JPS6041682A - 新規セフアロスポリン化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なセフアロスポリン化合物及びそれの築
牌学的に許容される塩に関し、またその製造法に関する
ものである。本発明のセファロス、Ｉ？　ＩＪン誘導体
は新規化合物でイ゛〕す、優れた抗菌作用を有し、医？
にとして有用な化合物である・セファロスポリン系化合
物は、抗菌性を有し、その合成研究も活発に行なわれ、
これ迄多くの化合物が製造され、現在、優れた広範囲抗
生物質として、いくつかのものは臨床上の重要な位置を
しめている。 本発明者等は、７位側鎖の末瑞がＤ−アミノ酸である化
合物が殺菌力に優れ、ｉｎ　ＶＩＶＱにおいて顕著な感
染防御効果を有することを明らかにしてきた（特ｅ１］
昭５６−１．５６２８６号、同昭５６−４６１１１８５
号、同昭５６−４６８８４号及び同昭５６−１２’８７
８７号公叩参照）・ 本発明は、この知見に基づき、更に優れた化合物を見い
出す目的で研究を重ねた結果、個鉛にアミノ酸を有する
下記の一般式〔■〕で示される新規化合物が緑膿菌を含
むダラム陽性、陰性菌に対して優れた抗菌作用を有する
ことを見い出し、本発明を完成させた。 す力わち、本発明（Ｒ４、次の一般式 ％式％） 〔式中、Ｒ及びＲは水素原子又は低級（Ｃｑ〜Ｃｂ　）
アルキル基を表わし、Ｒは低級（Ｃ＋〜Ｃ６）アルカノ
イルオキシ基％特にアセトキシ基。 又は複字環式基又は複累環チオ基を表わし、ｎは０〜３
の整数を表わす〕で示されるセファロスポリン化合物、
及びその８Ｘ　ＢＰ学的にｒ「容される塩を要旨とする
。 本発明の一般式ｒｔ）を有する化合物の整理学的に許容
しうる塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩のような
アルカリ金属塩、アンモニウム塩あるいはＬ−リッツ基
のような塩茫性アミノ酸との月１が好適である。 一般式〔Ｉ〕の化合物はシン（ｓｙｎ）異性体であり、
７位側鎖の不整炭素原子に関しては、０体とＬ体の存在
が可能であるが本発明はその両者及びＤＬ几体Ｄｌ＋と
しては、２−アミノ−２−カルづζキシエト上９県、　
２−アミノ−２−カルボキシ−１−メー７−ルーエトキ
シ基、　３−アミノ−３−カルボギシプロピルオキシ茫
、　２−アミノ−２〜カルボキシ−１−インプロピル−
エトキシｇ、　４−アミノ−４−カルボキシ−ブトヤシ
茫などが単ケられる。 寸だ、式シ■〕の化合物中、基Ｒの複素環チオ基（以下
、単にＳ−へテロ環ということもある）の具体例として
は、（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ
オ基、（＋−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオ基。 （１−ジメヂルアミンエチル−＋　ｔｉ−テトラゾール
−５−イル）チオ基、　（２−メチル−１，３゜４−チ
アジ゛ｒゾールー５−イル）チオ基、（２−Ｎ−メチル
カルバモイル−１，３，４−チアジアゾール−５−・「
ル）チオ基、（ＩＨ−１，２゜３−トリアゾール−５−
イル）チオ基、　（Ｎ−メチル−ピリジニウム−２−イ
ル）チオ基。 （２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキシー１．２．４−トリアソン−３−イル）チオ基
があけられ、またＲ　の複素環基（以下、単にヘテロ環
ということもある）の具体例としては、ピリジニウム基
、　４−カルバモイル−ピリジニウム基、　３−アミノ
−ピリジニウム基、　４−メチルピリ・ゾニウム基、４
−（２−スルホエチル）−ピリジニウム基、キノリニウ
ム基、　インキノリニウムハ、　ピラジニウム基。 などが挙り′られる。 一般式〔■〕で表わされる本発明の化合物の基体９１と
し７ては、以下の記しに限定されるものではないが、た
とえば、次式で示される化合物が挙り−られる。 一般式（Ｉ）の化合物の製造法として、以下の（ａ）。 ｂｌ　、　（ｃ）の三つの本発明の方法がある。すなわ
ち方法（ａｌ 次式 Ｃ式中、Ｒは低級アルカノイルオキシ基又は復配環基又
は複素環チオ基を表わし、Ｒは水素原子、又はカルざキ
シル基の保護基を表わす〕で示される７−アミンセファ
ロスイラン酸化合物又はその塩に次式 〔式中、Ｒ及びＲは水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、Ｒは水素原子、又はアミン基の保護基を表わし、Ｒ
はアミン基の保護基を表わし、Ｒはカルボキシル基の保
り基を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす〕で示される
カルボン酸化合物、又はこれのカルボン酸活性ｉ１導体
を反応せしめて次式 ％式％［） 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ及びｎは前記の意
味を有する〕の化合物を生成し、のちにこの化合物から
アミノ保護基及びカルボキシル基護基を除去し、更に所
望ならシ：ｒその脱保獲体を薬理学的に許容できる塩に
常法で転化することを特徴とする、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ及びｎは前記の意味を有する〕で示
されるセファロスＩリン化合物、及びとれの柴Ｊｕｌ！
学的に許容できる塩の製造法・方法（ｂｌ 次式 〔式中、Ｒは低級アルカノイルメキシ基又は複素環基又
は複素環チオ基を表わし、Ｒ４は水素原子、又はカルボ
キシル基の保護基を表わし　Ｒ５は水素原子、又はアミ
ノ基の保護基を表わす〕で示される化合物に次式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルキル基を
表わし、Ｒはアミノ基の保唇基を表わし、Ｒ７はカルど
キシル基の保瞳基を表わし、ｎはＯ〜３の整数を表わす
〕で示されるヒドロキシルアミン化合物を反応せしめて
次式 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ及びｎは前０ｉ２
の意味を有する〕の化合物を生成し、のちにこの化合物
からアミノ保護基及びカルＨｆキシル基Ｈ！Ｈｊ　１．
ｙを除去し、更に所望ならばその脱保設体を桑理学的に
許容できる塩に常法で転化することを特徴とする、一般
式 ％式％） 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ及びｎは前記の意味を有する〕で示
されるセファロスポリン化合物、及びこれの桑理学的に
許容できる塩の製造法。 方法（ｃｌ 次式 ％式％ 〔式中、Ｒ及びＲは水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、Ｒ及びＲは水素原子、又はカルＨｆキシル基の保唾
基を表わし、Ｒは水素原子、又はアミン基の保護基を表
わし、Ｒは水素又はアミノ基の保護基を表わし、Ｒは核
試祭が置換しうる基９例えばアセトキシ基、クロロ、ブ
ロモ、ヨードｑの−・口基奮表わし、ｎはＯ〜３の整数
を表わす〕で示される化合物に次式 ％式％［ 〔式中、Ｒは複素環基を表わす〕の複素環チオール化合
物、あるいは次式 〔式中、Ｒは水素原子、水酸基、アミン基、カルボキシ
ル基、スルホン酸基、アルキル基、）゛０基・　カルボ
キシル基、又は式＝（ＣＴＴ、）□−Ｒ（但しＲＩ　Ｏ
は前記と同じ意味をもち、ｍは１〜３の整数を表わす）
の基を示し、ＲＩＩ　、Ｒ１２及びＲ１３は夫々水素原
子であるか、ＲＩ　＋　、　Ｒ１２及びＲ１３のうちの
相Ｖｉり合う２個は一緒になって１個の芳香族環又は複
素環を形成する基であり残りの１個は水素でおる〕の複
素環式化合物、あるいは異原子として２個又はそれ以上
の窒素原子を含む又は硫黄原子を含む含窒又は含硫複紫
環化合物を反応させて次式 ｃｎ−ｃｏｏＲ’ １１゜、１１・ 〔式中、Ｒ’＋’Ｒ２１ｒｔ’ｌ’Ｒ５１ｒｔ６．　ｕ
７　及びｎは前記と回じ意味をもち、Ｒ杜基−Ｓ　Ｒで
あるか又は蟇 ａｔ　Ｏ であるか又は上記の含窒又は含硫複素環化合物がら誘導
された複素環基である〕の化合物を生成させ、きらに保
護基を除去することを０徴とする、一般式 ％式％（ 〔式中、Ｒ，Ｒ，ｒｔ　及びｎは前記の意味を有すル〕
テ示されるセファロスポリン化合物の艮造法。 上記一般式〔旧、　［ｍ〕、　Ｉｆｆ）　、　ｒＶ］又
は〔■〕の化合物におけるアミノ基、カルビキシル基の
保護４　５　６　７ 基（Ｒ，を也、　ｌ？、　、　Ｒ、等）としては、β−
ラクタム及び−２ｆチド合成の分解でこの目的に用いら
れているものが便宜に採用される。 アミノ基の保護基としては、「１ｊえは、フルロイル、
　ホルミル、　モノクロルアセチル、　ジクロルアセチ
ル、　トリクロルアセチル、　メトキシカルビニル、　
エトキシカルｄ？ニル、　ｔ−ブトキ７カルボニル、　
トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、　ｐ−ニトロベンジルオキシカルビニル、　ジフ
ェニルメチルオキシカルビニル、　メトキシメチルオキ
シカルビニル、　トリチル、　トリメチルシリル等が挙
けられる。一方カル？キシル基の保ｎ基としてｔｉ、ｆ
ＭＬｔは、ｔ−ブチル、　ｔ−アミル、　ベンジル、　
ｐ−ニトロベンジル、Ｉ）−／’）ギシベンシル、　ベ
ンツヒドリル、　フェニル、　ｐ−ニトロフェニル、　
メトキシメチル、　エトキシメチル、　べ／ジルオキシ
メチル、　アセトキシメチル、　メチルチオメチル、　
トリチル、　トリクロロエチル、　トリメチルシリル、
　ジメチルシリル、　ジフェニルメトをシベンゼンスル
ホニルメチル、　ジメチルアミノエチルなどが例示され
るゆ 上記のＨ造法（ａｔにおけるアシル化反応は、化合物（
［１１の１モルに対し、〔■〕の化合物のカルボン酸反
応性誘導体の１〜３％ルを反応させることにより行なう
。 反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル停が挙げられる。好オ
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピパリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢敵等との混合酸無水物、
ピラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベン
ゾトリアゾール等トの活性アミド、ｐ−ニトロフェニル
エステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、）ＩＪ
／ロロフェニルエステル、１−ヒドロキシ−１）Ｉ−２
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド。 Ｎ−とドロ孝シフタルイミド等との活性エステルが挙け
られる。 又、この反応において、〔■〕の化合物を遊離酸の形で
使用する場合には、縮合剤の存在Ｔで反応を行なうのが
好ましく、縮合剤の例としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルビジィミド。 １ｑ−シクロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルビ
ジィミド、　Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ノエチ
ルアミノシクロヘヤシル）カル？ソイミド等のカル列？
ノイミド化合物、　Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド停のアミド化合物ど塩化チオニル
、　オキシ塩化リン。 ホスゲンなどの一ロダン化物との反応によって生成する
試薬（いわゆる♂ルスマイヤー試桑）などの存在下に行
なうことができる。 本反応における反応性ｍＲ導体の中で、酸−ロゲン化物
及び酸無水物におけるアシル化反応は酸部合剤の存在が
必須で酸結合剤としては、例えばトリエチルアミン、　
トリメチルアミン、　エチルノイソプロビルアミン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミン、　Ｎ−メチルモルホリン、　ピ
リジン等の有機塩基、ナトリウム、　カリウム又はカル
シウムの水酸化物、　炭酸塩、　重炭酸熾等のアルカリ
金ＦＳｍ　＋　並びにエチレンオキサイド、　ｆａピレ
ンオキサイド等のオキシランが挙げられる。 本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行な
われ、溶媒としては、水、　アセトン。 アセトニトリル、−）オキサン、　テトラヒドロフラン
、塩化メチレン、　クロロホルム、−、）クロルエタン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒
が使用される。 反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０°Ｃ
で行われ、反応時間は３０分〜１０時間で反応の完了に
至る。 かくして得られたアシル化生成物（１’ｌｌ′ｉ、通常
、保護基を有するので、保護基の除゛去が必要となる・
保護基を除去する方法としては、その保護基の種ａに応
じて酸による方法、塩基による方法、ヒドラジンによる
方法等がとられ、これらはβ−ラクタム及びペプチド合
成の分野で用いられる常法を適宜選択しておこなうこと
ができる。 前記の製造法（ｂｌにおける出発原料としての一般式〔
■〕の化合物は公知の方法すなわち、一般式（式中　ｐ
、５　は前ＲＣの意味を有する）で表わされる化合物を
前述と同様の一般式〔■〕の化合物とアシル化反応ぜし
めることにより１ｍ　１２させることができる・ 一般式ＣＩＶＩの化合物と一般式〔ｖ〕のヒドロキシル
アミン酩導什との反応は、通常ジメチルホルムアミド、
　ジメチルアセトアミド、　アセ）ニトリル、　ジオキ
サン、　テトラヒドロフラン。 Ｔ　／１′″−１・　又は反応に影響を及＃１：さない
イ巾の溶媒又ＶＪ、それらと水との混合物等の溶媒中で
行なわれる６反Ｆ５に要する時間は通常３０分〜１０数
時間である。反応温度は特に限定されないが通常室温か
ら６０°Ｃの間で行なわれる。かくして得られた反応生
成物〔■″〕は、前述と同様の方法により、保護基を除
去することによ抄一般式〔Ｉ〕の化合物を得ることがで
きる。 さらに、前記の製造法（ｃｌにおける一般式〔■〕の化
合物のＲがアセトキシ基の化合物と、一般式〔１１Ｔ名
−へテロ環化合物あるいは式〔■〕のへテロＵ、１化合
物との反応は通常水、　リン酸緩衝液。 アセトン、　アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、　テトラヒド
ロフラン、　ジメチルスルホキザイド、　メタノール、
　エタノール等の伶性溶媒ｄ５るいは水との混合溶媒中
で行うことが好寸しい。 反応は中性のｐＨ（１近で行なうととが好苦しい・反応
温度ｉｉ特に限定されないが、通常は室温から７０°Ｃ
前後で行なうのが好適である。本反応に要する時間は反
応東件、目的とする３位に換水によっても異なるが、通
常１〜７時間である９又、ヘテロ環化合物〔■〕、ｆｔ
ｌえはピリジン化合物、キノリン化合物、あるいはピラ
ジン類との反応の犯合には、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム等のアルカリ金親・〜ロゲ／化物の存在下行な
われるのが好ましい。 一方、求核性の弱いＳ−へテロ環化合物い１〕の場合に
は、一般式［ＶＩ’］のＲ８が−ロゲンを有する化合物
との反応によυ目的物［１）を生成せしめることが好ま
しい。・−ログンとしては、塩紫、臭素。 ヨウ素が、詐げら９　Ｚ＋が、一般にはその反応性から
ヨウ素が打首し鶏一般式〔〜１〕のＲ８にヨウ素を有す
る化合物は、公知の方法（例えば特開昭５６−１３１５
’７０号）に準じて、前記Ｉζ８　がアセトキシ基を有
する化合物のアミノ基、カル−ぐギシル基の保睦体より
容易に調製される。 本反応に、通常、′ｒセトン、　ジメ°キ゛リン。 デトラヒドロフラン、酢酸エチル、　アセトニトリル、
　ジメチルホルムアミド、　ヅメチルアセトアミ１°等
の溶媒中、非水条ｆ）−丁、反応させることが好ましい
。反応は、通常、Ｏ°Ｃ〜５ｏ　ｌ）　ｃ好寸しくは、
１０°Ｃ〜３０″Ｃで実施し、１〜５時間で外冬了する
。かくして得られた反応生成物〔Ｉ′つ全常法により保
ｆｉ：！基を除去して、一般式Ｃ１”’）　の化合物を
得ることができる。 以上の方法によシ得られた一般式〔Ｉ〕の化合物は、反
応混合物中より、常法により単離される・例え（−，１
、アンバーライトＸＡＤ　−２（ロームγンドハース社
Ｆ！　）　＋　ダイアイオン■ＩＰ−２０（三菱化成Ｆ
２）等の吸着性レノンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出
し、て鞘製することができる。また必要があれは、更に
セファデックスＬＴ（−２０，、Ｇ　−１０（ファルマ
シア社ｌ！り　等によｚ１クロマトグラフィーも有効で
ある。 なお、製造法ｆａ＞で用いられる一般式［！Ｉ＋）の化
合トカは、一般式〔■〕の化合物に一般式〔ｖ〕のヒド
ロ＝Ｖシアミン化合物を反応せしめることにより牛成さ
ゼ２・ことができる。 本反応は前述の一般式ＩＪＶ）の化合物と一般式〔ｖ〕
との反応と囲様の方法にて行なうことができる。本反応
は一般に遊離のカフｔ−ボン酸の方が反応がずシ、やか
に進行する。一般式［Ｖ’ｌｌの化合物は、公知の方法
（例えば特開昭−５７−１３１７５８号、同一　５５−
１４９２３９号）に準じて、すなわち、連邦。 存在下、ト１−ハイドロキシフタルイミドト、対応する
活性−・ロケ゛ン化物との反応ののち、ヒドラジン分解
によｐｔＲ造することができるが、オ１発明者らハ、ト
リフェニルホスフィン、　アゾシカＡ１１−ン酸ジエチ
ルを用い、緩和ム売件下〔Ｖ〕を牛成せし７めることを
見い出した。 すなわち・一般式〔Ｘ〕 １ （式中Ｉ　Ｒ’　ｌ　Ｒ２＋　Ｒ６＊　Ｒ’　及びｎは
前記の意味を有する）で表わされる化合物に、トリフェ
ニルホスフィン及びアゾゾカルどン酸ジエチル存在下、
Ｎ　−ハイドクキ／フタルイミドを反応ぜＬめ、　一般
式Ｃ）２’］ （式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ及びｎは前記の意味を有する）
で表わされる化合物を得、これをヒドラジン分解して、
得ることができる。この一般式Ｃｙｉ〕、−反応せしめ
る反応は、〔Ｘ〕の化合物の１モルに対して、トリフェ
ニルホスフィン及びアゾジカルぎン酸ジエチル１〜２モ
ルを反応させることにより行なう。本反応は、通常ジオ
キサン、　テトラヒドロフラン、　アセトニトリル、＠
化’チレン、　べ／ゼン、エーテル等の不活性ｉｓ中好
ましくは非水平件下で行なわれる。反応温度（寸、特に
限定されないが、通常０°Ｃ〜３０°Ｃで行なわれ、反
応時間は１〜１０時間で反応の完了に至もかくして得ら
れた化合物１［］は、常法によりヒドラジ／分解するこ
とにより目的の化合物〔ｖ〕を得ることができる。 一般式〔ｖ〕の化合物のうち、Ｒ，Ｒが水素、ｎが００
化合物、すなわち式 の化合物は、Ｃ，Ｈ，Ｓｔａｍｍｅｒらの方法（Ｊ、Ｏ
，Ｃ２７巻、　２９５７頁１９６２年）に帛じて、サイ
クロ上１ノンを加水分解反応に付したのち、アミノ基、
カルボキシル基を保護することにより、容易に得ること
もできる。 一般式ＣＩ）を有する本発明の新規セファロスポリ／化
合物及びその塩は、広い範囲の病原菌に対して優れた抗
菌作用を示すが、その試バ・：τ管内の抗菌力を種々の
菌に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）で示せば次表の通り
である。 本発明の化合物は細ｍ性疾患を治療するための医茶と１
〜で有用でありこの目的のための投与形能としては、一
般に静脈内注射、筋肉内注射又は坐セ２セ等による非経
口釣設ｂ１又は、錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤
等による経口投与による適用が可能である。 本発明は、さらに、下記の実抱例で詳しく説明されるが
、これらの例は単なる例示であって、本発明を限定する
ものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で穏々の
変形及び修正が可能であることはいうまでもない。 実倫ｆりＩＩ　１ （ａｌＤＬ−ホモセリｙ１１．ｑｒを水２００−に汗ｉ
首し、ｔｖａ２Ｃｏ３１０９及びジオキサン１５０ｍｇ
を加える。これに、ジ−ｔ−ブチルシカ−ｉソネー）２
７．５ｒを含むジオギサン溶液５０ｍｅを、氷冷下、１
時間にわたって滴加する。さらに、室温で２貼間反応さ
せる。反応終了後、減圧下、ジオキサンを除去し、Ｈ’
＋；Ｆｙエチルで洗浄後、冷却下５Ｎａ、ｔ　ｍ　−ｃ
　ｐ＋］　２　Ｋ　ｌ’ｆ！　整し、酢酸−ｃ　ｆ　ル
４００　ｒｒｔｌで２回抽出する。酢６２エチル屑を飽
和食塩水で洗浄し、籠ＭｒＬ２マグネシウムで乾燥し、
節線乾固してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−ホモ
セリン１　Ｂ、５りを得る。 得られｌこＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ　Ｌ　−ホ
モセリン６２を塩化メチレン１００−に溶解しこれに、
ノフェニルジアゾメタン６ｖを含むＩＩＪＵ化メチジメ
チレン溶済５０時間にわたって滴加すｂ反応終了後、反
応液を少量に濃縮し、石油エーテルを加える。生成する
結晶をｐ取しＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−ＤＬ−ホモ
セリンペンツヒドリルエステルｓ、ｂｙを得る。 （ｂｌＮ−ｔ〜ブトキシカルビニル−〇Ｌ−ホモセリン
ベンツヒドリルエステル６．７５ｔ　を乾ｔａテトラヒ
ドロフラン＋５０−中に溶解し、Ｎ−／％イドロキシフ
タルイミド２．８５　ｆ及ヒドリフェニル７Ｆ、Ｘフイ
７４．６　ｆを加え、これに、アゾジカルボン酸ジエチ
ル２．７５ｍを加えアルゴン雰囲気下に定温で３時間反
応させる。反応終了仕、反応液を減圧上濃縮し、エーテ
ル３０−に溶解する。析出する結晶を戸数し、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルビニル・　−〇−７タルイミドーＤＬ−ホ
モセリ／ペンツヒドリルエステル７？を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣ／３中ＴＭｓからのδｆ＋＃　）１．４
４　（ａ、　９Ｔ（）、２．３３（ｍ、　２１４）、４
．２７（ｔ　、　２Ｔｌ）、４．６８　（ｍＩＩ　Ｔ（
）、５．７９　（ｄ。 Ｉ　Ｔｌ）、６．９３　（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．３４　
（ｍ、　ｌ０ＩＩ）。 ？。８１　（＋ｎ、　４　Ｔ（）。 ｒｃｌＮ−ｔ−ｒトキシカルゲニルー〇−フタルイミド
−ＤＬ−ホモセリン−ベンツヒドリルエステル５．５２
　Ｆを乾燥環化メチレンｌｏＯｗｌ！に溶解し、これに
抱水ヒドラジン０．５１ｆｎｌ’ｅ加え、氷冷下、１時
間反応させる。更にヒ１°ラジンＯ，１２＊＋１！を加
え、同郡で１時間反応させる。反応終了後・不溶部を済
去し、ｒｐ液を水、希アンモニア水テ［１４次洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、波圧Ｔ濃縮乾固する。残渣
をエーテル１００イに溶解し、析出する結晶を枦去し、
炉液を濃縮し、更に析出プる結晶を５’去し、Ｐ液を両
線乾固しで、目的物Ｎ−ｔ−ブトキシカルビール−〇−
アミノーＤ。 Ｌ−ホモ七すンベ／ツヒドリルエステル３．８　ｇ　ｆ
を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中、　１”ＭＳからのδイ直）１．
４３（ａ、　９Ｂ）、２−０８　（ｍ、　２Ｈ）、３．
６８（ｔ、　２Ｈ）、４．５３（ｍ、　ＩＴ（）、５．
２７（ｍ。 ２Ｈ）、６．９３　（ｓ、　ｌ　Ｈ）、７．３５　（ｍ
、　ｌ０Ｈ）。 （ｄ）（２−クロルアセチルアミノルチアゾルルー４−
イＡ）グリオキシル酸１．７１Ｐをデトラヒドロフラン
水、１：２の混液３０−に溶力ｉｎ、こｈに、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−〇−ア慨ノ′−ＤＬ−ホモセリン
ベンツヒドリルエステル２．８８ｔｆ：含むテ

【ラヒド
ロフラン溶液３０づを加え、Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０Ｉ■　で
−５，１に調整し、室温で６時間反応させる。反応終了
後、反応液の−１を６．５に調整し、減圧１濃縮し、テ
トラヒドロフラノを除去し水１００Ｆ７６を加え、溶液
のｐＩｉを８に１整し、エーテル１ｏｏｔＪ、で洗浄後
、水冷下、２　Ｎ　ｌｌＣｌでＰＨ’ｔ２に調整し、酢
酸エチル２５０−で抽出うる。酢酸エチル層を水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。残渣をエ
ーテルｌ（１０ｍ／に洛解し、不治部を枦去し、ジー２
−（２−クロルアセチルアミノルチアゾルル−４−イＡ
）−２−（３ＤＬ−３−ｔ−ブトキシカルビニルアミノ
−３−・ジフェニルメトキシカルボニル）ｆロピルオキ
シイミノ酢酸３１５ｇを得る。 ＮＭＲ（アセトン−ｄ６ＴＭＳからのδ値）１．４８　
（８，９７（）　、２．２８　（ｍ、　２Ｈ）、４．３
０（Ｌ　２Ｈ）、４．５１　（ｍ、ｌ　Ｈ）、４．５Ｑ
　（ｓ。 ２Ｈ）、　６．８８　（Ｂ−ｌ　’Ｈ）　、７−３６　
（ｍ、ｌ０Ｔ（）。 ７．５６　（ｓ、Ｉ　Ｈ）。 （ｅｌ　シン−２−（２−クロルアセチルアミノルチア
ゾルル−４−イル）〜２−　（３ＤＬ　−３−ｔ　−ブ
トキシカルビニルアミノ−３−ジフェニルメトキシカル
ボニル）プロピルオキシイミノ酢ｎ４７５ｍｙｆＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド５−に溶解し、Ｎ−ハイドロキ
シ−ベンズトリアゾール１００〜及ヒ、Ｎ　、　ｂｒ’
−ジシクロへキシルカルダシづミド１６０〜を加え、室
温で１時間反応させる。これに、水冷下、７−アミノ−
３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−
チオメチルー３−セフェムー４−カルボン酸ベンツヒド
リルエステル３７０■を加え、同温で６時間反応させる
。 反応終了後、不溶部をい去し、塩化メチレン７０ｍ１を
加え、希塩酸水、水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮乾固する。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒ベンゼン−酢酸エチル５
：２）にて、精製し、シン−７−（２−（２−クロルア
セチルアミノチアゾール−４−イル＞　−２−（３ＤＬ
　−３−Ｌ−ブトキシカルボニル−３−ジフェニルメト
キシカルボニル）−７Ｊロビルメキシイミレアセトアミ
ド−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルデン酸ベンツヒ
ドリルエステル４３０＃ｖｔｌｌる。 （ｆ）　これをアニソール３．５−に溶解し、水冷下ト
リフロロ酢酸３．５−を加え、同温度″１：′’１．５
時間反応させる。反応終了後１減圧下、トリフロロ酢酸
を除去し、残渣を、−２０°Ｃ〜−３０°Ｃに冷却した
へ牟サン５０艷中にあけ、これにニーデル２０ｖ４を加
え、上澄を除去する。残渣をエーテルで洗浄し、沈ａ物
′ｆｔＦ取り、テ、シン−１−Ｃ２−（２−クロルアセ
チルアミノ−チアゾ−、Ａｔ　−４−イル）　−２−（
３ＤＬ　−３−アミノ−３−カルボキシ）プロビルオギ
シイミノアセトアミドー３−（１−メチル−１■−テト
ラゾール−５−イル）チオノずルー３−セフェム−４−
カルどキシ１．′−トトリフロ【１酢酸塩２３５脣を得
る。 これを、水５−にけんだくし、飽和炭酸水Ｈ】ナトリウ
ム水溶液でｐＨ６，５に調整したのち、Ｎ−メチル−ジ
チオカルバミン酸ナトリウム５０叩を加え室温で１．５
時間反応させる。反応終了後、酢酸エチルで洗浄後、Ｉ
（Ｐ−２０カラムク「ゴツトゲラフィーにて精製し、目
的物を含有するフラクションを濃縮、凍結乾燥して標’
Ａ２化合物１５０　ｍｙを得ろＯＮＭｎ　（Ｄ２０中、
外部［ｌｖ、ＴＭＳからのδ値）２．１１　（ｍ、　２
Ｈ）、３．６４　（ＡＢ（１，２Ｈ）、４．１２（ＡＢ
ｑ、　２）Ｔ）、４．１４　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．４
０　（ｍ。 ２Ｈ）、５．１６（ｄ、　ＩＴ（）、５．７５（ｄ、　
ＩＨ）７．０２　（ｓ、Ｉ　Ｈ）。 実施例２ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
ルオキシイミノアセトアミド〕−３−ピリジニウムメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート （ａ）　実施例１−（ｄｉによシ得られるシン−２−（
２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（３ＤＬ　−３−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ジフ
ェニルメト午ジカルボニル）プロピルオキシイミノ酢酸
６４０ｑをＮ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド６　ｍｌ
に溶解し、Ｎ−ノ〜イドロキシにノズトリアゾール１４
０■、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルビジィミド２１
０りを加え、室温で１時間反応させる。 ７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジ塩酸塩４００■をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６　ｍｌにけんだくシ、水冷下、トリエチル
アミン０．５６ｍ６を加え、１５分後に、先の反応液を
加え５°Ｃで１晩反応させる。 反応終了後、不溶部を炉去し、ｐ液に撰押下、２倍弾の
エーテルを加える。生成する沈澱物を涙取し、エーテル
次いで水で洗浄後、Ｐ２Ｏ５存在下真壁乾燥して、シン
−７−［２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（３ＤＬ−３−ｔ−７”トキシヵルビ
ニルー３〜ジフェニルメト＝Ｖシカル？ニル）プロピル
オキシイミノアセトアミド〕−３−ピリジニウムメチル
−３−セフェム−４−カルビキシレート５４０ηヲ得ル
。 （ｂｌ　ンンー７−［２−（２−クロルアセチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（３ＤＬ　−６’　−ｔ
−ブトギシ力ルｄ？ニルー３−ソフェニルメト＝？シカ
ルヒニル）プロピルオキシイミノアセトアミド〕３−ピ
リジニウムメチル−３−セフェム−４−カルビキシレー
ト４４０Ｗｖをアニソール３　ａｒｔ　Ｋ　ケ／ｖだく
、氷冷下、トリフロロ酢酸４−を加え同温で２時間反応
させる。反応液を一３０°Ｃに冷却したヘキサン５０ｍ
１中にあけ、これにエーテル２５ｍ１を加える。生成す
る沈澱をｐ取し、エーテル、壇化メチレンで洗浄後、真
空乾燥して、シン−７−〔２−（２−クロルアセチルア
ミノチアゾール−４−イル）　−２−（３ＤＬ　−３−
アミノ−３−カルボキシ）プロピルオキシイミノアセト
アミド〕３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−
カルボ／酸シトリフロロ酢酸塩３５０Ｔｎｇを得る。こ
れを、０．７％炭酸水素ナトリウム水７−に？ａ解（〆
１約６．８　）　Ｌ、これにＮ−メチルジチオカルバミ
ン酸ナトリウム１４０ｑを加え、室温で８時間反応させ
る。反応終了後、不溶部を自失し、酢酸エチルで洗浄後
、水層を減圧下少左に濃縮しＴ（Ｐ　−２０カラムクロ
マトダラフイーにて精製（ｌｏ５ｇア七トン水個出）し
て標記目的物８０りを得る。 （Ｉ）２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２．３４　
（ｍ、　２（Ｉ）、３．４２　（ＡＢ（１，２Ｔ（）、
３．８６（ｑ、　ＩＴＩ）、４．４１　（ｍ、２Ｈ）、
５．２６（ｄ。 ＩＨ）・　５・４４　（ＡＢｑ、　２　Ｈ）、５．８５
　（ｄ、■）。 ６．９８　（８，ｌ　Ｈ）、８．０６　（ｔ、　２Ｈ）
、８．５３（ｔ、　１ＩＩ）、８．９２（ｄ、　２Ｈ）
。 実施例３ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
ルオキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート ７−アミノ−３−アセトキシメチルー３−セフェム−４
−カルボン酸ベンッヒ１°リルエステル２．２２及びン
ノー２−（２−クロルア±チルアミノチＴゾール−４−
イル）　−２−（３ＤＬ　−３−ｔ−ブトなシカルー（
ニルアミノ−３−ジフェニルメトヤーシ力ルボニル）プ
ロピルメをジイミノ酢酸３．１５ｒを用い、実帷例１と
同様に処理することによりＯｈ　８Ｇ化合物１．２３ｒ
を得ろ。 （１）２０　中、外部標準ＴＭＳからのδイｔｒｉ　）
２−０６（ｎ、　３Ｈ）、２．０９　（ｍ、　２ＴＩ）
、３．５１（ＡＢｑ、　２Ｔ（）、４．０９　（ｍ、　
ｌ　ＩＴ　）、４．５Ｓ　Ｃｍ。 ２　Ｈ）、４−７７　（ＡＢｑ、　２Ｔｌ　）、５．２
０　（ｄ、ＩＴ＋）。 ５．７９（ａ、　Ｉｎ）、７．Ｃｌ６（ｓ、　ｔｒｉ）
。 実施例４ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（ｌ−メチル−ｌＨ−テト
ラゾール−５−イル）テオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート （ａ）　Ｄ−ザイクＣｆｆセリン２９−ｆ　５０　％濃
）ＩＣ／１１ｆｎｆ！に溶解し、６ｏ０ｃで３時間酸加
水分解する。 反応舎了後、減圧下濃縮し、エタノールで数回共沸した
のち、１晩減圧下に乾燥してβ〜ルアミノキシ−Ｄ　−
アラニｙ２塩ｆｌＪｔ２ｍ’ｃｒ得る。これをエタノー
ル１ｏｏｒｙｅに溶解し、５〜１０°Ｃ下、ジフエニＡ
−ソアゾメタン９．５２を含むエタノール沼沿８０ｍ１
！　ｆ　２５時間で流加する。反応終了ｖす、反応液を
受石に濃縮し、これにエーテル６０ｍ１及びヘキサン８
０　ｍｅを加える。と澄を除去する。残渣をエタノール
−エーテルよす結晶し２、β−アミノキシ−Ｄ−７ラニ
ン・ペンツヒドリルエステル２　ｆ、％　に）＞　塩５
．５ｆを得る。 ｆｌ〕＋（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４−
イル）グリオキシル酸１．８６　Ｆをテトラ上１９０フ
ラン水の２：１の混液１５ｍ１に溶解し、水冷下、ａ）
　で得られたβ−アミノキシ１）−丁うニノベノツヒド
リルエステル２　塩＋１’２１Ａｉ　２−９６　ｔ　ヲ
７ＪＩＩ　エ、反応液のｐＴＩを飽和炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水泪？）Ｎで５に調整し、室温で３時間反応させ
る。次いで、反応液のｐＨを８．５にし、生成してくる
結晶を溶解し、これに、ジ−ｔ−ジチル−ジカーボネー
ト２．１５２を含有するテトラヒドロフラン溶液２０　
ｍｅ　ｆ　７ＪＩＩえ、室温で、４．５時間反応させる
。反応終了後、減圧下テトラヒドロフラノを除去し、冷
却下５Ｎ出し、ａ１散エチル層を、飽和食塩水で洗浄波
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧Ｔ−濃程１乾固
する。これを酢酸エチル−石油エーテルよシ結晶化し、
シン−２−（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４
−イル）２−（２ｐ−ｚ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−ジフェニルメトキシカルボニル）エトキシイミ
ノ酸ｅ　３．６　ｆ　ｔ　Ｋｎ　ル。 （ｃ）　シｙ−２−（２−クロルアセワール゛１“ミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２Ｄ−ｚ−ｔ−ブトキ
シカルビニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ酢酸６１７■及び７−アミノ−３−
（１−メチル−Ｉ■−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−七フエムー４−カルビン酸ヘンツヒドリルエ
ステル４９５〜よ゛り奥飾例−１と同様に処理し、標記
目的物化合物２５０りをイ与る〇 （Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）３・６０　（
ＡＢｑ、　２Ｈ）、４．００　（８，３Ｈ）、　４．１
２（ａｄ、　ｌ　Ｈ）、４．１４　（Ａ［１ｑ、　２Ｈ
）、４．．６０　（ｍ、　２Ｈ）、５．１４　（ｄ、Ｉ
　Ｈ）、５．７４　（ｄ、ＩＴ（）。 ７．０３　（８，ｌ　Ｈ）。 実施例５ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−２−Ｃ２−クロルアセチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルビニルア
ミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニル）エトキシイ
ミノ酸：ｎ’１２．４５８　を及び７−アミノ−３−ア
セトキシメチルー３−セフェム−４−カルボン１ｊ２ｔ
−グチルエステル１．２３８　ｆ　Ｘす、実皓例−１と
同様に処理し、標記目的物１．０５１を得る。 （Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）２．０６（ｓ
、　３Ｈ）、３．５１　（ＡＢｑ、　２Ｈ）、４．１２
（ｄｄ、　ｌ　Ｈ）、４．６０　（ｍ、　２Ｈ）、４．
７７　（ＡＢｑ。 ２Ｈ）、５．１９（ｄ、　ＩＴ（）、５．７９（ｄ、　
ｌ　７（）。 ７．０５　（８，１Ｈ）。 実施例６ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−ピリジニウムメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート シン−２−（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２Ｄ−２−ｔブトキンカルビニルアミ
ノ−２−ジフェニルメトキシカルビニル）エトキシイミ
ノ酢酸１．０２　を及ヒｌ　−７ミノー３−ビリジニウ
ムメチル−３−セフェム−４−カルピン酸２塩酸７００
りを用い、実棺例２と同様の方法にて処理し、ｔ’Ｎ　
ａｊｌ：目的物化合物２５０ｒ？を得る。 （＋）２’、）　中、外部標鵡Ｔ　Ｍ　Ｓカ４らのδ値
）３．４０　（ＡＢｑ、　２Ｈ）、４．０９　（ｍ、　
ｌ　Ｈ）、　４．５８（ｍ、　２Ｔ（）、５，２３（ｄ
、　ＩＨ）、５，４２（ＡＢｑ。 ２Ｂ）、５．８２（ｄ、ＩＨ）、６．９８（ｓ、ＩＴＪ
）。 ８、Ｃ１４（ｔ、　２Ｔｌ）、８．５２　（ｔ、　ｌ　
ｕ　）、ｇ、ｑ。 （ｄ、２Ｈ）。 実施例７ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（４−カルパモイルピリジ
ニウム）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチルー３−セ
フェム−４−カル？キシレートト０７Ｆを水２０ｍ１Ｋ
溶解し、これに、ヨウ化カリツム３．３２及ＯイソニＪ
チン酸アミド６１５グを加え、反応液の−を６．５に調
整し、６５″Ｃで６時間反応さゼる。反応終了後、反応
液をＴＩＰ−２０カラムクロマトグラフイーにて鞘製し
、標記目的物３２０ηを得る。 （Ｄ２０中、外部標準ＴＩ＋イＳからのδ値）３．４１
　（ｍ、　２Ｔ（）、４−１０（’ｄｄ、　ｌ’Ｈ）　
、４．６０（ｒｎ、　２ＴＩ）、５．ｚ２（ｄ、　Ｎ（
）、５．４６（ＡＨｑ。 ２Ｔ（）、５．３０　（ａ、　Ｉ　）ｎ、６．９４　（
ｓ、　Ｉ　Ｈ）。 ８．２９　（ａ、　２Ｔ（）、９．０６　（ａ、　２Ｔ
（）。 実施例８ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
ルオキシイミノアセトアミド〕−３−（Ｎ−メチルピリ
ジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボキシレート シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３＼ＤＬ−３−アミノ−３−カルｅキシ）プロ
ピルオキシイミノアセトアミド〕′″３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルｄ？キ／レート５５０り
を水５ゴに溶解し、これに、ｔＶ−ノナルビリド−４−
チオｙ　ｌ　ｑ　Ｏ＋、ｖを加え、ｌ”−１＋’ｌ；液
のｐＨ４−６，８にび１１へシ、６０８Ｃて３時間反応
゛さゼーる。反応路ｆ後、反応′Ｎ１．をダイヤイ吋ン
ＬＩＰ　−２０カラムクロマトグラフイーに′Ｃ精製し
、煙ＧＣ目的化合物３３０ｑを得る。 （Ｄ２０中、夕を部標準ＴＭＳからのδ値）２−１０　
（ｍ、　２．Ｈ）、３−６２　（ＡＢｑ、　２Ｈ）、４
．０９（ｍ、　Ｉｌｌ　４．１４　Ｃ８１３Ｔ（）１　
４．２１　（ＡＢ（ＩＴ２Ｈ）１　４．５８　（ｍ、　
２１（）、５．１１　（ａ、ｌ　Ｈ）。 ５．７１　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、’ｂ、ｑｓｃ　ｓ、　Ｉ
ｎ）、７．７１（ｄ、　２１１）、８．３０（ｄ、　：
２）（）。 実施例９ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（４−スルホエチルピリジ
ニウム）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩実施例７のイソニコチン酸アミドに代えて、４−
１２リジンエタンスルホン酸を用い、同様に処理するこ
とにより、標記目的化合物を得る。 （Ｄ２０中、外部標準Ｔ　Ｍ　Ｓからのδ値）３．４２
　（ＡＢｑ、　２Ｈ）、３．５７　（ｆｉ、　４Ｈ）、
４．１゜（ｍ、Ｉ　Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｔ（）、５
．２０（ｄ、ｌＨ）、５．４５　（ＡＢｑ、　２Ｈ）、
５．８２　（ｄ、Ｉ　Ｈ）。 ６．９７　（ｓ、ＩＨ）、８．５２（ｄ、２Ｈ）、９−
１０　（ｄ、２Ｈ）。 実施例１０ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（２−メチルカルパモイル
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート シン−２−（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２Ｄ−ｚ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−シフ主ニルメトキシカルｄぐニル）エトキシイミノ
酢酸６２０■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６ゴに溶
解し、これに、Ｎ−Ｊ〜イドロキシベ／ズトリアゾール
１３５＊及びＮ、Ｎ−ジシクロへキシル力Ａ鱈？ジイミ
ド２０６グを加え室温で１時間反応させる。これに水冷
下、７−アミノ−３−（２−メチル力ルノｆモイル−１
，３゜４−チアジアゾール−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カル？キシレート３９０ｍｇ及びトリ
エチルアミン０．２８ｍ１を加え同温で５時間反応させ
る。反応終了体、不溶部を戸先し、ｐ液に塩化メチレ／
１００−を加え、希塩酸水、水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮する。残渣をエー
テルでよく洗浄して、乾燥り、−ｒ、シン−７−（２−
（２−クロルアセチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−Ｃ２Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−Ｓ、’フェニルメトキシカルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド’）−３−（２−メチルカルバモイル−１
゜３．４−チアジアゾール−４−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルデフ酸８８０ｒｎｙを得る。 これを以下、ｘ１９ｕｌと同様に処理することにより標
記化合物２４０　Ｆ４を得る。 （Ｄ　２０中、外部標９　Ｔ　Ｍ　Ｓから（１）ａ値）
２−９５　（ｓ、３　）１　）、　３．４８　（ＡＢｑ
、２　）■　）、　４．１５（ｒｎ、　Ｉ　Ｔ（）、４
．２８　（ＡＢｑ、　２）１）、４−６１　（ｍ。 ２Ｔ（）、５．１６　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、５．７５　（
ｄ、　Ｉ　Ｈ）。 ７、Ｏｆ　（ａ、　Ｉ　ｕ）。 実施例１１ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−イソキノリニウム−３−セ
フエム−４−カルボキシレート シン−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトをジ
イミノ−アセトアミドジ−３−アセトキシメチル−３−
七フエムー４−カルボキシレート６１７ηを塩化メチン
／にけんだくシ、これに、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチル
シリルトリフロロア七ドアミド２−を加えアルゴン雰囲
気下２時間攪拌する。とれに、ヨク化トリメチルシリル
０．２１ｍ／を加え２０分反応させる。こ五を減圧下濃
縮し、残渣をアセトニトリル５−に溶解し、これにテト
ラヒドロフラン０．１ｍｌを加え、５分後に、インキノ
リン＋６０ηを加え室温で３時間反応させる。これに、
少量の水を加え生成する沈澱物を沖取し、これをダイヤ
イオ７　）ＩＰ　−２０カラムクロマトグラフイーにて
１ｆＩｔ製し、標記目的物化合物２８０ηを得る。 （Ｄ２０中、外部標準ＴＭＥＩからのδ値）ｌ　ＩＩ）
、７．００　（ａ、　ｌ　Ｈ）、８．３１　（ｍ、　５
１゜９．３８　（ｄ、ｌ　Ｈ）、９・６２（８，ＩＨ）
。 実施例１２ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
ルオキシイミノアセトアミド〕−３−（ｌ−メチル−ｌ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート （ａ）（２−クロルアセチルアミノチアゾール−＾−イ
ル）グリオキシル酸３７５ηをテトラヒドロフラン９　
ｍｌに溶解し、水冷下、７−７ミ／−３−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５〜イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルメン酸ベンツヒドリルエステル７５０
η、Ｎ−ノへイドロギシベンズトリアゾール２１０１１
＋！７及びＮ、Ｎ−ジククロへキシルカル？ジイミド３
１５〜を加え同温で２時間反応させる。反応終了後、不
溶部を戸先し、ろ液に酢酸エチル１００−を加え、これ
を希塩酸水、水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下濃縮乾固する。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、７−Ｃ（２−クロルアセ
チルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシルアミド
）−３−（１−メグ−ルー１１４−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルビン酸ベン
ツヒドリルエステル５７０１１９を得る。 （ｂ）７−［（２−クロルアセチルアミノチアゾール−
４−イル）−グリオキシルアミド）−３−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾ−□ルー５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ペンツヒドリルエステル２７
０〜ｆ：Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド７．５艷に溶解
し、これに、Ｎ−ｔ−プトギシ力ル？ニルー〇−アミノ
−ＤＬ−ホモ七リンベンツヒドリルエステル１６０〜ヲ
加工４５０Ｃで１晩反応させる。反応終了後、酢酸エチ
ル１００ｍ１を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾固する。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製シ
、シン−７−［２−（２−クロルアセチルアミノチアゾ
ール−４−イル）　−２−（３ＤＬ−３−ｔ−ブトキシ
カルぎニルアミノ−３−ジフェニルメト中ジカルボニル
）プロピルオキシイミノアセトアミド）−３，（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール）〜３−セフェムー４−カル
？ン酸ベンツヒドリルエステル２６５キを得る。これを
実株例１と同様の方法により保ｎ基を除去し、標記化合
物を得る。本化合物は実施例１の方法で得られたもの実
施例１３ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イイミノアセトアミド−３−（Ｎ−メチルピリジニウム
−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート実施例５で得られるシン−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２Ｄ−２−アミノ
−２−カルざキシ）エト中ジイミノアセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート２０８ｒａｙ及びＮ−メチルビリド−４−チオン１
００ｑよシ実ＭｆｌＩ８と同様に処理することによ＃）
ａ配化合物＋００ｍｙを得る。 ＮＭＲ（Ｄ２０中、外部標準ＴＭＳからのδ値）３．５
６　（ＡＢｑ、　２　Ｈ）＝　、４．１０　（ｄｄ、　
Ｉ　Ｈ）、４．１４（ｓ、　３Ｈ）、４−２１　（ＡＢ
ｑ、　２Ｈ）、４．６０　（ｍ。 ２■１）、５．１２　（ａ、ＩＨ）、５．７２　（ｄ、
Ｉ　ｕ）。 ６．９７（８，＋ｕ）、７．７１　（ｄ、　２Ｈ）、ｇ
、３１　（ａ、２Ｕ）。 実施例１４ シン−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ）エトキシ
イミノアセトアミド〕−３−（Ｎ−メチルピリジニウム
−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート実施例１３におけるＮ−メチルビリド−４−チ
オンに代、ｔてＮ−メチルビリド−２−チオンを用いる
他は、同様に処理することにょシ標記化合物を得る。 ＮＭＲ（Ｉ）２ｏ中、外部標章ＴＭ８からのδ値）３．
５７　（ＡＢｑ、　２Ｈ）、４，１０　（ｍ、Ｉ　Ｈ）
、４．２０（ｓ、　３Ｈ）、４．２．１　（ＡＢｑ、　
２Ｈ）、４．６０　（ｍ。 ２Ｈ）、５．１３　（ａ、ｌ　Ｔ（）、５．７０　（ａ
、＋　ｕ）。 ６．９８　（ｓ、ｌ　Ｔ（）１．７．８２　（ｍ＋　ｌ
　Ｈ）、８．ＩＱ　（ｄ、ｌ　Ｈ）、８．３３　（ｍ、
ｌ　Ｔ（）、９．０２　（ｍ、ＩＴ（）。 手続補正書（自発） 昭和５８年１１月２１日 特許′庁長官殿 ■、小事件表示 昭和５δ　年特許願第　１４８８００号２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特８″１出願人 住所　東京都中央区京橋二丁目４番１６号（６０９）名
称　明治製菓株式会社 ４、代理人 ５、補正の対象 明ｌａ＠の発明の詳細な説明の欄 ＆補正の内容 （１）　明細層−第１４頁５行の「式」を削除する。 Ｈ５Ｊ ＣＮ５　Ｊと補正する。 （３１同第３５頁１４−１５行の「ジメチルアミン」を
「ジメチルアニリン」と補正する。 （４）同第３８頁１７行の「Ｓ−へテロ環化合物〔■〕
」を削除して「ヘテロ環化合物」′ｆｃ挿入する。 （５）　同第５０頁７行のｒ３１！ＭＪを１１．１！Ｍ
Ｊ　と補正する。 （６）　同第６０ロ３行の「２５」をｒ２．５Ｊと補正
する。 （７）同第６０頁６行の「結晶」の次に「化」を挿入す
る。 （８１同第７２頁１８行の「カルボキシ」を削除して「
カルボニル」を挿入スる。 （９）同第２２頁９行の［セファロスポラン酸ｊを削除
して「セフェム」を挿入スル。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルキル茫を
   表わし　Ｒ３は低級アルカノイルオキシ基又は複翠環茫
   又は複素環チオ基を褒わし、ｎはＯ〜３の整数を表わす
   〕で示されるセファロスポリン化合物、及びその整理学
   的に許容される塩。
2. ２．次式 〔式中、Ｒは低級アルカノイルオキシ基又は複ネ環基又
   は複素環チオ基をデ・わし、Ｒけ水素原子、又はカル？
   中シル基の保箇基を介わす〕で示される７−アミノセフ
   ァロスポラン酸化合物又はその塩に次式 〔式中、Ｒ及びＲは水素原子又は低級アルキル基を表わ
   し、Ｒは水素原子、又はアミノ基の保惟基を表わし、Ｒ
   はアミン基の保護基を表わし、Ｒ祉カルーｆキシル基の
   保護基を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす〕で示され
   るカルぎン酸化合物、又はこれのカルボン酸活性誘導体
   を反応せしめて次式 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，［ｔ、Ｒ及びｎは前記の
   意味を有する〕の化合物を生成し、のちにこの化合物か
   らアミン保穫基及びカルボキシル保護基を除去し、更に
   所望ならｄその脱保護体を薬理学的に許容できる塩に常
   法で転化することを特徴とする、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ及びｎは前記の意味を有する〕で示
   されるセファロスデリノ化合物、及びとれの蘂理学的に
   許容できる塩の製造法。 ８、次式 〔式中、Ｆｌ　は低級アルカノイルオキシ基又り、複素
   環基又は複素環チオ基を表わし　Ｒ４紘水素原子、又は
   カルボキシル基の保護基を表わし、Ｒ６は水素原子、又
   はアミノ基の保謂基を表わす〕で示される化合物に次式 〔式中、Ｒ及びＲは水素原子又は低級゛ｒアルキル基表
   わし、Ｒはアミノ基の保護基を表わし、Ｒはカルぎキシ
   ル基の保護基を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす〕で
   示されるヒドロキシルアミン化合物を反応せしめて次式 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ及びｎは前記の意
   味を有する〕の化合物を生成し、のちにこの化合物から
   アミン保ｎ基及びカルがキシル保護基を除去し、更に所
   望なら杜その脱保設体を祭理学的に許容できる塩に常法
   で転化することを特徴とする、一般式 ％式％） 〔式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３及びｎは前記の意味を有する
   〕で示されるセファロスｆリン化合物、及びこれの典理
   学的に許容できる塩の製造法。 ４・　次式 〔式中、Ｒ及びＲは水素原子又は低級アルキル基を表わ
   し、Ｒ及びＲは水素原子、又はカルｄ？キシル基の保簡
   基を表わし、Ｒは水素原子。 又はアミノ基の保ｎ基を表わし、Ｒは水素又はアミノ基
   の保ｎ基を表わし、Ｒは核試県が置換しうる基を表わし
   、ｎは０〜３の整数を褒わす〕で示される化合物に次式 ％式％） 〔式中、Ｒは複素ｆｉｐ、基を表わす〕の複素環チオー
   ル化合物、あるいは次式 〔式中、Ｒは水素原子、水酸基、アミノ基、カルｄｆ中
   シル基、スルホン酸基、フルギルｇ、／％ｌ’ｆｆ基、
   カルバモイル基、又は式−（ｃｔｒ東。−Ｒ（但し０ Ｒは前記と同じ意味をもち、ｍは１〜３の整数を表わ寸
   ）の基を示し、ＲＩｌ、　Ｒ１２及びＲ１３は夫々水素
   原子であるか、ＲＩｌ、　Ｒ１２及びＲ１３のうちの相
   隣シ合う２個は一緒に表って１個の芳香族環又は複素環
   を形成する基であシ残υの１個は水素である〕の複床環
   式化合物、あるいは具原子として２個又はそれ以上の窒
   素原子を含む又は硫黄原子を含む含窒又は含硫複素環化
   合物を反応させて次式〔式中、［（、Ｔこ、Ｒ，Ｒ，Ｒ
   ，Ｒ及びｎは前記と同じ意味をもち、Ｒは基−８−Ｒで
   あるか又はハ １０ であるか又は上Ｆｔｅの含窒又は含ａ複累環化合物から
   Ｒ８尋された複水環基である〕の化合物を生成させ、さ
   らに保護基を除去することを特徴とする、一般式 〔式中＋，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１４及びｎは前記の意味を有
   する〕で示されるセフアロスポリン化合物の製造法。