RS50862B - 2,2-disupstituisani 1,3-dioksolani kao sredstva protiv kašlja - Google Patents
2,2-disupstituisani 1,3-dioksolani kao sredstva protiv kašljaInfo
- Publication number
- RS50862B RS50862B YUP-31/03A YUP3103A RS50862B RS 50862 B RS50862 B RS 50862B YU P3103 A YUP3103 A YU P3103A RS 50862 B RS50862 B RS 50862B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- phenyl
- piperazin
- propane
- diol
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
Abstract
Jedinjenja predstavljena formulom (1) i enantiomerno čiste monobazne soli sa njihovim farmaceutski prihvatljivom hiralnom kiselinom:gde:svaka Ra i Rb, koja može biti ista ili različita, predstavlja vodonik, C1-6-alkil, fenil, iliRa i Rb zajedno sa C atomom za koji su vezani, grade suptituisani četvoročlani do sedmočlani karbociklični prsten.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.
Description
Opis
Dati pronalazak odnosi se na ciklične acetale (±) 3-(4-fenil-l-piperazinil)-l,2-propandiola, postupak za njihovu optičku rezoluciju i upotrebu kao intermedijera za dobijanje (-) 3-(4-fenil-l-piperzinil)-l,2-propandiola (levodropropizina) i njegovih soli.
Još preciznije, pronalazak se odnosi na (±) 2,2-disupstituisane-l,3-dioksolane formule
(1):
gde:
svaka Ra i Rb, koja može biti ista ili različita, predstavlja vodonik, Ci-6-alkil, fenil,
ili
Ra i Rb zajedno sa C atomom za koji su vezani, grade po slobodnom izboru supstituisani četvoročlani do sedmočlani karbociklični prsten.
U jedinjenjima iz pronalaska formule (I), Ra i Rb su alkilne grupe koje sadrže manje
od 6 atoma ugljenika C. Ra i Rb po mogućstvu imaju isto značenje, još poželjnije, Ra i Rb su metil ili etil ili, zajedno sa C atomom za koji su vezani, grade prsten koji sadrži 5 do 6 atoma ugljenika.
Pronalazak se takodje odnosi na enantiomerno čiste monobazne soli 2,2-supstituisanih 1,3-dioksolana formule (1) sa farmaceutski prihvatljivim hiralnim kiselinama kao što su L-jabučna kiselina, D- ili L-vinska, D- ili L-mandelinska, L- i D-kamforsulfonska kiselina.
WO 93/165056 podneta u ime istog prijavioca opisuje N-okside 3-(4-aril-piperazin-l-il)-propan-l,2-diola koji su supstituisani vicinalnom hidrolizom, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao i njihovu upotrebu kao sredstva protiv kašlja.
Američka patentna prijava US 4,372, 958 opisuju 3-(4-fenil-l-piperazino-l-il)-l,2-propandiol 3(teofilin-7-il)-l-propan-sulfonat i njegovu upotrebu u humanoj terapiji kao sredstva protiv kašlja.
Primeri posebno poželjnih jedinjenja iz pronalaska su:
(±) 1,2-ciklopentiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-l ,2-diol;
(±) 1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol;
(±) l,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol;
(±) 1,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-l ,2-diol; S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol L-tartarat; S(-)-1,2-ciklopentiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol L-tartarat;
Jedinjenja iz pronalaska predstavljena formulom (1), dobijena su reakcijom fenilpiperazina sa (±) 1,2-gliceril-dioksolanom formule (2):
gde je X odabran iz grupe koja se sastoji od Cl, Br, J i odgovarajućeg estra sulfonske kiseline (R-SO3-), R je odabran iz grupe koja se sastoji od Ci-3-alkil (po mogućstvu metil), trifluorometil, fenil, p-tolil i p-metoksi fenila.
Dioksolani predstavljeni sa formulom (2) poznata su jedinjenja i mogu se dobiti prema poznatim postupcima.
