RS50888B - Unakrsno vezani glikopeptidno-cefalosporinski antibiotici - Google Patents

Unakrsno vezani glikopeptidno-cefalosporinski antibiotici

Info

Publication number
RS50888B
RS50888B YUP-295/04A YUP29504A RS50888B RS 50888 B RS50888 B RS 50888B YU P29504 A YUP29504 A YU P29504A RS 50888 B RS50888 B RS 50888B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
independently selected
hydrogen
6alkyl
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-295/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Fatheree
Martin S. Linsell
Daniel D. Long
Daniel Marquess
Edmund J. Moran
Matthew B. Nodwell
S. Derek Turner
James Aggen
Original Assignee
Theravance Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Inc. filed Critical Theravance Inc.
Publication of YU29504A publication Critical patent/YU29504A/sh
Publication of RS50888B publication Critical patent/RS50888B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak je usmeren na nova unakrsno vezana glikopeptidno-cefalosporinska jedinjenja koja se koriste kao antibiotici. Ovaj pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske sastave koji sadrže ova jedinjenja, metode upotrebe takvih jedinjenja kao antibakterijskih agenasa, i na postupke i intermedijere za dobijanje takvih jedinjenja.
Poznato stanje tehnike
U struci su poznate različite klase antibiotskih jedinjenja uključujući, na primer,P-laktam antibiotike, kao što su cefalosporini i glikopeptidni antibiotici, kao što je vankomicin. Unakrsno vezana antibiotska jedinjenja su takođe poznata u struci. Videti, na primer, U.S.
Patent No. 5,693,791, W. L. Truett-a pod nazivom "Antibiotici i postupak dobijanja" i WO 99/64049 Al, objavljen 16. Ueucmbia, 1999., pod nazivom "Novi antibakterijski agenai".
Uprkos takvih jedinjenja, postoji potreba za novim antibioticima sa poboljšanim karakteristikama uključujući, na primer, povećanu potentnost protiv gram-pozitivnih bakterija. Konkretno, postoji potreba za novim antibioticima koji su visoko efektivni protiv sojeva bakterija rezistentnih na antibiotike, kao što su meticilin-rezistentnaStaphylococci aureus(MRSA) iStaphylococci epidermitis(MRSE).
Kratak pregled pronalaska
Ovaj pronalazak obezbeđuje nova unakrsno vezana glikopeptidno-cefalosporinska jedinjenja koja su korisna kao antibiotici. Između ostalih osobina, nađeno je da jedinjenja ovog pronalaska poseduju iznenađujuću i n<p.>nr,<p.>kivanu potentnost protiv gram-pozitivnih bakterija uključujući meticilin-rezistentneStaphylococci aureus(MRSA) i meticilin-rezistentneStaphylococci epidermitis(MRSE).
U skladu s tim, u jednom od aspekata svog sastava, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
X]i X2su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i hlora;
R1 je-Ya-(W)n-Yb-;
W je odabrano iz grupe koju čine -O-, -N(R<d>)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, C3_6cikloalkilen, C6-10arilen i C2-9heteroarilen; u kojoj je svaka arilenska, cikloalkilenska i heteroarilenska grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz R<b>;
Y<a>i Y<b>su nezavisno Ci_5alkilen ili, kad je W cikloalkilen, arilen ili heteroarilen, Y<a>i Y<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine kovalentna veza i C1-5alkilen, gde je svaka alkilenska grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz - OR<đ>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>i -S(0)2NR<d>R<e>.
R<2>je vodonik ili Ci_6alkil;
svaki R3 je nezavisno odabran iz grupe koju čine Q-6 alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3.6cikloalkil, Cć-ioaril, C2-9heteroaril, C3_6heterocikličan i R<a>; ili su dve susedne R<3>grupe spojene da obrazuju C3 6 alkilen ili -0-(C]_6alkilen)-0-; gde je svaka alkil, alkilen, alkenil i alkinil grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine R<a>i R<c>; a svaka aril, cikloalkil, heteroaril i heterociklična grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine R<b>;
jedan od R<4>i R<5>je hidroksi, a drugi je vodonik;
R i R su nezavisno vodonik ili metil;
R Q je vodonik ili grupa formule (i):
svaki R<a>je nezavisno odabran iz grupe koju čine -OR<d>, halogen, -SR<d>, -S(0)R<d>, - S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)2NR<d>R°, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -OC(0)R<d>, -C(0)NR<đ>R<e>, -NR<d>C(0)R<e>, - OC(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)OR<e>, NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -CF3i -OCF3;
svaki Rb je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i Ra;
svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C3_6cikloalkil, Cč-ioaril, C2-9heteroaril i C3.6heterocikličan; gde je svaka cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklična grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine Ci_6alkil i R<f>;
svaki R<d>i R<e>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, Q-6 alkil, C2.6alkenil, C2-6alkinil, C3^ cikloalkil, Cć-ioaril, C2-9heteroaril i C3-eheterocikličan; ili su R<d>i R<e>spojeni, zajedno sa atomima za koje su zakačeni, da obrazuju C3_6heterocikličan prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih iz kiseonika, azota ili sumpora; gde je svaka alkil, alkenil i alkinil grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe
koju čine R° i R<f>; a svaka aril, cikloalkil, heteroaril i heterociklična grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine Ci_6alkil i R ;
svaki Rf je nezavisno odabran iz grupe koju čine -OH, -OCi-6alkil, -SCi-6alkil, -F, -Cl, - NH2, -NH(Ci.6alkil), -N(d.6alkil)2, -OC(0)d.6alkil, -C(0)OC,.6alkil, -NHC(0)Cj.6alkil, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NHC!.6alkil, -C(0)N(Ci-6alkil)2, -CF3i - OCF3;
m je 0, 1,2 ili 3 i
nje 0 ili 1.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na intermedijere korisne za dobijanje jedinjenja formule I i njihovih soli. U skladu s tim, u jednom drugom aspektu svog sastava, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule II:
ili njegovu so; gde
R<1>i R<2>su kao što je definisano gore;
P 1 1P 2 su nezavisno vodonik ili amino-zaštitna grupa;
P3 je vodonik ili karboksi-zaštitna grupa;
Q je odlazeća grupa ili grupa formule:
gde su R<3>imkao što je definisano gore; a X<->je opciono prisutan anjon; a koja jedinjenja su korisna kao intermedijeri za dobijanje jedinjenja formule I i/ili kao antibiotici.
U još jednom aspektu svog sastava ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule III:
ili njegove soli; gde su R<1>, R<2>, P<1>i P<2>kao što su definisani gore, a P<4>je vodonik ili karboksi-zaštitna grupa; koja jedinjenja su korisna kao intermedijeri za dobijanje jedinjenja formule I ili II.
U posebnim i različitim aspektima sastava, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja formula 2, 5b, 7, 8,10,11 i 13 kao što su gore definisana, ili njihove soli ili njihove zaštićene derivate; koja jedinjenja su korisna kao intermedijeri za dobijanje jedinjenja formule I i/ili kao antibiotici.
U sledećem aspektu svog sastava, ovaj pronalazak obezbeđuje jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Bez namere da budu ograničena teorijom, smatra se da jedinjenja formule I inhibiraju biosintezu bakterijskog ćelijskog zida, čime se inhibira rast bakterija ili se izaziva njihovo liziranje. Prema tome, između ostalih osobina, jedinjenja formule I su korisna kao antibiotici.
U skladu s tim, u jednom od svojih metodoloških aspekata, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja bakterijske infekcije kod sisara, gde se metod sastoji od davanja sisaru farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatno, u jednom drugom od svojih metodoloških aspekata, ovaj pronalazak obezbeđuje metod inhibiranja rasta bakterija, koji se metod sastoji od dovođenja bakterije u dodir sa količinom jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja inhibira rast.
U još jednom od svojih metodoloških aspekata, ovaj pronalazak obezbeđuje metod inhibiranja biosinteze bakterijskog ćelijskog zida, koji se metod sastoji od dovođenja bakterije u dodir sa količinom jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja inhibirabiosintezu ćelijskog zida.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupke za dobijanje jedinjenja formule I ili njegove soli. U skladu s tim, u jednom drugom metodološkom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak dobijanja jedinjenja formule I ili njegove soli, koji postupak obuhvata: (a) reakciju glikopeptida formule \ kao što je ovde definisana sa jedinjenjem formule 2 kao što je ovde definisana; ili (b) reakciju jedinjenja formule 10 kao što je ovde definisana sa jedinjenjem formule 11 kao što je ovde definisana; ili (c) reakciju jedinjenja formule 9 kao što je ovde definisana sa jedinjenjem formule 13 kao što je ovde definisana;
da bi se dobilo jedinjenje formule I ili njegova so. U jednom poželjnom izvođenju, gornji postupak sadrži i stupanj formiranja farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na proizvod dobijen bilo kojim od ovih postupaka.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji. Dodatno, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje bakterijske infekcije kod sisara.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje nova glikopeptidno-cefalosporinska jedinjenja formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja imaju mnogostruke hiralne centre i, u ovom smislu, predviđeno je da jedinjenja pokazuju stereohemiju. Konkretno, glikopeptidni deo jedinjenja je predviđen da ima stereohemiju koja odgovara prirodnom glikopeptidu (tj.. vankomicin, hloroorienticin A i slični). Cefalosporinski deo molekula je predviđen da ims stereohemiju poznatih cefalosporinskih jedinjenja. Međutim, stručnjacima je jasno da manja količina izomera koja ima drukčiju stereohemiju od one pokazane može da bude prisutna u kompozicijama ovog pronalaska, uz uslov da korisnost kompozicije kao celine nije značajno smanjena prisustvom takvih izomera.
Dodatno, vezujući deo jedinjenja ovog pronalaska (tj., R<1>) može da sadrži jedan ili više hiralnih centara. Tipično, ovaj deo molekula će biti dobijen kao racemična smesa. Po želji, međutim, mogu da se koriste čisti stereoizomeri (tj., pojedini enantiomeri ili diastereomeri) ili smese obogaćene stereoizomerom. Svi takvi stereoizomeri i obogaćene smese su uključene u opseg ovog pronalaska.
Kao dodatak, jedinjenja ovog pronalaska sadrže nekoliko kiselih grupa (tj., karboksilne kisele grupe) i nekoliko baznih grupa (tj., primame i sekundarne amino grupe) i, prema tome, jedinjenja formule I mogu da postoje u vidu različitih soli. Sve takve soli su uključene u opseg ovog pronalaska. Takođe, pošto jedinjenja formule I sadrže piridinski prsten, suprotan jon (anjon) za piridinsku grupu može po izboru biti prisutan uključujući, ali bez ograničenja na halogenide, kao što je hlorid, karboksilate, kao stoje acetat i slično.
Staviše, stručnjaci će razumeti da labilna ili hemijski nestabilna jedinjenja kojima nedostaje korisnost zbog njihove nestabilnosti nisu uključena u opseg ovog pronalaska. Na primer, poželjno je da jedinjenja formule I sadrže bar dva ugljenikova atoma između bilo kojih kiseonikovih (-0-), azotovih (-N<) ili sumporovih (-S-) atoma u delu -0-R<1->N(R<2>)-, jer kad su ovi atomi razdvojeni samo jednim ugljenikovim atomom, dobijeno jedinjenje (tj., ono koje sadrži acetalnu, hemiacetalnu, ketalnu, hemiketalnu, amino, hemiamino ili tioketalnu grupu i slične) može da bude hidrolitički nestabilno u kiseloj sredini.
Poželjna izvođenja
Ujedinjenjima formule I, poželjni su sledeći supstituenti i vrednosti:
U jednom poželjnom izvođenju, sadašnji pronalazak obuhvata jedinjenja formule la:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<1>, R<2>, R<3>imkao što je defmisano ovde, uključujući poželjna izvođenja. U jednom poželjnom izvođenju, R<1>je -Y<a>-Y<b->, tj., kada jen0. U ovom izvođenju, Y<a>i Y<b>su nezavisno C1-5alkilenske grupe, gde je svaka alkilenska grupa supstituisana po izboru jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz -OR<d>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>i - S(0)2NR<d>R<e>, kao što je ovde definisano. Poželjno, Y<a>i Y<b>su nezavisno odabrani među C1.3alkilenima, a još poželjnije, C1-2alkilenima. Još poželjnije, Y<a>i Y<b>su spojeni (tj., R<1>) da formiraju -(CH2)2-8- grupu. A još poželjnije, Y<a>i Y<b>su spojeni da formiraju -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)s- ili -(CH2)ć- grupu. U naročito poželjnom izvođenju, Y<a>i Y<b>su spojeni da formiraju -(CH2)3- grupu.
U jednom drugom poželjnom izvođenju, R<1>je -Y<a->W-Y<b->, tj., kada jen1. U ovom izvođenju, Y<a>i Y<b>su nezavisno C1-5alkilen, ili, kad je W cikloalkilen, arilen ili heteroarilen, Y<a>i Y<b>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od kovalentne veze i Ci-5alkilena. Svaka alkilenska grupa u ovom izvođenju pronalaska je supstituisana po izboru jednim do tri supstituenta odabranih iz -OR<d>,-NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<c>i -S(0)2NR<d>R<e>, kao stoje ovde definisano. Kad je Y<a>ili Y<b>alkilenska grupa, alkilenska grupa je poželjno C1.3alkilenska grupa; poželjnije, Ci.2alkilenska grupa; još poželjnije, -(CH2)2- grupa. U naročito poželjnom izvođenju, Y<a>i Y<b>su oba -CH2-, a W je C6-10arilen, supstituisan po izboru jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od R<b>, kao što je ovde definisano; još poželjnije, W je fenilen. U drugom poželjnom izvođenju, Y<a>i Y<b>su oba -CH2CH2-, a W je -0-.
Kad je prisutan, poželjno je da W bude C6.ioarilen ili -0-. Poželjnije je da W bude fenilen ili -0-.
Poželjno, R2 je vodonik ili C1-3alkil. Poželjnije je da R<2>bude vodonik.
Kad je prisutan, poželjno je da svaki R<3>bude nezavisno odabran od: Ci_6alkil, C3-6cikloalkil, -OR<đ>, -SR<d>, -F ili -Cl; ili su dve susedne R<3>grupe spojene da formiraju C3-6alkilen.
U jednom poželjnom izvođenju, R<4>je hidroksi, a R<5>je vodonik. U jednom drugom poželjnom izvođenju, R<4>je vodonik, a R<5>je hidroksi.
Poželjno, R<6>je vodonik, a R<7>metil.
Poželjno, R<8>je vodonik.
Poželjno, jedan od X<1>i X<2>je hlor, a drugi vodonik; ili su oba hlor. Poželjnije je da su X<1>i X<2>oba hlor.
U jednom poželjnom izvođenju, R4 je hidroksi, R5 je vodonik, R6 je vodonik, R7 je metil, 8 • • 12
R je vodonik, a X iX su oba hlor (tj., glikopeptidni deo je vankomicin).
U jednom drugom poželjnom izvođenju, R4 je vodonik, R5 je hidroksi, R<6>je vodonik, R<7>je metil, R<*>je grupa formule (i); X<1>i X<2>su oba hlor (tj., glikopeptidni deo je hlorooricnticin ili A82846B).
U jednom poželjnom izvođenju,mje 0. U jednom drugom poželjnom izvođenju,mje 1 ili 2; poželjnije, 1. A u još jednom poželjnom izvođenju,mje 2, a dve R<3>grupe su spojene da formiraju C3.5alkilensku grupu; poželjnije, C3.4alkilensku grupu.
Poželjna grupa jedinjenja formule I je ona formule Ia, gde je R<1>-Y<a->(W)n-Y<b->, gde jenC a Y<a>i Y<b>su spojeni da formiraju -(CH2)2.8- grupu; R<2>je vodonik, amje 0; ili njihov farmaceutski prihvatljiva so. U ovom izvođenju, poželjno je da R<1>(tj., Y<a>i Y<b>zajedno) bude
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- ili -(CH2)6- grupa; poželjnije, -(CH2)3.
Jedna druga poželjna grupa jedinjenja formule I je ona formule Ia, gde su R 1 , R 2 , R 3\ n,kao što su definisani u Tabeli I, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
U intermedijeru formule II:
Poželjno je daje Q halogen ili definisana piridinska grupa.
Poželjno je daje P<l>vodonik ili terc-butoksikarbonil.
