RS50918B - Novi estri fluorenkarbonske kiseline, postupak za njihovo pripremanje, kao i njihova upotreba kao lekova - Google Patents

Novi estri fluorenkarbonske kiseline, postupak za njihovo pripremanje, kao i njihova upotreba kao lekova

Info

Publication number
RS50918B
RS50918B YUP-656/04A YUP65604A RS50918B RS 50918 B RS50918 B RS 50918B YU P65604 A YUP65604 A YU P65604A RS 50918 B RS50918 B RS 50918B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
methyl
compounds
hydroxy
general formula
Prior art date
Application number
YUP-656/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Meissner
Gerd Morschhäuser
Michael P. Pieper
Richard Reichl
Georg Speck
Gerald Pohl
Sabine Pestel
Sabine Germeyer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.
Priority to MEP-434/08A priority Critical patent/MEP43408A/xx
Publication of RS65604A publication Critical patent/RS65604A/sr
Publication of RS50918B publication Critical patent/RS50918B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenja opšte formule 1u kojoj označavajuA dvovalentni ostatak odabran iz grupe koju čineX¯ jednostavan, negativno naelektrisan, anjon;R hidroksi, metil, etil, -CF3, -CHF2 ili fluoro grupu;R1 i R2, isti ili različiti, -C1-C5-alkil grupu, koja, u datom slučaju, može biti supstituisana sa –C3-C6-cikloalkil, hidroksi ili halogeno grupom,iliR1 i R2 zajedno, -C3-C5-alkilenski most;R3, R4, R3 i R4 , isti ili različiti, vodonik, -C1-C4-alkil, -C1-C4-alkiloksi, hidroksi, -CF3, -CHF2, CN, NO2 ili halogeno grupu.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove estre fluorenkarbonske kiseline, opšte formule 1
u kojoj, X" i grupe A, R, Rl,R2,R3, R3,R<4>i R4 mogu da imaju značenja navedena u patentnim zahtevima i u opisu, na postupke za njihovo pripremanje, kao i na njihovu upotrebu kao lekova.
Opis pronalaska
Ovaj se pronalazak odnosi na jedinjenja opšte formule 1
u kojoj označavaju
A dvovalentni ostatak odabran iz grupe koju čine
X" jednostavan, negativan, anjon, prvenstveno anjon odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat,
citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat i p-tolu-olsulfonat jon;
R vodonik, hidroksi, metil, etil, -CF3, -CHF2ili fluoro grupu;
R<1>i R<2>, isti ili različiti, -Ci-C5-alkil grupu, koja, u datom slučaju, može biti supstituisana sa -Ca-Ce-cikloalkil, hidroksi ili halogeno grupom,
ili
R<1>i R<2>zajedno, -C3-C5-alkilenski most;
R3,R4,R<3>' i R<4>, isti ili različiti, vodonik, -Ci-C4-alkil, -Ci-C4-alkiloksi, hidroksi, -CF3,
-CHF2, CN, N02ili halogeno grupu.
Prednost imaju jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju
A dvovalentni ostatak odabran iz grupe koju čine
X" jednostavan, negativan, anjon, odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, 4-toluolsulfonat i metansulfonat, prvenstveno bromid jon;
R hidroksi, metil ili fluoro grupu;
R<l>i R<2>, isti ili različiti, metil, etil ili fluoretil grupu;
R<3>, R<4>, R<3>' i R<4>', isti ili različiti, vodonik, metil, metiloksi, hidroksi, -CF3, -CHF2ili
fluoro grupu..
Naročitu prednost imaju jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju
A dvovalentni ostatak odabran iz grupe koju čine
X" jednostavan, negativan, anjon, odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid i
metansulfonat, prvenstveno bromid jon;
R hidroksi, metil ili fluoro, prvenstveno metil ili hidroksi grupu;
R<1>i R<2>, isti ili različiti, metil ili etil, prvenstveno metil grupu;
R<3>,R<4>, R3 i R4, isti ili različiti, vodonik, -CF3, -CHF2 ili fluoro grupu, prvenstveno
vodonik ili fluoro grupu.
Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja su jedinjenja opšte formule 1, u kojoj označavaju
A dvovalentni ostatak odabran iz grupe koju čine
X" bromid jon;
R hidroksi ili metil, prvenstveno metil grupu;
R<1>i R<2>, isti ili različiti, metil ili etil, prvenstveno metil grupu;
R<3>,R4, R3 iR<4>, isti ili različiti, vodonik ili fluoro grupu.
Predmet pronalaska su odgovarajuća jeclinjenja formule 1, u datom slučaju, u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata.
U jedinjenjima opšte formule 1, mogu ostaciR<3>,R4, R3 i R<4>, ukoliko ne označavaju vodonik, pojedinačno da budu vezani u orto-, meta- ili para-položaju, u odnosu na "-C-R"-grupu. Ukoliko nijedan od ostatakaR<3>,R<4>,R<3>' i R ne označava vodonik, R<3>i R3 su vezani prvenstveno u para-položaju, a R<4>i R4 prvenstveno u orto- ili meta-pol-ožaju, naročito je povoljno u meta-položaju. Ukoliko jedan od ostataka R<3>i R<4>, i jedan od ostataka R3 i R4, označava vodonik, drugi pojedinačni ostatak je vezan u meta- ili para-položaju, naročito je povoljno u para-položaju. Ukoliko nijedan od ostataka R<3>, R<4>,R<3>i R<4>' ne označava vodonik, na osnovu pronalaska su naročito povoljna jedinjenja opšte formule 1, u kojima ostaci R<3>,R<4>, R3 i R4 imaju isto značenje.
Od posebnog značaja su dalje, na osnovu pronalaska, ona jedinjenja opšte formule 1, u kojima je estarski supstituent na azotnom dvoprstenu (biciklu) sa a-konfigu-racijom.
Ova jedinjenja odgovaraju opštoj formuli la
Sledeća jedinjenja su, na osnovu pronalaska, od posebnog značaja: 9-hidroksi-fluoren-9-karbonske kiseline tropenol-estar-metobromid;
9-fluor-fluoren-9-karbonske kiseline tropenol-estar-metobromid;
9-hidroksi-fluoren-9-karbonske kiseline skopin-estar-metobromid;
9-fluor-fluoren-9-karbonske kiseline skopin-estar-metobromid;
9-metil-fluoren-9-karbonske kiseline tropenol-estar-metobromid;
9-metil-fluoren-9-karbonske kiseline skopin-estar-metobromid;
Kao alkil grupe, ukoliko nije drukčije navedeno, označene su razgranate i nerazgranate alkil grupe, sa 1 do 5 atoma ugljenika. Kao primeri mogu se navesti: metil, etil, propil, ili butil grupa. Za označavanje metil, etil, propil ili butil grupa, u datom slučaju, koriste se takođe i skraćenice Me, Et, Prop ili Bu. Ukoliko nije drukčije opisano, definicije propil i butil obuhvataju sve izomerne oblike, odgova-rajućih ostataka, koji dolaze u obzir. Tako na primer, propil obuhvata n-propil i izo-propil, butil obuhvata izo-butil, sek.-butil i terc. -butil grupu, itd..
Kao alkilen grupe, ukoliko nije drukčije navedeno, označeni su razgranati i nerazgranati dvovaletni alkil-mostovi, sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primeri mogu se navesti: metilen, etilen, propilen, ili butilen grupa.
Kao alkilen-halogen grupe, ukoliko nije drukčije navedeno, označeni su razgranati i nerazgranati dvovaletni alkil-mostovi, sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji su jedno-, dvo- ili tri-supstituisani, prvenstveno dvo-supstituisani sa halogenom. Slično tome, kao alkilen-OH grupe, ukoliko nije drukčije navedeno, označeni su razgranati i nerazgranati dvovaletni alkil-mostovi, sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji su jedno-, dvo- ili tri-supstituisani, prvenstveno dvo-supstituisani sa hidroksi grupom.
Kao alkiloksi grupe, ukoliko nije drukčije navedeno, označene su razgranate i nerazgranate alkil grupe, sa 1 do 4 atoma ugljenika, koje su povezane preko atoma kiseonika. Kao primeri mogu se navesti: metiloksi, etiioksi, propiloksi, ili butiloksi grupa. Za označavanje metiloksi, etiioksi, propiloksi ili i butiloksi grupa, u datom slučaju, koriste takođe i skraćenice MeO-, EtO-, PropO- ili BuO-. Ukoliko nije drukčije opisano, definicije propiloksi i butiloksi obuhvataju sve izomerne oblike, odgovarajućih ostataka, koji dolaze u obzir. Tako na primer, propiloksi obuhvata n-propiloksi i izo-propiloksi, butiloksi obuhvata izo-butiloksi, sek.-butiloksi i terc.-butiloksi grupu, itd.. U datom slučaju, u okviru ovog pronalaska, umesto oznake alkiloksi koristi se takođe i oznaka alkoksi. Za označavanje metiloksi, etiioksi, propiloksi ili i butiloksi grupa, u datom slučaju, koriste se takođe i nazivi, metoksi, etoksi, propoksi ili butoksi, koji dolaze u obzir.
Kao alkilen-alkiloksi grupe, ukoliko nije drukčije navedeno, označeni su razgranati i nerazgranati dvovaletni alkil-mostovi, sa 1 do 4 atoma ugljenika, koji su jedno-, dvo- ili tri-supstituisani sa alkiloksi grupom.
Kao -O-CO-alkil grupe, ukoliko nije drukčije navedeno, označene su razgranate i nerazgranate alkil grupe, sa 1 do 4 atoma ugljenika, koje su vezane preko estarske grupe. Pritom su alkil grupe vezane direktno za karbonilni ugljenik, estarske grupe. Na analogan način treba razumeti oznaku -O-CO-alkil-halogen grupe. Grupa -O-CO-CF3označava trifluoracetat.
U okviru ovog pronalaska, halogen označava fluor, hlor, brom ili jod. Ukoliko nije suprotno navedeno, fluor i brom važe za halogene koji imaju prednost. Grupa CO označava karbonil grupu.
Pripremanje jedinjenja na osnovu pronalaska, može da se izvede kao što je u daljem objašnjeno, delimično prema analogiji sa postupcima već poznatim na osnovu stanja tehnike (shema 1). Derivati karbonske kiseline, formule 3, poznati su na osnovu stanja tehnike, ili se mogu sintetizovati prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike. Ako su, na osnovu stanja tehnike, poznate samo pogodno supstituisane karbonske kiseline, jedinjenja formule 3 mogu se takođe dobiti direktno od njih, putem esterifikovanja sa odgovarajućim alkoholima, katalizovanog sa kiselinom ili bazom, ili putem halogenovanja sa odgovarajućim reagensima za halogenovanje.
Shema 1: Kao što se vidi sa sheme 1, kao polazni materijal za pripremanje jedinjenja formule 1, služe jedinjenja formule 2. Ova jedinjenja su poznata na osnovu stanja tehnike.
Polazeći od jedinjenja formule 2, do estara formule 4 može se doći reakcijom derivata karbonske kiseline, formule 3, u kojima R' označava, na primer, hlor ili Ci-C4-alkiloksi ostatak. U slučaju kada R' jeste Ci-Cralkiloksi ostatak, ova reakcija može, na primer, da se izvede u rastopu natrijuma, na povišenoj temperaturi, prvenstveno na ca. 50-150 °C, a naročito je povoljno na oko 90-100 °C, pod smanjenim pritiskom, prvenstveno ispod 500 mbara, a naročito je povoljno ispod 75 mbara. Pored toga, alternativno, umesto derivata 3, u kojima R' označava Ci-CValkiloksi ostatak, mogu da se upotrebe i odgovarajući hloridi kiseline (R je Cl).
Tako dobijena jedinjenja formule 4, mogu se, reakcijom sa jedinjenjima R -X, u kojima R<2>i X mogu da imaju prethodno navedena značenja, prevesti u finalna (željena) jedinjenja formule 1. Izvođenje ovog stupnja sinteze može se izvesti takođe analogno primerima sinteze obnarodovanim u WO 92/16528. U slučaju kada R<1>i R<2>, zajedno, obrazuju alkilenski most, za stručnjaka je očigledno da nije potrebno dodavanje reagensa R<2->X. U tom slučaju, jedinjenja formule 4 imaju odgovarajuće supstituisan ostatak R<1>(na primer, -C3-Cs-alkilen-halogen), koji odgovara prethodno navedenim definicijama, pa se dobijanje jedinjenja formule 1 odigrava putem intramolekulskog kvaternizovanja amina.
Alternativno, u odnosu na postupak za sintezu jedinjenja formule 4, prikazan na shemi 1, derivati 4, u kojima azotni dvoprsten predstavlja derivat skopina, mogu se dobiti putem oksidacije (epoksidovanja) jedinjenja formule 4, u kojima azotni dvoprsten jeste tropenil ostatak. Pritom se, na osnovu pronalaska, može postupiti kao što sledi. Jedinjenje 4, u kojem A označava -CH=CH-, suspenduje se u polarnom organskom rastvaraču, prvenstveno u rastvaraču odabranom iz grupe, N-metil-2-pirolidona (NMP), dimetilacetamida i dimetilformamida, prvenstveno u dimetil-formamidu, pa se zatim zagreva na temperaturi od ca. 30-90 °C, prvenstevno 40-70 °C. Zatim se dodaje pogodno oksidaciono sredstvo, pa se pri konstantnoj tempearturi meša 2 do 8 sati, prvenstveno 3 do 6 sati. Kao oksidaciono sredstvo, prvenstveno se koristi vanadijum-pentoksid u smeši sa H2O2, a naročito je povoljna upotreba kompleksa H2O2-urea, u kombinaciji sa vanadijum-pentoksidom. Pripremanje se izvodi na uobičajeni način. Prečišćavanje proizvoda može da se izvede, u zavisnosti od sklonosti prema kristalizaciji, putem kristalizacije ili pomoću hromatografije.
Alternativno tome, jedinjenja formule 4, u kojima R označava halogen, mogu se dobiti takođe i na način prikazan na shemi 2.
Shema 2:
Radi toga, jedinjenja formule 4, u kojima R označava hidroksi grupu, primenom pogodnih reagenasa za halogenovanje, prevode se u jedinjenja4,u kojima R označava halogen. Izvođenje reakcija haJogenovanja, prema shemi 2, dovoljno je poznato na osnovu stanja tehnike. Kao što se vidi sa sheme 1, centralni značaj ima međuproizvod opšte formule 4. Prema tome, dalji aspekt ovog pronalaska usmeren je na intermedijare formule 4
u kojoj ostaci A, R, R<1>, R<3>, R3,R4 iR<4>'mogu da imaju prethodno navedena značenja, u datom slučaju, u obliku svojih adicionih soli sa kiselinom. Pritom se, pod adicionim solim sa kiselinom, podrazumevaju soli odabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat,
hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofuma-rat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluolsulfo-nat, prvenstveno hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat.
Kao ujedinjenjima opšte formule 1, takođe i ujedinjenjima opšte formule 4, ostaci R , R<4>, R<3>i R<4>, ukoliko ne označavaju vodonik, mogu pojedinačno da budu vezani u orto-, meta- ili para-položaju, u odnosu na "-C-R"-grupu. Ukoliko nijedan od osta-taka R<3>, R<4>, R<3>' i R4 ne označava vodonik,R<3>i R3su vezani prvenstveno u para-pol-ožaju, a R<4>i R4 prvenstveno u orto- ili meta-pol-ožaju, naročito je povoljno u meta-položaju. Ukoliko jedan od ostataka R<3>i R<4>, ijedan od ostataka R<3>i R<4>, označava vodonik, drugi pojedinačni ostatak je vezan u meta- ili para-položaju, naročito je povoljno u para-položaju. Ukoliko nijedan od ostataka R3, R4, R i R4 ne označava vodonik, na osnovu pronalaska su naročito povoljna jedinjenja opšte formule 4 u kojima ostaci R<3>, R<4>, R3 i R<4>imaju isto značenje.
Na osnovu pronalaska, kao polazni materijali se prvenstveno koriste jedinjenja formule 4, u a-konfiguracionom obliku. Ova jedinjenja sa a-konfiguracijom, na osnovu pronalaska su prema tome od naročitog značaja i odgovaraju opštoj formuli 4a.
Jedan dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu jedinjenja opšte formule 2 za pripremanje jedinjenja opšte formule 4. Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule 2 kao polaznog materijala za pripremanje jedinjenja opšte formule 1. Dalje, ovaj se pronalazak odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule 4, kao međuproizvoda, pri pripremanju jedinjenja opšte formule 1.
U daljem opisani primeri sinteza služe za podrobnije ilustrovanje ovog pronalaska. Oni su ustvari samo egzemplarni postupci rada, da bi se podrobnije objasnio postupak, a njima se sledeće egzemplarno opisani predmet pronalaska ne ograničava.
Primer1: 9- hidroksi- fluoren- 9- karbonske kiseline- tropenolestar- metobromid:
1. 1. : 9- hidroksi- fluoren- 9- karbonske kiseline- metilestar 3a:
U 500 ml metanola rastvoreno je 50,4 g (0,223 mol) 9-hidroksi-fluoren-9-karbonske kiseline, dodato je 5 ml (0,089 mol) konc. sumporne kiseline, pa je uz refluks zagrevano 1 sat. Posle hlađenja, dodato je 100 ml rastvora natrijum-hidrogenkar-bonata (ca. pH 8) pa je metanol iscrpno otparen. Ekstrahovano je sa dihlormetanom i vodom, organska faza je osušena pa je uparena do suva. Prečišćavanje je izvršeno prekristalisavanjem iz etilacetata.
Prinos: 50,0 g belih kristala (= 93 teor.%).
1. 2. : 9- hidroksi- fluoren- 9- karbonske kiseline- tropenolestar 4a:
Na ključalom vodenom kupatilu, uz povremeno mućkanje, pri 75 mbara, 4 h je zagrevano kao rastop, 13,4 (0,056 mol) metilestra 3a, 11,65 g (0,084 mol) tropenola i 0,3 g natrijuma. Posle hlađenja, ostatak natrijuma je odstranjen sa acetonitrilom, rastvor je uparen do suva, pa je ostatak ekstrahovan sa dihlormetan/vodom. Organska faza je oprana vodom, osušena preko MgS04pa je rastvarač otparen. Prečišćavanje proizvoda je izvršeno prekristalisavanjem iz dietiletra.
Prinos: 11,40 g belih kristala (= 59 teor.%).
1. 3. : 9- hidroksi- fluoren- 9- karbonskekiseline- tropenolestar- metobromid:
U 30 ml dihlormetana i 15 ml acetonitrila uneto je 1,75 g (0,005 mol) jedinjenja4apa je dodato 2,85 g (0,015 mol) 50%-nog rastvora metilbromida, u acetonitrilu. Reakciona smeša je ostavljena da tokom 3 dana stoji sobnoj temperaturi pri čemu je izkristalisao proizvod. Iztaloženi kristali su odvojeni pa su radi prečišćavanja prekristalisani iz dietiletra.
Prinos: 1,95 g belih kristala (= 88 teor.%); t.t.: 250 °C.
Elementarna analiza: izračunato: C (62,45) H(5,47) N(3,17)
nađeno: C (61,53) H (5,84) N (3,22).
Primer 2: 9- fluor- fluoren- 9- karbonske kiseline- tropenolestar- metobromid:
2. 1. : 9- fluor- fiuoren- 9- karbonske kiseline- tropenolestar 4b:
U 10 ml dihlormetana uneto je 1,66 ml (0,009 mol) bis-(2-metoksietil)-aminosum-portrifluorida, pa je u to, tokom 20 minuta, na 15-20 °C, dokapavan rastvor od 2,4 g (0,007 mol) jedinjenja 4a, u 25 ml dihlormetana. Mešano je 20 h na sobnoj temperaturi, ohlađeno je na 0 °C, pa je pažljivo, uz dobro mešanje, dodato 80 ml vode. Zatim je pažljivo, sa vodenim rastvorom NaHCCb, podešeno pH 8, organska faza je odvojena, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa dihlormetanom, sjedinjene organske faze su oprane vodom, osušene preko MgSOzt, pa uparene do suva. Iztaložen je hidrohlorid koji je prekristalisan iz acetonitril/dietiletra. Zatim je slobodna baza ponovo izdvojena pomoću 10% vodenog rastvora natrij um-karbo-nata.
Prinos: 1,05 g svetlo-žutih kristala (= 53 teor.%).
2. 2. : 9- fluor- fluoren- 9- karbonske kiseline- tropenolestar- metobromid:
U 20 ml acetonitrila uneto je 1,05 g (0,003 mol) jedinjenja 4b, pa je delovano sa 1,71 g (0,009 mol) 50%-nog rastvora metilbromida, u acetonitrilu, analogno stupnju 1.3. Prečićavanje je izvršeno prekristalisavanjem iz acetonitrila.
Prinos: 0,80 g belih kristala (= 60 teor.%); t.t: 252 °C.
Elementarna analiza: izračunato: C (62,17) H(5,22) N(3,15)
nađeno: C (62,04) H (5,23) N (3,15).
Primer3; 9- hidroksi- fluoren- 9- karbonske kiseline- skopinestar- metobromid:
3. 1. : 9- hidroksi- fluoren- 9- karbonske kiseline- skopinestar 4c:
U 90 ml dimetilformamiđa suspendovano je 9,0 g (0,026 mol) tropenolestra 4a pa je na to delovano sa 0,47 g (0,003 mol) vanadijum(V)-oksida. Na 60 °C je dokapan rastvor od 4,89 g (0,052 mol) H202-uree, u 20 ml vode, pa je 6 sati mešano na 60 °C. Posle hlađenja na 20 °C nastali talog je odsisan, filtrat je sa 4M sonom kiselinom podešen na pH 2, pa je sa Na2S205rastvoren u vodi. Tako dobijem rastvor je uparen do suva pa je ostatak ekstrahovan sa dihlormetan/vodom. Kisela vodena faza je zaalkaiisana sa Na^COs, ekstrahovana sa dihlormetanom, pa je organska faza osušena preko Na2SC>4 i koncentrovana.
Zatim je dodat 1 ml acetilhlorida, pri sobnoj temperaturi, pa je 1 sat mešano. Posle ekstrahovanja sa IM sonom kiselinom, vodena faza je podešena da bude bazna, ekstrahovana je sa dihlormetanom, organska faza je oprana sa vodom i osušena preko MgSC>4. Na kraju je rastvarač uklonjen destilisanjem. Prečišćavanje sirovog proizvoda je izvedeno prekristalisavanjem iz dietiletra.
Prinos: 2,8 g belih kristala (= 30 teor.%).
3. 2. : 9- hidroksi- fluoren- 9- karbonske kiseline- skopinestar- metobromid:
U 20 ml hloroforma i 20 ml acetonitrila uneto je 1,3 g (0,004 mol) jedinjenja 4c, pa je u to dodato 2,279 g (0,012 mol) 50%-nog rastvora metilbromida, u acetonitrilu, analogno stupnju 1.3. Prečišćavanje je izvršeno prekristalisavanjem iz acetonitrila.
Prinos: 1,25 g svetlo-žutih kristala (= 68 teor.%); t.t.: 243-244 °C.
Elementarna analiza: izračunato: C (60,27) H (5,28) N (3,06)
nađeno: C (60,03) H (5,35) N (3,55).
Primer 4:9- fluor- fluoren- 9- karbonske kiselžne- skopinestar- metobromid:
4. 1. : 9- fluor- fluoren- 9- karbonske kiseline- skopinestar 4d:
U 25 ml dihlormetana uneto je 0,885 ml (0,005 mol) bis-(2-metoksietiI)-aminosum-portrifluorida, pa je delovano sa 1,42 g (0,004 mol) jedinjenja 4c, analogno načinu rada u 2.1.
Prinos: 1,1 g bež kristala (= 75 teor.%).
4 . 2 . 1 9- fluor- fluoren- 9- karbooske kiseline- skopinestar- metobromid:
U 30 ml acetonitrila uneto je 1,1 g (0,003 mol) jedinjenja4d,pa je u to dodato 1,71 g (0,009 mol) 50%-nog rastvora metilbromida, u acetonitrilu, analogno stupnju 1,3. Prečišćavanje je izvršeno prekristalisavanjem iz izo-propanola.
Prinos: 0,45 g belih kristala (= 33 teor.%); t.t: 200-201 °C.
Elementarna analiza: izračunato: C (60,01) H (5,04) N (3,04)
nađeno: C (59,91) H (5,18) N (3,10).
Primer 5:9- metil- fluoren- 9- karbonske kiseline- tropenolestar- metobromid:
5. 1. : 9- metil- iluoren- 9- karbonska kiselina 3b:
a) 9-metil-fluoren-9-karbonske kiseline-metilestar:
Rastvor natrijum-metilata, pripremljen je od 7,6 g (0,33 mol) natrijuma i 300 ml
etanola, pa je u porcijama dodat u 69,6 g (0,33 mol) 9-fluoren-karbonske kiseline. Po završenom dodavanju mešano je 2,5 sata na sobnoj temperaturi.
Zatim je upareno do suva, ostatak je suspendovan u 600 ml dimetilformamiđa, pa je dokapano 93,96 g (0,662 mol) metiljodida. Mešano je još 3 sata pri konstantnoj temperaturi. Mutan rastvor je, uz hlađenje, umešan u 500 ml vode i 300 ml dietiletra i ekstrahovan, pa je organska faza oprana sa vodom i 10%-nim rastvorom natrijum-karbonata, osušena i uparena do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na kolom; eluent: cikloheksan/etilacetat 96:4.
Prinos: 12,61 g belih kristala (= 16 teor.%); t.t.: 108-109 °C.
b) 9-metil-fluoren-9-karbonska kiselina 3b:
U 120 ml 1,4-dioksana, 24 sata je na sobnoj temperaturi mešano, 12,6 g (0,053 mol) 9-metil-fluoren-9-karbonske kiseline-metilestra i 53 ml vodenog 2M rastvora natrijum-hidroksida. Dioksan je oddestilisan, dodata je voda do ukupne zapremine od 300 ml, pa je ekstrahovana sa dietiletrom. Vodena faza je zakiseljena sa vodenim 3M HCI, pa je posle kristalizacije filtrirano.
Prinos: 11,25 g belih kristala (= 95 teor.%); t.t.: 168-169 °C.
5. 2: 9- metil- fluoren- 9- karbonske kiseline- tropenolestar 4e:
U 60 ml dihlormetana suspendovano je 6,73 g (0,03 mol) jedinjenja 3b, dodato je 5,0 g oksalilhlorida i 1 kap dimetilformamiđa, zatim je jedan sat mešano na sobnoj temperaturi, pa je na kraju oddestilisan rastvarač. Dobijeni hlorid kiseline je bez daljeg prečišćavanja upotrebljen u sledećem stupnju.
U 100 ml dihloretana suspendovano je 4,18 g (0,03 mol) tropenola i 4,27 g (0,033 mol) di-izo-propiletilamiana, u to je na 35-40 °C dokapan hlorid kiseline, u 30 ml dihloretana, pa je onda na 40 °C mešano 24 sata. Suspenzija je razblažena sa dihlormetanom i ekstrahovana sa razblaženom sonom kiselinom. Zatim je organska faza oprana sa vodom, osušena preko MgS04, pa je proizvod preveden u svoj hidrohlorid, pomoću rastvora HCI u dietiletru. Onda je rastvarač uklonjen. Radi prečišćavanja, iztaloženi hidrohlorid je prenet u vodu pa je ekstrahovan sa dietiletrom. Vodena faza je zaalkalisana sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-karbonata pa je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organska faza je osušene preko MgSO-t, pa je rastvarač oddetilisan. Prinos: 4,40 g žutog ulja (= 42 teor.%).
5. 3: 9- metil- fluoren- 9- karbonske kiseline- tropenolestar- metobromid:
Analogno postupku u stupnju 1.3, tretirano je 1,8 g (0,005 mol) slobodne baze 4e. Prečišćavanje je izvedeno prekristalisavanjem iz acetona. Prinos: 1,80 g belih kristala (= 82 teor.%); t.t.: 258-259 °C.
Elementanra analiza: izračunato: C (65,46) H(5,95) N(3,18)
nađeno: C (64,15) H (5,95) N (3,18).
Primer 6;9- metil- fluoren- 9- karbonske kiseline- skopinestar- metobromid:
6. 1: 9- metil- fluoren- 9- karbonske kiseline- skopinestar 4f:
Analogno načinu rada u stupnju 3.1, tretirano je 2,5 g (0,007 mol) tropenolestra 4e sa 0,13 g (0,001 mol) vanadijum(V)-oksida i 1,43 g (0,015 mol) H202-uree.
Prinos: 1,8 g belih kristala (=71 teor.%).
6. 2: 9- metil- fluoren- 9- karbonske kiseline- skopinestar - metobromid:
U 30 ml acetonitrila uneto je 1,8 g (0,005 mol) jedinjenja 4f, pa je dodato 2,848 g (0,015 mol) 50%-nog rastvora metilbromida, u acetonitrilu, analogno načinu rada u stupnju 1.3.
Prinos: 1,6 g belih kristala (= 70 teor.%); t.t: 214 °C
Elementarna analiza: izračunato: C (62,13) H (5,93) N (4,26)
nađeno: C (62,23) H (6,05) N (4,32).
Kao što je utrvđeno, jedinjenja formule 1, na osnovu pronalaska, predstavljaju antagoniste M3-receptora (muskarinski receptor subtip 3). Jedinjenja, na osnovu pronalaska, imaju u odnosu na afinitet prema M3-receptom, Ki-vrednosti manje od 10 nM. Ova vrednost je određena prema sledeće opisanom načinu rada.
Hemikalije
Od firme Amersham, Braunšvajg, nabavljen je 3H-NMS, specifične radiokativnosti od 3071 GBq/mmol (83 Ci/mmol). Svi ostali reaktivi su nabavljeni od Serva-e, Hajdelberg i Merck-a, Darmštat.
Ćelijske membrane
Korišćene su ćelijske membrane CHO ćelija (Chinese hamster ovary), koje su bili transfektovane sa odgovarajućim genima humanih muskarinskih receptorskih subtipova hml do hm5 (BONNER). Ćelijske membrane željenog subtipa su odmrzavane, ručno resuspendovane sa staklenim homogenizatorom, pa sa HEPES-puferom razblaže-ne na krajnju koncentraciju od 20-30 mg proteina/ml.
Ispitivanje vezivanja receptora
Ogled vezivanja receptora je izvođen sa krajnjom zapreminom od 1 ml, međusobnom reakcijom 100 ul nemarkirane supstance, u različitim koncen-tracijama, sa 100 ul radioliganda (3H-N-metilskopamin 2 nmol/lit. (3H-NMS)), 200 ul membranskog preparata i 600 ul HEPES-pufera (20 mmol/lit. HEPES, 10 mmol/lit. MgCl2) 100 mmol/lit. NaCl, podešeno na pH 7,4, sa 1 mol/lit. NaOH).
Nespecifično vezivanje dobijano je sa 10 umol/lit. atropina.
Inkubacija u trajanju od 45 min, izvođena je na 37 °C, sa po dva određivanja, u mikrotitar pločama sa 96 bunarića (Beckman, PoIystyrol, Nr. 267001). Inkubacija je završavana filtriranjem pomoću Inotech sakupljača ćelija (Typ IH 110), preko Whatman filtra G-7. Filtri su prani sa 3 ml, ledenog HEPES pufera, a pre merenja su sušeni.
Određivanje radioaktivnosti
Merenje radiokativnosti, naslage na filtru, vršeno je simultano pomoću dvodimen-zionalnog, digitalnog Autorađiograph-a (Berthold, VVildbad, Tvp 3052).
Izračunavanje
Ki-vrednosti su određivane pomoću implicitnih jednačina, koje su izvedene direktno prema Zakonu o dejstvu masa, sa modelom reakcije 1 receptor 2 liganda (SysFit - Softvvare, SCHITTKOWSKI).
Literatura
BONNER TI, New subtypes of muscarinic acetilcholine receptors, Trends Pharmacol, Sci. 10, Suppl.: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K, Parameter estimation in systems of nonlinear equations, NumerMath. 68:129-142 (1994).
Jedinjenja, na osnovu pronalaska, formule 1, odlikuju se mnogostrukim mogućnostima primene u terapeutske svrhe.
Treba istaći, takve mogućnosti primene, na osnovu pronalaska, za koje, jedinjenja, na osnovu pronalaska, formule 1, mogu, na osnovu svoga farmaceutskog dejstva, prvenstveno da odgovaraju za primenu kao antiholinergici.
To su na primer, terapije astme ili COPD (chronie obstructive pulmonarv disease = hjonično opstruktivno oboljenje pluća). Jedinjenja opšte formule 1 mogu dalje da se upotrebe za lečenje vagusno uslovljene sinusne bradikardije i za lečenje poremećaja srčanog ritma. U principu, jedinjenja prema pronalasku mogu dalje da budu terapeutski korišćena za lečenje spazama, na primer, u gastrointestinalnom traktu. Dalje, ona mogu da se koriste za lečenje spazama u odvodnim putevima za mokraću, kao i, na primer, kod menstruacionih tegoba.
Od prethodno, kao primer, navedenih indikacionih oblasti od posebnog značaja su terapija astme i COPD, pomoću jedinjenja formule 1, na osnovu pronalaska.
Jedinjenja opšte formule 1, mogu da se upotrebe sama ili kombinaciji sa drugim delotvornim supstancama, formule 1. U datom slučaju, jedinjenja opšte formule 1 mogu takođe da se upotrebe u kombinaciji i sa drugim farmakološki delotvornim supstancama. Pritom se radi, prvenstveno o betamimeticim, antialergicima, PAF-antagonistima, PDE-IV-mhibitorima, leukotrien-antagonistima, p38-kinaze-inhibitorima, EDFR-ldnaze-inhibitorima i kortikosteroidima, kao i njihovim kombinacijama.
Kao primer betamimetika koji, na osnovu pronalaska, mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule 1, mogu se navesti jedinjenja odabrana iz grupe koju Čine, bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, hekso-prenalin, ibuterol, pirbuterol, prokaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, ter-butalin, tolubuterol, 4-hidroksi-7-[2-{ [2-{ [3-(2-feniletoksi)propil]-sulfoniI}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolon, l-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(l-benzimidazo-lil)-2-metil-2-butilaminojetanol, l-[3-(4-metoksirjenziI-amino)4-hiuVoksifeml]-2-[4-(l-berizimidazo-lil)-2-metiI-2-butilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benz-oksazm-8-il]-2-[3-(4-N,N-dmietilaminofeml)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifeml)-2-metil-2-propilami-no]etanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butil-oksifenil)-2-metil-2-propilaminojetanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroksi-8-(l-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1 -(4-amino-3 -hloro-5-trifluor-metilfenil)-2-/em-butilamino)etanol i 1 -(4-etoksikarbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)-2-(^c.-butilamino)etanol, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom i hidrata. Naročito povoljno se koriste kao betamimetici takve delotvorne supstance, u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1, na osnovu pronalaska, koje su odabrane iz grupe koju čine fenoterol, formoterol, salmeterol, l-[3-(4-metoksibenzil« ammo)4-hia^oksifenil]-2-[4<l-benzimidazolil)-2-metU-2-butil-amko] l-[2H-5-hidrobi-3-okso4H-l,4-benzoksazm-84l]-2-[3-(4«^^^ propilaminojetanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso4H-1,4-benzok--sazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso4H-l ,4-benzoks-azin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazm-8-il]-2-{4-[3-(4-meto^^ butilamino}etanol, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom, svojih solvata i/ili svojih hidrata. Od prethodno navedenih betamimetika pritom su od naročitog značaja jedinjenja formoterol i salmeterol, u datom slučaju u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom i hidrata. Na osnovu pronalaska, prednost imaju adicione soli sa kiselinom, betamimetika, na primer, odabrane iz grupe koju Čine hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat, furnarat, metansulfonat i ksinafoat. Naročito su povoljne soli, kada je u pitanju salmeterol, odabrane od hidrohlorida, sulfata i ksinafoata, od kojih ksinafoat ima posebnu prednost. Kad se radi o formoterolu, naročito su povoljne soli odabrane od hidrohlorida, sulfata i fiimarata, od kojih hidrohlorid i furnarat imaju posebnu prednost. Na osnovu pronalaska, foimoterolfumarat ima poseban značaj.
U okviru ovog pronalaska, pod kortikosteroidima, koji u datom slučaju, mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1, podrazumevaju se jedinjenja koja su izabrana iz grupe koju čine flunizolid, beklometazon, triamcinolon, budezonid, flutikazon, mometozan, ciklezonid, rofleponid, GW 215864, KSR 592, ST-126 i deksametazon. U okviru ovog pronalaska prednost imaju kortikosteroidi odabrani iz grupe koju Čine flunizolid, beklometazon, triamcinolon, budezonid, flutikazon, mometozan, ciklezonid i deksametazon, pri Čemu ovde budezonid, flutikazon, mometazon i ciklezonid, a naročito budezonid i flutikazon imaju poseban značaj. U datom slučaju, u okviru ove patentne prijave, umesto naziva kortikosteroidi, koristi se takođe samo naziv steroidi. Pozivanje na steroiđe, u okviru ovog pronalaska, uključuje pozivanje na soli ili derivate, koji se mogu stvoriti od steroida. Kao moguće soli ili derivati, mogu se na primer navesti: natrijumove soli, sulfobenzoati, fosfati, izocijanati, acetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati ili furoati. U datom slučaju, kortikosteroidi mogu takođe da budu u obliku svojih hidrata.
Kao primer za PDE-IV-inhibitore, koji, na osnovu pronalaska, mogu da se kombinuju sa jedinjenjem formule 1, biće navedena jedinjenja odabrana iz grupe koju čine, enprofilin, roflumilast, ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-l 1294A i AWD-12-281. PDE-IV-inhibitori, koji imaju prednost, odabrani su iz grupe koju čine, enprofilin, roflumilast, ariflo i AWD-12-281, pri čemu, kao partner u kombinaciji sa jedinjenjem, na osnovu pronalaska, formule 1, naročitu prednost ima AV7D-12-281. Pozivanje na prethodno pomemite PDE-IV-inhibitore, uključuje u okviru ovog pronalaska, pozivanje na njihove, u datom slučaju, postojeće farmakološki podnošljive adicione soli sa kiselinom. Pod fiziološki podnošljivim adicionim solima sa kiselinom, koje se mogu pripremiti od prethodno pomenutih PDE-Pv'-inhibitora, na osnovu pronalaska se podrazumevaju farmaceutski podnošljive soli koje su odabrane među solima, sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline ili maleinske kiseline, U vezi sa ovim, na osnovu pronalaska prednost imaju soli odabrane iz grupe koju čine acetat, hidrohlorid, hiđrobromid, sulfat, fosfat i metansulfonat.
U okviru ovog pronalaska, pod dopamin-agonistima, koji se u datom slučaju mogu kombinovati sa jedinjenjima vormule 1, podrazumevaju se jedinjenja odabrana iz grupe koju čine, bromokriptin, kabergolin, alfa-dihidroergokriptin, lizurid, pergolid, pramipeksol, roksindol, ropinirol, talipeksol, tergurid i viozan. U okviru ovog pronalaska, kao partner u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1, prvenstveno se koristi dopamin-agonisti odabrani iz grupe koju čine, pramipeksol, talipeksol i viozan, pri čemu pramipeksol ima poseban značaj. Pozivanje na prethodno pomenute dopamin-agoniste, uključuje u okviru ovog pronalaska, pozivanje na njihove postojeće farmakološki podnošljive adicione soli i, u datom slučaju, na njegove hidrate. Pod fiziološki podnošljivim adicionim solima sa kiselinom, koje se mogu pripremiti od prethodno pomenutih dopamin-agonista, podrazumevaju se na primer farmaceutski podnoš-ljive soli koje su odabrane među solima, sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline.
Kao primer za antialergike, koji na osnovu pronalaska mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule 1, biće navedeni, epinastin, cetirizin, azelastin, feksofenadin, levokabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, klemastin, bamipin, cekshlorfeniramin, feniramin, doksilamin, hlorfenoksamin, dimenhidrinat, difenhidramin, prometazin, ebastin, desloratidin i meklozin. Antialergici koji imaju prednost, koji se u okviru ovog pronalaska mogu kombinovati sa jedinjenjem formule 1, na osnovu pronalaska, odabrani su iz grupe koju čine epinastin, cetirizin, azelastin, feksofenadin, levokabastin, loratadin, ebastin, desloratidin i mizolastin, pri čemu su naročito povoljni epinastin i desloratidin. Pozivanje na prethodno navedene antialergike uključuje, u okvirima ovog pronalaska, pozivanje na njihove, u datom slučaju, postojeće farmakološki podnošljive adicione soli sa kiselinom.
Kao primer za PAF-antagoniste, koji na osnovu pronalaska mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima formule 1, biće navedeni, 4-(2-hlorfenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1 -il]-6H-tieno-[3,2-f][l ,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin, 6-(2-hlorfeniI)-8,9-dihidro-l-metil-8-[(4-morfolinil)karbomI]4H,7H-ciklopente
[3,2-f] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin.
Kao primer za EGFR-kinaze-inhibitore, koji se na osnovu pronalaska mogu kombinovati sa jedinjenjima formule 1, kao naročito povoljni biće navedeni, 4-[(3-hlor-4-fluor-feml)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-butil-oksi]-6-[(vinil-karbonil)amino]-hinazolin, 4-[(3-hlor-4-lfuor-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-okso-morfoIin-4-il)-butiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazoIin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)-amino]-7-(2- {4-[(S)-2-okso-tetrahidrofuran-5-il)karbonil]-piperazin-1 -il} -6-[(vinilkar-bonil)amino]-hinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-okso-mor-folin-4-il)-etoksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin, 4-[(3-hIor-4-fluor-fenil)amino]-6-[(4- {N-[2-(etoksikarbonil)-etil]-N-[(etoksikarbonil)metiI]amino}-l -okso-2-buten-1 - il)amino]-7-ciMopropilmetoksi-Mnazolin, 4-[(R)-(l -fenil-etil)amino]-6-{ [4-(morfolin-4-il)-l-okso-2-buten4-il]ammo}-7-ciklopro^^ i 4-[(3-hlor-4-fluorfe-nil)amino]-6-[3-(morfolin4-il)-propiloksi]-7-metoksmin Pozivanje na prethodno navedene EGFR-kinaza-inhibitore, uključuje u okviru ovog pronalaska, pozivanje na njihove, u datom slučaju, postojeće farmakološki podnošljive adicione soli sa kiselinom. Pod fiziološki podnošljivim adicionim solima sa kiselinom, koje se mogu pripremiti od EGFR-kinaza-inhibitora, na osnovu pronalaska se podrazumevaju farmaceutski podnošljive soli koje su odabrane među solima, sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarae kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline ili maleinske kiseline. Na osnovu pronalaska, prednost imaju soli EGFR-kinaza-inhibitora odabrane iz grupe koju čine sirćetna kiselina, sona kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i metansulfonska kiselina.
Kao primer za p38-kinaze-inhibitore, koji na osnovu pronalaska mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule 1, kao naročito povoljni biće navedeni,l-[5-rerc.-butil-2-/>-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalin-1 -il]-urea;1 -[ 5- terc. -butil-2-/7-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(l -oksotiomorfolin-4-il)etoksi)-naftalin-1 -il]-urea; 1 -[5-/erc.-butil-2-(2-metilpiridm-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)-naftalin-l-il]-urea; l-[5-ferc.-butil-2-(2-metoksipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin4-il-etoksi)naftalin-1 -il]-urea ili1 -[ 5- terc.-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalin-l-il]-urea. Pozivanje na prethodno navedene p38-kinaza-inhibitore, uključuje u okviru ovog pronalaska, pozivanje na njihove, u datom slučaju, postojeće farmakološki podnošljive adicione soli sa kiselinom. Pod fiziološki, odn. farmakološki podnošljivim adicionim solima sa kiselinom, koje se mogu pripremiti od p-38-kinaza-inhibitora, na osnovu pronalaska se podrazu-mevaju farmaceutski podnošljive soli koje su odabrane među solima, sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline ili maleinske kiseline.
Ako se jedinjenja formule 1 kombinuju sa drugim delotvornim supstancama, posebnu prednost ima, od prethodno navedenim klasa jedinjenja, kombinacija sa steroidima, PDE-IV-inhibitorima ili betamimeticima. Pritom kombinacija betamimetika, naročito betamimetika sa dugotrajnim delovanjem, ima poseban značaj. Kao naročito povoljna, smatra se kombinacija jedinjenja formule 1 sa salmeterolom ili formoterolom.
Pogodni oblici primene, za davanje jedinjenja formule 1, jesu na primer, tablete, kapsule, čepčići, rastvori itd..
Na osnovu pronalaska, od posebnog značaja je (naročito pri tretiranju astme ili COPD) inhalaciona primena, jedinjenja na osnovu pronalaska. Udeo farmakološki delotvomog(ih) jedinjenja trebalo bi uvek da se nalazi u opsegu od 0,05 do 90 mas.%, prvenstveno 0,1 do 50 mas.%, ukupne količine preparata. Odgovarajuće tablete mogu da se, na primer, dobiju mešanjem delotvorne(ih) supstance(i) sa poznatim pomoćriim sredstvima, na primer inertnim razblaživačima, kao kalcijum-karbonat, kalcijum-fosfat ili mlečni šećer, dezintregatorima, kao kukuruzni škrob ili alginska kiselina, vezivima, kao škrob ili želatin, sredstvima koja olakšavaju presovanje (klizanje), kao magnezijum-stearat ili talk, i/ili sredstvima za postizanje depo efekta, kao karboksimetilceluloza, acetoftalat celuloze ili polivinilacetat. Tablete mogu takođe da se sastoje od više slojeva.
Slično tome, dražeji mogu da se dobiju oblaganjem, analogno tabletama pripremljenih jezgara, sa sredstvima koja se uobičajeno koriste za oblaganje dražeja, na primer, sa kolidonom ili šelakom, gumi arabikom, talkom, titan-dioksidom ili šećerom. Radi postizanja depo efekta ili radi izbegavanja inkompatibilnosti, jezgro takođe može da se sastoji od više slojeva. Isto tako, i obloga dražeja, radi postizanja depo efekta, može da se sastoji od više slojeva, pri čemu se mogu koristiti pomoćna sredstva koja su prethodno pomenuta kod tableta.
Sirupi, koji sadrže delotvorne supstance na osnovu pronalaska, odnosno kombinacije delotvornih supstanci, mogu dodatno da sadrže još neki zaslađivač, kao saharin, ciklamat, glicerin ili šećer, kao i sredstvo koje poboljšava ukus, npr. aromatsku supstancu, kao vanilin ili ekstrakt pomorandže. Pored toga, oni mogu da sadrže pomoćno sredstvo za suspendovanje ili zgušnjavanje, kao natrijum-karboksimetilcelulozu, sredstvo koje olakšava kvašenje, na primer, kondenzacione proizvode masnih alkohola sa etilenoksidom, ili konzervase, kao p-hidroksibenzoat.
Rastvori se pripremaju na uobičajeni način, npr. dodavanjem izotonanata, konzervanasa, kao p-hidroksibenzoata, ili stabilizatora, kao alkalnih soli etilendiamintetrasirćetne kiseline, u datom slučaju, uz upotrebu emulgatora i/ili dispergatora, pri čemu, na primer, pri upotrebi vode kao razblaživača, u datom slučaju, mogu da budu upotrebljeni organski rastvarači kao korastvarači, odn. pomoćni rastvarači, pa se sa njima pune injekcione bočice ili ampule, ili infuzione boce.
Kapsule, koje sadrže jednu ili više delotvornih supstanci, odnosno kombinacija delotvornih supstanci, mogu na primer da se pripreme tako, što se delotvorna supstanca pomeša sa inertnim nosačima, kao mlečni šećer ili sorbit, pa se inkapsluje u želatinske kapsule.
Pogodni čepčići mogu, na primer, da se naprave mešanjem sa za to predviđenim nosačima, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol, odn. njihovi derivati.
Kao pomoćne supstance pomenuće se, na primer, voda, farmaceutski neškodljivi organski rastvarači, kao parafin (npr. frakcije nafte), ulja biljnog porekla (npr. ulje kikirikija ili sušama), mono- ili poli-funkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glicerin), nosači, kao npr. prahovi prirodnih minerala (npr. kaolin, gline, talk, kreda), prahovi sintetičkih mineralnih proizvoda (npr. veoma dispergovan silicijumdioksid i silikati), šećer (npr. trščani, mlečni i grožđani šećer), emulgatori (npr. lignin, sulfitni otpadni lugovi, metilceluloza, škrobovi i polivinilpirolidon), sredstva koja olakšavaju presovanje (npr. magnezijum-stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum-laurilsulfat.
Kada se radi o oralnoj primeni, razume se da tablete, osim navedenih nosača, mogu da sadrže još i dodatke, kao npr. natrijum-citrat, kalcijum-karbonat i dikalcijum-fosfat, zajedno sa različitim dodacima, kao škrob, prvenstveno škrob od krompira, želatine i slično. Osim toga, za tabletiranje mogu da se primene i sredstva koja olakšavaju presovanje, kao magnezijum-stearat, natrijum-laurilsulfat i talk. Kada se radi o vodenim suspenzijama, mogu delotvorne supstance, osim prethodno navedenih pomoćnih supstanci, da sadrže različita sredstva za poboljšavanje ukusa ili za bojenje.
Kod primene, koja na osnovu pronalaska ima prednost, jedinjenja formule 1, za terapiju astme ili COPD-a, naročito je povoljna primena oblika leka, odn. farmaceutskih preparata, koji se daju inhalativno. Kao oblici leka koji se mogu inhalirati, u obzir dolaze inhalacioni prahovi, dozirni aerosolovi koji sadrže potisni gas ili inhalacioni rastvori bez potisnog gasa. Okvirima ovog pronalaska, pod pojmom inhalacioni rastvori bez potisnog gasa, obuhvaćeni su takođe koncentrati ili sterilni, inhalacioni rastvori gotovi (pripremljeni) za upotrebu. U okvirima ovog pronalaska, oblici leka koji se koriste biće detaljno opisani u sledećem delu.
Na osnovu pronalaska, inhalacioni prahovi koji se koriste mogu da sadrže jedinjenje 1, ili samo, ili u smeši sa pogodnim, fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvima. Ako su delotvorne supstance 1 u smeši sa fiziološki neškodljivim pomoćnim sredstvima, mogu za pripremanje takvih inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, da se upotrebe sledeća fiziološki neškodljiva pomoćna sredstva: monosaharidi (npr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo- i poli-saharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat), ili međusobne smeše tih pomoćnih sredstava. Prvenstveno se koriste mono-ili di-saharidi, pri čemu prednost ima primena laktoze ili glukoze, prvenstveno, ali ne i isključivo, u obliku svojih hidrata. Kao naročito povoljna, u smislu pronalaska, jeste primena laktoze, kao pomoćnog sredstva, a izuzetno je povoljna primena monohidrata laktoze.
Pomoćna sredstva, u okviru inhalacionih prahova na osnovu pronalaska, imaju srednje maksimalne veličine čestica do 250 um, prvenstveno između 10 i 150 um, a naročito je povoljno između 15 i 80 um. U datom slučaju, može da bude korisno, da se sa mešavinom prethodno navedenih pomoćnih supstanci mešaju finije frakcije pomoćnih supstanci, srednje veličine čestica od 1 do 9 um. Poslednje pomenute, finije pomoćne supstance, takođe su odabrane iz prethodno navedenih grupa pomoćnih supstanci koje se koriste. Zatim se, radi pripremanja inhalacionog praha na osnovu pronalaska, delotvorna supstanca 1 mikronizira, prvenstveno do srednje veličine čestica od 0,5 do 10 um, a naročito je povoljno od 1 do 5 (im, pa se meša sa smešom pomoćnih supstanci. Postupci za pripremanje inhalacionih prahova, na osnovu pronalaska, putem mlevenja i mikroniziranja, kao i završno mešanje sastojaka, poznati su na osnovu stanja tehnike. Inhalacioni prahovi, na osnovu pronalaska, mogu da se primenjuju pomoću inhalatora poznatih na osnovu stanja tehnike.
Na osnovu pronalaska, inhalacioni aerosolovi sa potisnim gasom, mogu da sadrže jedinjenje 1 rastvoreno, ili dispergovano, u potisnom gasu. Pritom, jedinjenja 1 mogu da bugu prisutna u odvojenim oblicima, u kojima se lek daje, ili u zajednič-kom obliku, u kojem se lek daje, pri čemu su oba jedinjenja 1 rastvorena, ili oba dispergovana, ili ponekad, samo jedna komponenta može biti rastvorena, a druge su dispergovane.
Za pripremanje inhalacionih aerosolova, upotrebljeni potisni gasovi su poznati na osnovu stanja tehnike. Pogodni potisni gasovi su odabrani iz grupe koju čine, ugljovodonici, kao n-propan, n-butan ili izo-butan i halogenovani ugljovodonici, kao fluorovani derivati metana, etana, propana, butana, ciklopropana ili ciklobutana. Pritom, prethodno navedeni potisni gasovi mogu da se koriste sami ili u svojim smešama. Naročito povoljni potisni gasovi su halogenovani derivati alkana, odabrani između TG134a i TG227 i njihovih smeša.
Inhalacioni aerosolovi koji sadrže potisni gas, mogu da sardrže i druge sastojke kao što su, korastvarači, stabilizatori, površinski aktivna sredstva (surfaktanti), antioksidansi, sredstva koja pomažu mešanje, kao i sredstva za podešavanje pH-vrednosti. Svi ti sastojci su poznati, na osnovu stanja tehnike.
Prethodno navedeni inhalacioni aerosolovi, koji sadrže potisni gas, mogu da se primenjuju pomoću inhalatora (MDIs = metered dose inhalers), poznatih na osnovu stanja tehnike.
Takođe, delotvorna supstanca 1, na osnovu pronalaska, može da se primenjuje u obliku inhalacionih rastvora i inhalacionih suspenzija, koji ne sadrže potisni gas. Za to, kao rastvarači u obzir dolaze vodeni ili alkoholni rastvori, prvenstveno etanolski rastvori. Rastvarač može da bude isključivo voda, ili smeša vode i etanola. Relativan udeo etanola, u odnosu na vodu, nije ograničen, prvenstveno, maksimalna granica leži ipak do 70 zapreminskih procenata vode, naročito do 60 zapreminskih procenata, a posebno je povoljno do 30 zapreminskih procenata. Ostale zapreminske procenta dopunjava voda. Rastvori ili suspenzije, koji sadrže jedinjenje 1, pomoću pogodnih kiselina se podešavaju na pH-vrednost od 2 do 7, prvenstveno od 2 do 5. Za podešavanje ove pH-vrednosti, mogu da se upotrebe kiseline odabrane među neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri naročito pogodnih neorganskih kiselina su, sona kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i/ili fosforna kiselina. Primeri naročito pogodnih organskih kiselina su: askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Neorganske kiseline koje imaju prednost jesu sona kiselina i sumporna kiselina. Takođe, mogu da se upotrebe kiseline koje već sa nekom delotvornom supstancom grade adicione soli sa kiselinom. Od organskih kiselina prednost imaju askorbinska kiselina, fumarna kiselina i limunska kiselina. U datom slučaju, takođe mogu da se upotrebe i smeše navedenih kiselina, naročito u slučaju kiselina koje pored svojih svojstava da zakiseljaju poseduju i druga svojstva, npr. kao supstance koje daju ukus, kao oksidansi ili kao stvaraoci kompleksa, kao, na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina. Na osnovu pronalaska, za podešavanje pH-vrednosti naročito je pogodna upotrebe sone kiseline.
U ovim formulacijama, u datom slučaju, može da se odustane od dodavanja editinske kiseline (EDTA), ili neke od njenih poznatih soli, natrijum-edetata, kao stabilizatora ili stvaraoca kompleksa. Drugi oblici pripremanja sadrže ovo(a) jedinjenje(a). U jednom od takvih oblika pripremanja, koji ima prednost, sadržaj natrijum-edetata je ispod 100 mg/100 ml, prvenstveno ispod 50 mg/100 ml, a naročito je povoljno ispod 20 mg/100 ml. Generalno, prednost imaju takvi inhalacioni rastvori u kojima je sadržaj natrijum-edetata od 0 do 10 mg/100 ml. Kod inhalacionih rastvora bez potisnog gasa, mogu se dodavati ko-rastvarači i/ili druga pomoćna sredstva. Ko-rastvarači, koji imaju prednost, jesu takvi koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer, alkoholi, naročito izo-propil-alkohol, glikoli, naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerin, polioksietilenalkoholi i estri masnih kiselina i polioksietilena. Pod pomoćnim sredstvima i dodacima, u vezi sa tim se podrazumeva svaka farmakološki podnošljiva supstanca, koja nije delotvorno sredstvo, ali koja se zajedno sa delotvornom(im) supstancom(ama) može formulisati, u farmakološki pogodnom rastvaraču, da bi se poboljšala kvalitativna svojstva formulacije sa delotvornom supstancom. Prvenstveno, takve supstance ne ispoljavaju bilo kakvo, ili u kontekstu sa željenom terapijom bilo kakvo, vredno pažnje, ili ni najmanje farmakološki neželjeno dejstvo. U pomoćna sredstva i dodatke ubrajaju se, npr. površinski aktivne supstance, kao npr. soja-lecitin, oleinska kiselina, sorbitanestri, kao polisorbati, polivinilpirolidon, drugi stabilizatori, stvaraoci kompleksa, antioksidansi i/ili konzervansi, koji obezbeđuju ili produžavaju vrerae upotrebljivosti (trajanja) gotove formulacije leka, sredstva koja daju ukus, vitamini i/ili drugi dodaci, poznati na osnovu stanja tehnike. U dodatke se ubrajaju takođe i farmaceutski neškodljive soli, na primer, natrijum-hlorid, kao izotonanti.
U pomoćna sredstva, koja imaju prednost, ubrajaju se antioksidansi, kao na prim-er, askorbinska kiselina, ukoliko nije već upotrebljena za podešavanje pH-vred-nosti, vitamin A, vitamin E, tokoferoli i slični vitamini ili provitamini, koji se nalaze u čovečjem organizmu.
Konzervansi mogu da se upotrebe da bi se formulacija zaštitila od kontaminacije klicama. Kao konzervansi, pogodni su oni koji su poznati na osnovu stanja tehnike, a naročito cetilpiridinijumhlorid, benzalkonijumhlorid ili benzoeva kiselina, odn. benzoati, kao natrijum-benzoat, u koncentraciji poznatoj na osnovu stanja tehnike. Prethodno navedni konzervansi prisutni su u koncentracijama do 50 mg/100 ml, a naročito je povoljno između 5 i 20 mg/100 ml.
Formulacije koje imaju prednost, sadrže osim vode kao rastvarača i delotvorne supstance 1, samo još benzalkonijumhlorid i natrijum-edetat.
Prema jednom drugom od rešenja, koje ima prednost, natrijum-edetat je izostavljen.
Doziranje, jedinjenja na osnovu pronalaska, razume se da značajno zavisi od načina upotrebe i od oboljenja na koje se primenjuje terapija. Kod inhalativne primene, jedinjenja formule 1 ispoljavaju veliku efikasnost već pri dozama u mikrogramskom (ug) opsegu. Takođe, ima smisla da se jedinjenja formule 1 koriste i iznad mikrogramskog opsega. Tada, doziranje može, na primer, da leži takođe i u opsegu veličine grama. Naročito, pri neinhalativnoj primeni, jedinjenja na osnovu pronalaska mogu da se primenjuju sa većim dozama (na primer, ali bez ograničavanja, u opsegu od 1 do 1000 mg).
Sledeći primeri pripremanja formulacija ilustruju ovaj pronalazak, ali se sa njima ipak ne ograničava njihov opseg:
Primeri farmaceutskih formulacija
Međusobno se pomešaju fino samlevena delotvorna supstanca, mlečni šećer i deo kukuruznog škroba. Smeša se proseje, zatim se ovlaži sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi, zamesi, vlažna granulira, pa osuši. Granulat, ostatak kukuruznog škroba i magnezijum-stearat se proseju, pa međusobno pomešaju. Smeša se presuje u tablete pogodnog oblika i veličine.
Međusobno se pomešaju fino samlevena delotvorna supstanca, deo kukuruznog škroba, mlečni šećer, mikrokristalna celuloza i polivinilpirollidon, smeša se proseje, a zatim se zamesi, sa ostatkom kukuruznog škroba i vodom, u granulat koji se osuši i proseje. U to se dodadu natrijum-karboksimetil-skrob i magnezijum-stearat, međusobno se pomešaju, pa se smeša presuje u tablete pogodnog oblika i veličine.
U vodi se rastvori delotvorna supstanca, pri sopstvenom pH, ili, u datom slučaju, pri pH 5,5 do 6,5, pa se doda natrijum-hlorid kao izotonant. Dobijem* rastvor se profiltrira radi uklanjanja pirogenih sastojaka, pa se filtrat pod aseptičnim uslovima razlije u ampule koje se zatim sterilišu i zatope. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg delotvome supstance.
Suspenzija se sipa u uobičajene posude za aerosol, sa ventilom za doziranje. Prilikom korišćenja, prvenstveno izlazi 50 ul suspenzije. Ako je potrebno, delotvorna supstanca može da bude i sa većom dozom (npr. 0,02 mas.%).
Ovaj rastvor može đa se pripremi na uobičajeni način.
Pripremanje inhalacionog praha vrši se na uobičajeni način, mešanjem pojedinačnih sastojaka.
Pripremanje inhalacionog praha vrši se na uobičajeni način, mešanjem pojedinačnih sastojaka.

Claims (12)

1) Jedinjenja opšte formule 1 u kojoj označavaju A dvovalentni ostatak odabran iz grupe koju čine X" jednostavan, negativno naelektrisan, anjon; R hidroksi, metil, etil, -CF3, -CHF2ili fluoro grupu; R<1>i R<2>, isti ili različiti, -Ci-Cs-alkil grupu, koja, u datom slučaju, može biti supstituisana sa -C3-C6-cikloalkiI, hidroksi ili halogeno grupom, ili R<1>i R<2>zajedno, -C3-Cs-alkilenski most; R<3>,R4,R<3>' iR<4>', isti ili različiti, vodonik, -Ci-C4-alkil, -Ci-C4-alkiloksi, hidroksi, -CF3, -CHF2, CN, NO2ili halogeno grupu.
2) Jedinjenja opšte formule1,prema zahtevu 1, u kojoj označavaju A dvovalentni ostatak odabran iz crupe koju čine X" jednostavan, negativno naelektrisan anjon, odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid, 4-toluolsulfonat i metansulfonat, prvenstveno bromid jon; R hidroksi, metil ili fluoro grupu; R<1>i R<2>, isti ili različiti, metil, etil ili fluoretil grupu; R3,R4,R3'i R<4>', isti ili različiti, vodonik, metil, metiloksi, hidroksi, -CF3, -CHF2ili fluoro grupu.
3) Jedinjenja opšte formule 1, prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj označavaju A dvovalentni ostatak odabran iz grupe koju čine X' jednostavan, negativno naelektrisan anjon, odabran iz grupe koju čine hlorid, bromid i metansulfonat, prvenstveno bromid jon; R hidroksi, metil ili fluoro, prvenstveno metil ili hidroksi grupu; R<1>i R<2>, isti ili različiti, metil ili etil, prvenstveno metil grupu; R<3>,R4, R<3>i R4, isti ili različiti, vodonik, -CF3, -CHF2ili fluoro grupu, prvenstveno vodonik ili fluoro grupu.
4) Jedinjenja opšte formule 1, prema zahtevu 1, 2 ili 3, u kojoj označavaju A dvovalentni ostatak odabran iz grupe koju čine X" bromid jon; R hidroksi ili metil, prvenstveno metil grupu; R<1>i R<z>, isti ili različiti, metil ili etil, prvenstveno metil grupu; R<3>,R4, R3 i R4, isti ili različiti, vodonik ili fluoro grupu.
5) Jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 4, u datom slučaju, u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata.
6) Upotreba kao leka, jedinjenja opšte formule 1, prema nekom od zahteva 1 do 5.
7) Upotreba jedinjenja opšte formule 1, prema nekom od zahteva 1 do 5, za pripremanje leka za lečenje oboljenja u kojima antiholinergici mogu da budu od terapeutske koristi
8) Upotreba jedinjenja opšte formule 1, prema nekom od zahteva 1 do 5, za pripremanje leka za lečenje astme, COPD, vagusno uslovljene sinusne bradikardije, poremećaja srčanog ritma, spazama u gastrointestinalnom traktu, spazama u odvodnim putevima za mokraću i menstruacionih tegoba.
9) Farmacetski preparati, koji kao delotvornu supstancu sadrže jedno Ui vi Se jedinjenja opšte formule 1, prema nekom od zahteva 1 do 5, ili njihovih farmaceutski podnošljivih soli, u datom slučaju, u kombinaciji sa uobičajenim pomoćnim sredstvima i/ili nosačima.
10) Farmacetski preparati, prema zahtevu 9, naznačeni time što pored jednog ili više jedinjenja formule1,sadrže bar još jednu delotvornu supstancu, koja je izabrana iz grupe betamimetika, antialergika, PAF-antagonista, PDE IV-inhibitora, leukotrien-antagonista, p38 kinaze-inhibitora, EGFR-kinaze-inhibitora i kortiko-steroida.
11) Međuproizvodi opšte formule 4 u kojoj ostaci A, R, R<1>, R<2>, R<3>, R<3>, R<4>i R<4>, mogu da imaju značenja navedena u zahtevima 1 do 4, u datom slučaju, u obliku svojih adicionih soli sa kiselinom.
12) Upotreba jedinjenja opšte formule 2 u kojoj ostaci A i R1, mogu da imaju značenja navedena u zahtevima 1 do 4, u datom slučaju, u obliku svojih adicionih soli sa kiselinom, za pripremanje jedinjenja formule 1, prema nekom od zahteva 1 do 5.
YUP-656/04A 2002-01-31 2003-01-21 Novi estri fluorenkarbonske kiseline, postupak za njihovo pripremanje, kao i njihova upotreba kao lekova RS50918B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-434/08A MEP43408A (en) 2002-01-31 2003-01-21 Novel fluorene carboxylic acid esters, methods for the production thereof, and use of the same as pharmaceuticals

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10203741A DE10203741A1 (de) 2002-01-31 2002-01-31 Neue Fluorencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/000534 WO2003064419A1 (de) 2002-01-31 2003-01-21 Neue fluorencarbonsäureester, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS65604A RS65604A (sr) 2006-12-15
RS50918B true RS50918B (sr) 2010-08-31

Family

ID=27588159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-656/04A RS50918B (sr) 2002-01-31 2003-01-21 Novi estri fluorenkarbonske kiseline, postupak za njihovo pripremanje, kao i njihova upotreba kao lekova

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP1561751A1 (sr)
JP (1) JP4484522B2 (sr)
KR (1) KR100950869B1 (sr)
CN (1) CN100348598C (sr)
AR (1) AR038379A1 (sr)
AT (1) ATE299880T1 (sr)
AU (1) AU2003210172C1 (sr)
BR (1) BR0307294A (sr)
CA (1) CA2472149C (sr)
DE (2) DE10203741A1 (sr)
EA (1) EA006966B1 (sr)
EC (1) ECSP045209A (sr)
ES (1) ES2245443T3 (sr)
HR (1) HRP20040690B1 (sr)
IL (1) IL162527A0 (sr)
ME (1) MEP43408A (sr)
MX (1) MXPA04007245A (sr)
MY (1) MY134582A (sr)
NO (1) NO328929B1 (sr)
NZ (1) NZ534784A (sr)
PE (1) PE20031029A1 (sr)
PL (1) PL209037B1 (sr)
PT (1) PT1472251E (sr)
RS (1) RS50918B (sr)
TW (1) TWI352077B (sr)
UA (1) UA78544C2 (sr)
UY (1) UY27633A1 (sr)
WO (1) WO2003064419A1 (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007500148A (ja) * 2003-07-28 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅｉｖ阻害薬と新規な抗コリン作用薬とを含有する医薬品ならびに呼吸器疾患治療のための該医薬品の使用
EP1651221B1 (en) * 2003-07-28 2009-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic agent
ES2326320T3 (es) * 2003-07-28 2009-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicamentos para inhalacion que comprenden esteroides y nuevo ester del acido fluorencarboxilico.
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE102004001607A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Scopin- oder Tropensäureestern mit EGFR-Kinase-Hemmern
EP1718301A1 (en) * 2004-02-20 2006-11-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
US7507745B2 (en) * 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
DE102004016179A1 (de) * 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
US20060034776A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalable medicaments containing a new anticholinergic, corticosteroids, and betamimetics
DE102004038885A1 (de) * 2004-08-10 2006-02-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE602004020337D1 (de) * 2004-08-11 2009-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma Anticholinergika enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten der ableitenden Harnwege
DE102005001297A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
EP1855689A1 (en) * 2005-02-16 2007-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions comprising anticholinergics and etiprednol
JP2008532973A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とｐｄｅ５−阻害剤に基づく新規な医薬組成物
JP2008542332A (ja) * 2005-05-31 2008-11-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器疾患治療用新規医薬組成物
DE102005030733A1 (de) 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
US7423146B2 (en) 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones
ATE505193T1 (de) 2006-08-07 2011-04-15 Boehringer Ingelheim Int Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen
UY30550A1 (es) 2006-08-22 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Nuevos beta-agonistas enantioméricamente puros, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos
EP1925296A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein neues Anticholinergikum
EP1997819A1 (de) * 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
ES2569359T3 (es) 2007-07-06 2016-05-10 Vectura Delivery Devices Limited Inhalador
EP2180892A2 (en) * 2007-07-18 2010-05-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising telmisartan and an anticholinergic such as tiotropium or a glycopyrronium salt for the treatment of respiratory diseases such as copd or asthma
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2093219A1 (de) 2008-02-22 2009-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
CN102876318B (zh) * 2012-09-28 2014-07-16 宁波大学 一种芴羧酸酯荧光材料及其制备方法
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
JP2021501130A (ja) 2017-10-05 2021-01-14 フルクラム セラピューティクス，インコーポレイテッド ＤＵＸ４の発現を低減するためのｐ３８阻害剤の使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2221828A (en) * 1936-04-25 1940-11-19 Merck & Co Inc Esters of amino alcohols with 9-hydroxyfluorene-9-carboxylic acid and processes for their production
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
DE10203741A1 (de) 2003-08-14
PL209037B1 (pl) 2011-07-29
HRP20040690A2 (en) 2005-10-31
CN1625557A (zh) 2005-06-08
EP1472251B1 (de) 2005-07-20
PE20031029A1 (es) 2004-01-27
EA200400878A1 (ru) 2005-02-24
AR038379A1 (es) 2005-01-12
EP1472251A1 (de) 2004-11-03
UA78544C2 (uk) 2007-04-10
ECSP045209A (es) 2004-09-28
CA2472149A1 (en) 2003-08-07
NZ534784A (en) 2005-08-26
MEP43408A (en) 2011-02-10
AU2003210172C1 (en) 2009-09-24
DE50300813D1 (de) 2005-08-25
NO328929B1 (no) 2010-06-21
CA2472149C (en) 2011-01-11
UY27633A1 (es) 2003-08-29
HK1082376A1 (en) 2006-05-04
NO20043612L (no) 2004-08-30
KR100950869B1 (ko) 2010-04-06
EP1561751A1 (de) 2005-08-10
JP4484522B2 (ja) 2010-06-16
TW200302817A (en) 2003-08-16
BR0307294A (pt) 2004-12-21
KR20040081166A (ko) 2004-09-20
JP2005516067A (ja) 2005-06-02
ATE299880T1 (de) 2005-08-15
AU2003210172B2 (en) 2009-04-02
WO2003064419A1 (de) 2003-08-07
MY134582A (en) 2007-12-31
HRP20040690B1 (en) 2012-09-30
PL369396A1 (en) 2005-04-18
EA006966B1 (ru) 2006-06-30
ES2245443T3 (es) 2006-01-01
IL162527A0 (en) 2005-11-20
RS65604A (sr) 2006-12-15
MXPA04007245A (es) 2004-10-29
CN100348598C (zh) 2007-11-14
TWI352077B (en) 2011-11-11
PT1472251E (pt) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50918B (sr) Novi estri fluorenkarbonske kiseline, postupak za njihovo pripremanje, kao i njihova upotreba kao lekova
AU2003206760B2 (en) Anticholinergic agents, method for producing the same and use thereof as medicaments
US6696462B2 (en) Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
US6998406B2 (en) Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
JP2005516067A6 (ja) 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用
KR20050086821A (ko) 항콜린성 작용을 하는 카르밤산 에스테르
US7429601B2 (en) Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2254925T3 (es) Nuevos esteres de hetericiclos nitrogenados hidroxisubstituidos, como antagonistas del receptor m3 de la muscarina, procedimiento para su obtencion asi como su empleo como medicamentos.
US7405224B2 (en) Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US20030229227A1 (en) New difurylglycolic acid esters, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2272947T3 (es) Esteres de tropenol del acido difurilglicolico, como anticolinergicos.
HK1082376B (en) Fluorene carboxylic acid esters, methods for the production thereof, and use of the same for preparing pharmaceuticals
ZA200404366B (en) Novel fluorene carboxylic acid esters methods for the production thereof and use of the same as pharmaceuticals