Estri sulfonskih kiselina formule (2) (X= R-SO3-) dobijaju se esterifikacijom anhidrida ili sa alkil- i/ili aril hlorida sulfonske kiseline formule (3)
sa (±)2,2-supstituisanim-l,3-dioksolan-4-metanolomformule (4):
gde Ra i Rb imaju ranije definisano značenje.
Jedinjenja formule (4) poznata su jedinjenja. Racemati formule (4) se u stvari koriste kao supstrati za procese fermentativne rezolucije [US Pat. 5.190.867 (02.03.1993)]. Dobijanje di-izopropilidenglicerola (Merck 12.5232; Beil 19.65) počinje od glicerola kao stoje opisano u Org. Synth. Coll. Voli. III.
4-halometil-dioksolani formule (2) u kojoj je X Cl, Br, ili I mogu se dobiti polazeći od odgovarajućih sulfonata formule (2) (X= RSO3- gde je R definisan ranije) reakcijom alkalnih ili zemnoalkalnih halida u inertnom rastvaraču, odabranih iz grupe koju čine aceton, metil etil keton, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilsulfoksid, acetonitril, C1-4-alkohola i njihovih smesa. Poželjni postupak za sintezu pomenutih jedinjenja obuhvata dioksolanaciju odgovarajućih 3-haIo-I,2-propandiola, kao što je opisano u EP 0930311 (21.07.1999). Naročito je poželjan 3-hloro-propan-l,2-diol; poželjna sredstva za acetilaciju su formaldehid, acetaldehid i benzaldehid, aceton, dietil keton,
benzofenon, cikloheksanon, acetali i/ili njihovi enolni etri, kao što su 2,2-đimetoksipropan, 2,2-dimetoksietan, 2-metoksi-propen.
Alternativno se dioksolani formule (2) (X= Cl ili Br) takodje mogu dobiti acetilizacijom epihlorohidrina i epibromohidrina sa cikloalkanonom prema postupku opisanom za dobijanje (+)2-hlorometil-l,4-đioksaspiro|4,5J-dekana u FR 1522153 ili prema Blicke FF et al, J.A.C.S, 74, 1735 (1972) i ibidem, 76, 1226 (1954).
Reakcija alkilacije fenilpiperazina sa 1,2-gliceril dioksolanom formule (2) odigrava se prema reakcionim uslovima koji su uobičajeni za konverziju sekundarnog amina do tercijalnog amina, korišćenjem za svaki mol alkilirajućeg sredstva formule (2) najmanje jedan mol ili neznatni molarni višak fenilpiperazina u prisustvu jednog mola kontrabaze.
Ovo sredstvo se koristi u barem ekvimolarnim količinama prema alkilirajućem sredstvu formule (2), i odabrano je iz grupe koja se sastoji od sitno razdrobljenih neorganskih baza kao što su alkalni ili zemnoalkalni (Na, K, Mg, Ca) karbonati ili bikarbonati ili oksidi Ca ili Mg, ili tercijalni amini kao štu su trietilamin, dimetil ili dietilanilin, aromatični amini kao što je piridin, pikolin i kolidin i ukoliko je potrebno sam fenilpiperazin koji se može nakon toga reciklovati za sledeći proizvodni ciklus.
Proces alkilacije može se odigrati u zagrejanim rastvaračima, po slobodnom izboru u prisustvu inertnih rastvarača kao što su toluen ili ksilen, koji kada se reakcija odigrava na refluksu u rastvaraču dovode do smanjenja reakcionog vremena.
Po završetku reakcije alkilacije, svi preostali nerastvorni ostaci se filtriraju ili odccntrifugiraju, nakon toga se organske faze ubrzano ispiraju sa vodom da bi se lako uklonile nečistoće i sporedni proizvodi, i rastvarač se predestiluje da bi se dobio visok prinos ostatka koji se sastoji od potpuno prečišćenog 1,3-dioksolana iz pronalaska predstavljenog formulom (1), koji se regeneriše ili direktnom kristalizacijom ili posle salifikacije sa molarnim ekvivalentom karboksilne kiseline.