Poželjno je daje P<2>vodonik ili trifenilmetil.
Poželjno je da je P<3>vodonik ili p-metoksibenzil.
Poželjno je da suR<1>,R2, R<3>imkao što su ovde definisani, uključujući bilo koje poželjno izvođenje, supstituent ili vrednost.
U intermedijeru formule III:
Poželjno je daje P<1>vodonik ili terc-butoksikarbonil.
Poželjno je daje P vodonik, formil ili trifenilmetil.
Poželjno je daje P<4>vodonik, Ci .4 alkil ili ,p-metoksibenzil.
Poželjno je da su R'i R<2>kao što su ovde definisani, uključujući bilo koje poželjno izvođenje, supstituent ili vrednost.
Definicije
U opisivanju jedinjenja, kompozicija, metoda i postupaka iz ovog pronalaska, sledeći termini imaju sledeća značenja, osim ako je drugačije naznačeno.
Termin "alkil" se odnosi na monovalentnu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata. Ako nije drukčije definisano, takve alkil grupe tipično sadrže od 1 do 10 ugljenikovih atoma. Reprezentativne alkil grupe uključuju, na primer, metil, etil, /2-propil, izopropil, n-butil,5ec-butil, izobutil, terc-butil, «-pentil, «-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil i slične.
Termin "alkilen" se odnosi na dvovalentnu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata. Ako nije drukčije definisano, takve alkilenske grupe tipično sadrže od 1 do 10 ugljenikovih atoma. Reprezentativne alkilenske grupe uključuju, na primer, metilen, etan-l,2-diil ("etilen"), propan-l,2-diil, propan-l,3-diil, butan-1,4-diil, pentan-l,5-diil i slične.
Termin "alkenil" se odnosi na monovalentnu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata i koja ima bar jednu, a tipično 1, 2 ili 3 dvogube veze ugljenik-ugljenik. Ako nije drukčije definisano, takve alkenil grupe tipično sadrže od 2 do 10 ugljenikovih atoma. Reprezentativne alkenil grupe uključuju, na primer, etenil, n-propenil, izopropenil, »-but-2-enil, «-heks-3-enil i slične.
Termin "alkinil" se odnosi na monovalentnu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata i koja ima bar jednu, a tipično 1, 2 ili 3 trogube veze ugljenik-ugljenik. Ako nije drukčije definisano, takve alkinil grupe tipično sadrže od 2 do 10 ugljenikovih atoma. Reprezentativne alkenil grupe uključuju, na primer, etinil, «-propinil, n-but-2-inil, «-heks-3-inil i slične.
Termin "aril" se odnosi na monovalentan aromatični ugljovodonik koji ima jedan prsten (tj., fenil) ili kondenzovane prstenove (tj., naftalen). Ako nije drukčije definisano, takve aril grupe tipično sadrže od 6 do 10 ugljenikovih atoma u prstenu. Reprezentativne aril grupe uključuju, na primer, fenil i naftalen-1-il, naftalen-2-il i slično.
Termin "arilen" se odnosi na dvovalentan aromatični ugljovodonik koji ima jedan prsten (tj., fenilen) ili kondenzovane prstenove (tj., naftalendiil). Ako nije drukčije definisano, takve arilen grupe tipično sadrže od 6 do 10 ugljenikovih atoma u prstenu. Reprezentativne arilenske grupe uključuju, na primer, 1,2-fenilen, 1,3-fenilen, 1,4-fenilen, naftalen-1,5-diil, naftalen-2,7-diil i slično.
Termin "cikloalkil" se odnosi na jednovalentnu zasićenu karbocikličnu ugljovodoničnu grupu. Ako nije drukčije definisano, takve cikloalkil grupe tipično sadrže od 3 do 10 ugljenikovih atoma. Reprezentativne cikloalkil grupe uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično.
Termin "cikloalkilen" se odnosi na dvovalentnu zasićenu karbocikličnu ugljovodoničnu grupu. Ako nije drukčije definisano, takve cikloalkilenske grupe tipično sadrže od 3 do 10 ugljenikovih atoma. Reprezentativne cikloalkilenske grupe uključuju, na primer, ciklopropan-l,2-diil, ciklobutil-1,2-diil, ciklobutil-1,3-diil, ciklopentil- 1,2-diil, ciklopentil-l,3-diil, cikloheksil-1,2-diil, cikloheksil-1,3-diil, cikloheksil-1,4-diil i slične.
Termin "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod.
Termin "heteroaril" se odnosi na monovalentnu aromatičnu grupu koja ima jedan prsten ili dva kondenzovana prstena i koja u prstenu sadrži bar jedan heteroatom (obično 1 do 3 heteroatoma) odabran od azota, kiseonika ili sumpora. Ako nije drukčije definisano, takve heteroaril grupe tipično sadrže ukupno od 5 do 10 ugljenikovih atoma u prstenu. Reprezentativne heteroaril grupe uključuju, na primer, jednovalentne vrste pirola, imidazola, tiazola, oksazola, furana, tiofena, triazola, pirazola, izoksazola, izotiazola, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indola, benzofurana, benzotiofena, benzimidazola, benztiazola, kinolina, izokinolina, kinazolina, kinoksalina i slično, gde je tačka spoja bilo koji dostupan ugljenikov ili azotov atom u prstenu.
Termin "heteroarilen" se odnosi na dvovalentnu aromatičnu grupu koja ima jedan prsten ili dva kondenzovana prstena i koja u prstenu sadrži bar jedan heteroatom (obično 1 do 3 heteroatoma) odabran od azota, kiseonika ili sumpora. Ako nije drukčije definisano, takve heteroarilenske grupe tipično sadrže ukupno od 5 do 10 ugljenikovih atoma u prstenu. Reprezentativne heteroarilen grupe uključuju, na primer, dvovalentne vrste pirola, imidazola, tiazola, oksazola, furana, tiofena, triazola, pirazola, izoksazola, izotiazola, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indola, benzofurana, benzotiofena, benzimidazola, benztiazola, kinolina, izokinolina, kinazolina, kinoksalina i slično, gde je tačka spoja bilo koji dostupan ugljenikov ili azotov atom u prstenu.
Termin "heterociklil" ili "heterocikličan" se odnosi na jedno valentnu zasićenu ili nezasićenu (nearomatičnu) grupu koja ima jedan prsten ili mnogostruke kondenzovane prstenove i koja u prstenu sadrži bar jedan heteroatom (obično 1 do 3 heteroatoma) odabran od azota, kiseonika ili sumpora. Ako nije drukčije definisano, takve heterociklične grupe tipično sadrže ukupno od 2 do 9 ugljenikovih atoma u prstenu. Reprezentativne heteroarilen grupe uključuju, na primer, jednovalentne vrste pirolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioksana, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3- pirolina i slično, gde je tačka spoja bilo koji dostupan ugljenikov ili azotov atom u prstenu.
Termin "cefalosporin" se ovde koristi, na način poznat u struci, da označi (3-laktamski sistem prstenova koji ima sledeću opštu formulu i sistem numeracije:
Termin "glikopeptidni antibiotik" ili "glikopeptid" se ovde koristi, na način poznat u struci, da označi klasu antibiotika poznatih kao glikopeptidi ili dalbahpeptidi. Videti, na primer, R. Nagarajan, "Glvcopeptide Antibiotics", Marcel Dekker, Inc. (1994) i reference citirane tamo. Reprezentativni glikopeptidi uključuju vankomicin, A82846A (eremomicin), A82846B (hloroorienticin A), A82846C, PA-42867-A (orienticin A), PA-42867-C, PA-42867-D i slične.
Termin "vankomicin" se ovde koristi, na način poznat u struci, da označi glikopeptidni antibiotik poznat kao vankomicin. U jedinjenjima sadašnjeg pronalaska, tačka priključivanja za deo koji se vezuje je na C-kraju vankomicina.
Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so koja je prihvatljiva za davanje pacijentu kao što je sisar (npr., soli koje su prihvatljivo bezbedne za dati režim doziranja). Takve soli se mogu dobiti iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselina. Soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih baza obuhvataju aluminijumove, amonijumove, kalcijumove, soli bakra, feri, fero, litijumove, magnezij umove, mangani, mangano, kalijumove, natrijumove, cinkove i slične. Naročito su poželjne amonijumove, kalcijumove, magnezijumove, kalijumove i natrijumove soli. Soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, uključujući supstituisane amine, ciklične amine, prirodne amine i slične, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperadin, poliaminske gume, prokain, purini, teobromini, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slični. Soli dobijene iz farmaceutski prihvatljivih kiselina uključuju soli sirćetne, askorbinske, benzensulfonske, benzoeve, kamfosulfonske, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glukoronske, glutaminske, hipurne, bromovodonične, hlorovodonične, hidroksietilsulfonske, mlečne, laktobionske, maleinske, malične, bademove, metansulfonske, tetrahidroadipinske, naftalensulfonske, nikotinske, azotne, pamoične, pantotenske, fosforne, sukcinične, sumporne, vinske, p-toluensulfonske i sličnih kiselina. Naročito su poželjne limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska kiselina.
Termin "njegova so" se odnosi na jedinjenje dobijeno kad se vodonik iz kiseline zameni katjonom, kakav je metalni katjon ili organski katjon ili slično (npr., NH4<+>katjon i si.). Poželjno je da so bude farmaceutski prihvatljiva, mada se to ne zahteva za soli intermedijernih jedinjenja koja nisu predviđena za administraciju pacijentu.
Termin "terapijski efektivna količina" se odnosi na količinu dovoljnu za efektivno lečenje kad se administrira pacijentu kome je lečenje potrebno.
Termin "lečenje" ili "tretman", kao što se ovde koristi, odnosi se na lečenje oboljenja ili medicinskog stanja (kao stoje bakterijska infekcija) pacijenta, kao stoje sisar (posebno čovek ili životinja ljubimac), i koje uključuje: (a) sprečavanje oboljenja ili medicinskog stanja od pojavljivanja, tj. profilaktički
tretman pacijenta;
(b) poboljšanje prilikom oboljenja ili medicinskog stanja, tj. eliminisanje ili
izazivanje povlačenja oboljenja ili medicinskog stanja pacijenta;
(c) potiskivanje oboljenja ili medicinskog stanja, tj. usporavanje ili zaustavljanje
razvoja oboljenja ili medicinskog stanja pacijenta; ili
(d) olakšavanje simptoma oboljenja ili medicinskog stanja pacijenta.
Termin "količina za inhibiranje rasta"odnosi na količinu dovoljnu da inhibira rast ili reprodukciju mikroorganizma ili dovoljnu da izazove smrt ili liziranje mikroorganizma, uključujući gram-pozitivne bakterije.
Termin "količina za inhibiranje biosinteze ćelijskog zida "odnosi na količinu dovoljnu da inhibira biosintezu ćelijskog zida u mikroorganizmu, uključujući gram-pozitivne bakterije.
Termin "odlazeća grupa" se odnosi na funkcionalnu grupu ili atom koji se može zameniti drugom funkcionalnom grupom ili atomom u reakciji supstitucije, kao što je nukleofilna reakcija supstitucije. Na primer, reprezentativne odlazeće grupe uključuju hloro, bromo i jodo grupe; sulfonske estarske grupe, kao što su mesilat, tosilat, brosilat, nosilat i slične; aktivirane estarske grupe, kao što je 7-azabenzotirazol-l-oksi i slične; aciloksi grupe, kao što su acetoksi, trifluoroacetoksi i slične.
Termin "njihovi zaštićeni derivati" odnosi se na derivate naznačenog jedinjenja u kome su jedan ili više funkcionalnih grupa jedinjenja zaštićene od neželjenih reakcija zaštitnom ili blokirajućom grupom. Funkcionalne grupe koje mogu biti zaštićene uključuju, na primer, grupe karboksilne kiseline, amino grupe, hidroksilne grupe, tiolne grupe, karbonilne grupe i slične. Reprezentativne zaštitne grupe za karboksilne kiseline uključuju estre (kao što je p-metoksibenzil estar), amide i hidrazide; za amino grupe, karbamate (kao što jeterc-butoksikarbonil) i amide; za hidroksilne grupe, etre i estre; za tiol grupe, tioetre i tioestre; za karbonilne grupe, acetale i ketale, i si. Takve zaštitne grupe su dobro poznate stručnjacima i opisane su, na primer, u T. W. Greene i G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition, Wiley, New York, 1999, kao i u referencama citiranim tamo.
Termin "amino-zaštitna grupa" odnosi se na zaštitnu grupu pogodnu za sprečavanje neželjenih reakcija na amino grupi. Reprezentativne amino-zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, rerobutoksikarbonil (BOC), tritil (Tr), benziloksikarbonil (Cbz), 9-fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc), formil, trimetilsilil (TMS), terobutildimetilsilil (TBS) i slične.
Termin "karboksi-zaštitna grupa" odnosi se na zaštitnu grupu pogodnu za sprečavanje neželjenih reakcija na karboksilnoj grupi. Reprezentativne karboksi-zaštitne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, estre, kao što su metil, etil,terc- butil,benzil (Bn), p-metoksibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm), trimetilsilil (TMS), rerc-butildimetilsilil (TBS), difenilmetil (benzhidril, DPM) i slične.
Opšte procedure sinteze
Unakrsno vezana glikopeptidno-cefalosporinska jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se dobiti od lako dostupnih početnih materijala koristeći sledeće opšte metode i procedure. Podrazumeva se tamo gde su dati tipični ili poželjni uslovi postupaka (tj., reakcione temperature, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.), mogu se koristiti i drugi uslovi postupaka ako nije naznačeno drukčije. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa konkretnim reaktantima ili rastvaračem koji su korićeni, ali stručnjak lako može odrediti takve uslove rutinskim procedurama optimizacije.
Pored toga, kao što će stručnjaku biti jasno, uobičajene zaštitne grupe mogu biti neophodne ili poželjne da spreče određene funkcionalne grupe od ulaska u nepoželjne reakcije. Izbor pogodne zaštitne grupe za konkretnu funkcionalnu grupu, kao i pogodni uslovi za zaštićivanje i skidanje zaštite takvih funkcionalnih grupa, dobro su poznati u struci. Po želji, mogu se koristiti i druge zaštitne grupe pored onih pominjanih u ovde opisanim procedurama. Na primer, brojne zaštitne grupe i njihovo uvođenje i uklanjanje opisani su u T. W. Greene i G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition, Wiley, New York, 1999, kao i u referencama citiranim tamo.
U poželjnom metodu sinteze, jedinjenja formule I se dobijaju reagovanjem glikopeptida formule 1_: gde su R<4>, R<5>, R<6>, R7,R8, X<1>i X<2>kao što su definisani ovde, ili njegove soli, sa jedinjenjem formule 2:
gde suR1, R<2>,R<3>imkao što su definisani ovde, ili sa njegovom solju ili njegovim zaštićenim derivatom; da se dobije jedinjenje formule I ili njegova so ili zaštićeni derivat.
Tipično, ova reakcija se izvodi kuplovanjem glikopeptida 1 ili njegove soli sa oko 0,5 do 1,5 ekvivalenata, poželjno od oko 0,9 do oko 1,1 ekvivalenata, jedinjenja formule 2 u inertnom razblaživaču, kakav je DMF, koristeći konvencionalan kuplujući reagens za karboksilnu kiselinu - amin (peptid). U ovoj reakciji, glikopeptid \, ili njegova so, se prvo spoji sa kuplujućim reagensom, u prisustvu amina (kao što je diizopropiletilamin) u višku, poželjno od oko 1,8 do 2,2 ekvivalenata, na temperaturi u opsegu od oko -20°C do oko 25°C, poželjno na sobnoj temperaturi, od oko 0,25 do oko 3 sata. Poželjno je da se zatim doda trifluorsirćetna kiselina (tipično oko 2 ekvivalenta) u višku da bi se nagradila TFA so od viška diizopropiletilamina. Reakcija se zatim obično hladi do temperature od oko -20°C do oko 10°C, poželjno, do oko 0°C, i doda se intermedijer 2, a zatim 2,4,6-kolidin u višku. Ova reakcija se obično održava na 0°C oko 1 do 6 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi.
Poželjan kuplujući reagens za upotrebu u ovoj reakciji sadrži oko 0,5 do oko 1,5 ekvivalenata, poželjno od oko 0,9 do oko 1,1 ekvivalenata, benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (PyBOP) i od oko 0,5 do oko 1,5 ekvivalenata, poželjno od oko 0,9 do oko 1,1 ekvivalenata l-hidroksibenzotriazola (HOBT) ili l-hidroksi-7-azabenzotriazola (HOAT). Ostali pogodni kuplujući reagensi uključuju0-(7-azabenzotriazol-l-il)-7V,A';A<r>',A^'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfm hlorid (BOP-Cl); difenilfosforil azid (DPPA); difenilfosfin hlorid; difenil hlorofosfat (DPCP) i HOAT; pentafluorofenil difenilfosfinat i slični.
Pošto se završi reakcija kuplovanja, sve zaštitne grupe prisutne u proizvodu se uklanjaju pomoću uobičajenih procedura i reagenasa. Po završetku ove reakcije, reakcioni proizvod, tj., jedinjenje formule I, se izoluje i prečišćava pomoću uobičajenih procedura, kao što su hromatografija na koloni, HPLC, rekristalizacija i slične.
Glikopeptidi formule 1 pogodni za upotrebu u gornjim procedurama su ili komercijalno dostupni ili mogu da se dobiju fermentacijom odgovarajućih organizama koji proizvode glikopeptide, za kojom sledi izolovanje glikopeptida iz dobijene fermentacione kaše pomoću procedura i opreme priznatih u struci.
Cefalosporinski intermedijer 2 korišćen u gornjim procedurama se lako dobija iz komercijalno dostupnih početnih materijala i reagenasa pomoću uobičajenih procedura. Na primer, intermedijer 2 može se dobiti kao što je pokazano u Šemi A:
Kao što je prikazano na Šemi A, tiazolni intermedijer 3 (gde je R amino-zaštitna grupa, kao što je tritil grupa, a R<10>je karboksi-zaštitna grupa kao što je etil grupa) prvo reaguje sa oj-funkcionalizovanim aminom formule 4 (gde su R 1i R 2 kao što su ovde definisani, R 11 je amino-zaštitna grupa, kao što je terc-butoksikarbonil (BOC) grupa, a Z<1>je odlazeća grupa, kao što je hloro, bromo, jodo, mezilat, tozilat i slične) da obezbedi intermedijer formule 5a, posle odstranjivanja karboksi-zaštitne grupe (tj., R<10>).
Ova reakcija se tipično izvodi spajanjem 3 sa oko 1,0 do oko 1,1 ekvivalenata, poželjno sa oko 1,02 do oko 1,06 ekvivalenata, jedinjenja formule 4 u inertnom razblaživaču, kakav je DMF, na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko 50°C, poželjno na sobnoj temperaturi, od oko 0,5 do oko 6 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi. Ova reakcija se tipično izvodi u višku, poželjno od oko 1,1 do oko 5 ekvivalenata, neke baze, kao što je cezijum karbonat. Dodatno, kad je Z<1>hloro ili bromo, katalitička količina, poželjno od oko 0,2 do oko 0,5 ekvivalenata, trialkilamonijum jodida, kakav je tetrabutilamonijum jodid, se dodaje po izboru da olakša reakciju praveći jodni derivat 4in situ.
Uklanjanje karboksi-zaštitne grupe (tj., R<10>) zatim daje intermedijer 5a. Na primer, kad je karboksi-zaštitna grupa alkil estar, kao što je etil grupa, estar lako hidrolizuje u karboksilnu kiselinu dodavanjem estru hidroksid alkalnog metala, kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, u višku, poželjno od oko 1,1 do oko 2,5 ekvivalenta. Ova reakcija se tipično izvodi u inertnom razblaživaču, kakav je etanol, na temperaturi iz opsega od oko 0°C do oko 100°C, u trajanju od oko 0,5 do oko 6 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi, da bi se dobio intermedijer 5a.
Tiazolna jedinjenja formule 3 su komercijalno dostupna kod, na primer, Aldrich, Mihvaukee, WI, ili se mogu dobiti od komercijalno dostupnih početnih materijala i reagenasa pomoću uobičajenih procedura.
Slično, ffl-fiinkcionalizovani amini formule 4 se lako dobijaju od komercijalno dostupnih početnih materijala i reagenasa pomoću uobičajenih procedura. Poželjna jedinjenja formule 4 uključuju, na primer, Af-BOC-3-bromopropilamin, 7V-BOC-6-jodoheksilamin,A<r->BOC-2-(2-jodoetoksi)-etilamin, N-BOC-4-(jodometil)benzilamin i slične. Ova jedinjenja se mogu lako dobiti od komercijalno dostupnih početnih materijala pomožu dobro poznatih reagenasa i reakcionih uslova.
Intermedijer 5a se zatim hloriše da bi se dobio intermedijer 5b. Ova reakcija se tipično izvodi spajanjem 5a sa oko 1,0 do oko 1,2 ekvivalenta, agensa za hloiisanje, kao što jc 7V-hlorosukcinimid, u inertnom razblaživaču, kakav je hloroform ili DMF, na sobnoj temperaturi, od oko 6 do oko 24 sata, ili dok se reakcija suštinski ne završi.
5-hloro-l,3-tiazolni intermedijer 5b se zatim kupluje sa intermedijerom 6 (gde je R<12>vodonik ili pogodna karboksi-zaštitna grupa kao što je p-metoksibenzil grupa) da bi se dobio intermedijer 7. Kad je R12/?-metoksibenzil, intermedijer 6 je komercijalno dostupan od Otsuka, Japan. Tipično, ova reakcija se izvodi spajanjem 5b sa oko 0,8 do oko 1 ekvivalenta
6, u prisustvu kuplujućeg reagensa pod uobičajenim uslovima za reakciju kuplovanja. Poželjan kuplujući reagens za ovu reakciju je fosforni oksihlorid (tipično oko 1,1 do oko 1,2 ekvivalenta) u višku amina, kao što je 2,4,6-kolidin ili diizopropiletilamin. Reakcija kuplovanja se tipično izvodi u inertnom razblaživaču, kakav je THF, na temperaturi iz opsega od oko -50°C do oko 25°C, u trajanju od oko 0,5 do oko 6 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi, da bi se dobio intermedijer 7. Da bi se izbegla izomerizacija, poželjno je da se ova reakcija odvija na -35°C uz pomoć 2,4,6-kolidina kao baze.
Intermedijer 7 se zatim spaja sa piridinom ili supstituisanim piridinom da bi se dobio intermedijer 8, gde su R<3>inkao što su ovde definisani. Ova reakcija se tipično izvodi tako što se prvo hloro grupa u 7 zameni jodo grupom spajanjem 7 sa oko jednim ekvivalentom natrijum jodida u acetonu (Finkelstein-ova reakcija) ili DMF na sobnoj temperaturi, od oko 0,25 do oko 2 sata. Dobijeni jodo intermedijer obično nije izolovan, nego se stavlja u reakcijuin situsa oko 1,1 do oko 1,6 ekvivalenata pridina ili supstituisanog piridina da bi se dobio 8. Tipično, ova reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi od oko 1 do oko 12 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi. Piridin ili supstituisani piridini koji se koriste u ovoj reakciji su ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti od komercijalno dostupnih početnih materijala i reagenasa pomoću uobičajenih procedura. Reprezentativni derivati piridina za upotrebu u ovoj reakciji obuhvataju piridin, 2-pikolin, 3-pikolin, 4-pikolin, 2-metoksipiridin, 3-metoksipiridin, 4-metoksipiridin, 2-tiometoksipiridin, 3-tiometoksipiridin, 4-tiometoksipiridin, 4-karboksitiometoksipiridin, 2-fluoropiridin, 3-fluoropiridin, 4-fluoropiridin, 2-hloropiridin, 3- hloropiridin, 4-hloropiridin, 2-fenilpiridin, 3-fenilpiridin, 4-fenilpiridin, 4- ciklopropilpiridin, nikotinska kiselina, izonikotinska kiselina, nikotinamid, izonikotinamid, 2,3-lutidin, 3,4-lutidin, 3,5-lutidin, 3,4-dimetoksipiridin, 4-metoksi-3-metilpiridin, 4-fluoro-3-metoksipiridin, 2,3-ciklopentenopiridin, 2,3-cikloheksenopiridin i slične.
Alternativno, intermedijer 5b može biti kuplovan sa jedinjenjem formule 9:
gde su R<3>, R<l2>im kao što su ovde definisani, da bi se dobio intermedijer 8. Ova reakcija se tipično izvodi spajanjem 5b sa oko 0,9 do oko 1,1 ekvivalenta intermedijera_9, ili njegove soli, u inertnom razblaživaču, kakav je DMF, u prisustvu kuplujućeg reagensa kao što su l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC); PyBOP i HOAT ili HOBT; HATU; BOP-CT; DPPA; DPCP i HOAT i slični. Obično, reakcija kuplovanja se izvodi na temperaturi iz opsega od oko -40°C do oko 25°C, u trajanju od oko 1 do oko 12 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi. Jedinjenja formule 9 se lako dobijaju iz intermedijera 6, reagovanjem 6 sa piridinom ili supstituisanim piridinom u reakcionim uslovima sličnim onima opisanim gore.
Uklanjanje zaštitne grupe sa intermedijera 8 pomoću uobičajenih procedura i reagenasa zatim daje cefalosporinski intermedijer 2. Na primer, kad je R<9>tritil, R<n>jeterc-butoksikarbonil, a R<12>jepara-metoksibenzil, zaštitne grupe se pogodno uklanjaju tretiranjem 8 viškom trifluorsirćetne kiseline i viškom anizola ili trietilsilana u inertnom razblaživaču kakav je dihlorometan ili heptan, na sobnoj temperaturi od oko 1 do oko 12 sati, ili dok se reakcija ne završi. Dobijeni cefalosporin 2 sa skinutom zaštitom se tipično izoluje i prečišćava pomoću uobičajenih procedura, kao što su precipitacija, liofizacija i HPLC reverzne faze.
Alternativno, jedinjenja formule I mogu se dobiti reakcijom glikopeptidnog derivata formule 10: ili njegove soli, gde su R<1>, R<2>, R<4>, R<5>,R6, R<7>, R<8>, X<1>iX<2>kao što su ovde definisani, sa cefalosporinom formule 11,:
ili njegovom solju ili zaštićenim derivatom (gde su R<3>imkao što su ovde definisani) da bi se dobilo jedinjenja formule I ili njegova so.
Ova reakcija se tipično izvodi spajanjem 10 sa oko 1 do oko 1,5 ekvivalenata n, u inertnom razblaživaču, kao što su voda, metanol ili njihove smese, na pH u opsegu od oko 4 do oko 6,5. Ova reakcija se obično odvija u opsegu temperature od oko -20°C do oko 40°C, u trajanju od oko 1 do oko 6 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi.
Derivati vankomicina formule 10 za upotrebu u ovoj reakciji se lako dobijaju kuplovanjem vankomicina ili njegove soli sa ftalimido derivatom formule:
gde je R<1>kao što je ovde definisan, pod uobičajenim uslovima za kuplovanje. Na primer, ova reakcija se tipično izvodi spajanjem vankomicina sa oko 1,1 do oko 1,2 ekvivalenta ftalimido jedinjenja u prisustvu kuplujućeg reagensa kakvi su PyBOP i HOAT i slični, i pogodne baze kao što je diizopropiletilamin. Obično, ova reakcija se odvija u inertnom razblaživaču, kao što je DMF, u opsegu temperature od oko -20°C do oko 40°C, u trajanju od oko 0,5 do oko 6 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi. Ftalimido jedinjenja koja se ovde koriste mogu se lako dobiti pomoću uobičajenih procedura i reagenasa.
Derivati cefalosporina formule 11 mogu se dobiti, na primer, kuplovanjem jedinjenja gornje formule 9 sa tiazolnim jedinjenjem formule 12:
ili njegovom solju gde je R<13>vodonik ili amino-zaštitna grupa (kao što je formil ili tritil grupa). Ova reakcija kuplovanja se tipično izvodi spajanjem 9 sa oko 0,9 do oko 1,1 ekvivalenta 12 u inertnom razblaživaču, kao što je DMF, u prisustvu kuplujućeg reagensa, kakvi su EDC i HOAT, i pogodne baze kao što je 2,4,6-kolidin. Obično, ova reakcija se izvodi u opsegu temperature od oko -20°C do oko 20°C, u trajanju od oko 0,5 do oko 6 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi.
Pored toga, jedinjenja formule I mogu se dobiti reakcijom glikopeptidnog derivata formule 13:
ili njegove soli, gde suR<1>,R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>,R<8>, X<1>i X<2>kao što su ovde definisani, sa jedinjenjem formule 9 da bi se dobilo jedinjenje formule I ili njegova so.
Ova reakcija kuplovanja se tipično izvodi spajanjem 13 sa kuplujućim reagensom, kakvi su DLPC i HOAT, i sa oko 0,5 do oko 2 ekvivalenta 9 u inertnom razblaživaču, kao što je DMF, u prisustvu pogodne baze kao što je 2,4,6-kolidin. Obično, ova reakcija se izvodi u opsegu temperature od oko -20°C do oko 40°C, u trajanju od oko 1 do oko 6 sati, ili dok se reakcija suštinski ne završi.
Jedinjenje formule 13 za upotrebu u ovoj reakciji se lako dobija kuplovanjem vankomicina sa gornjim intermedijerom 5b, uz pomoć uobičajenih procedura kuplovanja opisanih ovde.
Dalji detalji o specifičnim uslovima reakcije i procedurama za dobijanje reprezentativnih jedinjenja ili intermedijera iz ovog pronalaska su opisani u Primerima izloženim niže.
Farmaceutske formulacije
Unakrsno vezana glikopeptidno-cefalosporinska jedinjenja iz ovog pronalaska se tipične daju pacijentu u obliku farmaceutskih kompozicija. U skladu s tim, u jednom od aspekata svog sastava, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent i terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Bilo koji konvencionalan nosač ili ekscipijent može da se koristi u farmaceutskoj kompoziciji iz ovog pronalaska. Izbor određenog nosača ili ekscipijenta ili kombinacije nosača ili ekscipijenata, zavisiće od načina administracije koji se koristi za lečenje određenog pacijenta ili tipa bakterijske infekcije. U tom smislu, dobijanje pogodne farmaceutske kompozicije za određeni način administracije, kao što je oralna, topična, inhalirana ili parenteralna administracija, svakako je u okviru farmaceutskih stručnjaka. Pored toga, sastojci za takve kompozicije su komercijalno dostupni od, na primer, Sigma, P. O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. Radi dalje ilustracije, uobičajene tehnike za formulacije su opisane uRemington' s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17<th>Ed.
(1985) i u" Modem Pharmaceutics",Marcel Dekker, Inc. 3<rd>Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.).
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska će tipično sadržati terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Tipično, takve farmaceutske kompozicije će sadržati od oko 0,1 do oko 90% težine aktivnog agensa, a češće od oko 10% do oko 30% aktivnog agensa.
Poželjne farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska su one koje su pogodne za parenteralno davanje, naročito intravensko davanje. Takve farmaceutske kompozicije tipične sadrže sterilan, fiziološki prihvatljiv vodeni rastvor koji sadrži terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Fiziološki prihvatljivi vodeni nosači-rastvori pogodni za intravensko davanje aktivnih agenasa su dobro poznati u struci. Takvi vodeni rastvori uključuju, na primer, 5% dekstroze. Ringerove rastvore (laktozne Ringerove injekcije, laktozne Ringerove + 5% dekstroze injekcije, acilovane Ringerove injekcije), Normosol-M, Isolvte E i slične.
Po izboru, takvi vodeni rastvori mogu da sadrže ko-rastvarač, na primer, polietilen glikol: helatni agens, na primer, etilendiamin tetrasirćetnu kiselinu; solubilizirajući agens, na primer, ciklodekstrin; anti-oksidans, na primer, natrijum metabisulfit i slično.
Po želji, vodene farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se liofilizuju,£zatim rekonstituišu pogodnim nosačem pred davanje. U jednom poželjnom izvođenju farmaceutska kompozicija je liofilizovana kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatlji\nosač i terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjno je da nosač u ovoj kompoziciji sadrži saharozu, manitol, dekstrozu, dekstran laktozu ili njihovu kombinaciju. Poželjnije, nosač sadrži saharozu, manitol ili njihovi kombinaciju.
TJ jednom poželjnom izvođenju, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska sadrže ciklodekstrin. Kad se koristi u farmaceutskim kompozicijama iz ovog pronalaska, poželjno je da ciklodekstrin bude hidroksipropil-P-ciklodekstrin ili sulfobutil etar P-ciklodekstrin. L takvim formulacijama, ciklodekstrin će zauzimati oko 1 do 25 težinskih procenata; poželjno oko 2 do 10 težinskih procenata formulacije. Pored toga, odnos težine ciklodekstrina premč aktivnom agensu će tipično biti u opsegu od oko 1:1 do oko 10:1.
Poželjno je da se farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska pakuju u jedinične doze Termin "jedinična doza" odnosi se na fizički diskretnu jedinicu pogodnu za doziranje pacijentu, tj., svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog agensa sračunatog da proizvede željeni terapijski efekat, bilo sam, bilo u kombinaciji sa jednom ili više dodatni! jedinica. Na primer, takve jedinične doze mogu da se pakuju u sterilne, hermetički zapečaćene ampule i slično.
Sledeće formulacije ilustruju reprezentativne farmaceutske kompozicije iz ovoj; pronalaska.
Formulacija - Primer A
Zamrznut rastvor pogodan za pripremanje injektabilnog rastvora se dobija na sledeć način:
Reprezentativna procedura: Ekscipijenti, ako ih ima, se rastvore u oko 80% vode z: injekciju, aktivno jedinjenje se doda i rastvori. pH se podesi IM natrijun hidroksidom na 3 do 4,5, a zatim se vodom za injekciju podesi zapremina do 95°/konačne zapremine. pH se proveri i podesi, ako je potrebno, a zapremina se vodon za injekciju podesi do konačne. Zatim se formulacija steriliše filtriranjem kroz 0, 2. mikronski filter i stavlja u sterilnu flašicu u aseptičkim uslovima. Flašica se zatvara obeleži i čuva smrznuta.
Formulacija - Primer B
Liofilizovani prah za pripremanje injektabilnog rastvora se dobija na sledeći način:
Reprezentativna procedura: Ekscipijenti i/ili puferni agensi, ako ih ima, se rastvor u oko 60% vode za injekciju. Aktivno jedinjenje se doda i rastvori, a pH se podes IM natrijum hidroksidom na 3 do 4,5, a zatim se vodom za injekciju podes zapremina do 95% konačne zapremine. pH se proveri i podesi, ako je potrebno, ; zapremina se vodom za injekciju podesi do konačne. Zatim se formulacija steriliš* filtriranjem kroz 0,22 mikronski filter i postavlja u sterilnu flašicu u aseptičkin uslovima. Formulacija se onda smrzava pod vakuumom uz pomoć odgovarajuće]ciklusa liofilizacije. Flašica se zatvara (opciono, u delimičnom vakuumu ili suvon azotu), obeleži i čuva na hladnom.
Formulacija - Primer C
Injektabilni rastvor za intravensko davanje pacijentu dobija se iz Formulacije iz primera B na sledeći način: Reprezentativna procedura: Liofilizovani prah iz Formulacije iz primera B (npr. koji sadrži 10 do 1000 mg aktivnog jedinjenja) se rekonstituiše pomoću 20 m sterilne vode i dobijeni rastvor se dalje razblaži sa 80 ml sterilnog fiziološko; rastvora u infuzionoj kesici od 100 ml. Razblaženi rastvor se onda administrir pacijentu intravenski tokom 30 do 120 minuta.
Upotreba
Unakrsno vezana glikopeptidno-cefalosporinska jedinjenja iz pronalaska su korisna kao antibiotici. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za lečenje ili sprečavanje bakterijskih infekcija i drugih medicinskih stanja vezanih za bakterije kod sisara, uključujući ljude i njihove životinjske ljubimce (tj., pse, mačke, itd.), a koja su izazvana mikroorganizmima osetljivim na jedinjenja iz ovog pronalaska.
U skladu s tim, u jednom od svojih metodoloških aspekata, ovaj pronalazak obezbeđuje metod lečenja bakterijske infekcije u sisani, gde se metod sastoji od davanja sisani kome je to potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Kao ilustracija, jedinjenja iz ovog pronalaska su posebno korisna u lečenju ili sprečavanju infekcija izazvanih gram-pozitivnim bakterijama i srodnih mikroorganizama. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska su efektivna u lečenju ili sprečavanju infekcija izazvanih određenimEnterococcusspp.,Staphylococcusspp., uključujući koagulaza-negativne stafilokoke (CNS),Streptococcusspp.,Listeriaspp.,Clostridiumssp.,Bacillusspp. i sličnim. Primeri bakterijskih vrsta koje se efektivno leče jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, meticilin-rezistentneStaphylococcus aureus(MRSA):meticilin-susceptibilneStaphylococcus aureus(MSSA),Staphylococcus aureus(GISA) susceptibilne na glikopeptidni intermedijer, meticilin-rezistentneStaphylococcus epidermitis(MRSE), meticilin-senzitivneStaphylococcus epidermitis(MSSE), vankomicin-senzitivneEnterococcus faecalis(EFSVS), vankomicin-senzitivneEnterococcus faecium(EFMVS). penicilin-rezistentneStreptococcus pneumoniae(PRSP),Streptococcus pyogenesi slične. Jedinjenja iz ovog pronalaska su manje efektivna ili nisu efektivna u lečenju ili sprečavanju infekcija izazvanih sojevima bakterija koje su otporne i na vankomicin i na cefalosporine.
Reprezentativni tipovi infekcija ili medicinskih stanja vezanih za bakterije koji se mogu lečiti ili sprečavati jedinjenjima iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, infekcije kože i kožne strukture, infekcije urinarnog trakta, pneumoniju, endokarditis, infekcije krvotoka vezane za kateter, osteomijelitis i slične. U lečenju takvih stanja, pacijent može već da bude inficiran mikroorganizmom koji se tretira ili samo da bude podložan infekciji, u korr. slučaju se aktivni agens daje profilaktički.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se tipično daju u terapijski efektivnim količinama na bile koji prihvatljiv način davanja. Poželjno je da se jedinjenja daju parenteralno. Jedinjenja se mogu davati u jednoj dnevnoj dozi ili u višestrukim dozama na dan. Režim lečenja može zahtevati administraciju tokom dužih vremenskih perioda, na primer, nekoliko dana ili jedni do šest nedelja ili duže. Količinu aktivnog agensa koji se daje u dozi ili ukupnu datu količini će obično odrediti pacijentov lekar i ona će zavisiti od takvih faktora kao što su priroda jačina infekcije, starost i opšte zdravlje pacijenta, tolerancija pacijenta na aktivni agens mikroorganizam (mikroorganizmi) koji izaziva(ju) infekciju, način davanja i slični.
U opštem slučaju, pogodne doze će se kretati u opsegu od oko 0,25 do oko 10,( mg/kg/na dan aktivnog agensa, poželjno od oko 0,5 do oko 2,0 mg/kg/na dan. Za prosečno^čoveka od 70 kg, ovo bi iznelo od oko 15 do oko 700 mg aktivnog agensa na dan, ili, poželjne od oko 35 do oko 150 mg na dan.
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska su efektivna u inhibiranju rasta bakterija. L ovom izvođenju, bakterije se dovode u kontakt, biloin vitrobiloin vivo,sa količinorr jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja inhibira rast. Tipično količina koja inhibira rast će se kretati u opsegu od oko 0,008 pg/ml do oko 50 ug/ml. poželjno od oko 0,008 ug/ml do oko 25 ug/ml, a još poželjnije od oko 0,008 ug/ml do oko 1C u,g/ml. Inhibicija bakterijskog rasta se obično vidi po smanjenju ili izostanku reprodukcije bakterija i/ili liziranja bakterija, tj. po smanjenju broja jedinica formiranja kolonija u datoj zapremini (tj., po ml) tokom datog vremenskog perioda (tj., na sat) u poređenju se netretiranim bakterijama.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su takođe efektivna u inhibiranju biosinteze ćelijskog zida kod bakterija. U ovom izvođenju, bakterije se dovode u kontakt, biloin vitrobiloin vivo,sa količinom jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja inhibire biosintezu ćelijskog zida. Tipično, količina koja inhibira biosintezu ćelijskog zida će se kretati u opsegu od oko 0,04 (ag/ml do oko 50 u.g/ml, poželjno od oko 0,04 pg/ml do oko 25 pg/ml, a još poželjnije od oko 0,04 ug/ml do oko 10 ug/ml. Inhibicija biosinteze ćelijskog zida bakterija se obično vidi po inhibiciji ili izostanku rasta bakterija uključujući liziranje bakterija.
Kao dodatak iznenađujućim i neočekivanim antibakterijskim osobinama, nađeno je da jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju i prihvatljivu bezopasnost po sisare i prihvatljivu rastvorljivost u vodi. Dodatno, nađeno je da jedinjenja iz ovog pronalaska imaju iznenađujuću i neočekivano brzu baktericidnu aktivnost protiv određenih bakterija, uključujući meticilin-rezistentneStaphylococcus aureus(MRSA) i meticilin-rezistentneStaphylococcus epidermitis(MRSE). Ove osobine, kao i antibiotička upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, mogu se prikazati pomoću različitihin vitroiin vivoproba, dobro poznatih stručnjacima. Na primer. reprezentativne probe su opisane sa više detalja u sledećim Primerima.
PRIMERI
Sledeći sintetički i biološki primeri su prikazani da ilustruju ovaj pronalazak i ne treba di se interpretiraju kao da na bilo koji način ograničavaju opseg ovog pronalaska. U primerim; niže, sledeće skraćenice imaju sledeća značenja ako nije drukčije naznačeno. Skraćenice koj( nisu definisane niže imaju svoja opšte prihvaćena značenja.
BOC = terc-butoksikarbonil
CFU = jedinice formiranja kolonije
DCM = Dihlorometan
DTPEA = diizopropiletilamin
DMF = A^N-dimetilformamid
DMSO = dimetilsulfoksid
EtOAc = etil acetat
HOAT = l-hidroksi-7-azabenzotriazol
HPLC = tečna hromatografija visokih karakteristika
MIC = minimalna koncentracija za inhibiciju
MS = masena spektrometrija
PMB =/7-metoksibenzil
PyBOP = benzotriazol-l-iloksitripirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat THF = tetrahidrofuran
TLC = tankoslojna hromatografija
TFA = trifluorosirćetna kiselina
Sve temperature date u sledećim primerima su u stepenima Celzijusa (°C) ako nijt naznačeno drukčije. Takođe, ako nije naznačeno drukčije, reagensi, početni materijali rastvarači su kupljeni od komercijalnih firmi (kao što su Aldrich, Fluka, Sigma i slične) korišćeni su bez daljeg prečišćavanja. Vankomicin hidrohlorid semi-hidrat je kupljen oc Alpharma, Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norveška).
Hromatografija reverzne faze je obično rađena na dg koloni sa (A) 98% vode, 2% acetonitrila, 0,1% TFA, sa rastućim gradijentom (npr., 0 do oko 70%) (B) 10% vode, 90°/ acetonitrila, 0,1% TFA, ako nije drukčije rečeno.
Primer A
Sinteza(7R)-7- [(Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-iI)-2-(3-ammopropoksimmo)acetamido]-3-[(l-piridinio)metil]-3-cefem-4-karboksilat
bis-soli trifluorosirćetne kiseline
Sledeća sinteza je delimično ilustrovana na Šemi A gore.
Stupanj 1 - Pobijanje A^-( et/- c- butoksikarbonil)- 3- bromopropilamina ( tj., jedinjenja 4
gde ie R<1>-( CH?)?-- a R<2>vodonik. Ru ie BOC a Z<1>je bromo)
3-bromopropilamin hidrobromid (100 g, 457 mmola) je suspendovano u 1,6
anhidrovanog THF. Ova smesa je ohlađena do 0°C u ledenom/vodenom kupatilu i snažne mešana dok je dodavano 190 ml trietilamina. Ovoj smesi je kap po kap dodatterc-bntoksikarbonil anhidrid (112,6 g, 516 mmola) u 200 ml THF. Ledeno kupatilo je ostavljene da se ugreje do sobne temperature i smesa je mešana preko noći kad je TLC pokazala da je reakcija završena. Smesa je zatim filtrirana i filtrat je koncentrovan pomoću vakuuma Rezidualno ulje je razblaženo sa 1500 ml heksana i ostavljeno na -20°C tri dana. Smesa je onda dekantovana, a čvrsti ostatak je osušen pod vakuumom da da lOlg (prinos 94%" naslovnog jedinjenja u vidu belih kristala.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz): 5 1,35-1,39 (s, 9H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,99-3,04 (t 2H), 3,43-3,52 (t, 2H), 6,95-6,99 (t, IH).
Stupanj 2 - Dobijanje etil ( Z)- 2-( 2- trifenilmetilaminotiazol- 4- il)- 2-( 3- A^- BOC-
aminopropoksiminojacetata ( tj., etil estra jedinjenja 5a, gde je R<1>-( CH?V, R2 vodonik, R<9>
trifenilmetil R<11>BOC, a A je vodonik)
Etil (Z)-2-(2-trifenilmetilaminotiazol-4-il)-2-(hidroksimino)acetat hidrohlorid (100 g 202,4 mmola) je rastvoreno u 700 ml anhidrovanog DMF. Ovoj promešanoj smesi je doda1 cezijum karbonat (230,8 g, 708,5 mmola), a zatim tetrabutilamonijum jodid (18,7 g, 50,C mmola). N-BOC-3-bromopropilamin (50,6 g, 212,5 mmola) u DMF je dodavan kap po kap tokom 30 minuta. Smesa je mešana dva sata posle čega je HPLC ukazala da je reakcije završena. Smesa je zatim filtrirana i talog je opran pomoću 200 ml DMF. Filtrat je rastvoren i 2 1 etil acetata i opran pomoću 700 ml IN HC1, pa pomoću 700 ml zasićenog vodenog natrij um bikarbonata i konačno pomoću 500 ml slane vode. Organski sloj je osušen prekc natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Rezidualno ulje je rastvoreno u 250m.ključalog etanola i sipano u čašu. Kad se materijal potpuno ohladio, rezidualni glinasti talog je stavljen u Bihnerov levak i opran sa 50 ml etanola, prethodno ohlađenog do -20°C (NAPOMENA: proizvod je umereno rastvorljiv u etanolu, te će upotreba većih količina smanjiti ukupan prinos krajnjeg proizvoda). Posle sušenja na vazduhu, čvrsti ostatak je usitnjen do finog praha tučkom u avanu i osušen u vakuumu da da 117 g (prinos 94%) naslovnog intermedijera u vidu finog beličastog praha.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 6 1,01-1,1 (t, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,60-1,70 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 4H), 6,77-6,81 (t, IH), 6,95 (s, IH), 7,16-7,38 (m, 15H), 8,80 (s,
IH).
MSm/ r.615,4 [M+H]<+>.
Stupanj 3 - Pobijanje ( Z)- 2-(' 2- trifcnilmctilaminotiazol- 4- il)- 2-(, 3- Ar- DOC-
aminopropoksiminolacetata ( tj., jedinienia 5a, gde ie R<1>-( CH?) j-, R<2>vodonik, R<9>
trifenilmetil, R<11>BOC, a A ie vodonik)
Etil estar iz Stupnja 2 gore (84,2 g, 137 mmola) je suspendovan u 400 ml anhidrovanog etanola i zagrevan u uljnom kupatilu do 80°C uz mešanje. Pošto se sav materijal rastvorio, rastvoru je dodavan kalijum hidroksid (23,1 g, 411 mmola) u 150 ml etanola, kap po kap:tokom 20 minuta. Precipitat je počeo da se stvara 10 minuta po završetku dodavanja baze i za sledećih 10 minuta smesa je bila čvrsta. Smesa je sklonjena sa uljnog kupatila i ohlađena u ledenom kupatilu. Etil acetat i voda su dodati u ohlađenu smesu, koja je zatim sipana u levak za razdvajanje. Smesa je oprana IN fosfornom kiselinom, koja je izazvala formiranje bele čvrste supstance (NAPOMENA: pranje proizvoda jačom kiselinom kao što je IN HC1 izaziva njegovu degradaciju). Voda je dodata u levak za razdvajanje da rastvori ovaj čvrsti talog, a organski sloj je zatim opran zasićenim vodenim natrij um bikarbonatom i slanom vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, profiltriran i koncentrovan u vakuumu da da naslovni intermedijer (80g, prinos 99%) u vidu tamne čvrste supstance.
Stupanj 4 - Pobijanje ( Z)- 2-( 2- trifenilmetilamino- 5- hlorotiazol- 4- ilV2-( 3- A^- BOC-
aminopropoksimino) acetata ( tj., jedinjenja 5b, gde je R<1>-( CHjV, R<2>vodonik, R<9>
trifenilmetil, R<1>' BOC, a A ie hloro)
Intermedijer iz Stupnja 3 gore (10 g, 17,04 mmola) je rastvoren u 70 ml hloroforma i mešan dok mu je dodavan čvrsti 7V-hlorosukcinimid (2,28 g, 17,04 mmola) (NAPOMENA: eksperimenti ukazuju da višak NCS može da proizvede neželjene nusproizvode). Smesa je mešana preko noći (najmanje 15 sati), posle čega je HPLC ukazala da je reakcija završena. Smesa je zatim koncentrovana u vakuumu, a ostatak rastvoren u minimalnoj količini DMF. Ova smesa je dodata intenzivno mešanoj vodi da bi se formirao precipitat koji je onda skupljen filtracijom. Čvrsti deo je osušen na vazduhu da da 9,5 g (prinos 90%) naslovnog intermedijera u vidu svetlobraon čvrste supstance. 'HNMR je ukazala da je ostala samo minimalna količina sikcinimida (NAPOMENA: za uspešno kuplovanje u narednom stupnju nije potrebno izolovanje hlorisanog proizvoda, ali opiti ukazuju da bi residualni sukcinimid mogao da smeta kod naknadnog uklanjanja piridina). Alternativno, kada je reakcija hlorisanja završena, reakciona smesa je oprana vodom (3x), slanom vodom i onda osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ovaj rastvor je zatim profiltriran i koncentrovan u vakuumu da da naslovni intermedijer (90%) u vidu svetlohraon čvrste supstance.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 1,37 (s, 9H), 1,63-1,74 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,97-4,05 (t, 2H), 6,80-6,85 (t, IH), 7,18-7,41 (m, 15H), 8,97 (s, IH).
MS mir. 621,3 [M+H]+.
Stupanj 5 - Pobijanje ( 7R)- 7- r( Z)- 2-( 2- trifenilmetilamino- S- hlorotiazol- 4- il)- 2-( 3- 7vr-BOC- aminopropoksimino) acetamidoj- 3- hlorometil- 3- cefem- 4- karboksilat p- metoksibenzil
estra ( ti., jedinjenja 7, gde je R<1>- CCH2V. R<2>vodonik. R<9>trifenilmetil, R<n>BOC, a R<12>ie p -
metoksibenzil)
Intermedijer iz Stupnja 4 (0,62 g, 1 mmol) je rastvoren u 6 ml anhidrovanog THF i ovoj smesi je dodato 0,34 g (0,83 mmola) p-metoksibenzil estar hidrohlorida 7-amino-3-hlorometilcefalosporanske kiseline (tj., jedinjenja 6 gde je R<12>PMB; nabavljen od Otsuka, Japan) u 4 ml anhidrovanog THF. Pobijena smesa je mešana u azotu i ohlađena do -35°C. Ovoj ohlađenoj smesi dodat je diizopropiletilamin (0,52 ml, 3 mmola), a zatim fosforni oksihlorid (0,11 ml, 1,2 mmola). Ova smesa je mešana na -20°C 30 minuta, a onda je reakcija naglo prekinuta mokrim THF i razblažena etil acetatom. Ova smesa je oprana vodom, IN HC1, slanom vodom, osušena preko natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana da da 0,88 g (prinos 100%) naslovnog intermedijera u vidu braonkastocrvene čvrste supstance.
'H NMR je ukazala da nema izomerizacije, ni rezidualnog sukcinimida.
'H NMR (PMSO-d6, 300 MHz): 5 1,37 (s, 9H), 1,63-1,74 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H) 3,4-3,74 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,97-4,05 (t, 2H), 4,40-4,59 (q, 2H), 5,11-5,25 (m, 3H), 5,49-5,54 (m, IH), 6,75-6,81 (t, IH), 6,90-6,96 (d, 2H), 7,18-7,41 (m, 17H), 8,97 (s, IH), 9,41-9,4<*>
(d, IH).
MSm/ r972,0 [M+H]<+>.
(NAPOMENA: eksperimenti ukazuju da DIPEA izaziva izomerizaciju kad se gornja reakcija izvodi na većim skalama. Modifikovana procedura koja koristi 2,4,6-kolidin kao bazu i koja održava temperaturu na -35°C sve vreme toka reakcije - oko 10 minuta - izbegava ovaj problem).
Stupanj 6 - Pobijanje ( 7R)- 7- f( Z)- 2-( 2- trifenilmetilamino- 5- hlorotiazol- 4- il)- 2-( 3- jV-BOC- aminopropoksimino) acetamido]- 3-[( l- piridinio) metil]- 3- cefem- 4- karboksilat p -
metoksibenzil estra ( ti., jedinjenja 8, gde je R<1>-( CH?h-, R<2>vodonik,R<9>trifenilmetil, R<11>
BOC, R<12>je p- metoksibenzil,a mje 0)
Intermedijer iz Stupnja 5 (500 mg, 0,514 mmola) je rastvoren u 2 ml anhidrovanog acetona i zaštićen od sunca pomoću folije. Rastvor je mešan u atmosferi azota i dodato je 77 mg (0,514 mmola) natrijum jodida, pa je dobijena smesa mešana oko 1 sat. Piridin (63ul,0,772 mmola) je dodat i, posle 90 minuta, smesa je dodata u 25 ml etil etra. Ova smesa je centrifugirana i dobijeni talog je opran etil etrom i ponovo centrirugiran. Etar je dekantovan, a talog osušen u vakuumu da da kvantitativan prinos naslovnog intermedijera u vidu svetlobraon čvrste supstance, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (DMSO-dć, 300 MHz): 5 = 1,37 (s, 9H), 1,63-1,74 (t, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 3,3-3,50 (q, 2H), 3,4-3,74 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,97-4,05 (t, 2H), 5,10-5,12 (d, IH), 5,21 (s, 2H), 5,50-5,55 (m, IH), 5,6 (s, 2H), 6,75-6,81 (t, IH), 6,90-6,96 (d, 2H), 7,18-7,41 (m, 17H), 8,16-8,21 (t, 2H), 8,61-8,70 (t, IH), 8,96 (s, IH), 8,98-9,02 (d, 2H), 9,41-9,44 (d, IH).
MSm/ r.1014,2 [M+H]<+>.
Stupanj 7 - Pobijanje ( 7RV7- ffZ)- 2- f2- amino- 5- hlorotiazol- 4- iU- 2-( 3-aminopropoksimino) acetamido1- 3-[( l- piridinio) metil"|- 3- cefem- 4- karboksilat bis- soli
trifluorosirćetne kiseline ( ti., jedinjenja 2.gde je R' -( CH2) y- R<2>vodonik.a mje 0)
Intermedijer iz Stupnja 6 (14,4 g) je rastvoren u 1:1 smesi trifluorosirćetne kiseline i dihlorometana (120 ml). Ovoj smesi je uz mešanje dodato 6,2 ml anizola i dobijena smesa je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Smesa je zatim koncentrovana, a ostatak rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan u vodi. Vodeni slojevi su liofilizovani i dobijeni prah je rastvoren u vodi i prečišćen pomoću HPLC reverzne faze. Dobijeni prečišćeni vodeni rastvor je zatim liofilizovan da da 3,3 g (prinos 30%) naslovnog intermedijera.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 - 1,80-1,97 (t, 2H), 2,79-2,92 (m, 2H), 3,29-3,57 (q, 2H), 4,02-4,15 (t, 2H), 5,15-5,19 (d, IH), 5,41-5,63 (q, 2H), 5,83-5,92 (m, IH), 7,39 (s, 2H), 7,77 (s, 3H), 8,17-8,22 (t, 2H), 8,60-8,70 (t, IH), 9,0-9,08 (d, 2H), 9,59-9,62 (d, IH).
MSm/ r.553,1 [M+H]<+>.
(NAPOMENA: gornja reakcija se takođe može izvoditi sa trietilsilanom umesto anizola.
Pored toga, proizvod se može izolovati trituracijom pomoću etil etra.)
Primer B
Sinteza (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-hIorotiazoI-4-iI)-2-(3-aminopropoksimino)acetamido]-3-[(2,3-cikIopenteno-l-piridinio)metil]-3-cefem-4-karboksilat bis-soli trifluorosirćetne kiseline
Pomoću procedure opisane u Primeru A i zamenom piridina 2,3-ciklopentenopiridinom (nabavljenim od Koei, Japan) u Stupnju 6, dobijen je naslovni intermedijer.
<l>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 = 1,82-1,947 (t, 2H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,40-2,58 (m, 2H), 2,81-2,95 (m, 2H), 3,09-3,17 (t, 2H), 3,21-3,30 (t, 2H), 4,10-4,19 (t, 2H), 5,15-5,19 (d, IH), 5,40-5,61 (q, 2H), 5,83-5,92 (m, IH), 7,39 (s, 2H), 7,77 (s, 3H), 7,89-7,96 (t, 2H), 8,42-8,48 (d, IH), 8,62-8,69 (d, IH), 9,60-9,63 (d, IH).
MSm/ r.592,5 [M+H]<+>.
Primer C
Sinteza (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-(6-aminoheksoksimino)acetamido]-3-[(l-piridinio)metil]-3-cefem-4-karboksilat bis-soli trifluorosirćetne kiseline
Pomoću procedure opisane u Primeru A i zamenom N-BOC-3-bromopropilaminaN-BOC-6-jodoheksilaminom u Stupnju 2 (i eliminisanjem tetrabutilamonijum jodida), dobijen je naslovni intermedijer.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 1,2 ppm (bs, 4H), 1,3 ppm (m, 2H), 1,5 ppm (m, 2H), 2,7 ppm (m, 2H), 3,3 ppm (dd, 2H), 4,0 ppm (t, 3H), 5,1 ppm (d, IH), 5,5 ppm (dd, 2H), 5,8 ppm (dd, IH), 7,25 ppm (bs, 2H), 7,6 ppm (bs, 3H), 8,2 ppm (dd, 2H), 8,6 ppm (dd, IH), 9 ppm (dd, 2H), 9,5 ppm (dd, IH).
MSm/ r.594,3 (M+).
Primer D
Sinteza (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-(2-(2-aminoetoksi)etoksimino)acetamido]-3-[(l-piridinio)metiI]-3-cefem-4-karboksilat
bis-soli trifluorosirćetne kiseline
Korišćena je procedura iz Primera A, osim što je Stupanj 2 zamenjen sledećom procedurom: Stupanj 2 - Pobijanje etiUZ^- 2-( 2- trifenilmenUaminotiazol- 4- ilV2-( 2- MBOC-
aminoetil") etoksimino) acetata ( tj., etil estra jedinjenja 5a, gde je R<1>-( CH^g- O- fCH?)?-, R2
vodonik,R<9>trifenilmetil, R<11>BOC, a A je vodonik)
Intermedijer iz Stupnja 1 u Primeru A (42,5 g, 86 mmola) je dodat mešanoj suspenziji 7V-BOC-2-(2-jodoetoksi)-etilamina (28,5 g, 90 mmola) (dobijenog u tri stupnja iz 2-(2-hidroksietoksi)-etanola, tj., (i) BOC20, KOH, (ii) MsCl, Et3N i (iii) Nal) i cezijum karbonata (84,1 g, 258 mmola) u PMF(300 ml). Suspenzija je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi, posle čega je HPLC ukazala da je reakcija završena. Reakciona smesa je zatim filtrirana i "kolač" na filtru je opran pomoću DMF (100 ml). Filtrat je razblažen etil acetatom (1 1) i opran vodom (300 ml), IN HC1 (200 ml), zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (200 ml) i slanom vodom (200 ml). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (etil acetat:heksan, 1:1) da bi se dobilo 49,7 g (prinos 90%) naslovnog intermedijera u vidu beličaste čvrste supstance.
'H NMR (OMSO-d6, 300 MHz): 5 = 2,96 (s, široka, 2H), 3,20-3,55 (q, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 5,13 (d, IH), 5,31-5,64 (q, 2H), 5,80 (dd, IH), 7,40 (s, 2H), 7,87 (s, široka, 3H), 8,20 (t, 2H), 8,64 (t, IH), 9,23 (d, 2H), 9,55 (d, IH).
MSm/ r.503,1 [M-piridinf.
Primer E
Sinteza (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-hIorotiazol-4-il)-2-(4-aminometilbenziloksitnino)acetamido]-3-[(l-piridinio)metil]-3-cefem-4-karboksilat bis-soli trifluorosirćetne kiseline
Korišćenjem procedure opisane u Primeru A i Stupnja 2 iz Primera P i zamenomN-BOC-2-(2-jodoetoksi)-etilamin 3-bromopropilamin hidrobromida iV-BOC^-ijodomefil)-benzilaminom (dobijenim u četiri stupnja iz 4-(aminometil)benzoeve kiseline, tj., (i) B0C2O, KOH, (ii) IJAIH4, (iii) MsCl, Et3N i (iv) Nal) u Stupnju 2, dobijen je naslovni intermedijer.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 - 3,18-3,59 (q, 2H), 4,00 (s, široka, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,15 (d, 2H), 5,40-5,64 (q, 2H), 5,85 (dd, IH), 7,38-7,43 (m, 6H), 8,19-8,23 (m, 4H), 8,64 (t, IH), 9,17 (d, 2H), 9,71 (d, IH).
MSm/ z:614,1 [M+H]<+>, 535,1 [M-piridinf.
Primer F (komparativan)
Sinteza (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazoI-4-ii)-2-(3-aminopropoksimino)acetamido]-3-[(-l-piridinio)metil]-3-cefem-4-karboksilat bis-soli trifluorosirćetne kiseline
Eliminisanjem Stupnja 4 iz Primera A gore dobija se des-hloro derivat intermedijera iz Primera A.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 = 1,75-1,82 (t, 2H), 2,67-2,82 (m, 2H), 3,25-3,61 (q, 2H), 3,98-4,09 (t, 2H), 5,13-5,17 (d, IH), 5,38-5,58 (q, 2H), 5,79-5,85 (m, IH), 6,62 (s, IH), 7,15-7,25 (s, široka, 2H), 7,60-7,75 (s, široka, 3H), 8,16-8,19 (t, 2H), 8,58-8,63 (t, IH), 8,95-9,01 (d, 2H), 9,57-9,60 (d, IH).
MS m/ z: 518,6 [M+H]+.
Primer G
Sinteza vankomicin 3-(aminooksi)propil amida
Stupanj 1 - Pobijanje N-( 3- aminopropoksi) ftalimida
A/-(terc-butoksikarbonil)-3-bromopropilamin (iz Stupnja 1 u Primeru A gore) (9,58 g, 40,23 mmola) i iV-hidroksiftalimid (6,36 g, 39 mmola) su rastvoreni u 70 ml anhidrovanog PMF. Ovom rastvoru je dodat diizopropiletilamin (7,01 ml, 40,23 mmola) što je dalo tamnocrvenu boju. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, posle čega je reakciona smesa sipana u 500 ml dietil etra. Dobijeni beli precipitat je odfiltriran i bačen. Organski rastvor je opran zasićenim natrijum hilcarbonatom (2 x 200 ml) i vodom (2 x 200 ml). Organski rastvor je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovan da da belu čvrstu supstancu. Ova supstanca je zatim rastvorena u 50 ml DCM i 50 ml TFA. Posle jednog sata mešanja, ovaj rastvor je sipan u 300 ml dietil etra. Dobijeni precipitat je profiltriran, opran dietil etrom i osušen u vakuumu da da naslovni intermedijer u vidu njegove soli trifluorosirćetne kiseline.
'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 6 = 1,90 (2H, qn), 2,95 (2H, t), 4,18 (2H, t), 7,79 (4H. s), 7,92 (3H, široka, s).
Stupanj 2 - Pobijanje vankomicin 3-( ftalimidooksi) propil amida
Vankomicin hidrohlorid (10,0 g, 6,74 mmola) i intermedijer iz Stupnja 1 (2,70 g, 8,09 mmola) su suspendovani u 100 ml anhidrovanog PMF. Piizopropiletilamin (4,70 ml, 26,98 mmola) je dodat i dobijena smesa je mešana 19 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat rastvor PyBOP (5,61 g, 10,78 mmola) i HOAt (1,65 g g, 10,78 mmola) u PMF (20 ml), i reakcija je mešana na sobnoj temperfaturi. Posle 1 sat, reakciona smesa je dodata u dietil etar (500 ml). Pobijeni precipitat je filtriran, opran dietil etrom i osušen u vakuumu da da naslovni intermedijer u vidu beličaste čvrste supstance.
MSm/z= 1651,8 (M+H)+.
Stupanj 3 - Pobijanje vankomicin 3-( aminooksDpropil amida
Intermedijer iz Stupnja 2 (11,2 g, 6,74 mmola) je suspendovan u 80 ml anhidrovanog PMF i hidrazin monohidrat (0,65 ml, 13,48 mmola) je dodat. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4,5 sata, a onda je 1 ml trifluorosirćetne kiseline dodat reakcionoj smesi, a potom i 300 ml dietil etra. Posle snažnog mešanja, dobijeni precipitat je filtriran, opran dietil etrom i osušen u vakuumu. Naslovno jedinjenje je prečišćeno pomoću HPLC reverzne faze uz upotrebu gradijenta voda/metanol da bi se dobio naslovni intermedijer u vidu liofilizovanog praha.
MS m/ z = 1522,9(M+H)<+>.
Primer H
Sinteza (7R)-7-[2-(2-amino-5-hlorotiazol-4-il)-2-oksoacetamido]-3-(l-piridinio)metil-3-cefem-4-karboksilat bis-trifluoroacetata
Stupanj 1 - Pobijanje etil 2-( 2- formilamino- 5- hlorotiazol- 4- il)- 2- oksoacetata
Etil 2-(formilaminotiazol-4-il)-2-oksoacetat (9,1 g, 39,87 mmola) (nabavljen od Aldrich. Milvvaukee, WI) je suspendovan u 50 ml anhidrovanog DMF. A^-hlorosukumimid (5,6 g. 41,86 mmola) u čvrstom stanju je dodat i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi. Posk 18 sati, reakciona smesa je sipana u 500 ml vode. Pobijeni beli precipitat je profiltriran, oprar vodom i osušen na vazduhu da da naslovni intermedijer u vidu bele čvrste supstance.
'H NMR (PMSO-d6, 300 MHz): 5 = 1,2 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 8,55 (s, IH).
Stupanj 2 - Pobijanje 2-( 2- formilamino- 5- hlorotiazol- 4- il)- 2- oksosirćetne kiseline
Intermedijeru iz Stupnja 1 (3,6 g, 13,7 mmola) je dodat IM NaOH (30 ml, 30 mmola). Pobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata (za koje vreme je rastvor postao bistar), a zatim je dodata IM HC1 (30 ml, 30 mmola), a zatim i 100 ml vode. Posle snažnog mešanja, dobijeni precipitat je filtriran, opran minimalnom količinom hladne vode i osušen na vazduhu da da naslovni intermedijer u vidu beličaste čvrste supstance.
'H NMR (PMSO-d6, 300 MHz): 8 = 8,5 (s, IH).
Stupanj 3 - Pobijanj e ( 7R)- 7- r2-( 2- formilamino- 5- hlorotiazol- 4- iD- 2- oksoacetamidol- 3-
hlorometil- 3- cefem- 4- karboksilat p- metoksibenzil estra
Intermedijer iz Stupnja 2 (1,03 g, 4,37 mmola), p-metoksibenzil estar hidrohlorid 7-amino-3-hlorometilcefalosporanske kiseline (1,95 g, 4,81 mmol) i HOAt (0,74 g, 4,81 mmol) su suspendovani u 15 ml anhidrovanog PMF. Reakcioni sud je prečišćen azotom, a zatim ohlađen do 0°C spoljnim ledenim kupatilom. Hladnoj reakcionoj smesi dodat je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0,92 g, 4,81 mmol), a zatim i 2,4,6-kolidin (0,64 ml, 4,81 mmol). Reakcija je mešana na 0°C 2 sata, a onda sipana u 200 ml 0,5M HC1. Dobijeni precipitat je filtriran, opran vodom i osušen na vazduhu da da naslovni intermedijer u vidu crvene čvrste supstance. Jedinjenje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
MSm/ z =607 (M+Na)<+>.
Stupanj 4 - Pobijanje ( 7R)- 7- r2-( 2- formilamino- 5- hlorotiazol- 4- il)- 2- oksoacetamidol- 3-( l- piridinio) metil- 3- cefem- 4- karboksilat p- metoksibenzil estra
Intermedijer iz Stupnja 3 (2,5 g, 4,27 mmola) i natrijum jodid (0,64 g, 4,27 mmola) su rastvoreni u acetonu i zaklonjeni od svetlosti folijom. Reakcija je mešana 10 minuta, a onda joj je dodat piridin (0,42 ml, 5,12 mmola). Reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a potom joj je dodato 300 ml vode. Dobijeni precipitat je filtriran, opran vodom i osušen na vazduhu da da crvenu čvrstu supstancu. Ova supstanca je prečišćena pomoću HPLC reverzne faze i dobijeni vodeni rastvor je liofilizovan da bi se dobio naslovni intermedijer kac liofilizovani prah.
MS m/ z = 628,1(M)<+>.
Stupanj 5 - Pobijanje ( 7RV7-[ 2-( 2- amino- 5- hlorotiazol- 4- il)- 2- oksoacetamido]- 3-( l-piridinio) metil- 3- cefem- 4- karboksilat bis- trifluoroacetata
Intermedijer iz Stupnja 4 (0,11 g, 0,18 mmola) je rastvoren u 5 ml metanola i dodata je koncentrovana vodena hlorovodonična kiselina (0,5 ml). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1,5 sat. Metanol je uklonjen pod vakuumom i dodat je acetonitril (10 ml). Rastvor je zatim koncentrovan pod vakuumom, a ostatku su dodati PCM (2 ml) i TFA (2 ml), pa je dobijena smesa mešana na sobnoj temperaturi 1,5 sat. Onda je dodat dietil etar (50 ml) i naslovni intermedijer je izolovan centrifugiranjem. Ovaj intermedijer je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
MSm/ z =479,9 (M)<+>.
Primer I
Sinteza jedinjenja 13, gde je R<1>-(CH2)3-, R<2>, R<5>,R<6>,R8 su vodonik, R<4>je hidroksi,
R<7>je metil, X<1>i X<2>su hloro,a mje 0
Stupanj 1 - Pobijanje ( Z)- 2-( 2- amino- 5- hlorotiazol- 4- in- 2-( 3- aminopropoksimino)
acetata
Intermedijer iz Stupnja 4 iz Primera A (0,75 g, 1,21 mmol) je rastvoren u 5 ml DCM i 5 ml trifluorosirćetne kiseline. Posle 1 sata mešanja na sobnoj temperaturi, dodato je 100 ml dietil etra. Pobijeni precipitat je filtriran, opran dietil etrom i osušen u vakuumu da da naslovni intermedijer u vidu smeđe čvrste supstance.
Stupanj 2 - Pobijanje jedinjenja 13 gde je R<1>-( CFbV, R<2>, R<5>, R<6>. R<8>su vodonik, R<4>je
hidroksi, R ie metil, X i X su hloro,a mje 0
Vankomicin hidrohlorid (1,3 g, 0,88 mmola) i HOAt (0,14 g, 0,88 mmola) su suspendovani u 3,5 ml anhidrovanog DMSO. Dodat je rastvor PyBOP (0,46 g, 0,88 mmola) u 3,5 ml anhidrovanog DMF, a potom i UiPEA (154 ul, 0,88 mmola). Posle mešanja od 2C minuta, rastvor intermedijera iz Stupnja 1 (0,22 g, 0,44 mmola) u 1 ml PMF je dodat, a zatim brzo i PIEA (0,54 ml, 3,08 mmola). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. a onda je dodato 0,5 ml trifluorosirćetne kiseline, što je praćeno brzim dodatkom 100 m] Et20. Pobijeni precipitat je filtriran, opran pomoću Et^O i osušen u vakuumu. Grubi proizvoć je prečišćen pomoću HPLC reverzne faze i dobijeni vodeni rastvor je liofilizovan da bi se dobio naslovni intermedijer kao liofilizovani prah.
MS m/ z =1711,0 (M+H)+.
Primer 1
Sinteza jedinjenja formuleI,gde je R<1>-(CH2)3-, R<2>, R<5>, R<6>, R<8>su vodonik,R<4>je hidroksi, R<7>je metil, X<1>i X<2>su hloro, amje 0
(Jedinjenje 1 u Tabeli I)
Vankomicin hidrohlorid (4,2 g, 2,8 mmola) je rastvoren u 40 ml DMSO. Ovom rastvom je dodat rastvor PyBOP (1,3 g, 2,6 mmola) i HOAt (0,35 g, 2,6 mmola) u 40 ml DMF, a potom i 0,98 ml (5,68 mmola) diizopropiletilamina. Ova smesa je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a onda je reakcija ugašena pomoću 0,44 ml (5,7 mmola) trifluorosirćetne kiseline. Smesa je zatim ohlađena do 0°C i dodat je rastvor intermedijera iz Primera A gore (1,3 g, 2,6 mmola) u 20 ml DMF na 0°C, praćen sa 1,5 ml (11,4 mmola) 2,4,6-kolidina. Smesa je održavana na 0°C četiri sata, a potom je reakcija ugašena pomoću 1,1 ml trifluorosirćetne kiseline. Ova smesa je onda dodata u etil etar da bi se formirao precipitat, centrifugirana, oprana etrom, dekantovana i osušena u vakuumu. Dobijeni prah je rastvoren u vodi i prečišćen pomoću preparacione HPLC. Frakcije sa željenim proizvodom su liofilizovane da bi se dobila so tri-trifluorosirćetne kiseline naslovnog jedinjenja. Zatim je anjon iz soli izmenjen pomoću Amberlvte smole da bi se dobila tri-hidrohloridna so naslovnog jedinjenja (1,4 g, prinos 27%) kao beli prah.
MSm/ z953,3[[M+H]<+->piridin]/2; 992,0 [M+H]<+>/2.
Pored toga, jedinjenja 2-30 prikazana u Tabeli 1 su ili su bila dobijena pomoću procedura iz Primera A i Primera 1, gde su korišćeni, umesto piridina u Stupnju 6 Primera A, sledeći supstituisani piridini:
Primer 2 - 2-pikolin
Primer 3 - 3-pikolin
Primer 4 - 4-pikolin
Primer 5 - 2-metoksipiridin
Primer 6 - 3-metoksipiridin
Primer 7 - 4-metoksipiridin
Primer 8 - 2-tiometoksipiridin
Primer 9 - 3-tiometoksipiridin
Primer 10 - 4-tiometoksipiridin
Primer 11 - 2-fluoropiridin
Primer 12 - 3-fluoropiridin
Primer 13 - 4-fluoropiridin
Primer 14 - 2-hloropiridin
Primer 15 - 3-hloropiridin
Primer 16 - 4-hloropiridin
Primer 17 - 2-fenilpiridin
Primer 18 - 3-fenilpiridin
Primer 19 - 4-fenilpiridin
Primer 20 - 4-ciklopropilpiridin
Primer 21 - 4-(karboksitiometoksi)piridin
Primer 22 - izonikotinamid
Primer 23 - 2,3-hitidin
Primer 24 - 3,4-lutidin
Primer 25 - 3,5-lutidin
Primer 26 - 3,4-dimetoksipiridin
Primer 27 - 4-metoksi-3-metilpiridin
Primer 28 - 4-fluoro-3-metoksipiridin
Primer 29 - 2,3-cikloheksenopiridin
Primer 30 - 2,3-ciklopentenopiridin
Gornji supstituisani piridini su ili komercijalno dostupni ili mogu da se dobiju po procedurama iz literature.
Primer 31 Sinteza jedinjenja formule I, gde je R<1>-(CH2)6-, R<2>, R<5>, R<6>, R<8>su vodonik, R<4>je hidroksi, R<7>je metil,X1 i X<2>su hloro, amje 0
(Jedinjenje 31 u Tabeli I)
Korišćenjem procedure iz Primera 1 i supstituisanjem intermedijera iz Primera A intermedijerom iz Primera C dobijeno je naslovno jedinjenje.
MSm/z2026,5 (M)<+>.
Primer 32
Sinteza jedinjenja formule I, gdeje R<1>-(CH2)2-0-(CH2)2-, R<2>, R<5>, R<6>,R<8>su vodonik,
R<4>je hidroksi,R7je metil,X<1>iX<2>su hloro,a mje 0
(Jedinjenje 32uTabeli I)
Korišćenjem procedure iz Primera 1 i supstituisanjem intermedijera iz Primera A intermedijerom iz Primera D dobij eno je naslovno jedinjenje.
MSm/ z967,9 [(M-piridin)/2]<+>.
Primer 33
Sintezajedinjenja formule I,gdejeR<1>-CH2-1,4-Ph-CH2-,R2, R<5>, R<6>, R<8>su vodonik,
R<4>je hidroksi,R<7>jemetil,X<1>iX<2>su hloro,amje0
(Jedinjenje33 uTabeli I)
Korišćenjem procedure iz Primera 1 i supstituisanjem intermedijera iz Primera A intermedijerom iz Primera E dobijeno je naslovno jedinjenje.
MSm/ z1967,0 [M+H]<+>, 984,2 [(M-piridin)/2]<+>.
Primer 34 (komparativan)
Sinteza des-hloro jedinjenja formule I,gdejeR<1>-(CH2)3-,R<2>, R<5>,R<6>,R8su vodonik,
R<4>je hidroksi,R<7>je metil,X<1>iX<2>suhloro,amje0
(Jedinjenje 34)
Korišćenjem procedure iz Primera 1 i supstituisanjem intermedijera iz Primera A des-hloro cefalosporinskim intermedijerom iz Primera F dobijeno je naslovno jedinjenje.
MSm/ z935,3 [[M+H]<+->piridin)/2; 974,9 [M+H]<+>/2.
Primer 35
Određivanje minimalne iuhibitoi ne koncentracije (MIK)
Probe za minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) su rađene metodon mikrorazblaženja medijumske "čorbe" predstavljenim u uputstvu NCCLS (videti NCCLS 2000.Methods for Dilution Antimicrubial Susceptibility Tests for Bacteria That Gro\\Aerobically\Approved Standard - Fifth Ed., Vol. 20, No. 2). Bakterijski sojevi su nabavljen od American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford Universitv Hospital (SU) Kaiser Permanente Regional Laboratorv u Berkliju (KPB), Massachusetts General Hospita (MGH), Centers for Desease Control (CDC), San Francisco Veterans' Administratior Hospital (SFVA) ili Universitv of Califomia San Francisco Hospital (UCSF). Fenotip enterokoka rezistentnih na vankomicin je određen kao Van A ili Van B, na osnovu njihove senzitivnosti na teikoplanin. Neke vankomicin-rezistentne enterokoke, čiji je genotip određen kao Van A, Van B, Van Cl ili Van C2, takođe su nabavljene sa Mayo Clinic.
U ovoj probi, navedene bakterijske kulture, čuvane na niskoj temperaturi, i klinički sojevi su razvučeni na odgovarajućem agarskom medijumu (tj., Trypticase Soy Agar, Trvpticase Soy Agar sa defibrinisanim ovčijim eritrocitima, Brain Heart Infusion Agar, Chocolate Agar). Posle inkubacije, koja je omogućila formiranje kolonija, ove ploče su zaptivene parafilmom i ostavljene na hladnom do dve nedelje. Za dobijanje probnih inokuluma i da bi se obezbedila niska varijabilnost, nekoliko kolonija iz bakterijskog izolata gajenog na agarnim pločama je pikirano ezom i aseptički prebačeno na Mueller-Hinton medijum (obogaćen dvovalentnim katjonima do traženih nivoa, na osnovu potvrde proizvođača). Kultura u medijumu je rasla tokom noći na 35°C, razblažena je svežim, prethodno zagrejanim medijumom i ostavljena da raste do log faze; to je ekvivalentno 0,5 MacFarland-ovom standardu ili 1 x IO8 jedinica rasta kolonija po mililitru (CFU/ml). Zbog varijabilnosti vrsta, nisu sve ćelijske suspenzije sadržale 1 x 10<8>CFU/ml, kad je turbiditet ekvivalentan MacFarland-ovom standardu, pa su zato pravljena prihvatljiva podešavanja (na osnovu uputstava iz NCCLS) u razblaživanju različitih sojeva bakterija. Inokulum je razblažen tako da je 100 pl ove kulture u Mueller-Hinton medijumu, obogaćenom Mueller-Hinton medijumu ili Haemophilus test medijumu, dalo početnu koncentraciju od 5 x IO<5>CFU/ml, kad je stavljen sloj na dvaput serijski razblaženu seriju antibiotskih koncentracija, takođe u 100 ul odgovarajućeg medijuma, na mikrotitarskoj ploči sa 96 ležišta. Zatim su ploče inkubirane 18-24 sata na 35°C. MIK je određen vizuelno, kao ležište sa najnižom koncentracijom u kome bakterije ne rastu. Bakterijski rast je definisan kao više od tri tačkaste kolonije, talog precipitiranih ćelija veći od 2 mm u prečniku ili očigledan turbiditet.
Sojevi rutinski testirani u početnom ispitivanju su uključili meticilin-senzitivneStaphylococcus aureus(MSSA), meticilin-rezistentneStaphylococcus aureus(MRSA), meticilin-rezistentneStaphylococcus aureuskoje proizvode penicilinazu, meticilin-senzitivneStaphylococcus epidermitis(MSSE), meticilin-rezistentneStaphylococcus epidermitis(MRSE), vankomicin-senzitivneEnterococcus faecium(EFMVS), vankomicin-senzitivneEnterococcus faecalis(EFSVS), vankomicin-rezistentneEnterococcus faecium,koje su rezistentne i na teikoplanin (EFMVR Van A), vankomicin-rezistentneEnterococcus faecium,senzitivne na teikoplanin (EFMVR Van B), vankomicin-rezistentneEnterococcus faecaliskoje su rezistentne i na teikoplanin (EFSVR Van A), vankomicin-rezistentneEnterococcus faecalissenzitivne na teikoplanin (EFSVR Van B), penicilin-senzitivneStreptococcus pneumoniae(PSSP) i penicilin-rezistentneStreptococcus pneumoniae(PRSP). Zbog nesposobnosti PSSP i PRSP da dobro rastu u Mueller-Hinton-ovoj medijumskoj čorbi, MIK sa ovim sojevima su određivane ili pomoću TS čorbe obogaćene defibrinovanom krvlju ili pomoću Haemophilus test medijuma.
Testirana jedinjenja koja imaju značajnu aktivnost protiv gore pomenutih sojeva su zatim testirana za vrednosti MIK u većem izboru kliničkih izolata, uključujući vrste nabrojane gore, kao i koagulaza-negativneStaphylococcus,i senzitivne i rezistentne na meticilin (MS-CNS i MR-CNS). Pored toga, ova testirana jedinjenja su takođe probana za MIK protiv gram-negativnih mikroorganizama, kao što suEscherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Acinetobacter baumannii, Haemophilius
influenzaeiMoraxella catarrhalis.
Tabela II prikazuje podatke o MDC90za jedinjenja iz ovog pronalaska protiv meticilin-rezistentneS. aureus(MRSA) i meticilin-rezistentneS. epidermitis(MRSE) u poređenju sa poznatim antibiotikom, vankomicinom.
Pored toga, kao što je pokazano u Tabeli III, jedinjenja iz ovog pronalaska su imala i iznenađujuće i neočekivane MIK u odnosu na različite sojeve meticilin-rezistentnihS. aureusu poređenju sa srodnim des-hloro derivatima (tj., jedinjenje 34).
Primer 36
Određivanje kinetike baktericidne aktivnosti (Time-KiliAssay)
Ovaj tzv. "time-kill assay" je metod za merenje brzine bakterijske aktivnosti testiranog jedinjenja. Ove procedure su slične onima opisanim u V. Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", Fourth Edition, Williams and Wilkins (1996), strane 104-105. Brzi time-kill je poželjan za brzo sprečavanje bakterijske kolonizacije i redukciju oštećivanja tkiva domaćina.
Bakterijski inokulati su dobijeni kao što je opisano u Primeru 35 za određivanje MIK. Bakterije su razblažene u prethodno ugrejanom medijumu u balonima i inkubirane uz mućkanje (200 rpm, 35°C). Na 0, 1, 4 i 24 sata, izvlačeni su uzorci iz balona i bakterije su prebrajane na pločici. Posle prvog uzimanja uzorka, testirano jedinjenje je dodavano u kulturu u balonu sa mućkanjem. U ovim intervalima, pre i posle dodavanja jedinjenja, brojanja na pločici su izražena grafički na krivoj baktericidne aktivnosti. Baktericidna aktivnost je definisana kao > 3 log smanjenja (redukcija veća ili jednaka 99,9%) brojeva bakterijskih ćelija za 24 sata.
U ovoj probi, jedinjenje formule I, tj., jedinjenje 1, bilo je baktericidno za MSSA 13709 i MRSA 33591 u koncentraciji < 0,1 pg/ml za 4 sata. Poređenja radi, vankomicin je bio baktericidan za MSSA 13709 i MRSA 33591 u koncentraciji od 4 |ag/ml za 24 sata.
Primer 37
Studije in vivo efikasnosti u neutropeničnim miševima
Životinje (muški CD-1 miševi, 20-30 g) su nabavljene iz Charles River Laboratories (Gilrov, CA) i dozvoljen im je prilaz hrani i vodiad libitum.Neutropenija im je indukovana intraperitonealnom (IP) injekcijom od 200 mg/kg ciklofosfamida, datog četiri i dva dana pred inokulaciju bakterija.
Korišćeni organizam je bio ili susceptibilan ili rezistentan soj klinički relevantnih gram-pozitivnih patogena, kao što su meticilin-susceptibilneStaphylococcus aureus(MSSA 13709) i meticilin-rezistentneStaphylococcus aureus(MRSA 33591). Bakterijska inokulaciona koncentracija je bila~IO<6>CFU/ml. Životinje su bile blago anestezirane izofluranom i 50 ml bakterijski inokulat im je injektiran u prednju butinu. Jedan sat posle inokulacije, životinjama je intravenozno doziran ili nosač ili odgovarajuća doza testiranog jedinjenja. U 0 sati i u 24 sata posle tretmana, životinje su eutanazirane (gušenje pomoću C02), a prednja i zadnja butina su uzete aseptički. Butina je stavljena u 10 ml sterilnog fiziološkog rastvora i homogenizovana. Razblaženi homogenati su stavljeni na pločice sa agarom u medijumu "triptic soy" koje su bile inkubirane preko noći. Broj bakterijskih kolonija na datoj pločici je pomnožen faktorom razblaženja, podeljen težinom butine (u gramima) i izražen kao log CFU/g. ED50(doza potrebna za 50% maksimalne redukcije u titru iz butine) je procenjena za svako testirano jedinjenje.
U ovoj probi koja koristi MRSA 33591, jedinjenje formule I, tj., jedinjenje 1, imalo je ED50< 0,20 mg/kg, iv, u poređenju sa ED50od 9 mg/kg, iv, za vankomicin.
Primer 38
Određivanje rastvorljivosti u vodi
Rastvorljivost u vodi jedinjenja iz ovog pronalaska je određeno pomoću sledeće procedure. Puferski rastvor sa petoprocentnom (težinski) dekstrozom na pH 2,2 je pripremljen dodavanjem 1 ml IN hlorovodonične kiseline (Aldrich) u 99 ml petoprocentnog (težinski) vodenog rastvora dekstroze (Baxter).
Jedan mg/ml matičnog rastvora za kalibracione standarde je zatim pripremljen rastvaranjem 1 mg testiranog jedinjenja u 1 ml DMSO. Ovaj rastvor je mešan na vorteksu 30 sekundi, a zatim sonifikovan 10 minuta. Glavni rastvor je onda razblažen vodom da bi se napravili kalibracioni standardi sledećih koncentracija: 50, 125, 250, 375 i 500 ug/ml.
Svako testirano jedinjenje (30 mg) je odmereno u Milipore nesterilnu Ultrafree-MC filtersku jedinicu od 0,1 pm (Milipore UFC30VVOO) i svakoj jedinici je dodata magnetna šipčica za mešanje. Puferski rastvor sa 5% dekstrozom (750 u.1) je zatim dodat svakoj jedinici i ove smese su intenzivno mešane 5 minuta. Filterske jedinice su zatim stavljene u stalak za Ependorf epruvete i stalak je stavljen na magnetnu mešalicu. Svaka jedinica je onda titrovana do pH 3 pomoću IN NaOH (VWR) i dobijeni rastvori centrifugirani na 7000 rpm 5 minuta. Svaka jedinica je zatim razblažena 200 puta 5% nim puferskim rastvorom dekstroze i razblaženi uzorci su prebačeni u auto semplerske flašice za analizu.
Kalibracioni standardi i testirani uzorci su analizirani pomoću HPLC reverzne faze uz sledeće uslove:
Rastvorljivost svakog uzorka je izračunata poređenjem oblasti pika testiranog uzorka sa kalibracionom krivom i množenjem faktorom razblaženja. Korišćenjem gornje procedure sa pravljenjem uzoraka u duplikatu, nađeno je da jedinjenje 1 ima rastvorljivost > 47,9 mg/ml.
Dok je ovaj pronalazak bio opisan u odnosu na njegova specifična izvođenja, stručnjaci bi trebalo da shvate da mogu da se uvode razne promene i ekvivalenti mogu da se zamene, a da se ne odstupi od duha i opsega pronalaska. Pored toga, mnoge modifikacije se mogu uraditi da bi se prialgodilo određenoj situaciji, materijalu, sastavu materije, postupka, stupnju ili stupnjevima postupka, cilju, duhu i opsegu ovog pronalaska. Sve takve modifikacije su predviđene da budu unutar opsega ovde dodatih zahteva. Pored toga, sve publikacije, patenti i patentna dokumenta citirani ovde su obuhvaćeni referencama u njihovoj celosti u istoj meri kao da su reference pojedinačno navođene.

Claims (26)

1. Jedinjenje formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Xii X2su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i hlora; R<1>je-Y<a->(W)n-Y<b->; W je odabrano iz grupe koju čine -O-, -N(R<d>)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, C3-6cikloalkilen, C6-10arilen i C2-9heteroarilen; u kojoj je svaka arilenska, cikloalkilenska i heteroarilenska grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz R<b>; Y<a>i Y<b>su nezavisno Cj.5alkilen ili, kad je W cikloalkilen, arilen ili heteroarilen, Y<a>i Y<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine kovalentna veza i Ci_salkilen, gde je svaka alkilenska grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz -OR<d>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>i -S(0)2NR<d>R<e.> R<2>je vodonik ili 0_6 alkil; svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe koju čineC\. 6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3.6cikloalkil, C6-10aril, C2-9heteroaril, C3.6heterocikličan i R<a>; ili su dve susedne R<3>grupe spojene da obrazuju C3.6alkilen ili -0-(Ci_6alkilen)-0-; gde je svaka alkil, alkilen, alkenil i alkinil grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine R<a>i R°; a svaka aril, cikloalkil, heteroaril i heterociklična grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine R<b>; jedan od R<4>i R<5>je hidroksi, a drugi je vodonik;
6 7 R° i R' su nezavisno vodonik ili metil; R<8>je vodonik ili grupa formule (i): svaki R<a>je nezavisno odabran iz grupe koju čine -OR<d>, halogen, -SR<d>, -S(0)R<d>, -S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)2NR<d>R<c>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -OC(0)R<d>, -C(0)NR<d>R<c>, -NR<d>C(0)R<c>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)OR<e>, NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -CF3i -OCF3; svaki R<b>je nezavisno odabran iz grupe koju čineC\. ealkil,C2- 6alkenil, C2- 6 alkinil i Ra; svaki R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C3,6cikloalkil, Cć-io aril, C2-9heteroaril i C3_6heterocikličan; gde je svaka cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklična grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine Ci-6 alkil i Rf; svaki Rd i R° su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, Ci-6alkil, C2- 6 alkenil, Cm-, alkinil, Cu, cikloalkil, Cs-io aril. C2.9heteroaril i C3.f, heterocikličan; ili su R<d>i R<e>spojeni, zajedno sa atomima za koje su zakačeni, da obrazuju C3-6heterocikličan prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih iz kiseonika, azota ili sumpora; gde je svaka alkil, alkenil i alkinil grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine R<c>i R<f>; a svaka aril, cikloalkil, heteroaril i heterociklična grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine C,. i alkil i R<f>; svaki R<f>je nezavisno odabran iz grupe koju čine -OH, -0C|_6alkil, -SC1.6alkil, -F, -Cl, -NH2, -NH(C,.6alkil), -N(C,.6alkilfe -OC(0)C,.6alkil, -C(0)OCu alkil, -NHC(0)Ci^alkil, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NHC|.6alkil, -C(0)N(C^alkil)2, -CF3i -OCF3; m je 0,1,2 ili 3 i «je 0 ili 1.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, stojen0, a Y<a>i Y<b>su nezavisno Ci-5alkilen gnipe, gde je svaka alkilenska grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz -OR<d>, -NR<d>R<c>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>i -S{0)2NR<d>R<e>.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što jen0, a Y<a>i Y<b>su spojeni da formiraju -(CH2)2.<g->grupu,
4. Jedinjenje prema Zahtevu 3, 'naznačeno time, što jen0, a Y<a>i Yb su spojeni da formiraju -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- ili -(CH2)6- grupu.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 4, naznačeno time, što jen0, a Y<a>i Y<b>su spojeni da formiraju -(CH2)3- grupu.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time,što je n 1, a Ya iY<b>su isti ili različiti i svaki je iz odabran iz grupe koja se sastoji od kovalentne veze i C1.5alkilena, po izboru supstituisanim jednim do tri supstituenta nezavisno odabranim i>. -OR<d>, -NR<d>R<c>, -C02R<đ>, -C(0)NR<d>R<e>i -S(0)2NRdR'!
7. Jedinjenje prema Zahtevu 6, naznačeno time, stoje W C6-10arilen ili -0-.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 1. naznačeno time, što jcn 1,a Y<a>i Y<b>su oba -CFb-, a W je CVin arilen, po izbora supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz R<b>.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 8, naznačeno time, što je W fenilen.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što jen 1,Y<a>i Y<b>su oba -CH2CH2-, a VVje-O-.
11. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 10, naznačeno time, što je R<2>vodonik.
12. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, naznačeno time, što jem0.
13. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, naznačeno time, što jem1 ili 2, a svaki R3 je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci-6alkil, C3-6cikloalkil, -OR<d>, -SR<d>, -F ili - Cl; ili su dve susedne R<3>grupe spojene da formiraju C3-6alkilen.
14. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 13, naznačeno time, što je R<4>hidroksi, R5 je vodonik, R6 je vodonik, R7 je metil, R8 je vodonik, a X<1>i X<2>su oba hloro.
15. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je R'-Y<a->(W)n-Y<b->, gde je «0,a Y<a>i Y<b>su spojeni da formiraju -(CH2)3- grupu; R2 je vodonik, R<4>hidroksi, R<5>je vodonik, R<6>je vodonik, R7 je metil, R8 je vodonik, X<1>i X<2>su oba hloro,a m je0.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je R<4>hidroksi, R<5>je vodonik,R<6>je vodonik, R7 je metil, R8 je vodonik, X<1>i X<2>su oba hloro, a R<1>, R<2>, R<3>im sukao što su definisani u Tabeli I.
17. Jedinjenje formule II: ili njegova so, gde P<1>i P2 su nezavisno vodonik ili amino-zaštitna grupa; P3 je vodonik ili karboksi-zaštitna grupa; Q je odlazeća grupa ili grupa formule: gde R1 je -Ya-(W)n-Yb-; W je odabrano iz grupe koju čine -O-, -N(R<d>)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, C3-6cikloalkilen, Cć-ioarilen i C2-9heteroarilen; u kojoj je svaka arilenska, cikloalkilenska i heteroarilenska grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz R<b>; Y<a>i Y<b>su nezavisno C1.5alkilen ili, kad je W cikloalkilen, arilen ili heteroarilen, Y<a>i Y<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine kovalentna veza i C1.5alkilen, gde je svaka alkilenska grupa po izbom supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz -OR<d>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>i -S(0)2NR<d>R<e>. R2 je vodonik ili Ci-6alkil; svaki R<3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine Ci_6alkil, C2.6alkenil, C2.6alkinil, C3.6cikloalkil, Cć-ioaril, C2-9heteroaril, C3.6heterocikličan i R<a>; ili su dve susedne R<3>grupe spojene da obrazuju C3.6alkilen ili -0-(C,.6alkilen)-0; gde je svaka alkil, alkilen, alkenil i alkinil grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine R<a>i R<c>; a svaka aril, cikloalkil, heteroaril i heterociklična grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine R<b>; svaki R<a>je nezavisno odabran iz grupe koju čine -OR<đ>, halogen, -SR<d>, -S(0)R<d>, -S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)2NR<d>R<c>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -OC(0)R<d>, -C(0)NR<d>R<c>, -NR<d>C(0)R<e>, -OC(0)NR<d>R<c>, -NR<d>C(0)OR<c>, NR<d>C(0)NR<d>R<c>, -CF3i -OCF3; svaki Rb je nezavisno odabran iz grupe koju čine C|.f, alkil, C2-r, alkenil, C2-6alkinil i Ra; svaki Rc je nezavisno odabran iz grupe koju čine C3.6cikloalkil, Cć-ioaril, C2-9heteroaril i C3_6heterocikličan; gde je svaka cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklična grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine Ci-6alkil 1 R ; svaki R<d>i R<e>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, C|_6alkil, C2-6alkenil, C2.6alkinil, C3.6cikloalkil, Cć-ioaril, C2-9heteroaril i C3.6heterocikličan; ili su R<d>i R<e>spojeni, zajedno sa atomima za koje su zakačeni, da obrazuju C3-6heterocikličan prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih iz kiseonika, azota ili sumpora; gde je svaka alkil, alkenil i alkinil grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine R° i R<f>; a svaka aril, cikloalkil, heteroaril i heterociklična grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine Ci.6alkil i R<f>; svaki Rf je nezavisno odabran iz grupe koju čine -OH, -OC1-6alkil, -SCj.6alkil, -F, -Cl, -NH2, -NH(C,-6alkil), -N(Q.6 alkil)2, -OC(0)C,.6alkil, -C(0)OC,_6alkil, -NHC(0)C,.6alkil, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NHd.6 alkil, -C(0)N(C,_6alkil)2, -CF3 i -OCF3; X" je opciono prisutan anjon; m je 0,1, 2 ili 3; i n je 0 ili 1.
18. Jedinjenje formule III: ili njegova so, gde P<1>i P<2>su nezavisno vodonik ili amino-zaštitna grupa; P4jc vodonik ili karboksi-zaštitna grupa; R' je -Ya-(W)n-Yb-; W je odabrano iz grupe koju čine -O-, -N(R<d>)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, C3-6cikloalkilen, Cć-ioarilen i C2-9heteroarilen; u kojoj je svaka arilenska, cikloalkilenska i heteroarilenska grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz R<b>; Y<a>i Y<b>su nezavisno G-5 alkilen ili, kad je W cikloalkilen, arilen ili heteroarilen, Y<a>i Y<b>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine kovalentna veza i C[_salkilen, gde je svaka alkilenska grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz -OR<d>, -NRdR\ -C02R<d>, -C(0)NR<d>R<e>i -S(0)2NR<d>R<e.> R2 je vodonik ili G-6 alkil; svaki R<a>je nezavisno odabran iz grupe koju čine -OR<d>, halogen, -SR<d>, -S(0)R<d>, -S(0)2R<d>, -S(0)2OR<d>, -S(0)2NR<d>R<e>, -NR<d>R<e>, -C02R<d>, -OC(0)R<d>, -C(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)R<e>, -OC(0)NR<d>R<e>, -NR<d>C(0)OR<e>, NR<d>C(0)NR<d>R<e>, -CF31 -OCF3; svaki R<b>je nezavisno odabran iz grupe koju čine G-6 alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil i Ra; svaki Rc je nezavisno odabran iz grupe koju čine C3_6cikloalkil, Cć-ioaril, C7-9heteroaril i C3.6heterocikličan; gde je svaka cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklična grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine Ci-6alkil i R<f>; svaki R<d>i R<e>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, Ci_6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3_6cikloalkil, Cć-ioaril, C2-9heteroaril i C3.6heterocikličan; ili su R<d>i R<e>spojeni, zajedno sa atomima za koje su zakačeni, da obrazuju C3.eheterocikličan prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih iz kiseonika, azota ili sumpora; gde je svaka alkil, alkenil i alkinil grupa po izboru supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine R<c>i R<f>; a svaka aril, cikloalkil, heteroaril i heterociklična grupa opciono supstituisana jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koju čine Ci_6alkil i R<f>; svaki R je nezavisno odabran iz grupe koju čine -OH, -OC1-6alkil, -SC1-6alkil, -F, -Cl, -NH2, -NH(G.6 alkil), -N(C,.6alkil)2, -OC(0)C,_6alkil, -C(0)OC,.6alkil, -NHC(0)C,-6alkil, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NHC,.6alkil, -C(0)N(C,-6alkil)2, -CF3i -OCF3; in je 0 ili1.
19. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16.
20. Metod inhibiranja rasta bakterija, naznačen time, što se metod sastoji od dovođenja bakterijain vitrou dodir sa količinom jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16 koja inhibira rast.
21. Metod inhibiranja biosinteze bakterijskog ćelijskog zida, naznačen time, što se metod sastoji od dovođenja bakterijein vitrou dodir sa količinom jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16 koja inhibira biosintezu ćelijskog zida.
22. Postupak za dobijanje jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16, naznačen time, što postupak obuhvata reakciju glikopeptida formulel: ili njegove soli. sa jedinjenjem formule 2: ili njegove soli; da bi se dobilo jedinjenje formule I ili njegova so.
23. Postupak za dobijanje jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16, naznačen time, što postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule 10: ili njegove soli, sa jedinjenjem formule 11: ili njegove soli; da bi se dobilo jedinjenje formule I ili njegova so.
24. Postupak za dobijanje jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16, naznačen time, što postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule 9: ili njegove soli, sa jedinjenjem formule 13: ili njegove soli; da bi se dobilo jedinjenje formule I ili njegova so.
25. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 16 za upotrebu u terapiji.
26. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 16 za proizvodnju leka za lečenje bakterijske infekcije kod sisara.
YUP-295/04A 2001-10-12 2002-10-11 Unakrsno vezani glikopeptidno-cefalosporinski antibiotici RS50888B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32888901P 2001-10-12 2001-10-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU29504A YU29504A (sh) 2006-08-17
RS50888B true RS50888B (sr) 2010-08-31

Family

ID=23282891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-295/04A RS50888B (sr) 2001-10-12 2002-10-11 Unakrsno vezani glikopeptidno-cefalosporinski antibiotici

Country Status (29)

Country Link
US (11) US6974797B2 (sr)
EP (1) EP1434779B1 (sr)
JP (3) JP4249023B2 (sr)
KR (1) KR100888660B1 (sr)
CN (2) CN1329397C (sr)
AT (1) ATE314376T1 (sr)
AU (1) AU2002332111B2 (sr)
BR (2) BR0213154A (sr)
CA (1) CA2463544C (sr)
CO (1) CO5580782A2 (sr)
DE (1) DE60208404T2 (sr)
DK (1) DK1434779T3 (sr)
EA (1) EA007001B1 (sr)
ES (1) ES2254738T3 (sr)
HR (1) HRP20040243B1 (sr)
HU (1) HU230158B1 (sr)
IL (2) IL160846A0 (sr)
IS (1) IS2422B (sr)
MX (1) MXPA04003273A (sr)
NO (1) NO334092B1 (sr)
NZ (1) NZ531576A (sr)
PL (1) PL209757B1 (sr)
RS (1) RS50888B (sr)
SI (1) SI1434779T1 (sr)
SK (1) SK2052004A3 (sr)
TW (1) TWI335332B (sr)
UA (1) UA80098C2 (sr)
WO (1) WO2003031449A2 (sr)
ZA (1) ZA200402732B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
TWI325323B (en) 2002-05-24 2010-06-01 Theravance Inc Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
JP2007500222A (ja) 2003-05-23 2007-01-11 セラヴァンス インコーポレーテッド 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
DE602004012269T2 (de) * 2003-07-11 2009-04-30 Theravance, Inc., South San Francisco Quervernetzte glycopeptid-cephalosporin-antibiotika
KR100808414B1 (ko) * 2004-06-08 2008-02-29 엘지전자 주식회사 이동단말의 클라이언트 세션 복구방법
US20060105941A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Allergan, Inc. Mixed antibiotic codrugs
MX352760B (es) 2011-09-09 2017-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp Star Metodos para tratar infecciones intrapulmonares.
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
EP2970164B1 (en) 2013-03-13 2017-05-03 Theravance Biopharma Antibiotics IP, LLC Crystalline form of a substituted thiazolylacetic acid triethylamine salt
LT2968446T (lt) * 2013-03-13 2017-07-25 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Antibiotinių junginių hidrochlorido druskos
US20140274993A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
DK2893929T3 (da) 2013-03-15 2025-07-07 Merck Sharp & Dohme Llc Antibiotisk ceftolozansammensætninger
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US10943049B2 (en) * 2018-09-28 2021-03-09 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Rule check violation prediction systems and methods
NL2023883B1 (en) * 2019-09-24 2021-04-26 Univ Leiden Antibiotic compounds
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US457926A (en) * 1891-08-18 Steam-engine
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
FR2347706A1 (fr) * 1976-04-08 1977-11-04 Issec Labo Physicochimie Appli Nouveau procede photographique d'impression en couleurs sur divers substrats
JPS5994B2 (ja) * 1976-09-14 1984-01-05 富士写真フイルム株式会社 感光性組成物
US4155909A (en) * 1977-06-13 1979-05-22 Philip Morris Incorporated 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
DE2758001A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4284631A (en) 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
GB2033377B (en) 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4341775A (en) 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4220761A (en) 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4427677A (en) * 1980-12-31 1984-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE3118732A1 (de) * 1981-05-12 1982-12-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5859991A (ja) * 1981-09-14 1983-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフェム化合物
US4427877A (en) * 1981-09-28 1984-01-24 Raychem Corporation Printing on low surface energy polymers
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
DE3316798A1 (de) * 1983-05-07 1984-11-08 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
JPS6041682A (ja) 1983-08-16 1985-03-05 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法
DE3418482A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Magnetische aufzeichnungstraeger
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4921851A (en) 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
AU1630988A (en) 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
US4974797A (en) * 1988-03-17 1990-12-04 Consolidated Rail Corporation Hot bearing simulator
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5693791A (en) 1995-04-11 1997-12-02 Truett; William L. Antibiotics and process for preparation
AUPN955596A0 (en) * 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP3906938B2 (ja) * 1997-02-18 2007-04-18 富士フイルム株式会社 画像再生方法及び画像データ管理方法
CA2318394A1 (en) * 1998-02-20 1999-08-26 Advanced Medicine, Inc. Novel antibacterial agents
US6437119B1 (en) * 1998-05-07 2002-08-20 William Lawrence Truett Compounds formed from two or three antibiotics and their processes of preparation
US6288234B1 (en) 1998-06-08 2001-09-11 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
PT1140993E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Theravance Inc Derivados de glicopeptidos e composicoes farmaceuticas contendo os mesmos
AU4308000A (en) 1999-04-19 2000-11-02 Attila Lenkehegyi Dually adjustable electromechanical means for handling and system of these, and dually adjustable digital potentiometer
US20070196859A1 (en) 1999-05-24 2007-08-23 Christensen Burton G Novel antibacterial agents
WO2001076672A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Maersk Medical A/S A coupling arrangement
JP4107792B2 (ja) * 2000-08-28 2008-06-25 独立行政法人科学技術振興機構 可視光応答性を有する金属オキシナイトライドからなる光触媒
US6885138B1 (en) * 2000-09-20 2005-04-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Ferroelectric emitter
US7087482B2 (en) * 2001-01-19 2006-08-08 Samsung Electronics Co., Ltd. Method of forming material using atomic layer deposition and method of forming capacitor of semiconductor device using the same
US20030009681A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-09 Shunji Harada Digital work protection system, recording medium apparatus, transmission apparatus, and playback apparatus
TWI335332B (en) * 2001-10-12 2011-01-01 Theravance Inc Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics
TWI325323B (en) 2002-05-24 2010-06-01 Theravance Inc Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
JP2007500222A (ja) 2003-05-23 2007-01-11 セラヴァンス インコーポレーテッド 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
DE602004012269T2 (de) * 2003-07-11 2009-04-30 Theravance, Inc., South San Francisco Quervernetzte glycopeptid-cephalosporin-antibiotika
CN100352223C (zh) * 2004-12-31 2007-11-28 华为技术有限公司 一种在城域传输网络中保护数据业务的方法
WO2009076399A2 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Theravance, Inc. Aminotetralin compounds as mu opioid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
YU29504A (sh) 2006-08-17
US6974797B2 (en) 2005-12-13
AU2002332111B2 (en) 2008-04-17
US20080108558A1 (en) 2008-05-08
CA2463544C (en) 2011-03-29
US7655621B2 (en) 2010-02-02
WO2003031449A2 (en) 2003-04-17
BR0213154A (pt) 2004-08-10
HUP0401596A2 (hu) 2004-12-28
NZ531576A (en) 2006-10-27
UA80098C2 (en) 2007-08-27
KR20050035122A (ko) 2005-04-15
ATE314376T1 (de) 2006-01-15
US20080194464A1 (en) 2008-08-14
EA200400530A1 (ru) 2004-08-26
NO20041912L (no) 2004-05-10
CN1781916A (zh) 2006-06-07
JP2005507907A (ja) 2005-03-24
CN1329397C (zh) 2007-08-01
US20080039374A1 (en) 2008-02-14
US20030130173A1 (en) 2003-07-10
HUP0401596A3 (en) 2013-06-28
PL209757B1 (pl) 2011-10-31
CN100358901C (zh) 2008-01-02
ES2254738T3 (es) 2006-06-16
IS7172A (is) 2004-03-04
JP4249023B2 (ja) 2009-04-02
US20120214967A1 (en) 2012-08-23
DE60208404D1 (de) 2006-02-02
IL160846A0 (en) 2004-08-31
SK2052004A3 (en) 2004-10-05
US20080039611A1 (en) 2008-02-14
US7713931B2 (en) 2010-05-11
US7341993B2 (en) 2008-03-11
CA2463544A1 (en) 2003-04-17
JP2009143962A (ja) 2009-07-02
US20080194465A1 (en) 2008-08-14
JP2009040795A (ja) 2009-02-26
US20080045721A1 (en) 2008-02-21
EA007001B1 (ru) 2006-06-30
US7649080B2 (en) 2010-01-19
PL368451A1 (en) 2005-03-21
WO2003031449A3 (en) 2003-08-28
CO5580782A2 (es) 2005-11-30
US7612037B2 (en) 2009-11-03
DK1434779T3 (da) 2006-01-30
US7728127B2 (en) 2010-06-01
MXPA04003273A (es) 2004-07-08
HRP20040243B1 (en) 2008-07-31
BRPI0213154B1 (pt) 2018-01-16
IS2422B (is) 2008-10-15
ZA200402732B (en) 2005-05-25
IL160846A (en) 2010-05-17
SI1434779T1 (sl) 2006-06-30
NO334092B1 (no) 2013-12-09
HK1066007A1 (en) 2005-03-11
US8044195B2 (en) 2011-10-25
CN1568325A (zh) 2005-01-19
JP4445028B2 (ja) 2010-04-07
HU230158B1 (hu) 2015-09-28
HRP20040243A2 (en) 2004-08-31
US7601690B2 (en) 2009-10-13
EP1434779B1 (en) 2005-12-28
US20100197569A1 (en) 2010-08-05
EP1434779A2 (en) 2004-07-07
KR100888660B1 (ko) 2009-03-13
US7553962B2 (en) 2009-06-30
TWI335332B (en) 2011-01-01
US8557978B2 (en) 2013-10-15
US20080051577A1 (en) 2008-02-28
US20050239691A1 (en) 2005-10-27
DE60208404T2 (de) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8557978B2 (en) Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
JP2009256358A (ja) 架橋グリコペプチド−セファロスポリン抗生物質
AU2002332111A1 (en) Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
HK1066007B (en) Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics