmosferi argona i uz mešanje, zagrejan je do 90°C i zatim je u kapima dodat 1.5 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline. Posle zagrevanja od 1 h na 90°C, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C i sipan u 100cm3 ledeno haldne vode. Formirani talog je profiltriran , ispran 3 puta vodom i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 4.33 g čvrste supstance koja je ponovo upotrbljena u reakciji sa 40 cm<3>piridina i 0.39 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline prema prethodno opisanom protokolu. Ovako je dobijeno 4.1 g 1- [3- hidroksi-4- (3- nitrofenil)pirazol-1- ifjetanona u obliku čvrste suptance bledo žute
boje. IR spektar (KBr): 3118; 3082; 2669; 1730; 1604; 1520; 1390; 1349; 1256; 1223; 1101; 748 i 719 cm -1 .
dimetilamonijum 4- (3- nitrofenil)-1 H -pirazol-3- olat se može dobiti na sledeći način: Rastvor, uz mešanje, 9.3 g benzil estra 3- dimetilamino-2- (3- nitrofenil)akrilne kiseline i I. 4 cm<3>hidrazine monohidrata u 100 cm<3>etanola je zagrevan 3 h temperaturi refluksovanja rastvarača, i zatim ohlađen u ledenom kupatilu. Dobijeni čvbrsti ostatak je profiltriran, ispran vodom, i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 4.44 g dimetilamonijum 4- (3- nitrofenil)-1H -pirazol-3- olata u obliku narandžaste čvrste suptance. IR spektar (KBr): 3346; 3199; 3071; 2855; 2685; 2386; 1583; 1538; 1469; 1350; 934; 766; 747 i 681 cm -<1>.
benzil estar 3- dimetilamino-2- (3- nitrofenil)-akrilna kiseline se može dobiti na sledeći način: II. 5 cm<3>C-terc-butoksi-N,N,N\N'-tetrametilmetandiamina je dodato u rastvor 10 g benzil estra 2- (3- nitrofenil)akriine kiseline u 100 cm<3>tetrahidrofurana i smeša je zagrevana 15 h temepraturi refluksovanja rastvarača. Posle hlađenja do temperature od oko 20°C, reakciona smeša je uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etil acetat i organski rastvor je ispran 3 puta sa vodom i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje je prečišćeno brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksane/etil acetat (70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 9.3 g benzil estra 3- dimetilamino-2- (3- nitrofenil)akrilne kiseline u obliku ulja narandžaste bolje. Maseni spektar (El): m/z 326 (M<*>), m/z 235 [(M-C7H7)<+>],m/z91 (CrH7+ ).
PRIMER 30
N-{3- [3- Hidroksi-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-4- il]fenil}acetamid dihidrohlorid 1.8 cm<3>3N dietil etarski rastvor hlorovodonične kiseline je dodat u rastvor 400 mg N-{3-[3- benziloksi-1- (2- dimetilaminoetil)-1 H -pirazol-4- il]fenil}acetamida u 20 cm<3>etanola. Posle mešanja od 15 min na temperaturi od oko 20°C, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostaktu je dodato 20 cm<3>etanola. Dobijeni rastvor je ubačen u autoklav, i dodato je 50 mg 10% paladijuma - na -uglju, i zatim je postavljen u atmosferu vodonika (5 bar). Nakon mešanja od 2 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je profiltriran krozsupercelfilter i filtrat je uparen. Dobijeno žuto ulje (440 mg) je rastvoreno u 20 cm<3>etanola i ponovo upotrebljeno u reakciji sa 50 mg 10% paladijuma - na -uglju, pod vodonikom (5 bar), na 40°C i uz mešanje od 4 h. Reakcioni medijum je zatim profiltriran krozsupercelfilter, filtrat je uparen, i ostatak je triturisan u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran , i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 289 mg N-{3- [3- hidroksi-1- (2- dimetilaminoetil)-1H - pirazol-4- il]fenil}acetamid dihidrohlorida u obliku čvrste suptance bledo žute boje. IR spektar (KBr): 3242; 3130; 2967; 2573; 2464; 1678; 1614; 1588; 1525; 1462; 1258; 1187; 787 i 690 cm -1 .<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 2.05 (s: 3H); 2.80 (širok s: 6H); 3.48 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 4.35 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.23 (t, J=7.5 Hz: 1H); 7.31 (širok d, J=7.5 Hz: 1H); 7.38 (širok d, J=7.5 Hz: 1H); 7.89 (širok s: 1H); 7.95 (s: 1H); od 9.60 do 9.85 (širok nerazdvojen pik: 1H); 9.91 (širok s: 1H); 10.45 (širok s: 1H).
N-{3- [3- benziloksi-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-4- il]fenil}acetamid se može dobiti na sledeći način: 0.116 cm<3>acetil hlorida je dodato u rastvor 500 mg 3- [3- benziloksi-1- (2-dimetilaminoetil)-1H -pirazol-4- iljfenilamina i 0.418 cm<3>trietilamina u 20 cm<3>dihlormetana u atmosferi argona i uz mešanje, održavajući temperaturu medijuma na 50° C. Posle mešanja od 15 h na temperaturi od oko 20° C, u reakcionu smešu je dodato još 0.1 cm<3>trietilamina i 0.1 cm<3>acetil hlorida i reakcija je nastavljena još 2 h. Reakcioni medijum je zatim sukcesivno ispran dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 540 mg N-{3- [3- benziloksi-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-4- il]fenil}acetamida u žutog ulja. IR spektar (CCI4): 3444; 3305; 2945; 2822; 2773; 1670; 1614; 1588; 1549; 1502; 1452; 1423; 1357; 1177; 1018; 695 i 537 cm -<1>. 3- [3- benziloksi-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-4- iljfenilamin se može dobiti na sledeći način: Rastvor 1.1 g {2- [3- benziloksi-4- (3- nitrofenil)pirazoi-1- il]etil}dimetilamina u 15cm<3>etanola je dodat u smešu, uz mešanje, 840 mg praha gvožđa, 200 mg amonijum hlorida u 15 cm<3>etanola i 15 cm<3>vode, zagrevan na temperaturi refluksovanja rastvarača. Mešanje je nastavljeno još 3 h na temperaturi refluksovanja rastvarača i zatim još 15 h na temperaturi od oko 20° C. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je uparen. Ostatku je dodata smeša etil acetata, vode i 1N natrijum hidroksida. Organska faza je odvojena taloženjem, sukcesivno isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 1 g 3- [3- benziloksi-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-4- iljfenilamin u obliku narandžastog ulja. Maseni spektar (El): m/z 336 (M<+>), m/z 265 [(M-C7H7)<+>], m/z 91 (C7H7<+>), m/z 71 (C4H9N<+>), m/z 58 (C3H8N<+>).
PRIMER 31
4- (4- Aminofenil)-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 1.2 cm<3>rastvora 3N dietil etarske hlorovodončne kiseline je dodato u rastvor 250 mg {2-[3- benziloksi-4- (4- nitrofenil)pirazol-1- il]etil}dimetilamina u 20 cm<3>etanola. Posle mešanja od 20 minuta na temperaturi od oko 20° C, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodato 20 cm<3>etanola. Dobijeni rastvor je stavljen u autoklav i dodato je 36 mg 10% paladijuma- na -uglju, i zatim je stavljen pod atmosferu vodonika (7 bar). Posle mešanja 5 h na 40° C, reakcioni medijum je profiltriran krozrsupercel filter,filtrat je uparen i ostatak je triturisan u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran , i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 169 mg 4- (4-aminofenil)-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku žute čvrste supstance.
IR spektar (KBr): 3372; 3296; 3205; 3025; 1627; 1592, 1522; 1514; 1451; 1280; 1177; 828; 612 i 525 cm - . 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 u ppm): 2.75 (s: 6H); 3.42 (mt: 2H); 4.27 (t, J=6 Hz: 2H); od 4.70 do 5.30 (širok nerazdvojen pik: 2H); 6.55 (d, J=8.5 Hz: 2H); 7.31 (d, J=8.5 Hz: 2H); 7.75 (s: 1H); 10.08 (nerazdvojen pik: 1H).
{2- [3- benziloksi-4- (4- nitrofenil)pirazol-1- il]-etil}dimetilamina se može dobiti na sledeći način: Rastvor 3 g 3- benziloksi-4- (4- nitrofenil)-1H -pirazola u 50 cm<3>dimetilformamida je dodat u suspenziju 980 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 50 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja od 30 min n 50° C, smeša je mešana 1 h na temperaturi od oko 20° C. i zatim je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je rastvor 4.7 g (2- bromoetil)dimetilamin hidrobromida u 50 cm<3>dimetilformamida. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C. i je
zatim sipan u 400 cm<3>vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, sukcesivno isprane dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući narandžasto ulje koje je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat, zatim etil acetate/metanol (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 1.2 g {2- [3- benziloksi-4- (4-nitrofenil)pirazol-1- il]-etil}dimetilamina u obliku braon ulja. Maseni spektar (El): m/z 366 (M+ ), m/z 91 (C7H7+ ), m/z 71 (C4H9N+ ), m/z 58 (C3H8N<+>).
3- benziloksi-4- (4- nitrofenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
3 g kalijum karbonata i 2.2 cm<3>benzil bromida je dodato u suspenziju 4.5 g 1- [3-hidroksi-4- (4- nitrofenil)pirazol-1- il]etanona u 50 cm<3>metil etil ketona uz mešanje. Smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 2.5 h, ohlađena do temperature od oko 20° C, i profiltrirana . Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i ostatku je dodato 25 cm<3>tetrahidrofurana i zatim je dodato 25 cm<3>metanola, i 2 cm<3>10N natrijum hidroksida. Posle mešanja u trajanju od 30 min na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Sirovom proizvodu je dodat dihlormetan. Organska faza je isprana sukcesivno vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući ulje koje je triturisano u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 3 g 3- benziloksi-4- (4- nitrofenil)-1H -pirazola u obliku čvrste oker supstance.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 u ppm): 5.41 (s: 2H); od 7.30 do 7.60 (mt: 5H); 7.97 (d, J=9Hz: 2H); 8.23 (d, J=9Hz: 2H); 8.36 (s: 1H); 12.49 (nerazdvojen pik: 1H).
1- [3- hidroksi-4- (4- nitrofenil)pirazol-1- il]-etanon se može dobiti na sledeći način: Rastvor 4.85 g dimetilamonijum 4- (4- nitrofenil)-1H -pirazol-3- olata u 40 cm<3>piridina, u atmosferi argona i uz mešanje, zagrejan je do 90° C. i zatim je ukapima dodato 2 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline. Posle zagrevanja u trajanju od 1 h na 90° C, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C. i sipan je u 100 cm<3>ledeno hladne vode. Formirani talog je profiltriran , ispran tri puta vodom, i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 4.5 g 1- [3- hidroksi-4- (4- nitrofenil)pirazol-1- il]etanona u obliku žute čvrste
supstance. IR spektar (KBr): 3370; 3128; 2980; 2587; 1721; 1615; 1600; 1509; 1341; 1224; 1111; 855; 757 i 643 cm -1 .
dimetilamonijum 4- (4- nitrofenil)-1H -pirazol-3- olat se može dobiti na sledeći način: Rastvori 0.7 g metil estra 3- dimetilamino-2- (4- nitrofenil)akrilne kiseline i 2.1cm<3>hidrazin monohidrata u 120 cm<3>etanola je , uz mešanje, zagrevano 3 h na temperaturi refluksoavanja rastvarača, i ohlađen u ledenom kupatilu. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran , ispran diizopropil etrom, i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 5 g dimetilamonijum 4- (4- nitrofenil)-1H -pirazol-3- olata u obliku čvrste suptance narandžaste boje. IR spektar (KBr): 3188; 3089; 2909; 2728; 2423; 1603; 1589; 1567; 1538; 1501; 1345; 1330; 1212; 1112; 923; 880; 761 i 581 cm -1 .
metil estar 3- dimetilamino-2- (4- nitrofenil)-akrilne kiseline se može dobiti na sledeći način: 16.6 cm<3>C-terc-butoksi-N,N,N',N'-tetrametilmetandiamina je dodato u rastvor 10.5 g metil estra2- (4- nitrofenil)- akrilne kiseline u 100 cm<3>tetrahidrofurana, i smeša je zagrevana 2.5 h na temperaturi refluksovanja rastvarača. Posle mešanja od 15 h na
temperaturi od oko 20° C, reakciona smeša je uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodato etil acetat i organski rastvor je ispran tri puta vodom, i zatim osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 10.7 g metil estra 3- dimetilamino-2- (4- nitrofenil)- akrilne kiseline u obliku braon ulja. IR spektar (CCI4): 2949; 1693; 1603; 1519; 1433; 1344; 1219; 1995; 1048 i 855 cm 1
PRIMER 32
1- (2- Dimetilaminoetil)-4- (4'-fluorobifenil-3- il)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 1.2 cm<3>3N dietil etarske hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 300 mg {2- [3-benziloksi-4- (4'-fluorobifenil-3- il)pirazol-1- il]etil}dimetilamina u 20 cm3 etanola. Posle mešanja od 30 min na temperaturi od oko 20° C, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodato 20 cm<3>etanola. Dobijeni rastvor je stavljen u autoklav i dodato je 14 mg 10% paladijuma - na -uglju, i zatim stqavljen pod vodonik (7 bar). Posle mešanja u trajanju od 5 h na 3° C, reakcioni medijum je profiltriran krozsupercel filter,i filtrat je uparen. Diizopropil etarje dodat u ostatak, dajući
suspenziju, koja je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača i profiltrirana na toplo. Dobijeni čvrsti ostatak je osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 84 mg 1- (2-dimetilaminoetil)-4- (4'-fluorobifenil-3- il)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku belog praha.
IR spektar (KBr): 3049; 2962; 2682; 2355; 1608; 1514; 1460; 1221; 1184; 1162; 843; 804; 703 i 560 cm3 . 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)ZS0 d6, 5 u ppm): 2.76 (širok s: 6H); 3,45 (mt: 2H); 4.32 (širok t, J=6 Hz: 2H); 7.32 (t, J=8.5 Hz: 2H); od 7.35 do 7.50 (mt: 2H); 7.66 (mt: 1H); 7.70 (dd, J=9 i 6 Hz: 2H); 7.90 (širok s: 1H); 8.14 (s: 1H); 9.76 (nerazdvojen pik: 1H); 10.50 (širok s: 1H).
{2- [3- benziloksi-4- (4'-fluorobifenil-3- il)pirazol-1- il]etil}dimetilamina se može dobiti na sledeći način:
860 mg 4- fluorofenilboronske kiseline, 1.3 g kalijum fosfata i 330 mg bis(trifenilfosfin)paladijum hlorida je dodato u mešani rastvor 620 mg {2- [3- benziloksi-4-(3- bromofenil)pirazol-1- il]etil}dimetilamina u 25 cm<3>toluena u atmosferi argona . Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15 h, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C, dodati su etil acetat i voda, i smeša je profiltrirana krozsupercel filter.Filtrat je odvojen talpoženje, i organska faza je zatim sukcesivno isprana 0.5N natrijum hidroksidom, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušen je iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje (1.3 g) je prečišćenoflashhromatografijom na aluminijum oksidu CRB1 pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksane/etil acetat (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 300 mg {2- [3- benziloksi-4- (4'-fluorobifenil-3- il)-pirazol-1- il]etil}dimetilamina u obliku žutog ulja. IR spektar (CCI„): 2823; 2773; 1610; 1571; 1515; 1462; 1358; 1235; 1158; 1014; 837; 696 i 559 cm -1 . {2- [3- benziloksi-4- (3- bromofenil)pirazol-1- il]-etil}dimetilamin se može dobiti na sledeći način: Rastvor 7.67 g 3- benziloksi-4- (3- bromofenil)-1H -pirazola u 70 cm<3>dimetilformamida je dodat u suspenziju 2.25 g natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 70 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja u trajanju od 30 min na 50° C, smeša je mešana 1 h na temperaturi od oko 20° C i je zatim ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je rastvor 10.85 g (2- bromoetil)dimetilamin hidrobromida u 100 cm<3>dimetilformamida. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C, i još 3 h na 50° C, i je zatim ohlađen do temperature od oko 20° C. i sipan u 500 cm<3>vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, sukcesivno isprane dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući narandžasto ulje koje je prečišćeno brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat, etil acetat /metanol (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 2.4 g {2- [3- benziloksi-4- (3- bromofenil)pirazol-1-il]etil}dimetilamina u obliku narandžastog ulja. Maseni spektar (Cl): m/z 400 (MH + ), m/z 322 [(M-Br+2H)+ ].
3- benziloksi-4- (3- bromofenil)-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
2.6 g kalijum karbonata i 2.05 cm<3>benzil bromida je dodato u suspenziju 4.4 g 1- [3-benziloksi-4- (3- bromofenil)pirazol-1- iljetanona u 50 cm<3>metil etil ketona uz mešanje. Smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 2.5 h, ohlađena do temperature od oko 20° C, i profiltrirana . Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), i ostatku je dodato 25 cm<3>tetrahidrofurana i 25 cm<3>metanola, i zatim je dodat 1 cm<3>10N natrijum hidroksida. Posle mešanja od 30 min na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Sirovom proizvodu je dodat dihlormetan. Organska faza je sukcesivno isprana dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad magnezijum sulfaa, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući ulje koje je prečišćeno brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, 3.3 g dobijeno je 3- benziloksi-4- (3- bromofenil)-1H - pirazola u obliku čvrste suptance krem boje.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 5.35 (s: 2H); od 7.25 do 7.40 (mt: 3H); 7.42 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.51 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.71 (dt, J=7.5 i 2 Hz: 1H); 7.93 (širok s: 1H); 8.18 (s: 1H); 12.25 (nerazdvojen pik: 1H).
1- [4- (3- bromofenil)-3- hidroksipirazol-1- il]etanone se može dobiti na sledeći način: Rastvor 4.3 g 4- (3- bromofenil)-1 H -pirazol-3- ola u 40 cm<3>piridina, u atmosferi argona i uz mešanje, je zagrejan do 90° C. i zatim je ukapima dodato 1.6 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline. Posle zagrevanja u trajanju od 1 h na 90° C, reakcioni medijum je ohlađen do
temperature od oko 20° C i sipan je u 100 cm<3>ledeno hladne vode. Formirani talog je profiltriran , ispran tri puta vodom i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 4.42 g 1- [4-(3- bromofenil)-3- hidroksipirazol-1- il]etanona u obliku čvrste supstance krem boje. IR spektar (KBr): 3125; 2687; 2577; 1729; 1616; 1529; 1391; 1318; 1256; 1219; 945; 791; 715 i 629 cm -1 .
4- (3- bromofenil)-1 H -pirazol-3- ol se može dobiti na sledeći način:
Rastvorof 12.22 g metil estra 2- (3- bromofenil)-3- dimetilaminoakrilne kiseline i 2.1 cm<3>hidrazin monohidrata u 100 cm<3>etanoal je zagrevan , uz mešanje, na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i ostatak je triturisan u diizopropil etru. Dobijeni čvrsti proizvod je profiltriran i je osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 5.1 g dimetilamonijum 4- (3- bromofenil)-1H -pirazol-3- olat< u obliku čvrste sutpance krem boje. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), ostatak je triturisan u diizopropil etru, i dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 4.3 g 4- (3-bromofenil)-1H -pirazol-3- ola u obliku čvrste sutpance krem boje. IR spektar (KBr): 3099; 2768; 2668; 1620; 1590; 1410; 1241; 1081; 787; 712 i 689 cm -1 . metil estar 2- (3- bromofenil)-3- dimetilaminoakrilne kiseline se može dobiti na sledeći način: 14.4 cm<3>C-terc-butoksi-N,N,N',N'-tetrametilmetandiamina je dodato u rastvor 10.5 g metil estra 2- (3- bromofenil) akrilne kiseline u 100 cm3 tetrahidrofurana i smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 2.5 h. Posle mešanja od 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakciona smeša je uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etil acetat, i organski rastvor je ispran 3 puta vodom, i zatim osušen izand magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 12.22 g metil estra 2- (3- bromofenil)-3- dimetilaminoakrilne kiseline u obliku žutog ulja.
IR spektar (CCI4): 2947; 2813; 1691; 1603; 1432; 1285; 1221; 1098 i 694 cm<1>.
PRIMER 33
4- Bifenil-3- il-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
1 cm<3>3N dietil etarske hloeovođonične kiseline je dodat u rastvor 121 mg {2- [3-benziloksi-4- bifenil-3- ilpirazol-1- il]etil}dimetilamina u 20 cm<3>etanola. Posle mešanja od 30 min na temperaturi od oko 20° C, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodato 20 cm<3>etanola. Dobijeni rastvor je stavljen u autoklav, dodato je 11 mg 10% paladijuma - na -uglju, i zatim je podvrgnut atmosferi vodonika (7 bar). Posle mešanja od 5 h na 3° C, reakcioni medijum je profiltriran krozsupercelfilter, i filtrat je uparen. Diizopropil etar je dodat u ostatak, dajući suspenziju koja je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača i profiltrirana na toplo. Dobijeni čvrsti otatak je osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 69 mg 4- bifenil-3- il-1- (2- dimetilaminoetil)-1H - pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku belog praha. IR spektar (KBr): 3054; 2959; 2685; 2299; 1606; 1522; 1457; 1298; 1182; 760; 698 i 671 cm -<1.><1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 2.79 (nerazdvojen pik: 6H); 3.43 (nerazdvojen pik: 2H); 4.31 (nerazdvojen pik: 2H); od 7.25 do 7.55 (mt: 5H); 7.68 (mt: 3H); 7.94 (širok s: 1H); 8.15 (s: 1H); od 9.45 do 9.65 (širok nerazdvojen pik: 1H); 10.49 (širok s: 1H). {2- [3- benziloksi-4- bifenil-3- ilpirazol-1- il]etil}-dimetilamin se može dobiti na sledeći način: 503 mg fenilboronske kiseline, 891 mg kalijum fosfata i 217 mg bis(trifenilfosfin)-paladijum hlorida je dodato u mešano rastvor 550 mg {2- [3- benziloksi-4- (3-bromofenil)pirazol-1- il]etil}dimetilamin u 25 cm<3>toluena u atmosferi argona . Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15 h, u reakcioni medijum je dodato 1 68 mg fenilboronske kiseline, 297 mg kalijum fosfata i 148 mg bis(trifenilfosfin )paladijum hlorida i reakcija je nastavljena na istoj temperaturi u trajanju od 15 h. Smeša je zatim ohlađena do temperature od oko 20° C, dodati su etil acetat i
voda, i zatim je profiltrirana krozsupercel filter.Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno 0.5N natrijum hidroksidom, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena je iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje (1.2 g) je prečišćeno brzom (flash) hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 300 mg ulja narandžaste boje, koje je ponovo upotrebljeno u reakciju u trajanju od 15 h sa 25 cm3 toluena , 503 mg fenilboronske kiseline, 891 mg kalijum fosfata i 217 mg bis(trifenilfosfm)paladijum hlorida prema prethodno opisanom protokolu. Dobijeno je braon ulje (800 mg), koje je prečišćeno
brzom (flash) hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa)
[eluent: cikloheksane/etil acetat (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 120 mg {2- [3- benziloksi- 4- bifenil-3- il-pirazol-1- il]etil}dimetilamina u obliku žutog ulja. IR spektar (CCI4): 3065; 3033; 2823; 2774; 1609; 1579; 1505; 1450; 1240 i 699 cm -1 .
PRIMER 34
1- (2- Dimetilaminoetil)-4- (4'-fluorobifenil-4- il)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 0.06 cm<3>12N hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 200 mg {2- [3- benziloksi-4-(4'-fluorobifenil-4- il)pirazol-1- il]etil}dimetilamina u 20 cm<3>etanola. Smeša je stavljena u autoklav, dodato je 28 mg 10% paladijuma - na -uglju, i zatim je zatim izložena vodoniku pod pritiskom (5 bar). Posle mešanja od 4 h na 40° C, reakcioni medijum je profiltriran krozsupercel filter i filtrat jeuparen. Ostatak je triturisan u diizopropil etru. Dobijeni čvrsti ostatak rastvoren u 20 cm<3>etanola, je ponovo upotrebljen u reakciju u autoklavu sa 10 mg , 10% paladijuma - na -uglju i u atmosferi vodonika pod pritiskom (7 bar). Posle mešanja u trajanju od 5 h na 35° C, reakciona smeša je profiltrirana krozsupercelfilter i filtrat je uparen. Ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 77 mg 1- (2- dimetilaminoetil)-4- (4'-fluorobifenil-4- il)- 1H - pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku čvrste suptance bež boje.
IR spektar (KBr): 2964; 2676; 2468; 1611; 1585; 1528; 1514; 1493; 1460; 1234; 1161;
826; 810 i 511 cm -1 .<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)?SO d6, 5 u ppm): 2.79 (širok s: 6H); 3.48 (nerazdvojen pik: 2H); 4.36 (širok t, J=6, 5 Hz: 2H); 7.30 (širok t, J=9 Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=8 Hz: 2H); od 7.70 do 7.80 (mt: 4H); 8.09 (s: 1H); 9.92 (nerazdvojen pik: 1H); 10.52 (širok s: 1H).
{2- [3- benziloksi-4- (4'-fluorobifenil-4- il)pirazol-1- il]etil}dimetilamina se može dobiti na sledeći način:
770 mg 4- fluorofenilboronske kiseline, 1.19 g kalijum fosfata i 290 mg bis(trifenilfosfin)paladijum hlorida je dodato u mešani rastvor 500 mg {2- [3- benziloksi-4-(4- bromofenil)pirazol-1- il]etil}dimetilamina u 25 cm<3>toluena u atmosferi argona . Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15 h, reakciona smeša je ohlađena na temperaturu od oko 20° C, dodati su etil acetat i voda, i zatim je profiltrirana krozsupercelfilter. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno 0.5N natrijum hidroksidom, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena je izand magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje (800 mg) je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 220 mg {2- [3- benziloksi-4- (4'-fluorobifenii-4-il)pirazol-1- il]etil}dimetilamina u obliku žutog ulja. Maseni spektar (El): m/z 415 (M<+>), m/z 344 [(M-C4H9N)<*>], m/z 91 (C7H7<+>), m/z 58 (C3H8N<+>). {2- [3- benziloksi-4- (4- bromofenil)pirazol-1- il]-etil}dimetilamin se može dobiti na sledeći način: Rastvor 5.2 g 3- benziloksi-4- (4- bromofenil)-1H -pirazola u 50 cm<3>dimetilformamida je dodat u suspenziju 1.36 g natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 50 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja na 50° C u trajanju od 30 min, smeša je mešana 1 h na temperaturi od oko 20° C, i zatim je ohlađena u ledenom kupatilu idodat je rastvor 5.5 g (2- bromoetil)dimetilamina 50 cm<3>dimetilformamida. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C, i zatim je ohlađen na temperaturu od oko 20° C i sipan u 400 cm<3>vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući braon ulje koje je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom
argona (50 kPa) [eluent: etil acetat, etil acetat /metanol (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 2.3 g {2- [3- benziloksi-4- (4-bromofenil)pirazol-1- il]etil}dimetilamina u obliku žutog ulja. Maseni spektar (El): m/z 399 (M<+>), m/z 328 [(M-C4H9N)<+>], m/z 91 (C7H7<+>), m/z 58 (C3H8N<*>).
3- benziloksi-4- (4- bromofenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
.88 g kalijum karbonata i 3.1 cm<3>benzil bromida je dodato u suspenziju 6.58 g 1- [3-benziloksi-4- (4- bromofenil)pirazol-1- iljetanona u 70 cm<3>metil etil ketona uz mešanje. Smeša je azgrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 2.5 h, ohlađena na temperaturu od oko 20° C, i profiltrirana . Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), i ostatku je dodato 50 cm<3>tetrahidrofurana i 50 cm<3>metanola i zatim je dodato 1.5 cm<3>10N natrijum hidroksida. Posle mešanja od 30 min na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). The reaction crude je taken up u dihlormetan. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfate, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 2.9 g 3-benziloksi-4- (4- bromofenil)-1H -pirazola u obliku čvrste sutpance bež boje. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i ostatku je dodat dihlormetan. Organski rastvor je ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni čvrsti ostatak je trituisan u diizopropil etru, profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući još 2.3 g 3- benziloksi-4- (4- bromofenil)-1H -pirazola u obliku čvrste suptance bež boje.<1>H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 5.35 (s: 2H); 7.35 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.42 (širok t, J=7.5Hz: 2H); 7.50 (širok d, J=7.5Hz: 2H); 7.51 (širok d, J=8.5Hz: 2H); 7.65 (širok d, J=8.5 Hz: 2H); 8.09 (s: 1H).
1- [4- (4- bromofenil)-3- hidroksipirazol-1- iljetanon se može dobiti na sledeći način: Rastvor 6 g 4- (4- bromofenil)-1H -pirazol-3- ola u 50 cm3 piridina, u atmosferi argona i uz mešanje, je zagrejana do 90° C, i zatim je u kapima dodato 2.25 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline. Posle zagrevanja na 90° C u trajanju od 1 h, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C. i sipan u 150 cm3 ledeno hladne vode. Formirani talog je profiltriran , ispran tri puta vodom i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 6.6 g 1- [4- (4- bromofenil)-3- hidroksipirazol-1- iljetanon u obliku bele čvrste supstance.
IR spektar (KBr): 3132; 2968; 2696; 2653; 1714; 1621; 1533; 1417; 1392; 1328; 1279; 1231; 1008; 949; 822; 645 i 508 cm -1 .
4- (4- bromofenil)-1 H -pirazol-3- ola se može dobiti na sledeći način:
Rastvor, 11.5 g etil estra 2- (4- bromofenil)-3- dimetilaminoakrilne kiseline i 1.9 cm<3>hidrazin monohidrata u 100 cm<3>etanola je uz mešanje, zagrevan na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i ostatak je triturisan u diizopropil etru. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran i je osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 6 g 4- (4- bromofenil)-1H -pirazol-3- ola u obliku bele čvrste supstance. IR spektar (KBr): 3299; 3123; 2958, 2674; 1606; 1579; 1517; 1488; 1399; 1163; 1080; 1008; 824 i 509 cm -1 . etil ester 2- (4- bromofenil)-3- dimetilaminoakrilne kiseline se može dobiti na sledeći način: 3.5 cm<3>C-terc-butoksi-N,N,N',N'-tetrametilmetandiamina je dodato u rastvor 10g etil estra 2- (4- bromofenil) akrilne kiseline u 100 cm<3>tetrahidrofurana i smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 3 h. Posle mešanja od 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakciona smeša je uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etil acetat, i organski rastvor je ispran 3 puta vodom i zatim osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 11.3 g etil estra 2- (4- bromofenil)-3- dimetilaminoakrilne kiseline u obliku žutog ulja.
Maseni spektar (Cl): m/z 298 (MH<+>).
PRIMER 35
1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- piridin-2- H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
10 cm<3>4N hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor 1.6 g 2- [3-(cikloheks-2- eniloksi)-!- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljpiridina u 20 cm<3>
dioksana. Posle mešanja od 15 h na temperaturi od oko 20° C, suspenzija je profiltrirana , i čvrsti ostatak je ispran jednom dioksanom i zatim tri puta diizopropil etrom, i osušen je pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 55 mg 1- (2- piperidin-1- iletil)-4- piridin-2- il-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku belog praha. IR spektar (KBr): 3037; 2943; 2644; 2541;
1633; 1606; 1577; 1454; 1179; 782 i 685 cm -1 .<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.40 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.95 (mt: 2H); od 3.35 do 3.55 (mt: 4H); 4.57 (t, J=6.5Hz: 2H); 7.58 (mt: 1H); 8.15 (širok d, J=7 Hz: 1H); 8.31 (širok t, J=7 Hz: 1H); 8.61 (širok d, J=5 Hz: 1H); 8.69 (širok s: 1H); 10.64 (nerazdvojen pik: 1H).
2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]piridin se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 1.5 g 2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-1H -pirazol-4- iljpiridina u 20 cm<3>dimetilformamidq je dodata u suspenziju 500 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 15 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja na 50° C u trajanju od 30 min, smeša je mešana 30 min na temperaturi od oko 20° C, i zatim je dodat rastvor 1.6 g 1- (2- hloretil)-piperidin hidrohlorida. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C i zatim je sipan u vodu. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiitrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući žuto ulje koje je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod argon pod pritiskom (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 1.6 g 2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljpiridin u obliku bledo žutog ulja. Maseni spektar (El): m/z 352 (M<+>), m/z 271 [(M-C6H9)+], m/z 111 (C7H13N+ ), m/z 98 (C6H12N+ ).
2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-1H -pirazol-4- iljpiridin se može dobiti na sledeći način:
5.4 g kalijum karbonata i 4.6 cm<3>3- bromocikloheksena je dodato u suspenziju 7.1 g 1-(3- hidroksi-4- piridin-2- ilpirazol-1- il)etanona u 70 cm<3>metil etil ketona uz mešanje. Smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 4 h, ohlađena na temperaturu od oko 20° C, i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodato 50 cm<3>tetrahidrofurana i 50 cm<3>metanola, i zatim je dodato 7 cm<3>5N natrijum hidroksida zajedno sa vodom do potpunog rastvaranja. Posle mešanja od 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Sirovom proizvodu su dodati etil acetat i vodar. Nerastvorni čvrsti ostatak je profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 5.3 g 2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)- 1H - pirazol-4- iljpiridina u obliku belog praha. IR spektar (KBr): 3180; 2928; 2723; 1602; 1533; 1497; 1463; 1288; 1065; 786 i 700 cm<1>"<1>.
1- (3- hidroksi-4- piridin-2- ilpirazol-1- il)etanon se može dobiti na sledeći način: Rastvor, 7.3 g 4- piridin-2- ii-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u 70 cm<3>piridina uz mešanje i u atmosferi argona , je zagrejan do 100° C, i zatim je u kapima dodato 3.75 cm<3>
anhidrida sirćetne kiseline. Posle zagrevanja na 100° C u trajanju od 1.5 h, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C i sipan je u 150 cm<3>ledeno hladne vode. Formirani talog je profiltriran , ispran tri puta vodom i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 7.1 g 1- (3- hidroksi-4- piridin-2- ilpirazol-1- il)etanona u obliku čvrstog bledo žutog ostatka. IR spektar (KBr): 3157; 2396; 1719; 1608; 1391; 1274; 1223; 1000; 929; 790 i 618 cm-1.
4- piridin-2- il-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
Rastvor 18 g etil estra 3- dimetilamino-2- piridin-2- il- akrilne kiseline i 3.95 cm<3>hidrazin monohidrata u 120 cm<3>etanola je uz mešanje, zagrevan 3 h na temperaturi refluksovanja rastvarača. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (2.7 kPa),dodata je 3N etanolna hlorovodonična kiselina, i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Dobijeni čvrsti sotatak je profiltriran , i zatim osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 11.3 g 4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku žute čvrste sutpance. IR spektar (KBr): 3166; 1644; 1620; 1587; 1551; 1430; 1209; 1159; 907; 774 i 518 cm -1
etil estar 3- dimetilamino-2- piridin-2- il -akrilne kiseline se može dobiti na sledeći način: 20 cm<3>C-terc-butoksi-N,N,N',N'-tetrametilmetandiamina dodato je u rastvor 13g etil estra2- piridin-2- il - akrilne kiseline u 100 cm<3>tetrahidrofurana, zagrevanje je nastavljeno na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15 h, i reakciona smeša je zatim ohlađena do temperature od oko 20° C. i uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje je prečišćeno brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 18 g etil estra 3- dimetilamino-2- piridin-2- il- akrilne kiseline u obliku ulja narandžaste boje. IR spektar (CCI4): 2980; 2929; 1686; 1619; 1602; 1297; 1271; 1219; 1096 i 1085 cm -1 .
PRIMER 36
1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- piridin-4- il-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid monohidrat 7 cm<3>12N hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 720 mg 4- [3- benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]piridina u 7 cm<3>etanola. Posle 7 h refluksovanja na temperaturi refluksa rastvarača, i zatim 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni
medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etanol, i smeša je zatim uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ovaj postupak je dva puta ponovljen, zatim je u čvrsti ostatak dodat etanol i smeša je zagrevana na temerpaturi refluksovanja rastvarača. Posle hlađenja rastvora u ledenom kupatilu, formirani kristali su profiltrirani i osušeni pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 300 mg 1- (2- piperidin-1- iletil)-4- piridin-4- il-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid monhidrat u obliku bele čvrste supstance. IR spektar (KBr): 3495; 3414; 3197; 2934; 2652; 2545; 1637; 1599; 1540; 1513; 1206; 813 i 523 cm -1 . 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 u ppm): od 1.30 do 1.60 (veoma širok nerazdvojen pik: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); od 2.85 do 3.05 (nerazdvojen pik: 2H); od 3.30 do 3.45 (mt: 2H); 3.49 (t, J=6.5 Hz: 2H); 4.54 (t, J=6.5 Hz: 2H); 8.12 (širok d, J=7 Hz: 2H); 8.67 (s: 1H); 8.69 (širok d, J=7 Hz: 2H); 11.75 (nerazdvojen pik: 1H).
4- [3- benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljpiridin se može dobiti na sledeći način: Rastvor 720 mg 4- (3- benziloksi-1 H -pirazol-4- il)piridina u 20 cm<3>dimetilformamida je dodat u suspenziju 230 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 10 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja na 50° Cu trajanju od 30 min, smeša je mešana 30 min na temperaturi od oko 20° C, i rastvor 740 mg 1-(2- hloretil)piperidin hidrohlorida je zatim added. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C i zatim je sipana voda. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući ulje anrandžaste boje koje je prečišćeno brzom (flash) hromatografijom na alumiijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa)
[eluent: cikloheksan /etil acetat (90/10, zatim 80/20 odnos zapremina)J. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 720 mg 4- [3- benziloksi-1-(2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljpiridina u obliku bledo žutog ulja. IR spektar (CH2CI2): 2940; 1604; 1573; 1513; 1453; 1363; 1172; 992; 815; 676 i 534 cm -1 .
4- (3- benziloksi-1 H -pirazol-4- il)piridin se može dobiti na sledeći način: 1.8 g kalijum karbonata i 1.55 cm<3>benzil bromida je dodato u suspenziju 2.4 g 1- (3- hidroksi-4-piridin-4- ilpirazol-1- il)etanona u 25 cm<3>metil etil ketona uz mešanje. Smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 3 h, ohlađena do
temperature od oko 20° C, i profiltrirana . Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje je prečišćeno brzom[ flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat /cikloheksan (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 720 mg 4- (3-benziloksi-1H -pirazol-4- il)piridina u obliku bele čvrste suptance.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 5.27 (s: 2H); 7.36 (tt, J=7.5 i 1.5 Hz: 1H); 7.44 (tt, J=7.5 i 1.5 Hz: 2H); 7.52 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.66 (dd, J=5 i 2 Hz: 2H); 8.33 (s: 1H); 8.47 (dd, J=5 i 2 Hz: 2H); od 12.25 do 12.50 (nerazdvojen pik: 1H).
1- (3- hidroksi-4- piridin-4- ilpirazol-1- il)etanon se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 2.5 g 4- piridin-4- il-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u 25 cm<3>piridina, uz mešanje i u atmosferi argona , je zagrejana na 100° C, i zatim je u kapima dodato 1.25 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline. Posle zagrevanja na 100° C u trajanju od 2 h, reakcioni medijum je ohlađen u ledenom kupatilu. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran, ispran vodom i zatim heptanom, i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 1- (3- hidroksi-4-piridin-4- ilpirazol-1- il)etanon, koji je upotrebljen direktno u sledećem koraku.
4- piridin-4- il-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
Rastvor, 12.46 g etil estra 3- dimetilamino-2- piridin-4- il- akrilne kiseline i 2.75 cm<3>hidrazine monohidrat u 80 cm<3>etanola je, uz mešanje, zagrevano na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je ohlađena u leđnom kupatilu, i dobijeni črsti proizvod je profiltriran i dodata je voda. Podešeno je pH suspenzije na pH 6 dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i zatim je profiltriran . Dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 5.1 g 4- piridin-4- H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku žute čvrste suptance. IR spektar (KBr): 3355; 2464; 2059; 1965; 1637; 1575; 1527; 1207; 1193; 1075; 1022; 914; 838 i 519 cm -1 .
etil ester 3- dimetilamino-2- piridin-4- ilacrilic acid se može dobiti na sledeći način:
24 cm<3>C-terc-butoksi-N,N,N',N'-tetrametilmetandiamin je dodat u rastvor 15 cm<3>etil estra 2- piridin-4- il-akrilne kiseline u 100 cm<3>tetrahidrofurana i zagrevanje je izvedeno na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15h, i reakciona smeša je zatim uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etil acetat, i organski rastvor je dva puta ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen izanad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje je prečišćeno brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 12.46 g etil estra 2-piridin-4- il-akrilna kiselina u narandžastog ulja. IR spektar (CCI4): 2981; 1690; 1596; 1280; 1218; 1095 i 1051 cm -1 .
PRIMER 37
4- (4- Fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol
0.5 g 3- benziioksi-4- (4- fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol hidrohlorida je stavljeno u autoklav sa 12.8 mg paladijuma - na -uglju (koa10%) i 25 cm<3>etanola. Uređaj je izložen vodoniku pod pritiskom od 500 kPa na temperaturi od 25° C tokom 5 h. Posle hlađenja do temperature oko 20° C, reakcioni medijum je profiltriran krozsupercelfilter; filtrat je ispran 3 puta sa 100 cm<3>etanola, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na koloni od silika gela (veličina čestica 20-45p; prečinik 1 cm; visina 25 cm), eluiranjem sa smešom dihlormetan i 2N rastvor amonijačnog metanola (93/7 odnos zapremina). Koncentrovanje je izvedeno pod sniženim pritiskom (2 kPa); dobijeno je 160 mg 4- (4- fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola u obliku bele čvrste suptance. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 u ppm): od 1.30 do 1.55 (mt: 6H); 2.40 (širok t, J=5.5 Hz: 4H); 2.65 (t, J=7 Hz: 2H); 4.00 (t, J=7 Hz: 2H); 7.15 (t, J=9 Hz: 2H); 7.65 (dd, J=9 i 5.5 Hz: 2H); 7.91 (s: 1H); 10.32 (širok s: 1H). Maseni spektar (El): m/z 289 (M<+>), m/z 98 (osnovni pik).
3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: Suspenzija 0.80 g 3- benziloksi-4- bromo-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola , 1.12 g 4-fluorofenilboronske kisleine, 0.20 g dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma i 1.88 g kalijum fosfata u 30 cm<3>1,2- dimetoksietana je mešan, u atmosferi argona, natemperaturi ključanja reakcionog medijuma, u trajanju od 14 h. Posle hlađenja , u smešu je dodato 30 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, koji je ekstrahovan sa 30 cm<3>etil acetata. Organska faza je osušena izand magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom etil acetata i metanola (30/1
odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.57 žućkastog ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku. U 0.57 g 3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola dodato je 5
cm<3>dietil etra i 0.5 cm<3>4N rastvora hlorovodonične kiseline u dietil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen. Dobijeno je 0.5 g 3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)-1- (2- piperidin-1 - iletil)-1H -pirazola. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.25 do 1.50 (mt: 1H); od 1.60 do 1.85 (mt: 5H); 2.91 (mt: 2H); 3.44 (veoma širok d, J=12.5 Hz: 2H); 3.52 (mt: 2H); 4.47 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 5.34 (s: 2H); 7.72 (t, J=9 Hz: 2H); od 7.30 do 7.45 (mt: 3H); 7.51 (širok d, J=7.5Hz: 2H); 7.68 (dd, J=9 i 6 Hz: 2H); 8.16 (s: 1H); od 9.70 do 10.00 (nerazdvojen pik: 1H).
3- benziloksi-4- bromo-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 5.6 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu) i 25 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida je postepeno dodato, na temperaturi od oko 5° C, u rastvor 8 g 3-benziloksi-4- bromo-1 H -pirazol hidrohlorid u 100 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od 1 h na sobnoj temperaturi, u malim porcijama je dodato 6.93 g 1- (2-hloretil)piperidin hidrohlorida i 30 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od 21 h na sobnoj temperaturi, višak natrijum hidride je uklonjen laganim dodatkom vode, i reakcioni medijum je zatim sipan 1 dm<3>vode i ekstrahovan 2 puta sa 200 cm<3>etil acetata. Sakupljene organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijenom uljanom ostatku je dodato 20 cm<3>acetona i dodat u rastvor 3.6 g oksalne kiseline u 30cm<3>acetona. Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan i zatim izolovan filtracijom i osušen na sobnoj temperaturi, dajući 11.3 g 3- benziloksi-4- bromo-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata. 50 cm3 zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata je dodato u 5 g ovaj oksalat i smeša je ekstrahovana 2 x100 cm<3>etil acetata. Sakupljene organske faze su osšene over magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 3.84 g 3- benziloksi-4- bromo-1- (2- piperidin-1-iletil)-1H -pirazola u obliku svetlog ulja. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.25 do 1.55 (mt: 6H); 2.35 (širok t, J=5 Hz: 4H); 2.61 (t, J=6.5 Hz: 2H); 4.04 (t, J=6.5 Hz: 2H); 5.20 (s: 2H); od 7.30 do 7.50 (mt: 5H); 7.81 (s: 1H).
3- benziloksi-4- bromo-1 H -pirazol hidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
Rastvor 2.6 cm<3>broma u 50 cm<3>dihlormetana je u kapima uz mešanje dodat, tokom 0.5 h, u suspenziju 8.76 g 3- benziloksi-1H -pirazola i 11 g natrijum karbonata u 100 cm<3>dihlormetana, koja je ohlađen i ostavljena da stoji na oko 5° C. Posle mešanja od 0.5 h na ovoj temperaturi, u smešu je dodato 20 cm<3>0.1 N rastvora natrijum tiosulfata, koja je zatim mešana još 1 h na oko 5° C, i zatim je dodato 100 cm<3>dihlormetana i smeša je odvojena taloženjem. Organska faza je ponovo ekstrahovana sa 50 cm<3>vode i organske faze su kombinovane i osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijenom uljanom ostatku je dodato 10 cm<3>6N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu i dobijeni čvrsti ostatak je triturisan u etil etru i izolovan filtracijom. Ovako je dobijeno 12.5 g 3- benziloksi-4- bromo-1 H -pirazola u obliku bele čvrste suptance koji se topi na oko 8° C, (uz raspadanje).
Maseni spektar (El): m/z 252 (M<+>), m/z 91 (osnovni pik).
<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 u ppm): 5.22 (s: 2H); od 7.30 do 7.50 (mt: 5H); 7.81 (s: 1H); od 11.80 do 12.70 (veoma širok nerazdvojen pik: 1H).
3- benziloksi-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
50 cm<3>zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata je dodato u 10.6 g 3- benziloksi-1H -pirazol hidrohlorida i smeša je ekstrahovana 2 x 150 cm<3>dihlormetana. Sakupljene organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa) dajući 8.76g 3- benziloksi-1 H -pirazola u obliku ulja, koje je kao takvo upotrebljeno u sledećem reakcionom koraku.
3- benziloksi-1 H -pirazol hidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
Suspenzija 11 g 1- (3- hidroksipirazol-1-il)-etanona, 12.5 g kalijum karbonata i 11.3 cm3 (16.25 g) benzil bromida u 250 cm<3>2- butanona je mešana na temperaturi tačke ključanja smeše u trajanju od 1.25 h. Nerastvoran neorganski materijal je zatim uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je rastvoren u smeši 150 cm<3>tetrahidrofurana i 100 cm<3>metanola, i zatim je u ovo dodato 4 cm<3>10M rastvora natrijum hidroksida. Posle mešanja od 0.65 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijenom ostatku u obliku dodato je 250 cm<3>etil acetata i ispran je 2 puta sa 10 cm<3>rastvora soli. Organska faza je osuešna iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i ckoncentrovana pod sniženim pritiskom (3 kPa). U ostatak je dodato 100 cm<3>1N etarsko rastvora hlorovodonične kiseline i dobijeni čvrsti ostatak je triturisan i zatim izolovan filtracijom. Čvrst ostatak je rastvoren u 250 cm<3>izopropanola na oko 60° C, i smeša je zatim delimično koncentrovana do pojave prvih kristala, dodato je 5 cm<3>izopropil acetata i smeša je ohlađena na oko 0° C. Posle filtracije i sušenja, dobijeno je 10.6 g 3-benziloksi-1 H -pirazol hidrohlorida u obliku ružičastih kristala koji se tope na 10° C.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 u ppm): 5.16 (s: 2H); 5.75 (d, J=3 Hz: 1H); od 7.30 do 7.50 (mt: 5H); 7.57 (d, J=3 Hz: 1H).
1- (3- hidroksipirazol-1- il)etanone se može dobiti na sledeći način:
Rastvor 9.5 cm<3>anhidrida sirćetne kiseline u 18 cm<3>piridina je postepeno dodat, tokom 0.33 h, u rastvor 8.4 g 1H -pirazol-3- ola (No. CAS 60456-92- 0) u 38 cm<3>piridina koji je prethodno zagrejan na 95° C, i ova temperature je zatim održavana 1 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom (3 kPa). U suspenziju je dodato 100 cm<3>etil etra, pa je zatim triturisana kako bi se završila kristalizacija. Posle filtracije i sušenja, dobijeno je 11 g 1- (3- hidroksipirazol-1- il)etanona u oblikubeličastih kristala koji sublimišu na oko 215° C.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 2.50 (s: 3H); 6.02 (d, J=3
Hz: 1H); 8.15 (d, J=3 Hz: 1H); od 10.80 do 11.20 (nerazdvojen pik: 1H).
PRIMER 38
4- (4- Trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 600 mg 3- benziloksi-4- (4- trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H - pirazola u 4.5 cm<3>etanola i 4.5 cm<3>12N hlorovodonične kiseline je reluksovano na temperaturi od oko 10° C u trajanju od 7 h. Posle hlađenja do temperature od oko 20° C, reakcioni medijum je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); ostatak je staložen iz smeše diizopropil etra i acetona. Dobijeno je 464 mg 4- (4- trifluorometoksifenil)-1- (2-piperidin-1- Metil)- 1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku belog praha . IR spektar (KBr): 3428; 2951; 2642; 2538; 1615; 1591; 1533; 1456; 1275; 1219; 1159; 1012; 856 i 806 cm
-1 . 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.41 (mt: 1H); od 1.60 do 1.85
(mt: 5H); 2.94 (nerazdvojen pik: 2H); 3.46 (mt: 4H); 4.41 (mt: 2H); 7.34 (širok d, J=8 Hz: 2H); 7.76 (d, J=8 Hz: 2H); 8.09 (s: 1H); 10.04 (širok nerazdvojen pik: 1H); 10.62 (širok s: 1H).
3- benziloksi-4- (4- trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
560 mg 3- benziloksi-4- (4- trifluorometoksifenil)-1 H -pirazola u 15 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida je ohlađen, uz mešanje, do temperature od oko -5° C. i u inertnoj atmosferi; oa je u reakcioni medijum u porcijama dodato 140 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) i ostaljeno je da se temperatura vrati na oko 20° C. Zatim je dodato 431 mg 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida i mešanje je nastavljeno na ovoj temperaturi još 15 h. Reakcionom medijumu je dodato 300 cm<3>ledeno hladne vode i 300 cm<3>etil acetata. Organska faza je odvojena taloženjem, isprana sa 200 cm<3>vode i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Oatatak je prečišćen na FC50SI-HP silika gdel kartridžu, eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (95/5 odnos zapremina). Doijeni proizvod je ponovo prečišćen na FC50SI-HP silika gle kartridžu, eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol (98/2 odnos zapremina). Ovako je dobijeno 600 mg 3- benziloksi-4- (4- trifluorometoksifenil)-1-(2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola u obliku bezbojnog ulja . Maseni spektar (Cl): m/z 446 ([M+H] + ) (osnovni pik). 3- benziloksi-4- (4- trifluorometoksifenil)-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 1.07 g 1- (toluen -4- sulfonil)-3- benziloksi-4- (4- trifluorometoksifenil)-1H -pirazola, 5 cm<3>1N rastvor n-tetrabutilamonijum fluorid u tetrahidrofuranu i 50 cm<3>tetrahidrofurana je zagrevano, uz mešanje, na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15 h. Reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C, i dodato je 300 cm<3>etil acetata i 100 cm<3>vode. Organska faza je odvojena taloženjem, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Dobijeni ostatak je prečišćen na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa dihlormetanom. Dobijeno je 560 mg 3- benziloksi-4- (4-trifluorometoksifenil)-1H - pirazola u obliku praha. Maseni spektar (El): m/z 334 (M + ), m/z 91 (osnovni pik). 3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (4- trifluorometoksifenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 2.04 g 4- trifluorometoksifenilboronske kiseline, 4.96 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 496 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u rastvor 1.5 g 3-benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u smeši 40 cm3 toluena i etanola (4/1 odnos zapremina) u trogrlom balonu. Trogrli balon sa reakcionim medijumom je postavljen u kupatilo koje je prethodno zagrejano na do temperature od oko 120° C;
mešanje je nastavljeno 90 minuta na ovoj temperaturi. Smeša je zatim ohlađena do temperature od oko 20° C, i profiltrirana krozsupercel filter.Filtratu je dodato 300 cm<3>etil acetata i 100 cm<3>vode. Organska faza je odvojena taloženjem i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Dobijeni ostatak je prečišćen na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (90/10 odnos zapremina). 1 Dobijeno je.07 g 3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (4-trifluorometoksifenil)-1 H -pirazola u obliku žutog praha. Maseni spektar (Cl): m/z 489 ([M+H]<+>), m/z 335 (osnovni pik).
3- benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
5 g 3- benziloksi-4- (4- jodfenil)-1 H -pirazola u 110 cm<3>dimetilformamida je ohlađeno uz mešanje, u inertnoj atmosferi, na temperaturu od oko -5° C. U pocijama je dodato 587 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) i smeša je ostaljena da se ugreje do temperature od oko 20° C. Zatim je dodato 4.4 g para-tolunesulfonil hlorida i mešanje je nastavljeno na ovoj temperaturi još 15 h. Reakcionom medijumu je dodato 300 cm<3>ledeno hladne vode i 500 cm3f etil acetata. Organska faza je odvojena taloženjem, isprana sa 300 cm<3>vode i 300 cm<3>zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatak je ckristalisan iz diizopropil etra. Dobijeno je 7.24 g 3- benziloksi-4- jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u obliku praha. Maseni spektar (El): m/z 454 (M + ), m/z 299, m/z 91 (osnovni pik).
The 3- benziloksi-4-jod-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
Suspenzija 0.32 g 3- benziloksi-1 H -pirazola , 0.3 g natrijum acetata i 0.65 g joda u 50 cm<3>hlorforma je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 26 h. U smešu je zatim dodato 50 cm<3>0.5N rastvora natrijum tiosulfata, koja je zatim mešana do obezbojavanja i odvojena je taloženjem. Vodena faza je ekstrahovana ponovo sa 25 cm<3>hlorforma. Sakupljene organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (80/20 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je bezbojno ulje koje brzo kristališe i tako je dobijeno 0.4 g 3- benziloksi-4- jod-1 H -pirazola u obliku bele čvrste sutpance sa Rf vrednosti od 0.6 [smeša cikloheksana i etil acetata (50/50 odnos zapremina), ploča silika gel 60 F254 referenca 105719, Merck]. Maseni spektar (El): m/z 300 (M+.) (osnovni pik).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 5.22 (s: 2H); od 7.30 do 7.50 (mt: 5H); 7.74 (s: 1H); od 12.20 do 12.60 (širok nerazdvojen pik: 1H).
PRIMER 39
4- Fenil-1- (2- piperidin-1- ilpropil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 2 cm<3>4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato, na temperaturi od oko 20° C, u smešu 150 mg 1- {2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4-fenilpirazol-1- il]-1-metiletil}piperidina u 5 cm<3>anhidrovanog metanola. Reakcioni medijum je mešan na ovoj temperaturi 20 h, koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa), i dodato je 20 cm<3>dihlormetana. Rastvor je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatak je staložen dodatko 20 cm<3>diizopropil etra. Dobijeno je 110 mg 4- fenil-1 - (2-piperidin-1- ilpropil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku žute čvrset supstance. IR spektar (KBr): 3431; 2949; 2651; 2521; 1606; 1580; 1527; 1451; 1175; 1121; 1012; 765; 698 i 672 cm 1 . 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.24 (d, J=6.5 Hz: 3H); 1.44 (mt: 1H); od 1.65 do 1.95 (mt: 5H); 2.95 (mt: 1H); 3.10 (mt: 1H); od 3.35 do 3.55 (mt: 2H); 3.71 (mt: 1H); 4.21 (dd, J=14.5 i 7.5 Hz: 1H); 4.43 (dd, J=14.5 i 5.5 Hz: 1H); 7.15 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz: 2H); 7.66 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 8.01 (s: 1H); 9.51 (nerazdvojen pik: 1H); 10.51 (s: 1H).
1- {2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenilpirazol-1- il]-1- metiletiljpiperidin se može dobiti na sledeći način: Smeša0.5 g metansulfonske kiseline 2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenilpirazol-1- il]-1-metiletil estra, 0.4 cm<3>piperidina i 1.0 g kalijum karbonata u 20 cm3 dimetilformamida je uz mešanje zagrevana na temperaturi od oko 8° C tokom 6b i zatim još 15 h na temperaturi od oko 20° C. Reakcionom medijumu je dodato 100 cm<3>vode i 100 cm<3>etil acetata. Organska faza je odvojena taloženjem, , isprana 2 puta sa 100 cm<3>vode i sa 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatak je prečišćen hromatogrfijom,pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45p; prečnik 2 cm; visine 40 cm), eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (80/20 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2 kPa), dobijeno je 150 mg 1- {2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4-
fenilpirazol-1- il]-1- metiletil}piperidina u obliku žutok ulja. Maseni spektar (El): m/z 365 (M + ), m/z 112 (osnovni pik).
2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenilpirazol-1- il]-1- metiletil estar metansulfonske kiseline se može dobiti na sledeći način:
1 cm<3>metansulfonil hlorida i 2.59 cm<3>trietilamina je dodato u mešani rastvor 550 mg 1-[3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenilpirazol-1- il]-propan-2- ola u 30 cm<3>dihlormetana, na temperaturi od oko 20° C. Reakcioni medijum je mešan 7 h na temperaturi od oko 20° C, i dodato je 50 cm<<3>>destilovane vode i 50 cm<3>etil acetata. Organska faza je odvojena taloženjem, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45u; prečnik 4 cm; visina 60 cm), eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (80/20 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2 kPa), dobijeno je 300mg metansulfonske kiseline 2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenilpirazol-1-il]-1- metiletil estar u obliku bezbojnog ulja . Maseni spektar (El): m/z 376 (M + ), m/z 296 (osnovni pik). 1- [3- (cikloheks-2- enilokst)-4- fenilpirazol-1- il]-propan-2- ol se može dobiti na sledeći način: 2.4 g 3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenil-1 H -pirazola je rastvoreno u 25 cm<J>anhidrovanog dimetilformamida u inertnoj atmosferi i uz mešanje. Na temperaturi od oko 20° C, dodato je 2.24 g kalijum terc-butoksida, pa zatim 0.7 cm<3>metiloksirana. Reakcioni medijum je zagrevan na temperaturi od oko 6° C, u trajanju od 1 h . Zatim je dodato još 0.7 cm<3>metiloksirana i smeša je zagrevana 1 h na temperaturi od oko 60° C. Smeša je ohlađena do temperature oko 20° C, i dodato je 200 cm<3>vode i 200 cm<3>etil acetata. Organska faza je odvojena taloženjem, isprana 3 puta sa 200 cm<3>vode i 200 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45 p; prečnik 4 cm; visina 50 cm), eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (80/20 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2 kPa), dobijeno je 450 mg 1- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- fenilpirazol-1- il]propan-2- ola
u obliku bezbojnog ulja . Maseni spektar (El): m/z 298 (M + ), m/z 218, m/z 173 (osnovni pik).
PRIMER 40
3- (4- Fenilpirazol-1- ilmetil)-1- aza-biciklo[2.2.2]-oktan dihidrohlorid Rastvor 0.4 g 3- (pirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 5 cm<3>dimetilformamida je dodat us mešu 0.4 g natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) i 10 cm<3>dimetilformamida. Reakcioni medijum je zagrevan na temperaturi od oko 50° C, oko 1 h , i rastvor je zatim ohlađen do temperature od oko 20° C. Polako je dodat 1.75 g 3- hlor-metilquinuclidina, i reakcioni medijum je zagrevan na temperaturi od oko 50° C, tokom 16 h i zatim ohlađen na temperaturu od oko 20° C. Smeši je dodato 100 cm<3>vode i 100 cm<3>etil acetata. Organska faza je odvojena taloženjem, isprana 2 puta sa 100 cm<2>vode i 100 cm<3>zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na koloni od aluminijum oksida CTB1 (prečnik 3 cm; visina 40 cm), eluiranjem sa etil acetatom i zatim sa smešom etil acetata i metanola (98/2, 95/5 zatim 90/10 odnos zapremina), sakupljajući frakcije od 60 cm<3.>Frakcije 14 do 20 su koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen drugi put, hromatografijom pod pritiskom azota (50 kPa), na koloni od aluminijum oksida CTB1 (prečnik 3 cm; visina 40 cm), eluiranjem sa etil acetatom i zatim sa smešom etil acetata i metanola (98/2, 95/5 zatim 90/10 odnos zapremina), sakupljajući frakcije od 60 cm<3>. Frakcije 14 do 20 su koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 150 mg 3- (4-fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana. Dihidrohlorid je pripremljen sa 1.2 cm<3>4.7 N rastvorom hlorovodonične kiseline u izopropil etru i 5 cm<3>etanola. Dobijeno je 230 mg 3- (4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan dihidrohlorida.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.65 do 1.95 (mt: 4H); od 2.00 do 2.15 (mt: 1H); 2.62 (mt: 1H); 2.97 (širok dd, J=13i 7 Hz: 1H); od 3.10 do 3.40 (mt: 5H); 4.25 (dd, J=13i 8 Hz: 1H); 4.32 (dd, J=13 i 8 Hz: 1H); 7.21 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.38 (t, J=7.5 Hz: 2H); 7.59 (širok d, J=7.5 Hz: 2H); 7.94 (s: 1H); 8.25 (s: 1H); 10.44 (nerazdvojen pik: 1H). Maseni spektar (El): m/z 267 (M + ) (osnovni pik), m/z 183, m/z 123.
4- fenil-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
1.044 g 4- fenil-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola, 7 cm3 1N rastvora n-tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 35 cm<3>tetrahidrofuranaje zagrevano na temperaturi od oko 7° C, u trajanju od 6 h . Dodato je još 3.5 cm<3>1N rastvora n-tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i zagreavnje je nastavljeno još 15 h na ovoj temperaturi. Reakcioni medijum je ohlađen na temperaturu od oko 20° C, koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa) i zatim je dodato 100 cm<3>etil acetata i 100 cm<3>vode. Organska faza je odvojena taloženjem, isprana sa 100 cm3 vode i 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušenaiznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa) Dobijenom ostatku je dodato 20 cm<3>dihlormetana. Talog je profiltriran i osušen. Dobijeno je 0.4 g 4-fenil-1H -pirazola u obliku belog praha . Maseni spektar (El): m/z 144 (M + ) (osnovni pik).
4- fenil-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
11.72 g fenilboronske kiseline je dodato u rastvor 8.7 g 4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H - pirazola u 200 cm<3>1,2- dimetoksietana u inertnoj atmosferi, uz mešanje.. Reakcioni medijum je zagrejan do 11° C. i zatim je dodato 20.63 g fino usitnjenog tribaznog kalijum fosfata i 2.18 g bis(trifenilfosfin)paladijum hlorida; smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 3 h i zatim ohlađena do temperature od oko 20° C, i zatim profiltrirana krozsupercelfilter. Filtratu jedodato 250 cm<3>etil acetata i isprano 8 puta sa 100 cm<3>vode i 100 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza je odvojena taloženjem, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45[mu]; prečnik 6 cm; visina 45 cm), eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (70/30 odnos zapremina), skupljajući frakcije od 20cm<3>. Frakcije 6 do 12 su koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 4.04 g 4-fenil-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u obliku belih kristala. Maseni spektar (El): m/z 298 (M + ) (osnovni pik), m/z 234, m/z 91.
4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
Mešani rastvor 10 g 4- jod-1 H -pirazola u 300 cm<3>dimetilformamida, u inertnoj atmosferi, je ohlađen do temperature od oko -3° C. U toku 5 minuta dodato je 1.8 g natrijum hidrida
(kao 75 % u tečnom vazelinu) i temperature se vratila na oko 20° C.Zatim je dodato 13.9 g para-toluen sulfonil hlorida i mešanje je nastavjleno još 3 na ovoj temperaturi. Reakcionom medijumu je je dodato 100 g leda i zatim 700 cm<3>vode i 700 cm<3>etil acetata. Organska faza je odvojena taloženjem, isprana 9 puta sa 300 cm<3>vode i 2 puta sa 100 cm<3>vodenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatak je rekristalisan iz 1 000 cm<3>diizopropil etra. Dobijeno je 10.9 g 4- jod-1- (toluen - 4-sulfonil)-1H -pirazola u obliku belh kristala. Maseni spektar (El): m/z 348 (M +), m/z 284, m/z 91 (osnovni pik).
PRIMER 41
4- (5-Hlortiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 4- (4-trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola, koristeći 400 mg 3-benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola , 3.3 cm<3>12N hlorovodonične kiseline i 3.3 cm<3>etanola. Medijumu je dodat diizopropil etar i zatm je profiltriran kroz sinterovano staklo. Filtrat je staložen iz etanola. 160 mg očekivanog proizvoda je dobijeno u obliku praha.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.25 do 1.50 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); od 2.80 do 3.00 (nerazdvojen pik: 2H); od 3.35 do 3.50 (mt: 4H); 4.40 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 7.00 (d, J=5.5 Hz: 1H); 7.03 (d, J=5.5 Hz: 1H); 7.97 (s: 1H); od 10.00 do 10.30 (nerazdvojen pik: 1H); 10.78 (širok s: 1H). Maseni spektar (Cl): m/z 312 ([M+H] + ) (osnovni pik).
3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 3- benziloksi-4- (4-trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola, koristeći 345 mg 3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazola, 100 mg 75 % natrijum hidrida u tečnom vazelinu, 305 mg 1- (2- hloretil)piperidina i 10 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle prečišćavanja na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (95/5 odnos zapremina), dobijeno je 400 mg očekivanog proizvoda u obliku narandžastog ulja. Maseni spektar (Cl): m/z 402 ([M+H] + ) (osnovni pik).
3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 3- benziloksi-4- (4-trifluorometoksifenil)-1 H -pirazola, koristeći 740 mg 3- benziloksi-4- (5- hlortiofen-2- il)-1-(toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola , 3.8 cm<3>1N rastvora n-tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 38 cm<3>tetrahidrofurana. Posle prečićavanja na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (95/5 odnos zapremina), dobijeno je 345 mg očekivanog proizvoda u oblika oker praha . Maseni spektar (El): m/z 290 (M + ), m/z 91 (osnovni pik). 3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 589 mg 2- bromo-5-hlortiofena, 32.5 mg tris(trifuril)fosfina i 34.7 mg tris(dibenzilideneacetone)dipaladijuma je dodato, uz mešanje i u inertnoj atmosferi, u rastvor 1.8 g 3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- tributilstannanil- 1H -pirazola u 20 cm<3>dioksans. Reakcioni medijum je zagrevan na temperaturi od oko 10° C u trajanju od 15 h . Smeša je zatim ohlađena na temperaturu od oko 20° C, i profiltrirana krozsupercel filter.Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa), i dodat je cikloheksan; nerastvorni materijal je profiltriran kroz sinterovano staklo, i filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); dobijeni ostatak je prečišćen na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (90/10 odnos zapremina). Dobijeno je 200 mg 3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1- (toluen -4-sulfonil)-1H -pirazoal u obliku žutog praha. Maseni spektar (El): m/z 444 (M + ), m/z 289 i m/z 91 (osnovni pik). 3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- tributilstannanil-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 325 mg trifenilfosfina, 5.9 cm<3>1,1,1,2,2,2- heksabutildistanana i 141.3 mg paiadijum diacetata je dodato, uz mešanje i u inertnoj atmosferi, u rastvor 4.4 g 3- benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 45 cm<3>dimetilformamida. Reakcioni medijum je zagreavn 1h na temperaturi od oko 8° C.. Smeša je zatim ohlađena do temperature od oko 20° C, i profiltriran krozsupercelfilter. Filtratu je dodato 200 cm<<3>>vode i 100 cm<<3>>etil acetatea. Organska faza je odvojena taloženjem, isprana 3 puta sa 100 cm<4>vode, osušenaiznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45[mu]; prečnik 2 cm; visina 40 cm), eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (95/5 odnos zapremina). Dobijeno je 4.5 g 3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- tributilstannanil-1H - pirazola u obliku žutog ulja. Maseni spektar (El): m/z 618 (M + ), m/z 561 (osnovni pik).
PRIMER 42
4- (3- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 4- (4-trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola, koristeći 760 mg 3-benziloksi-4- (3- metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola , 6.5 cm<3>12N hlorovodonične kiseline i 6.5 cm<3>etanola. Medijum je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); ostatak je staložen iz etanola. Dobijeno je 232 mg očekivanog proizvoda u obliku praha. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.25 do 1.50 (nerazdvojen pik: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); od 2.80 do 3.05 (nerazdvojen pik: 2H); od 3.35 do 3.55 (nerazdvojen pik: 4H); 3.78 (s: 3H); 4.38 (mt: 2H); 6.72 (ddd, J=7-6 i 3 Hz: 1H); od 7.15 do 7.30 (mt: 3H); 8.05 (s: 1H); od 9.80 do 10.10 (širok nerazdvojen pik: 1H); 10.45 (nerazdvojen pik: 1H). Maseni spektar (El): m/z 301 (M + ), m/z 98 (osnovni pik).
3- benziloksi-4- (3- metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 3- benziloksi-4- (4-trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola, koristeći 590 mg 3- benziloksi-4- (3- metoksifenil)-1H -pirazola , 176 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu), 542 mg 1- (2- hloretil)piperidina i 10 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle prečišćavanja na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (98/2 odnos zapremina), dobijeno je 760 mg očekivanog proizvoda u obliku bezbojnog ulja . Maseni spektar (El): m/z 391 (M + ), m/z 98 (osnovni pik).
3- benziloksi-4- (3- metoksifenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 3- benziloksi-4- (4-trifluorometoksifenil)-1H -pirazola, koristeći 1.32 g 3- benziloksi-4- (3- metoksifenil)-1-(toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola , 6.94 cm<3>1N rastvora n- tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 80 cm<3>tetrahidrofurana. Posle prečišćavanja taloženjem iz dietil etra i prečišćavanjem na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (95/5 odnos zapremina), dobijeno je 590 mg očekivanog proizvoda. Maseni spektar (El): m/z 280 (M + ), m/z 91 (osnovni pik).
3- benziloksi-4- (3- metoksifenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (4- trifluorometoksifenil)-1H -pirazols , koristeći 1.5 g 3- benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola, 1.5 g 3- metoksifenilboronske kiseline, 496 mg tetrakis(trifenilfosfin)- paladijuma , i 496 cm<3>2N vodenog rastvoar kalijum karbonata u smeši 30 cm<3>toluens i etanols (4/1 odnos zapremina). Posle prečišćavanja na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (90/10 odnos zapremina), dobijeno je 1.13g očekivanog proizvoda u obliku bledo žutih kristala. Maseni spektar (El): m/z 434 (M + ), m/z 279 i m/z 91 (osnovni pik).
PRIMER 43
4- (2- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 4- (4-trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola, koristeći 450 mg 3-benziloksi-4- (2- metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola , 3.8 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline i 3.8 cm<3>etanola. Medijum je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); ostatak je precipitated odstaložen iz acetonitrilae. Dobijeno je 380 mg očekivanog proizvoda u obliku žutog praha.
<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.25 do 1.50 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.94 (mt: 2H); od 3.30 do 3.60 (mt: 4H); 3.86 (s: 3H); 4.44 (t, J=6.5 Hz: 2H); 6.95 (double doublet triplet, J=7.5 i 1 Hz: 1H); 7.05 (širok d, J=7.5 Hz: 1H); 7.17 (double doublet triplet, J=7.5 i 1.5 Hz: 1H); 7.91 (dd, J=7.5 i 1.5 Hz: 1H); 8.03 (s: 1H); od 10.10 do 10.30 (nerazdvojen pik: 1H); od 10.20 do 10.45 (širok nerazdvojen pik: 1H). Maseni spektar (Cl): m/z 302 ([M+H] + ) (osnovni pik). 3- benziloksi-4- (2- metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 3- benziloksi-4- (4-trif!uorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola , koristeći 382 mg 3-benziloksi-4- (2- metoksifenil)-1 H -pirazola , 114 mg atrijum hidrida kao 75 % u tečnom vazelinu, 351 mg 1- (2- hloretil)-piperidina i 11 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Posle prečišćavanja na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (95/5 odnos zapremina), dobijeno je 450 mg očekivanog proizvoda u obliku bledo žutog ulja. Maseni spektar (El): m/z 391 (M + .), m/z 98 (osnovni pik).
3- benziloksi-4- (2- metoksifenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 3- benziloksi-4- (4-trifluorometoksifenil)-1H -pirazol, koristeći 720 mg 3- benziloksi-4- (2- metoksifenil)-1-(toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola , 3.5 cm<3>N rastvora n- tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 50 cm<3>tetrahidrofurana. Posle prečišćavanja na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (95/5 odnos zapremina), dobijeno je 382 mg očekivnog proizvoda u obliku čvrste suptstance ružičast- bež boje. Maseni spektar (El): m/z 280 (M+.), m/z 91 (osnovni pik). 3- benziloksi-4- (2- metoksifenil)-1- (tolune-4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: Proizvod je dobijen prema proceduri koja je opisana za dobijanje 3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (4- trifluorometoksifenil)-1 H -pirazola, koristeći 1 g 3- benziloksi-4- jod-1-(toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola , 1 g 2- metoksifenilboronske kiseline, 330 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma , i 3.3 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata u smeši 15 cm<3>toluena i etanola (4/1 odnos zapremina). Posle prečišćavanja na FC50SI-HP silika gel kartridžu, eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (80/20 odnos zapremina), dobijeno je 720 mg očekivanog proizvoda u obliku bež praha. Maseni spektar (Cl): m/z 435 ([M+HJ+) i m/z 281 (osnovni pik).
PRIMER 44
4- (3- Hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid Mešani rastvor 516 mg 4- (3- metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u 13 cm<3>dihlormetana, u inertnoj atmosferi, je ohlađen na temperatur od oko -78° C. Dodato je 4.38 cm<3>bor tribromida i mešanje je nastavljeno još 15 h na temperaturi od oko 20° C. Rastvoru je dodat metanol i zatim je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatku je dodato 20 cm<3>vode i 20 cm<3>dihlormetana. Organska faza je odvojena taloženjem; vodena faza je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH 8-8.4 (pH metar), i zatim je dodat dihlormetan. Organska faza je odvojena taloženjem, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Dobijenom belom prahu je dodato 0.4 cm<3>12N hlorovodnične kiseline i 5 cm<3>dioksana. Smeša je mešana 10 minuta i zatim je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Dobijeno je 198 mg 4- (3- hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)- 1H -pirazol-3- ol
hidrohlorida u obliku svetlosmeđegpraha.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.25 do 1.50 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.94 (mt: 2H); od 3.30 do 3.55 (mt: 4H); 4.40 (t, J=6.5 Hz: 2H); 6.55 (ddd, J=8-3 i 1.5 Hz: 1H); od 7.00 do 7.15 (mt: 3H); 8.06 (s: 1H); od 9.10 do 9.40 (širok nerazdvojen pik: 1H); od 9.90 do 10.10 (nerazdvojen pik: 1H); od 10.30 do 10.45 (nerazdvojen pik: 1H). Maseni spektar (El): m/z 287 (M+.),
m/z 98 (osnovni pik).
PRIMER 45
4- (4- Hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid Podešeno je pH 200 mg 4- (4- metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida do pH 7 (Lvphan papir) dodatkom 1N avodenog rastvora natrijum hidroksidan. Organska faza je ekstrahovana dihlormetanom i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ostatku je dodato 5 cm<3>dihlormetana. Tmešani rastvor je ohlađen do temperature od oko -78° C. Dodato je 1.7 cm<3>boron tribromida i mešanje je nastavljeno još 15 h na temperaturi od oko 20° C. Rastvoru je dodato 20 cm3 ledeno
hladne vode i 10 cm3 dihlormetana. Organska faza je odvojena taloženjem; vodena faza je isprana dihlormetanom i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH 8-8.4 (pH metar), i zatim je dodat dihlormetan. Organska faza je odvojena taloženjem, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Dobijenom belom
prahu dodato je 300 pl 12N rastvora hlorovodonične kiseline i 5 cm<3>dioksana. Smeša je mešana 10 minuta i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Dobijen je 101 mg 4- (4- hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku praha svetlosmeđe boje. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.25 do 1.50 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.92 (mt: 2H); od 3.30 do 3.50 (mt: 4H); 4.38 (t, J=6.5 Hz: 2H); 6.75 (širok d, J=8.5 Hz: 2H); 7.45 (širok d, J=8.5 Hz: 2H); 7.85 (s: 1H); od 9.10 do 9.35 (širok nerazdvojen pik: 1H); od 10.00 do 10.20 (nerazdvojen pik: 1H); od 10.15 do 10.30 (nerazdvojen pik: 1H). Maseni spektar (El): m/z 287 (M+.), m/z 98 (osnovni pik).
PRIMER 46
4- (4- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 7 cm<3>1N dietil etarskog rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 640 mg 1-{2- [3- benziloksi-4- (4- metoksifenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u 20 cm<3>etanola. Posle mešanja od 30 min na temperaturi od oko 20° C, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodato 20 cm<3>etanola. Dobijeni rastvor je stavljen u autoklav, i dodato je 87 mg 10% paladijuma - na -uglju, i zatim izložen vodoniku pod pritiskom (8 bar). Posle mešanja od 8 h na temperaturi od oko 3° C, reakcioni medijum je profiltriran krozsupercel filteri filtrat je uparen. Diizopropil etar je dodat u ostatak, dajući suspenziju, koja je zagrejana na temperaturu refluksovanja rastvarača i profiltrirana natopio. Dobijeni čvrsti proizvod je osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 400 mg 4- (4- metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku belog praha . IR spektar (KBr): 3052; 2933; 2655; 2559; 1578; 1569; 1518; 1501; 1453; 1248; 1170; 1020; 837; 810; 652 i 528 cm -1 . 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.30 do 1.50 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); od 2.80 do 3.05 (mt: 2H); 3.46 (mt: 4H); 3.76 (s: 3H); 4.37 (širok t, J=6 Hz: 2H); 6.93 (d, J=8.5 Hz: 2H); 7.57 (d, J=8.5 Hz: 2H); 7.92 (širok s: 1H); od 9.75 do 9.95 (širok nerazdvojen pik: 1H); 10.32 (širok s: 1H).
1- {2- [3- benziloksi-4- (4- metoksifenil)pirazol-1- il]etil}piperidina se može dobiti na sledeći način: 2 g 4- metoksifenilboronske kiseline, 2.85 g kalijum fosfata i 750 mg bis(trifenilfosfin)paladijum hlorida je dodato umešani ratvor 1.2 g 1- [2- (3- benziloksi-4-bromopirazol-1- il)etil]piperidina u 60 cm<3>1,2- dimetoksietana u atmosferi argona . Posle zagrevanja od 15 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetate i voda su dodati u ostatak.koji je profiltriran krozsupercel filter.Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je isprana sukcesivno vodom, zasićenim vodenim rastvorom hidrogen karbonata, i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušen je iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje (3.6 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 por pritiskom arona (50 kPa)
[eluent: cikloheksan /etil acetat (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 700 mg 1- {2- [3- benziloksi-4- (4-metoksifenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u obliku žutog ulja.
Maseni spektar (El): m/z 391 (M + ), m/z 280 [(M-C7H13N) + ], m/z 111 (C7H13N + ), m/z 98 (C6H12N + ), m/z 91 (C7H7 + )
PRIMER 47
4- (3- Fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 3.5 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 400mg 1- {2-[3- benziloksi-4- (3- fluorofenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u 3.5 cm<3>etanola. Posle 7 h refluksovanja na temperaturi refluksa rastvarača, i zatim 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je osušen pod vakuumom (2.7 kPa) na 45° C u trajanju od 1 h, i triturisan je u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 350 mg 4-(3- fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.
IR spektar (KBr): 2951; 2647; 2540; 1619; 1586; 1530; 1456; 1267; 1178; 882; 785; 687 i 523cm-<1>.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6 uz dodatak nekoliko kapi CD3COOD d4, 5 u ppm): 1.42 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.95 (mt: 2H); od 3.40 do 3.55 (mt: 2H); 3.50 (t, J=6.5 Hz: 2H); 4.39 (t, J=6.5 Hz: 2H); 6.95 (tdd, J=7.5-3 i 1 Hz: 1H); od 7.30 do 7.50 (mt: 3H); 8.09 (s: 1H). 1- {2- [3- benziloksi-4- (3- fluorofenil)pirazol-1- il]-etil}piperidine se može dobiti na sledeći način: 15 g 3- fluorofenilboronske kiseline, 4.1 cm<3>2N avodenog rastvora kalijum karbonata i 475 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u mešani rastvor, 1 g 1- [2- (3-benziloksi-4- bromopirazol-1- il)etil]piperidina u smeši 20 cm<3>toluena i 5 cm<3>etanola, u atmosferi argona. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 3 h i na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 15 h, u reakiconi medijum su dodati etil acetat i voda, koji je profiltriran krozsupercelfilter. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno 2 puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; onda je osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje (2.1 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat ]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 400 mg 1- {2- [3- benziloksi-4- (3- fluorofenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u obliku žutog ulja.
IR spektar (CCI4): 2939; 2854; 2802; 1617; 1586; 1509; 1463; 1432; 1359; 1272; 1187; 1169; 1160; 1043; 883; 695 i 687 cm-1 .
PRIMER 48
1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- (3- trifluorometilfenil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
5 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 470mg 1- {2- [3-benziloksi-4- (3- trifluorometilfenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u 5 cm<3>etanola. Posle 7 h refluksovanja rastvarača, i zatim 15 h refluksovanja na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je osušen pod vakuumom (2.7 kPa) na 45° C u trajanju od 1 h, i je zatim triturisan u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 350 mg 1- (2- piperidin-1- iletil)-4- (3- trifluorometilfeni!)-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku svetložute čvrste sutpance. IR spektar (KBr): 2955; 2629; 2533; 1619; 1533; 1325; 1188; 1170; 1117; 1076; 800; 696 i 688 cm -1 . 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.40 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.94 (mt: 2H); od 3.30 do 3.55 (mt: 4H); 4.43 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.50 (širok d, J=7.5 Hz: 1H); 7.59 (t, J=7.5 Hz: 1H); 7.95 (širok d, J=7.5 Hz: 1H); 8.01 (širok s: 1H); 8.22 (s: 1H); 10.24 (nerazdvojen pik: 1H); od 10.60 do 10.90 (širok nerazdvojen pik: 1H). 1- {2- [3- benziloksi-4- (3- trifluorometilfenil)-pirazol-1- il]etil}piperidin se može dobiti na sledeći način: 1.58 g 3-trifluorometilfenilboronske kiseline, 4.1 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum
karbonata i 475 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u mešani rastvor, 1 g 1- [2-(3- benziloksi-4- bromopirazol-1- il)etil]piperidina u smeši 20 cm<3>toluena i 5 cm<3>etanola u atmosferi argona. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 3 h, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat i voda su dodati u ostatak, koji je profiltriran krozsupercel filter.Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno 2 puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena iznad magnezijum sulfate, profiltrirana i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje (3 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat /metanol (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijneom ostatku je dodat etil acetat. Rastvor je tretiran sa aktivnim ugljem( carbon black),profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 470 mg 1- {2- [3- benziloksi-4- (3-trifluorometilfenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u obliku narandžastog ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.30 do 1.55 (mt: 6H); 2.40 (nerazdvojen pik: 4H); 2.70 (nerazdvojen pik: 2H); 4.10 (nerazdvojen pik: 2H); 5.34 (s: 2H); od 7.30 do 7.55 (mt: 6H); 7.58 (t, J=7.5 Hz: 1H); 7.92 (širok d, J=7.5 Hz: 1H); 8.03 (širok s: 1H); 8.25 (s: 1H).
PRIMER 49
1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- piridin-3- il-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 7 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u meašni rastvor 720 mg 3- [3-benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletii)-1H -pirazol-4- iljpiridina u 7 cm<3>etanola. Posle 7 h refluksovanja rastvarača, i zatim 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etanol, i smeša je zatim uparena do suva u vakuumu (2.7 kPa). Ovaj postupak je dva puta ponovljen, čvrsti ostatak je zatim osušen pod vakuumom (2.7 kPa) na 45° C u trajanju od 1 h, i triturisan je u acetonu. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 190 mg 1- (2- piperidin-1- iletil)-4- piridin-3- H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.
IR spektar (KBr): 2970; 2434; 2931; 1601; 1551; 1460; 1307; 1178; 825; 691 i 624 cm 1
. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.40 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.94 (mt: 3H); od 3.25 do 3.65 (mt: 3H); 4.50 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.88 (širok dd, J=8 i
5 Hz: 1H); 8.39 (s: 1H); 8.55 (širok d, J=8 Hz: 1H); 8.60 (širok d, J=5 Hz: 1H); 9.02 (širok d, J=1.5 Hz: 1H); 10.60 (nerazdvojen pik: 1H); 11.20 (nerazdvojen pik: 1H). 3- [3- benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljpiridin se može dobiti na sledeći način: 580 mg 3- dietilboranilpiridina, 690 mg natrijum karbonata rastvoreno u 20 cm<3>vode, i 390 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u mešani rastvor 950mg 1- [2- (3-benziloksi-4- bromopirazol-1- il)etil]piperidina u 100 cm<3>dioksana i u atmosferi argona . Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 3 h, reakcioni medijum je ohlađn do temperature od oko 20° C, dodati su etil acetat i voda, i smeša je profiltrirana krozsupercelfilter. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušen over magnezijum sulfata, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje (2 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 po dpritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (97/3 odnos zapremina), zatim etil acetat ]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijen je ostatak koji je prečišćen brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat /metanol (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 220 mg 3- [3-benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]piridina u obliku žutog ulja. IR spektar (CCI4): 2940; 2854; 2801; 1599; 1575; 1505; 1453; 1362; 1167; 1020; 708 i 702 cm '1 .
PRIMER 50
4- (4- Hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid 3.5 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 470 mg 1- {2-[3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u 3.5 cm<3>etanola. Posle 7 h refluksovanja rastvarača, i zatim joše 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakciona smeša je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je osušen pod vakuumom (2.7 kPa) na 45° C u trajanju od 2 h, i zatim je triturisan u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 430 mg 4- (4-hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H - pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bele čvrste supstance. IR spektar (KBr): 2952; 2640; 2534; 1607; 1578; 1552; 1521; 1455; 1191; 1093; 1011; 830; 818 i
516 cm 1.1 H NMR spektar ((300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.39 (mt: 1H); od 1.60 do 1.85 (mt: 5H); 2.92 (mt: 2H); od 3.35 do 3.45 (mt: 2H); 3.46 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); 4.42 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.39 (dmt, J=8.5 Hz: 2H); 7.67 (dmt, J=8.5 Hz: 2H); 8.08 (s: 1H); 10.39 (nerazdvojen pik: 1H).
1- {2- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-etil}piperidine se može dobiti na sledeći način: Rastvor 440 mg 3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazola u 20 cm<3>dimetilformamida je dodat u suspenziju 132 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 15 cm<3>
dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja na 50° C u trajanju od 30 min, smeša je mešana 30 min na temperaturi od oko 20° C, i zatim je dodato 400 mg 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C, i zatim je sipan u vodu. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući bledo žuto ulje, koje je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa)
[eluent: cikloheksan /etil acetat (95/5, zatim 90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 470 mg 1- {2- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u obliku bledo žutog ulja. IR spektar (CCI4): 2938; 1574; 1509; 1482; 1452; 1358; 1171; 1094; 1037; 1014; 834; 695 i 511 cm 1 .
3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
2 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je, u atmosferi, argona dodato u mešani rastvor, 800 mg 3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)-1- (toluen - 4- sulfonil)-1H - pirazola u 20 cm cm<3>tetrahidrofurana. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 2 h, 0.5 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato u reakcioni medijum, koji je održavana na 60° C u trajanju od 15 h. U rastvor je dodato još 0.5 cm cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu, koji je zagrvan na temperaturi refluksovanja rastvarača dodatna 2 h. Reakcioni medijum je zatim ohlađen do temperature od oko 20° C. i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat je dodat u ostatak, i organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa).
Dobijena žuta čvrsta suptanca je prečišćena brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (80/20 odnos zapremina), zatim etil acetat ]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 440 mg 3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazola u obliku bele čvrste suptance.
Maseni spektar (El): m/z 284 (M + ), m/z 206 [(M-C6H6) + ], m/z 91 (C7H7 + ).
3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 1.15 g 4- hlorfenilboronske kiseline, 3.6 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 360 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u mešani rastvor, u atmosferi argona , 1.1 g 3- benziloksi-4- jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 20 cm<3>toluena u koji je dodato 5 cm<3>etanola. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15 h, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat, voda i aktivni ugalj su dodati u ostatak, koji je profiltriran krozsupercelfilter. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno dva pouta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena je izand magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje (2.6
g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja
frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 800 mg 3- benziloksi-4- (4-hlorfenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u obliku čvrste suptance narandžaste boje. Maseni spektar (Cl): m/z 456 (MNH4 + ), m/z 439 (MH + ).
PRIMER 51
4- (3- Hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
5 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato umešani rastvor 550 mg 1- {2- [3-benziloksi-4- (3- hlorfenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u 5 cm<3>etanola. Posle 7 h refluksovanja rastvarača, i zatim još 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je osušen pod vakuumom (2.7 kPa) na 45° C u trajanju od 2 h, i je zatim triturisan u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 460 mg 4- (3-hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola dihidrohlorida u obliku bele čvrste sutpance. IR spektar (KBr): 2951; 2637; 2436; 1394; 1603; 1565; 1521; 1454; 1180; 778
i 689 cm 1 .1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.40 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.95 (mt: 2H); od 3.35 do 3.55 (mt: 4H); 4.40 (t, J=6.5 Hz: 2H); 7.20 (dmt, J=8 Hz: 1H); 7.37 (t, J=8 Hz: 1H); 7.62 (širok d, J=8 Hz: 1H); 7.73 (t, J=2 Hz: 1H); 8.14 (s: 1H); 9.90 (nerazdvojen pik: 1H); 10.69 (nerazdvojen pik: 1H). 1- {2- [3- benziloksi-4- (3- hlorfenil)pirazol-1- il]-etil}piperidin se može dobiti na sledeći način: Rastvor 500 mg 3- benziloksi-4- (3- hlorfenil)-1H -pirazola u 20 cm<3>dimetilformamida je dodat u suspenziju 142 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 15 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja na 50° C u trajanju od 30 min, smeša je mešana 30 min na temperaturi od oko 20° C, i zatim je dodat rastvor 500 mg 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi od oko 20° C, u trajanju od 15 h, i zatim je sipan u vodu. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući žuto ulje koje je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 550 mg 1- {2- [3-benziloksi-4- (3- hlorfenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u obliku žutog ulja. IR spektar (CCI4): 2938; 2853; 1603; 1574; 1507; 1452; 1357; 1260; 1174; 1046; 997; 695 i 687 cm<1>.
The 3- benziloksi-4- (3- hlorfenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
4.6 cm cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato u mešani rastvor, u atmosferi argona , 810 mg 3- benziloksi-4- (3- hlorfenil)-1- (toluen -4-sulfonil)-1H -pirazola u 20 cm<3>tetrahidrofurana. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15 h, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i etil acetat je dodat u ostatak. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena je iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijen ulje (0.7 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 500 mg 3-benziloksi-4- (3- hlorfenil)-1H -pirazola u obliku bele čvrste sutpance. IR spektar (KBr): 3148; 2957; 1601; 1505; 1446; 1422; 1355; 1237; 1229; 1046; 785; 729; 682 i 597 cm<1>3- benziloksi-4- (3- hlorfenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 1.03 g 3- hlorfenilboronske kiseline, 3.3 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 380 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u mešani rastvor, u atmosferi argona , 1 g 3- benziloksi-4- jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1 H - pirazola u 20 cm<3>toluena u koji je dodato 5 cm<3>etanola. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 2.5 h, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat, voda i aktivni ugalj su dodati u ostatak , koji je profiltriran krozsupercelfilter. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena je izand magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobiijeno narandžasto ulje (2 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (97/3 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 810 mg 3- benziloksi-4- (3-hlorfenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u obliku žute čvrste supstance. IR spektar (KBr): 3098; 1604; 1508; 1372; 1357; 1189; 1180; 1094; 991; 790; 672; 586; 554 i 536 cm 1 .
PRIMER 52
4- (2- Fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
7 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 800 mg 1- {2- [3-benziloksi-4- (2- fluorofenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u 10 cm<3>etanola. Posle 7 h refluksovanja rastvarača, i zatim 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Sirovom ostatku je dodat etanol, i smeša je zatim uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa); ovaj postupak je
ponovljen dva puta. Ostatak je triturisan u diizopropil etru, i formirani talog je profiltriran, i zatim je rastvoren na toplo u etanolu. Kristali kojisu se pojavili posle hlađenja rastvora u ledenom kupatilu su profiltrirani i osušeni pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 470 mg 4- (2-fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid u obliku bele čvrste supstance.
IR spektar (KBr): 2947; 2621; 2540; 1620; 1538; 1463; 1231; 1186; 1093; 970; 761 i 656 cm<1>.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.41 (mt: 1H); od 1.60 do 1.90 (mt: 5H); 2.94 (mt: 2H); od 3.35 do 3.55 (mt: 4H); 4.46 (širok t, J=6.5 Hz: 2H); od 7.15 do 7.30 (mt: 3H); od 7.90 do 8.05 (mt: 2H); 10.15 (nerazdvojen pik: 1H); 10.65 (širok s: 1H).
1- {2- [3- benziloksi-4- (2- fluorofenil)pirazol-1- il]-etil}piperidine se može dobiti na sledeći način:
Rastvor 650 mg 3- benziloksi-4- (2- fluorofenil)-1H -pirazola u 20 cm<3>dimetilformamida je dodat u suspenziju 200 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 10 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja na 50° C u trajanju od 30 min, smeša je mešana na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 30 min, i dodato je 625 mg 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C, i zatim je sipan u 100 cm<3>vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući žuto ulje (1.1 g), koje je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 800 mg 1- {2- [3-benziloksi-4- (2- fluorofenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u obliku žutog ulja. IR spektar (CCI4): 2938; 2855; 2801; 1572; 1512; 1486; 1358; 1175; 1044; 1027 i 696 cm ~1 . 3- benziloksi-4- (2- fluorofenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 7.4 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato umešani rastvor, u atmosferi argona , 1.25 g 3- benziloksi-4- (2- fluorofenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H - pirazola u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Posle azgrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15 h, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i etil acetat je dodat u ostatak. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno ulje (0.92 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 650 mg 3- benziloksi-4- (2- fluorofenil)- 1H -pirazola u obliku bele čvrste sutpance. IR spektar (KBr): 3161; 2954; 2691; 1572; 1474; 1440; 1353; 1264; 1045; 1036; 1027; 759; 729 i 654 cm "1 . 3- benziloksi-4- (2- fluorofenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 1.4 g 2- fluorofenilboronske kiseline, 5 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 500 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u mešani rastvor, u atmosferi argona , 1.5 g 3- benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H - pirazola u smeši 20 cm3 toluena i 5 cm<3>etanola. Posle zagrevnaja na temperaturi refluksovanja rastvaračau trajanju od 3 h, reakcioni medijum je ohlađen na temperaturu od oko 20° C i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetate, voda i aktivni ugalj su dodati u ostatak , koji je profiltriran krozsupercelfilter. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena je iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (2 g) je prečišćeno brzom (<nash>) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 1.25 g 3- benziloksi-4- (2- fluorofenil)-1- (toluen - 4- sulfonil)-1 H -pirazola u obliku narandžastog ulja. Maseni spektar (El): m/z 422 (M + ), m/z 267 [(M-C7H702S) + ), m/z 91 (C7H7<+>).
PRIMER 53
4- (2- Hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid 5 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 570 mg 1- {2- [3-benziloksi-4- (2- hlorfenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u 7 cm<3>etanola. Posle 7 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, i zatim 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etanol, i smeša je zatim uparena do suva u vakuumu (2.7 kPa). Postupak je ponovljen dva puta, i dobijeni lak je zatim osušen pod vakuumom (2.7 kPa) na 45° C u trajanju od 30 min, i zatim je rastvoren na toplo u etanolu. Kristali formirani posle hlađenja rastvora u ledenom kupatilu su profiltrirani i osušeni pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 380 mg 4-(2- hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku vvhite solid. IR spektar (KBr): 3097; 2939; 2674; 2545; 1579; 1517; 1439; 1224; 1171; 935; 758 i 653
cm 1.1 H NMR spektar (200 MHz, (CD3)2SO d6 uz dodatak nekoliko kapi CD3COOD d4, na temperaturi od 363 K, 5 u ppm): 1.60 (mt: 2H); 1.81 (mt: 4H); 3.20 (nerazdvojen pik: 4H); 3.49 (širok t, J=6.5Hz: 2H); 4.42 (širok t, J=6.5Hz. 2H); 7.26 (širok t, J=7.5Hz: 1H); 7.35 (širok t, J=7.5 Hz: 1H); 7.48 (širok d, J=7.5 Hz: 1H); 7.66 (širok d, J=7.5 Hz: 1H); 7.93 (širok s: 1H).
1- {2- [3- benziloksi-4- (2- hlorfenil)pirazol-1- il]-etil}piperidin se može dobiti na sledeći način: Rastvor 500 mg 3- benziloksi-4- (2- hlorfenil)-1 H -pirazola u 20 cm<3>dimetilformamida je dodat u suspenziju 140 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 10 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja na 50° C u trajanju od 30 min, smeša je mešana na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 30 min, i zatim je dodato 453 mg 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 15 h, i zatim je sipan u 100 cm<3>vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući žuto ulje (0.8 g), koje je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 570 mg 1- {2- [3- benziloksi-4- (2- hlorfenil)pirazol-1- il]etil}piperidina u obliku bezbojnog ulja . IR spektar (CCI4): 2938; 2853; 2801; 1573; 1506; 1456; 1450; 1357; 1174; 1125; 1036; 1025; 716 i 695 cm 1 .
3- benziloksi-4- (2- hlorfenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
6.9 cm<3>1N ratvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato u mešani rastvor, u atmosferi argona , 1.2 g 3- benziloksi-4- (2- hlorfenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H
-pirazola u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 15 h, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i etil acetat je dodat u osatak. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena je iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno ulje je triturisano u pentanu. Formirani talog je profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom dajući 500 mg
3- benziloksi- 4- (2- hlorfenil)-1H -pirazola u obliku žute čvrste supstance. Maseni spektar (El): m/z 284 (M + ), m/z 249 [(M-CI) + ], m/z 91 (C7H7+ ).
3- benziloksi-4- (2- hlorfenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 1.55 g 2- hlorfenilboronske kiseline, 5 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 500 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u mešani rastvor, u atmosferi argona , 1.5 g 3- benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 20 cm<3>toluena u koji je dodato 5 cm<3>etanola. Posle zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 5 h, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat, voda i aktivni ugalj su dodati u ostatak , koji je profiltriran krozsupercelfilter. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena je iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa)
[eluent: cikloheksan /etil acetat (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 1.2 g 3- benziloksi-4- (2- hlorfenil)-1-(toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u obliku narandžastog ulja. Maseni spektar (El): m/z 438 (M + ), m/z 283 [(M-C7H7S02) + ], m/z 91 (C7H7 + ).
PRIMER 54
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
2.5 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 220 mg 3- [3-benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 5 cm<3>etanola. Posle 7 h na temperaturi refluksa rastvarača, i zatim 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etanol, i smeša je zatim uparena do suva pod vakuumom (2.7 kPa). Ovaj postupak je ponovljen dva puta, i dobijen apena je zatim triturisana u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 170 mg 1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.
IR spektar (KBr): 3052; 2926; 2793; 2559; 1606; 1576; 1520; 1486; 1454; 1195; 1167; 1090; 1010; 827; 626 i 515 cm 1 . 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.65 do 2.05 (mt: 4H); 2.42 (mt: 1H); od 3.15 do 3.50 (mt: 4H); od 3.70 do 3.85 (mt:
2H); 4.67 (mt: 1H); 7.40 (širok d, J=8 Hz: 2H); 7.71 (širok d, J=8 Hz: 2H); 8.35 (s: 1H); od 10.50 do 10.70 (širok nerazdvojen pik: 1H); 10.73 (nerazdvojen pik: 1H). 3- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan se može dobiti na sledeći način: 500 mg kalijum terc-butoksida, pa zatim rastvor 660 mg 1- azabiciklo[2.2.2)okt-3- il estratoluen -4- sulfonske kiseline u 20 cm<3>dimetilformamida, je dodato u mešani rastvor, u atmosferi argona , 500 mg 3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)-1H - pirazola u 20 cm<3>dimetilformamida. Posle azgrevanja na 110° C u trajanju od 15 h, reakcioni medijum je sipan u 100 cm<3>vode i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (650 mg) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat, zatim dihlormetan /metanol (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 220 mg 3- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1-azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku bledo žutog ulja. IR spektar (CCI4): 3035; 2941; 2873; 1605; 1574; 1508; 1481; 1454; 1165; 1095; 1014; 834; 695 i 513 cm 1 .
PRIMER 55
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (3- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid 3 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 270 mg 3- [3-benziloksi-4- (3- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 6 cm<3>etanola. Posle 7 h refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etanol, i smeša je zatim uparen do suva u vakuumu (2.7 kPa). Ovaj postupak je dva puta ponovljen, i tdobijena pena je zatim triturisana u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 180 mg 1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)- 4- (3- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste sutpance.
IR spektar (KBr): 2931; 2801; 2660; 2557; 1599; 1563; 1517; 1459; 1425; 1165; 1095; 950; 891; 840; 788; 685; 627 i 440 cm 1 . 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.65 do 2.05 (mt: 4H); 2.43 (mt: 1H); od 3.15 do 3.45 (mt: 4H); od 3.70 do 3.85 (mt: 2H); 4.67 (mt: 1H); 7.20 (ddd, J=8-2 i 1 Hz: 1H); 7.38 (t, J=8 Hz: 1H); 7.67 (širok d, J=8 Hz: 1H); 7.75 (t, J=2 Hz: 1H); 8.31 (s: 1H); od 10.30 do 10.60 (širok nerazdvojen pik: 1H); 10.68 (širok s: 1H).
3- [3- benziloksi-4- (3- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan se može dobiti na sledeći način: 560 mg kalijum terc-butoksida, pa zatim 740 mg 1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il estra toluen - 4- sulfonske kiseline u 20 cm<3>dimetilformamida, je dodato u mešani rastvor, u atmosferi argona , 570 mg 3- benziloksi-4- (3- hlorfenil)-1H - pirazola u 20 cm<3>dimetilformamida. Posle zagrevanja na 110° C u trajanju od 15 h, reakcioni medijum je sipan u 100 cm<3>vode i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena izand magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (800 mg) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat /metanol (90/10 odnos zapremina), zatim dihlormetan /metanol (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 270 mg 3- [3-benziloksi-4- (3- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku bledo žutog ulja.
IR spektar (CCI4): 3034; 1602; 1574; 1507; 1454; 1356; 1176; 1097; 1048; 695 i 687 cm
<->i
PRIMER 56
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (3- fluorofenil)-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid
2 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 85 mg 3- [3-benziloksi-4- (3-fluorofenil)-pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 4 cm<3>etanola. Posle 7 h refluksovanja rastvarača, i zatim 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etanol, i smeša je zatim uparena do suva u r vakuumu (2.7 kPa). Postupak je dva puta ponovljen, i dobijena pena je zatim triturisana u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa) dajući 63 mg 1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)—4- (3-fluorofenil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku čvrste suptance bež boje. IR spektar (KBr): 2932; 2765; 2663; 2577; 1617; 1586; 1521; 1457; 1436; 1265; 1180; 1165; 876; 783; 666; 625 i 521 cm 1 .<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, č u ppm): od 1.65
do 2.05 (mt: 4H); 2.43 (mt: 1H); od 3.10 do 3.50 (mt: 4H); 3.78 (širok d, J=7 Hz: 2H); 4.67 (mt: 1H); 6.96 (širok double doublet a triplet, J=8 i 2.5 Hz: 1H); od 7.25 do 7.55 (mt: 3H); 8.28 (s: 1H); 10.12 (nerazdvojen pik: 1H); 10.65 (s: 1H). 3- [3- benziloksi-4- (3-fluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan se može dobiti na sledeći način: 260 mg kalijum terc-butoksid, pa zatim rastvor 400 mg 1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il estra toluen -4- sulfonske kiseline u 20 cm<3>dimetilformamida, je dodato u mešani rastvor, u atmosferi argona , 250 mg 3- benziloksi-4- (3- fluorofenil)-1H -pirazola u 20 cm<3>dimetilformamida. Posle zagrevanja na 110° C u trajanju od 15 h, reakcioni medijum je sipan u 100 cm<3>vode, i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene izand magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (345 mg) o je prečišćeno brzom{ flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetate (90/10 odnos zapremina), zatim dihlormetan/metanol (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 270 mg 3- [3-benziloksi-4- (3- fluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku bledo žutog ulja. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 0.80 (mt: 1H); 1.53 (mt: 1H); 1.67 (mt: 2H); 2.09 (mt: 1H); od 2.60 do 2.80 (mt: 3H); 2.98 (mt: 1H); 3.21 (ddd, J=14- 10 i 1.5 Hz: 1H);3.37 (širok dd, J=14 i 5.5 Hz: 1H); 4.25 (mt: 1H); 5.35 (s: 2H); 6.95 (širok double doublet a triplet, J=8 i 2.5 Hz: 1H); od 7.25 do 7.55 (mt: 8H); 8.31 (s: 1H).
PRIMER 57
1- (1- Metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid
Nekoliko kapi metanola je dodato u rastvor smeše 165 mg 1- (1- metilpirolidin- 3- il)-4-fenil-1H -pirazol-3- ola u 2 cm<3>etil acetata, kako bi medijum postao bolje rastvoran, koaj je ohlađena na 0° C, pre nego što je dodato 5 cm<3>3M rastvora hlorovodonične kiseline u etil acetatu. Reakcioni medijum je mešan 5 min na 0°C, ostavljen da se ugreje do temperature od oko 20° C, i zatim ponovo mešan na ovoj temperaturi u trajanju od 20 min pre nego što je koncentrovan pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Sirov proizvod je osušen vakuum pumpi (103 kPa) dajući 160 mg 1- (1- metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1H - pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku veoma higroskopne čvrste supstance. LCMS (elektrosprej): m/z 244 (MH+).<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6 na 80° C, 5 u ppm): od 2.30 do 2.65 (m: 2H); 2.91 (s: 3H); od 3.10 do 4.00 (m: 4H); 5.03 (m: 1H); 7.14 (t, J=7.5 Hz: 1H); 7.32 (t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (t, J=7.5 Hz: 2H); 8.00 (s: 1H).
1- (1- metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol se može dobiti na sledeći način:
7.55 cm3 4M avodenog rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 505 mg 3-benziloksi-1 - (1- metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazola u 3.53 cm<3>etanola. Reakcioni medijum je mešan na temepraturi refluksa 8 h i je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijenom ljubičastom ulju dodat je tri puta dietil etar, uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), zatim je dodat tri puta izopropanol i koncentrovan pod sniženim pritiskom i, na kraju, dodat je tri puta dihlormetan dajući zgusnuto uljekoje , posle sušenja na vakuum pumpi (10'<3>kPa), daje 524 mg čvrte suptance. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni 30 g silicijum dioksida (nerpavilna 15-40 pm Merck)
[eluent: dihlormetan /metanol /39% amonijum hidroksid (95/5/0.4 odnos zapremina); brzina protoka: 8 cm<3>/min; detekcija: 250 nm]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 279 mg 1- (1- metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3-ola u obliku bezbojne amorfne supstance. LCMS (elektrosprej): m/z 334 (MH + ).
3- benziloksi-1- (1- metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 123 mg natrijum hidrida (50% u ulju) je dodat u rastvor 428 mg 3- benziloksi-4-fenil-1H -pirazola u 8.5 cm<3>dimetilformamida, mešan u atmosferi azotai na 0 ° C. Posle mešanja na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 30 min, dodat je rastvor 398 mg (1-metilpirolidin-3- il) estra metansulfonske kiseline u 5.6 cm<3>dimetilformamida. Reakcioni medijum je mšan 1 h na 8° C i zatim sipan u smešu vode /etil acetata. Posle mešanja od 5 min, medijum je odvojen taloženjem i vodena faza je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane zasićenim vodenim rastvorom
natrijum hlorida, osušene izand magnezijum sulfata, profiltrirane krozlenafilter i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 657 mg ulja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni 30 g silicijum dioksida (nepravilni 15-40 p Merck) [eluent: dihlormetan /metanol (97/3 odnos zapremina); brzina protoka: 8 cm<3>/min; detekcija: 250 nm]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 511 mg 3- benziloksi-1- (1-
metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazola u obliku bezbojne amorfne čvrste supstance. LCMS (elektrosprej): 334 (MH + ).
(1- metilpirolidin-3- il) estar metansulfonske kiseline se može dobiti na sledeći način: Rastvor 0.33 cm<3>metansulfonil hlorida u 7.07 cm<3>dihlormetana je u kapima dodat u mešani rastvor 0.39 cm<3>1- metil-3- hidroksipirolidina i 0.62 cm<3>trietilamina u 7.7 cm<3>dihlormetana u atmosferi azota, na -10° C. Reakcioni medijum je stirred na -10° C, u trajanju od 5 min i zatim na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 2 h, pre nego što je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijenom ostatku je dodata
voda i etil acetat. Rastvor je mešan 5 min i je zatim odvojen taloženjem. Vodena faza je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno sa 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfate, profiltriran i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 399 mg (1- metilpirolidin-3- il) estra metansulfonske kiseline u obliku bezbojnog ulja . LCMS (elektrosprej): m/z 180 (MH + ), m/z 84
[MH<+>-(S02CH3)].
PRIMER 58
1- [2- (1- Metilpirolidin-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
Suspenzija 200 mg 3- benziloksi-1- [2- (1- metilpirolidin-2- il)etilj-4- fenil-1H -pirazola i sa vrha špatule 10% paladijuma - na -uglju u 6 cm<3>etanol je hidrogenizovan na temperaturi od oko 20° C, pod atmosferom 1600 mbar u trajanju od 3 h 30 min. Reakcionom medijumu je dodata smeša dihlormetan/metanol i profiltrirana krozclarcelfilter. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 120 mg 1-[2- (1- metilpirolidin-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola u obliku kristalisanog proizvoda. Drga serija 100 mg 1- [2- (1- metilpirolidin-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola je pripremljena prema istpom postupku, ali koristeći 140 mg 3- benziloksi-1- [2- (1-metilpirolidin-2- il)etil]-4- fenil-IH -pirazola .
Rastvor 160 mg 1- [2- (1- metilpirolidin-2- il)-etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol< u 5 cm<3>metanola je zakišeljeno (pH 1) dodatkom rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu. Reakcioni medijum je mešan 10 min na temperaturi od oko 20° C, i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i stavljen u zamrzivač preko noći. Ostatku je dodat acetonitril, pa jespin-profiltriran , i zatim ispran acetonitrilom pre nego što je osušen pod vakuumom dajući 160 mg 1- [2- (1- metilpirolidin-2- il)etil]-4- fenil-IH - pirazol-3- ol dihidrohlorida u obliku higroskopskog amorfnog belog praha. LCMS (elektrosprej): m/z 272 (MH + ).<1>H NMR spektar (400 MHz, (CD<3>)2SO d6, 5 u ppm): 1.65 (m: 1H); 1.92 (m: 2H); 2.09 (m: 1H); 2.21 (m: 1H); 2.41 (m: 1H); 2.77 (d, J=5.0 Hz: 3H); 3.01 (m: 1H); 3.15 (m: 1H); 3.52 (m: 1H); 4.04 (dt, J=14.0 i 6.5 Hz: 1H); 4.07 (dt, J=14.0 i 6.5 Hz: 1H); 7.11 (t, J=7.5 Hz: 1H); 7.31 (t, J=7.5 Hz: 2H); 7.63 (t, J=7.5 Hz: 2H); 7.98 (s: 1H); 10.70 (s: 1H). 3- benziloksi-1- [2- (1- metilpirolidin-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 82 mg natrijum hidrida (kao 50% u ilju) je dodato, u tri portcije, u rastvor 425 mg 3-benziloksi-4- fenil-1 H -pirazola u 2.5 cm<3>dimetilformamida. Po prestanku izdvajanja gasova, reakcioni medijum je mešan na temperaturi od oko 20° C još 15 minuta pre nego što je dodat rastvor 250 mg 1- metil-2- (2- hloretil)-pirolidina u 0.5 cm<3>dimetilformamida. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi od oko 20° C. u trajanju od 1 h, i zatim na 50° C, 3 h, pre nego što je sipanu vodu. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 580 mg sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na 25 g silika gela [eluent: dihlormetan zatim dihlormetan /metanol (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 200 mg 3- benziloksi-1- [2-(1- metilpirolidin-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazola u obliku amorfnog belog praha, zajedno sa 240 mg smeše koju čine 3- benziloksi-1- [2- (1- metilpirolidin-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol i 3- benziloksi-4-fenil-1 H -pirazol. Smeša je ponovo prečišćena hromatografijom na 10 g silika gela [eluent: dihlormetan /metanol (50/50 zatim 90/10 odnos zapremina)] dajući 90 mg 3- benziloksi-4- fenil-1 H -pirazola i 140 mg 3- benziloksi-1- [2- (1- metilpirolidin-2-il)- etil]-4- fenil-IH -pirazoa, koj izgleda isto kao i prethodna serija. LCMS (elektrosprej): m/z 362 (MH + ).
1- metil-2- (2- hloretil)pirolidine se može dobiti na sledeći način:
Rastvor 330 mg 1- metil-2- (2- hloretil)-pirolidine hidrohlorida i 5 cm<3>1N natrijum hidroksida u 20 cm<3>dihlormetana je mešana na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 1 h. Reakcioni medijum je ekstahovan dihlormetanom. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 255 mg 1- metil-2-(2- hloretil)pirolidina, koji je odmah upotrebljen u reakciji.
PRIMER 59
1- (Pirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol dihidrohlorid
Suspenzija 608 mg 3- benziloksi-4- fenil-1- (pirolidin-3- il)-1H -pirazol dihidrohlorida i 60 mg 10% paladijuma - na -uglju u 18 cm<3>etanola je hidrogenizovana na temperaturi od oko 20° C, pod atmosferom od 1300 mbar u trajanju od 3 h. Reakcioni medijum je razblažen metanolom, profiltriran krozhyflosupercelfilter i ispran metanolom. Filtrat je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 365 mg belog praha. Ovaj sirov proizvod je rektistalisan iz 20cm<3>etanola pri refluksu. Dobijeni rastvor je ostavljen tako da se temperatura vrati na oko 20° C, i zatim je uronjen u ledeno kupatilo. Dobijeni kristali su profiltrirani na hladno krozlenafilter, isprani redom sa etanolom i zatim etil etrom i osušeni pod vakuumom (13 kPa) dajući 185 mg 1- (pirolidin-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3-ol dihidrohlorida u obliku belog praha . LCMS (elektrosprej): m/z 230 (MH + ).<1>H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 2.32 (m: 2H); 3.37 (m, u vodi: 2H); 3.45 (dd, J=12.5 i 5.0 Hz: 1H); 3.60 (dd, J=12.5 i 7.0 Hz: 1H); 4.91 (m: 1H); 7.13 (t, J=7.5 Hz: 1H); 7.32 (t, J=7.5 Hz: 2H), 7.66 (t, J=7.5 Hz: 2H); 8.11 (s: 1H); 9.44 (s: 2H); 10.40 (s: 1H). 3- benziloksi-4- fenil-1- (pirolidin-3- il)-1H -pirazol dihidrohlorid se može dobiti na sledeći način: 6 cm<3>3M rastvora hlorovodonične kiseline u etil acetatu je u kapima dodato u rastvor 569 mg 3- benziloksi-1- (1- terc-butoksikarbonilpirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazola u 6 cm<3>etil acetata mešan na 0° C. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 2 h, pre nego što je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 608 mg 3-benziloksi-4- fenil-1- (pirolidin-3- il)-1H -pirazol dihidrohlorida, u obliku belog praha , koji je odmah upotrebljen. 3- benziloksi-1- (1- terc-butoksikarbonilpirolidin-3- il)-4- fenil-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 129 mg natrijum hidrid (kao 50% u ulju) je dodat u rastvor 450 mg 3- benziloksi-4- fenil-IH -pirazola u 9 cm<3>dimetilformamida, mešan u atmosferni azota na 0° C. Posle
mešanja na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 30 min, dodat je 621 mg (1- terc-butoksikarbonilpirolidin-3- il) estar metansulfonske kiseline. Reakcioni medijum je mešan 1 h na 80° C. i zatim poured sipan u smešu vode /etil acetata. Posle mešanja od 5 min, mediju je odvojen taloženjem i vodena faza je ekstrahovana tri puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane, isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane krozlenafilter, isprane etil acetatom i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 998 mg ulja koje je prečišćeno hromatografijom na koloni 70 g silicijum dioksida (nepravilan 15-40 pm Merck) [eluent: dihlormetan/metanol (98/2 odnos zapremina); brzina protoka: 15 cm3 /min; detekcija: 250 nm]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 956 mg proizoda, koji je ponovo prečišćen hromatografijom na koloni od 90 g silicijum dioksida (nepravilan 15-40 pm Merck) [eluent: dihlormetan /etil acetat (98/2 odnos zapremina); brzina protoka: 15 cm<3>/min; detekcija: 250 nm]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, regenerisano je 575 mg 3- benziloksi-1- (1- terc-butoksikarbonilpirolidin-3- il)--4- fenil-1 H -pirazola u obliku bezbojne pene. LCMS (elektrosprej): m/z 420 (MH + ), m/z 364 [MH + -tBu], m/z 320 [MH + -Boe].
(1- terc-butoksikarbonilpirolidin-3- il) estar metansulfonske kiseline se može dobiti na sledeći način: Rastvor 0.33 cm<3>metansulfonil hlorida u 3.2 cm<3>dihlormetana je u kapima dodat u
rastvor 710 mg 1- terc-butoksikarbonil-3- hidroksipirolidina i 0.62 cm<3>trietilamina u 14.2 cm<3>dihlormetana, mešan u atmosferi azota na -10° C. Reakcioni medijum je mešan na - 10° C u trajanju od 5 min, i zatim na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 2 h, pre nego što je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijenom ostatku je dodata voda i etil acetat. Rastvor je mešan 5 min i zatim je odvojen taloženjem. Vodena faza je ekstrahovana tri puta etil acetatom . Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i natrijum hloridom, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 938 mg (1- terc-butoksikarbonilpirolidin-3- iljestra metansulfonske kiseline u obliku bledo žutog ulja. LCMS (elektrosprej): m/z 266 (MH + ), m/z 210 [MH + -tBu].
1- terc-butoksikarbonil-3- hidroksipirolidine se može dobiti na sledeći način:
Rastvor 2.78 cm<3>trietilamina i 3.27 g di-terc-butil dikarbonata je dodat u 0.848cm<3>3-hidroksipirolidina u smeši 30 cm<3>tetrahidrofurana i 9.6 cm<3>vode. Reakcioni medijum je mešan na temperaturi od oko 20° C u trajanju od 3 h, i zatim je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijenom ostatkz su dodati voda i etil acetat. Rastvor je mešan 5 min, i je zatim odvojen taloženjem. Vodena faza je ekstrahovana tri puta etil acetatom . Organske faze su kombinovane, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane krozlenafilter i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 1.823 g 1-terc-butoksikarbonil-3- hidroksipirolidina u obliku bezbojnih kristala, m/z 188
(MH + ), m/z 132 [MH + -tBu].
PRIMER 60
1- [(1- Metilpirolidin-2- (S)-il)metil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
3.75 cm<3>4M rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 263 mg 3- benziloksi-1- [(1- metilpirolidin-2- (S)-il)metil]-4- fenil-1 H -pirazola u 2 cm<3>etanola. Reakcioni medijum je mešan na refluksu 7 h i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ljubičastom ulju je tri puta dodato 10 cm<3>izopropanola i zatim upareno do suva pod sniženim pritiskom, dajući 259 mg ljubičaste smole. Ova smola je rastvorana u smeši 0.6 cm<3>etanola i 3 cm<3>1,4- dioksana. Posle dodatih 0.665 cm<3>4M rastvora hlorovodonika u 1,4- dioksanu i mešanja na sobnoj temperaturi, medijum je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40° C. Ostatak je rastvoren u 10 cm<3>vode i dobijeni rastvor ispran dihlormetanom (3x1 cm<3>) i zatim je podešeno pH na 9-10 dodatkom natrijum karbonata. Posle ekstrakcije dihlormetanom, organske faze su kombinovane i zatim osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom na 35° C. Dobijeni bledo-ružičasti čvrsti ostatak (124 mg) je rekristalisan na toplo iz etanola, dajući tako 73 mg 1- [(1- metilpirolidin-2- (S)-il)metil]-4-fenil-1H -pirazol-3- ola u obliku bele čvrste sutpance LCMS (elektrosprej): m/z 258 (MH + ). 1 H NMR spektar (400 MHz, DMSO d6, 5 u ppm): 1.63 (m: 1H); 1.76 (m: 2H); 1.95 (m: 1H); 2.30 (delimično maskiran m: 1H); 2.34 (s: 3H); 2.82 (m: 1H); 3.14 (m: 1H); 3.90 (dd, J=7-14 Hz: 1H); 4.11 (dd, J=6-14 Hz: 1H); 7.18 (bt, J=8 Hz: 1H); 7.35 (bt, J=8 Hz: 2H); 7.57 (s: 1H); 7.70 (bd, J=8 Hz: 2H).
3- benziloksi-1- [(1- metilpirolidin-2- (S)-il)-metil]-4-fenil-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 136 mg natrijum hidrida (kao 50% u ulju) je dodato u rastvor 283 mg 3- benziloksi-4-fenil-1 H -pirazola u 6 cm<3>dimetilformamida, mešanog u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, dodat je rastvor 250 mg 1- metil-2- (S)-hlormetilpirolidine hidrohlorida u 6 cm<3>dimetilformamida je. Reakcioni medijum je mešan na 80° C u trajanju od 1 h, i zatim je ohlađen do temperature ambijenta i hidrolizovan. Posle ekstrakcije sa etil acetatom, organske faze su kombinovane, isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušene iznad magnezijum sulfate, profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom na 35° C, dajući 554 mg žutog ulja. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni od 30 g silicijum dioksida ( nepravilan 15-40 °m Merck) [eluent: dihlormetan / metanol (98/2); brzina protoka : 15 cm<3>/min] i koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 263 mg 3- benziloksi-1- [(1- metilpirolidin-2- (S)-il)metil]-4- fenil-1 H -pirazola. LCMS (elektrosprej): m/z 348 (MH + ).
1- metil-2- (S)-hlormetilpirolidine hidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
388 pl tionil hlorida je polako dodato u rastvor 250 mg (S)-(-)-1- metil-2- pirolidine metanola u 2 cm3 dihlormetana ohlađenog u ledeno hladnoj vodi. Dobijeni rastvor je zagrevan uz refluksovanje u trajanju od 3 h i zatim mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h . Posle uparavanja pod sniženim pritiskom na 35° C, dobijeni braon ostatak je rastvoren u etanolu i zatim koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni suvi ekstrakt je rastvoren u 1 cm<3>etanola i zatim staložen postepenim dodavanjem 6 cm<3>etil etra. Dobijena suspenzija je ohlađena u ledenom kupatilu i čvrsti ostatak je profiltriran i zatim ispran etil etrom. Posle sušanja u vakuumu, dobijeno je 258 mg 1- metil-2- a(S)hlormetilpirolidin hidrohlorida u obliku veoma higroskopne svetlosmeđe čvrste suptance. Maseni spektar (El): m/z 133 (M + ).
PRIMER 61
4- Fenil-1- pirolidin-3- ilmetil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid
163.5 mg 1- (1- benzilpirolidin-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorida u 5 cm<3>metanola, 139.4 mg amonijum formata i 10 mg 10% paladijuma - na -uglju je dodato u reaktor za mikrotalasnu pećnicu opremeljenu magnetnom mešalicom. Sud je zatopljen i postaljen u mikrotalasni uređaj u trajanju od 60 sekundi na temperaturi od 10° C. pod pritiskom od 10.5 bar. Reakcioni medijum je profiltriran kroz Acodisc GHP Polipro
(PALL) i zatim ispran metanolom. Filtrat je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom, dajući gumu koja očvršćava dodatkom etanola. Ovako je dobijeno 40 mg belog praha. Procedura je ponovljena sa etanolnim filtratom dajući, posle kombinovanja dve serije, 52 mg belog praha. Krajnji etanolni filtrat je ponovo koncentrovan dosuva, i dobijenom ostatku je dodato 10 cm<3>vode. Rastvor je ohlađen i zatim liofiliziran preko noći. Različite serije su kombinovane, dajući 80 mg 4-fenil-1- pirolidin-3- ilmetil-1 H - pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku belog praha .<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.66 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.73 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); od 3.02 do 3.25 (m, 2H); 4.01 (d, J=7.0 Hz, 2H); 7.12 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); 7.32 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.99 (s, 1H); 8.36 (širok s, 1H); od 6.70 do 8.70 (very veoma širok m, 1H). Maseni spektar (El): m/z 244 + (M+H) + .
1- (1- benzilpirolidin-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
Suspenzija 937 mg 3- benziloksi-1- (1- benzilpirolidin-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol hidrohlorida i 93 mg 10% paladijuma - na -uglju u 9.4 cm<3>etanola je hidrogenizovana na temperaturi od oko 20° C, pod atmosferom od 1500 mbar u trajanju od 16 h. Reakcioni medijum je profiltriran krozhyflosupercelfilter i ispran etanolom. Posle koncentrovanja filtrata do suva, dobijeno je 350 mg bež gume, ova guma je rekristalisana iz etanola. Posle filtracije kroz lena levak, ispiranjem etil etrom i zatim sušenjem u industrijskoj vakuum pćnici, dobijeno je 178 mg 1- (1- benzilpirolidin-3- ilmetil)-4- fenil-1H -pirazol-3-ol hidrohlorida. Maseni spektar (El): m/z 334 + [(M+H) + -HCI]. 3- benziloksi-1- (1- benzilpirolidin-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol hidrohlorid se može dobiti na sledeći način: 129 mg natrijum hidrida (kao 50% ulju) je dodato, u jednom koraku, u rastvor 450 mg 3-benziloksi-4- fenil-1 H -pirazola u 9 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida mešanog u u atmosferi argona na 0 ° C. Posle mešanja od 30 min na temperaturi od oko 20° C, dodat je rastvor 630 mg (1- benzilpirolidin-3- ilmetil) estra metansulfonske kiseline u 9 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida. Reakcioni medijum je mešan 4 h na 80° C. i zatim sipan u smešu vode/etil acetata. Posle mešanja od 5 min, medijum je odvojen taloženjem i vodena faza je ekstrahovana tri puta etil acetatom . Organske faze su kombinovane, dva puta isprane vodom i zatim jednom zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfate, i profiltrirane krozlenafilter. Magnezijum sulfat je ispran etil acetatom.'Kombinovane organske faze su uparene pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je osušen preko noći na rotirajućoj pumpi( vane pump),dajući 939 mg bledo žuto ulje, koje je prečišćeni hromatografijom na koloni od 90 g silicijum dioksida (Merck nepravilan silicijum dioksid 15-40 pm) [eluent: dihlormetan /metanol (98/2 odnos zapremina); brzina protoka : 10 cm<3>/min; detekcija: 250 nm]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 586 mg 83%-čistoće 3- benziloksi-1- (1-benzilpirolidin-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol u obliku pene. Ovome je dodata voda (pH=1) i zatim je dodat etil acetat. Posle mešanja od 5 min, medijum je odvojen taloženjem i vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Podešeno je pH organskih faza do pH=9 dodatkom rastvora amonijum hidroksida, ekstrahovane su tri puta etil acetatom , kombinovane, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane , isprane, i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom, dajući 497 mg 3- benziloksi-1- (1-benzilpirolidin-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazola u obliku slobodne baze. Proizvodu je dodato 5 cm<3>etil acetata. Medijum je ohlađen na 0° C, pre nego što je dodato 5cm<3>3M rastvora hlorovodonične kiseline u etil acetatu. Rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom, dajući braon ulje. Uzaludni su ostali pokušaji sa kristališemo jedinjenje iz dobijenog sirovog ostatka (etil acetat, etanol, metanol, dietil etar ili heksan). Ovako je regenerisano 940 mg 3- benziloksi-1- (1- benzilpirolidin-3- ilmetil]-4- fenil-1 H - pirazol hidrohlorida. Maseni spektar (El): m/z 424 + (M+H) + .
(1- benzilpirolidin-3- ilmetil) estar metansulfonske kiseline se može dobiti na sledeći način: Rastvor 0.455 cm<3>hlorida metansulfonske kiseline u 9.7 cm<3>anhidrovanog dihlormetana je u kapima dodao u rastvor 1 g (1- benzilpirolidin-3- il)metanola i 0.844 cm<3>trietilamina u 20 cm<3>dihlormetana, mešan u atmosferi argona na 0° C. Reakcioni medijum je mešan 5 min na 0° C i zatim 2 h na temperaturi oko 20° C, pre nego što je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom.
Dobijenom ostatku je su dodati voda i etil acetat. Rastvor je mešan 5 min i zatim je odvojen taloženjem. Vodena faza je ekstrahovana tri puta etil acetatom . Organske faze su kombinovane, isprane sukcesivno vodenim 5% rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane , i uparene pod sniženim pritiskom, dajući 1.2 g (1- benzilpirolidin-3- ilmetil) estar metansulfonske kiseline. Maseni spektar (El): m/z 270+(M+H) + .
(1- benzilpirolidin-3- il)metanol se može dobiti na sledeći način:
17.1 cm<3>1M rastvora litijum aluminum hidrida u tetrahidrofuranu je dodato u rastvor 2 g metil estra 1- benzil-5-oksopirolidin -3- karoksilne kiseline u 40 cm<3>tetrahidrofurana, mešan na 0° C. u amtosferi azota. Posle mešanja od 15 min na 0° C, reakcioni medijum je ostavljen da se ugreje do temperature od oko 20° C. i je mešan je 4 h. U reakcioni medijum u kapima je dodata smeša koja se ssastoji od 0.65 cm<3>vode i 6.5 cm<3>tetrahidrofurana. Zatim je redom dodato 0.65 cm<3>15% vodenog rastvora natrijum hidroksida i 1.95 cm<3>vode. Medijum je mešan na temperaturi od oko 20° C, do formiranja čvrste suptrance koja se može profiltrirati, u koji su dodate dve špatule magnezijum sulfata. Posle filtracije krozlenafilter, ispiranja i koncentrovanja do suva pod sniženim pritiskom, dobijeno je 1.72 g (1- benzilpirolidin-3- il)metanola u obliku bezbojnog ulja . Maseni spektar (El): m/z 192 + (M+H) + .
PRIMER 62
1- ((2R)-1- metilpirolidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol
2.89 cm<3>6N rastvora hlorovodonične kiseline je odato u rastvor 211 mg 3- benziloksi-1-((2R)-1- metilpirolidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazola u 1.5 cm<3>etanola. Reakcioni medijum je mešan 5 h 30 min na 110° C, pre nego što je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat izopropanol ikoncentrovan je do suva, dajući 136 mg pene koja kristališe iz minimalne količine etanola, na toplo. Posle hlađenja preko noći, nije došlo do kristalizacije. Ostatku je dodato 5 cm<3>vode i ekstrahovano je tri puta sa 1 cm<3>dihlormetana, podešeno pH na 9-10 dodatkom čvrstog natrijum karbonata. Vodena faza je ponovo ekstrahovana tri puta dihlormetanom. Organske faze su kombinovane , osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom, dajući 100 mg proizvoda koji je rekristalisan iz minimalne količine etanola. Nakon što je proizvod ostavljen preko noći u frižideru, profiltriran i osušen, dobijeno je 58 mg 1- ((2R)-1- metilpirolidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol- 3- ola u obliku bele čvrste supstance. 1 H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6 uz kap AcOH d4, 5 u ppm): od 1.62 do 2.00 (m, 4H); 2.42 (s, 3H); 3.02 (m, 1H); 3.21 (m, 2H); 3.96 (dd, J=7.0 i 14.0 Hz, 1H); 4.13 (dd, J=5.5 i 14.0 Hz, 1H); 7.13 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); 7.33
(širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.97 (s, 1H). Maseni spektar (El): 258(+)=(M+H)(+).
3- benziloksi-1- ((2R)-1- metilpirolidin-2- ilmetii)-4- fenil-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
Rastvor 400 mg 3- benziloksi-4- fenil-((2R)-pirolidin-2- ilmetil)-1H -pirazol hidrohlorida, 297 mg kalijum karbonata i 0.101 cm<3>metil jodida u 4 cm<3>dimetilformamida je mešano preko noći na temperaturi od oko 20° C. Medijum je razblažen vodom i zatim ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana , i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom, dajući sirov proivod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: dihlormetan koji sadrži 3% metanola). Posle koncentrovanja frakcija do suva , dobijeno je 215 mg 3- benziloksi-1- ((2R)-1-metilpirolidin-2- ilmetil)-4-fenil-1 H -pirazola. 3- benziloksi-4- fenil-1- ((2R)-pirolidin-2- ilmetil)-1H -pirazol hidrohlorid se može dobiti na sledeći način: 3.17 cm<3>4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor 500 mg 3-benziloksi-1- ((2R)-1- terc-butoksikarbonilpirolidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazola u 5 cm<3>dioksana. Reakcioni medijum je mešan preko noći na temperaturi od oko 20° C. i zatim je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom, dajući 400 mg 3- benziloksi-4- fenil-1-((2R)-pirolidin-2- ilmetil)-1H - pirazol hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance. Maseni spektar (El): m/z 334 + (M+H) + , m/z 667 + (2M+H) + . 3- benziloksi-4- fenil-1- ((2R)-1- terc-butoksikarbonilpirolidin-2- ilmetil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: Rastvor 251 mg 3- benziloksi-4- fenil-1 H -pirazola i 72 mg natrijum hidrida (50% u ulju) u 5 cm<3>dimetilformamida je mešano 1 h pre nego što je dodat rastvor 364 mg ((2R)-1-terc-butoksikarbonilpirolidin-2- ilmetil) estra metansulfonske kiseline u 5 cm<3>dimetilformamida. Reakcioni medijum je mešan na 80° C. u trajanju od 3 h i j zatim e sipan u vodu.
Posle ekstrakcije etil acetatom, organska faza je siprana tri puta zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana , i zatim koncentrovana do suva , dajući 440 mg sirovog proizvoda koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: 80/20 heptan /etil acetat). Posle koncentrovanja frakcija do suva , dobijeno je 202 mg 3- benziloksi- 4- fenil-1- ((2R)-1- terc-butoksikarbonilpirolidin-2- ilmetil)-1H -pirazol. Maseni spektar (El): m/z 456 + (M+Na) + , m/z 434 + (M+H) + , m/z 334 + [(M+H)+-C02tBu+H].
((2R)-1- terc-butoksikarbonil-pirolidin-2- ilmetil) estar metansulfonske kiseline se može dobiti na sledeći način: Rastvor 1.2 cm<3>metansulfonil hlorida u 20 cm<3>dihlormetana je u kapima dodat u rastvor 3 g (2R)-1- terc-butoksikarbonil-2- hidroksimetifpirolidina i 2.27 cm<3>trietilamina u 65 cm<3>dihlormetana, mešan u atmosferi azota na -10° C. Reakcioni medijum je ostavljen da se ugreje do oko 20° C, pre nego stoje koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom.
Dobijenom ostatku je dodata voda, i semša je ekstrahovana sa 20 cm<3>etil acetata. Kombinovane organske faze su isprane tri puta sa 20 cm<3>5% vodenog rastvora natrijum bikarbonata, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane , i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom, dajući 3.75 g smeše ((2R)-1- terc-butoksikarbonilpirolidin-2-ilmetil) estra metansulfonske kiseline i (2R)-1- terc-butoksikarbonil-2-hidroksimetilpirolidina. Smeša je ponovo reagoala pod istim uslovima kao stoje repthodno dato, ali sa 0.3 eq trietilamina i 0.3 eq metansulfonil hlorida. Posle sličnog tretmana, dobijeno je 3.63 g ((2R)-1- terc-butoksikarbonilpirolidin-2- ilmetil) estra metansulfonske kiseline u obliku bezbojne tečnosti. Maseni spektar (El): m/z 280 +
(M+H)+ .
PRIMER 63
4- Fenil-1- (piperidin-3- il)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid
Suspenzija 130 mg 3- benziloksi-4- fenil-1- (piperidin-3- il)-1H -pirazol hidrohlorida i 13 mg 10% paiadijum - na -uglju u 4 cm<3>a etanola je hidrogenizovano na temperaturi od oko 20° C, pod atmosferom od 1500 mbar u trajanju od 3 h. Reakcionom medijumu je dodata smeša 15 cm<3>80/20 odnos zapremina dihlormetan /metanol, spin-profiltriran kroz Clarcel, i zatim dva puta ispran sa 10 cm<3>smešom 80/20 odnos zapremina dihlormetan/metanol. Posle koncentrovanja do suva , kristalnom proizvodu je dodato 5 cm<3>etil acetata, zatim je sp/'n-profiltriran , i dodato j e 0.5 cm<3>etil acetata, dajući 70 mg 4- fenil- 1- (piperidin-3- il)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku kristalnog proizvoda.
<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.72 do 2.22 (m, 4H); 2.86 (m, 1H); od 3.10 do 3.57 (delimično maskiran m, 3H); 4.36 (m, 1H); 7.14 (širok t, J=7.5Hz, 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.68 (širok d, J-7.5H, 2H); 8.07 (s, 1H); 9.18 (širok m, 2H); 10.4 (širok s, 1H). Maseni spektar (El): m/z 244+(M+H)+. 3- benziloksi-4- fenil-1- (piperidin-3- il)-1H -pirazol hidrohlorid se može dobiti na sledeći način: 2 cm<3>4N rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu je dodat u rastvor 230mg 3-benziloksi-1- (1- terc-butoksikarbonilpiperidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazola u 2 cm<3>etil acetata, pa zatim ohlađen u ledenom kupatilu. Reakcioni medijum je ostaveljn da se ugreje do temperature od oko 20° C i zatim je stirred u trajanju od 2 h 30 min pre koncentrovanja etil acetata. Ostatku je tri puta dodato po 2 cm<3>dietil etra i nerastvorni materijak je profiltriran, dajući 150 mg 3- benziloksi-4- fenil-1- (piperidin-3- il)-1H -pirazol hidrohlorida. Maseni spektar (El): m/z 334 + (M+H) + , m/z 36 + /38 + HCI + . 3- benziloksi-1- (1- terc-butoksikarbonilpiperidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 153 mg natrijum hidrida (kao 50% u ulju) je dodato, u tri porcije, u rastvor 725mg 3-benziloksi-4- fenil-1 H -pirazola u 7 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida, mešano u atmosferi azota . Posle mešanja od 45 min na temperaturi od oko 20° C, dodat je rastvor 890 mg (1- terc-butoksikarbonilpiperidin-3- il) estra metansulfonske kiseline u 4.5 cm<3>anhidrous dimetilformamida. Reakcioni medijum je mešan 3 h na 8° C. i zatim je, posle hlađenja , sipan u vodu. Vodena faza je ekstrahoana četiri puta sa 50 cm<3>etil acetata. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane, i zatim koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom. Dobijenom proizvodu je dodat dihlormetan, tako da je, posle sp;>7-filtrascije, dobijeno 380 mg 3- benziloksi-4- fenil-1 H -pirazola u obliku čvrste supstance bež boje. Filtrat, posle koncentrovanja do suva, je prečišćen hromatografijom na koloni od 70 g silicijum dioksida (Merck, eluent: 95/5 odnos zapremina dihlormetan /etil acetat). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 280 mg 3-benziloksi-1- (1- terc-butoksikarbonilpiperidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazola čistoće od 70%. Ovih 280 mg ponovo prečišćeno hromatografijom na koloni od 30 g silicijum dioksida (Merck, eluent: 70/30 odnos zapremina dihlormetan /heptan). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 230 mg 3- benziloksi-1- (1- terc-
butoksikarboniipiperidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazola.<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): 1.20 (m, 1H); 1.41 (s, 9H); od 1.45 do 2.16 (m, 3H); 2.93 (m, 1H); od 3.00 do 3.40 (širok m, 1H); 3.79 (m, 1H); od 3.98 do 4.16 (m, 2H); 5.31 (širok s, 2H); 7.15 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); od 7.30 do 7.45 (m, 5H); 7.51 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 8.14 (s, 1H).
(1-terc-butoksikarbonilpiperidin-3- il) estar metansulfonske kiseline se može dobiti na sledeći način.
Rastvor 0.305 cm<3>metansulfonil hlorida je u kapima dodat u rastvor 750 mg 1- terc-butoksikarbonil-3- hidroksipiperidina i 0.570 cm<3>trietilamina u 7 cm<3>dihlormetana, mešan u atmosferi azota na -10° C. Reakcioni medijum je ostavljen da se ugreje do temperature od oko 20° C i mešan je 3 h, pre nego što je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodat etil acetat. Organska faza je redom isprana sa 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran , i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom, dajući 0.9 g (1- terc-butoksikarbonilpiperidin-3- il) estra metansulfonske kiseline u obliku bezbojnog ulja . Maseni spektar (El): m/z 280 + (M+H) + , m/z 224 + [(M+H) + -tBu+H].
PRIMER 64
1- (1- Meti!piperidin-2- i!metil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid Rastvor 610 mg 3- benziloksi-1- (1- metilpiperidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazola u 12 cm<3>etil acetata i 6 cm<3>4M rastvora hlorovodonične kiseline u etil acetatu je mešan 15 min na temperaturi od oko 20° C. Posle koncentrovanja do suva pod sniženim pritiskom, dobijeno je 669 mg 3- benziloksi-1- (1- metilpiperidin-2- ilmetil)- 4- fenil-1 H -pirazol hidrohlorida, ovaj proizvod je odmah ponovo reagovao. Suspenzija 669 mg prethodnog hidrohlorida i 66 mg 10% paladijuma - na -uglju u 15 cm<3>etanola je hidrogenizovana na temperaturi od oko 20° C, pod pritiskom od 1500 mbar u trajanju od 3 h. Reakcionom medijumu je dodata smeša 25 cm<3>80/20 dihlormetan/metanol i zatim je sp/n-profiltriran kroz Clarcel. Posle koncentrovanja do suva , dobijeni proizvod je rastvoren u 20 cm<3>vode i zatim liofiliziran, dajući 500 mg 1- (1- metilpiperidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorida. 1 H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6 na 353K, 5 u ppm): od 1.37 do 1.87 (m, 6H); 2.86 (širok m, 4H); od 3.32 do 3.60 (veoma širok m, 2H); 4.24 (širok m,
1H); 4.50 (širok m, 1H); 7.16 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.67 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.97 (s, 1H); od 10.0 do 10.6 (veoma širok m, 2H). Maseni spektar (El): m/z 272 + (M+H) + , m/z 36 + /38 + HCi + .
PRIMER 65
1- (1- metilazepan-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid
1- (1- metilazepan-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid se može dobiti prema istim metodama koje su upotrebljene za dobijanje 1- (1- metilpiperidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H - pirazol-3- ol hidrohlorida, ali koristeći 470 mg 3- benziloksi-1- (1- metilazepan-3- il)-4-feniMH -pirazola, 10 cm<3>etil acetata, 5 cm<3>4M rastvora hlorovodonične kiseline u etil acetatu, i zatim 51 mg 10% paladijuma - na -uglju i 15 cm<3>etanola. Prema istim reakcioni uslovima, dobijeno je 400 mg 1- (1- metilazepan-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorida. 1 H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6 na 343K, 6 u ppm): od 1.62 do
2.32 (m, 6H); 2.86 (širok s, 3H); od 2.92 do 3.76 (delimično maskiran m, 4H); od 4.62 do 4.92 (veoma širok m, 1H); 7.15 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.93 (širok s, 1H); od 9.85 do 10.3 (širok m, 1H); od 10.7 do 11.4 (veoma širok m, 1H). Maseni spektar (El): m/z 272 + (M+H) + .
3- benziloksi-1- (1- metilpiperidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol i 3- benziloksi-1- (1-metilazepan-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 426 mg natrijum hidrida (kao 50% u ulju) je dodato, u tri porcije, u rastvor 2 g 3-benziloksi-4- fenil-1 H -pirazola u 20 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida, mešan u atmosferi azota. Posle mešanja od 30 min na temperaturi od oko 20° C, u kapima je dodato 1.3 g 75/25 smeše 1- metil-2- hlormetilpiperidina i (1- metilpiperidin-2- ilmetil) estra metansulfonske kiseline. Reakcioni medijum je mešan 3 h na 80° C. i zatim, posle hlađenja , sipan je u smešu voda/led. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana , i zatim koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen sa dve sukcesivna hromatogrfisanja na koloni od 119 g silicijum dioksida (Merck, eluent: 97/3 odnos zapremina dihlormetan /metanol). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 460 mg 3- benziloksi-1- (1-metilazepan-3- il)-4- fenil-1 H -pirazola i 650 mg 3- benziloksi-1- (1- metilpiperidin- 2-ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol.
3- Benziloksi-1- (1- metilpiperidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol.
<1>H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.12 do 1.65 (m, 6H); 2.06 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.34 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 3.86 (dd, J=7.5 i 14.0 Hz, 1H); 4.25 (dd, J 5.5 i 14.0 Hz, 1H); 5.30 (s, 2H); 7.14 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); od 7.30 do 7.44 (m, 5H); 7.50 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.64 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 8.06 (s, 1H).
3- Benziloksi-1- (1- metilazepan-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol .
<1>H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.56 do 1.82 (m, 4H); od 1.96 do 2.08 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); od 2.50 do 2.93 (delimično maskiran m, 4H); 4.26 (m, 1H); 5.30 (s, 2H); 7.13 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); od 7.28 do 7.45 (m, 5H); 7.51 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.65 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 8.11 (s, 1H).
Smeša 2- hlormetil-1- metilpiperidina i (1- metilpiperidin-2- ilmetil) estra metansulfonske kiseline se može dobiti na sledeći način: Rastvor 0.815 cm<3>metansulfonil hlorida je u kapima dodat u rastvor 1.31 cm<3>(1-metilpiperidin-2- il)metanola i 1.53 cm<3>trietilamina u 26 cm<3>dihlormetana, mešan u atmosferi azota na -10° C. Reakcioni medijum je ostavljen da se ugreje do temperature od oko 20° C. i mešan 3 h pre nego što je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je odat etil acetat. Organska faza je sukcesivno isprana sa 5% vodenog rastvora natrijum bikarbonata i zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom, dajući 1.3 g 75/25 smeše 2- hlormetil-1- metilpiperidin i (1-metilpiperidin-2- ilmetil) estar metansulfonske kiseline. Maseni spektar (El): m/z 148 +
(M+H) + , m/z 208 + (M+H) + .
PRIMER 66
4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 0.75 g 3- benziloksi- 4-fenil-[(2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata, 5.9 cm3 12N rastvora hlorovodonične kiseline i 5.9 cm<3>etanola. Smeša je zagrevana 4 h na temperaturi od oko 100° C. Posle hlađenja do temperature oko 20° C, reakcionom medijumu je dodat etanol, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); ostatak je staloženim iz smeše diizopropil etra i etanola. Dobijeno je 0.357 g 4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR spektar (300 MHz) 5 u ppm u DMSO-d6: 1,40 (m, 1H); od 1.63 do 1.87 (m, 5H); 2.92 (m, 2H); od 3.36 do 3.52 (m, 4H); 4.43 (t, J=6.5 Hz, 2H); 7.14 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.64 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 8.05 (s, 1H); od 10.35 do 10.72 (širok m, 2H). IR spektar (KBr): 2939; 1606; 1581; 1520; 1454; 1444; 1170; 771; 700; 673 i 427 cm"<1>.
3- benziloksi-4-fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalat se može dobiti na sledeći način: Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 15, ali sa 0.166 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu), 0.515 g 1- (2- hloretil)-piperidin hidrohlorida i 0.5 g 3-benziloksi-4- fenilpirazola . Ovako je dobijeno 0.754 g 3- benziloksi-4- fenil-1- (2-piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata je u obliku belog praha . IR spektar (KBr): 2930; 2638; 2542; 1606; 1511; 1454; 1357; 1280; 1181; 763; 721; 697 i 501 cm<1>. Maseni spektar (Cl): m/z=362 (MH) + osnovni pik.
4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalat
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 15, ali sa 0.231 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu), 0.715 g 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida i 0.4 g 4-fenilpirazola . Ovako je dobijeno 0.832 g 4-fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata u obliku belih kristala. 1 H NMR spektar (300 MHz 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.60 (m, 2H); 1.79 (m, 4H); 3.06 (m, 4H); 3.43 (t, J=6.5Hz, 2H); 4.58 (t, J-6.5 Hz, 2H); 7.32 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); 7.48 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.69 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.33 (s, 1H). IR spektar (KBr): 2949; 1679; 1713; 1606; 1460; 1187; 955; 763; 703 i 476 cm<-1>.
PRIMER 67
4- (Tiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid
Suspenzija 0.15 g 4- (5-hlortiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida i 5 mg paladijuma - na -uglju (10%) u 15 cm<3>metanola je mešano u autoklavu pod pritiskom vodonika od 3000 kPa, na temperaturi od 60° C u trajanju od 20 h . Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite ® ispran sa metanolom i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan sa diizopropil etrom; posle filtracije čvrstog ostatka koji se pojavio i sušenja u vakuumu (70 Pa) na temperaturi od 60° C, Dobijen je 0.1 g 4- (tiofen- 2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H - pirazol-3- ol hidrohlorida je u obliku sivog praha koji se topi na oko 18° C. (uz raspadanje).<1>H NMR spektar (300 MHz)-5 u ppm u DMSO-d6:1.40 (m, 1H); od 1.62 do 1.85 (m, 5H); od 2.82 do 3.02 (širok m, 2H); od 3.30 do 3.52 (delimično maskiran m, 4H); 4.40 (širok t, J=6.5 Hz, 2H); 7.02 (m, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.93 (širok s, 1H); od 10.1 do 10.65 (širok m, 2H). IR spektar, KBr: 2952; 2539; 1605; 1545; 1455; 1404; 1175; 969 i 697 cm -1 .
PRIMER 68
4- (3,4- Dihlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 0.47 g 3- benziloksi-4-(3,4- dihIorfenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola, 3 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline i 10 cm<3>etanola. Smeša je zagrevana 24 h na temperaturi od oko 100° C. Posle hlađenja do temperature oko 20° C, reakcionom medijumu je tri puta dodato 30 cm<3>toluena i zatim tri puta 30 cm<3>acetona etanola, koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); ostatak je staložen iz 30 cm<3>acetona. Dobijeno je 0.26 g 4- (3,4-dihlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku beličastog praha.<1>H NMR spektar ((300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 u ppm): od 1.32 do 1.92 (m, 6H); od 2.85 do 3.60 (m, 6H); 4.36 (širok m, 2H); od 7.55 do 7.68 (m, 2H); 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.15 (širok s, 1H); od 9.35 do 9.48 (širok m, 1H); 10.8 (širok s, 1H). IR spektar, KBr: 2945; 2533; 1604; 1525; 1448; 1180; 1028 i 806 cm "1 .
3- Benziloksi-4- (3,4- dihlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 15, ali sa 0.135 g natrijum hidrida (75 tež. % u tečnom vazelinu), 0.519 g 1- (2- hloretil)-piperidin hidrohlorida i 0.45 g 3-benziloksi-4- (3,4- dihlorfenil)pirazola. Posle zagrevanja reakcionog medijuma u trajanju od 1 h na 50° C i zatim još 16 h na 20° C, u medium je dodato 150 cm<3>etil acetata i 150 cm<3>vode; organska faza je odvojena taloženjem, dva puta isprana sa 100 cm cm<3>destilovane vode i 100cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad natrijum sulfata, profiltrirana, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 0.6 g 3- benziloksi-4- (3,4- dihlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)- 1H - pirazola u obliku narandžasto- žutog ulja .<1>H NMR spektar (400 MHz)-5u ppm- u
DMS0-d6: 1.38 (m, 2H); 1.48 (m, 4H); 2.38 (m, 4H); 2.68 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.07 (t, J=6.5 Hz, 2H); 5.33 (s, 2H); 7.36 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.41 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.51 (d, J=7.5 Hz, 2H); od 7.57 do 7.65 (m, 2H); 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H); 8.21 (m, 1H). Maseni spektar (Cl): m/z=430(MH + ) osnovni pik.
3- Benziloksi-4- (3,4- dihlorfenil)-1 H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 0.3 g 1- (toluen -4-sulfonil)-3- benziloksi-4- (3,4- dihlorfenil)-1 H -pirazola i 1.6 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 15 cm<3>tetrahidrofurana. Ovako je dobijeno 0.2 g 3- benziloksi-4- (3,4- dihlorfenil)-1H -pirazola u obliku ulja koje kritališe.<1>H NMR spektar (300 MHz)-5 u ppm- u DMSO-d6: 5.35 (s, 2H); od 7.32 do 7.46 (m, 3H); 7.50 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.70 (dd, J=2.5 i 9.0 Hz, 1H); 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 12.3 (širok m, 1H). Maseni spektar (El): m/z=318 (M + ), m/z=91 (C7H7<+>) osnovni pik.
3- Benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (3,4- dihlorfenil)-1H -pirazol Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 0.3 g 1- (toluen -4-sulfonil)-3- benziloksi-4-jod-1 H -pirazola , 2.29 g 3,4- dihlorfenilboronske kiseline, 2.547 g f trikalijum fosfata, i 0.421 g dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma u 40 cm<3>dimetoksietana. Posle prečišćavanja hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45 p; prečnik 4 cm; visina 60 cm), eluiranjem sa smešom etil acetata i cikloheksana (5/95 zatim 10/90 odnos zapremina), kombinovane su frakcije 9 do 12, i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 0.3 g 3-benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (3,4- dihlorfenil)-1H -pirazola u obliku belog praha . Maseni spektar (El): m/z=472 (M + ), m/z=317 [(M-C7H7S02) + ], m/z=91 (C7H7 + ) osnovni pik.
PRIMER 69
4- (4- Bromofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol
Procedura je izvedena kao stoje opisano u primeru 38, ali sa 0.32 g 3- benziloksi-4- (4-bromofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola, 3 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline i 10 cm<3>etanola. Smeša je zagrevana 20 minuta na temperaturi od oko 100° C. Posle hlađenja do temperature od oko 20° C, reakcionom medijumu je dodato 5 puta 30 cm cm<3>acetona. Posle koncentrovanja do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa), ostatak je triturisan sa 30 cm<3>diizopropil etra i zatim prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica: 20-45 u; prečnik 2 cm; visina 20 cm), eluiranjem sa etil acetatom zatim smešom etil acetata i metanola (95/5 zatim 90/10 zatim 80/20 odnos zapremina). Frakcije 10 do 28 su kombinovane i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 0.11 mg 4- (4- bromofenil)-1- (2-piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola u obliku belog praha .<1>H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 5 u ppm): od 1.32 do 1.55 (m, 6H); 2.39 (m, 4H); 2.65 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.00 (t, J=6.5Hz, 2H); 7.50 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.62 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.96 (s, 1H); od 10.3 do 10.50 (širok m, 1H). IR spektar, KBr: 2941; 1631; 1601; 1529; 1173; 1007; 824 i 510 cm 1 .
3- Benziloksi-4- (4- bromofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 15, ali sa 2.77 g natrijum hidrida
(kao 75 tež.% u tečnom vazelinu), 1.063 g 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida i 0.95 g 3-benziloksi-4- (4- bromofenil)pirazola . Posle zagrevanja reakcionog medijuma u trajanju od 1 h na 50° C, medijum je ohlađen do temperature do oko 20° C, i dodato je 300 cm<3>etil acetata i 300 cm<3>vode; organska faza je odvojena taloženjem, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45 p; prečnik 3 cm; visina 40 cm), eluiranjem sa smešom etil acetata i cikloheksana (5/95 zatim 10/95 odnos zapremina). Frakcije 19 do 35 su kombinovane, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 0.32 g 3- benziloksi-4- (4- bromofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola u obliku bezbojnog ulja .<1>H NMR spektar (300 MHz)- 6 u ppm- u DMSO-d6: od 1.34 do 1.53 (m, 6H); 2.38 (m, 4H); 2.68 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.07 (t, J=6.5 Hz, 2H); 5.32 (s, 2H); od 7.32 do 7.55 (m, 7H); 7.60 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 8.10 (s, 1H). Maseni spektar (ES): m/z=440 (MH + ) osnovni pik.
3- Benziloksi-4- (4- bromofenil)-1 H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 1.5 g 1- (toluen -4-sulfonil)-3- benziloksi-4- (4- bromofenil)-1 H -pirazola i 7.1 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 50 cm<3>tetrahidrofurana. Ovako je dobijeno 0.93 g 3- benziloksi-4- (4- bromofenil)-1H -pirazola u obliku beličastog praha.<1>H NMR spektar (400 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 5.34 (s, 2H); 7.35 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.41 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); od 7.47 dto 7.54 (m, 4H); 7.66 (m, 2H); 8.13 (s, 1H); 12.2 (širok m, 1H). Maseni spektar (El): m/z=328 (M + ), m/z=91 (C7H7+ ) osnovni pik.
3- Benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (4- bromofenil)-1 H -pirazol Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 1.817 g 1- (toluen - 4-sulfonil)-3- benziloksi-4- jod-1 H -pirazola, 2.41 g 4- bromofenilboronske kiseline, 2.54 g trikalijum fosfata, i 0.421 g dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma u 40 cm<3>dimetoksietana. Posle prečišćavnja hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45 p; prečnik 4 cm; visina 60 cm), eluiranjem sa smešom etil acetata i cikloheksana (5/95 odnos zapremina), frakcije 15 do 30 su kombinovane, i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 1.5 g 3-benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (4- bromofenil)-1H -pirazola u obliku žutog ulja koje kristališe.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5u ppm- u DMSO-d6 za 77% smeše: 2.42 (s, 3H); 5.33 (s, 2H); od 7.33 do 7.50 (m, 7H); 7.59 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.72 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.84 (m, 2H); 8.86 (s, 1H). Maseni spektar (El): m/z=48 (M + ), m/z=327 [(M-C7H7S02) + ], m/z=91 (C7H7 + ), osnovni pik.
PRIMER 70
4- (1H -lndol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol
Smeša 0.5 g 3- benziloksi-4- (1H -indol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola , 0.5 g amonijum formata i 0.5 g paladijuma - na -uglju (kao 10%) u 50 cm<3>etanola je mešana 30 minuta, u inertnoj atmosferi, na temperaturi od oko 7° C. Reakcioni medijum je zatim ohlađen do temperature od oko 20° C, profiltriran kroz Celite ® , ispran etanolom i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je prečišćen na kartridžu od silicijum dioksida (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i 2N amonijačnog rastvora metanola (90/10 odnos zapremina). Dobijeno je 0.258 g 4- (1H -indol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola u obliku Ijuspaste bele čvrste suptance .<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.33 do 1.55 (m, 6H); 2.40 (m, 4H); 2.66 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.00 (t, J=6.5 Hz, 2H); 6.39 (širok t, J=2.5 Hz, 1H); od 7.27 do 7.40 (m, 3H); 7.81 (m, 2H); 10.05 (širok s, 1H); 10.95 (širok m, 1H). IR spektar, KBr: 3265; 2944; 1593; 1524; 1242; 1184; 1044; 891; 803; 762; 725 i 437 cm"<1>. Maseni spektar (El): m/z=310 (M + ), m/z=98(C6H12N + ) osnovni pik.
3- Benziloksi-4- (1H -indol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1- H-pirazol Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 37, ali sa 3.39 g 3- benziloksi-4-bromo-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola, 3.14 g 5-indolilboronske kiseline, 3.87 g kalijum karbonata, 1.2 g tetrakis-(trifenil)fosfin paladijuma u 70 cm<3>toluena i 20 cm<3>etanola. Posle dva prečišćavanja na kartridžu od silicijum dioksida silica (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (95/5 odnos zapremina), dobijeno je 2.17 g 3- benziloksi-4- (1H -indol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola u obliku bež ulja koje kristališe.<1>H NMR spektar (300 MHz)-5 u ppm- u DMSO-đ6: od 1.33 do 1.55 (m, 6H); od 2.32 do 2.50 (širok m, 4H); 2.72 (širok m, 2H); 4.10 (t, J=6.5 Hz, 2H); 5.32 (s, 2H); 6.39 (širok t, J=2.5 Hz, 1H); od 7.29 do 7.46 (m, 6H); 7.52 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.81 (širok s, 1H); 7.93 (s, 1H); 11.0 (širok m, 1H).
PRIMER 71
4- (5-Bromotiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol Procedura je izvedena kao stoje opisano u primeru 38, ali sa 0.592 g 3- benziloksi-4- (5-bromotiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola , 3.65 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline i 4 cm<3>etanola. Smeša je zagrevana 2 h na temperaturi od oko 100° C. Posle hlađenja do temperature od oko 20° C, u reakcioniom medijum je dodat etanol, i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); ostatak je staložen iz diizopropil etra i zatim prečišćen na kartridžu od silicijum dioksida (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i 2N amonijačnog rastvoral metanola (90/10 odnos zapremina). Ovako je dobijeno 0.068 g 4- (5-bromotiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1-iletil)-1H -pirazol -3- ola u obliku žutog praha.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5u ppm- u DMSO-d6: od 1.33 do 1.53 (m, 6H); 2.37 (m, 4H); 2.62 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.99 (t, J=6.5 Hz, 2H); 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1H); 7.10 (d, J=3.5 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H); od 10.45 do 10.75 (veoma širok m, 1H). IR spektar, KBr: 2938; 1593; 1536; 1471; 1173; 981; 798; 758 i 496 cm 1 . Maseni spektar (El): m/z=355 (M + ), m/z=98 (C6H12N + ) osnovni pik.
3- Benziloksi-4- (5-bromotiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalat Procedura je izvedena kao stoje opisano u primeru 15, ali sa 0.154 g natrijum hidrida (75 tež. % u tečnom vazelinu), 0.477 g 1- (2- hloretil)-piperidin hidrohlorida i 0.62 g 3-benziloksi-4- (5-bromotiofen-2- il)pirazola u 13 cm<3>dimetilformamida. Posle mešanja od 1 h na temperaturi od oko 20° C, uj medium je dodato 50 cm<3>etil acetata i 50 cm<3>vode; organska faza je odvojena taloženjem, isprana 3 puta sa 50 cm<3>zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana , i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 10 cm<3>acetona i 170 mg oksalne kiseline u rastvoru 2 cm<3>acetona. Talog je profiltriran kroz sinterovano staklo, ispran acetonom, osušen, i zatim prečišćen na kartridžu od silicijum dioksida (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (95/5 zatim 90/10 odnos zapremina). Ovako je dobijeno 0.716 g 3- benziloksi-4- (5-bromotiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata u obliku žutog praha.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.48 (m, 2H); 1.65 (m, 4H); od 2.86 do 3.00 (širok m, 4H); 3.25 (širok delimično maskiran m, 2H); 4.30 (širok t, J=6.5 Hz, 2H); 5.32 (s, 2H); 7.01 (d, J=3.5 Hz, 1H); 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H); od 7.32 do 7.54 (m, 5H); 8.09 (s, 1H). IR spektar, KBr: 2948; 2536; 1724; 1641; 1595; 1532; 1498; 1451; 1363; 1173; 1008; 795 i 702 cm -1 . Maseni spektar (El): m/z=445 (M + ), m/z=98 (C6H12N +) osnovni pik.
3- Benziloksi-4- (5-bromotiofen-2- il)pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 1.1 g 1- (toluen -4-sulfonil)-3- benziloksi-4- (5-bromotiofen-2- il)-1H -pirazola i 5 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 40 cm3 tetrahidrofurana. Posle prečišćavanja na silika gel kardtridžu (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i acetona (95/5 odnos zapremina), dobijeno je 0.624 g 3- benziloksi-4- (5-bromotiofen-2- il)-1H -pirazola u obliku žute čvrste suptance.
IR spektar, KBr: 3193; 1599; 1503; 1438; 1362; 1238; 1023; 795; 731; 694 i 496 cm ~1 . Maseni spektar (El): m/z-334 (M + ), m/z=91 (C7H7 + ) osnovni pik.
1- (Toluen -4- sulfonil)-3- benziloksi-4- (5-bromotiofen-2- il)-1H -pirazol Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 1 g 1- (toluen -4- sulfonil)-3- benziloksi-4-jod-1 H -pirazola, 1.32 g 5-bromotiofen-2- ilboronske kiseline, 1.22 g kalijum karbonata i 309 mg dihlorbis(trifenilfosfin)paladijuma u 20 cm3 toluena i 5 cm<3>etanola. Posle prečišćavanja na silika gel kartridžu (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom etil acetata i cikloheksana (10/90 odnos zapremina), ovako je dobijeno 0.85 g 1- (toluen -4- sulfonil)-3- benziloksi-4- (5-bromotiofen-2- il)-1H -pirazola u obliku narandžaste gume. IR spektar, CCI4: 1597; 1527; 1494; 1391; 1190; 1179;
1096; 1081; 695; 671; 595 i 540 cm"<1>. Maseni spektar (Cl): m/z=489 (M + ), m/z=263(HPPh3) osnovni pik.
PRIMER 72
2- [1- (2- Piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- il]benzamid
0.373 g 4- (4- cijanofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata i 11 cm<3>0.1N natrijum hidroksida 20 cm3 dihlormetana je mešano na temperaturi oko 20° C u trajanju od 15 minuta. Organska faza je odvojena taloženjem, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana , i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 11 cm3 toluena. Dodato je 0.287 g kalijum trimetilsilanolata i reakcioni medijum je zagrevan na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 6 h 30 min. Smeša je ohlađena na temperaturu oko 20° C, i zatim je dodato 40 cm3 etil acetata i 40 cm3 vode. Organska faza je odvojena taloženjem, isprana vodom, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je prečišćen na kartridžu od silicijum dioksida (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i 2N amonijačnog rastvora metanola (95/5 odnos zapremina). Ovako je dobijeno 0.081 g 2- [1- (2-piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamida u obliku bele čvrste suptance koji se topi na 168°C.<11>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.33 do 1.55 (m, 6H); 2.40 (m, 4H); 2.68 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.22 (t, J=6.5 Hz, 2H); od 7.23 do 7.45 (m, 4H); 7.50 (širok d, J=8.5 Hz, 1H); 7.70 (đ, J=1.0 Hz, 1H); 7.75 (širok m, 1H); 7.98 (d, J=1.0 Hz, 1H). IR spektar, KBr: 3380; 3162; 2921; 1646; 1402; 954; 858; 754 i 633 cm "1 . Maseni spektar (Cl): m/z=299 (MH + ) osnovni pik.
4- (4- Cijanofenil)-1- (2- piperidin-1- iletit)-1H -pirazol oksalat
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 15, ali sa 0.098 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu), 0.305 g 1- (2- hloretil)-piperidin hidrohlorida i 0.2 g 4-(4- cijanofenil)-1H -pirazola. Ovako je dobijeno 0.373 g 4- (4- cijanofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata u obliku belog praha .<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.50 (m, 2H); 1.68 (m, 4H); 2.96 (m, 4H); 3.33 (širok t, J=6.5 Hz, 2H); 4.55 (t, J=6.5 Hz, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.73 (m, 2H); 7.89 (m, 1H); 8.06 (d, J=1.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J=1.0 Hz, 1H). IR spektar, KBr: 2949; 2223; 1747; 1641; 1600; 1225; 1207; 990; 952; 764; 705 i 504 cm<1>. Maseni spektar (Cl): m/z=281 (MH + ) osnovni pik.
4- (4- Cijanofenil)-1H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 0.613 g 1- (toluen - 4-sulfonil)-4- (4- cijanofenil)-1 H -pirazola i 3.8 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 30 cm<3>tetrahidrofurana. Posle prečišćavanja na silika gel kartridžu (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i acetona (90/10 odnos zapremina), ovako je dobijeno 0.202 g 4- (4- cijanofenil)-1H -pirazola u obliku bele čvrste supstance.
<1>H NMR spektar (300 MHz) 6 u ppm- u DMSO-d6: 7.43 (m, 1H); od 7.69 do 7.80 (m, 2H); 7.88 (m, 1H); od 8.00 do 8.30 (širok m, 2H); 13.3 (širok m, 1H). IR spektar, KBr: 3153; 2966; 2218; 1601; 1516; 1347; 1044; 949; 763; 656 i
501 cm<1>. Maseni spektar (El): m/z=169 (M + ) osnovni pik, m/z=142 [(M-CHN)<+>], m/z=115 [(m/z=142- CHN)+ ].
1- (Toluen -4- sulfonil)-4- (4- cijanofenil)-1H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 41 za dobijanje 3- benziloksi- 4- (5-hlortiofen-1- il)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola , ali koristeći 0.943 g 1- (toluen -4-sulfonil)-4- tributilstannanil-1 H -pirazola , 0.43 g 2- cijano-1-jodbenzena, 84 mg tris(dibenzilideneacetone)paladijuma i 77 mg tris(trifuril)fosfina u 11 cm<3>dioksana. Posle prečišćavanja na silika gel kartridžu (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata (90/10 zatim 80/20 zatim 50/50 odnos zapremina), ovako je dobijeno 0.613 g 1- (toluen -4- sulfonil)- 4- (4- cijanofenil)-1H -pirazola kao narandžasto
- žutu supstancu u obliku paste.
<1>H NMR spektar (400 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 2.42 (s, 3H); od 7.50 do 7.58 (m,
3H); 7.78 (dt, J=1.5 i 8.0 Hz, 1H); 7.84 (širok d, J=8.0 Hz, 1H); od 7.93 do 7.98 (m, 3H); 8.38 (d, J=1.0 Hz, 1H); 8.98 (d, J=1.0 Hz, 1H). IR spektar, KBr: 2225; 1382; 1192; 1176; 1091; 1051; 812; 761; 702; 679; 664; 593 i 541 cm "<1>. Maseni spektar (El): m/z=323 (M + ), m/z=259 [(M-S02) + ], m/z=91 (C7H7 +) osnovni pik.
1- (Toluen -4- sulfonil)-4- tributilstannanil-1 H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 41 za dobijanje 3- benziloksi-1-(toluen -4- sulfonil)-4- tributilstananil-1 H -pirazola , alikoristeći 1.5 g 1- (toluen -4-sulfonil)-4-jod-1 H -pirazola , 2.65 cm<3>1,1,1,2,2,2- heksabutildistanana, 58 mg paiadijum diacetata i 136 mg trifenilfosfina u 20 cm<3>DMF-a. Posle dva prečišćavanja na kartridžu od silicijum dioksida (veličina čestica 20-40 um), eluiranjem sa cikloheksanom i zatim sa smešom cikloheksana i etil acetata (95/5 odnos zapremina), ovako je dobijeno 0.743 g 1- (toluen -4- sulfonil)-4- tributilstannanil-IH -pirazola u obliku bezbojnog ulja . IR spektar, CH2CI2: 2959; 2925; 2873; 2854; 1378; 1175; 1064; 957; 673; 594 i 543 cm -1 . Maseni spektar (El): m/z=511 (M<+>), m/z=455 [(M-C4H8)<+>] osnovni pik, m/z=399 [(m/z=455-C4H8)<+>], m/z=343 [(m/z=399-C4H8)<+>], m/z=91 (C7H7 +).
PRIMER 73
4- (2- Hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol hidrohlorid Mešani rastvor 0.582 g 4- (2- metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata u 12 cm3 dihlormetana, u inertnoj atmosferi, je ohlađen na temperaturu od oko -78°C. Dodato je 4.3 cm<3>bor tribromida i mešanje je nastavljeno još 4 h na temperaturi od oko - 70° C, i zatim dodatnih 15 h na temperaturi od oko 20° C. U reakcioni medijum je dodato 10 cm3 vode. Organska faza je odvojena taloženjem i zatim isprana 1N
rastvorom natrijum hidroksida dok pH od 8-8.4 (Lvphan paper), i zatim je dodato 20 cm<3>vode. Organska faza je odvojena taloženjem, osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je staložen iz diizopropil etra; talog je prečišćen na kartridžu od silicijum dioksida (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (90/10 odnos zapremina); dobijenoj gumi je dodat 1N rastvor dietil etarske hlorovodonične kiseline.
Dobijeno je 0.172 g 4- (2- hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol hidrohlorida u obliku ružičastog praha. 1 H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.30 do 1.82 (širok m, 6H); od 2.38 do 3.62 (veoma širok m, 6H); od 4.22 do 4.60 (širok m, 2H); 6.82 (dt, J=1.5 i 8.0 Hz, 1H); 6.92 (širok d, J=8.0 Hz, 1H); 7.03 (dt, J=1.5 i 8.0 Hz, 1H); 7.54 (dd, J=1.5 i 8.0 Hz, 1H); 7.98 (širok s, 1H); 8.23 (širok s, 1H); od 9.05 do 9.45 (veoma širok m, 1H); 9.76 (širok s, 1H). IR spektar, KBr: 3144; 2938; 2539; 1560; 1461; 1351; 1282; 1238; 1111; 954; 856; 747 i 478 cm -1 . Maseni spektar (El): m/z=271 (M + )<.>
m/z=98 [C6H12N<+>] osnovni pik.
4- (2- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 15, ali sa 0.22 mg natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu), 0.681 g 1- (2- hloretil)-piperidin hidrohlorida i 0.46 mg 4- (2- metoksifenil)-1H -pirazola. Ovako je dobijeno 0.582 g 4- (2- metoksifenil)-1- (2-
piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6 za 50% smeše: 1.50 (m, 2H); od 1.62 do 1.75 (širok m, 4H); od 2.88 do 3.09 (m, 4H); 3.15 (t, J=6.5 Hz, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.52 (t, J=6.5 Hz, 2H); 6.99 (širok t, J=8.0 Hz, 1H); 7.10 (širok d, J=8.0 Hz, 1H); 7.23 (dt, J=1.5 i 8.0 Hz, 1H); 7.63 (dd, J=1.5i 8.0 Hz, 1H); 8.01 (širok s, 1H); 8.23 (širok s, 1H). IR spektar, KBr: 2948; 2537; 1719; 1635; 1493; 1246; 1184; 1028; 952; 756; 721; 704 i 497 cm -1 . Maseni spektar (Cl): m/z=281 (MH + ) osnovni pik, m/z=148 (M'H + ).
4- (2- Metoksifenil)-1H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 1.08 g 1- (toluen - 4-sulfonil)-4- (2- metoksifenil)-1 H -pirazola i 7.3 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 58 cm3 tetrahidrofurana. Posle prečišćavanja na silika gel kartridžu (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola (90/10 odnos zapremina), dobijeno je 0.463 g 4- (2- metoksifenil)-1H -pirazola u obliku beličaste čvrste supstance.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 3.89 (s, 3H); 6.97 (dt, J-1.5 i 8.5 Hz, 1H); 7.06 (širok d, J=8.5 Hz, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.63 (dd, J=1.5 i 8.5 Hz, 1H); od 7.85 do 8.20 (veoma širok m, 2H); 12.9 (širok m, 1H). IR spektar, KBr: 3156; 2936; 2832; 1569; 1488; 1466; 1263; 1247; 1148; 1027; 950; 753; 661 i 628 cm "1 . Maseni spektar (El): m/z=174 (M + ) osnovni pik,
m/z=159 [(M-CH3)* ], m/z=131 [(m/z=159-CO) + ].
1- (Toluen -4- sulfonil)-4- (2- metoksifenil)-1H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 1.5 g 1- (toluen -4-sulfonil)-4- jod-1 H -pirazola , 1.31 g 2- metoksifenilboronske kiseline, 1.74 g kalijum karbonata i 0.605 g dihlorbis-(trifenilfosfin)paladijuma u 30 cm3 toluena i 7.5 cm3 etanola. Posle prečišćavanja na silika gel kartridžu (veličina čestica 20-40 pm), eluiranjem sa smešom etil acetata i cikloheksana (20/80 odnos zapremina), ovako je dboijeno 1.081 g 1- (toluen -4- sulfonil)-4- (2- metoksifenil)- 1H -pirazola u obliku narandžaste gume.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 6 u ppm- u DMSO-d6: 2.41 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 7.01 (dt, J=1.5 i 8.5 Hz, 1H); 7.13 (širok d, J=8.5 Hz, 1H); 7.33 (m, 1H); širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.73 (dd, J=1.5 i 8.5 Hz, 1H); 7.93 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 8.41 (širok s, 1H); 8.72 (širok s, 1H). IR spektar, KBr: 2835; 1497; 1371; 1177; 1097; 1039; 1023; 950; 753; 681; 598 i 550 cm"<1>. Maseni spektar (El): m/z=328(M + ) osnovni pik, m/z=264 [(M-S02)+], m/z=173 [(M-C7H7S02) + ], m/z=91 (C7H7 + ).
PRIMER 74
4- (1H -lndol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 1.22 g 4-jod-1- (2-piperidin-1- iletil)-1H -pirazola, 1.93 g o 1H -indol-5-ilboronske kiseline, 2.547 g trikalijum fosfata, 0.421 g dihlorbis -(trifenilfosfin)paladijuma u 50 cm<3>dimetoksietana. Posle prečišćavanja hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45 p; prečnik 3 cm; visina 60 cm), eluiranjem sa smešom etil acetata i metanola (95/5 zatim 90/10 odnos zapremina), frakcije 18 do 30 su kombinovane, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 0.23 g 4- (1H -indol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola u obliku beličastog praha. 1 H NMR spektar (300 MHz) - č u ppm- u DMSO-d6: od 1.34 do 1.56 (m, 6H); 2.41 (m, 4H); 2.72 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.22 (t, J=6.5 Hz, 2H); 6.41 (m, 1H); od 7.27 do 7.40 (m, 3H); 7.71 (m, 1H);7.80 (d, J=1.0Hz, 1H); 8.06 (širok s, 1H); 11.0 (širok m, 1H).
IR spektar, KBr: 2937; 1436; 1363; 1167; 1119; 994; 887; 792; 763; 614 i
430 cm"<1>. Maseni spektar (El): m/z=294 (M + ), m/z=98 (C6H12N<+>) osnovni pik.
4- Jod-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 15, ali sa 4.94 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu), 19 g o 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida i 10 g 4-jodpirazola . Posle mešanja od 16 h na temperaturi od oko 20° C, u reakcioni medijum je dodato 1000 cm3 etil acetata i 1000 cm<3>vode; organska faza je odvojena taloženjem, isprana 3 puta sa 1000 cm<3>vode i 500 cm3 zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfate, profiltrirana , i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45 p; prečnik 6 cm; visina 60 cm), eluiranjem sa smešom etil acetata i cikloheksana (30/70 odnos zapremina) i zatim etil acetatom. Frakcije 16 do 20 su kombinovane , i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je codijeno 8.2 g 4-jod-1- (2- piperidin-1- iletil)- 1H -pirazola u obliku svetio žutog ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 6 u ppm- u DMSO-d6: od 1.34 do 1.52 (m, 6H);
2.36 (m, 4H); 2.64 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.22 (t, J=6.5 Hz, 2H); 7.51 (širok s, 1H); 7.92 (širok s, 1H). Maseni spektar (Cl): m/z=306 (MH + ) osnovni pik.
PRIMER 75
4- (4- Metilfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 0.63 g 3- benziloksi-4- (4-metilfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazola , 4.8 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline i 4.8 cm<3>etanola. Smeša je zagrevana 4 h na temperaturi od oko 100° C. Posle hlađenja do temperature od oko 20° C, u reakcioni medijum je dodat etanol, i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); ostatak je staložen iz diizopropil etra. Dobijeno je 0.385 g 4- (4- metilfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.40 (m, 1H); od 1.63 do 1.87 (m, 5H); 2.30 (s, 3H); od 2.82 do 3.02 (širok m, 2H); od 3.27 do 3.53 (m, 4H); 4.38 (širok t, J=6.5 Hz, 2H); 7.15 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.54 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.98 (s, 1H); 10.05 (veoma širok m, 1H); 10.4 (širok m, 1H). IR spektar, KBr: 2941; 2646; 1597; 1534; 1447; 1179; 1010; 818; 627 i 515 cm "<1>. Maseni spektar (El): m/z=285 (M + ), m/z=98 (C6H12N + ) osnovni pik.
3- Benziloksi-4- (4- metilfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalat Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 15, ali sa 0.123 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu), 0.38 g 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida i 0.39 g 3-benziloksi-4- (4- metilfenil)pirazola . Ovako je dobijeno 0.632 g 3- benziloksi-4- (4-metilfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol oksalata u obliku belog praha . IR spektar, KBr: 2931; 2639; 2543; 1719; 1618; 1580; 1519; 1452; 1279; 1180; 818; 721 i 500 cm 1
. Maseni spektar (Cl): m/z=376 (MH<+>) osnovni pik.
3- Benziloksi-4- (4- metilfenil)-1 H -pirazol
Procedura je izvedena kao stoje opisano u primeru 38, ali sa 0.8 g 1- (toluen -4-sulfonil)-3- benziloksi-4- (4- metilfenil)-1H -pirazola i 4 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu i 40 cm3 tetrahidrofuranu. Ovako je dobijeno 0.397 g 3- benziloksi-4- (4- metilfenil)-1H -pirazola u obliku belog praha.
IR spektar, KBr: 3187; 2980; 1586; 1498; 1450; 1380; 1233; 1043; 814; 737; 695 i 514 cm 1 . Maseni spektar (El): m/z=264(M + ), m/z=186[(M-C6H6) + ], m/z=91 (C7H7+) osnovni pik.
3- Benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (4- metilfenil)-1H -pirazol Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 1 g 1- (toluen -4- sulfonil)-3- benziloksi-4- jod-1 H -pirazola , 0.898 g 4- metilfenilboronske kiseline, 0.913 g kalijum karbonata i 0.331 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u 13 cm<3>toluena , 3 cm3 etanola i 3.3 cm3 vode. Ovako je dobijeno 0.817 g 3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-4- (4-metilfenil)-1H -pirazola u obliku ružičasto - bež vunaste čvrste supstance. IR spektar, KBr: 1589; 1485; 1377; 1191; 1179; 1098; 813; 702; 672; 580 i 538 cm"<1>. Maseni spektar (El): m/z=418 (M + ), m/z=263 [(M-C7H7S02) + ], m/z=91 (C7H7 + ) osnovni pik.
PRIMER 76
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-5-il)-1H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 1 g 1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4-jod-1 H -pirazola , 0.797 g 1H -indol-5-ilboronske kiseline, 1.026 g kalijum karbonata, 0.463 g dihlorbis-(trifenilfosfin)paladijuma u 30 cm<3>toluena , 6 cm3 etanola i 3 cm3 vode. Posle prečišćavanja hromatografijom , pod pritiskom azota od 50 kPa, na aluminijumskoj CTB1 koloni, eluiranjem sa etil acetatom i zatim smešom etil acetata i metanola (95/5 zatim 90/10 zatim 80/20 odnos zapremina), frakcije 97 do 110 su kombinovane , i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je staložen iz smeše 5 cm3 etil acetata i 25 cm3 diizopropil etra. Ovako je dobijeno 0.18 g 1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-5-il)-1H -pirazola u obliku žutog praha.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.34 (m, 1H); od 1.53 do 1.75 (m, 3H); 2.13 (m, 1H); od 2.67 do 2.81 (m, 3H); 3.02 (m, 1H); 3.26 (delimično maskiran m, 1H); 3.49 (m, 1H); 4.44 (m, 1H); 6.40 (m, 1H);od 7.29 do 7.41 (m, 3H); 7.75 (širok s, 1H); 7.87 (širok s, 1H); 8.22 (širok s, 1H); 11.0 (širok m, 1H). IR spektar, KBr: 3113; 2939; 1587; 1454; 1362; 1165; 1058; 976; 881; 792; 729; 619 i 435 cm -1 . Maseni spektar (ES): m/z=293 (MH + ) osnovni pik.
Enantiomeri su odvojeni na HPLC -u na hiralpak AD 20 pm koloni uz eluiranje sa smešom heptana, etanola i butilamina (40/60/0.2 odnos zapremina) kao eluentom. Dobijena su dva enantiomera, A i B, koja su prečišćena prema sledećem protokolu: enantiomer A je prečišćen ekstrakcijom sa etil acetatom i zatim rastvoren u 100 ml vode. pH rastvora je podešeno na 10 dodatkom 0.1N rastvora natrijum hidroksida. Organska faza je ekstrahovana sa 100 ml etil acetata. Vodena faza je odvojena taloženjem sa 2x50 ml dihlormetana. Organska faza je osušena anhidrovanim natrijum sulfatom, profiltrirana , i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Organska faza je kontrolisana sa HPLC reverzno-fazne polarnosti na Thermo hvpersil Hvpuritv C18 250 x 4.6 x 5 pm koloni; eluent: 95/5 gradijent: acetatni pufer/acetonitril u trajanju od 50 minuta. Ovako je dobijeno 42.6 mg (-)-1- (1- azabiciklo-[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H - indol-5il)-1H -pirazola , enantiomera A ((<Ql>2oD =-37.3° (rastvarač: dimetil sulfoksid, koncentracija: 0.3)).
Enantiomer Bje prečišćen ekstrakcijom sa etil acetatom i zatim rastvoren u 100 ml vode. pH rastvora je pode[eno na 10 dodatkom 0.1 N rastvora natrijum hidroksida. Organska faza je ekstrahovana sa 100 ml etil acetata. Vodena faza je odvojena taloženjem sa 2x 50 ml dihlormetana. Organska faza je osušena pomoću anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom. Organska faza je kontrolisana sa HPLC reverzno-fazne polarnosti na Thermo hvpersil Hvpuritv C18 250 x 4.6 x 5 pm koloni; eluent: 95/5 gradijent: acetatni pufer/acetonitril u trajanju od 50 minuta. Ovako je dobijeno 56.3 mg (+)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-5-il)-1H -pirazola , enantiomera B ([^2oD =+36.2° (rastvarač: dimetil sulfoksid , koncentracija: 0.42)).
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- jod-1H -pirazol
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 5, ali sa 0.48 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu), 3.079 g 1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il estra toluen -4-sulfonske kiseline i 1.94 g 4-jodpirazola u 30 cm3 dimetilformamida. Ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na CBT1 koloni od aluminijum oksida, eluiranjem sa etil acetatom i zatim smešom etil acetata i metanola (95/5 zatim 90/10 odnos zapremina). Frakcije 29 do 39 su kombinovane , i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeno ulje je ponovo prečišćeno na CBT1 koloni od aluminijum oksida, eluiranjem sa etil acetatom. Frakcije 11 do 15 su kombinovane , i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 0.33 g 1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- jod-1 H -pirazola u obliku ulja koje kristališe.<1>H NMR spektar (400 MHz)-č u ppm-u DMSO-d6: 1.30 (m, 1H); 1.46 (m, 1H); 1.66 (m, 2H); 2.05 (m, 1H); od 2.65 do 2.78 (m, 4H); 2.91 (m, 1H); 3.21 (delimično maskiran m, 1H); 4.44 (m, 1H); 7.58 (širok s, 1H); 8.06 (širok s, 1H). Maseni spektar (El): m/z=303 (M + ), m/z=220[(M-C5H9N) + ], m/z=109 (C7H11N + ), m/z=97(C6H11N + ) osnovni pik.
PRIMER 77
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid, Izomer
A
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 0.13 g 1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- ii>-3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazola , izomer A, 10 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline i 15 cm3 etanola. Smeša je zagrevana 22 h na temperaturi od oko 100° C, i zatim ohlađena na temperaturu od oko 20° C; reakcioni medijum je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa), zatim je dva puta dodato 20 cm3 etanola i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); ostatak je staložen iz 20 cm3 diizopropil etra. Ovako je dobijeno 80 mg 1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-4- (5-hlortiofen-2- il)- 1H -pirazol-3- ol hidrohlorida, izomer A, u obliku sivkastog praha.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.62 do 1.98 (m, 4H); 2.36 (m,
1H); od 3.07 do 3.55 (delimično maskiran m, 4H); 3.71 (m, 2H); 4.62 (m, 1H); 7.03 (m, 2H); 8.10 (Širok s, 1H); 10.75 (širok m, 1H). IR spektar, KBr: 1602; 1536; 1459; 1164; 1005; 795 i 502 cm<1>.
Maseni spektar (ES): m/z=310 (MH + ) osnovni pik. [a D=-14° (rastvarač: MeOH, koncentracija 0.1266).
PRIMER 78
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol-3- oi hidrohlorid, Izomer
B
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 0.13 g 1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazola, izomer B, 5 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline i 10 cm3 etanola. Smeša je zagrevana 16 h na temperaturi od oko 100° C, zatim je ohlađena do temperature od oko 20° C; reakcioni medijum je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa), zatim je je dodato dva puta 20 cm3 toluena i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa); ostatku je dodato 3 puta po 20 cm<3>etanola i koncentrovano do suva pod sniženim pritiskom (2 kPa). Ovako dobijeni ostatak je staložen iz 20 cm<3>diizopropil etra. Ovako je dobijeno 100 mg 1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol -3- ol hidrohlorida, izomer B, u obliku sivkastog praha,<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm-u DMSO-d6: od 1.62 do 2.00 (m, 4H); 2.38 (m, 1H); od 3.05 do 3.53 (m, 4H); 3.73 (m, 2H); 4.63 (m, 1H); 7.03 (m, 2H); 8.11 (širok s, 1H); 10.75 (širok m, 1H).
IR spektar, KBr: 1601; 1536; 1457; 1163; 1004; 794 i 502 cm<1>. Maseni spektar (Cl): m/z=310 (MH<+>) osnovni pik. [[a]D=-18° (rastvarač: MeOH, koncentracija: 0.2168).
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol , Izomeri A i B
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 5, ali sa 0.495 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu), 3.178 g 1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il estra toluen -4-sulfonske kiseline i 1.94 g 3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)pirazola u 70 cm<3>dimetilformamida. Ostatak je prečišćen hromatografijom, pod pritiskom azota od 50 kPa, na silika gel koloni (veličina čestica 20-45 p; prečnik 3 cm; visina 50 cm), eluiranjem sa dihlormetanom i zatim a smešom dihlormetana i metanola (95/5 zatim 90/10 zatim 80/20 odnos zapremina). Frakcije 52 do 74 su kombinovane , i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeno ulje je ponovo prečišćeno CBT1 koloni od aluminijum oksida, eluiranjem sa etil acetatom i zatim smešom etil acetata i metanola (90/10 odnos zapremina). Frakcije 22, 32 i 40 do 50 su kombinovane , i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ovako je dobijeno 0.5 g 1- (1- azabiciklo[2.2.2j-okt-3- il)-3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazola u obliku zelenog ulja koje kristališe, čija su dva enantiomera odvojena HPLC-om.
Maseni spektar (El): m/z=399 (M + ), m/z=308 [(M-C7H7) + ],
m/z=110 (C7H12N<+>), m/z=91 (C7H7 + ) osnovni pik.
Koristeći 0.45 g 1- (1- aza-biciklo[2.2.2]okt-3- il)-3- benziloksi-4- (5-hlortiofen-2- il)- 1H - pirazol, enantiomeri su odvojeni HPLC- om nachiralpak ADkoloni 20 pm, eluiranjem sa smešom 70% heptan/15% etanol/15% metanol/0.1% trietilamin. Ovako je dobijeno 138 mg 1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-3- benziloksi-4- (5- hlortiofen-2- il)-1H -pirazola , izomer A ([a]D=+28.2 °(rastvarač: MeOH, koncentracija: 0.5)) i 129 mg 1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-3- benziloksi-4- (5- hiortiopen-2- il)-1H -pirazola , izomer B ([a]D=-24.6 ° (rastvarač:: MeOH, koncentracija: 0.5)). Maseni spektar (IE): m/z=399 (M<+>), m/z=308 [(M-C7H7)+ ], m/z=110 (C7H12N<+>), m/z=91 (C7H7 +) osnovni pik.
PRIMER 79
1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid 1.8 cm<3>6N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u rastvor 0.8 g 2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 20 cm3 etanola i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minua i zatim je koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Suspenzija dobijenog ostatka i 114 mg 10% paladijuma - na -uglju u 20 cm3 etanola je mešana u autoklavu pod pritiskom vodonika od 100 kPa, na temperaturi od 20° C u trajanju od 8 h . Reakcioni medijum je zatim profiltriran kroz Celite ® i koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa), dajući ostatak u obliku paste, koji je prekriven sa 40 cm<3>acetona i triturisan do završetka kristalizacije. Posle filtracije čvrstog ostatka i sušenja u vakuumu (70 Pa) na temperaturi od 60° C, dobijeno je 0.6 g 1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-2- ilmetil)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku bež kristala koji se tope na temperaturi iznad 260° C.<1>H NMR spektar (300 MHz)-5 u ppm-in DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): 1.55 (m, 1H); od 1.71 do 1.95 (m, 5H); 2.08 (m, 1H); od 3.12 do 3.35 (delimično maskiran m, 3H); 3.50 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 4.27 (dd, J=7.5i 14.0 Hz, 1H); 4.42 (dd, J=7.5 i 14.0 Hz, 1H); 7.12 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); 7.32 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.63 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 8.01 (s, 1H); 9.80 (širok m, 1H); 10.45 (širok m, 1H). Maseni spektar (El): m/z=283 (M<+>), m/z=201 [(M-C5H8N)<+>], m/z=173 [(M-C7H12N)<1>], m/z=124 (C8H14N + ) osnovni pik, m/z=82 (C5H8N<+>), m/z=36 (HCI<+>). 2- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan se može dobiti na sedeći način: 182 mg natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu) je postepeno dodato, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 0.95 g 3- benziloksi-4- fenilpirazola u 20 cm<3>anhiidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od četrdeset i pet minuta na temperaturi od oko 50° C, postepeno je dodat rastvor 1.25 g 1- azabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil metansulfonata u 20 cm<3>anhidrovanog dimetilformamida, i smeša je zatim zagrevana 24 h na temperaturi od oko 110° C. Smeša je ohlađena do temperature ambijenta, i zatim je polako dodato 10 cm3 vode i smeša je na kraju koncentrovana u rotacionom uparivaču. U ostatak je dodato 25 cm3 vode, pa je zatim ekstrahovano sa 250 cm3 etil acetata. Organska faza je isprana 3 puta sa 25 cm3 vode, zatim profiltrirana kroz filter za odvajanje faza (VVhatman(R), referenca: 2200 185) i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni uljani ostatak je prečišćen
hromatografijom on aluminijum oksida, eluiranjem sa dihlormetanom. Posle koncentrovanja frakcije pod sniženim pritiskom, dobijeno je 0.8 g 2- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- ilmetil)-"!- azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku ulja koje polko očvršćava u amorfnu čvrstu supstancu. Maseni spektar (El): m/z=373 (M + ), m/z=282 [(M-C7H7) + ], m/z=124 (C8H14N<+>), m/z=91 (C7H7<+>) osnovni pik, m/z=82 (C5H8N<+>).
1- azabiciklo[2.2.2]okt-2- ilmetil metansulfonat se može dobiti na sledeći način:
0.69 cm3 piridina pa zatim, u kapima 0.66 cm<3>metansulfonil hlorida je dodato, na temperaturi od oko 0° C i u atmosferi argona , u rastvor 1 g (1- azabiciklo[2.2.2]okt-2- il)-metanola u 40 cm3 dihlormetana. Suspenzija je mešana 20 minuta na oko 0<0>C i zatim još 18 h na sobnoj temperaturi. U smešu je zatim dodato 15 cm3 zasićeno rastvora kalijum karbonata, koja je zatim ekstrahovana 3 puta sa 50 cm3 etil acetata. Kombinovane organske faze su osušene iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirane, i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na aluminijum oksidu, eluiranjem sa etil acetatom. Posle koncentrovanja frakcije pod sniženim pritiskom, dobijen je 1.1 g 1- azabiciklo[2.2.2]okt-2-ilmetil metansulfonata u obliku bezbojnog ulja . Maseni spektar (El): m/z=219 (M<*>), m/z=140 [(M-SOzCH3)+ ], m/z=124 (C8H14N<*>) osnovni pik.
(1- azabiciklo[2.2.2]okt-2- il)metanol se može dobiti prema metodi opisanoj u u patentu DE 1938546.
PRIMER 80
3- [4- (3,5-Difluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo-[2.2.2]oktan hidrohlorid:
0.173 g natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu) je postepeno dodato, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 0.65 g 4- (3,5- difluorofenil)-1H - pirazola u 30 cm3 anhidrovanog dimetilformamida. Posle mešanja od četrdeet i pet minuta na temperaturi od oko 50° C, u kapima je dodat rastvor 1.17 g 3-[(metansulfonil)oksi]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 10 cm3 anhidrovanog dimetilformamida, i smeša je zatim zagrevana 20 h na temperaturi od oko 110° C. Smeša je ohlađena do temperature ambijenta, polako je dodato 5 cm3 vode, i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatku je dodato 20 cm3 vode i ekstrahovano sa 250 cm<3>etil acetata. Organska faza je isprana 4 puta sa 20 cm3 vode, zatim osušena, profiltrirana i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na aluminijum oksidu, eluiranjem sa smešom dihlormetana i etil acetata (70/30 odnos zapremina). Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je ulje, koje je rastvoreno u 35 cm<3>acetona i dodato je 20 cm<3>1M etarskog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle mešanja od 1 h na sobnoj temperaturi, došlo je do taloženja i dobijena čvrsta suptanca je izolovana filtracijom i osušena pod vakuumom (70 kPa) na temperaturi od 40° C. Ovako je dobijeno 0.44 g 3- (4- (3,5-difluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorida u obliku higroskopnih belih kristala.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): 1.71 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.42 (m, 1H); od 3.20 do 3.48 (m, 4H); od 3.75 do 3.95 (m, 2H); 4.90 (m, 1H); 7.05 (tt, J=2.5 i 9.5 Hz, 1H); 7.40 (m, 2H); 8.17 (širok s, 1H); 8.60 (širok s, 1H); 10.6 (širok m, 1H). Maseni spektar (El): m/z=289 (M + ) osnovni pik, m/z=206 [(M-C5H9N) *], m/z=109 (C<7>H<11>N + ), m/z=36 (HCI<+>).
4- (3,5-difluorofenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
15.7 cm<3>1M rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato, na sobnoj temperaturi, u rastvor 2.1 g 4- (3,5-difluorofenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 70 cm<3>tetrahidrofurana. Smeša je refluksovana 4.5 h , i zatim ohlađena do temperature
ambijenta i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). U ostatak je dodato 50 cm3 vode, pa je zatim ekstrahovano sa 200 cm3 etil acetata. Organska faza je siprana sa 50 cm3 vode i zatim sa 25 cm3 rastvora soli, i na kraju je osušena iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana , i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je triturisan u 40 cm<3>dihlormetana, i zatim izolovana filtracijom pod vakuumom. Ovako je dobijeno 0.65 g 4- (3,5-difluorofenil)-1H -pirazola u obliku belih kristala koji se tope na oko 185 °C. Maseni spektar (El). m/z=180 (M + ) osnovni pik, m/z=153 [(M-HCN)+ ], m/z=126 [(m/z=153- HCN) + ].
4- (3,5-difluorofenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 6.31 g 3,5-difluorofenilboronske kiseline je dodato, u atmosferi argona i na sobnoj temperaturi, u rastvor 3.5 g 4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 100 cm<3>1,2-dimetoksietana. Reakcioni medijum je zagrevan na 110° C. i zatim je dodato 8.5 g fino sprašenog trobavnog kalijum fosfata i 0.91 g bis(trifenilfosfin)paladijum hlorida i nakon toga refluksovano u trajanju od 3.5 h . Smeša je ohlađena do sobne temperature, i profiltrirana kroz Celite ®, pa je zatim isprana sa 500 cm3 etil acetata. Organska faza je isprana 5 puta sa 100 cm<3>vode i onda dva puta sa 100 cm3 rastvora soli, osušena iznad
anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltrirana, i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Ostatak je prečišćen hromatografijom on silica, eluiranjem sa cikloheksanom i zatim dihlormetanom. Posle koncentrovanja frakcije pod sniženim pritiskom, dobijeno je 2.2 g 4- (3,5-difluorofenil)-1- (toluen -4- sulfonil)- 1H -pirazola u obliku belog praha . Maseni spektar (El): m/z=334 (M + ), m/z=270 [(M-S02) * ], m/z=155 (C7H7SO2<+>), m/z=91 (C7H7<+>) osnovni pik.
PRIMER 81
4- Benzo[b]ttofen-2- il-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid
8 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 930 mg 1- [2- (4-benzo[b]tiofen-2- il-3- benziloksipirazo)-1- il)etil]piperidina u 15 cm3 etanola. Posle 7 h refluksovanja na temperaturi refluksovanja rastvarača, i zatim još 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je, tri puta, sukcesivno rastvoren u etanolu i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i je zatim triturisan u 20 cm3 diizopropil etra. Formirani talog je profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 790 mg 4- benzo[b]tiofen-2-il-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku čvrste supstance svetio žute boje. Maseni spektar (Cl): 328(+)=(M+H)(+); presence 36(+)/38(+)=HCI(+). 1 H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.42 (m, 1H); od 1.65 do 1.89 (m, 5H); 2.95 (m, 2H); od 3.38 do 3.54 (m, 4H); 4.44 (t, J=6.5 Hz, 2H); od 7.23 do 7.38 (m, 2H); 7.50 (s, 1H); 7.78 (širok d, J=7.5 Hz, 1H); 7.90 (širok d, J=7.5 Hz, 1H); 8.07 (s, 1H); od 10.05 do 10.2 (veoma širok m, 1H); 10.9 (širok m, 1H). [1- [2- (4- benzo[b]tiofen-2- il-3- benziloksipirazol-1- il)etil]piperidin se može dobiti na sledeći način: 860 mg 4- benzo[b]tiofen-2- il-3- benziloksi-1 H -pirazol je u porcijama dodato u suspenziju 225 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 30 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja na 50° C. u trajanju od 30 min, smeša je mešana 1 h na temperaturi od oko 20° C, i zatim je u porcijama dodato 725 mg 1- (2- hloretil)piperidina. Reakcioni medijum je mešan u trajanju od 15 h na temperaturi od oko 20° C, i zatim je sipan u 100 cm3 vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane , isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene
iznad magnezijum sulfate, profiltrirane , i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući žuto ulje koje je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CBT1 pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksane /etil acetat (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 930 mg 1- [2- (4- benzo[b]tiofen- 2- il-3- benziloksipirazol-1- il)etil]-piperidina u obliku bledo žutog ulja. 1 H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.34 do 1.54 (m, 6H); 2.40 (m, 4H); 2.69 (t, J-6.5 Hz, 2H); 4.11 (t, J=6.5 Hz, 2H); 5.37 (s, 2H); od 7.23 do 7.48 (m, 6H); 7.56 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.73 (širok d, J=7.5 Hz, 1H); 7.90 (širok d, J=7.5 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H).
4- benzo[b]tiofen-2- il-3- benziloksi-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
7.6 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato u rastvor, u atmosferi argona i uz mešanje, 1.4 g 4- benzo[b]tiofen-2- il-3- benziloksi-1- (toluen -4-sulfonil)-1H -pirazola u 30 cm3 tetrahidrofurana. Posle zagrevanja u trajanju od 15 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i etil acetate je dodat u ostatak. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; pa je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno bledo žuto ulje (0.98 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 860 mg 4-benzo[b]tiofen-2- il-3- benziloksi-1 H -pirazola u obliku bele čvrste supstance. IR spektar (KBr): 3173; 2950; 1586; 1530; 1501; 1445; 1363; 1304; 1215; 1166; 1022; 818; 745; 736; 727; 693 i 564 cm<1>. 4- benzo[b]tiofen-2- il-3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 2.4 g 2- benzothienilboronske kiseline, 6.6 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 660 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u atmosferi argona uz mešanje, u rastvor 2 g 3- benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 40 cm3 toluena u koji je dodato 10 cm3 etanola. Posle zagrevanja od 5 h na temperaturi refluksovanja rastvarača i još 16 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat, voda i aktivni ugalj (engl.carbon black)su dodati u ostatak , koji je profiltriran kroz supercel. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; zatim je osušen iznad magnezijum sulfate i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (3.8 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim
pritiskom (2.7 kPa), dobijeni čvrsti ostatak krem boje je triturisan u diizopropil etru. Posle filtracije, dobijeno je 1.4 g 4- benzo[b]tiofen-2- il-3- benziloksi-1 - (toluen -4- sulfonil)-1 H - pirazola u obliku bele čvrste supstance. Maseni spektar (El): 460(+)=M(+); 305(+)=M(+)-Ts.
PRIMER 82
1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- tiofen-3- H -pirazol-3- ol hidrohlorid
6 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 640 mg 1- [2- (3-benziloksi-4- tiofen-3- ilpirazol-1- il)etil]piperidina u 10 cm3 etanola. Posle 7 h refluksovanja na temperaturi rastvarača, i zatim još 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je, tri puta za redom rastvoren u etanolu i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), i zatim je triturisan u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 470 mg 1- (2- piperidin-1- iletil)-4- tiofen-3- il-1 H -pirazol-3-ol hidrohlorida u obliku bele čvrste suptance. Maseni spektar (Cl): 278(+)=(M+H)(+); prisustvo 36(+)/38(+)=HCI(+).<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- uDMSO-d6: 1.40 (m, 1H); od 1.64 do 1.88 (m, 5H); 2.93 (m, 2H); od 3.35 do 3.52 (m, 4H); 4.39 (t, J=6.5 Hz, 2H); 7.35 (dd, J=1.0 i 5.0 Hz, 1H); 7.49 (dd, J=1.0i 3.0 Hz, 1H); 7.55 (dd, J=3.0 i 5.0 Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); od 9.85 do 10.05 (veoma širok m, 1H); 10.4 (širok m, 1H). 1- [2- (3- benziloksi-4- tiofen-3- il-pirazol-1- il)-etil]piperidine se može dobiti na sledeći način: 650 mg 3- benziloksi-4- tiofen-3- H -pirazola je u porcijama dodato u suspenziju 200 mg natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 30 cm3 dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja od 30 min na 50° C, smeša je mešana još 30 min na temperaturi od oko 20° C, i u porcijama je dodato 654 mg 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C. i zatim je
sipan u 100 cm3 vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane , isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane , i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući narandžasto ulje koje je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 640 mg 1- [2- (3- benziloksi-4-tiofen- 3- il-pirazol-1-il)etil]piperidina u obliku žutog ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm u DMSO-d6: od 1.32 do 1.54 (m, 6H); 2.38 (m, 4H); 2.67 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2H); 5.30 (s, 2H); od 7.30 do 7.55 (m, 8H); 7.98 (s, 1H).
3- benziloksi-4- tiofen-3- H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
8.5 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato u rastvor, u atmosferi argona i uz mešanje, 1.35 g 3- benziloksi-4- tiofen-3- il-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 30 cm3 tetrahidrofurana. Posle zagrevanja od 15 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i etil acetate je dodat u ostatak. Organska faza je isprana sukcesivno tri puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; zatim je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni ostatak (0.96 g) je prečišćen brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 650 mg 3- benziloksi-4- tiofen-3- il-1 H -pirazola u obliku čvrste suptance krem boje. Maseni spektar (El): 256(+)=M(+); 91(+)=C7H7(+). 3- benziloksi-4- tiofen-3- il-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 1.7 g 3- tienilboronske kiseline, 6.6 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 660 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u rastvor, u atmosferi argona i uz mešanje, 2 g 3- benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 40 cm<3>toluena u koji je dodato 10 cm<3>etanoal. Posle zagrevanja od 5 h na temperaturi refluksovanja rastvarača i još16 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat, voda i aktivni ugaij su dodati u ostatak , pa je profiltrirano kroz supercel. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; zatim je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i kristalisan iz 10 cm3 etanola. Ovako je dobijeno 1.35 g 3 -benziloksi-4- tiofen-3- il-1- (toluen -4- sulfonil)-1H - pirazola u obliku čvrste supstance bež boje. Maseni spektar (El): 410(+)=M(+); 255(+)=M(+)-Ts.
PRIMER 83
4- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid hidrohlorid 4 cm<3>3N rastvora hlorovodonične kiseline u dietil etru je dodato u rastvor 442 mg 4- [3-benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamida u 20 cm3 etanola. Posle mešanja od 1 h na temperaturi od oko 20° C, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodato 25 cm3 etanola. Dobijeni rastvor je stavljen u autoklav, i dodato je 52 mg 10% paladijuma - na -uglju, i zatim je izložen atmosferi vodonika (10 bar). Posle mešanja od 8 h na 22°C, reakcioni medijum je profiltriran krozsupercel filter,filtrat je uparen i ostatak je triturisan u diizopropil etru. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran, i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 118 mg 4- [3- hidroksi-1-(2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid hidrohlorida u obliku čvrste suptance krem boje. Maseni spektar (Cl): 315(+)=(M+H)(<+>).<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm-u DMSO-d6: 1.41 (m, 1H); od 1.64 do 1.89 (m, 5H); 2.94 (m, 2H); od 3.25 do 3.53 (m, 4H); 4.41 (t, J=6.5 Hz, 2H); 7.23 (širok m, 1H); 7.73 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); od 7.83 do 7.91 (m, 3H); 8.14 (s, 1H); od 9.80 do 9.95 (veoma širok m, 1H); 10.65 (širok s, 1H).
4- [3- benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid se može dobiti na sledeći način: 527 mg 4- (3- benziloksi-1 H -pirazol-4- il)benzamida je u porvcijama dodato u suspenziju 144 mg natrijum hidrida (75% u tečnom vazelinu) u 30 cm3 dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja na 50° C. u trajanju od 30 min,
smeša je mešana 30 min na temperaturi od oko 20° C, i zatim je u porcijama dodato 465 mg 1- (2- hloretiljpiperidin hidrohlorida. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C, i je zatim je sipan u 100 cm3 vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane , isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i kristalisan iz acetona. Ovako je dobijeno 445 mg
4- [3- benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamida u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm-DMSO-d6: od 1.32 do 1.54 (m, 6H); 2.39 (m, 4H); 2.69 (t, J=6.5Hz, 2H); 4.09 (t, J=6.5 Hz, 2H); 5.33 (s, 2H); 7.24 (širok m, 1H); od 7.32 do 7.46 (m, 3H); 7.52 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.70 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); od 7.81 do 7.88 (m, 3H); 8.17 (s, 1H).
4- (3- benziloksi-1 H -pirazol-4- il)benzamid se može dobiti na sledeći način:
6.5 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato, u atmosferi argona i uz mešanje, u rastvor 1.1 g 4- [3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol-4- iljbenzamida u 30 cm3 tetrahidrofurana. Posle zagrevanja od 15 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je ohlađen u ledenom kupatilu. Posle filtracije i zatim sušenja dobijenih kristala u vakuumu (2.7 kPa), dobijeno je 527 mg 4- (3-benziloksi-1H -pirazol-4- il)benzamida u obliku bele čvrste suptance. IR spektar (KBr): 3403; 3176; 1667; 1611; 1576; 1553; 1517; 1485; 1393; 1379; 1226; 1040; 1027 i 739 cm "1 . 4- [3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid se može dobiti na sledeći način: 2.72 g 4- aminokarbonilfenilboronske kiseline, 8.3 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonatai 830 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u rastvor, u atmosferi argona i uz mešanje, 2.5 g 3- benziloksi-4- jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 40 cm<3>toluena u koji je dodato 10 cm<3>etanola. Posle zagrevanja u trajanju 15 na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je ohlađen na temperaturu od oko 20° C i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat, voda i aktivni uglaj su dodati u ostatak , koji je profiltriran krozsupercel filter.Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; zatim je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno žuto ulje (3.7 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (50/50 zatim 20/80 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 1.1 g 4- [3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-1H
-pirazol-4- il]-benzamida u obliku bele čvrste supstance.
Maseni spektar (El): 447(+)=M(+); 91(+)=C7H7(+).
PRIMER 84
3- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid hidrohlorid 4 cm<3>3N rastvora hlorovodonične kiseline u dietil etru je dodato u rastvor 690 mg 3- [3-benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamida u 20 cm3 etanola. Posle mešanja od 45 min na temperaturi od oko 20° C, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodato 25 cm3 etanola. Dobijeni rastvor je stavljen u autoklav, i dodato je 80 mg 10% paladijuma - na -uglju i zatim je izložen atmosferi vodonika pod pritiskom (10 bar). Posle mešanja od 8 hna 22° C, reakcioni medijum je profiltriran krozsupercelfltler, filtrat je uparen i ostatak je triturisan u diizopropil etru. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran, i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 528 mg 3-[3- hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid hidrohlorida u obliku bledo žute čvrste supstance. Maseni spektar (Cl): 315(+)=(M+H)(+).
<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.40 (m, 1H); od 1.65 do 1.88 (m, 5H); 2.94 (m, 2H); od 3.41 do 3.54 (m, 4H); 4.42 (t, J=6.5 Hz, 2H); 7.33 (širok m, 1H); 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.64 (širok d, J=8.0 Hz, 1H); 7.82 (širok d, J=8.0 Hz, 1H); 7.94 (širok m, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.14 (širok s, 1H); od 9.90 do 10.05 (veoma širok m, 1H); 10.55 (širok s, 1H). 3- [3- benziloksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid se može dobiti na sledeći način: 1.16 g 3- (3- benziloksi-1 H -pirazol-4- il)benzamids je u porcijama dodat u suspenziju 315 mg natrijum hidrida (75% u tečnom vazelinu) u 30 cm3 dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Posle azgrevanja u trajanju od 30 min na 50° C, smeša je mešana još 30 min na temperaturi od oko 20° C, i u porcijama je dodat 1 g 1- (2- hloretil)piperidin hidrohlorida. Reakcioni medijum je mešan 15 h na temperaturi od oko 20° C i je zatim sipan u 100 cm3 vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske faze su kombinovane , isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane, i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući žuto ulje (1.6 g) koje je prečišćeno brzom{ flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan zatim dihlormetan /metanol (98/2, 95/5 zatim 90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom,dobijeno je 700 mg 3- [3- benziloksi-1- (2- piperidin-1-iletil)-1H -pirazol- 4- iljbenzamida u obliku bledo žutog ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)-5 u ppm- u DMS0-d6: od 1.33 do 1.54 (m, 6H); 2.40 (m, 4H); 2.70 (t, J=6.5 Hz, 2H); 4.10 (t, J=6.5 Hz, 2H); 5.33 (s, 2H); od 7.30 do 7.44 (m, 5H); 7.53 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.63 (širok d, J-8.0 Hz, 1H); 7.80 (širok d, J=8.0 Hz, 1H); 7.92 (širok m, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.15 (širok s, 1H).
3- (3- benziloksi-1 H -pirazol-4- il)benzamid se može dobiti na sledeći način:
11.8 cm<3>1N rastvoraof tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato, u atmosferi argona i uz mešanje, u rastvor 2.1 g 3- [3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol-4- iljbenzamida u 40 cm3 tetrahidrofurana. Posle zagrevanja od 15 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i u ostatak je dodat etil acetat. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida;pa je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 1.16 g 3- (3-benziloksi-1H -pirazol-4- iljbenzamida u obliku čvrste suptance krem boje. IR spektar (KBr): 3332; 3196; 2975; 1682; 1606; 1581; 1572; 1505; 1447; 1389; 1280; 1232; 1049; 732; 695; 672 i 637 c<m1>. 3- [3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid se može dobiti na sledeći način: 2.72 g 3- aminokarbonilfenilboronske kiseline, 8.3 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 830 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato, u atmosferi argona i uz mešanje, u rastvor 2.5 g 3- benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 40 cm<3>toluena u koji je dodato 10 cm3 etanola. Posle zagrevanja u trajanju od 15 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je ohlađen u ledenom kupatilu. Posle filtracije i zatim sušenja dobijenih kristala u vakuumu (2.7 kPa), dobijeno je 2.1 g 3- [3- benziloksi-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol-4- il]-benzamida u obliku bele čvrste supstance. Maseni spektar (El): 447(>M(+); 91(>C7H7(+).
PRIMER 85
(-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid
15 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 1.44 g (+)-3-(3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 20 cm<3>etanola. Posle 7 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, i zatim još 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je, tri puta za redom rastvoren u etanolu i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), i je zatim triturisan u 20 cm3 diizopropil etra. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 1.2 g (-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste suptance. Maseni spektar (El): 269(+)=M(+); prisustvo 36(+)/38(+)=HCI(+). 1 H NMR spektar (300 MHz) -5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.69 do 2.04 (m, 4H); 2.43 (m, 1H); od 3.22 do 3.47 (m, 4H); od 3.72 do 3.85 (m, 2H); 4.67 (m, 1H); 7.15 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.67 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 8.18 (s, 1H); 10.2 (širok m, 1H); 10.4 (širok m, 1H). [[alphaj]<20> D=-17.4+/-0.60 (c 0.5, MeOH). (+)-3- (3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan i the (-)-3- (3-benziloksi-4-fenilpirazol-1- il)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan se može dobiti na sledeći način: Etnaolni rastvor koji sadrži 1.5 g 3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)-1-azabiciklo[2.2.2]oktana je nanet na klolonu, 6 cm u prečniku , koja sadrži 800 g Chiralpak AD(TM) hiralne stacionarne faze. Eluirano je smešom 10% etanola, 10% metanola, 0.1% trietilamina i 80% heptana. Protok mobilne faze je 90 ml/min. Dekstrogirni enantiomer je eluiran u prvom položaju, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.66 g ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.30 (m, 1H); od 1.50 do 1.71 (m, 3H); 2.08 (m, 1H); od 2.65 do 2.79 (m, 3H); 2.99 (m, 1H); od 3.15d 3.42 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 5.33 (s, 2H); 7.15 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); od 7.30 do 7.44 (m, 5H); 7.51 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.69 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 8.20 (s, 1H). [a]<20>D=+27.0+/-0.8° (c 0.5, MeOH). Rastvor koji sadrži levogirni enantiomer je eluiran u drugom položau, uparen je do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.65 g ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)-5] u ppm-u DMSO-d6: 1.31 (m, 1H); od 1.50 do 1.72 (m, 3H); 2.09 (m, 1H); od 2.66 do 2.80 (m, 3H); 2.99 (m, 1H); od 3.16 do 3.43 (m, 2H); 4.29 (m, 1H); 5.34 (s, 2H); 7.14 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); od 7.30 do 7.44 (m, 5H); 7.51 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.70 (širok d, J=7.5Hz, 2H); 8,20 (s, 1H). [a]<20>D=-27.0+/-0.8 ° (c 0.5, MeOH).
PRIMER 86
(+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid
15 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 1.44 g (-)-3- (3-benziloksi-4- fenilpirazol-1- il)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 20 cm<3>etanola. Posle 7 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, i zatim još15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je, tri puta za redom rastvoren u etanolu i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), i zatim je triturisan u 20 cm3 diizopropil etra. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 1.2 g (+)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid u obliku čvrste suptance bež boje. Maseni spektar (El): 269(+)=M(+); prisustvo 36(+)/38(+)=HCI(+). 1 H NMR spektar (300 MHz)- 6u ppm- u DMSO-d6: od 1.70 so 2.03 (m, 4H); 2.43 (m, 1H); od 3.22 so 3.47 (m, 4H); od 3.72 so 3.86 (m, 2H); 4.68 (m, 1H); 7.15 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.34 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.67 (širok d, J=7.5Hz, 2H); 8.19 (s, 1H); 10.2 (širok m, 1H); od 10.3 do 10.5 (veoma širok m, 1H). [a]<20>D= +13.7+/-0.6 ° (c 0.5, MeOH).
PRIMER 87
(-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4-fenil-1 H -pirazol-1- ol hidrohlorid 10 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 825 mg (-)-3-(3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 10 cm<3>etanola. Posle
7 h refluksovanja na temperaturi refluksovanja rastvarača, i zatim još 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je tri puta sukcesivno rastvoren u etanolu i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), i zatim je triturisan u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 700 mg (-)-1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-1- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste suptance. Maseni spektar (El): 283(+)=M(+).<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- 5 DMSO-d6: od 1.66 do 1.93 (m, 4H); 2.05 (m, 1H); 2.52 (maskiran m, 1H); 2.94 (m, 1H); od 3.12 do 3.40 (m, 5H); od 3.98 do 4.12 (m, 2H); 7.13 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.64 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.99 (s, 1H); 10.1 (širok m, 1H). [[a]<20>D= -36.8+/-0.8<0>(c 0.5, MeOH)
(-)-3- (3- benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktan i (+)-3- (3-benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2joktan se mogu dobiti na sledeći način: Rastvor 5 g 3- benziloksi-4- fenilpirazola u 30 cm3 dimetilformamida je postepeno dodato, u atmosferi argona i na temperaturi od oko 20° C, u suspenziju 1.9 g natrijum hidrida (75 tež. % u tečnom vazelinu) u 50 cm3 dimetilformamida. Posle mešanja od 1 h na temperaturi od oko 50° C, u malim porcijama je dodato 5.8 g 3- hlormetil-1 - azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorida, i smeša je zatim zagevana 15 h na temperaturi od oko 90° C. Smeša je ohlađena ba temperaturu od oko 20° C i je zatim sipana u 400 cm<3>vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane dva puta vodom i rastvorom soli, i zatim osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane , i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 por pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (10/90 odnos zapremina), etil acetat i zatim etil acetat /metanol (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 1.7 g beldo žutog ulja. Etanolni rastvor ovog ulja je nanet na kolonu, 8 cm u prečniku, koja sadrži 1180 g Chiracel OD(TM) hiralne stacionarne faze. Eluirano je smešom 50% etanola, 0.1% trietilamina i 50% heptana. Brzina protoka mobilne faze je 120 ml/min. Levogirni enantiomer je eluiran prvi, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.82 g ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.24 do 1.59 (m, 4H); 1.78 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); od 2.59 do 2.90 (m, 5H); 3.89 (d, J=8.0 Hz, 2H); 5.31 (s, 2H); 7.14 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); od 7.30 do 7.44 (m, 5H); 7.50 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.64 (širok d, J=8.5Hz, 2H);8.09 (s, 1H). [[a]<20>D= -37.8+/-0.8" (c 0.5, MeOH). Rastvor koji sadrži deksrtogirni enantiomer je eluiran kao drugi i uparen je do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.74 g ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.24 do 1.60 (m, 4H); 1.78 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 2.36 (m, 1H); od 2.60 do 2.90 (m, 5H); 4.00 (d, J=8.0Hz, 2H); 5.31 (s, 2H); 7.14 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); od 7.30 do 7.44 (m, 5H); 7.50 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.64 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 8.09 (s, 1H). [[a] 20D= -39.1+/-0.9[deg.] (c 0.5, MeOH).
PRIMER 88
(+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- feniMH -pirazol-1- ol hidrohlorid 10 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiselineje dodato u mešani rastvor 740 mg (+)-3-(3- benziloksi-4-fenilpirazol-1- ilmetil)-1- aza-biciklo[2.2.2]oktana u 10 cm3 etanola. Posle
7 h refluksovanja na temperaturi refluksovanja rastvarača, i zatim još 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak isje tri puta za redom rastvoren u etanolu i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), i zatim triturisan u diizopropil etru. Formirani talog je profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 600 mg (+)-1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-1- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste suptance. Maseni spektar (El): 283(+)=M(+).<1>H NMR spektar (300 MHz)- 6 u ppm- u DMSO-d6: od 1.67 do 1.94 (m, 4H); 2.06 (m, 1H); 2.52 (maskiran m, 1H); 2.94 (m, 1H); od 3.12 do 3.40 (m, 5H); od 3.99 do 4.12 (m, 2H); 7.13 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.64 (širok d, J-7.5 Hz, 2H); 7.99 (s, 1H); 10.05 (širok m, 1H). [[ a]<20>D= +36.5+/-0.8" (c 0.5, MeOH).
PRIMER 89
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid
10 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 430 mg 3- [3-benziloksi-4- (4- hlorfenil)-pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktanborana u 10 cm<3>etanola. Posle 15 h refluksovanja na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C. i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodata voda. Podešeno je pH dobijenog rastvora na oko 8 dodatkom 1N rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovano etil acetatom. Organska faza je osušena iznad magenezijum sulfata, profiltrirana , i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Čvrsti ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 137 mg 1- (1- azabicikio[2.2.2]okt-3-ilmetil)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste suptance. Maseni spektar (El): 317(+)/ =M(+)/ (1 Cl).<1>H NMR spektar (400 MHz)-5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.30 do 1.61 (m, 4H); 1.78 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); od 2.66 do 2.81 (m, 4H); 2.88 (m, 1H); 3.91 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.37 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.67 (širok d, J.=8.5 Hz, 2H); 8.00 (s, 1H); od 10.35 do 10.5 (veoma širok m, 1H). 3- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktanboran se može dobiti na sledeći način: Rastvor 3 g 3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazola i 3 g kalijum terc- butoksida u 30 cm3 dimetilformamida, u inertnoj atmosferi i uz mešanje, je zagrevano 30 min na 50° C, i zatim je dodat 3.1 g 3- hlormetil-1- azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorida. Posle
refluksovanja od 15 h, reakcioni medijum je sipan u vodu, i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organske feze su isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno bež ulje (5.3 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 u argonu pod pritiskom (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (20/80 odnos zapremina), etil acetat zatim etil acetat /metanol (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijen je čvrsti proizvod koji je rastvoren u 10 cm3 tetrahidrofurana u inertnoj atmosferi. U rastvor je dodato 3 cm<3>1N rastvora borana u tetrahidrofuranu, koji je mešan i ohlađen na -60° C. Nakon što je rastvor čuvan 2 h 30 min na -60° C, u reakcioni medijum je dodato 5 cm3 vode, temperatura smeše je ostavljena da se ugreje do temperature od oko 20° C. i rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je isprana dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući ulje (1 g) koje je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 u atmosferi argona pod pritiskom (50 kPa) [eluent: etil acetat, etil acetat /metanol (90/10 odnos zapremina) zatim dihlormetan /metanol (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 430 mg 3- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)-pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktanborana u the obliku ulja koje je dalje upotrebljeno bez prečišćavanja.
PRIMER 90
(-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid
7 cm cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 690 mg (+)-3- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 10 cm3 etanola. Posle 7 h refluksovanja na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je ohlađen na temperaturu od oko 20° C. i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran , i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 580 mg (-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3-ol hidrohlorida u obliku čvrste supstance bež boje. Maseni spektar (El): 303(+)/... =M(+)/... (1 Cl).<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.68 do 2.03 (m, 4H); 2.42 (m, 1H); od 3.20 do 3.55 (m, 4H); 3.78 (m, 2H); 4.66 (m, 1H); 4.71 (širok d, J=8.5Hz, 2H); 7.71 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 8.25 (s, 1H); 10.35 (širok m, 1H); 10.65 (širok m, 1H). [[a]<20>D= -19.4+/-0.7<0>(c 0.5, MeOH). (+)-3- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan i (-)-3- [3-benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan mogu se dobiti na sledeći način: Etanolni rastvor koji sadrži 0.29 g (+/-)-3- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1-azabiciklo-[2.2.2]oktana je nanet na kolonu8 cm u prečniku, koja sadrži 1180 g Chiralpak AD(TM) hiralne stacionarne faze. Eluirano je smešom heptana, etanola, metanola i
trietilamina (80/10/10/0.1 odnos zapremina), brzina protoka mobilne faze je 120 ml/min. Dekstrogirni enantiomer je eluiran prvi, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), pri čemu je dobijeno 0.69 g (+)-3- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1-azabiciklo-[2.2.2]oktana u obliku ulja.
Maseni spektar (El): 393(+)/... =M(+)/... (1 Cl); 91(+)=C7H7.
[[a]<20>D= +25.4+/-0.8" (c 0.5, MeOH). Rastvor sa levogirnim enantiomerom je eluiran kao drugi i uparen je do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) pri čemu je dobijeno 0.69 g (-)-3- [3- benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo- [2.2.2]oktana u obliku ulja. Maseni spektar (El): 393(+)/... =M(+)/... (1 Cl); 91(+)=C7H7f)- Optical rotation: [[a]<20>D= -26.2+/-0.8[deg.] (c 0.5, MeOH).
PRIMER 91
- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorid
7 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 690 mg (-)-3- [3-benziloksi-4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 10 cm3 etanola. Posle 7 h refluksovanja na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je ohlađen na temperaturu od oko 20° C i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 580 mg (+)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid u obliku čvrste supstance. Maseni spektar (El): 303(+)/... =M(+)/... (1 Cl).
<1> H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.67 do 2.02 (m, 4H); 2.42 (m, 1H); od 3.22 do 3.50 (m, 4H); 3.79 (m, 2H); 4.66 (m, 1H); 7.41 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.71 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 8.25 (s, 1H); od 10.2 do 10.3 (veoma širok m, 1H); 10.65 (širok m, 1H). [[a]<20>D= D=<+>17.7+/-0.6°(c 0.5, MeOH).
PRIMER 92
(-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- fluorofenil)-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid
5 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 135 mg (+)-3- [3-benziloksi-4- (4- fluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 5 cm3 etanola. Posle 7 h refluksovanja na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C. i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa).
Ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 91 mg (-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- fluorofenil)-1H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance. Maseni spektar (El): 287(+)=M(+). 1 H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.66 do 2.03 (m, 4H); 2.42 (m, 1H); od 3.20 do 3.49 (m, 4H); 3.79 (m, 2H); 4.66 (m, 1H); 7.19 (širok t, J=9.0 Hz, 2H); 7.71 (širok dd, J=6.0 i 9.0 Hz, 2H); 8.17 (s, 1H); 10.15 (širok m, 1H); 10.5 (s, 1H). [[alpha]]<20> D=-14.9+/-0.7[deg.] (c 0.5, MeOH).
(+)-3- [3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan i (-)-3- [3-benziloksi-4- (4- fluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan se mogu dobiti na sledeći način: Rastvor 2 g 3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)-1H -pirazola i 1 g kalijum terc- butoksida u 20 cm3 dimetilformamida, u inertnoj atmosferi, je mešan 1 h 30 min na temperaturi od oko 20° C, i zatim je dodat rastvor 2.3 g 1- azabiciklo[2.2.2jokt-3- il estra toluen -4- sulfonske kiseline u 25 cm3 dimetilformamida. Posle zagrevanja od 15 h na 10° C, reakcioni medijum je sipan u vodu, i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (2.3 g) je u atmosferi argona pod pritiskom (50 kPa) [eluent: etil acetat zatim etil acetat /metanol (98/2 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je narandžasto ulje (1.5 g), which je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat /metanol (95/5 odnos zapremina) zatim dihlormetan /metanol (98/2, 95/5 zatim 90/10 odnos zapremina)]. Koncentrovanjem odgovarajućih frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dobijeno je narandžasto ulje (500 mg) koje je ponovo prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 u atmosferi
argona pod pritiskom (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (10/90 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 290 mg (R,S)-3- [3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]-oktana u obliku bledo žutog ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.28 (m, 1H); od 1.49 do 1.71 (m. 3H); 2.08 (m, 1H); od 2.65 do 2.79 (m, 3H); 2.98 (m, 1H); od 3.14 do 3.44 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 5.33 (m, 2H); 7.18 (širok t, J=9.0 Hz, 2H); od 7.30 do 7.44 (m, 3H); 7.50 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.71 (širok dd, J=6.0 i 9.0 Hz, 2H); 8.20 (s, 1H)
Etanolni rastvor koji sadrži 0.29 g (+/-)-3- [3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)pirazol-1- il]-1-azabiciklo-[2.2.2]oktana je nanet na kolonu, prečnika 8 cm , koja sadrži 1180 g Chiralpak AD(TM) hiralne stacionarne faze. Eluirano je smešom heptana, etanola, metanola i trietilamina (80/10/10/0.1 odnos zapremina), brzina protoka mobilne faze je podešena na 120 ml/min. Dekstrogirni enantiomer je eluiran prvi, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dajući 0.135 g (+)-3- [3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]-oktana u obliku ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.30 (m, 1H); od 1.50 do 1.71 (m, 3H); 2.08 (m, 1H); od 2.64 do 2.80 (m, 3H); 2.99 (m, 1H); od 3.16 do 3.43 (m, 2H); 4.26 (m, 1H); 5.33 (m, 2H); 7.17 (širok t, J=9.0 Hz, 2H); od 7.30 do 7.44 (m, 3H); 7.50 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.71 (širok dd, J=6.0 i 9.0 Hz, 2H); 8.20 (s, 1H). [[a]<20>D= +21 5+/-0.5<0>(c 0.5, MeOH). Rastvor koji sadržilevogirni enantiomer aluiran je kao drugi i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući tako 0.137 g (-)-3- [3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)-pirazol-1- il]-1-azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.30 (m, 1H); od 1.49 do 1.71 (m, 3H); 2.08 (m, 1H); od 2.65 do 2.80 (m, 3H); 2.98 (m, 1H); od 3.15 do 3.42 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 5.33 (m, 2H); 7.18 (širok t, J=9.0 Hz, 2H); od 7.30 do 7.44 (m, 3H); 7.50 (širok d, J-7.5 Hz, 2H); 7.71 (širok dd, J=6.0 i 9.0 Hz, 2H); 8.20 (s, 1H). [[a]<2Q>D= -20.2+/-0.6<0>(c 0.5, MeOH).
3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
20 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato, u atmosferi argona i uz mešanje, u rastvor 3.5 g 3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)-1- (toluen -4-sulfonil)-1H -pirazola u 50 cm<3>tetrahidrofurana. Posle zagrevanja u trajanju od 15 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i u ostatak je dodatetil acetat. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; zatim je osušena iznad magnezijum sulfate i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni čvrsti žuti ostatak (2.3 g) je prečišćen brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 2 g 3- benziloksi-4-(4- fluorofenil)-1H -pirazola u obliku bele čvrste supstance. Maseni spektar (El): 268(+)=M(+). 3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 4.5 g 4- fluorofenilboronske kiseline, 15 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 1.6 g tetrakis(trifenilfosfin)pa!adijuma je dodato, u atmosferi argona i uz mešanje, u
rastvor 4.8 g 3- benziloksi-4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H - pirazola u 40 cm3 toluena u koji je dodato 10 cm<3>etanola. Posle zagrevanja u trajanju od 5 h na100° C i još 16 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat, voda i aktivni ugljenik su dodati u ostatak , koji je profiltriran krozsupercelfilter. Filtrat je odvojena taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno tri puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; zatim je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni žuti čvrsti ostatak (9 g) je prečišćen brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je .5 g 3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u obliku žute čvrste supstance. Maseni spektar (El): 422(+)=M(+); 267(+)=422(+)-Ts; 91(+)=C7H7(+).
PRIMER 93
(+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- fluorofenil)-1H -pirazoi-3- ol hidrohlorid 5 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline je dodato u mešani rastvor 137 mg
(-)-3- [3- benziloksi-4- (4- fluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 5 cm<3>etanola. Posle 7 h zagrevanja na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je ohaiađen do temperature od oko 20° C i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je triturisan u diizopropil etru, profiltriran , i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 99 mg (+)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4-fluorofenil)-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste supstance. Maseni spektar
(El): 287(+)=M(+).<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-Ć6: od 1.69 do 2.03 (m, 4H); 2.41 (m, 1H); od 3.19 do 3.50 (m, 4H); 3.79 (m, 2H); 4.65 (m, 1H); 7.19 (širok t, J=9.0Hz, 2H); 7.71 (širok dd, J=6.0 i 9.0 Hz, 2H); 8.17 (s, 1H); od 10.1 do 10.3 (veoma širok m, 1H); 10.5 (s, 1H). [a<20>D= +15.3+/-0.6<0>(c 0.5, MeOH).
PRIMER 94
3- [4- (4- Hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]-oktan hidrohlorid Rastvor 600 mg 4- (4- hlorfenil)-1 H -pirazols i 420 mg kalijum terc-butoksids u 20 cm<3>dimetilformamids, u inertnoj atmosferi, mešan je 2 h na temperaturi od oko 20° C, i onda je dodat rastvor 1.1 g toluen -4- sulfonic acid 1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il estara u 20 cm<3>dimetilformamida. Posle zagrevanja u trajanju od 15 h na 10° C, reakcioni medijum je sipan u vodu, i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (1 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 u atmosferi argona pod pritiskom (50 kPa) [eluent: etil acetat zatim etil acetat /metanol (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je narandžasto ulje (840 mg) koje je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat, etil acetat /metanol (80/20 odnos zapremina) zatim dihlormetan/metanol (80/20 odnos zapremina)]. Koncentrovanjem odgovarajućih frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dobijeni je čvrsti ostatak krem boje (250 mg) koji je rastvoren u etil acetatu. U rastvor je dodato 0.85 cm<3>1N etarskog rastvora hlorovodonične kiseline, koja je zatim uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je triturisan u diizopropil etru i dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran i zatim osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 239 mg 3- [4- (4- hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorida u obliku čvrste suptance krem boje. Maseni spektar (El): 287(+)/... =M(+)/... (1 Cl);
36(+)/38(+)=HCI(+)=salifikacijaviaHCI.<1>H NMR spektar (400 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 1.71 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.41 (m, 1H); od 3.20 do 3.46 (m, 4H); 3.78 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.89 (m, 1H); 7.44 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.64 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 8.05 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); od 10.05 do 10.35 (veoma širok m, 1H).
4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
21 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato, u atmosferi argona i uz mešanje, u rastvor 2.8 g 4- (4- hlorfenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 30 cm<3>tetrahidrofurana. Posle zagrevanja u trajanju od 8 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i u ostatak je dodat etil acetat. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; zatim je osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni žuti čvrsti ostatk (2.1 g) je prečišćen brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksane/etil acetat (50/50 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 1.2 g 4- (4- hlorfenil)-1H - pirazola u obliku bele čvrste supstance. Maseni spektar (El): m/z=178 (M + ) osnovni pik, m/z=151 [(M-HCN) + ], m/z=116 [{m/z=151- Cl) + ], m/z-89 [(m/z=116-HCN) + ].
4- (4- hlorfenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
6.1 g 4- hlorfenilboronske kiseline, 20 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 2.1 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato, u atmosferi argona i uz mešanje, u rastvor 5 g 4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 60 cm<3>toluena u koji je dodato 15 cm<3>etanola. Posle zagrevanja u trajanju od 3 h na 100° C i još16 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat, voda i aktivni ugalj su dodati u ostatak , koji je profiltriran krozsupercelfilter. Filtrat je odvojen taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; zatim je osušen iznad magnezijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno ulje (10.7 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetate (90/10 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeni čvrsti ostatak je triturisan u diizopropil etru. Posle filtracije i sušenja pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 2.8 g 4- (4- hlorfenil)-1- (toluen -4-sulfonil)-1H -pirazola u obliku narandžaste čvrste supstance.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: 2.41 (s, 3H); od 7.44 do 7.53 (m, 4H); 7.80 (širok d, J=9.0 Hz, 2H); 7.92 (širok d, J=9.0 Hz, 2H); 8.42 (s, 1H); 9.04 (s, 1H).
PRIMER 95
3- [4- (4- Hlorfenil)pirazol-1- i!metil]-1- azabiciklo-[2.2.2]oktan hidrohlorid
Rastvor 640 mg 4- (4- hlorfenil)-1 H -pirazola u 25 cm<3>dimetilformamida je postepeno
dodato, u atmosferi argona i na temperaturi od oko 20° C, u suspenziju 345 mg natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu) u 15 cm<3>dimetilformamida. Posle mešanja od 45 min na temperaturi od oko 50° C, dodato je1.4 g 3- hlormetil-1- azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorida, u malim porcijama, i smeša je zatim zagrevana 15 h na temperaturi od oko 10° C. Smeša je ohlađena do temperature od oko 20° C i je zatim sipana u vodu. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa dva puta vodom i rastvorom soli, i zatim su osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane , i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni čvrsti ostatak narandžaste boje (1.3 g) je prečišćen brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 u atmosferi argoan pod pritiskom (50 kPa) [eluent: etil acetate zatim etil acetat /metanol (99/1 zatim 97/3 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je ulje (520 mg) koje je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan/ 7N amonijačni rastvor metanola (97/3 odnos zapremina)]. Koncentrovanjem odgovarajućih frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dobijeno je bledo žuto ulje (330 mg) koje je rastvoreno u etil acetatu. U rastvor je dodato 0.985 cm<3>1N etarskog rastvora hlorovodonične kiseline, koji je zatim uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatak je triturisan u diizopropil etru i dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran i zatim osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 353 mg 3- [4- (4-hlorfenil)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]-oktan hidrohlorida u obliku bele čvrste suptance. Maseni spektar (El): 301(+)/... =M(+)/... (1 Cl).<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.65 do 2.13 (m, 5H); 2.58 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); od 3.09 do 3.63 (m, 5H); od 4.22 dto 4.34 (m, 2H); 7.42 (širok d, J=9.0 Hz, 2H); 7.62 (širok d, J=9.0 Hz, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); od 9.90 do 10.2 (veoma širok m, 1H).
PRIMER 96
3- [4- (3- Hlor-4- metoksifenil)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan Rastvor 1.1 g 4- (3- hlor-4- metoksifenil)-1H -pirazola u 25 cm<3>dimetilformamida je postepeno dodato, u atmosferi argona i na temperaturi od oko 20° C u suspenzijau 530 mg natrijum hidrida (kao 75 tež.% u tečnom vazelinu) u 15 cm<3>dimetilformamida. Posle mešanja od 1 h na temperaturi od oko 50° C, u malim porcijama je dodato, 2.07 g 3-
hlormetil-1- azabiciklo[2.2.2]oktan hidrohlorida i smeša je zatim zagrevana 15 h na temperaturi od oko 10° C. Smeša je ohlađena na temperaturu od oko 20° C i je zatim sipana u vodu. Vodena faza je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane dva puta vodom i rastvorom soli, i zatim osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane, i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (1.8 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 u atmosferi argona pod pritiskom (50 kPa) [eluent: etil acetat zatim etil acetat /metanol (98/2 zatim 95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je ulje (550 mg) koje je prečišćeno brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan /7N amonijačni rastvor metanola (98/2 odnos zapremina)]. Koncentrovanjem odgovarajućih frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dobijeno je bledo žuto ulje (400 mg) vvhich je ponovo prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 u atmosferi argona pod pririskom (50 kPa) [eluent: etil acetat /metanol (95/5 odnos zapremina) zatim dihlormetan /metanol (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 140 mg 3-[4- (3- hlor-4- metoksifenil)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku bele čvrste suptance. Maseni spektar (Cl): 332(+)/... =(M+H)(+)/... (1 Cl); 349(+)=(M+NH4) (+)/ 1 H NMR spektar (400 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6: od 1.28 do 1.57 (m, 4H); 1.77 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.36 (m, 1H); od 2.58 do 2.88 (m, 5H); 3.85 (s, 3H); 4.10 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.50 (dd, J=2.0 i 8.0 Hz, 1H); 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.08 (s, 1H).
4- (3- hlor-4- metoksifenil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način:
35 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato rastvor, u atmosferi argona i uz mešanje, 5.2 g 4- (3- hlor-4- metoksifenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 50 cm<3>tetrahidrofurana. Posle zagrevanja u trajanju od 6 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i etil acetat je dodat u ostatak. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; zatim osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijen narandžasti čvrsti ostatak (5.1 g) je prečišćen brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat e (50/50 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 1.84 g 4- (3-hior-4- metoksifenil)-1H -pirazola u obliku bledo žute čvrste suptance. Maseni spektar (El): 208(+)/... =M(+V ... (1 Cl); 193(+)/... =M(+)/... -CH3. 4- (3- hlor-4- metoksifenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 9 g 4- hior-3- metoksifenilboronske kiseline, 24 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 2.45 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato, u atmosferi argona i uz mešanje, u rastvor 5.6 g 4-jod-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazola u 60 cm<3>toluena u koji je dodato 15cm<3>etanola. Posle zagrevanja u trajanju od 3 h na 100° C. i još 16 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Etil acetat, voda i aktivni ugalj su dodati u ostatak , koji je profiltriran krozsupercelfilter Filtrat je odvojen a taloženjem, i organska faza je zatim isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena iznad magnezijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan u etil acetatu, profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 5.2 g 4- (3- hlor-4- metoksifenil)-1- (toluen -4- sulfonil)-1H -pirazol u obliku čvrste suptance bež boje, koja je upotrebljena, bez prečišćavanja, u sledećim koracima.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 6 u ppm- u DMSO-d6 za 70% emšu 2.40 (m, 3H); 3.88 (širok s, 3H); 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.50 (širok d, J=8.5 Hz, 2H); 7.71 (dd, J=2.0 i 8.5 Hz, 1H); od 7.88 do 7.93 (m, 3H); 8.41 (s, 1H); 8.99 (s, 1H) (čistoća procenjena na 70% pomoću 1 H NMR<+>polazne boronske kiseline).
PRIMER 97
4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol dihidrohlorid Rastvor 470 mg 3- [4- (3- hlor-4- metoksifentl)-pirazol-1- ilmetil]-1-azabiciklo[2.2.2]oktana u 20 cm<3>dihlormetana je ohlađen u ledenom kupatilu u atmosferi argona i uz mešanje, i zatim je dodato 12 cm<3>1N rastvora bor tribromida u dihlormetanu. Nakon što je reakcioni medijum ostavlje da se ugreje do sobne temperature od oko 20° C, reakcija je nastavljena još 15 h na ovoj temperaturi i zatim je smeša sipana u vodu u koju je dodat dihlormetan. Podešeno je pH rastvora na oko 8 dodatkom 1N natrijum hidroksida. Formirani talog je profiltriran, i dodat je etanol, na toplo. Posle filtracije suspenzije na toplo, u filtrat su dodati voda i aktivni ugalj, koji je profiltriran kroz VVattman ® papir i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijen čvrsti ostatak bež
boje (330 mg) je rastvoren u 10 cm<3>etanola i 10 cm<3>12N rastvora hlorovodonične kiseline. Posle zagrevanja u trajanju od 12 h na temperaturi refluksovanja rastarača, smeša je smeša je ohlađena na temperaturu od oko 20° C, i uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni čvrsti ostatak je tri put redom rastvoren u etanolu i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i zatim je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i osušen pod vakuumom (2.7 kPa), dajući 370 mg 4- [1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol dihidrohlorida u obliku čvrste suptance krem boje. Maseni spektar (ESP): 318(+)/... =(M+H)(+).<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm-u DMSO-d6: od 1.66 do 1.92 (m, 4H); 2.07 (m, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); od 3.10 do 3.39 (m, 5H); od 4.15 do 4.32 (m, 2H); 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.34 (dd, J=2.5 i 8.5 Hz, 1H); 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H);8.16(s, 1H);od 9.80 do 10.3 (veoma širok m, 2H).
PRIMER 98
4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol
Rastvor 750 mg 3- [4- (3- hlor-4- metoksifenil)- pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 25 cm<3>dihlormetana u atmosferi argona i uz mešanje je ohlađen u ledenom kupatilu i zatim je dodato 11 cm<3>1N rastvora bor tribromida u dihlormetanu. Posle reakcije od 30 min na temperaturi od oko 0° C, i zagrevanja u trajanju od 3 h na 40° C, zatim još 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakciona smeša je sipana u vodu u koju je dodat dihlormetan. Dobijena suspenzija je profiltrirana i čvrstom ostatku je dodat voda. Podešeno je pH smeše na 8 i zatim ektrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeni čvrsti ostatak bež boje (800 mg) je prečišćen brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan /metanol (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja odgovarajućih frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dobijen je ostatak koji je triturisan u diizopropil etru, profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 240 mg 4- [1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenola u obliku bele čvrste supstance. Maseni spektar (El): 303(+)/... =M(+)/... (1 Cl).<1>H NMR spektar (400 MHz)- 6 u ppm- u DMSO-d6: 1.32 (m, 1H); 1.54 (m, 1H); 1.70 (m, 2H); 2.02 (m, 1H); 2.77 (m, 3H); 2.98 (m, 1H); od 3.20 do 3.50 (m, 2H); 4.42 (m, 1H);
(dd, J=2.5 i 8.5 Hz, 1H); 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); od 9.98 do 10.15 (veoma širok m, 1H). [a<20>D= -4.1+/-0.6<0>(c 0.5, MeOH).
Rastvor koji sadrži desnogirni enantiomer eluiran je kao drugi i uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.102 g (+)-4- [1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H - pirazol-4- il]-2- hlorfenola u obliku ulja.
Maseni spektar (El): 303(+)/... =M(+)/... (1 Cl).<1>H NMR spektar (400 MHz)- 6 u ppm-u DMSO-d6: 1.35 (m, 1H); 1.54 (m, 1H); 1.70 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); od 2.70 do 2.83 (m, 3H); 3.00 (m, 1H); od 3.21 do 3.51 (m, 2H); 4.43 (m, 1H); 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.38 (dd, J=2.5 i 8.5 Hz, 1H); 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 10.05 (širok m, 1H). [a<20>D= +5.3+/-0.4<0>(c 0.5, MeOH).
PRIMERI 101 i 102
(+)-1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- H -pirazol-3- ol i (-)-1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ol
Etanolni rastvor koji sadrži 0.3 g (+/-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- il- 1H - pirazol-3- ola je nanet na kolonu, prečnika 8 cm u, koja sadrži 1180 g 20 pM Chiralpak AD(TM) hiralnu stacionarnu fazu. Eluirano je smešom heptana, etanola, metanola i trietilamina (70/15/15/0.2 odnos zapremina), brzina protoka mobilne faze je 120 ml/min. Levogirni enantiomer je eluiran kao prvi, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.109 g (-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- il-1 H - pirazol-3- ola u obliku ulja.
Maseni spektar (El): m/z=270 (M + ), m/z=187 [(M-C5H9N) + ] osnovni pik.
<1>H NMR spektar (400 MHz)- 6 u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): 1.31 (m, 1H); od 1.55 do 1.70 (m, 3H); 2.07 (m, 1H); od 2.65 do 2.75 (m, 2H); 2.90 (m, 1H); od 3.14 do 3.39 (delimično maskiran m, 3H); 4.21 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.72 (širok d, J=7.5 Hz, 1H); 7.78 (m, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.45 (širok d, J=5.0 Hz, 1H); od 10.9 do 11.1 (širok m, 1H). [a<20>D= - 40.7+/-0.8[deg.j (c 0.5, dimetilformamid).
Rastvor koji sadrži desnogirni enantiomer eluiran je kao drugi uparen je do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.113 g (+)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ola u obliku ulja. Maseni spektar (El): m/z=270 (M + ), m/z=187 [(M-C5H9N) + ] osnovni pik.<1>H NMR spektar (400 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): 1.32 (m, 1H); od 1.56 do 1.68 (m, 3H); 2.08 (m, 1H); od 2.66 do 2.76 (m, 2H); 2.92 (m, 1H); od 3.14 do 3.42 (delimično maskiran m, 3H); 4.22 (m, 1H); 7.14 (m, 6.98 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.40 (dd, J=2.0 i 9.0 Hz, 1H); 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 10.05 (širok m, 1H).
3- [4- (3- hlor-4- metoksifenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan se može dobiti na sledeći način: Rastvor 1.35 g 4- (3- hlor-4- metoksifenil)-1H -pirazola i 800 mg kalijum terc- butoksida u 20 cm<3>dimetilformamida, u inertnoj atmosferi, je mešan 1 h na temperaturi od oko 20° C i zatim je dodat rastvor 2 g 1 - azabiciklo[2.2.2]okt-3- il estra toluen -4- sulfonske kiseline u 20 cm<3>dimetilformamida. Posle zagrevanja u trajanju od 18 h na 10° C, reakcioni medijum je sipan u vodu i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfate, i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (2 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: etil acetat, etil acetat /metanol (80/20 odnos zapremina) zatim dihlormetan /metanol (80/20 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 480 mg 3- [4- (3-hlor-4- metoksifenil)-pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku narandžastog ulja. Maseni spektar (El): m/z=317 (M + ), m/z=234 [(M-C5H9N)+ ], m/z=109 [C7H11N + ], m/z=97 [C6H11N + ] osnovni pik.
PRIMERI 99 i 100
(-)-4- [1- (1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol i (+)-4- [1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenol
Etanolni rastvor koji sadrži 0.173 g 4- [1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H -pirazol- 4- il]-2- hlorfenola je introduced onto a cnanet na kolonu, prečnika 8 cm, koja sadrži 1180 g Chiralpak AD(TM) hirainu stacionarnu fazu. Eluirano je smešom heptana, etanola, metanola i trietilamina (80/10/10/0.1 odnos zapremina), brzina protoka mobilne faze je 120 ml/min. Levogimi enantiomer je eluiran kao prvi, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.093 g (-)-4- [1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1H - pirazol-4- il]-2- hlorfenola u obliku ulja.
Maseni spektar (El): 303(+)/... =M(+)/... (1 Cl).<1>H NMR spektar (400 MHz)- č u ppm-u DMSO-d6: 1.31 (m, 1H); 1.53 (m, 1H); 1.68 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); od 2.67 do 2.80 (m, 3H); 2.97 (m, 1H); od 3.18 do 3.48 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.38 1H);7.71 (širok d, J=7.5Hz, 1H); 7.78 (m, 1H);8.27 (s, 1H); 8.47 (širok d, J=5.0 Hz, 1H); od 10.8 do 11.15 (širok m, 1H). [a<20>D= +35.4+/-0.8<0>(c 0.5, dimetilformamid).
(+/.)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorid se može dobiti na sledeći način:
7 cm<3>4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu je dodato u rastvor 330 mg 3- [3-(cikloheks-2- eniloksi)-4- piridin-2- ilpirazol-1- ilj-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u 7 cm<3>dioksana. Posle mešanja od 15 h na temperaturi od oko 20° Cnerastvorni materijal je profiltriran, ispran diizopropil etrom i osušen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 300 mg (+/-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt- 3- il)-4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ol hidrohlorida u obliku bele čvrste sutpance. Maseni spektar (El): m/z=270 (M + ), m/z=187 [(M-C5H9N) + ] osnovni pik, m/z-36 (HCI + ). 3- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- piridin-2- ilpirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktan se može dobiti na sledeći način: Rastvor 2.5 g 2- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-1H -pirazol-4- iljpiridina i 1.4 g kalijum terc-butoksida u 20 cm<3>dimetilformamida, u inertnoj atmosferi, je mešan 1 h na 50° C i zatim je dodat rastvor 4 g 1- azabiciklo[2.2.2]-okt-3- il estra toluen -4- sulfonske kiseline u 20 cm<3>dimetilformamida. Posle zagrevanja u trajanju od 15 h na 10° C, reakcioni medijum je sipan u vodu, i smeša je ekstrahovana sva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze suisprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (5.3 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 u atmosferi argona pod pritiskom (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (60/40 odnos zapremina), etil acetat zatim etil acetat /metanol (95/5 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je ulje koje je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan /metanol (95/5 zatim 70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja odgovarajućih frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dobijeno je 370 mg 3- [3- (cikloheks-2- eniloksi)-4- piridin-2- ilpirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana u obliku bledo žutog ulja.<1>H NMR spektar (400 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6 (refernca na 2.50 ppm): 1.35. (m, 1H); od 1.59 do 1.70 (m, 4H); 1.78 (m, 1H); od 1.86 do 2.17 (m, 5H); od 2.67 do 2.78 (m, 3H); 2.96 (m, 1H); 3.19 (m, 1H); od 3.27 do 3.37 (maskiran m, 1H); 4.30 (m, 1H); 5.20 (m, 1H); od 5.95 do 6.04 (m, 2H); 7.10 (m, 1H); 7.74 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.47 (širok d, J=5.0 Hz, 1H).
PRIMERI 103 i 104
(+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- feniMH -pirazol-3- ilamin i (-)-1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- feniMH -pirazol-3- ilamin
Etanolni rastvor koji sadrži 0.13 g (+/-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1H - pirazol-3- ilamina je nanet na kolonu, prečnika 8 cm, sa 1180 g 20 pM Chiralpak AD(TM) hiralne stacionarne faze. Eluirano je smešom heptana, etanola i trietilamina (50/50/0.1 odnos zapremina), brzina protoka mobilne faze je 120 ml/min. Levogirni enantiomer je eluiran kao prvi, rastvor je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.035 g (-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- feniMH -pirazol-3- ilamina u obliku ulja. Maseni spektar (El): m/z=268 (M + ) osnovni pik, m/z=185[(M-C5H9N) +], m/z=109(C7H11N + ). 1 H NMR spektar (300 MHz)- 6 u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): 1.37 (m, 1H);od 1.61 do 1.74 (m, 3H); 2.11 (m, 1H); od 2.71 do 2.85 (m, 3H); 3.00 (m, 1H); od 3.12 do 3.53 (delimično maskiran m, 2H); 4.21 (m, 1H); 4.65 (širok m, 2H); 7.13 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.32 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.52 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.90 (s, 1H). [a<20>D= -(dimetilformamid).
Rastvor koji sadrži desnogirni enantiomer eluiran je kao drugi uparen je pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 0.039 g (+)-1- (1- azabiciklo[2.2.2jokt-3- il)-4- feniMH -pirazol-3- ilamina u u obliku ulja.
Maseni spektar (El): m/z=268 (M + ), m/z=185 [(M-C5H9N) + ], m/z=109 (C7H11N + ) osnovni pik.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): 1.34 (m, 1H); od 1.60 do 1.73 (m, 3H); 2.09 (m, 1H); od 2.68 do 2.82 (m, 3H); od 2.90 do 3.53 (delimično maskiran m, 3H); 4.19 (m, 1H); 4.63 (širok m, 2H); 7.12 (širok t, J=7.5Hz, 1H); 7.32 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.51 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.89 (s, 1H). [a<20>D= +(dimetilformamid).
(+/-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- feniMH -pirazol-3- ilamin se može dobiti na sledeći način:
1.1 g 1,3- dimetilbarbiturerne kiseline i 50 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u rastvor 280 mg diallil-[1- (1- azabiciklo[2.2.2]-okt-3- il)-4- fenil-1H - pirazol-3- iljamina u 10 cm<3>dihlormetana, u atmsoferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja u trajanju od 15 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, smeša je uparena do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat 1N rastvor hlorovodonične kiseline i rastvor je ispran dva puta etil acetatom. Dobijena vodena faza je alkilinizovana dodatkom 1N rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat dihlormetan i rastvor je tretiran aktivnim ugljem, profiltriran krozsupercel filter,i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 130 mg (+/-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4-fenil-1H -pirazol-3- ilamina u obliku narandžastog ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): od 1.20 dto 1.38 (m, 1H); od 1.58 do 1.71 (m, 3H); 2.07 (m, 1H); od 2.62 do 2.79 (m, 3H); od 2.88 do 3.63 (delimično maskiran m, 3H); 4.16 (m, 1H); 4.63 (širok s, 2H); 7.13 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); 7.32 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.52 (širok d, J-7.5 Hz, 2H); 7.89 (s, 1H). diallil-[1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- iljamin se može dobiti na sledeći način: Rastvor 1.3 g dialliI-(4- fenil-1 H -pirazol-3- il)amina i 730 mg kalijum terc- butoksida u 20 cm<3>dimetilformamida, u atmosferi argona , je mešan 45 min na 45° C. i zatim je dodat rastvor 2.3 g 1- azabiciklo[2.2.2]-okt-3- il estra toluen -4- sulfonske kiseline u 15 cm<3>dimetilformamida. Posle zagrevanja u trajanju od 15 h na 10° C, reakcioni medijum je sipan u vodu, i smeša je ekstrahovana dva puta etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno naranžasto ulje (1.8 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatografijom na alumijum oksidu CTB1 pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (60/40 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je ulje koje prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod
pritiskom argona (50 kPa) [eluent: dihlormetan/metanol (50/50 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja odgovarajućih frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dobijeno je 280 mg diallil-[1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H - pirazol-3- iljamina koji sadrži 20%
(procenjeno 1 H NMR) diallil-(4- fenil-1 H - pirazol-3- il)amina u obliku bledo žutog ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): 1.29 (m, 1H); od 1.53 do 1.69 (m, 3H); 2.03 (m, 1H); od 2.62 do 2.80 (m, 3H); 2.97 (m, 1H); 3.17 (m, 1H); 2.39 (m, 1H); od 3.52 do 3.52 (m, 4H); 4.24 (m, 1H); od 4.98 do 5.17 (m, 4H);
od 5.75 do 5.91 (m, 2H); 7.17 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.33 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.61 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.93 (s, 1H).
diallil-(4- fenil-1 H -pirazol-3- il)amin se može dobiti na sledeći način:
22 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu je dodato u rastvor, 2.9 g diallil-[4- fenil-1- (2- trimetilsilaniletoksimetil)-1H -pirazol-3- iljamina u 25 cm<3>tetrahidrofurana u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja u trajanju od 18 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, dodato je 6.3 cm<3>1N rastvora tetrabutilamonijum fluorida i zagrevanje je nastavljeno još 4 h. Posle uparavanj reakcionog medijuma do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), u ostatak je dodat etil acetat i organska faza je isprana sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušena iznad magnezijum sulfate i uparena pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno braon ulje (1.8 g) je prečišćeno brzom (flash) hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 1.3 g diallil-(4-feniMH -pirazol-3- il)amina u obliku narandžastog ulja. Maseni spektar (El): m/z=239 (M + ) osnovni pik, m/z=198 [(M-C3H5) + ], m/z=41 (C3H5 + ) diallil-[4- fenil-1- (2- trimetilsilaniietoksimetil)-1H -pirazol-3- iljamin se može dobiti na sledeći način: 8.17 g cezijum karbonata i 4.35 cm<3>allil bromida je dodato u rastvor 2.9 g 4- fenil-1- (2-trimetilsilaniletoksimetil)-1H -pirazol-3- ilamina u 60 cm<3>acetonitrila u atmosferi argona i uz mešanje. Posle zagrevanja u trajanju od 15 h na temperaturi refluksovanja rastvarača, reakcioni medijum je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) i ostatku je dodat etil acetat. Organski rastvor je ispran sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušen iznad magnezijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Dobijeno narandžasto ulje (4 g) je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (93/7 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dobijeno je 2.9 g diallil-[4- fenil-1- (2-trimetilsilaniletoksimetil)-1 H -pirazol-3- iljamina u obliku narandžastog ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): -0.03 (s, 9H); 0.83 (m, 2H); od 3.52 do 3.63 (m, 6H); od 5.04 do 5.15 (m, 4H); 5.24 (s, 2H); od 5.74 do 5.90
(m, 2H); 7.21 (tt, J=1.5 i 7.5 Hz, 1H); 7.36 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.58 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.96 (s, 1H).
4- fenil-1- (2- trimetilsilaniletoksimetil)-1H -pirazol-3- ilamin se može dobiti na sledeći način:
3.7 g gvožđa, 1.8 g amonijum hlorida i zatim rastvor 3.5 g 3- nitro-4- fenil-1- (2-trimetilsilaniletoksimetil)-1H -pirazola u 50 cm<3>etanola je dodato u smešu 50 cm<3>etanola i 50 cm<3>vode. Posle zagrevanja u trajanju od 8 h na temperaturi refluksovanja rastvarača i uz mešanje, i još 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je profiltriran krozsupercelfilter i filtrat je uparen do suva pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etil acetat i organski rastvor je ispran sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen iznad magnezijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 2.9 g 4- fenil-1- (2-trimetilsilaniletoksimetil)-1H -pirazol-3- ilamina u obliku narandžastog ulja.<1>H NMR spektar (400 MHz) - 5 u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): -0.01 (s, 9H); 0.86 (m, 2H); 3.56 (m, 2H); 4.75 (širok s, 2H); 5.17 (s, 2H); 7.18 (širok t, J=7.5 Hz, 1H); 7.35 (širok t, J=7.5 Hz, 2H); 7.50 (širok d, J=7.5 Hz, 2H); 7.88 (s, 1H). 3- nitro-4- fenil-1- (2- trimetilsilaniletoksimetil)-1 H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 8.8 g fenilboronske kiseline, 36 cm<3>2N vodenog rastvora kalijum karbonata i 3.6 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma je dodato u atmosferi argona i uz mešanje, u rastvor 7.8 g 4-jod-3- nitro-1- (2- trimetilsilaniletoksimetil)-1H - pirazola u 120 cm<3>atoluena u koji je dodato 30 cm<3>etanola. Posle zagrevanja u trajanju od 15 h na 10° C, reakcioni medijum je ohlađen do temperature od oko 20° C. i zatim je uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa). Ostatku je dodat etil acetate i organski rastvor je ispran sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida; osušen iznad magnezijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući 14.3 g braon ulja koje je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat (90/10 zatim 70/30 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom (2.7 kPa) dobijeno je 4.5 g 3- nitro-4-fenil-1- (2- trimetilsilaniletoksimetil)-1H -pirazola u obliku žutog ulja. Maseni spektar (El): m/z=319 (M + ), m/z=246 [(M-C3H9Si) + ] osnovni pik, m/z=73 (C3H9Si + ). 4-jod-3- nitro-1- (2- trimetilsilaniletoksimetil)-1H -pirazol se može dobiti na sledeći način: 10 g 3- nitro-4- fenil-1 H -pirazola je u procijama dodato u suspenziju 1.7 g natrijum hidrida (kao 75 % u tečnom vazelinu) u 120 cm<3>dimetilformamida u atmosferi argona i uz mešanje. Smeša je mešana 45 min na temperaturi od oko 20° C. i zatim je polako dodato 14 cm<3>2- trimetilsilaniletoksimetil hlorida. Posle mešanja od 15 h na temperaturi od oko 20° C, reakcioni medijum je sipan u 500 cm<3>vode i smeša je ekstrahovan tri puta sa 500 cm<3>etil acetata. Organske faze su kombinovane , isprane sukcesivno dva puta vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad magnezijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom (2.7 kPa), dajući narandžasto ulje (22 g) koje je prečišćeno brzom( flash)hromatogrfijom na silika gelu pod pritiskom argona (50 kPa) [eluent: cikloheksan /etil acetat e (85/15 odnos zapremina)]. Posle koncentrovanja frakcija pod sniženim pritiskom, dobijeno je 7.8 g 4- jod-3- nitro-1- (2-trimetilsilaniletoksimetil)-1 H -pirazola u obliku bledo žutog ulja.<1>H NMR spektar (300 MHz)- 5 u ppm- u DMSO-d6 (referenca na 2.50 ppm): -0.03 (s, 9H); 0.87 (m, 2H); 3.61 (m, 2H); 5.51 (s, 2H); 8.52 (s, 1H).
Primeri 105 i 106
1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-4- il)-1H -pirazol hidrohlorid, Enantiomeri A i
B
Procedura je izvedena kao što je opisano u primeru 38, ali sa 0.78 g 1- (1-azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- jod-1H -pirazola , 0.51 g pinakol estra 1H -indol-4- il boronske kiseline, 0.475 g natrijum karbonata. 0.13 g 1,1' -
dihlorbis(difenilfosfinoferocen)paladijuma u 35 cm<3>dioksana i 5 cm<3>vode. Posle prečišćavanja hromatografijom pod pritiskom azota od 50 kPa na kartridžu od baznog aluminijum oskida (Merck), eluiranjem sa smešom cikloheksanea i etil acetata (50/50 zatim 25/75 zatim 10/90 odnos zapremina) i zatim smešom etil acetata i metanola (95/5 odnos zapremina), kombinovane su frakcije 49 do 120, i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Frakcije 192 do 205 su kombinovane , isprane sa 5 cm<3>vode i koncentrovane do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Kombinovane su dve serijeu obliku narandžastog praha (266 mg) i prečišćene HPLC -om, u cilku razdvajanja enantiomera na 20 pm Chiralcel OD koloni uz eluiranje smešom heptana, metanola, etanola i trietilamina (60/10/30/0.2 odnos zapremina); svakom enantiomeru je zatim dodato 10 cm<3>dihlormetana i 5 cm<3>vode. Organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana , i
koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom (3 kPa). Svakiovako dobijenom belom prahu dodato e 20 cm<3>apsolutnog etanola i zatim je zagrevan na temperaturi refluksovanja rastvarača u trajanju od 20 minuta. Svaki rastvor je profiltriran i ispran sa 5 cm<3>apsolutnog etanola, i dodat je 1 cm<3>1N rastvora hlorovodonične kiseline u dietil
etru. Rastvori su koncentrovani do suva pod sniženim pritiskom, dodato je 5 cm<3>etanola i ponovo su koncentrovani do suva pod sniženim pritiskom; čvrsti ostatak je staložen iz 5 cm<3>diizopropil etra i zatim profiltriran kroz sinterovano staklo. Ovako je dobijeno 45 mg (+)--)- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- ii)-4- (1H -indol-4- il)-1H -pirazol hidrohlorida, enantiomer A, u obliku bež praha ([a<20>D= +21.0°, rastvarač: dimetil sulfoksid, koncentracija: 0.5) i 39 mg (-)-1- (1- azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-4- il)-1H - pirazol hidrohlorida, enantiomer B, u obliku bež praha ([a20 D= -22.7[°, rastvarač: dimetil sulfoksid, koncentracija . 0.5).
Farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom sastoje se od jedinjenja formule (I) ili soli datog jedinjenja, u čistom stanju ili u obliku kompozicije u kojoj je kombinovano sa drugim farmaceutski kompatibilnim proizvodima, koji mogu da budu inertni ili fiziološki aktivni. Medicinski proizvod u ksladu sa pronalaskom može se adminsitrirati oralno, parenteralno, rectalno ili topikalno.
Kao čvrste kompozicije za oralnu administraciju, mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova (želatinskih kapsula, vafer kapsula ) ili granula. U ovim kompozicijama, aktivna kopmponenta u skladu sa pronalaskom je pomešana sa jednim ili više razblaživača kao što je škrob, celuloza, sukroza, laktoza ili silicijumdioksid, pod argonom. Ove kompozicije takođe mogu pored razblaživača dasadrže druge supstance, kao na primer jedno ili više sredstava za kiizenje, kao što je magnezijum stearat ili talk, boja, obloga
(tablete sa šećernom oblogom) ili lak.
Tečne kompozicije za oralnu administraciju, mogu da budu u obliku farmaceutski prihvatlivih rastvora, suspenzija, emulzija, sirupai eliksira, mogu da sadrže inertne razblaživače kao što je voda, etanol, glicerol, biljna ulja ili tečni parafin. Ove kompozicije pored razblaživača mogu da sadrže i druge supstance kao, na primer okvašivače, zaslađivače, agense za zgušnjavanje, aromate ili stabilizatore.
Sterilne kompozicije za parenteralnu administraciju mogu da budu poželjno vodeni ili nevodeni rastvori, suspenzije ili emulzije. Kao rastvarač ili nosač, može se upotrebiti voda, propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja, posebno maslinovo ulje, injektibilni organski estri, na primer etil oleat, ili drugi pogodni organski rastvarači. Ove kompozicije mogu takođe da sadrže adjuvanse, posebno okvašivače, agense za toničnost, emulgatore, disperzante i stabilizatore. Sterilizacija se može izvesti na nakolikonačina, na primer aseptičnom filtracijom, inkorporiranjem agensa za sterilizaciju u kompoziciju, ozračivanjem ili zagrevanjem. Takođe se mogu pripremiti u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti u sterilnoj vodi ili drugom odgovarajućem sterilnom injektivilnom medijumu, neposredno pre admisnitracije.
Kopozicije za rektalnu administraciju su supozitorije ili rektalne kapsule koje sadrže, pored aktivnog proizvoda eksipijense kao što je kako puter, polisintetnički gliceridi iii polietilen glikoli.
Kompozicije za topikalnu administraciju mogu, na primer, da budu kreme, losioni, rastvori za ispiranje očiju, sprejevi za grlo,kapi za nos ili aerosoli.
Doze zavise od željenog efekta, trajanja tretmana i načina administracije; a generalno se kreće od 5 mg i 1 000 mg na dan, oralno za odraslog čoveka, sa jediničnim dozama koje se kreću uopsegu od 1 mg do 250 mg aktivne supstance.
Generalno, lekar će odrediti odgovarajuću dozu u skladu godinama, težinom i drugim specifičnim faktorima pacijenta.
Jedinjenja formule (I) u skaldu sa pronalaskom može da bude koristan kao medicinski proizvod za lečenje bolesti nastalih usled disfunkcije alfa-7 nikotinskih receptora ili povoljno reaguje na njihovu modulaciju; za lečenje, prevenciju dijagnozu i/ili monitoring razvoja psihijatrijskih poremećaja ili bolesti ili neurological poremešaja ili boelsti centralng nervnog sistema uključujući oštećenje kognitivnih funkcija ili procesiranje senzornih informacija.
Detaljnije , bolesti ili poremećaji koji se mogu lečiti odnose se na kognitivne sposobnosti
i kapacitete pažnje, sposobnosti za koncentrisanje .učenje i/ ili pamćenje, Alzheimerova bolest, i srodne kognitivne bolesti, senilna demecija, vaskularna demencija, manja
kognitivna oštećenja, amnezijski dficit poezan sa starenjem, kognitivna oštećenja povezana sa biralnim ili bakterijskim infekcijama poremećaj pažnje , šizofrenija, lečenje inflamatornih sindroma, ulcerativni kolitis, Chron-ova boelst, sindrom nadraženih creva, artritis, lečenje akutnog ili hroničnog bola, fibromijaliga, lečenje akutne nervne neuronske degeneracije nastale posle traume, šloga, ishemije ili hipoksije mozga, lečenje hroničnih neuronskih degeneracija zapaženih tokom Parkinsonove bolesti, Huntington-ova horeja, multisistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza ili amiotrofna lateralna
skleroza, lečenje epilepsije, lečenje depresije, anksioznosti, manične depresivne psihoze, opsesivno-kompulsivni poremećaji, fobije, post-traumaski stres sindrom, napad panike, Tourett-ov sindrom anoreksija i bulimija i poremećaji spavanja
Jedinjenja formule (I) se takođe mogu upotrebiti za utvrđivanje smanjenja konzumiranja supstanci koje izazivaju zavisnost, kao pomoć u održavanju apstinencije u odnosu na pomenute suptance ili za ublažavanje simptoma odvikavanja od istih. Jedinjenja formule (I) se takođe mogu upotrebiti kao dijagnostički agensi.
Primeri koji slede ilustruju kompozicije u skladu sa pronalaskom:
PRIMER A
Želatinske kapsule koje sadrže dozu od 50 mg aktivnog proizvoda i imaju sledeći sastav, pripremljene su prema konvencionalnim tehnikama:
PRIMER B
Tablete koje sadrže dozu od 50 mg aktivnog proizvoda, i imaju sledeći sastav, pripremljene su prema konvencionalnim tehnikama:
Smeša hidroksimetilceluloze, glicerola, titan oksida (72- 3.5-24.5) qs 1 film-obloženu
tabletu sa konačnom težinom od 245 mg
PRIMER C
Pripremljen je injektibilni rastvor koji sadrži 10 mg aktivnog proizvoda, i ima sledeći sastav:

Claims (16)

1. Jedinjertje formule (I) gde: A je, ukoliko je prisutno, (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili a(C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C2- C5) alkenil, (C2- C5) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril i halogen, R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C3- C5) cikloalkil i halogen, A-R1 je takav da azot iz R1 i azot u položaju - 1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika, R3 je H, halogen, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, S02Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra ili NHS02Ra radikal, R4 je aril ili heteroaril radikal po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C (O) Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, O-C (O) Ra, -O-C (S) Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC (S) Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, aril, heteroaril, (C4- C7) heterocikloalkil, polifluoroalkil, trifluorometil-sulfanil, trifluorometoksi, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C2- C6) alkenil i (C2- C6) alkinil, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi, R5 je H, halogen, CF3, CHF2, CH2F, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil ili (C3- C7) cikloalkil radikal, Ra je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil, halogen radikala, Rc je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal, R6 i R7 su, nezavisno od drugog vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil ili heteroarilalkil, R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 članova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila, halogena, R8 je Ra ili NRaRb radikal, njihovi racemati, enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove smeše, tautomeri i farmaceutski prihvaltjive soli, za izuzetkom 3- (3- piridinil)-1H -pirazol -1- butanamina, 4-(3- piridinil)-1H -pirazol -1- butanamina i N-(dietil)-4- fenil-1 H - pirazol -1- etilamina.
2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, gde: Aje, ako je prisutno, (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili a (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C2- C5) alkenil, (C2- C5) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril i halogen, R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C3- C5) cikloalkil i halogen, A-R1 je takav da azot u R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika, R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal, R4 je aril ili heteroaril radikal po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogen, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S (O) Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, aril, heteroaril, (C4- C7) heterocikloalkil, polifluoroalkil, trifluorometil-sulfanil, trifluorometoksi, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C2- C6) alkenil i (C2- C6) alkinil, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi, R5 je vodonik ili Me radikal, Raje linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 ring members, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil, halogen radikala, Rc je a linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)-arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal, R6 i R7 are, nezavisno od one another, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3-C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil, R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 ring members, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkils, halogena, R8 je Ra ili NRaRb radikal, njihovi racemati, enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove smeše, tautomeri i farmaceutski prihvaltjive soli, za izuzetkom 3- (3- piridinil)-1H -pirazol -1- butanamina, 4-(3- piridinil)-1H -pirazol -1- butanamina i N-(dietil)-4- fenil-1 H - pirazol -1- etilamina.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, gde: A je, ukoliko je prisutno, (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C2- C5) alkenil, (C2- C5) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril i halogen, R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C3- C5) cikloalkil i halogen, A-R1 je such that the azot R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika, R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal, R4 je aril ili heteroaril radikal po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogen, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra. C(0)ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, 0-C(0)Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, aril, heteroaril, (C4- C7) heterocikloalkil, polifluoroalkil, trifluorometil-sulfanil, trifluorometoksi, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C2- C6) alkenil i (C2- C6) alkinil, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi, R5 je vodonik, Ra je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 ring members, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil, halogen radikala, Rc je a linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- Cl) heterocikloalkil, (hetero)arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal, R6 i R7 su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3-C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- Cl) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil, R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 ring members, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila, halogena, R8 je Ra ili NRaRb radikal, njihovi racemati, enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove smeše, tautomeri i farmaceutski prihvaltjive soli, za izuzetkom 3- (3- piridinil)-1H -pirazol -1- butanamina, 4-(3- piridinil)-1H -pirazol -1- butanamina i N-(dietil)-4- fenil-1H - pirazol -1- etilamina.
4. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od : 1- [2- (3- Metoksi-4- fenilpirazol-1- il)etil]piperidina 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetii)-4- fenil-1 H -pirazol-1- ola 3- (3- Benziloksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana 3- (3- Metoksi-4- fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]oktana 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3- ola 1- (2- Perhidroazepin-1- iletil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [2- (2- Metilpiperidin-1- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [2- (4- Fluoropiperidin-1- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazoi-3- ola 1- [2- (3- Metilpiperidin-1- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [2- (3,6-Dihidro-2H-piridin-1- il)etil]-4-fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [2- (7-Azabiciklo[2.2.1]hept-7-il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.2]okt-2- il)etilJ-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [2- (2- Azabiciklo[2.2.1]hept-2- il)etil]-4- fenil-1H -pirazol-3- ola 1- [2- Dimetilaminoetil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [3- Dimetilaminopropil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [2- ((2S,6R)-2,6-Dimetilpiperidin-1- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [2- Dietilaminoetil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1 - (2- DiizopropilaminoetiI)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 4- Fenil-1- (2- pirolidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 3- (3- Metoksi-4-fenilpirazol-1- il)-1- azabiciklo-[2.2.2]oktana 1- [2- (3- Difluorometoksi-4-fenilpirazol-1- il)etil]-piperidina 4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamina 4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ilamina N-[4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- iljacetamida N-[4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- il]metansulfonamida 1- (2- Dimetilaminopropil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- (1- Metilpiperidin-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 5- Metil-4- fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (3- Aminofenil)-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ola N-{3- [3- Hidroksi-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-4- il]fenil}acetamida 4- (4- Aminofenil)-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ola 1- (2- Dimetilaminoetil)-4- (4'-fluorobifenil-3- il)-1H -pirazol-3- ola 4- Bifenil-3- il-1- (2- dimetilaminoetil)-1H -pirazol-3- ola 1- (2- Dimetilaminoetil)-4- (4'-fluorobifenil-4- il)-1H -pirazol-3- ola 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ola 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- piridin-4- H -pirazol-3- ola 4- (4- Fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (4- Trifluorometoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- Fenil-1- (2- piperidin-1- ilpropii)-1H -pirazol-3- ola 3- (4- Fenilpirazol-1- ilmetil)-1- azabiciklo[2.2.2]-oktana 4- (5-Hlortiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (3- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (2- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol -3- ola 4- (3- Hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (4- Hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (4- Metoksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H-pirazol-3- ola 4- (3- Fluorofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- (3- trifluorometilfenil)-1H -pirazol-3- ola 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- piridin-3- il-1 H -pirazol-3- ola 4- (4- Hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (3- Hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (2- Fluorofenil)-1 - (2- piperidin-1- ileti!)-1H -pirazol-3- ola 4- (2- Hlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ola 1- (1-Azabiciklo[2.2.2] okt-3- il)-4- (3- hlorfenil)-1 H -pirazol-3- ola 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (3- fluorofenil)-1 H -pirazol-3- ola 1- (1- Metilpirolidin-3- il)-4- fenil-1H -pirazol-3- ola 1- [2- (1- Metilpirolidin-2- il)etil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- (Pirolidin-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- [(1- Metilpirolidin-2- (S)-il)metil]-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 4- Fenil-1- pirolidin-3- ilmetil-1 H -pirazol-3- ola 1- ((2R)-1- Metilpirolidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 4- Fenil-1- (piperidin-3- il)-1H -pirazol-3- ola 1- (1- Metilpiperidin-2- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 1- (1- Metilazepan-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola 4- Fenil-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (Tiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (3,4- Dihlorfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (4- Bromofenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (1H -lndol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 4- (5-Bromotiofen-2- il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 2- [1- (2- Piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamid 4- (2- Hidroksifenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol 4- (1H -lndol-5-il)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol 4- (4- Metilfenil)-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ol 1- (1- Azabiciklo[2.2.2J okt-3- il)-4- (1H -indol-5-il)-1H -pirazola (+)-1- (Azabiciklo[2.2.2]okt-3- i!)-4- (1H -indol-5-il)-1H -pirazola (-)-1- (Azabiciklo[2.2.2Jokt-3- il)-4- (1H -indol-5-il)-1H -pirazola 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol-3- ola 1- (1- Azabiciklo[2.2.2Jokt-3- il)-4- (5-hlortiofen-2- il)-1H -pirazol-3- ola 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-2- ilmetil)-4- fenil-1H -pirazol-3- ola 3- [4- (3,5-Difluorofenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana 4- Benzo[b]tiofen-2- il-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-3- ola 1- (2- Piperidin-1- iletil)-4- tiofen-3- il-1H -pirazol-3- ola 4- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamida 3- [3- Hidroksi-1- (2- piperidin-1- iletil)-1H -pirazol-4- iljbenzamida (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4-fenil-1 H -pirazol-3- ola (+)-1- (1- Azabicikio[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-1 H -pirazol-3- ola (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- fenil-1 H -pirazol-1- ola (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4-fenil-1 H -pirazol-l-ola 1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ola (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ola (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- hlorfenil)-1H -pirazol-3- ola (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- fluorofenil)-1 H -pirazol-3- ola (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (4- fluorofenil)-1H -pirazol-3- ola 3- [4- (4- Hlorfenil)pirazol-1- il]-1- azabiciklo-[2.2.2]oktana 3- [4- (4- Hlorfenil)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana 3- [4- (3- Hlor-4- metoksifenil)pirazol-1- ilmetil]-1- azabiciklo[2.2.2]oktana 4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- ilmetil)-1H -pirazol-4- il]-2- hlorfenola 4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1 H -pirazol-4- il]-2- hlorfenola (-)-4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1 H -pirazol-4- il]-2- hlorfenola (+)-4- [1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-1 H -pirazol-4- il]-2- hlorfenola (+}-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- il-1 H -pirazol-3- ola (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- piridin-2- H -pirazol-3- ola (+)-1- (1-Azabiciklof2.2.2]okt-3- il)-4-fenil-1 H -pirazol-3- ilamina (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- fenil-IH -pirazol-3- ilamina (+)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-4- il)-1H -pirazola (-)-1- (1- Azabiciklo[2.2.2]okt-3- il)-4- (1H -indol-4- il)-1H -pirazola, njihovi racemati, enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove smeše, tautomeri i farmaceutski prihvaltjive soli.
5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 i u kojem R3 je OH od jedinjenja (II) u kojem GP je zaštitna grupa hidroksilne funkcionalne grupe, naznačen time, što je uklonjena zaštita sa jedinjenja (II) i zatim po izboru konvertovano u faramceutski prihvatljivu so.
6. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 i u kojem R3 je ORc, H ili NH2, alkilacijom pirazola formule (III) gde GP je zaštitna grupa za OH funkcionalnu grupu, sa jedinjenjem formule (IV) Rl-A-X gde X je Cl, Br, I, OTs, OMs ili OTf, u baznoj sredini u aprotičnom rastvaraču, i dobijeni proizvod je po izboru deprotected i po izboru konvertovan u farmaceutski prihvatljivu so.
7. Farmaceutska kompozicija koja sadrži, u farmaceutski prihvatljivom medijumu, bar jedno jedinjenje definisano u jednom od zahteva 1 do 4.
8. Jedinjenje formule (I) gde A ukoliko je prisutno je (CI-C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili a (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C2- C5) alkenil, (C2- C5) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril i halogen, R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C3- C5) cikloalkil i halogen, A-R1 je such that the azot R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika, R3 je H, halogen, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, S02Ra NHCHO, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra ili NHS02R radikal, R4 je aril ili heteroaril radikal jepo izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogen, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRb, C (S) NRaRb, S(0)Ra, S02Ra,S02NRaRb, ORc, SRc, O-C (O) Ra, -O-C (S) Ra, NRaRb, NHC (O) Ra, NHC (S) Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, aril, heteroaril, (C4- C7) heterocikloalkil, polifluoroalkil, trifluorometil-sulfanil, trifluorometoksi, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C2- C6) alkenil i (C2- C6) alkinil, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi, R5 je H, halogen, CF3, CHF2, CH2F, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil ili (C3- C7) cikloalkil radikal, Raje linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 ring members, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil, halogen radikala, Rc je a linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, <C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)-arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal, R6 i R7 are, nezavisno od one another, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3-C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil, R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 ring members, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila, halogena, R8 je Ra ili NRaRb radikal, za izuzetkom N-(dietil)-4- fenil-1 H -pirazol -1- etilamina, njihovi racemati, enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove smeše, tautomeri i farmaceutski prihvaltjive soli, za dobijanje medicinskog proizvoda.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, formule (I) ,gde A ukoliko je pristuan, je (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C2- C5) alkenil, (C2- C5) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril i halogen, R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C3- C5) cikloalkil i halogen, A-R1 je such that the azot R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika, R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal, R4 je aril ili heteroaril radikal po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogen, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C (O) NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C(0)Ra, C (O) ORa, C(0)NRaRb, C (S) NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, O-C (O) Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC (O) Ra, NHC (S) Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, aril, heteroaril, (C4- C7) heterocikloalkil, polifluoroalkil, trifluorometil-sulfanil, trifluorometoksi, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C2- C6) alkenil i (C2- C6) alkinil, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim ili više alkil, halogen, OH, metoksi, R5 je vodonik ili Me radikal, Ra je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 ring members, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prstenje po izboru supstituisan jednim ili više alkil, halogen radikala, Rc je a linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)-arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal, R6 i R7 are, nezavisno od one another, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3-C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil, R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 ring members, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila, halogena, R8 je Ra ili NRaRb radikal, za izuzetkom N-(dietil)-4- fenil-1 H -pirazol -1- etilamin, njihovi racemati, enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove smeše, tautomeri i farmaceutski prihvaltjive soli, za dobijanje medicinskog proizvoda.
10. jedinjenje premazahtevu 8, formule (I) u kojoj: A je, ukoliko je prisutan, (C1- C6) alkil radikal, (C3- C6) alkenil radikal, (C3- C6) alkinil radikal, (C3- C7) cikloalkil radikal ili (C5-C7) cikloalkenil radikal; ovi radikali su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C2- C5) alkenil, (C2- C5) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril i halogen, R1 je NR6R7, (C4- C7) azacikloalkil, (C5-C7) azacikloalkenil, (C5-C9) azabicikloalkil ili (C5-C9) azabicikloalkenil grupa; ove grupe su po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od (C1- C5) alkil, (C3- C5) cikloalkil i halogen, A-R1 je such that the azot R1 i azot u položaju -1 pirazola su odvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika, R3 je OH, NH2, OMe ili H radikal, R4 je aril ili heteroaril radikal po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od halogen, CN, N02, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(0)NH2, C(S)NH2, S02H, S02NH2, NHCHO, C (0) Ra, C (0) ORa, C(0)NRaRb, C(S)NRaRb, S(0)Ra, S02Ra, S02NRaRb, ORc, SRc, O-C (O) Ra, -0-C(S)Ra, NRaRb, NHC(0)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHS02Ra, aril, heteroaril, (C4- C7) heterocikloalkil, polifluoroalkil, trifluorometil-sulfanil, trifluorometoksi, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, (C2- C6) alkenil i (C2- C6) alkinil, ovi supstituenti su po izboru supstituisani jednim iii više alkil, halogen, OH, metoksi, R5 je vodonik, Ra je linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Rb je, nezavisno od Ra, vodonik, linearan ili razgranat (C1- C6) alkil, alkenil, alkinil, {C3-C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, arilalkil, heteroarilalkil, aril, heteroaril ili polifluoroalkil, Ra i Rb mogu da formiraju zasićen ili nezasićen prsten koji sadrži 5, 6 ili 7 ring members, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N, ovaj prsten je po izboru supstituisan jednim ili više alkil, halogen radikala, Rc je a linearan ili razgranat (C1- C6) alkii, (C3- C6) alkenil, (C3- C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, (hetero)arilalkil, (hetero)aril, (poli)fluoroalkil, C(0)R8, C(S)R8 ili S02R8 radikal, R6 i R7 are, nezavisno od one another, vodonik, (C1- C6) alkil, (C3- C6) alkenil, (C3-C6) alkinil, (C3- C7) cikloalkil, (C5-C7) cikloalkenil, (C4- C7) heterocikloalkil, an arilalkil ili heteroarilalkil, R6 i R7 mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni prsten sa 5, 6 ili 7 ćlanova u prstenu, koji mogu da imaju ili ne moraju hetero atom kao što je O, S ili N i koji je po izboru supstituisan jednim ili više alkila, halogena, R8 je Ra ili NRaRb radikal, za izuzetkom N-(dietil)-4- fenil-1H -pirazol -1- etilamina, njihovi racemati, enantiomeri i dijastereoizomeri i njihove smeše, tautomeri i farmaceutski prihvaltjive soli, za dobijanje medicinskog proizvoda.
11. Upotreba bar jednog jedinjenja definisanog prema jednom od zahteva 1 do 4, za dobijanje medicinskog proizvoda za upotrebu u lečenju bolesti nastale usled disfunkcije a7 nikotinskih receptora iii povoljno reaguje na njihovu modulaciju.
12. Upotreba najmanje jednog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4, za dobijanje medicinskog proizvoda za upotrebu u tečenju, prevenciji, dijagnozi, praćenju( monitoring)razvoja psihijatrijskih poremećaja ili bolesti ili neuroloških poremećaja ili bolesti centralnog nervnog sistema uključujući oštećenje kognitivnih funkcija ili procesiranja senzornih informacija.
13. Upotreba prema zahtevu 12, naznačena time, što se bolesti ili poremećaji odnose na kognitivne sposobnosti i kapacitet pažnje, i sposobnosti za koncetraciju, učenje ili pamćenje.
14. Upotreba prema zahtevu 12, naznačena time, što je bolest, Alzheimer'ova bolesti i srodni kognitivni poremećaji.
15. Upotreba prema zahtevu 12, naznačena time, što je bolesti, šizofrenija.
16. Upotreba namanje jednog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4, za dobijanje medicinskog proizvoda namenjenog za utvrđivanje smanjenja konzumiranja supstanci koje izazivaju zavisnost, za pomoć u održavanju apstinencije u odnosu na date supstance ili za smanjenje simptoma odvikacanja od istih, i njihova terapeutska primena za lečenje akutnih ili hroničnih neuronskih degeneracija.
RSP-2009/0321A 2003-11-25 2004-11-22 Derivati pirazolila u obliku lekova za lečenje akutnih ili hroničnih neuronskih regresija RS50836B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0313775A FR2862647B1 (fr) 2003-11-25 2003-11-25 Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
PCT/FR2004/002968 WO2005051917A1 (fr) 2003-11-25 2004-11-22 Derives de pyrazole a titre de medicaments pour le traitement des degenerescences neuronales aigues ou chroniques

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50836B true RS50836B (sr) 2010-08-31

Family

ID=34531236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0321A RS50836B (sr) 2003-11-25 2004-11-22 Derivati pirazolila u obliku lekova za lečenje akutnih ili hroničnih neuronskih regresija

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7524838B2 (sr)
EP (1) EP1689720B1 (sr)
JP (1) JP4833078B2 (sr)
KR (1) KR20060123193A (sr)
CN (2) CN102174017A (sr)
AR (1) AR046632A1 (sr)
AT (1) ATE428699T1 (sr)
AU (1) AU2004293214B2 (sr)
BR (1) BRPI0416926A (sr)
CA (1) CA2544519A1 (sr)
CY (1) CY1110333T1 (sr)
DE (1) DE602004020660D1 (sr)
DK (1) DK1689720T3 (sr)
ES (1) ES2325446T3 (sr)
FR (1) FR2862647B1 (sr)
HR (1) HRP20090391T1 (sr)
IL (1) IL175539A0 (sr)
MA (1) MA28147A1 (sr)
MY (1) MY141218A (sr)
NO (1) NO20062954L (sr)
NZ (1) NZ548071A (sr)
PL (1) PL1689720T3 (sr)
PT (1) PT1689720E (sr)
RS (1) RS50836B (sr)
RU (2) RU2376290C2 (sr)
SG (1) SG131945A1 (sr)
SI (1) SI1689720T1 (sr)
TW (1) TWI343811B (sr)
UY (1) UY28635A1 (sr)
WO (1) WO2005051917A1 (sr)
ZA (2) ZA200604051B (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3019B1 (ar) 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
US7638541B2 (en) * 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
WO2008124092A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted benzene fungicides
AU2008279447A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
CA2697974C (en) 2007-10-18 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1,2,4-triazoles
WO2009115547A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoiies as nicotinic acetylcholine receptor modulators
AR071763A1 (es) 2008-05-09 2010-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazoles trisustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos de los mismos en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos
EP2151434A1 (en) 2008-08-05 2010-02-10 Institut Pasteur Alkoxypyrazoles and the process for their preparation
US20110160222A1 (en) * 2008-11-26 2011-06-30 Metabolex, Inc. Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders
JP5636428B2 (ja) * 2009-09-17 2014-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 置換ｎ−フェニル−１−（４−ピリジニル）−１ｈ−ピラゾル−３−アミン類
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
JP5847813B2 (ja) 2010-06-23 2016-01-27 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド ５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾル−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの組成物
BR102012024778A2 (pt) * 2012-09-28 2014-08-19 Cristalia Prod Quimicos Farm Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
CA2929650C (en) * 2013-11-08 2017-08-22 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US9126984B2 (en) 2013-11-08 2015-09-08 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US9758505B2 (en) 2014-02-12 2017-09-12 Iteos Therapeutics 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
EA201650031A1 (ru) 2014-05-15 2017-06-30 Итеос Терапьютик Производные пирролидин-2,5-диона, фармацевтические композиции и способы применения в качестве ингибиторов ido1
CN107250128B (zh) * 2015-02-27 2019-07-26 东丽株式会社 环状胺衍生物和其医药用途
MX2017011951A (es) 2015-03-17 2018-06-15 Pfizer Derivados sustituidos de indol 3 novedosos, composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
EP3334733A1 (en) 2015-08-10 2018-06-20 Pfizer Inc 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
KR102625861B1 (ko) * 2016-06-28 2024-01-17 삼성디스플레이 주식회사 헤테로시클릭 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
AU2017305392A1 (en) 2016-08-03 2019-02-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
HUE057370T2 (hu) * 2016-08-26 2022-05-28 Toray Industries Ciklusos amin-származékok kristályai és ezek gyógyszerészeti felhasználása
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4069685A1 (en) 2019-12-02 2022-10-12 F. Hoffmann-La Roche AG Alkynyl-(heteroaryl)-carboxamide hcn1 inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2014831A1 (en) 1968-08-01 1970-04-24 Sogeras Quinuclidinyl and quinuclidinylalkyl ethers with cholino - lytic, antihistaminic and neurosedative activity
DE69026197T2 (de) * 1989-10-07 1997-01-09 Beecham Group Plc Azabizyklische Verbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
ES2153360T3 (es) * 1991-05-29 2001-03-01 Abbott Lab Compuestos de isoxazol e de isotiazol que mejoran las funciones de razonamiento.
IE922270A1 (en) * 1991-07-26 1993-01-27 Akzo Nv Pyrazole derivatives
GB9500580D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1002871A1 (en) 1998-11-17 2000-05-24 Eidgenössische Technische Hochschule (ETH) Zürich Process for preparing optically active 3-hydroxy-pyrrolidine derivatives by enzymatic hydroxylation
FR2786188B1 (fr) * 1998-11-24 2002-10-31 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments
CL2003002287A1 (es) * 2002-11-25 2005-01-14 Wyeth Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060123193A (ko) 2006-12-01
US20090170833A1 (en) 2009-07-02
US7524838B2 (en) 2009-04-28
HRP20090391T1 (hr) 2009-08-31
AU2004293214A1 (en) 2005-06-09
NO20062954L (no) 2006-08-25
DK1689720T3 (da) 2009-08-10
IL175539A0 (en) 2006-09-05
CN1906172A (zh) 2007-01-31
RU2006122553A (ru) 2008-01-10
US8048893B2 (en) 2011-11-01
TW200529826A (en) 2005-09-16
JP4833078B2 (ja) 2011-12-07
EP1689720B1 (fr) 2009-04-15
RU2009122368A (ru) 2010-12-20
ZA200604051B (en) 2007-12-27
DE602004020660D1 (de) 2009-05-28
EP1689720A1 (fr) 2006-08-16
FR2862647B1 (fr) 2008-07-04
AR046632A1 (es) 2005-12-14
FR2862647A1 (fr) 2005-05-27
PT1689720E (pt) 2009-07-20
JP2007536213A (ja) 2007-12-13
WO2005051917A9 (fr) 2005-09-29
AU2004293214B2 (en) 2011-04-21
SG131945A1 (en) 2007-05-28
CY1110333T1 (el) 2015-01-14
SI1689720T1 (sl) 2009-08-31
MA28147A1 (fr) 2006-09-01
WO2005051917B1 (fr) 2005-08-04
US20050165005A1 (en) 2005-07-28
BRPI0416926A (pt) 2007-01-16
UY28635A1 (es) 2005-06-30
ES2325446T3 (es) 2009-09-04
RU2376290C2 (ru) 2009-12-20
WO2005051917A1 (fr) 2005-06-09
MY141218A (en) 2010-03-31
TWI343811B (en) 2011-06-21
CN102174017A (zh) 2011-09-07
NZ548071A (en) 2010-03-26
PL1689720T3 (pl) 2009-09-30
CA2544519A1 (fr) 2005-06-09
ATE428699T1 (de) 2009-05-15
ZA200706854B (en) 2008-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50836B (sr) Derivati pirazolila u obliku lekova za lečenje akutnih ili hroničnih neuronskih regresija
CN100436453C (zh) 作为烟碱性乙酰胆碱激动剂的芳基取代的二氮杂双环烷烃
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
TW201208679A (en) Sigma receptor inhibitors
AU747419B2 (en) Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ACH receptor modulators
EP2989105B1 (en) Pyrazino[1,2-a]indole compounds, their preparation and use in medicaments
US20100016297A1 (en) Alkyl-substituted 3&#39; compounds having 5-ht6 receptor affinity
CA2027093A1 (en) Compounds
TWI395585B (zh) 氮雜雙環烷類衍生物，其製備及其治療應用
EP2989104B1 (en) Pyrazino[1,2-a]indole compounds, their preparation and use in medicaments
MXPA06005951A (en) Pyrazolyl derivatives in the form of drugs for treating acute or chronic neuronal regressions
CN105408304B (zh) 1，2-二取代环丁基化合物
HK1160641A (en) Pyrazolyl derivatives in the form of drugs for treating acute or chronic neuronal regressions
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
ME01750B (me) Derivati-5-piridinil-1-azabiciklo[3.2.1]oktana, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena derivatives of 5-pyridinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, preparation method thereof and use of same in therapeutics
JP2002509151A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
WO2011073298A1 (en) Tetrazole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators
HK1122029A (en) Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
MXPA00006906A (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
TW201627290A (zh) 具有抗疼痛之多重模式活性的哌衍生物