Jedinjenja (1) i njegove soli iznenadjujuće lako kristališu iz uobičajenih rastvarača; postupak prema pronalasku stoga smanjuje bilo kakav rizik od kontaminacije usled prisustvu glicidola i/ili tragova epihalohidrina kao potencijalnih nečistoća.
Monobazne soli jedinjenja formule (1) dobijaju se korišćenjem uobičajenih postupaka kao što su salifikacija sa ekvimolarnim količinama željene kiseline u odgovarajućem rastvaraču i naknadnom kristalizacijom rezultujućih soli.
Pronadjeno je daje salifikacija jedinjenja (1) sa hiralnim kiselinama naročito sa L-vinskom kiselinom, predstavlja efikasan postupak optičke rezolucije za regenerisanje S-enantiomera jedinjenja (1) u visokim prinosima.
Pomenuti (S) (-) enantiomeri i njihove soli korisni su kao sredstva protiv kašlja ili kao intermedijeri za sintezu (-) 3-(4-fenil-l-piperazinil)-l,2-propandiola (levodropropizina) toplom hidrolizom vodenih rastvora (-)l ,3-dioksolana predstavljenih sa formulom (I) koji se katalizuju molarnim viškom razblaženog vodenog rastvora mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, ili karboksilna kiseline kao što je sirćetna, malonska ili limunska kiselina.
Sledeći primeri dalje ilustruju pronalazak.
Primer 1
Rastvor 11.98 g (±) 2,3-0-(3-pentiliden)-glicerol tozilata u n-butanolu (70 mL) dodaje se uz jako mešanje sa 4.5 g fino samlevenog natrijum karbonata, a nakon toga se dodaje 6 ml fenilpiperazina. Smesa se refluktuje uz mešanje i reaguje na temperaturi tokom 20 h. Butanol onda isparava pod sniženim pritiskom, ostatak se uklanja sa vodom i ubrzano ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se suše i filtriraju, nakon toga rastvarač isparava pod vakuumom i rezultujući ostatak kristalizuje iz vodenog rastvora metanola da bi se dobilo 8.95g (±) l,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diola, takodje nazvanog 4-fenilpiperazin, 1 -(2,2-dietil-l,3-dioksolan-4-il-metil).
Na osnovu postupka opisanog u primeru 1, korišćenjem (±) 2,3-0-(2-propiliden)-glicerol tozilata, dobija se (±) l,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol koji je takodje nazvan 4-fenilpiperazin, l-(2,2-dimetil-l,3-diosolan-4-il-metil).
Primer 3
U rastvor 3.28 g (±) l,4-dioksaspiro-[4.5]dekan-2-metil hlorida u toluenu (16 mL), u atmosferi inertnog gasa, dodaje se 5.45 ml fenilpiperazina. Smesa se nakon toga refluktuje do završetka reakcije (približno 8 sati). Dodaje se sa 10 ml vode, reakciona smesa se hladi do oko 50°C, i snažno meša najmanje 10 minuta. Faze se razdvajaju, i organska faza se uzastopno ispire sa vodom. Rastvarač isparava da bi se dobilo gusto ulje koje se rastvara u toplom izopropanolu (15 mL). Rezultujući rastvor se lagano hladi da bi se izdvojio (±) l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-l,2-diola u vidu čvrste kristalne supstance, t. topljenja 58-61°C. 1 H NMR 6 7.26 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 6 6.95 (d, 2H, J= 8.9 Hz); 6 6.85 (t, IH, J= 7.28 Hz); 6 4.3 (m, IH, J= 6.1 Hz); 6 4.1 (dd, IH, Jl= 8.0, J2=6.1 Hz); 6 3.65 (dd, IH, J,= 8.0, J2=7.1 Hz); 5 3.2 (t, 4H, J= 5.05 Hz); 8 2.9-2.55 (m, 6H), 6 1.7-1.3 (m, 10H).
Primer 4
Na osnovu procedure opisane u primerima 1 i 3, reakcijom 1,3-dioksolana odabranog iz grupe koja sačinjavaju: (±) l,4-dioksaspiro[4.4]nonan-2-metanola, mezilat;
(±) l,4-dioksaspiro[4.4]nonan-2-metil hlorid;
(±) 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-metanola, trifluorometansulfonat;
(±) l,4-dioksaspiro[4.5jdekan-2-metanol, mezilat;
(±) 1,3-dioksolan-4-hlorometil-2,2-dimetil;
(±) 1,3-dioksolan-4-bromo-metil-2,2-dimetil;
sa fenilpiperazinom, dobijaju se sledeća jedinjenja:
(±) l,2-ciklopentiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol;
(±) l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-dioi;
(±) l,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol.
Primer 5
3 g L-vinske kiseline dodaju se uz mešanje u rastvor (±) 1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)propan-l,2-diola (6.32 g) u apsolutnom etanolu (70 mL). Smeša se meša do potpunog rastvaranja, nakon toga se hladi do temp. od 5-8°C. Dobija se 4.05 g kristalne čvrste supstance, koja se rekristalizuje iz apsolutnog etanola da bi se dobilo 3.82 g S(-) (+) l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)propan-l,2-diola L-tartarata t. topljenja 131-132°C, [ a] đ= -9.60 (c= 1%; meoh); 1 H NMR 6 7.5 (dd, 2H, Jl= 8.7 J2=7.3), 8 7.2 (m, 3H), 6 4.8 (m, IH); 8 4.4 (s, 2H); 8 4.35 (dd, IH, J,= 8.9, J2=6.7 Hz); 8 3.86 (dd, IH, J,= 8.91, J2=5.8 Hz); 8 3.6-3.4 (m, 10H);8 1.8-1.48 (m, 10H).
Primer 6
Rastvor 2.4g S(-)-l,2-cikloheksiliden-3(4-fenil-piperazin-l-il)propan-l,2-diol L tartarata u vodi se zaalkali |(pH= 8) dodatkom 2N NaOH, i nakon toga se intenzivno ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se ispiraju sa 10% monobaznim rastvorom natrijum fosfata, suše na natrijum sulfatu i isparavaju do suvog ostatka, nakon toga kristalizuju iz izopropanola da bi se dobilo 1.5 g S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol, t. topljenja 63-64°C,[ a] d =
-7.80(l%MeOH).
1 H NMR 8 7.26 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 8 6.95 (d, 2H, J= 8.9 Hz), 8 6.85 (t, IH, J = 7.28Hz); 8 4.3 (m, IH, J= 6.1 Hz); 8 4.1 (dd, IH. J,= 8.0, J2=6.1 Hz, 8 3.65 (dd, IH, J,= 8.0, J2=7.1 Hz); 8 3.2 (t, 4H, J= 5.05); 8 2.9-2.55 (m, 6H); 8 1.7-1.3 (m, 10H).
Primer 7
Salifikacijom 1,3-dioksolana dobijenog prema postupcima koji su opisani u primerima 1 -4 sa L-tartaratnom kiselinom i frakcionom rekristalizacijom rezultujućih soli, dobijaju se sledeća jedinjenja: S(-)-1,2-ciklopentiIiden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol L-tartarat; S(-)-1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol, L-tartarat; S(-)-l,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol, L-tartarat;
koji se nakon toga neutralizuju prema postupku iz primera 6, da bi se dobile odgovarajuće slobodne baze.
Primer 8
Suspenzija 2.8 g S(-)-l,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diola u 70 ml vodenog rastvora sirćetne kiseline (10% w/v) refluktuje se 2 sata, nakon toga javljaju se mehurići pare da da bi se predestilovao ciklopentanon, koji se izdvaja. Vodena faza se neutralizuje do pH 7.5 dodatkom 10% rastvora NaOH, zatim se hladi do temperature od 5-10°C, da bi se dobio 1.97 g (-) 3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propandiola, t. topljenja 102-103°C,, [a]d= 23.5o (2.8% CH2C12).
Primer 9
Alternativno, 0.35 molarni ekvivalenti jednog od derivata 1,3-dioksolana opisani u primerima 6 i 7,
S(-)-l ,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l -il)-propan-l ,2-diol; S(-)-l,2-ciklopentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol, S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol;
se dodaju u porcijama u rastvor 36%-tne hlorovodonične kiseline (36 mL) u 45 ml vode uz mešanje; suspenzija se zagreva do 80°C da bi se dobio bistar rastvor, koji se čuva na ovoj temperaturi narednih 30 minuta, nakon toga se hladi do 20-25°C i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa dihlormetanom (3x15 ml), nakon toga se dodaje n-butanol (0.5 1). Dvofazna smesa se refluktuje da bi se destilovala azeotrpona smeša voda n-butanol, pri čemu se reciklira oko 300 ml destilata, koji se nakon toga se hladi da bi se podpomogla kristalizacija S(-)3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propandiol hidrohlorida (85 g).
Rastvor hlorovodonika u 125 ml vode se obezbojava zagrevanjem na 50°C sa aktivnom ugljem (2.2 g) 15 minuta, filtrira i nakon toga se neutralizuje dodatkom vodenog rastovra amonijum hidroksida (30% w/w). Posle kratkog zagrevanja do 50°C, kristalizacija počinje dodatkom kristala (-) 3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propandiola. Suspenzija se ostavlja da se spontano ohladi, nakon toga se čuva 2 sata na temeraturi od +2°C - + 4°C, i na kraju filtrira da bi se dobilo 70-72 g (-) 3-(4-fenilpiperazin-1 -il)-propandiola.
Claims (12)
1. Jedinjenja predstavljena formulom (1) i enantiomerno čiste monobazne soli sa njihovim farmaceutski prihvatljivom hiralnom kiselinom;
gde: svaka Ra i Rb, koja može biti ista ili različita, predstavlja vodonik, C^-alkil, fenil, ili Ra i Rb zajedno sa C atomom za koji su vezani, grade supstituisani četvoročlani do sedmočlani karbociklični prsten.
2. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što su Ra i Rb iste.
3. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što su Ra i Rb metil ili etil.
4. Jedinjenja prema patentom zahtevu 1, naznačen time, što su odabrana iz grupe koju čine: (±) 1,2-ciklopentiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol; (±) 1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol; (±) 1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol; (±) 1,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol;
S(-)-l,2-cikloheksiliden-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diol L-tartarat; S(-)-1,2-ciklopentiliden-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan-1,2-diol L-tartarat.
5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (1) reakcijom fenilpiperazina sa (±) 1,2-gliceril-dioksolanom formule (2):
u kojoj je X odabran od grupe koja se sastoji od Cl, Br, J i odgovarajućeg estra sulfonske kiseline (R-SO3-), gde je Rje odabran iz grupe koja se sastoji od Ci-3-alkila (po mogućstvu metila), trifluorometila, fenila, p-tolila i p-metoksi fenila.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što se reakcija odigrava u prisustvu baze, korišćenjem toluena ili ksilena kao rastvarača.
7. Postupak za optičku rezoluciju jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-4 salifikacijom sa L-vinskom kiselinom.
8. Upotreba jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-4 kao intermedijera za sintezu odgovrarajućih (S) enantiomera.
9. Postupak sinteze (-) 3-(4-fenil-l-piperazinil)-l,2-propandiola, naznačen time, što kisele L-tartaratne soli jedinjenja (1) optički razdvajaju da bi se ponovo dobili S (-) enantiomeri koji su nakon toga podvrgnuti toploj hidrolizi koja je katalizovana molarnim viškom razblaženog vodenog rastvora neorganske kiseline.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, naznačen time, što kiselina može da bude hlorovodonična, sirćetna, malonska ili limunska.
11. Upotreba jedinjenja prema patentnim zahtevima 1-4, kao intermedijera za dobijanje (-) 3-(4-fenil-l-piperazinil)-l,2-propandiola.
12. Upotreba S (-) enantiomera jedinjenja formule (1), ili njihovih soli, za dobijanje sredstva protiv kašlja.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001735A IT1318651B1 (it) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU3103A YU3103A (sh) | 2006-05-25 |
| RS50862B true RS50862B (sr) | 2010-08-31 |
Family
ID=11445592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-31/03A RS50862B (sr) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 2,2-disupstituisani 1,3-dioksolani kao sredstva protiv kašlja |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6916926B2 (sr) |
| EP (1) | EP1307440B1 (sr) |
| JP (1) | JP5015403B2 (sr) |
| KR (1) | KR100788532B1 (sr) |
| CN (1) | CN1216053C (sr) |
| AT (1) | ATE290533T1 (sr) |
| AU (1) | AU2001281992A1 (sr) |
| BR (1) | BR0112802A (sr) |
| CZ (1) | CZ301039B6 (sr) |
| DE (1) | DE60109299T2 (sr) |
| EE (1) | EE05159B1 (sr) |
| ES (1) | ES2237589T3 (sr) |
| HU (1) | HU229801B1 (sr) |
| IL (2) | IL153502A0 (sr) |
| IT (1) | IT1318651B1 (sr) |
| MX (1) | MXPA02012922A (sr) |
| PL (1) | PL206308B1 (sr) |
| PT (1) | PT1307440E (sr) |
| RS (1) | RS50862B (sr) |
| RU (1) | RU2269522C2 (sr) |
| SI (1) | SI21041B (sr) |
| SK (1) | SK286795B6 (sr) |
| UA (1) | UA73790C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002010150A1 (sr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049660A (en) * | 1971-06-18 | 1977-09-20 | Delalande S.A. | N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics |
| IT1210639B (it) * | 1981-02-25 | 1989-09-14 | Menarini Sas | Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione |
| IT1203721B (it) * | 1983-12-29 | 1989-02-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono |
| SE449516B (sv) * | 1984-10-16 | 1987-05-04 | Skf Nova Ab | Klemring med reglerbar halomkrets |
| IT1254452B (it) * | 1992-02-14 | 1995-09-25 | Dompe Farmaceutici Spa | N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SK27598A3 (en) * | 1996-06-29 | 1998-11-04 | Samjin Pharm Co Ltd | Piperazine derivatives and process for the preparation thereof |
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
-
2000
- 2000-07-28 IT IT2000MI001735A patent/IT1318651B1/it active
-
2001
- 2001-07-18 DE DE60109299T patent/DE60109299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 PL PL361173A patent/PL206308B1/pl unknown
- 2001-07-18 RS YUP-31/03A patent/RS50862B/sr unknown
- 2001-07-18 PT PT01960513T patent/PT1307440E/pt unknown
- 2001-07-18 JP JP2002515881A patent/JP5015403B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 CN CN018134572A patent/CN1216053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 RU RU2003105692/04A patent/RU2269522C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 MX MXPA02012922A patent/MXPA02012922A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 IL IL15350201A patent/IL153502A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-18 EP EP01960513A patent/EP1307440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 SI SI200120037A patent/SI21041B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 KR KR1020037000943A patent/KR100788532B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 SK SK90-2003A patent/SK286795B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 UA UA2003021768A patent/UA73790C2/uk unknown
- 2001-07-18 US US10/312,290 patent/US6916926B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 ES ES01960513T patent/ES2237589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 AT AT01960513T patent/ATE290533T1/de active
- 2001-07-18 CZ CZ20030269A patent/CZ301039B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 AU AU2001281992A patent/AU2001281992A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008305 patent/WO2002010150A1/en not_active Ceased
- 2001-07-18 HU HU0301473A patent/HU229801B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 BR BR0112802-7A patent/BR0112802A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 EE EEP200300035A patent/EE05159B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-17 IL IL153502A patent/IL153502A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50862B (sr) | 2,2-disupstituisani 1,3-dioksolani kao sredstva protiv kašlja | |
| US6835734B2 (en) | 1,3-dioxolanes with antitussive activity | |
| HK1058798B (en) | 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents |