RS50958B - Piperazini korisni za lečenje bola - Google Patents
Piperazini korisni za lečenje bolaInfo
- Publication number
- RS50958B RS50958B RSP-2009/0224A RSP20090224A RS50958B RS 50958 B RS50958 B RS 50958B RS P20090224 A RSP20090224 A RS P20090224A RS 50958 B RS50958 B RS 50958B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- another embodiment
- group
- halo
- cyano
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
PIPERAZINI KORISNI ZA
LEČENJE BOLA
1. Oblast<p>ronalaska
Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja nitro(cijano)viniIpiperazina, kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i postupke za lečenje ili prevenciju stanja, kao stoje bol, koji obuhvataju davanje životinji kojoj je potrebno efikasne količine jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
2. Stanje tehnike<p>ronalaska
Bolje najčešći simptom za koji pacijenti treže medicinski savet i lečenje. Bol može biti akutni ili hroničan. Dok je akutni bol uglavnom ograničen, hronični bol opstaje 3 meseca ili duže i može voditi do značajnih promena u ličnosti pacijenta, načinu života, sposobnosti funkcionisanja i celokupnom kvalitetu života (K.M. Foley,Pain, in Cecil Textbook of Medicine100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)).
Pored toga, hronični bol može biti klasifikovan ili kao nociceptivni ili neuropatski. Nociceptivni bol uključuje bol uzrokovan povredama tkiva ili bol usled zapaljenja koju je u vezi sa artritisom. Neuropatski bolje izazvan oštećenjem perifernog ili centralnog nervnog sistema i održavanje nenormalnim somatosenzornim prenošenjem. Postoji veliki broj dokaza u vezi sa aktivnošću obe grupe, I mGluRs (mGluRl i mGluR5) (M.E. Fundvtus,CNSDrugs15:29-58 (2001)) i vaniloidnih receptora (vanilloid receptors - VRI) (V. Di Maržoet al, Current Opinion in Neurobiology12:372-379 (2002)) u prenošenju bola. Inhibiranje mGluRl ili mGIuR5 smanjuje bol, kao stoje pokazno in vivo tretranjem sa antitelima selektivnim za ili mGluRl ili mGluR5, pri čemu je neuropastki bol kod pacova bio umanjen (M.E. Fundvtuset al., NeuroReport9:731-735 (1998)). Takođe je pokazano da antisens oligonukleotid 'knockdovvm' mGluRl ublažava oba bola, i neuropatski i usred zapaljenja (M.E. Fundvtuset al., British Journal of PharmacologyJ32:354-367 (2001); M.E. Fundvtuset al, Pharmacology, Biocheinsitrv&Behavior 73:401 -4 10 (2002)).Opisani mi mali molekuli antagonista za ublažavanje boia sa mGluRl na ni vivo životinjskom modelu u,npr..,K. VValkeretal, Neuropharmacology 40:1 -9(2000) i A. Dogrulet al., Neuroscience Letters292:115-118 (2000)).
Nociceptivan bolje tradicionalno lečen davanjem ne-opioidnih analgetika, kao što su acetilsalicilna kiselina, holin magenzijum trisalicilat,
acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, diflusinal, i naproksen; ili opioidni analgetici, koji obuhvataju morfin, hidromorfin, metadon, levorfanol, fentanil. oksikodon i oksimorfon.kl.Pored gorenje liste za lečenje, neuropatski bol koji je teško lečiti, takođeje tretiran sa antiepilepticima (npr., gabapentin, karbamazepin, valproinska kiselina, topiramat, fenitoin), NMDA antagonist( npr.,ketamin, dekstrometorfan), lindokain za lokalnu primenu (za neuralgiju posle herpesa), i triciklični antidepresivi( n<pr>,fluoksetin, sertralin i amitriptilin).
Urinarna inkontinencija (UI) je nekontrolisano mokrenje, generalno izazvano nestabilošću mišića detrusora bešike. UI napada ljude svih godina i Fizičkog stanja, i u uslovima zdravstvene zaštite i u zajednici kao celini. Fiziološke kontrakcije bešike su većim delom rezultat acetilholinski indukovane stimulacije mesta post-ganglijskih muskarinskih receptora na glatkoj muskulaturi bešike. Lečenja UI obuhvataju davanje lekova koji imaju relaksirajuće dejstvo na bešiku, koji pokušavaju da kontrolišu prekomernu aktivnost mišića detrusora bešike. Na primer, antiholinergici kao što su propantelin bromid i glikopirolat i kombinacije relaksanata glatkih mišića kao što su racemski oksibutin i diciklomin ili antiholinergik, korišćeni su za lečenje UI( See, e. g.,A.J. Wein,Urol. Clin. N. Am.72:551- 511 (1995); Levinet al, J. Urol.128:396-398
(1982); Cookeet al, S. Afr. Med J.63:3 (1983); R.K. Mirakhuret al, Anaesthesia38:1195-1204 (1983)). Međutim, ovi lekovi nisu efikasni kod svih pacijenata koji imaju neinhibirane kontrakcije bešike. Davanje antiholinergičnih lekova predstavlja glavni osnov ovog tipa lečenja.
Međutim, nijedan od postojećih komercijalnih lekova za lečenje UI nije postigao potpun uspeh u svim klasama UI pacijenata, niti je dao lečenje bez značajnih neželjenih sporednih efekata. Na primer, pospanost, suva usta, konstipacija, zamagljeni vid, glavobolje, tahikardija i srčana aritmija, koji su u vezi sa antiholinergičnom aktivnošću tradicionalnih anti-UI lekova, mogu se javljati često i neželjno uticati na pridržavanje pacijenata. A ipak, uprkost preovlađivanju neželjenih antiholinergičnih efckata kod mnogo pacijenata, antiholinergični lekovi se trenutno prepisuju za pacijente koji imaju UI.i' he Merck Manual :>; Medical Informalinu63 i -634 (R. Berkou cd., 1997).
Kod oko 1 u 10 ljudi razvije se čir. Cirevi se razviju kao rezultat neravnoteže između faktora lučenja kiseline, takođe poznatih kao 'agresivnih faktora' kao što su želudačna kiselina, pepsin i infekcijaHelicobacter pylori,i lokalnih zaštitnih faktora mukoze, kao što su lučenje bikarbonata, sluzi i prostaglandina.
Lečenje čireva tipično uključuje smanjenje ili inhibiranje agresivnih faktora. Na primer antacidi kao što je aluminijum hidroksid, magnezijum hidroksid, natrijum bikarbonat i kalcijum bikarbonat mogu biti korišćeni za neutralizaciju želudačnih kiselina. Međutim, antacidi mogu izazvati alkalozu, koja vodi do muke, glavobolje i slabosti. Antacidi takođe mogu uticati na apsorbciju drugih lekova u krvotok i izazvati diareju.
H2antagonisti, kao što su cimetidin, ranitidin, famotidin, i nizatidin, su takođe korišćeni za lečenje čireva. H2antagonisti potpomažu lečenje čira smanjenjem stomačne kiseline i lučenja digestivnih enzima izavanih histaminom i drugim H2agonistima u želucu i duodenumu. Međutim, H2antagonisti mogu izazvati uvećanje grudi i impotenciju kod muškaraca, mentalne promene (naročito kod starijih), glavobolju, vrtoglavicu, muku, mijalgiju, diareju, osip i groznicu.
H<+>, K<+>- ATPazni inhibitori kao što je omeprazol i lansoprazol su takođe korišćeni za lečenje čireva. H<+>, K<+>- ATPazni inhibitori inhibiraju stvaranje enzima koje koristi želudac da luči kiselinu. Sporedni efekti u vezi sa H<+>, K<+>- ATPaznim inhibitorima obuhvataju muku, diareju, abdomenalni grč, glavobolju, vrtoglavicu, pospanost, osip na koži i prolazno povećanje aktivnosti aminotransferaza u plazmi.
Sukraflat je takođe korišćen za lečenje čireva. Sukraflat prijanja na epitelne ćelije i veruje se da obrazuje zaštitni sloj na osnovi čira da bi pomogao lečenje. Međutim sukraflat može izazvati konstipaciju, suva usta i uticati na apsorpciju drugih lekova.
Antibiotici se koriste kada je uzročnik čiraHelicobacter pylori.Često je antibiotska terapija kuplovana sa davanjem jedinjenja bizmuta kao što je bizmutsubsalicilat i koloidni bizmut citrat. Veruje se da jedinjenja bizmuta poboljšavaju lučenje sluzokože i HCO3", inhibiraju aktivnost pepsina i deluju antibakterijski protivH.pyloh.Međutim oralno uzimanje jedinjenja bizmuta, može voditi do povećane koncentracije Bi ' u plazmi i može micati na apsorpciju drugih lekova.
Analozi prostaglandina, kao stoje misoprostal, inhibiraju lučenje kiseline i stimulišu lučenje sluzokože i bikarbonata i takođe su korišćeni za lečenje čira, naročito čireva kod pacijenata kojima su potrebni nesteroidni antiinflamatorni lekovi. Međutim, efikasne oralne doze analoga prostaglandina mogu izazvato diareju i grčeve u abdomenu. Dodatno, neki analozi prostaglandina su izazivači abortusa.
Karbenoksolon, mineralni korikoid takođe može biti korišćen za lečenje čireva. Karbenoksolon izgleda menja sastav i kvantitet mukoze, na taj način poboljšavajući mukoznu barijeru. Međutim karbenoksolon može dovesti do zadržavanja Na<f>i tečnosti, hipertenzije, hipokalemije i umanjene tolerance glukoze.
Muskarinski holinergični antagonisti kao što su pirenzapin i telenzapin takođe mogu biti korišćeni za smanjenje lučenja kiseline i lečenja čireva. Sporedni efekti muskarinskih holinergičnih antagonista obuhvataju suva usta, zamagljeni vid i konstipaciju.Merck Manual of Medical Information496-500 (R. Berkovv ed., 1997) iGoodman and Gilman ' s The Pharmacological Basis ofTherapeutics901 -915 (J. Hardman and L. Limbird eds., 9<lh>ed. 1996).
Inflamatorna bolest creva (Inflammatory-bowel disease-IBD) je hronični poremećaj u kome su creva u zapaljenju, često izazivajući abdomenalne grčeve i diareju koji se ponavljaju. Dva tipa 1BD su Kronova bolest i ulcerozni kolitis.
Kronova bolest, koja može obuhvatati regionalni enteritis, granulomatozni enteritis i ileokolitis, je hronično zapaljenje zida creva. Kronova bolest se javlja jednako kod oba pola, a češće kod Jevreja iz Istočno evropskog porekla. Većina slučajeva Kronove bolesti počinje pre 30 godine, a kod većine počinje između 14 i 24 godina. Bolest tipično napada celu debljinu zida creva. Generalno bolest napada najniže delove tankog creva (ileum) i debelog creva, ali se može javiti u bilo kom delu digestivnog trakta.
Rani simptomi Kronove bolesti su hronična diareja, abdomenalni bol sa grčevima, groznica, gubitak apetita i gubitak u težini. Komplikacije u vezi sa Kronovom bolešću uključuju razvijanje intestinalnih obstrukcija, abnormalnih povezanih kanala (fistula) i abcesa. Kod ljudi koji imaju Kronovu bolest povećanje rizik od kancera debelog creva. Često je Kronova bolest u vezi sa drugim poremećajima kao što su kamenje u žuči. neadekvatna apsorpcija hranjivih sastojaka, amiloklo/a. artritis, episkleritis. altozni stomatitis. eritcma nodosuni, piodenna gangreno/um, ankilozni spondilitis, sarkoilitis, uveitis i primarni sklerozirajući holangitis. Lek za Kronovu bolest ne postoji.
Grčevi i diareja, sporedni efekti koji su u vezi sa Kronovom bolešću mogu biti ublaženi antiholinergičnim lekovima, difenoksilat, loperamid, deodorisana tinktura opijuma ili kodein. Generalno lek se uzima oralno pre obroka.
Široki spektar antibiotika se često daje radi lečenja simptoma Kronove bolesti. Antibiotik metronidazol se često daje kada bolest napada debelo crcvo ili izaziva abcese i fistule oko anusa. Međutim, dugoročna upotreba metronidazola može oštetiti nerve, dovodeći do osećaja štipanja i bockanja u rukama i nogama. Sulfasalazin i hemijski slični lekovi mogu suzbijati blagu inflamaciju, naročito debelog creva. Međutim ovi lekovi su manje efikasni u iznenadnim, ozbiljnim napadima. Kortikostereoidi kao stoje prednizon, smanjuju groznicu i diareju i ublažuju abdomenalni bol i osetljivost. Međutim, dugoročna terapija kortikosteroidima nepromenjivo dovodi do ozbilnih sporednih efekata kao što su visok nivo šećera u krvi, povećani rizik od infekcija, osteoporoza, zadržavanje vode i krtost kože. Lekovi kao što je azatioprin i merkapturin mogu uticati na imuni sistem i često su efikasni za Kronovu bolest kod pacijenata koji ne odgovaraju na druge lekove. Međutim, ovim lekovima je uglavnom potrebno 3 do 6 meseci pre nego što izazovu povoljne efekte i mogu izazvati obiljne sporedne efakte kao što je alergija, pankreatitis i nizak broj belih krvnih znca.
Kada Kronova bolest izazove obstrukciju creva ili kada abcesi i fistule ne zarastaju, operacija može biti neophodna da se ukloni bolesni do creva. Međutim, operacija ne leči bolest i zapaljenje teži da se vrati gde je crevo spojeno. U gotovo pola slučaja potrebna je druga operacija.The Merck Manual of Medical Information528-530 (R. Berkovv ed., 1997).
Ulcerozni kolitis je hronična bolest u kojoj debelo crevo postaje zapaljeno i razjedeno što vodi do epizoda krvavih diareja, abdomenalnih grčeva i groznice. Ulcerozni kolitis uglavnom počinje između 15 i 30 godine, međutim, mala grupa ljudi ima svoj prvi napad između 50 i 70 godine. Nasuprot Kronovoj bolesti, ulcerozni kolitis nikada ne napada tanko crevo i ne napada celu debljinu creva. Bolest uglavnom počinje u rektumu i sigmoidnom crevu i jednako se rasprostire delimično ili kompletno preko
debelog creva. Uzrok uiceroznog kolitisa je nepoznat. Lečenje ulceroznog kolitisa se
< unosi na kontrolisanje zapaljenja, smanjenje simptoma i zvracanje i/gubljene tečnosti i hranjivih sastojaka.
Sindrom nervoznih creva (Irritable-bovvel svndrome - IBS) je poremećaj pokretljivosti celog gastrointestinalnog trakta, koji izaziva abdomenalni bol, konstipaciju, i/ili diareju. IBS napada tri puta češćene žene nego muškarce.
Postoje dva glavna tipa IBS. Prvi tip, tip spazma creva, je uglavnom izazvan jedenjem, i uglavnom proizvodi periodične konstipacije i diareje sa bolom. Sluz se često javlja u stolici. Bol se može javiti u naletima kontinualnog tupog bola ili grčeva, uglavnom u nižem abdomenu. Osoba koja pati od IBS tipa spazma creva takođe mogu osetiti nadutost, gasove, muku, glavobolju, umor, depresiju, uznemirenost i teškoću u koncentraciji. Drugi tip IBS uglavnom izaziva bezbolnu diareju ili konstipaciju. Diareja može početi iznenada i sa ekstremnom hitnošću. Cesto se diareja javlja posle obroka, a ponekad se može javiti odmah posle ustajanja.
Lečenje IBS uglavnom uključuje modifikaciju ishrane IBS pacijenata. Često je preporučeno da IBS pacijent izbegava mahunarke, kupus, sorbitol i fruktozu. Dijeta sa niskim sadržajem masti bogata vlaknima takođe može pomoći nekim IBS pacijentima. Redovna fizička aktivnost može takođe pomoći da se održi funkcionalnost gastrointestinalnog trakta. Lekovi kao propantelin koji usporavaju funkcionisanje gastrointestinalnog trakta generalno nisu efikasni u lečenju IBS. Lekovi protiv diareje, kao što su difenoksilat i loperamid pomažu kod diareje.The Merck Manual of Medical Information525-526 (R. Berkow ed., 1997).
Pouzdana terapeutska sredstva su bila davana za lečenje zavisnosti. U.S.
Patent No. 5,556,838 od Mayeret al.opisuju upotrebu netoksičnog sredstva koje blokira NMDA koje je zajedno davano sa adiktivnom supstancom da speči razvijanje tolerance ili simptoma odvikavanja.. U.S. Patent No. 5,574,052 od Roseet al.opisuje zajedničko davanje adiktivne supstance sa antagonistom da se delimično blokira farmakološki efekat supstance. U.S. Patent No. 5,075,341 od Mendelsonet al.opisuje upotrebu pomešanog opijatnog agonista/antagonista za lečenje kokainske i opijatne zavisnosti. U.S. Patent No. 5,232,934 od Downs opisuje davanje 3-fenoksipiridina za lečenje zavisnosti. U.S. Patenti No. 5,039,680 i 5,198,459 od Imperatoet al.opisuju korišćenje antagonista serotonina u lečenju hemijske zavisnosti. U.S. Patent No. 5,556,837 od Nestler et. al. opisuje infuziju BDNF ili NT-4 faktora rasta radi inhibicije ili preokretanja neuroloških adaptivnih promena koje su u uzajamno;;!odnosu sa bihejvioialnim promenama kod pojedinaca zavisnika. U.S. Patent. No. 5,762,925 od Sagan opisuje implantiranje inkapsulirane medularne adrenalne ćelije u centralni nervni sistem životinje radi inhibicije razvitka opioidne intolerance. U.S. Patent No. 6,204,284 od Beeret al.opisuje racemski (±)-l-(3,4-dihlorofenil)-3-azabiciklo[3.1 .Ojheksan za upotrebu u sprečavanju ili oslobađanju od simptoma odvikavanja koji potiču od zavisnosti prema lekovima i za lečenje hemijske zavisnosti.
Bez lečenja, Parkinsonova bolest napreduje do krutog nepokretnog stanja u kome je pacijenat nesposoban da se brine o sebi. Smrt je često posledica komplikacija usled nepokretnosti, uključujući upalu pluća ili emboliju pluća. Uglavnom korišćeni lekovi za lečenje Parkinsonove bolesti obuhvataju karbidopa/levdopa, pergolid, bromokriptin, selegilin, amantadin i triheksilfenidil hidrohlorid. Međutim, postoji potreba za lekovima korisnim za lečenje Parkinsonove bolesti koji imaju poboljšani terapeutski profil.
Uznemirenost je strah, zebnja ili užas od predstojeće opasnosti često udružen sa nemirom, napetošću, tahikardijom i dispnejom. Trenutno su benzodiazepini najuobičajenija korišćena sredstva protiv uznemirenosti za opšte poremećaje uzmenirenosti. Međutim, benzodiazepini, nose rizik od izazivanja smanjenog opažanja i motornih funkcija naročito kod starijih, što može dovesti do konfuzije, delirijuma i pada sa prelomima. Takođe za lečenje uznemirenosti uobičajeno se prepisuju sedativi. Azapironi, kao što je buspiron, su takođe korišćeni za lečenje umerene uznerirenosti. Azapironisu su međutim manje korisni za lečenje ozbiljne uznemirenosti praćene sa napadima panike.
Epilepsija je poremećaj koji je karakterisan sa tendencijom napada koji se ponavljaju. Primeri lekova za lečenje napada i epilepsije uključuju karbamazepin, etosuksimid, gabapentin, lamotrignin, fenobarbital, fenitoin, primidon, valproinska kiselina, trimetadion, bemzodiazepini, gabapentin, lamotrigin, y-vinil GABA, acetazolamid i felbamat. Lekovi protiv napada, međutim mogu imati sporedne efekte, kao što je uspavanost, hiperaktivnost, halucinacije, nemogućnost da se koncentriše, toksičnost za centralni i periferni nervni sistem kao što je nistagmus, ataksija, diplopia i vrtoglavica; gingivalna hiperplazija; gastrointestinalni poremećaji kao što je muka, povraćanje, epigastrični bol, i anoreksija; endokrini efekti kao što je inhibicija antidiuretičkog hormona, hiperglikemija. glikozurija. osteomalacija i hiperosetljivost kao što je ljubičasti osip, osip oblika inorbiia, Stivens-Đžonsnov sindrom, sistemski iupus eritematozus i hepatička nekroza; i hematološke reakcije kao što je aplazija crvenih zrnaca, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija i megaloblastična anemija.The Merck Manual of Medical Information345-350 (R. Berkovv ed., 1997).
Simptomi napada variraju u zavisnosti od dela mozga koji je povređen. Simptomi uključuju gubitak ili abnormalne osećaje u rukama ili nogama ili u jednoj strani tela, slabost ili paralizu ruke ili noge ili jedne strane tela, parcijalni gubitak vida ili sluha, dupli vid, vrtoglavica, nerazgovetan govor, teškoće pri razmišljanju o odgovarajućoj reči ili njenom izgovaranju, nemogućnost da se prepoznaju delovi tela, neuobičajeni pokreti, gubitak kontrole nad bešikom, neuravnoteža, padanje i onesvećivanje. Simptomi mogu biti permanentni i mogu biti u vezi sa komom ili ukočenošću. Primeri lekova za lečenje šloga uključuju antikoagulante kao stoje heparin, lekove koji razbijaju ugruške kao što je streptokinaza ili aktivator tkivnog plazminogena i lekovi koji smanju oticanje kao što su manitol ili kortikosteroidi.The Merck Manual of Medical Information352-355 (R. Berkovv ed., 1997).
Pruritus je neprijatan osećaj koji izaziva češanje. Konvencionalano, pruritus se leči fototerapijom sa ultravioletnim A ili PUVA ili teraputskim sredstvima kao što je naltrekson, nalmefen, danazol, tricikli i antidepresivi.
Selektivni antagonisti metabotropskog glutamatnog receptora 5 ("mGluR5") je pokazano da imaju analgetičku aktivnost nain vivoživotinjskim modelima (K. Walkeret al, Neuropharmacology40:1-9 (2000) and A. Dogrulet al, Neuroscience Letters,292(2): 115-118 (2000)).
Selektivni antagonisti mGluR5 receptora je takođe poznato da pokazuju anti-depresivnu aktivnost nain vivoživotinjskom modelima (E. Tatarczvnskaet al, Br. J. Pharmacol.132(7): 1423-1430 (2001) i P.J.M. VVillet al, Trends in Pharmacological Sciences22(7):331-37 (2001)).
Selektivni antagonisti mGluR5 receptora je pokazano da imaju anti-Parkisonsku aktivnostin vivo(K. J. Ossovvskaet al, Neuropharmacology41(4):413-20
(2001) and P.J.M. Willet al, Trends in Pharmacological Sciences22(7):331-37 (2001)).
Selektivni antagonsiti mGluR5 receptora je pokazano da imaju anti-zavisničku akiivnostin vivo(C. Ciiiamuleraet al., Nature Neuroscience4< ->):873-/4
(2001)).
WO 98/50344 se odnosi na supstituisane cijanoenamine, njihove kompozicije i postupke za njihovo pripremanje, a jedinjenja mogu biti korisna u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema i za kontrolu bola.
WO 03/066595 se odnosi na jedinjenja piperazina koja mogu biti korišćena u sprečavanju i lečenju izvesnih stanja,inter aliabola. .IP 2003 192673 se odnosi na jedinjenja piperazina koja mogu biti korišćena u terapiji zdravstvenog stanja koja imaju VRI antagonističku aktivnost.
WO 2004/002983 se odnosi na jedinjenja cijanoimino piperazina koja mogu biti korišćena u lečenju i sprečavanju različitih stanja, na pr. bola.
Međutim, postoji jasna potreba u ovoj oblasti za novim lekovima korisnim u lečenju ili sprečavanju bola, UI, čira, IBD, IBS, oboljenja zavisnosti, Parkinsonove bolesti, parkinsonizma, uznemirenosti, epilepsije, šloga, napada, stanja pruritusa, psihoza, poremećaja opažanja, nedostatka pamćenja, ograničenih funkcija mozga, Huntingtonove horeje, amiotrofne lateralne skleroze ("'ALS"), demencije, retinopatije, spazma mišića, migrene, povraćanja, diskinezije ili depresije.
Navode bilo koje reference u Delu 2 ove prijave ne treba smatrati za priznanje daje ta referenca prethodno stanje tehnike za ovu prijavu.
3. Suština<p>ronalaska
Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kome:
Ar,je
R, je -H, -halo, -CH3, -CN, -N02, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, ili -CH2(halo);
svaki R2je nezavisno:
(a) -halo, -OH, -NH2, -CN, ili -N02; (b) -(Ci-Cio)alkil, -(C2-Ci0)alkenil, -(C2-Cio)alkinil, -(C3-C|0)cikloalkil, -(C8-Ci4)bicikloaikil, -(C8-Ci4)tricikloalkil, -(C5-Cs)cikloalkenil, -(C8-Ci4)bicikloalkenil, -(C8-Ci4)tricikloalkenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7- do 10-člani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa; ili (c) -fenil, -naftil, -(C]4)aril ili -(5- do 10-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R$grupa;
svaki R3 je nezavisno:
(a) -halo, -OH, -NH2) -CN, ili -N02; (b) -(Ci-Cio)alkil. -(C2-C|0)alkenil, -fC:-C,0)alkinil, -(C:,-Cm)cikloalkil, -(C8-Ci4)bk ikloalkii, -(C8-Cu)tricikloalkil, -(C5-C10jcikloalkenil, -(Cg-C]4)bicikloalkenil, -(C8-Ci4)tricikloalkenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7- do 10-člani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa; ili (c) -fenil, -naftil, -(C^aril ili -(5- do 10-člam')heteroaril, od kojih je svaki nesusptituisan ili supstituisan sa jednom ili više R6grupa; R4 je -H, -CN, -C(0)0(C,-C4)aIkil, ili -C(0)NH((C|-C4)alkil);
svaki R5 je nezavisno -CN, -OH, -(C| C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)0R7, -OC(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7, ili -S(0)2R7;
svaki Rć je nezavisno -(C|-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-Cg)cikloalkil, -(C5-Cg)cikloaIkenil, -fenil, -(3- do 5-člani)heterocikl, -C(halo)3, — CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, ili -S(0)2R7;
svaki R7 je nezavisno -H, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, - (C3-Cg)cikloalkil, -(C5-Cg)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 5-čIani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, ili -CH2(halo);
svaki Rs je nezavisno -(C|-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-Cg)cikloalkiI, -(Cs-C8)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 5-člani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, ili -S(0)2R7;
svaki halo je nezavisno -F, -Cl, -Br, ili -1;
m je celi broj u opsegu od 0 do 2;
n je celi broj u opsegu od 0 do 3;
p je celi broj u opsegu od 0 do 2;
q je celi broj u opsegu od 0 do 6;
r je celi broj u opsegu od 0 do 5; i
s je celi broj u opsegu od 0 do 4.
Pronalazak dalje obuhvata jedinjenja formule (II):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kome:
Ar, je
Rije -H, -halo, -CH3, -CN, -N02, -OH, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, ili -CH2(halo);
svaki R2 je nezavisno:
(a) -halo, -OH, -NH2, -CN, ili -N02; (b) -(C-Cio)alkil, -(C2-C,o)alkenil. -(C:-C,0)alkinil, -(C3-Ci0)cikloalkil, -(Cg-Ci4)bicikloaIkiI, -(Cg-Ci ^ . Ij iciklcalk.il, -(Cg-C> icikloaikenil, -(Cs-CH)bicikloalkenil, -(C8-Ci4)tricikloalkenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7- do 10-člani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa; ili (c) -fenil, -naftil, -(C|4)aril ili -(5- do 10-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesusptituisan ili supstituisan sa jednom ili više R6grupa;
svaki R3 je nezavisno:
(a) -halo, -OH, -NH2, -CN, ili -N02:
(b) -(Ci-Cio)alkil, -(C2-C,0)alkenil, -(C2-C,0)alkinil, -(C3-Ci0)cikloalkil, -(C8-C!4)bicikloalkil, -(C8-C|4)tricikloalkil, -(C5-C,0)cikloalkenil, -(C8-Ci4)bicikloalkenil, -(C8-C|4)tricikIoalkenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7- do 10-člani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa; ili (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril ili -(5- do 10-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R6grupa; R4 je -H, -CN, -C(0)0(C,-C4)alkil, ili -C(0)NH((C,-C4)alkil);
svaki R5 je nezavisno -CN, -OH, -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, ili -S(0)2R7;
svaki Rć je nezavisno -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C5-C8)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 5-člani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, ili -S(0)2R7;
svaki R7 je nezavisno -H, -(Ci-C6)alkil, -(C2-Ce)alkenil, -(C2-C6)alkinil, - (C3-C8)cikloalkil, -(C5-C8)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 5-člani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, ili -CH2(halo);
svaki R8 je nezavisno -(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(Cs-C8)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 5-člani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7)-SR7, -S(0)R7, ili -S(0)2R7;
svaki halo jc nezavisno -!', -Cl. -Br, ili -I;
m je celi broj u opsegu od 0 do 2:
nje celi broj u opsegu od 0 do 3;
p je celi broj u opsegu od 0 do 2;
q je celi broj u opsegu od 0 do 6;
r je celi broj u opsegu od 0 do 5; i
s je celi broj u opsegu od 0 do 4.
Jedinjenjc formule (I) ili (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli (a "jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina") je korisno za lečenje ili sprečavanje bola, UI, čira, IBD, IBS poremećaja zavisnosti, Parkinsonove bolesti, parkinsonizma, uznemirenosti, epilepsije, sloga, napada, stanja pruritusa, psihoza, poremećaja zapažanja, memorijskog deficita, ograničenih funkcija mozga, Huntigntonove horeje, ALS, demencije, retinopatije, spazma mišića, migrene, povraćanja, diskinezije ili depresije (svi su obuhvaćeni kao'"zdravstveno stanje") kod životinja.
Pronalazak se takođe odnosi na kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i farmaceutski prihvatljivog sredstva. Kompozicije su korisne za lečenje ili sprečavanje zdravstvenog stanja kod životinje.
Pronalazak se dalje odnosi na postupke za pripremanje leka za lečenje zdravstvenog stanja, koji obuhvata davanje životinji kojoj je potrebno efikasne količine jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Pronalazak se dalje odnosi na postupke za pripremanje leka sa sprečavanje zdravstvenog stanja, koja obuhvataju davanje životinji kojoj je potrebno efiksane količine jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Pronalazak se dalje odnosi na postupke za dobijanje leka za inhibiciju funkcije vaniloidnog receptora 1 ("VRI") u ćeliji, koja obuhvataju dovođenje u kontakt ćelije sposobne da eksprimuje VRI sa efiksanom količnom jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Pronalazak se dalje odnosi na postupke pripremanja leka za inhibiciju funkcije mGluR5 u ćeliji, koja obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sposobne da eksprimuje mGluR.5 sa efiksanom količinom jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Pronalazak sc još dalje odnosi na postupke za pripremanje leka za inhibiciju funkcije nietabotropnog glutamatnog receptora (metabotropic glutamat. receptor I - "mGluRl'') u ćeliji, koja obuhvata dovođenje u kontakt ćelije sposobne da eksprimuje mGluRl sa efiksanom količinom jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Pronalazak se još dalje odnosi na postupke dobijanja kompozicije, koji obuhvata stupanj mešanja jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta.
Pronalazak se još dalje odnosi na kit koji se sastoji od suda koji sadrži eflksanu količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Prikazani pronalazak se može potpunije razumeti pozivanjem na detaljni opis i ilustrativne primere koji slede, a čija je namera da prikažu neograničavajuće primere izvođenja pronalaska.
4. Detaljni o<p>is<p>ronalaska
4.1 Jedinjenja nitro( c>jano) vinilpiperazinaformule ( I)
Kao stoje gore navedeno, prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formule (I)
u kojoj Ari, Ar2, R3, R4, i m su gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formule (I).
U jednom izvođenju, Ari je piridil grupa.
U još jednom izvođenju Arije pirimidinil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa,
U još jednom izvođenju, Ar2je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Ar2 je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Ar2je benzooksazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Ar2 je
U još jednom izvođenju, Ar2je U još jednom izvođenju, Ar2 je U još jednom izvođenju, Ar2je U još jednom izvođenju, Ar2 je
U još jednom izvođenju, Ar2 je U još jednom izvođenju, Ar2 je
U još jednom izvođenju, m je 0.
U još jednom izvođenju, m je 1.
U još jednom izvođenju, m je 2.
U još jednom izvođenju, njeO.
U još jednom izvođenju, nje 1.
U još jednom izvođenju, n je 2.
U još jednom izvođenju, nje 3.
U još jednom izvođenju, pjeO.
U još jednom izvođenju, pje 1.
In another emboidiment, pje 2.
U još jednom izvođenju, rje 0.
U još jednom izvođenju, rje 1.
U još jednom izvođenju, rje 2.
U još jednom izvođenju, rje 3.
U još jednom izvođenju, rje 4.
U još jednom izvođenju, rje 5.
U još jednom izvođenju, q je 0.
U još jednom izvođenju, q je 1.
U još jednom izvođenju, q je 2.
U još jednom izvođenju, q je 3.
U još iednom izvođenju. q je 4.
U još jednom izvođenju, q je 5.
U još jednom izvođenju, q je 6.
U još jednom izvođenju, s je 0.
U još jednom izvođenju, s je I.
U još jednom izvođenju, s je 2.
U još jednom izvođenju, s je 3.
U još jednom izvođenju, s je 4.
U još jednom izvođenju, Ri je -H.
U još jednom izvođenju, R| je -halo.
U još jednom izvođenju, R| je -Cl.
U još jednom izvođenju,R\je -Br.
U još jednom izvođenju, R\je -1.
U još jednom izvođenju, Rj je -F.
U još jednom izvođenju, R| je -CH3.
U još jednom izvođenju, Rije -CN.
U još jednom izvođenju, Ri je -NO2.
U još jednom izvođenju, Ri je -OH.
U još jednom izvođenju, Ri je -OCH3.
U još jednom izvođenju, R| je -NH2.
U još jednom izvođenju, Ri je -C(halo)3.
U još jednom izvođenju, Ri je -CH(halo)2.
U još jednom izvođenju, R) je -CH2(halo).
U još jednom izvođenju, Rije -CF3.
U još jednom izvođenju, n ili pje 1 i R2je -halo. -OH. -NH2, -CN. ili
■NO:.
U još jednom izvođenju, n ili pje l i R2je -(Ci-Cio)alkil, -(C2-Ci0)alkenil, -(C2-C|0)alkinii, -(C3-C,0)cikloalkil, -(C8-C,4)bicikloalkil, -(Cs-C14)tricikIoalkil, -(C5-C8)cikloalkenil, -(Cs-C,4)bicikloalkenil, -(C8-C|4)tricikloalkenil, -(3- do 7-članijheterocikl, ili -(7- do 10-čIani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa.
U još jednom izvođenju, n ili pje 1 i R2 je -fenil, -naftil, -(Ci4)aril ili -(5-do IO-čIani)heteroaril. od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više Ro grupa.
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3je -halo, -OH, -NH2, -CN, ili -N02;
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3 je -(Ci-Cio)alkil, -(C2-C|o)alkenil, -
(C2-C|0)alkinil, -(C3-C,0)cikloalkil, -(C8-C|4)bicikloalkil, -(C8-Ci4)tricikloalkil, -(C> Cio)cikloalkenil, -(C8-Ci4)bicikloalkenil, -(C8-C|4)tricikIoalkenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7- do 10-člani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa.
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3je-fenil, -naftil, -(Cujaril ili -(5- do I0-člani)heteroaril, od kojihje svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R6grupa.
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3 je -(Ci-Cio)alkil.
U još jednom izvođenju, m je 1, R3 je -(Ci-Cio)alkil, i ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana je u (R) konfiguraciji.
U još jednom izvođenju, m je 1, R3 je -(Ci-Cio)alkil, i ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana je u (S) konfiguraciji.
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3 je -CH3.
U još jednom izvođenju, m je 1, R3 je -CH3, i ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana je u (R) konfiguraciji.
U još jednom izvođenju, m je 1, Raje -CH3, i ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana je u (S) konfiguraciji.
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3 je -halo.
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3je -Cl.
!) još jednom izvođenju, inje I i R3je -l$r.
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3je -I.
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3je -F.
U još jednom izvođenju, R4je -H.
U još jednom izvođenju, R4 je -CN.
U još jednom izvođenju, R4je -C(0)0(Ci-C4)alkil.
U još jednom izvođenju, R4 je ili -C(0)NI I((C|-C4)aIkil).
U jošjednom izvođenju, Ar2 je benzotiazolil grupa i s je 1.
U još jednom izvođenju, Ar2 je benzoimidazolil grupa i sje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je benzooksazolil grupa i sje I.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
i sje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
i sje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
i rje 1. U jošjednom izvođenju. Ar2je
iqje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
i rje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2je
i rje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
i rje 1.
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Ar, je piridil grupa, rje l,mjeO, Ar2je
i Rs je -(Ci-Cć)alkil. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je supstitent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -(C|-C6)alkil jeterc- but\\grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je fcrobutil grupa i supstituent upara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-Cejalkil je /zo-propil grupa i supstituent je u /?ara-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije priridil grupa, rje 1, m je 0, Ar2 je
i Rs je -CF3. U još jednom izvođenju, -CF3 je susptituent u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, rje 1, m je 0, Ar2 je
i Rg je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituent u />crra-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent u /;ara-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent jeu para-položajufenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju,-halo je-F. U još jednom izvođenju,-halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju. Arije pirazinil grupa, m jc 0, i Ar2 je bcnzoiiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, m je 0, i Ar2je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, m je 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, m je 0, i Ar2 je
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, m je 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, m je 0, i Ar2 je U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, m je 0, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, m je 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Ar, je pirazinil grupa, m je 0. i Ar:je U jošjednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, m je 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, rje l,mjc0, Ar2je
i R.8 je -(C|-C6)alkil. U još jednom izvođenju, -(Ci-Cć/alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil jeterobutilgrupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil je/erc-butil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je u /»ora-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, rje 1, m je 0, Ar2je
i R$ je -CF3. U jošjednom izvođenju, -CF3 je supstituent u /rara-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, An je pirazinil grupa, rje 1, m je 0, Ar2 je
i Rs je -halo. U još jednom izvođenju, -halo je supstituent u /?ara-položaiii fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U jošjednom izvođenju, -halo jc-C I i supstituent je upara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u jrara-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju. Arije pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0. i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Ar, je pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Ari je pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2 je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, rje 1, m je 0, Ar2 je
i Rs je -(C|-C6)alkil. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C i -Cć)alkil je/erc-butil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je/erc-butil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /zo-propil grupa. Ujoš jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, rje 1, m je 0, Ar2 je
i Rj je -CF3. U još jednom izvođenju, -CF3je supstituent u pc/m-položaju fenil grupe i. U jošjednom izvođenju, Ari ,e pirimidinil grupa, rje 1, m je 0, Ar2 je
iR$ je-halo. U još jednom izvođenju, -halo je supstituent u /?ara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -CI. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u /;ara-položaj u fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u pora-položaj u fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -I. U jošjednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, m je 0, i Ar2 je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, m je 0, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, m je 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, m je 0, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, m je 0, i Ar2je
U još jednom izvođenju, An je piridazinil grupa, m je 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Artje piridazinil grupa, m je 0, i Ar2 je {I jošjednom izvođenju. Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar_-.je U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar2 je U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, m je 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje 1, mje 0, Ar2je
i Rg je -(Ci-Cć)alkil. U jošjednom izvođenju, -(C]-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je terc-butil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil jeterc- buti\grupa i supstituent je u /?ara-položaju fenil
grupe. U još jednom izvođenju. -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa. U još jednom izvođenju. ->'C',-Cr,)r>lkil je /zo-propil grupa i supstituen! je u,wra-položaii:fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje I, mje 0, Ar2 je
i Rsje -CFj. U jošjednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje 1, mje 0, Ar? je
i R« je -halo. U još jednom izvođenju, -halo je supstituent u /?ara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u /?ara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u /?ara-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u /?ara-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, An je tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, m je 0. i Ar2 je U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2 je U još jednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, rje 1, mje 0, Ar2 je
i Rg je -(Ci-Cć)alkil. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju,-(C|-C6)alkil je lerc- butUgrupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil jeterc- butilgrupa i supstituent je u /x/ra-položaju fenil grupe. Ujoš jednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil je/zo-propil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je u /?ara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, r je 1, m je 0, Ar2 je i Rg je -CF3. U jošjednom izvođenju, -CF3 je supstituentu para-položajufenil grupe. U još jednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, rje l.mjeO, Ar2je
i Rg je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituent u /jara-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -CI i supstituent je u para-položaju fenil grupe.. U još jednom izvođenju, -halo je -Br. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u /rara-položaju fenil grupe.. U jošjednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u /jcrra-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzooksazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Ari je piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju. Ari je piridil grupa, m je I, R3 je -CH3, i Ar2 je
(T^-(R8)r U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje I, R3je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2 je
U još jednom izvođenju, Ari je piridil grupa, rje I, mje 1, R3 je -CH3, Ar2je i Rs je -(Ci-Cć)alkil. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U jošjednomizvođenju,-(Ci-Cć)alkil je/e/r-butil grupa.U još jednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil jeterc-butilgrupa i supstituent je u pora-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(Ci-Ce)alkil je /zo-propil grupa. U jošjednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, rje 1, mje 1, R3je -CH3, Ar2je i Rg je -CF3. U još jednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, Ari je piridil grupa, rje l,mje l,R3je-CH3, Ar2je
i Rg je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituent u /?ara-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u /?ara-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-
položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje I, R3 je -CH3, i Ar2 je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje l, R3 je -CH3, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 1, R3je -Cl I-,, i Ar2je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, m je I, R3 je -Cl I-,, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, mje l,R3je-CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, mje 1, R3je -CM3. i Ar2je U još jednom izvođenju, An je pirazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 1, R3je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, m je 1, R3je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, rje 1, mje 1, R3je -CH3, Ar2 je i R8 je -(C|-C6)alkil. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je supstituentupara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je/erobutil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-Ce)alkil je terc-butil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju,-(Ci-C6)alkil je/zo-propil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, rje 1, mje 1, R3 je -CH3, Ar2je i Rg je -CF3. U jošjednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom i/vođenju. Ari je pira/inil grupa, rje 1, ni je I. Rije -CH3, Ar2je
i R& je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituentu /?ora-položajufenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent jeu para-položajufenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -F. U jošjednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje I, R3je -CH3, i Ar2je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3je -CH3, i Ar2je
U jošjednom i/vodenju. Arije pirimidinil grupa, mje I. Rj je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, rje 1, mje 1, R3 je
-CH3, Ar2je
i Rg je -(Ci-Cć)alkil. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je te/r-butil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-CfOalkil jeterc-butilgrupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /zo-propil grupa. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Ari je pirimidinil grupa, r je 1. m je 1, R3je
-CH3, Ar2je
i Rg je -CF3. U još jednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Ar:je pirimidinil grupa, rje 1, mje 1, R3 je
-CH3. Ar2 je
i Rg je -halo. U još jednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U jošjednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje I. R3 je -CH;.1Ar2je henzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, Raje -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, nije I. R3je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Ari je piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Ari je piridazinil grupa, m je 1, R<, je -CH3. i Ar2
<I>'
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje 1, mje 1, R3je
-CH3, Ar2 je
i Rgje -(Ci-C6)alkil. U jošjednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6,alkil jererc-butilgrupa. U još jednom izvođenju, -(C]-C6)alkil je/erc-butilgrupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /zo-propil grupa. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je upara-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje 1, mje 1, R3je
-CH3, Ar2je
i Rs je -CF3. U još jednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje 1, mje 1, R3 je
-CH3, Ar2 je
i R« je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -1 i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -F. U jošjednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaj u fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje I, R3 je -CH3, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Ar, je tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Ar, je tiadiazolil grupa, rje 1, mje 1, R3 je -CH3, Ar2je
i Rs je -(CrC6)alkil. U jošjednom izvođenju, -(Ci-C(i)alkil je supstituentu para-polo/aju fenil grupe. U inš jednom izvođenju. -f(VQ,)alkil je /cr-hutil grupa. U još-jednom izvođenju, -(C|-C6)aikil je/erobutilgrupa i supstituent je u /vara-položaju fenil. U jošjednom izvođenju, -(Cj-C6)alkil je /zo-propil grupa. U jošjednom izvođenju, -(C|-Cć)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je upara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, rje 1, m je 1, R3 je -CH3, Ar2 je i Rg je -CF3. U još jednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, rje 1, mje 1, R3 je -CH3, Ar2 je
i Rg je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituent u pora-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u porra-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u pora-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -I. U jošjednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeupara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -F. U jošjednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
4.2 Jedinjenja nitro( cijano) vinilpiperazinaformule ( II)
Prikazani pronalazak dalje obuhvata jedinjenja
nitro(cijano)vinilpiperazina formule (II)
u kojoj An, Ar2. R3, R4, i m su gore definisana za jedinejnja nitro(cijano)vinilpiperazina formule (II).
U jednom izvođenju, Arije piridil grupa.
U jošjednom izvođenju Arije pirimidinil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Ar2je
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Ar2 je U jošjednom izvođenju. Ar2je U jošjednom izvođenju, Ar2je U jošjednom izvođenju, Ar2je
U jošjednom izvođenju, mje 0.
U još jednom izvođenju, m je 1.
U jošjednom izvođenju, mje 2.
U jošjednom izvođenju, nje 0.
U jošjednom izvođenju, nje 1.
U jošjednom izvođenju, nje 2.
U još jednom izvođenju, nje 3.
U jošjednom izvođenju, pje 0.
1; još jednom izvođenju, pje I.
U jošjednom izvođenju, pje 2.
U jošjednom izvođenju, rje 0.
U jošjednom izvođenju, rje 1.
U još jednom izvođenju, rje 2.
U još jednom izvođenju, rje 3.
U još jednom izvođenju, rje 4.
U još jednom izvođenju, rje 5.
U još jednom izvođenju, q je 0.
U još jednom izvođenju, q je 1.
U jošjednom izvođenju, q je 2.
U jošjednom izvođenju, qje3.
U jošjednom izvođenju, q je 4.
U jošjednom izvođenju, q je 5.
U još jednom izvođenju, q je 6.
U još jednom izvođenju, sje 0.
U još jednom izvođenju, sje I.
U još jednom izvođenju, sje 2.
U još jednom izvođenju, sje 3.
U još jednom izvođenju, sje 4.
U još jednom izvođenju, Ri je -H.
U još jednom izvođenju, Ri je -Cl.
U još jednom izvođenju, Ri je -Br.
U još jednom izvođenju, Rije -I.
U jošjednom izvođenju, Rije -F.
U jošjednom izvođenju, Ri je -Cl-h.
U jošjednom i/.vođenju, Rije -CN.
U jošjednom izvođenju, Rije -NO2.
U jošjednom izvođenju, Rije -OH.
U još jednom izvođenju, Rije -OCH3.
U jošjednom izvođenju, Ri je -NH2.
U jošjednom izvođenju, R| je -C(halo)3.
U jošjednom izvođenju, Ri je -CH(halo)2.
U jošjednom izvođenju, Rije -CH2(haIo).
U jošjednom izvođenju, Ri je-CF3.
U jošjednom izvođenju, n ili pje 1 i R2 je -halo, -OH, -NH2, -CN, ili
-N02. U jošjednom izvođenju, n ili pje 1 i R2je -(Ci-Cio)alkil, -(C2-Cio)alkenil, -(C2-Cio)alkinil, -(C3-C10)cikloalkil, -(C8-Cu)bicikloalkil, -(C8-Ci4)tricikloalkil, -(C5-C8)cikloalkenil, -(C8-Ci4)bicikloalkenil, -(C8-Ci4)tricikloalkenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7- do 10-člani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupas.
U jošjednom izvođenju, n ili pje 1 i R2 je -fenil, -naftil, -(Ci4)aril ili -(5-do 10-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više Rćgrupa.
U jošjednom izvođenju, mje 1 i R3 je -halo, -OH, -NH2, -CN, ili -NO2;
U još jednom izvođenju, mje 1 i R3 je -(Ci-Cio)alkil, -(C2-Cio)alkenil, -
(C2-C,0)alkinil, -(C3-C,0)cikloalkil, -(C8-CM)bicikloalkil, -(C8-C,4)tricikIoalkil, -(C5-Cio)cikloalkenil, -(Cg-Cu)bicikloalkenil, -(C8-Ci4)tricikloalkenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7-do 10-člani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa.
U još jednom izvođenju, mje 1 i R3 je -fenil, -naftil, -(Ci4)aril ili -(5- do 10-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R^grupa.
U još jednom izvođenju, m je 1 i R3 je-(C|-Cio)alkil.
U jošjednom izvođenju, mje I, R3 je -(Ci-Cio)alkii. a ugljenikov atom/a koji je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju.
U još jednom izvođenju, mje I, R3 je -(Ci-C|0)alkil, a ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju.
U još jednom izvođenju, mje 1 i R3je -CH3.
U još jednom izvođenju, m je 1, R3 je -CH3, a ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (R) konfigraciju.
U još jednom izvođenju, mje 1, R3 je -CH3, a ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju.
U jošjednom izvođenju, mje 1 i R3 je -halo.
U jošjednom izvođenju, mje I i R3 je -Cl.
U jošjednom izvođenju, mje 1 i R3 je -Br.
U jošjednom izvođenju, mje 1 i R3 je -I.
U jošjednom izvođenju, mje 1 i R3 je -F.
U jošjednom izvođenju, R4je -H.
U još jednom izvođenju, R4 je -CN.
U još jednom izvođenju, R4 je -C(0)0(Cj-C4)alkil.
U još jednom izvođenju, R4je ili -C(0)NH((Ci-C4)alkil).
U jošjednom izvođenju, Ar2je benzotiazolil grupa i sje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2je benzoimidazolil grupa i sje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2je benzooksazolil grupa i sje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
i sje 1. U još jednom izvođenju, Ar2je
i sje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2je
i rje I.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
iqje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
i rje 1.
U jošjednom izvođenju, Ar2 je
i rje 1.
U još jednom izvođenju, Ar2 je
i rje 1.
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 0, i Ar2 je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 0, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 0, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Artje piridil grupa, mje 0, i Ar2 je
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 0, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Ari je piridil grupa, mje 0. i Ar2 je U još jednom izvođenju, Ari je piridil grupa, rje I,mje0, Ar2je
i Rg je -(Ci-C6)alkil. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju,-(Ci-Ce)alkil je cfrobutil grupa.U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je/erc-butil grupa i supstituent je upara-položaju fenil. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa. U jošjednom izvođenju, -
(C[-C6)alkil je /'zo-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, rje 1, mje 0, Ar2je
i Rgje -CF3. U jošjednom izvođenju, -CF3 je supstituent u /?orra-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, rje 1, m ili 0, Ar2 je
i Rs je -halo. U još jednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođen ju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent je upara-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 0, i Ar2 je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 0, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju. Arije pirazinil grupa, m je 0, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 0, i Ar2 je
U ioš iednom izvođenju. Arije pirazinil grupa, m je 0, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Ar, jc pirazinil grupa, mje 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 0, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 0, i Ar2 je U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, m je 0, i Ar2 je U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, rje I, mje 0, Ar2 je
i Rg je -(CrC6)alkil. U jošjednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je supstituentupara-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /erc-butil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je ferc-butil grupa i supstituent je u pora-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C i -Cć)alkil je /zo-propil grupa. U jošjednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, rje 1, mje 0, Ar2 je
i Rg je -CF3. U jošjednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, rje I. mje 0, Ar2 je
i Ri je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je-I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0. i Ar2je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Ari je pirimidinil grupa, m je 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 0, i Ar2 je
U još jednom izvođenju, Aijje pirimidinil grupa, mje 0, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 0, i Ar2 je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, rje 1, mje 0, Ar2 je
i Rg je -(Ci-C6)alkil. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C]-C6)alkil je /erc-butil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-Ce)alkil jeterc-butilgrupa i supstituent je u para-položaju fenil
grupe. U još jednom izvođenju,-(C|-C,,;alkil je/zo-propil grupa. U jošjednom i/vođenju, -(Ci-Cć)alkil je /ro-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, rje 1, mje 0, Ar2 je
5 i Rg je -CF3. Ujoš jednom izvođenju, -Cl7;, je supstituent u<p>ara-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju. Aij je pirimidinil grupa, rje 1, mje 0, Ar: je
i Rg je -halo. U još jednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Br. Ujoš jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U jošjednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Ari je piridazinil grupa, mje 0, i Ar2 je Ujoš jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 0, i Ar2 je U još jednom izvođenju, An je piridazinil grupa, mje 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje 1, mje 0, Ar2 je
i Rg je -(Ci-C6)alkil. U jošjednom izvođenju, -(C]-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je terc-butil grupa. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je/era-butilgrupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. Ujoš jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa. U jošjednom izvođenju, -(CrC)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje 1, m je 0. Ar2 je i R$ je -CF3. Ujoš jednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje 1, mje 0, An je
i Rg je -halo. U još jednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju,-halo je -Br. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe.. U još jednom izvođenju, -halo je -1. U još jednom izvođenju, -halo je-I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2 je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U još jednomizvođenju, Aijje tiadiazolil grupa. m < je 0, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, An je tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, m je 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2 je U jošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, mje 0, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, rje 1, mje 0, Ar2 je
i Rs je -(Ci-C6)alkil. U jošjednom izvođenju. -(C|-C'6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil jeterc-butUgrupa. Ujoš jednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil jerera-butilgrupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(Cj -C6)alkil je/zo-propil grupa. U jošjednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /'zo-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, rje 1, mje 0, Ar2je
i R« je -CF3. U još jednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, rje 1, mje 0, Ar2je
i Rg je -halo. U još jednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe U još jednom izvođenju, -halo je -I. U jošjednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Aijje piridil grupa, m je 1, R3 je -Ci 13. i Ar2 je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Ari je piridil grupa, mje 1, R3je -CH3, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju. Arije piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, m je 1, R3 je -CH3. i Ar2 je
U još jednom izvođenju, Ari je piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju. Arije piridil grupa, mje 1, R3je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2 je
U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2 je
I jošjednom izvođenju, Aijje piridil grupa, m je 1, R3 je -CI!,, i Ar2 je U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, mje 1, R.3je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, rje 1, mje 1, R3je -CH3, Ar2je i Rg je -(Ci-C6)alkil. U još jednom izvođenju,-(Ci-C6)alkil je supstituent u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C]-C6)alkil jeterc- butilgrupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-Cćjalkil je rera-butil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je upara-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Arije piridil grupa, rje 1, mje 1, R3je -CH3, Ar2je
i Rg je -CF3. U još jednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije piridil grupa, rje l,mje I, R3 je -CH3, Ar2je i R8 je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent jeu para-položajufenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju. - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Ar, je pirazinil grupa, m je 1, R3 je -CH3, i Ar2 je benzotiazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzooksazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje I. R3 je -CH3, i Ar2 je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 1. R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje I. R3je -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2 je
(I još jednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, m je I, Rj je -CH3, i Ar2 je Ujoš jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Ari je pirazinil grupa, mje I. R3 je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Anje pirazinil grupa, rje 1, mje 1, R3je -CH3, Ar2je
i Rg je -(Ci-C6)alkil. U još jednom izvođenju, -(Ci-Ce)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednomizvođenju, -(Ci-C6)alkil je ferc-butil grupa.Ujoš jednom izvođenju, -(C|-C6>alkil je tera-butil grupa i supstituent je u para-položaju fenil. U još jednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil je /zo-propil grupa. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /zo-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, rje 1, mje 1, R3 je -CH3, Ar2je
iRs je-CF3. U jošjednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, Arije pirazinil grupa, rje I, mje 1, R3 je -CH3, Ar2je
i Rg je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju,-halo je -Br. Ujoš jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Ari je pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je l,R3je -CH3, i Ar2 je benzooksazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, Raje -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, Rsje -CH3. i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, m je 1, R3je -CH3. i Ar?je U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Ari je pirimidinil grupa, rje 1, mje 1, R3je
-CH3, Ar2je
i Rs je -(Ci-C6)alkil. U još jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednomizvođenju, -(Ci-Cćjalkil je /era-butil grupa.Ujoš jednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil jetera-butilgrupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /zo-propil grupa. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa i supstituent uje para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, rje 1, mje 1, R3je
-CH3, Ar2 je
i Rs je -CF3. U još jednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije pirimidinil grupa, rje 1, m je 1, R3 je
-CH3, Ar2 je
i Rs je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-
položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju,-halo je -l<;>U jošjednom i/vođenju, - haioje -F i supsiituent jeu para- položajufenil grupe.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje I, R3je -CH3, i Ar2je benzooksazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzoimidazolil grupa.
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R:, je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Ari je piridazinil grupa, m je 1, R3 je -CH3, i Ar2 je
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, m je 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U jošjednom izvođenju, Ari je piridazinil grupa, rje l,mje 1, R3je
-CH3, Ar2 je
i Rs je -(Ci-Cćjalkil. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C]-C6)alkil jeterc-butUgrupa. Ujoš jednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil jeterc-butilgrupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -(Ci-C6)alkil je /zo-propil grupa. U jošjednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil je /'zo-propil grupa i supstituent jeu para-položaju.
U još jednom izvođenju. Aijje piridazinil grupa, rje 1, mje I, Raje
-CH3. Ar2je
i Rs je-CF3. U još jednom izvođenju, -CF3supstituent je para- položajufenil grupe.
U još jednom izvođenju, Arije piridazinil grupa, rje 1, mje 1, R3 je
-CH3, Ar2 je
i Rg je -halo. U jošjednom izvođenju, -halo je supstituentu para- položajufenil grupe U jošjednom izvođenju, -halo je -Cl. U još jednom izvođenju, -halo je -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe n. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br. U još jednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -I. U još jednom izvođenju, -halo je -[ i supstituent jeu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -halo je -F. U još jednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
U još jednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzotiazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzooksazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je benzoimidazolil grupa.
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1. R-, je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je U jošjednom izvođenju, An je tiadiazolil grupa, mje 1, R3je -CH3, i Ar2je U još jednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, mje 1, R3 je -CH3, i Ar2je
U još jednom izvođenju, Ari je tiadiazolil grupa, rje 1, mje 1, R3 je -CH3, Ar2 je i Rg je -(Cj-CfOalkil. U još jednom izvođenju, -(Ci-CrOalkiI je supstituentu para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil jeterc-butilgrupa. Ujoš jednom izvođenju, -(Ci-Cć)alkil jeterc-butilgrupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U još jednom izvođenju, -(C|-C6)alkil je /zo-propil grupa. Ujošjednom izvođenju, -(C|-C6jalkil je /zo-propil grupa i supstituent je u para-položaju fenil grupe. Ujošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, rje l,mje 1, R3 je -CH3, Ar2je i Rg je -CF3. Ujošjednom izvođenju, -CF3 je supstituent u para-položaju fenil grupe. Ujošjednom izvođenju, Arije tiadiazolil grupa, rje 1, mje 1, R3 je -CH3, Ar2je
i Rg je -halo. Ujošjednom izvođenju, -halo je supstituent u para-položaju fenil grupe. Ujošjednom izvođenju, -haloje -Cl. Ujošjednom izvođenju, -haloje -Cl i supstituent je u para-položaju fenil grupe. U jošjednom izvođenju, -halo je -Br. Ujošjednom izvođenju, -halo je -Br i supstituent je u para-položaju fenil grupe. Ujošjednom izvođenju, -halo je -I. Ujošjednom izvođenju, -halo je -I i supstituent jeu para-
položaju fenil grupe. Ujošjednom izvođenju,-halo je -F. Ujošjednom izvođenju, - halo je -F i supstituent je u para-položaju fenil grupe.
4.3Jedinjenja NiTRO( ciJANO) vrNiLPiL>ERAZiNA formule ( I) i ( II)
Izvesna jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu imati asimetrične centre i prema tome postojati u različitim enantiomernim i diasteroizomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu svih optičkih izomera i steroizomera jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i njihovih smeša i svih farmaceutskih kompozicija i postupaka za dobijanje lekova za lečenje u kojima se koriste ili ih sadrže.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina imaju dvostruku vezu za koju je vezana R4grupa i AR2-NH- grupa, od kojih svaka može biticisilitrans jednau odnosu na drugu. Prema tome, prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina u kojima R4grupa i Ar2-NH- grupa sucis jednau odnosu na drugu, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina u kojima R4grupa i Ar2-NH- grupa sutrans jednau odnosu na drugu, i sve njihove smeše. Namera je da Formule (I) i (II) obuhvate: (i) Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina u kojima R4grupa iAn-NH- grupa su trans jedna u odnosu na drugu, (ii) Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina u kojima R4grupa iAr2-NH- grupa su cis jedna u odnosu na drugu, i (iii) sve njihove smeše.
Ujedinjenjima nitro(cijano)vinilpiperazina svaki R3može biti vezan za bilo koji ugljenik piperazinskog prstena. U jednom izvođenju, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina imaju samo jednu R3grupu.tj.,m = 1, i R3grupa je vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, i R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu.
Ujošjednom izvođenju, dve R3grupe su vezane a jedan ugljenikov atom piperazinskog prstena. Ujošjednom izvođenju, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, a druga R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu.
Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima dve R3grupe,tj..,m = 2, od kojih je svaka vezana za različiti ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil. pirazinil, piridazinil. ili tiadiazolil grupu, Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitroi cijanojvinilpiperazina ima dve R3grupe, od kojih je svaka vezana za različiti ugljenikov atom susedan azotu vezanom za - C(NHAr2) =C(CN)(R,) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu.
U jednom izvođenju, kada jedinjenje nitro(cijano)vini!piperazina ima jednu ili dve R3grupe, ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (R) konfigruaraciju. Ujošjednom izvođenju, gdejedinjenje nitro(cijano)viniIpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, i bar jedan od ugljenikovih atoma za koje je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)viniIpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, i bar jedan od ugljenikovih atoma za koje je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju.
Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu koji je vezan za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil. ili tiadiazolil grupu, i ugljenikza koji je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil. pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciji, i R3 je -(Ci-C4)alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više halo grupa. U jošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu koji je vezan za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i R3 je -CH3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikovatom susedan azotovom atomu koji je vezan za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, a ugljenik za koji je vezana R3grupaje u (R) konfiguraciji, i R3je-CF3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, i R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu koji je vezan za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, a ugljenik za koji je R3grupa vezana je u (R) konfiguraciji, i R3 je -CH2CH3.
Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu koji je vezan za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) -C(N02)(R4) grupu, a ugljenik za koji je vezana R3 grupa ima (R) konfigruaraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje
nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom koji je susedan azotovom atomu koji je vezan za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili
-C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, a ugljenikov atom za koji je vezana R3grupa ima (R)
konfiguraciju, i R3 je -(Ci-C4)alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više halo grupa. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu koji je vezan za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, a ugljenikov atom za koji je vezana R3grupa ima (R) konfiguraciju, i R3 je -CH3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom koji je susedan atomu azota koji je vezan za i -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (R) konfigruaciju, i R3 je -CF3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan atomu azota koji je vezan za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, a ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i R3 je -CH2CH3.
Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, i ugljenikova atom za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, i R3 je -(C|-C4)alkil nesupstituisan ili susptituisan sa jednom ili više halo grupa. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, a ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (S) konfigruaraciju, i R3 je -CH3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenikov atom za koj: je vezana R3grupa ima (S) konfiguraciju, a R3je -CF3. Ujošjednom izvođenju,jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, a R3je -CH2CH3.
Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4, grupu, a ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)viniIpiperazina ima jednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana (S) konfiguraciju, i R3 je -(Ci-C4)alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više halo grupa. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina imajednu ili dve R3grupe. R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4, grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, ugljenikov atom za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, i R3je -CH3. Ujošjednom izvođenju,jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina imajednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, i R3 je -CF3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina imajednu ili dve R3grupe, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, i R3 je -
CH2CH3.
Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, a ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za koji je R ; grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i R3 je -((> C4)alkil nesupstituisani ili supstituisani sa jednom ili više halo grupa. Ujoš jednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i R3 je -CH3. Ujošjednom izvođenju,jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupa, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i Ra je -CF3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana je u (R) konfiguraciji, i R3 je -CH2CH3.
Ujošjednom izvođenju,jedinjenje nitro(cijano)vini!piperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, a ugljenik za kojije R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(NO"2)(R4) grupu, ugljenikov atom za kojije R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i R3je -(C|-C4)alkil nesusptituisan ili supstituisan sa jednom ili više halo grupa. Ujoš jednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, ugljanik za kojije R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i R3 je -CH3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2)=C(N02)(R4) grupu, ugljenik za kojije R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i R3 je - CF3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za - C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, ugljenik za kojije R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i R3 je -CH2CH3.
U još jednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)viniIpiperazina ima samo jednu R.3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, i ugljenik za kojije R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, i R3 je -(Cj-C4)alkil nesusptituisan ili supstituisan sa jednom ili više halo grupa. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za kojije R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, i R3 je -CH3. Ujošjednom izvođenju,jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za kojije R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, i R3 je -CF3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupa, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ili tiadiazolil grupu, ugljenik za kojije R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, i R3 je -CH2CH3.
Ujošjednom izvođenju,jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupa, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, a ugljenik za kojije R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina ima samo jednu R3grupu, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(~NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, ugljenik za kojije R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, i R3 je -
(C|-C4)alkil nesupstituisn ili supstituisan sa jednim ili više grupa. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina imajednu ili više R3grupa, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(Pv4) grupu, ugljenik za kojije R3grupa vezana (S) konfiguracija, i R3 je -CH3. Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)viniIpiperazina ima samo jednu R3grupa, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za -C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2)
=C(N02)(R4) grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (S) konfiguraciju, iR:.je - Ci Ujošjednom izvođenju, jedinjenje nilro(cijano)vm i I piperazina ima samo jednu R3grupa, R3grupaje vezana za ugljenikov atom susedan azotovom atomu vezanom za - C(NHAr2) =C(CN)(R4) grupu ili -C(NHAr2) =C(N02)(R4) grupu, ugljenik za koji je R3grupa vezana ima (R) konfiguraciju, i R3 je -CH2CH3.
Veze prikazane kao* swv linija ujedinjenjima
nitro(cijano)vinilpiperazina formule (I) i formule (II) znače da R4grupa i Ar2-NH- grupa mogu biticisrelativno jedna u odnosu na drugu,transrelativno jedna u odnosu na drugu, ili smešacis-itrans-izomera.
4.4PR1MERI JEDINJENJA NITRO( CUANO) VtNILPtPERAZINA
Primeri jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina su nabrojani dole u Tabelama 1-7 .
Za prikazane hemijske strukture,napr.,u zaglavlju svake od Tabela 1-7, a je nezavisno 0 ili 1. Kada a = 0, grupa u "a" položaju je -H. Kada je a = 1, grupa u položaju "a" (R«a) je drugačija od -H,tj.,Rg je.
4.5 Definicije
Gore korišćeni izrazi imaju sledeća značanja:
"-(Ci-Cio)alkil" označava ravnolančani ili razgranati ne-ciklični ugljovodonik koji ima od 1 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri ravnolančanih -(Ci-Cio)alkiIa obuhvataju -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, -n-heksil, -n-heptil, -n-oktil, -n-nonil, i -n-decil. Primeri razgranatih -(Ci-Cio)alkila obuhvataju -/zo-propil,-^ec-butil, -/zo-butil,-terc-butil,-/zo-pentil, -«eo-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1 -dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, I-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1.2- dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-metilheksil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metiIheksil, 5-metiIheksil, 1,2-dimetilpentil, 1.3- dimetilpentil, 1,2-dimetilheksil, 1,3-dimetilheksil, 3,3-dimetilheksil, 1,2-dimetilheptil, 1,3-dimetiIheptil, i 3,3-dimetilheptil.
"-(Ci-Cć)alkil" označava ravnolančani ili razgranati ne-ciklični ugljovodonik koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri ravnolačanih -(Ci-C6)alkila obuhvataju -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, i -n-heksil. Primeri razgranatih - (Ci-C6)alkila obuhvataju -/zo-propil,-sec-butil,-/zo-butil,-terc-butil,-/zo-pentil, -neo-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1 -dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3-etilbutil, l,l-dimethtylbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, i 3,3-dimetilbutil.
"-(C2-Cio)alkenil" označava ravnolančani ili razgranati neciklični ugljovovonik koji ima od 2 do 10 atoma ugljenika i obuhvata bar jednu dvostruku vezu ugljenik ugljenik. Primeri ravnolančanih ili razgranatih (C2-Cio)alkeniIa obuhvataju -vinil, -alil, -1-butenil, -2-butenil, -zzo-butilenil, -1-pentenil, -2-pentenil, -3-metil-l-butenil, -2-metil-2-butenil, -2,3-dimetil-2-butenil, -1-heksenil, -2-heksenil, -3-
heksenil, -l-heptenil, -2-heptenil, -3-lieptenil, -1-oktenil, -2-oktenil, -3-oktenil, -1-nonenil, -2-nonenil, -3-nonenil, -1-dekenil. -2-dekenil, -3-dekenil i slično.
"-(C2-C6)alkenil" označava ravnolančani ili razgranati neciklični ugljovodonik koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika i obuhvata bar jednu dvostruku vezu
i ugljenik ugljenik. Primeri ravnoiačanih i razgranatih (C2-C6)alkenila obuhvata -vinil, -
alil, -1-butenil, -2-butenil, -/zo-butilenil, -l-pentenil, -2-pentenil, -3-metil-l-butenil, - 2-metil-2-butenil, -2,3-dimetil-2-butenil, -1-heksenil, -2-heksenil, -3-heksenil i slično.
"-(C2-Cio)alkinil" označava ravnolančani ili razgranati neciklični ugljovodonik koji ima od 2 do 10 ugljenikovih atoma i obuhvata bar jednu trostruku vezu ugljenik ugljenik. Primeri ravnolančanih i razgranatih -(C2-Cio)alkinil obuhvataju
-acetilenil, -propinil, -1-butinil, -2-butiniI, -1-pentinil, -2-pentinil, -3-metil-1 -butinil, -4-pentinil, -1-heksinil, -2-heksinil, -5-heksinil, -1-heptinil, -2-heptinil, -6-heptinil, -1-oktinil, -2-oktinil, -7-oktinil, -1-noninil, -2-noninil, -8-noninil, -1-dekinil, -2-dekinil, -9-dekinil i slično.
"-(C2-C6)alkinil" označava ravnolančani ili razgranati ugljovodonik koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika i obuhvata bar jednu trostruku vezu ugljenik ugljenik. Primeri ravnolančanih i razgranatih (C2-C6)alkinila obuhvataju -acetilenil, -propinil, -1-butinil, -2-butinil, -1-pentinil, -2-pentinil, -3-metiI-l-butinil, -4-pentinil, -1-heksinil, - 2-heksinil, -5-heksinil i slično.
"-(C3-Cio)cikloalkil" označava zasićeni ciklični ugljovodonik koji ima od 3 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri (C3-Cio)cikloalkila su -ciklopropil, -ciklobutil, -ciklopentil, -cikloheksil, -cikloheptil, -ciklooktil, -ciklononil, i -ciklodekil.
"-(C3-Cg)cikloalkil" označava zasićene ciklične ugljovodonike koji imaju od 3 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri (C3-C8)cikloaIkila obuhvataju -ciklopropil, - ciklobutil, -ciklopentil, -cikloheksil, -cikloheptil, i -ciklooktil.
"-(C8-C|4)bicikloalkil" označava bi-ciklični ugljovodonični sistem prstenova koji imaju od 8 do 14 ugljenikovih atoma i bar jedan zasićeni ciklični alkil prsten. Primeri -(Cg-Ci4)bicikloaIkila obuhvataju -indanil, -1,2,3,4-tetrahidronaftiI,
-5,6,7,8-tetrahidronaftil, -perhidronaftil i slično.
"-(C8-C|4)tricikloalkil" označava tri-ciklični ugljovodonični sistem prstenova koji ima od 8 do 14 ugljenikovih atoma i bar jedan zasićeni ciklični alkil prsten. Primeri -(C8-Ci4)tricikloalkila obuhvataju -pirenil, -1,2,3,4-tetrahidroantracenil, -perhidroantracenil -aceantreneil, -1,2,3,4-tetrahidropenantrcniI, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenil, -perhidrofenantrenil i slično.
"-(C5-Cio)cikloalkenil" označava ciklični ne-aromatični ugljovodonik koji ima bar jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik u cikličnom sistemu i od 5 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri (C5-Cio)cikloalkenila obuhvataju -ciklopentenil, -
ciklopentadienil, -cikloheksenil, -cikloheksadienil,-cikloheptenil, -cikloheptadienil, - cikloheptatrienil, -ciklooktenil, -ciklooktadienil, -ciklooktatrienil, -cikiooctatetraenil, - ciklononenil -ciklononadienil, -ciklodecenil, -ciklodekadienil i slično.
"-(Cs-Cg)cikloalkenir označava ciklični nearomatični ugljovodonik koji ima bar jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik u cikličnom sistemu i od 5 do 8 ugljenikovih atoma. Primeri (C5-Cg)cikloalkenila obuhvataju -ciklopentenil, - ciklopentadienil, -cikloheksenil, -cikloheksadienil, -cikloheptenil, -cikloheptadienil, - cikloheptatrienil, -ciklooktenil, -ciklooktadienil, -ciklooktatrienil, -cikiooctatetraenil i slično.
"-(C8-C|4)bicikloaIkeniI" označava bi-ciklični ugljovodonični sistem prstenova koji ima bar jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljneik u svakom prstenu i od 8 do 14 ugljanikovih atoma. Primeri -(Cg-Cnjbicikloalkenila obuhvataju -idenil, - pentalenil, -naftalenil, -azulenil, -heptalenil, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenil i slično.
"-(C8-Ci4)tricikloalkenil" označava tri-ciklični ugljovodonični sistem prstenova koji ima bar jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik u svakom prstenu i od 8 do 14 ugljenikovih atoma. Primeri -(Cg-Cujtricikloalkenila obuhvataju -antracenil, - fenantrenil, -fenalenil, -acenaftalenil, aj-indacenil, s-indacenil i slično.
"-(3- do 7-člani)heterocikl" ili "-(3- do 7-člani)heterociklo" označava 3-do 7-člani monociklični heterociklični prsten kojije ili zasićen, nezasićen nearomatični ili aromatični. 3- ili 4-člani heterocikl može sadržati do 3 heteroatoma, 5-člani heterocil može sadržati do 4 heteroatoma, 6-člani heterocikl može sadržati do 6 heteroatoma, i 7-člani heterocikl može sadržati do 7 heteroatoma. Svaki heteroatom je nezavisno izaban od azota, koji može biti kvaternizovan; kiseonika; i sumpora, uključujući sulfoksid i sulfon. -(3- do 7-člani)heterocikl može biti vezan preko atoma azota ili ugljenika. Primeri -(3- do 7-članih)heterocikla obuhvataju piridil, furil, tiofenil, pirolil, oksazolil, imidazolil, tiazolil, tiadiazolil, isoksazolil, pirazolil, izotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinvl, morfolinil, pirolidinonil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil,
hidantoinil, valerolaktamil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidropirindinil, tetrahidropirimidinil, tetrahidroiiofenil, tetrah i d rot i o p i ran i I i slično.
"-(3- do 5-člani)heterocikr ili "-(3- do 5-člani)heterociklo" označava 3-do 5-člani monociklični heterociklični prsten kojije ili zasićen, nezasićen nearomatični ili aromatični. 3- ili 4-člani heterocikl može sadržati do 3 heteroatoma, i 5-člani
heterocikl može sadražti do 4 heteroatoma. Svaki heteroatom je nezavisno izabran od azota koji može biti kvaternizovan; kiseonika; i sumpora, uključujući sulfoksid i sulfon. -(3- do 5-člani)heterocikl može biti vezan preko atoma azota ili ugljenika. Primeri -(3-do 5-članih)heterocikla obuhvataju furil, tiofenil, pirolil, oksazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, triazinil, pirolidinonil, pirolidinil, hidantoinil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil i slično.
"-(7- do 10-člani)bicikloheterocikl" ili "-(7- do 10-člani)bicikloheterociklo" označava 7- do 10-člani biciklični, heterociklični prsten kojije ili zasićen, nezasićen nearomatični ili aromatični. -(7- do 10-člani)bicikloheterocikl koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrnih od azota, koji može biti kvaternizovan; kiseonika; i sumpora, uključujući sulfoksid i sulfon. -(7- do 10-člani)bicikloheterocikl može biti vezan preko atoma azota ili ugljenika. Primeri -(7- do 10-člani)bicikloheterocikli obuhvataju -hinolinil, -izohinolinil, -hromonil, -kumarinil, - indolil, -indolizinil, -benzo[b]furanil, -benzo[b]tiofenil, -indazolil, -purinil, -4H-hinolizinil, -izohinolil, -hinolil, -ftalazinil, -naftiridinil, -karbazolil, -/?-karboIinil i slično.
"-(Cigani" označava 14-člani aromatičnu karbocikličnu grupu kao stoje
-antril ili -fenantril.
"-(5- do 10-člani)heteroaril" označava aromatični heterociklični prsten od 5 do 10 članova, uključujući oba mono i biciklične sisteme prstenova, u kojima bar jedan ugljenikov atom jednog ili oba prstena je zamenjen sa heteroatomom nezavisno izabranim od azota, kiseonika i sumpora. U jednom izvođenju, jedan od -(5- do 10-članog)heteroarilnih prstena sadrži bar jedan ugljenikov atom. Ujošjednom izvođenju, oba -(5- do 10-člana)heteroarilna prstena sadrže bar jedan ugljenikov atom. Primeri -(5- do 10-članih)heteroarila obuhvataju piridil, furil, benzofuranil, tiofenil, benzotiofenil, hinolinil, pirolil, indolil, oksazolil, benzoksazolil, imidazolil, benzimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, isoksazolil, pirazolil, izotiazolil, piridazinil, pirimidil, pirimidinil, pirazinil, tiadiazolil, triazinil, cinolinil, ftalazinil, i hinazolinil.
"-CH2(halo)" označava metil grupu u kojoj je jedan od vodonika metil grupe zamenjen sa halogenom. Primeri -CH2(halo) grupa obuhvataju -CH2F, -CH2C1, - CH2Br, i -CH2I.
"-CH(halo)2" označava metil grupu u kojoj su dva vodnika metil grupe grupe zamenjena sa halogenom. Primeri -CH(halo)2grupa obuhvataju -CHF2, -CHCI2l- CHBr2, CHBrCl, CHC1I, i -CHI2.
"-C(halo)3" označava metil grupu u kojoj svaki vodonik metil grupe je zamenjen sa halogenom. Primeri -C(halo)3grupa obuhvataju -CF3, -CCI3, -CBr3, i -CI3.
"-Halogen" ili "-halo" označava -F, -CI, -Br, ili -I.
Fraza "piridil grupa" označava
u kojoj su R|, R2, i n gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (I) i (II).
Fraza "pirazinil grupa" označava,
u kojoj su R], R2, i p gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (I) i (II).
Fraza "pirimidinil grupa" označava
u kojoj su Ri, R2, i p gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (I) i (II). Fraza "piridazinil grupa" označava
u kojoj su Ri, R2, i p gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (I) i (II).
Fraza "tiadiazolil grupa" označava
u kojoj je R) gore defmisan za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (I) i (II).
Fraza "2-(3-hloropiridil)" označava
Fraza "2-(3-fluoropiridil)" označava Fraza "2-(3-metilpiridil)" označava
Fraza "2-(3-CF3-piridil)" označava
Fraza "2-(3-CHF2-piridiI)" označava Fraza "2-(3-hidroksipiridi!)" označava Fraza "2-(3-nitropiridil)" označava Fraza "2-(3-cijanopiridil)" označava Fraza "2-(3-bromopiridil)" označava Fraza "2-(3-jodopiridil)" označava
Fraza "4-(5-hIoropirimidinil)" označava
Fraza "4-(5-metilpirimidinil)" označava Fraza "4-(5-fIuoropirimidiniI)" označava Fraza "2-(3-hloropirazinil)" označava Fraza "2-(3-metilpirazinil)" označava Fraza "2-(3-fluoropirazinil)" označava
Fraza "3-(4-hloropiridazinil)" označava
Fraza "3-(4-metilpiridaziniI)" označava Fraza "3-(4-fluoropiridazinil)" označava Fraza "5-(4-hlorotiadiazoIiI)" označava Fraza "5-(4-metiltiadiazoIil)" označava Fraza "5-(4-fluorotiadiazolil)" označava Fraza "benzoimidazolil grupa" označava
u kojoj su R8i s gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (I) i
(II).
Fraza "benzotiazoli! grupa" označava
u kojoj su R$ i s gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (II) i
(II).
Fraza "benzooksazolil grupa" označava
u kojoj su Rg i s gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (II) i
(II).
Fraza "piperazinski prsten" označava
Izraz "životinja" obuhvata, ali bez ograničenja, kravu, majmuna, šimpanzu, babuna, konja, ovcu, svinju, kokošku, ćurku, prepelicu, mačku, psa, pacova, zeca, zamorca i čoveka.
Fraza "farmaceutski prihvatljive soli," kako se ovde koristi, je bilo koja farmaceutski prihvatljiva so koja može biti pripremljena od jedinjenja
nitro(cijano)viniIpiperazina uključujući soli obrazovane od kisele i bazne funkcionalne grupe, kao što je azotna grupa, jednog jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina. Primeri soli obuhvataju, ali bez ograničenja, sulfate, citrate, acetate, oksalate, hloride, bromide, jodide, nitrate, bisulfate, fosfate, kisele fosfate, izonikotinate, laktate, salicilate, kisele citrate, tartrate, oleate, tanate, pantotenate, bitartrate, askorbate, sukcinate, maleate,
gentisinate, fumaratc, glukonate, glukaronate, saharate, formijate, benzoate, glutamate. metansulfonate, etansulfonate, benzen.sulfonatc,/>-toIuensulfonate, i pamoate (//.., l,r-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" takođe se odnosi na soli obrazovane od jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina koje ima kiselu funkcionalnu grupu, kao stoje karboksilna funkcionala grupa i neorganske ili organske baze. Pogodne baze uključuju, ali bez ograničenja, hidrokside alkalnih metala kao stoje natrijum, kalijum i litijum; hidrokside zemno-alkalnim metala kao što su kalcijum i magnezijum; hidrokside drugih metala, kao što je aluminijum i cink; amonijak i organski amini, kao što je nesupstituisani ili hidroksi-supstituisani mono-, di- ili tiralkilamini; dicikloheksilami; tributil amin; piridin; N-metil,N-etilamin; dietilamin; trietilamin; mono-, bis-, ili tris-(2-hidroksi-niži alkil amini), kao što su mono-, bis-, ili tris-(2-hidroksietiI)amin, 2-hidroksi-/erobutiIamin, ili tris-(hidroksimetil)metilamin, N,N-di-niži alkil-N-(hidroksi niži alkil)-amini, kao stoje
N,N-dimetil-N-(2-hidroksietil)amin, ili tri-(2-hidroksietil)amin; N-metil-D-glukamin; i amino kiseline kao što su arginin, lizin i slično.
Fraza "efikasna količina" kada se koristi u vezi sa jedinjenjem nitro(cijano)vinilpiperazina označava količinu efikasnu za: (a) tretiranje ili sprečavanje zdravstvenog stanja; ili (b) inhibiranje funkcije VRI, mGluRl, ili mGluR5 u ćeliji.
Fraza "efikasna količina" kada se koristi u vezi sa drugim terapeutskim sredstvom označava količinu koja obezbeđuje terapeutski efekat terapeutskog sredstva.
Kada je prva grupa "supstituisana sa jednom ili više" drugih grupa, svaki ili više vodonikovih atoma prve grupe je zamenjen sa drugom grupom. U jednom izvođenju, svaki ugljenikov atom prve grupe je nezavisno supstituisan sa jednom ili dve druge grupe. Ujošjednom izvođenju, svaki ugljenikov atom prve grupe je nezavisno supstitusan samo sa jednom drugom grupom.
Izraz "UI" označava urinarna inkontinencija.
Izraz "IBD" (inflammatory-boweI disease) označava inflamatornu bolest creva.
Izraz "IBS" (irritable-bovvel svndrom) označva sindrom nervoznih creva.
Izraza "ALS" označava amiotrofnu lateralnu sklerozu.
Izraz "DMF" označava dimetilformamid.
Izraza "DIEA" označava di-izo-propiletil amin.
Izraz "DIC" označava di~/zo-propilkarbodimid.
Fraze "lečenje," "tretiranje," i slično obuhvataju ublažavanje ili prestanak zdravstvenog stanja ili njihovog simptoma.
U jednom izvođenju, tretiranje obuhvata inhibiranje, na primer, opadanje celokupne učestalosti epizoda zdravstvenog stanja ili njegovog simptoma.
Fraze "prevencija," "sprečavanje," i slično obuhvataju odlaganje početka zdravstvenog stanja ili njegovog simptoma.
4.6 Postu<p>ci za dobijanje jedinjenja nitro( ciiano) vinilpiperazina Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti dobijena pomoću konvencionalnih organskih sinteza uključujući sledeće ilustrativne primere postupaka prikazane dole u šemama.
4.6.1Postupci za dobijanje jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina
formule ( I)
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formule (I) mogu se dobiti sledećim ilustrativnim primerom postupka dole prikazanog u Semi 1:
u kojoj Ari, Ar2, R3, R4, i m su gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formule (I).
Na primer, omogućena je reakcija DMF rastvora izotiocijanata A (2.5 mmol) i nitrila B u prisustvu DIEA (2.5 mmol) na temperaturi od oko 25°C u toku oko 16 h da bi se dobio DMF rastvor jedinjenja formule C. Zatim je dodato jedinjenje formule D (3 mmol) i DIC (4.5 mmol) u rastvor DMF-a jedinjenja formule C i rezultujući rastvor je omogućeno da se mesa na temperaturi od oko 25°C u toku oko 16 h. Zatim je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom i dobijen je ostatak. Ostatak je zatim prečišćen pomoću fleš hromatografije na koloni (silika gel eluiran sa gradijentom od 5:95 etilacetat:heksan do 20:80 etilacetatheksan) da bi se dobilo jedinjenje cijano(nitro)vinilpiperazina formule (I). Tipično, jedinjenje cijano(nitro)vinilpiperazina formule (I) je dobijeno kao smeša izomera gde su R4grupa i Ar2-NH- grupacis,relativno jedna u odnosu na drugu i izomera gde su R4grupa i Ar2-NH- grupatrans,relativno jedna u odnosu na drugu. Pojedinačnicisitransizomeri mogu biti odvojeni korišćenjem postupaka poznatih ljudima iz struke. Reprezentivni postupci odvajanjacisitransizomera obuhvataju, ali bez ograničenja, rekristalizaciju i hromatografiju na koloni.
Ukoliko Arigrupa jedinjenja formule D je supstituisana sa hidroksil ili amino grupom ili jc -R3hidroksil ili amino grupa, hidroksil ili amino grupa mogu biti zaštićeni korišćenjem pogodne zaštitne grupe, pomoću postupaka poznatih ljudima iz struke, pre nego što jedinjenje formule D reaguje sa jedinjenjem formule C. Pogodne zaštitne grupe za hidroksil grupu obuhvataju, ali bez ograničenja, metil etar, metoksimeti! etar, metoksitiometil etar, 2-metoksietoksimetil etar, bis(2-h!oroetoksi)etil etar, tetrahidropiranil etar, tetrahidrotiopiranil etar, 4-metoksitetrahidropiraniI etar, metoksitetrahidrotiopiranil etar, tetrahidrofuranil etar, tetrahidrotiofuranil etar, l-etoksietil etar, 1-metil-l-metoksietiI etar, 2-(fenilselenil etar),terc-butiletar, alil etar, benzil etar, o-nitrobenzil etar, trifenilmetil etar, o-naftildifenilmetil etar, p-metoksidifenilmetil etar, 9-(9-fenil-10-okso)antril etar (tritilon), trimetilsilil etar,izo-propildimetilsilil etar, terc-butildimetilsilil etar,/erc-butildifenilsilil etar, tribenzilsilil etar, tri-/zo-propilsilil etar, formijatni estar, acetatni estar, trihloroacetatni estar, fenoksiacetatni estar, zzo-butiratni estar, pivaloatni estar, adamantoatni estar, benzoatni estar, 2,4,6-trimetil (mezitoatni) estar, metil karbonat, 2,2,2-trihlorokarbonat, alil karbonat, p-nitrofenil karbonat, benzilkarbonat, p- nitrobenziIkarbonat, S-benziltiokarbonat, N-fenilkarbamat, nitratni estar, i 2,4-dinitrofenilsulfenatni estar( videti, npr.,T.W. Greeneet al, Protective Groups in Organic Synthesis,17-200 (3d ed. 1999)). Pogodne zaštitne grupe amino grupe obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, l,l-dimetil-2,2,2-trihloroetil karbamat, l-metil-l-(4-bifenilil)etil karbamat, 2-trimetilsililetil karbamat, 9-fluorenilmetil karbamat, i/e/r-butil karbamat (T.W. Greeneet al, Protective Groups in Organic Synthesis,494-653 (2d ed. 1999)).
Izotiocijanati, Ar2NCS (A), su komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni postupcima poznatim ljudima iz struke( Videti npr,J. March,Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure 417, 429,670, 904, i 930 (4<th>ed. 1992)).
Nitrili (B) su komercijalno dostupni ili mogu biti pripremljeni postupcima poznatim ljudima iz struke. Nitril (B) u kome je R4-CN se može komercijalno nabaviti od Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (www.sigma-aldrich.com). Nitrili (B) u kojima je R4- C(0)0(Ci-C4)alkil ili -C(0)NH((Ci-C4)alkil) mogu se dobiti reakcijom alkohola formule R9OH ili amina formule R9NH2, u kome je R9Ci-C4alkil grupa, sa cijanoacetil halogenidom. U jednom izvođenju, cijanoacetil halogenid je cijanoacetil hlorid (Cl-C(0)CH2CN). Cijanoacetil halogenidi mogu se dobiti iz cijanosirćetne kiseline
(komercijalno dostupne od Sigma-Aldrich. Postupci za dobijanje kiselinskih halogenida iz karboksilnih kiselina su poznati ljudima iz struke i opisani u J. March,Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms andStructure437-8 (4th ed. 1992). Na primer, kiselinski halogenidi mogu biti dobijeni reagovanjem karboksilne kiseline sa tionil hloridom, bromidom ili jodidom. Kiselinski hlorid može takođe biti dobijen reagovanjem karboksilne kiseline sa fosfor trihloridom ili tribromidom. Kiselinski hlorid može takođe biti dobijen reagovanjem karboksilne kiseline sa Ph3P u tetrahloridu. Kiselinski fluorid može biti dobijen reagovanjem karboksilne kiseline sa cijanur fluoridom.
Jedinjenje formule D može se dobiti kao stoje dole prikazano u Šemi 2:
u kojoj su Ri, R2, R3, m, n, i p gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)viniIpiperazina formule (I) i X je halogen. U jednom izvođenju, X je bromid, hlorid ili jodid.
Na primer, jedinjenje formule E1-E5 (oko 20 mmol) je reagovalo sa jedinjenjem formule F (oko 27.5 mmol) u oko 15 mL dimetil sulfoksida u prisustvu trietilamina (oko 30 mmol), opciono uz zagrevanje, u toku oko 24 h da bi se dobilo jedinjenje formula D1-D5. Jedinjenje formula D1-D5 može biti izolovano iz reakcione smeše i prečišćeno. U jednom izvođenju, jedinjenje formule D1-D5 je prečišćeno korišćenjem hromatografije na koloni ili rekristalizacije. Ukoliko jedinjenje formule F je supstitusanao sa hidroksilom ili amino grupom, hidroksil ili amino grupa mogu biti zaštićeni pomoću pogodnih zaštitnih grupa, korišćenjem postupaka poznatih ljudima iz struke, pre nego što reaguju sa jedinjenjem formula E1-E5. Pogodne zaštitne grupe obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, one gore opisane.
Jedinjenja formula E i F su komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena postupcima poznatim ljudima iz struke. Jedinjenje formule F gde m je 0 je komercijalno dostupno od Sigma-Aldrich.
4.6.2 Postu<p>ci za dobijanje jedinjenja nitro(cijano)vinil<p>i<p>erazina
Formule ( II)
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formule (II) u kojima je R4-H mogu biti dobijena sledećim ilustrativnim postupkom prikazanom dole u Šemi u kojoj su An, Ar2, R3, R41 i rn gore definisani za jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (II).
Na primer, omogućeno je da reaguje etanolni rastvor amina Ar2NH2(G)
(1 mmol) i jedinjenje formule H na temperaturi od oko 70°C do oko 15 h da bi se dobio etanolni rastvor jedinjenja formule J. Jedinjenje formule D (1.2 mmol) je zatim dodato u etanolni rastvor jedinjenja formule J i omogućeno je da rezultujući rastvor refluktuje oko 15 h. Zatim je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom i dobijen je ostatak. Ostatak je zatim prečišćen pomoću hromatografije na koloni (kolona silicijum dioksida je eluirana sa gradijentom od 20:80 etil acetate:heksan do 50:50 etil acetat:heksan) da bi se dobilo jedinjenje cijano(nitro)viniIpiperazina formule (II). Tipično, jedinjenja cijano(nitro)viniIpiperazina formule (II) su dobijena kao smeša izomera u kojima su R4grupa i Ar2-NH- grupacis,relativno jedna u odnosu na drugu i izomera gde su R4grupa iAr2-NH- grupatrans,relativno jedna u odnosu na drugu. Pojedinačnicisitransizomeri mogu biti odvojeni korišćenjem poznatih postupaka poznatih ljudima iz struke. Reprezentativni postupci odvajanjacisitransizomera obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, rekristalizaciju i hromatografiju na koloni.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formule (II) u kojima je Pm -CN mogu biti dobijena pomoću postupka kojije analogan onome kojije korišćen za dobijanje jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formula (I) u kojima je Pm-CN, kao što je gore opisano u Šemama 1 i 2, osim što je jedinjenje formule 02N-CH2-CN korišćeno umesto jedinjenja formule B. Jedinjenje formule 02N-CH2-CN može biti dobijeno reagovanjem natrijum cijanida sa bromonitrometanom, 02N-CH2-Br, (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich), u DMF na 70°C.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formule (II) u kojima je Pm- C(0)0(Ci-C4)alkil ili -C(0)NH((Ci-C4)alkil) mogu biti dobijeni korišćenjem postupka kojije analogan onome korišćenom za dobijanje jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina formule (I) u kojoj R4-C(0)0(Cj-C4)alkil ili -C(0)NH((C,-C4)alkil), respektivno, kao što je opisano na Šemama 1 i 2, osim što jedinjenje formule 02N-CH2-C(0)0(C]-C4)alkil ili 02N-CH2-C(0)NH((C|-C4)alkil), respektivno, je korišćeno umesto jedinjenja formule B. Jedinjenje formule 02N-CH2-C(0)0(C]-C4)alkil može biti dobijen reagovanjem nitroacetil halogenida sa alkoholom R9OH u kome Rgje C|-C4alkil grupa. Jedinjenje formule 02N-CH2-C(0)(NHCi-C4alkil) može biti dobijeno reagovanjem nitroacetil halogenida sa aminom formule R9NH2u kojoj je R9C|-C4alkil grupa. Nitroacetil halogenidi mogu biti dobijeni iz nitrosirćetne kiseline korišćenjem postupaka poznatih ljudima iz struke uključujući, ali bez ograničenja samo na njih, gore opisane postupke za dobijanje kiselinskih halogenida. Nitrosirćetna kiselina može biti dobijena hidrolizovanjem metil nitroacetata (komercijalno dostupnog od Sigma-Aldrich) korišćenjem postupaka poznatih ljudima iz struke.
Izvesna jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu imati jedan ili više asimetričnih centara i prema tome postojati u različitim diasteroizomernim oblicima. Jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina može biti u obliku optičkog izomera ili diasteroizomera. Prema tome, pronalazak obuhvata jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i njihove upotrebe kao što je ovde opisano u obliku njihovih optičkih izomera, diasteroizomera i njihovih smeša, uključujući racemske smeše. Optički izomeri jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti dobijeni poznatim tehnikama kao što je hiralna hromatografija ili obrazovanjem diasteroizomernih soli iz optički aktvne kiseline ili baze.
Pored toga, jedan ili više vodonika, ugljenika ili drugih atoma jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti zamenjeni sa izotopom vodnika, ugljenika ili drugih atoma. Takva jedinjenja, koja su obuhvaćena sa prikazanim pronalaskom, su korisna kao istraživačko ili dijagnostičko oruđe u farmakokinetičkim ispitivanjima metabolizma i testovima vezivanja.
4.7 Tera<p>eutske u<p>otrebe jedinjenja nitro( cijanoWinilpiperazina Prema pronalasku, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina su davana životinji kojoj je bilo potrebno lečenje ili prevencija zdravstvenog stanja.
U jednom izvođenju, efikasna količina jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina može biti korišćena za lečenje ili sprečavanje bilo kog zdravstvenog stanja koje se može lečiti ili sprečiti inhibicijom VRI. Primeri zdravstvenih stanja koja se mogu lečiti ili sprečiti inhibiranjem VRI obuhvataju, ali bez ograničenja, bol, UI, čir, IBD i IBS.
Ujošjednom izvođenju, efiksana količina jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina može biti korišćena za lečenje ili tretiranje bilo kog zdravstvenog stanja koje se može lečiti ili tretirati inhibiranjem mGluR5. Primeri zdravstvenog stanja koja se mogu lečiti ili sprečiti inhibiranjem mGluR5 obuhvataju, ali bez ograničenja bol, poremećaje zavisnosti, Parkinsonovu bolest, parkinsonizam, uznemirenost, stanja pruritusa i psihoze.
Ujošjednom izvođenju, efikasna količina jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina može biti korišćena za lečenje ili sprečavanja inhibicije mGluRl. Primeri zdravstvenih stanja koja se mogu lečiti ili sprečiti inhibiranjem mGluRl obuhvataju, ali bez ograničenja bol, UI, i poremećaje zavisnosti, Parkinsonovu bolest, parkinsonizam, uznemirenost, epilepsiju, udar, napad, stanja pruritusa, psihoze, saznajne poremećaje, nedostatak pamćenja, ograničene funkcije mozga, Hutingtonovu horeju ALS, demenciju, retinopatiju, spazam mišića, migrenu, povraćanje, diskinezu i depresiju.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje akutnog ili hroničnog bola. Primeri bola koji se mogu lečiti ili sprečiti korišćenjem jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, bol usled raka, porođajni bol, bol infarkta miokarda, bol pankreasa, bol kolike, post-operativni bol, glavobolju, bol u mišićima, bol od artritisa i bol u vezi sa paradontalnom bolešću, uključujući gingivitis i perodontitis.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu takođe biti korišćena za lečenje ili sprečavanje bola u vezi sa zapaljenjem ili sa bolestima zapaljenja kod životinja. Takav bol može poticati od zapaljenja telesnog tkiva, koje može biti lokalni inflamatorni odgovor i/ili sistemsko zapaljenje. Na primer, jedinjenja nitro(cijano)vini!piperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju bola u vezi sa bolestima zapaljenja uključujući, ali bez ograničenja samo na njih, odbacivanje organa posle transplantacije, reoksigenacione povrede koje su rezultat transplantacije organa (videti Gruppet al., J. Mol, Celi Cardiol. 3±:297- 303(1999)) uključujući, ali bez ograničenja samo na njih, transplantacije srca, pluća, jetre ili bubrega; hronične bolesti zapaljenja zglobova, uključujući artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis i bolest kostiju u vezi sa povećanom resorpcijom; inflamatorna bolest creva kao što su ileitis, ulcerozni kolitis, Baretov sindrom i Kronova bolest, bolesti zapaljenja pluća, kao što je astma, respiratorni distres sindrom kod odraslih, i hronične obstruktivne bolesti disajnih puteva; bolesti zapaljenja oka, uključujući distrofiju rožnjače, trahom, onhocercijaza, uvetitis, simpatični oftalmitis i endoftalmitis; hronične inflamatorne bolesti desnih, uključujući gingivitis i perodontitis; tuberkulozu, leprozu; inflamatorne bolesti bubrega, uključujući uremične komplikacije, glomerulonefritis i nefroze; inflamatorne kožne bolesti uključujući sklerodermatitis, psorijazu i ekcem; inflamatorne bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući hroničnu bolest demijelizacije nervnog sistema, multiple sklerozu, , neurodegeneraciju u vezi sa AIDS-om i Alzhajmerova bolest, infektivni meningitis, encefalomielitis, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza i virusni ili autoimuni eneefalitis; autoimune bolesti, uključujući tip I i tip II šećerna bolesti; komplikacije u vezi sa dijabetesom, uključujući, ali bez ograničenja dijabetičku kataratku, glaukom, retinopatiju, nefropatiju (kao što je mikroalbuminurija i progresivna dijabetička nefropatija), polineuropatija, mononeuropatije, autonomna neuropatija, gangrena stopala, bolest ateroskleroze srčane arterije, periferna arterijska bolest, hipersmolarna hiperglikemična ne-ketonska koma, čir stopala, probleme sa zglobovima, i komplikacije membrane kože ili sluzokože (kao što su infekcije, mesta golenjače, infekcija kandidom ili necrobiosis lipoidica diabeticorum); vaskulitis imunog kompleksa, i sistemski lupus eritematozus (SLE); bolesti zapaljenja srca, kao stoje kardiomiopatija, hiperholesterolemija ishemična bolest srca, i aterosleroza; kao i različite ostale bolesti koji imaju značajen inflamatorne komponente, uključujući preeklampsiju, hronično otkazivanje jetre, povrede mozga i kičmene možedine i kancer. Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu takođe biti korišćena za lečenje ili sprečavanje bola koji je u vezi sa inflamatornom bolesti koja može na primer biti sintemsko zapaljenje te'.a. kao primer, gram-pozitivni ili gram negativni šok, hemoragični ili anafilatički šok, ili šok izazvan hemoterapijom kancera kao odgovor na pro-inflamatorne citokine,napr.,šok u vezi sa pro-inflamatornim citokinima. Takav šok može biti izazvan,na pr.,hemoterapeutskim sredstvom koje se daje kao tretman za kancer.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje UI. Primeri UI koja se leči ili sprečava korišćenjem jedinjenja nitro(cijano)vintlpiperazina obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, nekontrolisana inkontinenciju, stres inkontinenciju, prelivna inkontinencija, neurogenska inkontinencija i ukupna inkontinencija.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje čira. Primeri čireva koji se mogu lečiti ili sprečavati korišćenjem jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, čir dvanaestopalačnog creva, čir želudca, marginalni čir, ezofagusni čir i čir usled stresa.
Jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina može biti korišćeno za lečenje ili prevenciju IBD, uključujućo Kronovu bolest i ulcerozni kolitis.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje IBS. Primeri IBS koji se može lečiti ili sprečavati korišćenjem jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina obuhvataju, ali bez ograničenja, IBS spastičkog tipa i predominantno konstipacioni IBS.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju bolesti zavisnosti, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, poremećaj ishrane, poremećaj kontrole impulsa, poremećaj u vezi sa alkoholom, poremećaj u vezi sa nikotinom, poremećaj u vezi sa amfetaminom, poremećaj u vezi sa kanabisom, poremećaj u vezi sa kokainom, poremećaj u vezi sa halucionogenima, poremećaj u vezi sa inhalantima i poremećaj u vezi sa opioidima, od kojih su svi dalje pod-klasifikovani kao što je dole izneto.
Poremećaji ishrane uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, bulimiju nervozu, nepurgativnog tipa; bulimiju nervozu, purgativnog tipa; anoreksiju; i poremećaj ishrane koji nije drugačije specifikovan (not othenvise specified - NOS).
Poremećaji kontrole impulsa obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, intermitentni eksplozivni poremećaj, kleptomanija, piromarija, patološko kockanje, trihotilomanija, i poremećaj kontrole impulsa koji nije drugačije specifikovan (NOS).
Poremećaji u vezi sa alkoholom uključuju, ali bez ograničenja, psihotične poremećaje sa deluzijama izazvane alkoholom, zloupotrebu alkohola, intoksikaciju alkoholom, odvikavanje od alkohola, delirijum intoksikacije alkoholom, perzistentnu demenciju izazvanu alkoholom, perzistentni amnezioni poremećaj izazvan alkoholom, zavisnost od alkohola, psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan alkoholom, poremećaj raspoloženja izazvan alkoholim, poremećaj uznemirenosti izazvan alkoholom, seksualna disfunkcija izazvana alkoholom, poremećaj spavanja izazvan alkoholom, i poremećaj u vezi sa alkoholom koji nije drugačije specifikovan (NOS).
Poremećaji u vezi sa nikotina uključuju, ali bez ograničenja, zavisnost od nikotina, odvikavanje od nikotina i poremećaj u vezi sa nikotinom koji nije drugačije specifikovan (NOS).
Poremećaji u vezi sa amfetaminom obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, zavisnost od amfetamina, zloupotrebu amfetamina, intoksikaciju amfetaminom, odvikavanje od amfetamina, delirijum intoksikacije amfetaminom, psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan amfetaminom, psihotični poremećaji sa halucinacijama izazvani amfetaminom, poremećaj raspoleženja izazvan amfetaminom, poremećaj uznemirenosti izazvan amfetaminom, seksualna disfunkcija izazvana amfetaminom, poremećaj spavanja izazvan anfetaminom i poremećaj izazvan amfetaminom koji nije na drugi način specifikovan (NOS).
Poremećaji u vezi sa kanabisom uključuju, ali bez organičenja samo na njih, zavisnost od kanabisa, zloupotrebu kanabisa, intoksikaciju kanabisom, delirijum usled intoksikacije kanabisom,psihotički poremćaj sa deluzijama izazvan kanabisom, psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan kanabisom, poremećaj uznemirenosti izazvan kanabisom i poremećaj u vezi sa kanabisom koji nije drugačije specifikovan
(NOS).
Poremećaji u vezi sa kokainom uključuju, ali bez ograničenja, zavisnost od kokaina, zloupotrebu kokaina, intoksikaciju kokainom, odvikavanje od kokaina, delirijum intoksikacije kokaina, psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan kokainom, psihotični poremećaje sa halucinacijama izazvane kokainom, poremećaj raspoloženja izazvan kokainom, poremećaj uznemirenosti izazvan kokainom, seksualna disfunkcija izazvana kokainom, poremećaj spavanja izazvan kokainom i poremećaj u vezi sa kokainom koji nije drugačije specifikovan (NOS).
Poremećaji u vezi sa haluciongenima obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, zavisnost od halucinogena, zloupotrebu halucinogena, intoksikaciju haluciongenima, odvikavanje od haluciongena, delirijum intoksikacije haluciongenom, perzistentni poremećaj precepcije izazvan halucinogenima ('flashbacks'), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan halucinogenom, psihotički poremećaji sa halucinacijama izazvani halucinogenima, poremećaj raspoloženja izazvan halucinogenima, poremećaj uznemirenosti izazvan haluciongenima, seksualna disfunkcija izazvana halucionogenima, poremećaj spavanja izazvan halucinogenima, i poremećaj u vezi sa halucinogenom koji nije drugačije specifikovan (NOS).
Poremećaji u vezi sa inhalantom obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, zavisnost od inhalanta, zloupotrebu inhalanta, intoksikaciju sa inhalantom, delirijum intoksikacije sa inhalantom, psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan inhalantom, psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan inhalatom, poremećaj uznemirenosti izazvan sa inhalantom i, poremećaj u vezi sa inhalantom koji nije drugačije specifikovan
(NOS).
Poremećaji u vezi sa opioidima obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, zavisnost od opioida, zloupotrebu opioida, odvikavanje od opioida, intoksikaciju opioidima, delirijum intoksikacije opioidima, psihotični poremećaj sa deluzijama izazavan opioidima, psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan sa opioidom, poremećaj uznemirenosti izazvan opioidom i poremećaj u vezi sa opioidom koji nije drugačije specifikovan (NOS).
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje Parkinsonove bolesti i parkinsonizma i simptoma koji su u vezi sa Parkinsonovom bolesti i parkinsonizmom, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, bradikardija, krutost mišića, drhtanje pri mirovanju i pogoršanje ravnoteže tela.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje opšte uznemirenosti ili ozbiljne uznemirenosti i simptoma u vezi sa uznemirenošću, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, nemirmapetost; tahikardiju; dispneu; depresiju, uključujući hroničnu "neurotičnu" depresiju; paniku: agorafobiju i druge secifične fobije; poremećaje ishrane; i poremećaje ličnosti.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje epilepsije, uključujući ali bez ograničenja parcijalnu epilepsiju, generalizovanu epilepsiju i simptome koji su u vezi sa epilepsijom, uključujući ali bez ograničena samo na njih, jednostavne parcijalne napade, Džeksonove napade, kompleksne parcijalne (psihomotorne) napade, konvulzivne napade ('grand maF ili 'tonik-klonik'napade), 'petit mal' (izostanak) napade, i status epileptikus.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćeni za lečenje ili sprečavanje udara, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, ishemičke udare i hemoragične udare.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju napada, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, infantilne spazme, febrilne napade i epileptične napade.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje i prevenciju stanja pruritusa, uključujući ali bez ograničenja, pruritus izazvan suvom kožom, šugom, dermatitisom, herpetiformitis, atopičkidermalitis, pruritus vulvae et ani,miliarija, ujedi insekata, pedikuloza, kontaktni dermatitis, reakcije na lekove, urtikarija, erupcije urtikarije u trudnoći, psorijaza, lichen planus, lichen simplex chronicus, eksfoliativni dermatititis, folikulitis, bullous pemphigoid, ili dermatitis staklene vune.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju psihoza uključujući ali bez ogrničenja samo na njih, šizofreniju, uključujući paranoidnu šizofreniju, hebefreničnu ili dezorganizovanu šizofreniju, katatoničnu šizofreniju, nediferenciranu šizofreniju, negativni ili deficitni podtip šizofrenije, ne-deficitnu šizofreniju, deluzione poremećaje, uključujući erotomanijski podtip deluzionih poremećaja, grandiozni podtip deluzionih poremećaja, ljubomorni podtip deluzionih poremećaja, proganjajući podtip deluzionih poremćaja i somatski podtip deluzionih poremećaja, i kratke psihoze.
Jedinjenja nitro(cijano)vini!piperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju saznajnog poremećaja uključujući ali bez ograničenja samo na njih, delirijum i demenciju kao što je multi-infarktna demencija, demencija pugilistika, demencija izazvana HlV-om i demencija izazvana sa Alzhajemerovom bolešću.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje i prevenciju nedostatka pamćenja, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, disocijativnu amneziju i disocijativnu fugu.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju ograničenih funkcija mozga, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, one izazvane operacijom ili transplantacijom organa, ograničenim snabdevanjem mozga krvlju, povredom kičmene moždine, povredom glave, hipoksijom, prestankom rada srca ili hipoglikemijom.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju Huntigtonove horeje.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju ALS.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju retinopatije, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, ateroslerotske retinopatije, dijabetičarske aterosklerotske retinopatije, hipersenzitivne retinopatije, ne-proliferativne retinopatije i proliferativne retinopatije. Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina može biti korišćeno za lečenje ili prevenciju spazma mišića.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju migrene uključujući ali bez ograničenja samo na njih, migrenu bez aure ("običnu migrenu"), migrenu sa aurom ("klasičnu migrenu"), migrenu bez glavobolje, bazilarnu migrenu, familijarnu hemiplegičnu migrenu, migrenozni infarkt i migrenu sa produženom aurom.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili prevenciju povraćanja, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, povraćanje sa mukom, suvo povraćanje i regurgitaciju.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanja diskinezije, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, tardivnu diskineziju i biliarnu diskineziju.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti korišćena za tretiranje ili prevenciju depresije, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, pravu depresiju i bipolarne poremećaje.
Bez želje za ograničenjem teorijom, prijavilac veruje da jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina su antagonisti VRI.
Pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje lekova za inhibiranje VRI funkcije u ćeliji, koji obuhvataju dovođenje u kontakt ćelije koja je u stanju da eksprimuje VRI sa efikasnom količinom jedinjanja nitro(cijano)vinilpiperazina da inhibira VRI funkciju u ćeliji. Ovaj postupak može biti korišcenin vitro,na primer, test za selekciju ćelija koje eksprimuju VRI i prema tome su korisne kao deo testa za odabir jedinjenja korisnih za lečenje ili sprečavanje bola, UI, čira, IBD, ili IBS. Postupak je takođe korisan za inhibiranje VRI funkcije u ćelijiin vivo,kod životinja( npr.,čoveka), dovođenjem u kontakt ćelije kod životinje sa efikasnom količinom jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju bola kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili sprečavanje UI kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili sprečavanje čira kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju IBD kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili sprečavanje IBS kod životinje kojoj jc to potrebno.
Primeri ćelija koje su u stanju da eksprimuju VRI obuhvata, ali bez ograničenja samo na njih, ćelije neurona, mozga, bubrega, urotelijuma i tkiva bešike. Postupci za testiranje ćelija koje eksprimuju VRI su poznati u tehnici.
Bez želje da se ograniči teorijom, prijavilac veruje da jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina su antagonisti mGluR5.
Pronalazak se dalje odnosi na postupke za dobijanje lekova za inhibiranje mGluR5 funkcije u ćeliji, koji obuhvataju dovođenje u kontakt ćelije koja je sposobna da eksprimuje mGluR5 sa efikasnom količinom jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina koja inhibira mGluR5 funkciju u ćeliji. Ovaj postupak može biti korišćenin vitro,na primer, kao test za odabir ćelija koje eksprimuju mGluR5 i prema tome, su korisni kao deo testa za odabir jedinejnja korisnih u lečenju ili prevenciji bola, poremećaja zavisnosti, Parkinsonove bolesti, parkinsonizma, uznemirenosti, stanja pruritusa ili psihoza. Postupak je takođe korisan za inhibiranje mGIuR5 funkcije u ćelijiin vivo,kod životinja( npr.,čoveka), dovođenjem u kontakt ćelije u životinji sa efikasnom količinom jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina za inhibiranje mGluR5 funkcije u ćeliji. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju bola kod životinje kojoj je to protrebno. Postupak je koristan za lečenje ili sprečavanje poremećaja zavisnosti kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je koristan za lečenje il i prevenciju Parkinsonove bolesti kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je koristan za lečenje ili sprečavanje parkisonizma kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je koristan za lečenje ili prevenciju uznemirenosti kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je koristan za lečenje ili prevenciju stanja pruritusa kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je koristan za lečenje ili sprečavanje psihoze kod životinje kojoj je to potrebno.
Primeri ćelija koje su u stanju da eksprimuju mGluR5 su neuronske i glijalne ćelije centralnog nervnog sistema, naročito mozga, naročito u nucleus accumbens. Postupci za testiranje ćelija koje eksprimuju mGluR5 su poznati u tehnici.
Bez želje da ograniči teorijom, prijavilac veruje da jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina su antagonisti mGluRl.
Pronalazak se dalje odnosi na postupke za dobijanje leka za inhibiranje mGluRl funkcije u ćeliji, koji obuhvataju dovođenje u kontakt ćelije koja je u stanju da eksprimuje mGluRl sa efikasnom količinom jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina da inhibira mGluRl funkciju u ćeliji. Ovaj postupak može biti korišćenin vitro,na primer, kao test za odabir ćelija koje eksprimuju mGluRl i prema tome su korisni kao deo testa za odabir jedinjenja korisnih za lečenje ili prevenciju bola, UI, poremećaja zavisnosti, Parkinsonove bolesti, parkinsonizma, uznemirenosti, epilepsije, udara, napada, stanja pruritusa, psihoza, saznajnih poremećaja, deficita memorije, ograničenih funkcija mozga, Hutingtonove horeje, ALS, demencije, retinopatije, spazma mišića, migrene, povraćanja, diskinezije ili depresije. Postupak je takođe korisan za inhibiranje mGluRl funkcije u ćelijiin vivo,kod životinje( npr.,čoveka), dovođenjem u kontakt ćelije u životinji sa efikasnom količinom jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina. Postupak je koristan za lečenje ili prevenciju UI kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je koristan za lečenje ili prevenciju poremećaja zavisnosti kod životinje kojoj je potrebno. Postupak je koristan za lečenje ili prevenciju Parkinsonove bolesti kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je koristan za lečenje ili prevenciju parkinsonizma kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je koristan za lečenje ili prevenciju uznemirenosti kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju epilepsije kod životinje kojoj je to potrebno Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju udara kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju napada kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju stanja pruritusa kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju psihoza kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju saznajnih poremećaja kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju poremećaja pamćenja kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju ograničenih funkcija mozga kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju Hutingtonove horeje kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju ALS kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju demencije kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju retinopatije kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju spazma mišića kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju migrene kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju povraćanja kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju diskinezije kod životinje kojoj je to potrebno. Postupak je korisan za lečenje ili prevenciju depresije poremećaja kod životinje kojoj je to potrebno.
Primeri ćelija sposobnih da eksprimuju mGluRl obuhvataju, ali bez ograničenja, cerebralne Purkinjieve neuronske ćelije, tela Purkinjovih ćelija (punktate), ćelije cerebeluma kičmene moždine; neurone i neurofilne ćelije olfaktornog balb glomerula; ćelije površinskog sloja cerebralnog korteksa, ćelije hipokampusa, ćelije talamusa, superiorne kolikularne ćelije i spinalne trigeminalne nukleus ćelije. Postupci za testiranje ćelija koje eksprimuju MGluRl su poznati u tehnici.
4.8 Terapeutsko/ profilaktićno davanje i kom<p>ozicije<p>rema<p>ronalasku Usled njihove aktivnosti, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina su pogodno korisna u veterini i humanoj medicini. Kao što je gore opisano, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina su korisna za lečenje ili prevenciju zdravstvenog stanja kod životinje kojoj je to potrebno.
Kada se daje životinji, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti davana kao komponenta kompozicije koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. Prikazana kompozicija, koja sadrži jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina, može biti davano oralno. Jedinjenja nitro(cijano)viniIpiperazina prema pronalasku mogu takođe biti davana na bilo koji konvencionalni način, na primer, infuzijom ili bolus injekcijom, absorpcijom preko epititela ili mukokutanozno{ npr.,oralno, rektalno i intestinalnom mukozom,Ud.)i može biti davano zajedno sa drugim terapeutski aktivnim sredstvom. Davanje može biti sistemsko ili lokalno. Poznati su različiti sistemi za davanje,npr..inkapsulacijom u lipozome, mikročestice, mikrokapsule, kapsuleUd.,i može biti korišćen za davanje jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Postupci za davanje obuhvataju, ali bez ograničenja, interdermalne, intramuskularne, intraperitonealne, intravenske, subkutanozne, intrastinalne, epiduralne, oralne, sublingvalne, intracerebralne, intravaginalane, transdermalne, rektalne, inhalacione, ili lokalne, naročito za uši, nos, oči ili kožu. Način davanja može biti ostavljen nadleženosti praktičara. U većini slučajeva, davanje će dovesti do oslobađanja jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina u krvotok.
U specifičnim izvođenjima, može biti poželjno da se daju jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina lokalno. Ovo se može postići, na primer, ali ne kao ograničenje, lokalnom infuzijom u toku operacije, lokalnim davanjem,napr.,zajedno sa zavojima posle operacije, injekcijom, pomoću katetera, pomoću supozitorije ili eneme, ili pomoću implanta, pomenuti implant je porozan, neporozan ili želatinozni materijal, uključujući membrane, kao što su silikonske membrane ili vlakna.
U izvesnim izvođenjima, može biti poželjno uvesti jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina u centralni nervni sistem ili gastrointestinalni trakt bilo kojim pogodnim putem, uključujući intraventrikularnu, intratrahealnu i epiduralnu injekciju i enemu. Intraventikularna injekcija može biti može biti olakšana intraventikularnim kateterom, na primer, privezanim za rezervoarm, na primer Ommava rezervoar.
Pulmonarno davanje takođe može biti korišćeno,npr.,upotrebom inhalatora ili nebulizera i formulacije sa aerosolnim sredstvom, ili perfuzijom u florougljeniku ili sintetičkom pulmonarnom površinski aktivnom sredstvu. U izvesnim izvođenjima, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti formulisana kao supozitorija, sa tradicionalnim sredstvima za vezivanje i ekscipijentima kao što su trigliceridi.
Ujošjednom izvođenju, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti davana u vezikuli, naročito u lipozomu( videtiLanger,Science249:1527-1533 (1990) i Treatet al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer317-327 i 353-365(1989).
1 £T
U jošjednom izvođenju, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti davana u sistemu sa kontrolisanim otpuštanjem ili u sistemu sa produženim oslobađanjem( videti, npr.,Goodson, u Medical Applications of Controlled Release,supra,vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Mogu biti korišćeni drugi kontrolisani ili odražni sistemi oslobađanja diskutovani iz pregleda od Langer,Science249:1527-1533 (1990). U jednom izvođenju, može biti korišćena pumpa (Langer,Science249:1527-1533
(1990); Sefton,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987); Buchvvaldet al., Surgery88:507 (1980); iSaudek et al., N. Engl. J. Med.32L574 (1989)). Ujošjednom izvođenju, mogu biti korišćeni polimerni materijali( videti Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds., 1974);Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design andPerformance(Smolen and Bali eds., 1984); Ranger i Peppas,J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.23:61 (1983); Levyet al., Science228:190
(1985); Duringet al., Ann. Neurol.25:351 (1989); i Hovvardet al, J. Neurosurg.71:105
(1989)). Ujošjednom izvođenju, sistemi sa kontrolisanim ili odražanim oslobađanjem mogu biti smešteni u blizinu cilja jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina,npr,kičmeni stub, mozak ili gastrointestinalni trakt, pri čemu je potreban samo deo sitemske doze .
Ujošjednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv nosač je ekscipijent. Takav farmaceutski prihvatljiv ekscipijent može biti tečnost, kao što je voda ili ulje, uključujući ona petroletarskog, životinjskog, biljinog ili sintetičkog porekla, kao što su ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje, i slično. Faramaceutski ekscipijent može biti rastvor soli, gama akacija, želatin, škrobna pasta, talk, keratin, koloidni silicijum dioksid, urea i slično. Pored toga, pomoćna, stabilizujuća, zgušnjavajuća, klizajuća sredstva i boje mogu biti korišćeni. U jednom izvođenju, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent je sterilan kada se daje životinji. Voda je naročito korisan ekscipijent kada se jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina daje intravenski. Rastvori soli i rastvori dekstroze i glicerola mogu biti korišćeni kao tečni ekscipijenti, naročite za injektibilne rastvore. Pogodni farmaceutski ekscipijenti takođe uključuju škrob, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, malt, pirinač, brašno, kredu, silika gel, natrijum stearat, glicerol monostearat, talk, natrijum hlorid, obrano mleko u prahu, glicerol, propilen, glikol, voda, etanol i slično. Prikazane kompozicije, ukoliko je potrebno mogu takođe sadržati manje količine sredstava za kvašenje ili emulogovanje ili sredstva za podešavanje pH.
Prikazane kompozicije mogu imati oblik rastvora, suspenzija, emulzija,
tableta, pilula, peleta, kapsula, kapsula koje sadrže tečnost, praškova, formulacija sa produženim oslobađanjem, supozitorije, emulzije, aerosoli, sprejevi, suspenzije ili bilo koji drugi oblik pogodan za upotrebu. U jednom izvođenju, kompozicija je u obliku kapsule{ videti, npr..,U.S. Patent br. 5,698,155). Drugi primeri pogodnih farmaceutskih ekscipijenata su opisani uRemington' s Pharmaceutical Sciences1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995), kojije uključen ovde kao referenca.
U jednom izvođenju, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina su formulisana prema rutinskim postupcima kao kompozicije prilagođene za oralno davanje ljudskim bićima. Kompozicije za oralno davanje mogu biti na primer u obliku tableta, lozengi, vodenih ili uljanih suspenzija, granula, prašaka, emulzija, kapsula, sirupa ili eliksira. Kompozicije koje se daju oralno mogu sadržati jedan ili više sredstava, na primer, zaslađivača kao što je fruktoza, aspartam ili saharin; sredstava za korekciju ukusa kao što je pepermint, ulje zimzelana ili višnje; sredstva za bojenje; i sredstva za održavanje, da bi se obezbedilo faramaceutski ukusan preparat. Povrh toga, kada su u obliku tablete ili pilule, kompozicije mogu biti obložene da se odloži dezintegracija i absorpcija u gastrointestinalnom traktu na taj način obezbeđujući produženo dejstvo u toku produženog vremenskog perioda. Selektivno propusne membrane koje okružuje osmotski aktivno vodeće jedinjenje su takođe pogodne za kompozicije za oralno davanje. U ovim poslednjim platformama, fluid iz okoline koji okružuje kapsulu je upijen od strane vodećeg jedinjenja, koje bubri da istitsne sredstvo ili kompoziciju sredstva kroz otvor. Ove platforme za davanje mogu obezbediti u suštini nulti profil davanja nasuprot pričvršćenim profilima sa formulacijama sa trenutnim oslobađanjem. Takođe mogu biti korišćeni vremenski odloženi materijali kao što su glicerol monostearat ili glicerol stearat. Oralne kompozicije mogu uključivati standardne ekscipijente kao što su manitol, laktoza, škrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, celuloza i magnezijum karbonat. U jednom izvođenju, ekscipijenti su farmaceutske čistoće.
Ujošjednom izvođenju, jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti formulsana za intravensko davanje. Tipično, kompozicije za intravensko davanje sadrže izotonični vodeni puder. Kada je neophodno, kompozicije mogu takođe uključivati sredstvo za rastvaranje. Kompozicije za intravensko davanje može opciono obuhvatiti lokalne anestetike kao stoje lignokain da smanji bol na mestu injekcije. Genralno, sastojci su snabdeveni ili odvojeno ili pomešano u jediničnom doznom obliku, na primer, kao suvi liofilizovani prali ili koncentrat bez vode u hermetiči zatopljenom sudu kao što je ampula ili kesica sa navedenom količinom aktivnog sredstva. Kada jedinjenja nilro(cijano)viniIpiperazina treba da budu davana infuziono, mogu biti raspoređena, na primer, u infuzionoj boci koja sadrži sterilnu vodu ili rastvor soli faramceutske čistoće. Gde jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina su davana injekcijom, ampula sterilne vode ili soli može biti obezbeđena tako da sastojci mogu biti pomešani pre davanja.
Jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina mogu biti davana sa sredstvima za kontrolisano oslobađanje ili produženo-oslobađanje ili pomoću uređaja za davanje koji su poznati ljudima iz struke. Primeri uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, one opisane u U.S. Patentima br.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; i 5,733,566, od kojih je svaki uključen ovde kao referenca. Takvi dozni oblici mogu biti korišćeni da obezbede kontrolisano ili produženo oslobađanje jednog ili više aktivnih sastojaka korišćenjem, na primer, hidropropilmetil celuloze, drugih polimernih matrica, gelova, propustljivih membrana, osmotskih sistema, višeslojnih obloga, mikročestica, lipozoma, mikrosfera ili njihovih kombinacija da se obezbedi profil željenog oslobađanja u promenjivim proporcijama. Pogodne formulacije sa kontrolisanim ili produženim oslobađanjem poznate poznate u ovoj oblasti, uključujući one ovde opisane, mogu biti lako odabrane za upotrebu sa aktivnim sastojcima prema pronalasku. Pronalazak tako obuhvata jedinični dozni oblik pogodan za oralno davanje, kao što je ali bez ograničenja samo na njih, tablete, kapsule, gel kapsule, i kaplete koje su prilagođene za kontrolisano ili produženo oslobađanje.
Kontrolisano ili produženo oslobađanje farmaceutskih kompozicija ima zajednički cilj da poboljša terapiju leka u odnosu na onu koja se postiže ne-kontrolisanim ili ne-produženim oslobađanjem. U jednom izvođenju, kompozicije sa kontolisanim ili produženim oslobađanjem obuhvataju minimalnu količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina za lečenje ili sprečavanje zdravstvenih stanja u toku najkraćeg vremena. Prednosti kompozicija sa kontrolisanim ili produženim oslobađanje uključuju produženu aktivnost leka, smanjenu učestalost doze i povećano pacijentovo prihvatanje. Pored toga, kompozicije koje imaju kontrolisano ili produženo oslobađanje mogu pogodno uticati na vreme početka dejstva ili drugih karakteristika, kao što je nivo jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina u krvi, i može tako smanjiti javljanje neželjenih sporednih efekata.
Kompozicije sa kontrolisanim ili produženim oslobađanjem mogu na početku osloboditi količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina koja proizvodi željeni terapeutski ili profilaktički cfekat, i postepeno i kontinualno oslobađa druge količine jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina da bi se održao ovaj nivo terepeutskog ili porfilaktičkog efekata u toku produženog vremenskog perioda. Da bi se održalo konstantni nivo jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina u telu, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina može biti oslobođeno iz doznog oblika brzinom koja će zameniti količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina koja je metabolizirana i izlučena iz tela. Kontrolisano ili produženo oslobađanje aktivnog sastojka može biti stimulisano različitim uslovima, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, promene pH, promene u temperaturi, koncentraciju ili dostupnost enzima, koncentraciju ili dostupnost vode ili fizioloških uslova ili jedinjenja.
Količina jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina koja je efikasna za lečenje ili prevenciju uslova može biti određena standarnim kliničkim tehnikama. Pored toga,,in vitroiliin vivotestovi mogu opciono biti korišćeni da se pomogne u identifikaciji optimalnog doznog opsega. Precizna doza koja se koristi će takođe zavisiti od načina davanja, i ozbiljnosti zdravstvenog stanja i može biti određena procenom osobe koja je primenjuje i/ili okolnosti svake životinje. Pogodne dozno efikasne količine, međutim su u opsegu od oko 0.01 mg/kg telesne težine do oko 2500 mg/kg telesne težine, mada su uglavnom oko 100 mg/kg telesne težine ili manje. U jednom izvođenju, opsezi dozno efikasnih količina su od oko 0.01 mg/kg telesne težine do oko 100 mg/kg telesne težine jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina, ujošjednom izvođenju, oko 0.02 mg/kg telesne težine do oko 50 mg/kg telesne težine, i ujošjednom izvođenju, oko 0.025 mg/kg telesne težine do oko 20 mg/kg telesne težine. U jednom izvođenju, efikasna dozna količina je data na svaka 24 h do ublažavanja zdravstvenog stanja. Ujošjednom izvođenju, efikasna dozna količina je davana svakih 12 h do ublažavanja zdravstvenog stanja. Ujošjednom izvođenju, efikasna dozna količina je davana svakih 8 h do ublaženja zdravstvenog stanja. Ujošjednom izvođenju, efikasna dozna količna je davana svakih 6 h do ublažavanja zdravstvenog stanja. Ujošjednom izvođenju, efikasna dozna količina je davana svaka 4 h do ublažavanja zdravstvenog stanja. Ovde opisana efektivna dozna količina se odnosi na ukupne date količine; to jest ukoliko je više od jednog jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina davano, efikasna dozna količina odgovara ukupnoj datoj količini.
Gde je ćelija sposobna da eksprimuje VR I, mGluR5, ili mGluRl dovedena u kontakt sa jedinjenjem nitro(cijano)vinilpiperazinain vitro,efikasna količina za inhibiranje funkcije VRI, mGluRS, ili mGluRl receptora u ćeliji će tipično biti od oko 0.01 u.g/L do oko 5 mg/L, u jednom izvođenju, od oko 0.01 u.g/L do oko 2.5 mg/L, ujošjednom izvođenju, od oko 0.01 u.g/L do oko 0.5 mg/L, i ujošjednom izvođenju, od oko 0.01 u.g/L do oko 0.25 mg/L rastvora ili suspenzija farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta. U jednom izvođenju, zapremina rastvora ili suspenzije koja sadrži jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina je od oko 0.01 uL do oko 1 mL. Ujoš jednom izvođenju, zapremina rastvora ili suspenzije je oko 200 uL.
Gde je ćelija sposobna da eksprimuje VRI, mGluR5, ili mGluRl dovedena u kontakt sa jedinjenjem nitro(cijano)viniIpiperazinain vivo,efikasna količina za inhibiciju funkcije receptora u ćeliji će tipično biti u opsegu od 0.01 mg/kg telesne težine do oko 2500 mg/kg telesne težine, mada je tipično u opsegu od oko 100 mg/kg telesne težine ili manje. U jednom izvođenju, dozno efikasna količina je u opsegu od oko 0.01 mg/kg telesne težine do oko 100 mg/kg telesne težine jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina, ujošjednom izvođenju, oko 0.02 mg/kg telesne težine do oko 50 mg/kg telesne težine, i ujošjednom izvođenju, oko 0.025 mg/kg telesne težine do oko 20 mg/kg telesne težine. U jednom izvođenju, dozno efikasna količina je davana svaka 24 h. Ujošjednom izvođenju, dozno efikasna količina je davana svaka 12. Ujoš jednom izvođenju, dozno efikasna količna je davana svaka 8. Ujošjednom izvođenju, dozno efikasna količina je davana svaka 6 h. Ujošjednom izvođenju, dozno efikasna količina je davana svaka 4 h.
Jedinjenja nitro(cijano)viniIpiperazina mogu biti testiranain vitroiliin vivoza željenu terapeutsku ili profilaktičku aktivnost pre upotrebe kod ljudi. Sistemi životinjskog modela mogu biti korišćeni da se pokaže sigurnost i efikasnost.
Prikazani postupci za dobijanje leka za lečenje ili prevenciju zdravstvenog stanja kod životinje kojoj je potrebno može dalje obuhvatati davanje drugog terapeutskog sredstva životinji kojoj je davano jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina. U jednom izvođenju, drugo terapeutsko sredstvo je davano u efikasnoj količini.
Prikazani postupci za dobijanje leka za inhibiranje VRI funkcija u ćeliji sposobnoj da ekspimuje VRI mogu dalje obuhvatati dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom drugog terapeutskog sredstva.
Prikazani postupci za dobijanje leka za inhibiranje mGluR5 funkcije u ćeliji sposobnoj da eksprimuje mGliiRS može dalje obuhvatati dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom drugog terapeutskog sredstva.
Prikazani postupci za dobijanje leka za inhibiciju mGluRl funkcije u ćeliji sposobnoj da eksprimuje mGluRl može dalje obuhvatati dovođenje u kontakt ćelije sa efikasnom količinom drugog terapeutkskog sredstva.
Efektivne količine drugog terapeutskog sredstva su poznate osobi iz struke. Međutim, u delokrugu osobe iz struke je da odredi opseg optimalne efikasne količine drugog terapeutskog sredstva. U jednom izvođenju, gde su druga terapeutska sredstva davana životinji, minimalne efiksane količine jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina je manje nego što bi bila njegova minimalna efikasna količina da se drugo terapeutsko sredstvo ne daje. U ovom izvođenju, bez ograničenja teorijom, veruje se da jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i drugih terapeutski sredstava deluju sinergistički za lečenje i prevenciju zdravstvenog stanja.
Drugo terapeutsko sredstvo može biti, ali bez ograničenja samo na njih, opioidni agonist, neopioidni analgetik, nesteroidno anti-inflamatorno sredstvo, antimigrenozno sredstvo, Cox-II inhibitor, antiemetik, p-kanala, sredstvo protiv raka, sredstvo za lečenje ili sprečavanja UI, sredstvo za lečenje ili sprečavanje čira, sredstvo za lečenje ili sprečavanje IBD, sredstvo za lečenje ili sprečavanje IBS, sredstvo za lečenje poremećaja zavisnosti, sredstvo za lečenje Parkinsonove bolesti i parkinsonizma, sredstvo za lečenje uznemirenosti, sredstvo za lečenje epilepsije, sredstvo za lečenje udara, sredstvo za lečenje napada, sredstvo za lečenje stanja pruritusa, sredstvo za lečenje psihoza, sredstvo za lečenje Huntingtonove horeje, sredstvo za lečenje ALS, sredstvo za lečenje saznajnih poremećaja, sredstvo za lečenje migrene, sredstvo za lečenje povraćanja, sredstvo za lečenje diskinezije ili sredstvo za lečenje depresije i njihove smeše.
Primeri korisnih opioidnih agonista uključuju, ali bez ograničenja samo na njih alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimepheptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, melopon. morfin, mirofin, nalbufin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfln, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, proheptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifene, sufentanil, tilidine, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.
U izvesnim izvođenjima, opioidni agonist je izabran od kodeina, hidromorfona, hidrokodona, oksikodona, dihidrokodeina, dihidromorfina, morfina, tramadoia, oksimorfona, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih smeša.
Primeri korisnih ne-opioidnih analgetika obuhvataju nesteroidna antiinflamatorna sredstva, kao što je aspirin, ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofenska kiselina, fluprofen, bukloksična kiselina, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, klidanak, okspinac, mefenamična kiselina, meklofenamična acid, flufenamična kiselina, niflumična kiselina, tolfenamična kiselina, diflurizal, flufenizal, piroksikam, sudoksikam, izoksikam, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i njihove smeše. Drugi pogodni neopioidni analgetici obuhvataju sledeće neograničavajuće, hemijske klase analgetika, antipiretika, nonsteroidnih antiinflamatornih lekova: derivata salicilne kiseline, uključujući aspirin, natrijum salicilat, holin magnezijum salicilat, diflunizal, salicilsalicilnu kiselinu, sulfasalazin, i olzalazin; derivati para-aminofenola uključujući acetaminofen i penacetin; indol i inden sirćetne kiseline, uključujući indometacin, sulindak, i etodolak; heteroaril sirćetne kiseline, uključujući tolmetin, diklofenak, i ketorolak; antranilne kiseline (fenamate), uključujući mefenamčnu kiselinu i meklofenamičnu kiselinu; enolne kiseline, uključujući oksikame (piroksikam, tenoksikam), i pirazolidindione (fenilbutazon, oksifentartazon); i alkanoni, uključujući nabumeton. Za detaljniji opis NSAIDs,videti Paul A. Insel, Analgesic- Antipyretic and Anti- inflammatory Agents and
Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman ' s The
Pharmacological Basis ofTherapeutics617-57 (Perry B. Molinhoff and Ravmond W.
Ruddon eds., 9* ed 1996) i Glen R. Hanson,Analgesic, Antipyretic and
Anti- Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19thed. 1995), koji su uključeni ovde kao reference u njihovoj celovitosti.
Primeri korisnih +Cox-II inhibitora i 5-lipoksigenaznih inhibitora, kao i njihove kombinacije, su opisane u U.S. Patentu br. 6,136,839, kojije ovde uključen kao referenca u njihovoj celovitosti. Primeri korisnih Cox-II inhibitora uključuju, ali bez ograničenja, rofekoksib i celekoksib.
Primeri korisnih sredstava protiv migrene obuhvataju ali bez ograničenja samo na njih, alpiroprid, bromokriptin, dihidroergotamin, dolasetron, ergokornin, ergokorninin, ergocriptin, ergonovin, ergot, ergotamin, flumedrokson acetat, fonazin, ketanserin, lizurid, lomerizin, metilergonovin, metisergid, metoprolol, naratriptan, oksetoron, pizotilin, propranolol, rizperidon, rizatriptan, sumatriptan, timolol, trazodon, zolmitriptan, i njihove smeše.
Drugo terapeutsko sredstvo može takođe biti antiemetičko sredstvo. Primeri korisnih antiemetičkih sredstava obuhvataju ali bez ograničenja samo na njih, metoklopromid, domperidon, proklorperazin, prometazin, klorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetilleucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzhinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron, i njihove smeše.
Primeri korisnih P-adrenergičnih blokatora obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaksolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bukumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butidrine hidrohlorid, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, kloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoksolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oksprenolol, penbutolol, pindolol, praktolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinoiol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, i ksibenolol.
Primeri korisnih antikonvulziva obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, acetilfeneturid, albutoin, aloksidon, aminoglutetimid, 4-amino-3-hidroksibuternu kiselinu, atrolaktamid, beklamid, buramat, klacijum bromid, karbamazepin, cinromid, klometiazol, klonazepam, clecimemid, dietadion, dimctadion, doksenitroin, eterobarb, etadion, etosuksimid, ethotoin, felbamat, fluoreson, gabapentin, 5-hidroksitriptofan, Iamotrigin, magnezijum bromid, magnezijum sulfat, mefenitoin, mefobarbital, metarbital, metetoin, metsuksimid, 5-metil-5-(3-fenantriI)-hidantoin, 3-metil-5-fenilhidantoin, narkobarbital, nimetazepam, nitrazepam, okskarbazepin, parametadion, phenacemid, fenetarbital, feneturid, fenobarbital, fensuksimid, fenilmetilbarbiturna kiselina, fenitoin, fetenilat natrijum, kalijum bromid, pregabalin, primidon, progabid, natrijum bromid, solanum, stroncijum bromid, suklofenid, sultiam, tetrantoin, tiagabin, topiramat, trimetadion, valproinsku kiselinu, valpromid, vigabatrin, i zonisamid.
Primeri korisnih antidepresiva obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, binedalin, karoksazon, citalopram, (S)-citalopram, dimetazan, fenkamin, indalpin, indeloksazin hidroholorid, nefopam, nomifensin, oksitriptan, oksipertin, paroksetin, sertralin, tiazesim, trazodon, benmoksin, iproklozid, iproniazid, izokarboksazid, nialamid, oktamoksin, fenelzin, kotinin, roliciprin, rolipram, maprotilin, metralindol, mianserin, mirtazepin, adinazolam, amitriptilin, amitriptilinoksid, amoksapin, butriptilin, klomipramin, demeksiptilin, dezipramin, dibenzepin, dimetakrin, dotiepin, doksepin, fluacizin, imipramin, imipramin N-oksid, iprindol, lofepramin, melitracen, metapramin, nortriptilin, noksiptilin, opipramol, pizotilin, propizepin, protriptilin, hinupramin, tianeptin, trimipramin, adrafinil, benactizin, bupropion, butacetin, dioksadrol, duloksetin, etoperidon, febarbamat, femoksetin, fenpentadiol, fluoksetin, fluvoksamin, hematoporphirin, hipericin, levofacetoperan, medifoksamin, milnacipran, minaprine, moklobemid, nefazodon, oksaflozan, piberalin, prolintan, pirisukcideanol, ritanserin, roksindol, rubidium hlorid, sulpirid, tandospiron, tozalinon, tofenacin, toloksaton, tranilcipromin, L-triptofan, venlafaksin, viloksazin, i zimeldin.
Primeri korisnih blokatora Ca2+-kanala obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, bepridil, klentiazem, diltiazem, fendilin, galopamil, mibefradil, prenilamine, semotiadil, terodilin, verapamil, amlodipin, aranidipin, barnidipin, benidipin, cilnidipin, efonidipin, elgodipin, felodipin, izradipin, lakidipin, lerkanidipin, manidipin, nikardipin, nifedipin, nilvadipin, nimodipin, nizoldipin, nitrendipin, cinarizin, flunarizin, lidoflazin, lomerizin, benciklan, etafenon, fantofaron, i perheksilin.
Primeri korisnih sredstva protiv kancera uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, acivicin, aklarubicin, akodazol hidrohlorid, akronin, adozelesin, aldesleukin, altretamin, ambomicin, ametantron acetat, aminoglutetimid, amsacrin, anastrozol, antramicin, asparaginas, asperlin, azacitidin, a/.etepa. azotomicin. batimastat, benzodepa, bikakitamid, bisantren hidrohlorid, bisnafid dimezilat, bizelesin, bleomicin sulfate, natrijum brekinar, bropirimin, busulfan, kaktinomicin, kalusteron, karacemid, karbetimer, karboplatin, karmustin, karubicin hidrohlorid, karzelezin, cedefingol, hlorambucil, cirolemicin, cisplatin, kladribin, krisnatol mezilat, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin hidrohlorid, decitabin, deksormaplatin, dezaguanin, dezaguanin mezilat, diazikone, docetaksel, doksorubicin, doksorubicin hidrohlorid, droloksifen, droloksifen citrat, dromostanolon propionat, duazomicin, edatreksat, eflornitin hidrohlorid, elsamitrucin, enloplatin, enpromat, epipropidin, epirubicin hidrohlorid, erbulozol, ezorubicin hidrohlorid, estramustin, natrijum estramustin fosfat, etanidazol, etoposid, etoposid fosfat, etoprin, fadrozol hidrohlorid, fazarabin, fenretinid, floksuridin, fludarabin fosfat, fluorouracil, flurocitabin, foskidon, fostriecin natrijum, gemcitabin, gemcitabin hidrohlorid, hidroksiurea, idarubicin hidrohlorid, ifosfamid, ilmofosin, interleukin II (uključujući rekombinantni interleukin II ili rIL2), interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, interferon gama-I b, iproplatin, irinotecan hidrohlorid, lanreotid acetat, letrozol, leuprolid acetat, liarozol hidrohlorid, Iometreksol natrijum, lomustin, losoksantron hidrohlorid, masoprokol, maitansin, mehloretamin hidrohlorid, megestrol acetat, melengestrol acetat, melfalan, menogaril, merkaptopurin, metotreksat, metotreksat natrijum, metoprin, meturedepa, mitindomid, mitokarcin, mitocromin, mitogilin, mitomalcin, mitomicin, mitosper, mitotan, mitoksantron hidrohlorid, mikofenolna kiselina, nokodazol, nogalamicin, ormaplatin, oksisuran, paklitaksel, pegaspargas, peliomicin, pentamustin, peplomicin sulfat, perfosfamid, pipobroman, piposulfan, piroksantron hidrohlorid, plikamicin, plomestan, porfimer natrijum, porfiromicin, prednimustin, prokarbazin hidrohlorid, puromicin, puromicin hidrohlorid, pirazofurin, riboprin, rogletimid, safingol, safingol hidrohlorid, semustin, simtrazen, sparfosat natrijum, sparsomicin, spirogermanium hidrohlorid, spiromustin, spiroplatin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur, talisomicin, natrijum tekogalan, tegafur, teloksantron hidrohlorid, temoporfin, teniposid, teroksiron, testolakton, tiamiprin, tioguanin, tiotepa, tiazofurin, tirapazamin, toremifen citrat, trestolon acetat, triciribin fosfate, trimetreksat, trimetreksat glukuronat, triptorelin, tubulozol hidrohlorid, uracil mustard, uredepa, vapreotid, verteporfin, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vindezin, vindesin sulfat, vinepidin sulfat, vinglicinat sulfat, vinleurozin sulfat, vinorelbin tartrat, vinrosidin sulfat, vinzolidin sulfat, vorozol, zeniplatin. zinostatin, zorubicin hidrohlorid.
Primeri drugih lekova protiv kancera obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih 20-epi-l,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonisti; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinsku kiselinu; amrubicin; amsacrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorzalni morfogeni protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisense oligonukleotide; aphidikolin glicinat; modulatore apoptoze gena; regulatore apoptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminaza; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; bakatin III derivati; balanol; batimastat; BCR7ABL antagonisti; benzohlorini; benzoilstaurosporin; derivati beta laktama; beta-aletin; betaklamicin B; betulinsku kiselinu; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; calcipotriol; calfostin C; derivati kamptotecina; canaripoks IL-2; capecitabin; carboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitori koji potiču iz hrskavice; karzelesin; kazein kinazni inhibitori (ICOS); castanospermin; cecropin B; cetroreliks; hlorlni; hlorohinoksalin sulfonamid; cicaprost; cis-porfirin; kladribin; analozi klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; analog kombretastatina; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivati criptoficina A; kuracin A; ciklopentantrahinoni; cikloplatam; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor, citostatin; dakliksimab; dekitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikuon; didemnin B; didoks; dietiinorspermin; dihidro-5-azacitidin; 9-dihidrotaksol; dioksamicin; difenil spiromustin; doketaksel; dokosanol; dolasetron; doksifluridin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfozin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; antagonisti estrogena; antagonisti estrogena; etanidazol; etoposid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastirn; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinium teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganireliks; inhibitrori gelatinaze; gemcitabin; inhibitori glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofozin; ilomastat; imidazoakridoni; imikimod: peptide imunostimulanata; inhibitore receptora faktora rasta-1 slične insulinu; agoniste interferona; interferone; interleukine; iobenguan; jododoksorubicin; 4-ipomeanol; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalicondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetate; lanreotid; leinamicin; lenograstim; Ientinan sulfate; leptolstatin; letrozol; faktor inhibicije leukemije; leukocitni alfa interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamizol; liarozol; linearne poliamin analoge; lipofilne disahardidne peptide; Iiofilna jedinjenja platine; lizoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; lozoksantron; lovastatin; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksapirin; lizofilin; litički peptidi; maitansin; manostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibitore matrilizina; inhibitre metaloproteinaze matriksa; menogaril; merbaron; meterelin; metioninas; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; rasparenu dvostruku standardizovanu RNK; mitoguazon; mitolaktol; analoge mitomicina; mitonafid; mitotoksinski faktor rasta fibroblasta -saporin; mitoksantrone; mofaroten; molgramostim; monoklonalno antitelo, humani horionski gonadotropin; monofosforil lipid A+ ćelijski zid miobakterije sk; mopidamol; inhibitor gena otpornog na višestruke lekove; terapija zasnovan na višestrukom supresoru tumora 1; mustardno sredstvo protiv kancera; micaperoksid B; ekstrakt mikobakteriskog ćelijskog zida; miriaporon; N-acetildinalin; N-substituisani benzamidi; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; neutralnu endopeptidazu; nilutamid; nizamicin; modulatore azotnih oksida; nitroksidni antioksidant; nitrulin; 06-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotidi; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni izazivači citokina; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; analozi paklitasela; derivati paklitaksela; palauamin; palmitoilrhizoksin; pamidronsku kiselinu; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargas; peldesin; natrijum pentozan polisulfat; pentostatin; pentrozol; perftubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitrori fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; aktivatora plazminogena; kompleks patine; jedinjenja platine; platina-triamin kompleks; natrijum porfimer; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; proteazomni inhibitori; imuni modulatori na bazi proteina A; inhibitor protein kinaze C; inhibitori protein kinaze C, mikroalgal; inhibitori protein tirozne fosfataze; inhibitori purin nukleozidne fosforilaze; purpurini; pirazoloakridin; piriđoksilovanog hemoglobin polioksietilen konjugat; raf antagonisti; raltitreksed; ramosetron: ras farnezil protein transferazni inhibitori; ras inhibitori: ras-GAP inhibitor: demetilovani reteliptin; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozimi; RI1 retinamid; rogletimid; rohitukin; romurtid; rokinimeks; rubiginon BI; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetike; semustin; inhibitor 1 koji potiče od senescence; sense oligonukleotide; inhibitore transdukcije signala; modulatore transdukcije signala; vezujući protein antigena jednog lanca; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfosku kiselinu; spikamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin I; skalamin; inhibitori stem ćelija; stipiamid; stromelizin inhibitori; sulfinozin; antagonist superactivnog vazoaktivnog intestinalnog peptida; suradista; suramin; svainsonin; sintetički glikozaminoglikani; talimustin; tamoksifen metjodid; tauromustin; tazaroten; natrijum tekogalan; tegafur; telurapirilium; telomerazni inhibitri; temoporfin; temozolomid; teniposid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoietin; mimetik trombopoietina; timalfazin; agonist receptora timopoietina; timotrinan; tiroidni stimulišući hormon; tin etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; totipotentni faktor stem ćelija; inhibitori translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitori tiroszin kinaze; tirfostini; UBC inhibitori; ubenimeks; faktor inhibicije rasta kojije izveden iz urogenitalnog sinusa; antagonisti urokinazong receptora; vapreotid; variolin B; vektor sistem, eritrocitna genska terapija; velarezol; veramin; verdins; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilascorb; i zinostatin stimalamer.
Primeri korisni terapeutskih sredstava za lečenje i prevenciju UI obuhvataju, ali bez organičenja samo na njih propantelin, imipramin, hiksiamin, oksibutinin, i dikiklomin.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili prevenciju čira obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, antacide kao što su aluminijum hidrohlorid, magnezijum hidrohlorid, natrijum bikarbonat i kalcijum bikarbonat; sukraflat; jedinjenja bizmuta kao što su bizmut subsalicilati i bizmut subcitrati; H2antagonisti kao što je cimetidin, ranitidin, famotidin, i nizatidin; hT, K<+>- ATPazne inhibitore kao što su omeprazol, iansoprazol, i lansoprazol; karbenoksolon; misprostol; i antibiotike kao što su tetraciklin, metronidazol, timidazol, klaritromicin, i amoksicilin.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili prevenciju IBD obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, antiholinergične lekove; difenoksilat: loperamid; deodorisanu tinkturu opijuma; kodein; antibiotike širokog spektra kao što je metronidazol; sulfasalazin; olsalazi; mezalamin; prednison; azatioprin; merkaptopurin; i metotreksat.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili prevencu IBS obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, propantelin; agoniste muskarinskog receptora kao što su pirenzapin, metoktramin, ipratropium, tiotropium, skopolamin, metskopolamin, homatropin, homatropin metilbromid, i metantelin; i antidiaretici kao što su difenoksilat i loperamid.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili prevenciju poremećaja zavisnosti uključuju ali bez ogrnaičenja samo na njih metadon, dezipramin, amantadin, fluoksetin, buprenorfin, opijatni agonist, 3-fenoksipiridin, levometadil acetat hidrohlorid, i agonisti serotonina.
Primeri korisnih teraputskih sredstava za lečenje ili sprečavanje Parkinsonove bolesti i parkinsonizma obuhvataju, ali bez organičenja samo na njih, karbidopa/levodopa, pergolid, bromokriptin, ropinirol, pramipeksol, entakpon, tolkpon, selegilin, amantadin i triheksifenidil hidrohlorid.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili sprečavanje uznemirenosti obuhvataju ali bez ograničenja samo na njih, benzodiazepine, kao što su alprazolam, brotizolam, hlordiazepoksid, klobazam, klonazepam, klorazepat, demoksepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oksazepam, prazepam, kuazepam, temazepam, i triazolam; ne-benzodiazepinnska sredstva, kao što su buspiron, gepiron, ipzaprion, tiospiron, zolpikon, zolpidem, i zaleplon; trankilizeri, kao što su barbiturati,na pr.,amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metoheksital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital, i tiopental; i propandiol karbamati, kao što su meprobamat i tibamat.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili sprečavanje epilepsije obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, karbamazepin, etosuksimid, gabapentin, lamotrignin, fenobarbital, fenitoin, primidon, valproinsku kiselinu, trimetadion, bemzodiaepine, gabapentin, lamotrigin, y-vinil GABA, acetazolamid, i felbamat.
Primeri korisnih teraputskih sredstava za lečenje ili prevenciju udara obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, antikoagulante kao što su heparin, sredstva koja razbijaju ugruške kao što su streptokinaze ili tkivni aktivator plazminogena, sredstva koja smanjuju oticanje kao što su manitol ili kortikosteroidi i acetilsalicilnu kiselinu.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili sprečavanje napada obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, karbamazepin, etosuksimid, gabapentin, lamotrignin, fenobarbital, fenitoin, primidon, valproninsku kiselinu, trimetadion, bemzodiaepine, gabapentin, lamotrigine, y-vinil GABA, acetazolamid, i felbamat.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili sprečavanje stanja pruritusa obuhvataju, ali bez ogrničenja samo na njih, naltrekson; nalmefen; danazol; triciklike kao što su amitriptilin, imipramin, i doksepin; antidepresive kao što su oni dole dati, mentol; kamfor; fenol; pramoksin; kapsaicin; tar; steroidi; i antihistaminici.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili sprečavanje psihoza uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, fenotiazine kao što su hlorpromazin hidrohlorid, mezoridazin bezilat, i toridazin hidrohlorid; tioksanteni kao što su hloroprotiksen i tiotiksen hidrohlorid; klozapin; risperidon; olanzapin; kuetiapin; kuetiapin fumarat; haloperidol; haloperidol dekanoat; loksapin sukcinat; molindon hidrohlorid; pimozid; i ziprasidon.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili sprečavanje Huntingtonove horeje obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, haloperidol i pimozid.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečnje ili sprečavanja ALS uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, baklofen, neurotrofne faktore, riluzol, tizanidin, benzodiazepine kao što su klonazepan i dantrolen.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili prevenciju saznajnih poremećaja obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, sredstva za lečenje ili prevenciju demencije kao što su takrin; donepezil; ibuprofen; antipsihotični lekovi kao što su thioridazin i haloperidol; i lekovi antidepresivi kao što su oni dole navedeni.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili sprečavanje migrene obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, sumatriptan; metisergid; ergotamin; kal'ein; i beta-blokatore kao što su propranolol, verapamil, i divalproeks.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili prevenciju povraćanja uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, antagoniste 5-HT3receptora kao što su ondansetron, dolasetron, granisetron, i tropisetron; antagoniste receptora dopamina kao što su prohlorperazin, tietilperazin, hiorpromazin, metoklopramid, i domperidon; glukokortikosteroidi kao što je deksametazon; i benzodiazepine kao što su lorazepam i alprazolam.
Primer korisnih terapetskih sredstava za lečenje ili sprečavanje diskinezije obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, rezerpin i tetrabenazin.
Primeri korisnih terapeutskih sredstava za lečenje ili sprečavanje depresije obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, triciklične antidepresive kao što su mitriptilin, amoksapin, bupropion, klomipramin, dezipramin, doksepin, imipramin, maprotilinr, nefazadon, nortriptilin, protriptilin, trazodon, trimipramin, i venlaflaksin; selektivne inhibitore ponovonog uzimanja serotonina kao što su citalopram, (S)-citalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, i setralin; inhibitore monoaminskih oksidaza kao što su izokarbokszid, pargilin, fenelzin, i tranilcipromin; i psihostimulansi kao što su dekstroamfetamin i metilfenidat.
Jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina i ostalih terapeutskih sredstava mogu reagovati aditivno ili, u jednom izvođenju sinergistički. U jednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina je davano konkurentno sa drugim terapeutskim sredstvima, na primer, može biti davano kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i efikasnu količinu drugog terapeutskog sredstva. Alternativno, kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i različite kompozicije koje sadrže efikasnu količinu drugih terapeutskih sredstava mogu biti konkurentno davane. Ujošjednom izvođenju, efektivna količina jedinjenja nitro(cijano)viniIpiperazina je davana pre ili posle davanja efektivne količine drugog terapeutskog sredstva. U ovom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina je davano u toku terapeutskog dejstva drugog terapeutskog sredstva, ili je drugo terapeutsko sredstvo davano u toku terapeutskog dejstva jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina za lečenje ili prevenciju zdravstvenog stanja.
Kompozicija prema pronalasku je pripremljena postupkom koji obuhvata mešanje jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta. Mešanje može biti postignuto korišćenjem postupaka poznatih za mešanje jedinjenja (ili soli) i farmaceutski prihvatljivoh nosača. U jednom izvođenju, jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina je prisutno u kompoziciji u efikasnoj količini.
4.9 Kitovi
Pronalazak obuhvata kitove koji mogu pojednostaviti davanje životinji jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Tipičan kit prema pronalasku obuhvata jedinični dozni oblik jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina. U jednom izvođenju, jedinični dozni oblik je sud, koji može biti sterilan, koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina i farmaceutski prihvatljivog sredstva. Kit može dalje obuhvatati nalepljeno ili odštampano uputstvo za upotrebu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina za lečenje zdravstvenog stanja. Kit može takođe obuhvatati jedinični dozni oblik drugog terapeutskog sredstva, na primer, drugi sud koji sadrži efikasnu količinu drugog terapeutskog sredstva i farmaceutski prihvatljivog nosača i ekscipijenta. Ujošjednom izvođenju, kit obuhvata sud koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina, efikasnu količinu drugog terapeutskog sredstva i farmaceutski prihvatljivog nosača ili ekscipijenta. Primeri drugih terapeutskih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih one gore navedene.
Kitovi prema pronalasku mogu dalje obuhvatati uređaj kojije korisan za davanje jediničnih doznih oblika. Primeri takvog uređaja obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih špric, infuzionu kesu, flaster, inhalator i enema kesu.
Sledeći primeri su dati kao pomoć u razumevanju pronalaska i ne treba smatrati da specifično ograničavaju ovde opisani pronalazak za kojije tražena zaštita. Varijacije pronalaska, uključujući supstitucije svih ekvivalenata sada poznatih ili kasnije razvijenih, koji bi bili učinjeni od strane ljudi iz štuke, i promene u formulaciji ili promene u planu eksperimenta treba smatrati da su obuhvaćeni ovim pronalaskom.
5.Primeri
Primeri 1-8 odnose se na ilustrativne sinteze jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
5.1Primer 1: Sinteza jedinjenja E14( a)
2,3-Dihloropiridin (5) (5 g) j pjperazin (6) (8 g, 94.5 mmol) (svaki komercijalno dostupan kod Sigma-Aldrich) su rastvoreni u 70 mL DMF. U rezultujući rastvor dodat je DIEA (12.21 g, 94.5 mmol) i rezultujuća reakcija je smeša koja je omogućena da se meša na temperaturi od oko 150°C u toku oko 15 h. Dodati su voda (100 mL) i etil acetat (150 mL) u reakcionu smešu i odvojene su organska faza i neorganska faza. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom (oko 100 mL/ekstrkciji) i sakupljeni su slojevi etil acetata. Sakupljeni slojevi etil acetata su zatim isprani sa vodom (50 mL), isprani sa rastvorom soli (50 mL), i osušeni (Na2S04). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak kojije prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel eluiran sa 20% metanolom u etil acetatu) da bi se dobilo jedinjenje formule 4 (5.2 g, 81% prinos).
4-zzo-propil anilin (1) (0.5 g, 3.6 mmol) i l,l-bis(metiltio)-2-nitroetilen
(H) (0.61 g, 3.6 mmol) (komercijalno dostupni od Sigma-Aldrich) su rastvorni u etanolu i rezultujući rastvor je zagrevan do refluksa u toku oko 2 h. Rastvarač je uklonjen pod
sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak kojije prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel eluiran sa gradijentom od 10% etil acetata u heksanu do 20% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje formule 3 kao žute čvrste supstance (85 mg, 93% prinos).
Jedinjenje formule 3 i jedinjenje formule 4 su bila rastvorena u 50 mL etanola i rezultujući rastvor je zagrevan do temeprature refluksa u toku oko 2 h. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (silika gel eluiran sa gradijentom od 20% etil acetata u heksanu do 50% etil acetata u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje E14(a) kao žuta čvrsta supstanca (55 mg, 68% prinos). Identitiet jedinjenja E14(a) je bio potvrđen pomoću<*>H NMR i masene spektrometrije (MS).
Jedinjenje E14(a): 1H NMR (400 MHz CD3OD): 8 1.3 (bs. 6H), 2.72 (m, IH), 3.33 (bd. 4H), 3.45 (bd, 4H). 6.72 (s,lH), 6.91 (m, IH), 7.15 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.65 (t, IH), 8.22 (t, IH), 11.09 (s, IH) ppm.
MS (EI): m/z = 401 (m + 1).
5.2 Primer 2: Sinteza jedinjenja El( a)
Jedinjenje El(a) je pripremljeno postupkom kojije analogan onome korišćenom za dobijanje jedinjenja E14(a) osim što je 4-rerc-butil anilin (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich) korišćen umesto 4-/zo-propiI anilina. Identitet jedinjenja El(a) je bio potvrđen korišćenjem 'H NMR i MS.
Jedinjenje El(a): 'H NMR (400 MHzCD3OD): 5 1.3 (s, 9H), 3.33-3.75 (bd, 4H), 3.40-3.45 (bd, 4H), 6.72 (s, IH), 6.91 (m,lH), 7.35 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.65 (t, IH), 8.22 (t, IH), 11.09 (s, IH) ppm.
MS(EI): m/z = 415(m + 1).
5.3 Primer 3: Sinteza jedinjenja E141( a)
Jedinjenje E141(a)je dobijeno postupkom kojije analogan onome korišćenom za dobijanje jedinjenja El(a) osim što je 4, 5-dihloropirimidin bio korišćen usmesto 2, 3-dihloropiridina. Identitet jedinjenja E141(a) je bio potvrđen pomoću 'H NMR i MS.
Jedinjenje E141(a): 'H NMR (400 MHz CD3OD): 8 1.3 (s, 9H), 3.32-3.34 (bd, 4H), 3.35-3.36 (bd, 4H), 6.72 (s, IH), 7.25 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.99 (s, IH), 8.22 (s, IH), 11.19 (s, IH) ppm.
MS(EI): m/z = 416(m+ 1).
5.4 Primer 4: Sinteza jedinjenja E7( a)
Jedinjenje E7(a) je pripremljeno postupkom kojije analogan onome korišćenom za dobijanje jedinjenja E14(a) osim što je 4-trifluorometiI anilin korišćen umesto 4-/zo-propil anilina. Identitet jedinjenja E7(a) je bio potvrđen pomoću<*>H NMR iMS.
Jedinjenje E7(a): 'H NMR (400 MHz CD3OD): 8 3.25-4.25 (bm, 8H), 5.68 (s, IH), 7.23 (m, IH), 7.35 (m, 2H), 7.88 (t, 2H), 7.91 (m, IH), 7.22 (t, IH), 10.01 (s, IH) ppm.
MS(EI): m/z = 427(m+ 1).
5.5 Primer 5: Sinteza jedinjenja E267( a)
Jedinjenje E267(a)je dobijeno postupkom kojije analogan onome korišćenom za pripremanje jedinjenja El(a) osim što je 4,5-dihloro-2-tia-l,3-diazol korišćen usmesto 2,3-dihloropiridina. Identitet jedinjenja E267(a) je bio potvrđen pomoću 'HNMR i MS.
Jedinjenje E267(a): 'H NMR (400 MHz CD3OD): 8 1.3 (s, 9H), 3.12-3.14 (bd,4H), 3.25-3.26 (bd, 4H), 6.52 (s, IH), 7.15 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 11.20 (s, IH) ppm.
MS(EI): m/z = 422(m+ 1).
5.6 Primer 6: Sinteza jedinjenja El( c)
Jedinjenje El(c) je pripremljeno postupkom kojije analogan onome korišenom za dobijanje jedinjenja El(a) osim što je (R)-2-metilpiperazin (komercijalno dostupan od Sigma-Aldrich) bio korišćen umesto piperazina. Identitet jedinjenja El(c) je potvrđen pomoću<]>H NMR i MS.
Jedinjenje El(c):<!>H NMR (400 MHz CD3OD): 8 1.3 (s, 9H), 1.52 (t, 3H), 2.85-2.87 (bm, 2H), 3.25-3.27 (bm, 3H), 3.68 (s, IH), 3.72 (s,lH), 6.58 (s, IH), 6.75 (m, IH), 7.12 (m,2H), 7.55 (t, 2H), 7.79 (t, IH), 8.25 (s, IH), 11.35 (s, IH) ppm.
MS(EI): m/z = 429(m + 1).
5.7 Primer 7: Sinteza jedinjenja E43( a)
Jedinjenje E43(a) je pripremljeno postupkom kojije analogan onome korišćenom za dobijanje jedinjenja El(a) osim što je 2-hloro-3-trifluorometilpiridin bio korišćen umesto 2,3-dihloropiridina. Identitet jedinjenja E43(a) je bio potvrđen korišćenjem<!>H NMR i MS.
Jedinjenje E43(a): 'H NMR (400 MHz CD3OD): 8 1.35 (s, 9H), 3.54 (t, 4H), 3.60 (t, 4H), 6.55 (s, IH), 7.12 (m, IH), 7.21 (t,2H), 7.49 (t, 2H), 7.78 (d, IH), 8.45 (s, IH), 11.05 (s, IH) ppm.
MS (EI): m/z = 449 (m + 1).
5.8Primer8: SintezajedinjenjaDlfa)
terc-Butilizocijanat, 5, (0.353 g, 2.5. mmol) (komercijalno dostupan od Lancaster Chemicals of Windham, NH (www.lancastersynthesis.com));4-rerc-butilizotiocijanat, 6, (komercijalno dostupan od Transworld Chemicals, Inc. of Rockville, MD)), i DIEA (0.87 mL, 5 mmol) su rastvoreni u DMF i rezultujući rastvor je mešan u toku oko 16 h na 25°C da bi se dobilo jedinjenje 7. Reakcija je praćena korišćenjem tečne hromatografije pod visokim pritiskom do završetka reakcije. Kada je reakcija završena, u reakcionu smešu su dodati piperazin 4 (0.593 g, 3 mmol) i DIC (0.568 g, 4.5 mmol) i omogućeno je da se reakciona smeša meša oko 18 h na temepraturi od oko 25°C. Zatim je uklonjen rastvarač pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak. Rezultujući ostatak je prečišćen korišćenjem hromatogarije na kolini sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom od 5:95 etil acetat:heksan do 20:80 etil acetat:heksan da bi se dobilo jedinjenje Dl(a) kao čvrsta supstanca (110 mg, 9% prinos). Identitet jedinjenja Dl(a) je bio potvrđen korišćenjem 'H NMR i MS.
Jedinjenje Dl(a):'H NMR (400 MH2CDCI3): 5 1.3(s,9H), 1.51 i 1.58 (s, 9H), 3.35-3.40 (m, 4H), 3.43-3.48 (m, 411), 6.85 (dd, IH), 6.95 (d, 2H), 7.37 (d. 2H), 7.58 (dd, IH), 8.14 (dd, IH), 9.85 (s, IH) ppm.
MS (EI): m/z = 496 (m+1).
5.9Primer 9: Vezivanje jedinjenja nitro( ciiano) vinilpiperazina za mGluR5
Sledeći test može biti korišćen da pokaže da se jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina vezuju za mGluR5 i prema tome su korisna za lečenje ili prevenciju,npr.bola.
Ćelijske kulture: Primarne glijalne ćelije su pripremljene iz korteksa Sprague-Dawley embriona starih 18 dana. Korteksi su secirani i zatim razdvojeni sitnjenjem. Rezultujući ćelijski homogenat je prevučen na prethodno obložene TI75 balone sa poli-D-lizinom (BIOCOAT, komerijalno dostupan od Becton Dickinson and Company Inc. of Franklin Lakes, NJ) u Dulbelcco's Modified Eagle's Medium ("DMEM," pH 7.4), puferisnim sa 25 mM HEPES, i obogaćenim sa 15% fetalnog telećeg seruma ("FCS," komercijalno dostupnog od Hyclone Laboratories Inc. of Omaha, NE), i inkubiran na 37°C i 5% CO2. Posle 24 h, obogaćenje FCS je smanjeno na 10%. Šestog dana, oligodendrociti i mikroglije su uklonjene jakim lupanjem strana balona. Jedan dan posle ovog stupnja prečišćavanja, ustanovljene su sekundarne kulture astrocita podprevlačenjem na prethodno obložene 96 balone TI 75sa poli-D-lizinom (BIOCOAT) sa gustinom od 65,000 ćelija/bunarčiću u DMEM i 10% FCS. Posle 24 h, astrociti su isprani sa medijumom bez seruma i zatim kultivisani u DMEM, bez glutamata, obogaćenom sa 0.5% FCS, 20 mM HEPES, 10 ng/mL epidermalnog faktora rasta ("EGF"), 1 mM natrijum piruvata, i IX penicilin/streptomicin na pH 7.5 u toku 3 do 5 dana na 37°C i 5% CO2 Postupak omogućava ekspresiju mGluR5 receptora od strane astrocita, kao što je pokazano u S. Milleret al., J. NeuroscienceL5(9):6103-6109
(1995).
Protokol testa: Posle 3-5 dana inkubacije sa EGF, astrocite su isprane sa 127 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 700 mM NaH2P04, 2 mM CaCl2, 5 mM NaHC03, 8 mM HEPES, 10 mM glukozom na pH 7.4 ("pufer za test") i napunjene sa bojom fluo-4 (komercijalno dostupnom od Molecular Probes Inc. od Eugene, OR) korišćenjem 0.1 mL pufera za test koji sadrži fluo-4 (3 mM konačno). Nakon 90 minuta posle punjenja boje, ćelije su zatim isprane dva puta sa 0.2 mL puferom za test i resupendovane u 0.1 mL pufera za test. Ploče koje sadrže astrocite su zatim premeštene u fluorometriski čitač ploča (Fluorometric Imaging Plate reader-"FLlPR,<v>komercijalno dostupan od Molecular Devices Corporation of Sunnvvale, CA) za procenu fluksa mobilizacije kalcijuma u prisustvu glutamata i u prisutvu ili odsustvu antagonista. Posle praćenja fluorescencije u toku 15 sekundi da bi se ustanovila bazna linija, DMSO rastvori koji sadrže različite koncentracije jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina razblažene u puferu za test (0.05 mL 4X razblaženja za kompetitivne krive) su dodati na ćelijske ploče i fluorescencija je praćena u toku 2 minuta. Zatim je dodato 0.05 mL 4X glutamatnog rastvora (agonist) u svaki bunarčić da bi se obezbedila krajnja glutamatna koncentracija u svakom bunarčiću od 10 mM. Zatim je praćena fluorescencija ploče u toku dodatnih 60 sekundi posle dodavanja agonista. Krajnja DMSO koncentracija u testu je 1.0%. U svakom eksperimetnu, praćena je fluorescencija kao funkcija vremena i podaci su analizirani korišćenjem Microsoft Excel i GraphPad Prism. Krive doznog odgovora su uklapane koristeći nelinearnu regresiju da bi se odredila IC5ovrednost. U svakom ekspreimentu, svaka tačka je određena dva puta.
5.10 Primer 10:In Vivotestovi za prevenciju ili lečenje bola
Testirane životinje: U svakom eksperimentu korišćeni su pacovi čija težina je bila između 200-260 g na početku eksperimenta. Pacovi su grupno smešteni i imali su slobodan pristup hrani i vodi sve vreme, osim pre oralnog davanja jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina kada je hrana bila uklonjena 16 h pre doziranja. Kontrolna grupaje služila za upoređivanje sa pacovima koji su tretirani sa jedinjenjem nitro(cijano)vinilpiperazina. Kontrolnoj grupi je davan nosač jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina. Zapremina datog nosača kontrolnoj grupi je ista kao zapremina nosača i jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina data testiranoj grupi.
Akutni bol: Da bi se procenilo dejstvo jedinjenja nitro(cijano)viniIpiperazina za lečenje ili prevenciju akutnog bola, može biti korišćen test udarnja repa pacova. Pacovi su blago zadržani rukom i rep je izložen usmerenom snopu izvora toplote na mestu 5 cm od vrha, korišćenjem jedinice za udaranje repa (Model 7360, komercijalno dostupan od Ugo Basile of Italy). Latence udaranja repa su definisane kao interval između početka termalnog stimulansa i udaranja repa. Životinje koje ne odgovaraju u toku 20 sekundi su uklonjenje iz jedinice za udaranje repa i dodeljena im je latenca povlačenja od 20 sekundi. Latence udaranja repom su merene neposredno pre (pre-tretmana) i 1, 3, i 5 sati posle davanja jedinjenja nitro(cijano)viniIpiperazina. Podaci su izraženi kao latenca(e) udaranja repom i procenat maksimalnog mogućeg efekata (% MPE),(/., 20 sekundi, su izračunavani kao što sledi:
Test udaranja repa pacova je opisan u F.E. D'Amouret al,"A Method for Determining Loss of PainSensation," J. Pharmacol. Exp. Ther.72:74-79 (1941).
Akutni bol može biti procenjen merenjem životinjskog odgovora prema škodljivom mehaničkom stimulansu određivanja praga povlačenja šape, (pavv withdrawal threshold - "PWT"), kao što je dole opisano.
Bol zapaljenja: Da bi se procenilo dejstvo jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina u lečenju ili sprečavanju bola zapaljenja korišćen je model Freund-ovog kompletnog adjuvanta ("FCA") za bol zapaljenja. Zapaljenje zadnje šape pacova izazvano sa FCA je u vezi sa razvojem trajne inflamatorne mehaničke hiperalgezije i obezbeđuje pouzdano predviđanje anti-hiperalgetičkog dejstva klinički korisnih analgetičkih lekova (L. Barthoet al,"Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hvperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,"Naunyn- Schmiedeberg ' s Archives of Pharmacology342:666-670 (1990)). U levu zadnju šapu svake životinje dato je 50 u.L 50% FCA injekcijom u taban. 24 h posle injekcije, životinja je procenjivana na odgovor na škodljivi mehanički stimulans određivanjem PWT, kao što je dole opisano. Pacovima je zatim data pojedinačna injekcija 1, 3, 10, ili 30 mg/kg jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina; 30 mg/kg kontrole odabrane od Celebrex, indometacina ili naprokesna; ili nosača. Odgovori na škodljiv mehanički stimulans su zatim određeni 1, 3, 5, i 24 h posle davanja. Procenat preokrenute hiperalgezije za svaku životinju je definisan kao:
Neuropatski bol: Da bi se procenilo dejstvo jedinjenja nitro(cijano)vini!piperazina u lečenju ili prevenciji neuropatskog bola može biti korišćen ili Seltzerov model ili Chungov model.
U Seltzerovom modelu, korišćen je model parcijalnog podvezivanja šijatičkog nerva za neuropatski bol da bi izazvao neuropatsku hiperalgeziju kod pacova (Z. Seltzeret al,"A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injurv,"Pain43:205-218 (1990)). Parcijalno vezivanje levog šijatičkog nerva je izvedeno pod inhalacionom anestezijom enfluran/02. Posle izazvane anestezije, levi but pacova je obrijan i šijatiki nerv je izložen visoko na butu kroz mali rez i pažljivo očišćen od okolnog sastavnog tkiva na mestu u blizini trohantera upravo distalno od tačke na kojoj se nerv posteriornog bicepsa semitendinozusa grana na običan šijatički nerv. Svileni konac 7-0 je umetnut u nerv sa 3/8 zakrivljenom, suprotno prodirujućom mini iglom i čvrsto podvezan tako daje 1/3 do 1/2 deblijne dorzanlog nerva obuhvaćeno povezom. Rana je zatvorena sa jednim zašivanjem mišića (4-0 najlon (VicrvI)) i tečnošću koja se stvrdne u kontaktu sa tkivom ('vetbond tissue glue'). Posle operacije, površina rane je posuta sa antibiotskim praškom. Prividno tretirani pacovi su podvrgnuti identičnoj hiruškoj proceduri osim što je šijatički nerv nije obrađen. Posle operacije, životinje su izmerene i smeštene na toplu podlogu dok se nisu oporavile od anestezije. Životinje su zatim vraćene u njihove kaveze do početka njihovog bihejvioralnog testiranja. Procenjivan je odgovor životinje na škodljiv mehanički stimulans određivanjem, kao što je dole opisano, pre hiruške intervencije (bazna linija), a zatim neposredno pre i 1, 3, i 5 h posle davanja leka u zadnju šapu životinje. Procenat reverzne neuropatske hiperalgezije je definisan kao:
Na Chung-ovom modelu, korišćen je model podvezivanja spinalnog nerva za neuropatski bol da bi dobila mehanička hiperalgezija, termalna hiperagezija i taktilna alodinija kod pacova. Operacija je izvedena pod inhalacionom anestezijom izofluran/02. Posle izazivanja anestezije rez od 3 crnje napravljen i levi paraspinalni mišići su odvojeni od spinoznog nastavka na nivoima L4- S2.L(,transverzni nastavak je pažljivo uklonjen sa parom malih klješta da bi se vizualno identifikovali L4- L6spinalni nervi. Levi L5(ili L5iliLe)spinalni nerv(i) je izolovan i čvrsto vezan sa svilenim koncem. Kompletna hemostaza je potvrđena i rana je zašivena korišćenjem neapsorbujućih šavova, kao što je najlon ili nerđajuće čelične kopče. Prividno tretirani pacovi su podvrgnuti identičnom hiruškom postupku osim stoje spinalni nerv(i) nije obrađen. Posle operacije životinje su izmerene, dana im je subkutanozna injekcija (s.c.) rastvora soli ili Ringerovih Iaktata, oblast rane je posuta sa praškom antibiotika i držani su na toploj podlozi dok se nisu oporavili od anestezije. Životinje su zatim bile vraćene u njihve kaveze do početka bihejvioralnog testiranja. Procenjivan je odgovor životinja na štetni mehanički stimulans određivanjem PWT, kao što je dole opisano, pre operacije (bazna linija), zatim neposredno pre i 1, 3, i 5 h posle početka davanja jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazine u Ievu zadnju nogu životinje. Procenjivan je odgovor životinja na na štetni termički stimulans ili na taktilnu alodiniju, kao stoje dole opisano. Chunga-ov model za neuropatski bolje opisan u S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathv Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,"Pain50(3):355-363 (1992).
Odgovor na mehanički stimulans kao procena mehaničke hiperalgezije: Test pritiska na šapu može biti korišćen za procenu mehaničke hiperalgezije. Za ovaj test, prag povlačenja zadnje noge (PVVT) zbog škodljivog mehaničkog stimulansa je određivan pomoću analgezimetra (Model 7200, komercijalno dostupan od Ugo Basile iz Italije) kao što je opisano u C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,"Pharmacology Biochemistry and Behavior31:451 -455 (1988). Maksimalna težina koja može biti primenjena na zadnju šapu je podešena na 250 g i kao krajnja tačka je uzeto potpuno povlačenje šape. PWT je određivan jednom za svakog pacova u svakoj vremenskoj tačci i samo oštećena (ipsilateralna) šapa je testirana.
Odgovor na termalni stimulans kao procena termalne hiperalgezije: Za
procenu termalne hiperalgezije može biti korišćen test na tabanu. Za ovaj test, latence povlačenja zadnje šape u odnosu na škodljivi termalni stimulans su određivane korišćenjem uređaja za test na tabanu (komercijalno dostupnog od Ugo Basile iz Italije) pomoću tehnika opisanih u K. Hargreaveset al.,"A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hvperaigesia,"Pain32(l):77-88 (1988). Maksimalno vreme izlaganja je podešeno na 32 sekunde da bi se izbeglo oštećenje tkiva a dirigovano povlačenje šape sa izvora toplote je uzeto kao krajnja. U svakoj vremenskoj tačci određivane su tri latence i uzeta je srednja vrednost. Samo oštećena (ipsilateralna) šapa je testirana.
Procena taktilne alodinije: Da bi se procenila taktilna alodinija, pacovi su smešteni u čiste, odeljke od pleksiglasa sa podom od žičane mreže i omogućeno je navikavanje od bar 15 minuta. Posle privikavanja, serije von Frey-evih monofilamenata je primenjena na planarnu površinu levog (operisanog) stopala svakog pacova. Serije von Frey-evih monofilamenata se sastoji od šest monofilamenata rastućeg prečnika, a prvo se primenjuje vlakno sa najmanjim prečnikom. Izvedeno je pet testova sa svakim filamentom u razmaku od 2 minuta. Svaka primerna je trajala od 4-8 sekundi ili dok nije primećeno ponašanje nociceptivnog povlačenja. Skupljanje, povlačenje šape ili lizanje šape se smatralo nociceptivnim bihejvioralnim odgovorom.
5.11 Primer 11:In Vivo testovi za prevenciju ili lečenje uznemirenosti
Test povišene prednosti u lavirintu ili test šok sonde za zakopavanjem mogu biti korišćeni za procenjivanje anksiolitičke aktivnosti jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina kod pacova ili miševa.
Test povišene prednosti u lavirintu: Test povećane prednosti sastoji se od platforme sa 4 kraka, dva otvorena i dva zatvorena (50 x 10 x 50 cm okružena sa otvorenim krovom). Pacovi (ili miševi) su smešteni u centar platforme, na raskrsnicu 4 kraka, okrenuti ka jednom zatvorenom kraku. U toku testiranja beleženo je vreme provedeno u otvorenim kracima naspram zatvorenih kraka i broj ulazka u otvorene krakove. Ovaj test je izvođen pre davanja leka i ponovo posle davanja leka. Rezultati testa su izraženi kao srednje vreme provedeno u otvorenim kracima i srednji broj ulazaka u otvorene krake. Poznati anksiolitiči lekovi povećavaju oba, vreme provedeno u otvorenim karakovima i broj ulazaka u otvorene krakove. Test povećane prednosti u lavirintu jc opisan u D. Trcit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Revievv,"Neuroscience & Biobe/ iavioral Rev;ews9(2):203-222 (1985).
Test šok sonde sa zakopavanjem: Za test šok sonde sa zakopavanjem uređaj za testiranje se sastojao od kutije pleksiglasa veličine 40 x 30 x 40 cm, jednako pokrivene sa približno 5 cm materijala kao prostirke za životinje ('kitty litter'adsorbent mirisa) sa malim otvorom najednom kraju kroz kojije umetnuta šok sonda (dužine 6.5 cm i prečnika 0.5 cm). Šok sonda od pleksiglasa je helikoiđno omotana sa dve bakrene žice kroz koje se pušta električna struja. Struja je podešena na 2 mA. Pacovi su smešteni u aparat za testiranje u toku 30 min 4 uzastopna dana bez šok sonde u kutiji. Na dan testiranja, pacovi su smešteni ujedan ćošak komore za testiranje posle davanja leka. U sondi nema struje dok je pacovi ne dodirnu sa njuškom ili prednjim šapama, pri čemu na kratko ih udari 2 mA. Period testiranja od 15 min počinje od prvog udara pacova i u sondi je struja do kraja perioda testiranja. Udar izaziva reakciju zakopavanja kod pacova. Posle prvog udara, vreme koje su pacovi proveli rasipajući prostrti materijal ili preko sonde sa njihovom njuškom ili prednjim šapama (ponašanje zakopavanja) je mereno kao i broj udara izazvanih kontaktom pacova sa sondom. Poznati anksiolitički lekovi utiču na smanjenje zakopavanja. Pored toga, indeks reaktivnosti pacova na svaki udar je beležen na skali sa 4 vrednosti. Ukupno vreme mirovanja provedeno u toku testiranja od 15 min je korišćeno kao indeks opšte aktivnosti. Test šok sonde sa zakopavanjem je opisan u D. Treit, 1985,supra.
5.12 Primer 12:In Vivotestovi zaprevenciju ili lečenje
poremećaja zavisnosti
Test uslovljene sklonosti ka mestu ili test samodavanja leka mogu biti korišćeni u proceni osobina jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina da ublaže korisne osobine poznatih lekova koji se zloupotrebljavaju.
Test uslovljene sklonosti ka mestu : Uređaj za test uslovljene sklonosti ka mestu sastoji se od dva velika odeljka (45 x 45 x 30 cm) napravljena od drveta sa prednjim zidom od pleksiglasa. Ova dva velika odeljka su distinktivno različita. Vrata na kraju svakog velikog odeljaka vode u manju kutuju (36 x 18 x 20 cm) napravljenu od drveta, ofarbanu u sivo, sa plafonom od žičane mreže. Dva velika odeljka razlikuju se u nijansi (beo vs crnog), stepena osvetljenja (vrata od pleksiglasa na belom odeljku su prekrivena sa aluminijumskom folijom osim prozora od 7 x 7 cm), materijala (beli odeljak ima 3 cm debelu podnu ploču (40 x 40 cm) sa devet jednako raspoređenih rupa prečnika 5 cm, a crni ima pod od žičane mreže), i olfaktorno obeležje (rastvor soli u belom odeljku i 1 mL 10% sirćetne kiseline u crnom odeljku). Tokom privikavanja kao i na dan testiranja, vrata male kutije ostaju otvorena, dajući pacovu slobodan pristup u oba velika odeljka.
Prva sesija smeštanja pacova u uređaj je sesija privikavanja i ulazi u male sive odeljeke ostaju otvoreni dajući pacovu slobodan pristup u oba velika odeljaka. U toku privikavanja, pacovi generalno ne pokazuju sklonosti ka bilo kom odeljku. Posle privikavanja, pacovi su imali 6 uslovljenih sesija. Pacovi su podeljeni u 4 grupe: pred-tretiranje sa nosačem + nosač (kontrolna grupa), pred-tretiranje sa jednjenjem nitro(cijano)vinilpiperazina + nosač, pred-tretiranja sa nosačem + morfin, pred-tretiranje sa jedinjenjem nitro(cijano)viniIpiperazina + morfin. U toku svake uslovljenje sesije pacovu je injektovana jedna kombinacija lekova i ograničenje na jedan odeljak u toku 30 min. Sledećeg dana, pacovi koji su primilu tretman nosač + nosač i ograničeni na drugi veči odejak. Svaki pacov je primio tri uslovljene sesije koje su se sastojale od sparivanja 3 kombinacije lekova - odeljak i 3 nosača - odeljak. Redosled injekcija i sparivanja lek/odeljak su bili izjednačeni za grupe. Na dan testiranja, pacovi su injektovani pre testiranja (30 min do 1 h) sa ili morfinom ili nosačem i pacov je smešten u uređaj, a vrata u sivi odeljak ostala su otvorena i omogućeno je pacovu da istražuje celi uređaju toku 20 min. Beleženo je vreme provedeno u svakom od odeljaka. Poznati lekovi koji se mogu zloupotrebljavati povećavaju vreme provedeno odeljku sparenim sa lekom u toku sesije testiranja. Ukoliko jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina blokira ili smanjuje morfinom stečenu uslovljenu sklonost ka mestu (nagrada), neće biti razlike u vremenu provedenom na svakoj strani kod pacova prethodno tretiranih sa jedinjenjem nitro(cijano)vinilpiperazinom i grupa neće biti različita od grupe pacova kojoj je dat nosač + nosač u oda odeljka. Podaci će biti analizirani kao vreme provedeno u svakom od odeljaka (sparena kombinacija sa lekom naspram sparenog - nosača). Generalno, eksperiment je ponavljan minimalno sa 3 doze jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Test samodavanja leka: Uređaj za test samodavanja leka je standardna komercijalno dostupana komora koja se može podešavati. Pre početka ispitivanja lekova pacovi su trenirani da pritisnu polugu za nagradu hranom. Pošto je postignuto stabilno ponašanje pritiskivanja poluge, pacovi su testirani na pritiskivanje poluge za nagrađivanje lekom. Pacovima su implantirani hronični unutrašnji vratni kateteri za i.v. davanje jedinjenja i omogućeno je da se oporave u toku 7 dane pre početka treniranja. Eksperimentalne sesije su izvođene dnevno u toku 5 dana u sesijama od 3 h. Pacovi su trenirani za samodavanje poznatog leka koji se može zloupotrebljavati, kao stoje morim. Pacovima su zatim prikazane dve poluge, 'aktivna'poluga i 'pasivna' poluga. Pritiskanje aktivne poluge dovodi do infuzije fiksnog odnosa 1 (FR1) po rasporedu(/._/'., jedanpritisak dovodi do infuzije) praćen periodom pauze od 20 sekundi (signaliziranim sijanjem svetla iznad poluga). Pritiskanje neaktivne poluge dovodi do infuzije ekscipijenta. Treniranje se nastavlja dok se ukupan broj infuzija morfina stabiliše na ± 10% po sesiji. Trenirani pacovi su zatim korišćeni za procenivanje efekta pred tretiranja sa jedinjenjima nitro(cijano)vinilpiperazina na samodavanje leka. Na dan testa, pacovi su prethodno tretirani sa jedinjenjem nitro(cijano)vinilpiperazina ili ekscipijenta i zatim je omogućeno da se kao i obično lek samodaje. Ukoliko jedinjenje nitro(cijano)vinilpiperazina blokira korisan efekat morfina, pacovi prethodno tretirani sa jedinjenjem nitro(cijano)vinilpiperazina će pokazivati niži nivo odgovora u poređenju sa njihovim ranijim odnosom odgovora i u poređenju sa pacovima koji su tretirani sa ekscipijentom. Podaci su analizirani kao promena u broju infuzija leka po testiranoj sesiji (broj infuzija u toku sesije testiranja - broj infuzija u toku sesije treniranja).
5.13 Primer 13: Funkcionalni test za karakterizaciju
mGluR 1 antagonističke aktivnosti
Funkcionalni testovi za karakterizacij u mGluR 1 antagonističke aktivnosti su poznati u oblasti tehnike. Na primer, sledeći postupci mogu biti korišćeni.
Stvorena je mGluRl ćelijska linija CHO-pacova korišćenjem cDNK koja kodira mGluRl receptor (M. Masu and S. Nakanishi,Nature349: 760-765 (1991)). cDNK koja kodira mGluRl receptor pacova može se dobiti odna pr..,Prof. S. Nakanishi (Kvoto, Japan).
40,000 mGluRl ćelija CHO-pacova /bunarčiću su obložene na Costar 3409, crne ploče sa 96 bunarčića čistog dna, tretirane sa kulturom tkiva (komercijalno dostupne od Fisher Scientific of Chicago, IL) i inkubrane su u Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM, pH 7.4) obogaćenom sa glutaminom, 10% FBS, 1% Pen/Strep, i 500 ug/mL geneticinom u toku oko 12 h. mGluRl ćelije CHO-pacova su zatim isprane i tretirane Optimem medijumom (komercijalno dostupnim od Invitrogen, Carlsbad, CA) i inkubiranim u toku vremenskog perioda u opsegu od 1 do 4 sata pre punjenja ćelija sa Fluo-4. Posle inkubacije, ploče sa ćelijama su isprane sa puferom za punjenje (127 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 700 uM, NaH2P04, 2 mM CaCl2, 5
mM NaHCCM, 8 mM HEPES, i 10 mM glukoze, pH 7.4) i inkubirane sa 3 uM Fluo-4 u 0.1 mL pufcru za punjenje u toku 90 min. Zatim su ćelije dva puta isprane sa 0.2 mL pufera za punjenje, resuspendovane u 0.1 mL pufera za punjenje, i premeštene na FLIPR za merenje fluksa mobilizacije kalcijuma u prisustvu glutamata i u prisustvu ili odsustvu jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina.
Da bi se izmerio fluks mobilizacije kalcijuma, praćena je fluoresencija u toku 15 s da bi se ustanovila bazna linija i dodati su DMSO rastvori koji sadrže različite koncentracije jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina koji su bili u opsegu od oko 50 uM do oko 0.8 nM razblaženja u puferu za punjenje (0.05 mL 4X razblaženja), na ćelijske ploče i praćena je fluorescencija u toku 2 min. Zatim jc dodato 0.05 mL 4X glutamatnog rastvora (agonist) u svaki bunar da bi se obezbedila krajnja koncentracija glutamata u svakom bunarčiću od 10 uM i praćena je fluorescencija u toku oko 1 dodatnog minuta. Krajnja koncentracija DMSO u testu je 1%. U svakom eksperimentu praćena je fluoresencija kao funkcija vremena i podatak je analiziran korišćenjem nelinerane regresije da bi se odredila IC50vrednost. U svakom eksperimentu svaka tačka podataka je određivana dva puta.
5.14 Primer 14: Vezivanje jedinjenja nitro( ciiano) vinilpiperazina za VRI
Postupci za dokazivanje sposobnosti jedinjenja da inhibira VRI su poznati ljudima iz struke, na primer, oni postupci opisani u U.S. Patent br. 6,239,267 od Duckvvorthet al. ;U.S. Patent br. 6,406,908 od Mclntvreet al;ili U.S. Patent br. 6,335,180od Julius et al.
Vezivanje jedinejnje El( a) za VRI: Protokol testa
Koloniranje humanog VRI: Korišćena je humana RNK kičmene moždine (komercijalno dostupna od Clontech, Palo Alto, CA). Reverzna transkripcija je obavljena na 1.0 u,g ukupne RNK pomoću Thermoscript reverzne transkriptaze (komercijalno dostupne od Invitrogen) i oligo dT prajmera kao što je detaljno navedeno u njihovim uputstvima. Reakcije reverzne transkriptaze su inkubirane na 55°C u toku 1 h, inkativirane toplotom na 85°C u toku 5 min, i RNaze H-tretirane na 37°C u toku 20 min.
Humana VRI cDNA sekvenca je dobijena upoređivanjem sekvence humanog genoma, pre komentarisanja, objavljenje sekvence pacova. Sekvence introna su uklonjene i bočne sekvence egzona su bili spojene da obrazuju hipotetičnu humanu cDNK. Bočni prajmeri kodirajućcg regiona humanog VRI su dizajnirani kao što sledi: prednji prajmer, AAGATCT1 CGCTTjGTTGCACACTGGGCCACA; i reverzni prajmer,
GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT.
PCR VRI je pripremljen na jednoj desetini reakcione smeše reverzne transkripcije pomoću Expand Long Template polimeraze i Expand Buffer 2 u krajnjoj zapremini od 50 uL prema uputstvu proizvođača (Roche Applied Sciences, Indianapoh's, IN). Posle denaturacije na 94°C u toku 2 min PCR pojačavanje je izvedeno u 25 ciklusa na 94°C u toku 15 sec, 58°C u toku 30 sec, i 68°C u toku 3 min praćenim sa krajnjom inkubacijom na 72°C u toku 7 min da bi se završila amplifikacija. PCR proizvod od -2.8 kb je izolovan pomoću gela korišćenjem 1.0% agaroze, tris-acetatnog gela koji sadrži 1.6 ug/mL kristala ljubičastog i prečišćenog sa S.N.A.P. UV-Free Gel Purification Kit (komercijalno dostupan od Invitrogen). VRI PCR proizvodisu bili klonirani na pINDrV5-His-TOPO vektor (komercijalno dostupan od Invitrogen) prema uputstvima proizvođača. DNK preparati, digestija restrikcionim enzimima i preliminarno sekvencionisanje sa DNK su izvedeni prema standardnim protokolima. Sekvencioniranje pune dužine je potvrilo identitet humanog VRI.
Generacija inducibilnih ćelijskih linija: Ukoliko nije drugačije zabeleženo, reagensi ćelijskih kultura su nabavljeni od Life Technologies of Rockville, MD. HEK293-EcR ćelije koje eksprimuju ekdizon receptor (komercijalno dostupne od Invitrogen) su kultivisane u Grovvth Medium (Dulbecco's Modified Eagles Medium koji sadrži 10% fetalnog govećeg seruma (komercijalno dostupan od HYCLONE, Logan, UT), lx penicilin/streptomicin, Ix glutamin, 1 mM natrijum piruvat i 400 ug/mL zeocina (komercijalno dostupan od Invitrogen)). VRl-pIND konstrukti su transfektovani na HEK293-EcR ćelijsku liniju korišćenjem Fugene-ovog transfekcionog reagensa (komercijalno dostupnog od Roche Applied Sciences, Basel, Svvitzerland). Posle 48 h, ćelije su premeštene u Selection Medium (Grovvth Medium koji sadrži 300 u.g/mL G418 (komercijalno dostupan od Invitrogen)). Približno 3 nedelje kasnije individualne zeocin/G418 otporne kolonije su izolovane i ekspandirane. Da bi se identifikovali funkcionalni klonovi, višestruke kolonije su prevučene na ploče sa 96 bunarčića i ekspresija je izazvana u 48 h korišćenjem Selection Medium obogaćenog sa 5 u.M ponasteronom A ("PonA") (komercijalno dostupnog od Invitrogen). Na dan testiranja, ćelije su napunjene sa Fluo-4 (kalcijum - osetljivom bojom koja je komercijalno dostupna od Molecular Probes) i CAP-posredovan influks kalcijuma je meren korišćenjem FLIPR ka što je dole opisano. Funkcionalne kolonije su ponovo testirane, ekspandirane i održane zamrzavanjem.
Test na osnovu pH: Dva dana preizvođenja ovog testa, ćelije su zasejane na crne ploče 96-bunarčića čistog dna obložene sa poli-D-lizinom (komercijalno dostupne od Becton-Dickinson) sa 75,000 ćelija/bunaru u medijumu za rast koji sadrži 5 uM PonA da izazove ekspresiju. Na dan testiranja, ploče su isprane sa 0.2 mL lx Hank's Balanced Salt Solution (komercijano dostupnim od Life Technologies) koji sadrži 1.6 mM CaCb i 20 mM HEPES, pH 7.4 ("pufer za ispiranje"), i napunjen sa 0.1 mL pufera za ispiranje koji sadrži Fluo-4 (3 uM krajnja koncentracija, komercijalno dostupan od Molecular Probes). Posle 1 h, ćelije su isprane dva puta sa 0.2 mL pufera za ispiranje i resuspendovane u 0.05 mL lx Hank's Balanced Salt Solution koji sadrži 3.5 mM CaCh i 10 mM citrata, pH 7.4 ("pufer za test"). Ploče su zatim premeštene na FLIPR za testiranje. Jedinjenje El(a) je razblaženo u puferu za test, i 50 mL rezultujućeg rastvora je dodato u ploče sa ćelijama i rastvor je praćen u toku dva minuta. Krajna koncentracija jedinejnja El(a) koja je u opsegu od oko 50 pM do oko 3 u,M. Pufer agonista (ispran pufer titriran sa IN HC1 da bi dobio rastvor koji ima pH 5.5 kada se pomeša 1:1 sa puferom za test) (0.1 mL) je zatim dodat u svaki bunarčić, i ploče su inkubirane u toku dodatnog 1 min. Podaci su sakupljani u toku celog vremenskog perioda i analizirani korišćenjem Excel i Graph Pad Prism. Jedinjenje El(a) kada je testirano prema ovom protokolu imalo je IC5ood 290.7±67.4 (n = 4).
Test zasnovan na kapsaicinu: Dva dana pre izvođenja ovog testa, ćelije su zasejane na crne ploče sa 96 bunarčića čistog dna obložene sa poli-D-lizinom- (50,000 ćelija/bunaru) u medijumu za rast koji sadrži 5 u.M PonA da bi se izazvala ekspresija. Na dan testiranja, ploče su isprane sa 0.2 mL lx Hank's Balanced Salt Solution koji sadrži 1 mM CaCb i 20 mM HEPES, pH 7.4, i ćelije su napunjenje korišćenjem 0.1 mL pufera za ispiranje koji sadrži Fluo-4 (3 uM na kraju). Posle jednog h, ćelije su isprane dva puta sa 0.2 mL pufera za ispiranje i resuspendovane u 0.1 mL pufera za ispiranje. Ploče su premeštene u FLIPR za testiranje. 50 uL Jedinjenja El(a) razblaženog sa puferom za testiranje je dodato na ćelijske ploče i inkubirano u toku 2 min. Krajnja koncentracija jedinjenjaEl(a) jebila u opsegu od oko 50 pM do oko 3 uM. Humani VRI je bio aktiviran dodavanjem 50 uL kapsaicina (400 nM), i ploče su inkubirane u toku dodatnih 3 min. Sakupljeni su podaci u toku celog vremenskog perioda i analizirani pomoću Excel i GraphPad Prisni. Kada je jedinjenje El(a) testirano po ovom protokolu imalo je IC50od 92.2 ± 28 (n = 3).
Rezultati testa zasnovanog na pH i testa na bazi kapsaicina pokazuju da jedinjenje El(a), kao ilustrativan primer jedinjenja nitro(cijano)vinilpiperazina, vezuje se i menja aktivnost humanog VRI i prema tome je korisan za lečenje ili prevenciju bola, UI, čira, IBD ili IBS kod životinja.
Prikazani pronalazak ne treba da bude ograničen specifičnim izvođenjima opisanim u primerima čija je namera da prikažu nekoliko aspekata pronalaska, a bilo koja izvođenja koja su funkcionalni ekvivalenti su obuhvaćena ovim pronalaskom. Zaista, različite modifikacije pronalaska pored onih prikazanih i ovde opisanih će biti očigledne ljudima iz štuke i obuhvaćene su priloženim zahtevima.
Brojne reference su bile citirane, čiji opisi u celosti su uključeni ovde kao reference.
1. Jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome:
Ari je
R, je -H, -halo, -CH3, -CN, -N02, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, -CH(halo)2, ili -CH2(halo);
svaki R2je nezavisno:
(a) -halo, -OH, -NH2, -CN, ili -N02; (b) -(Ci-Cio)alkil, -(C2-C,0)alkenil, -(C2-Cio)aIkinil, -(C3-C|0)cikloalkil, -(C8-Ci4)bicikloalkil, -(C8-C,4)tricikloalkil, -(C5-C8)cikloalkenil, -(C8-Cu)bicikloalkenil, -(C8-C|4)tricikloalkenil, -(3-to 7-člani)heterocikl, ili-(7-do 10-člani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa; ili (c) -fenil, -naftil, -(C14)aril ili -(5- do 10-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više Regrupa;
svaki R3 je nezavisno:
(a) -halo, -OH, -NH2, -CN, ili -N02; (b) -(Ci-Cio)alkil, -(C2-CI0)alkenil, -(C2-Ci0)alkinil, -(C3-C)0)cikloalkil,
-(C8-Ci4)bicikloalkil, -(C8-C|4)tricikloalkil, -(C5-C|0)cikloalkenil, -(Cg-C[4)bicikloaIkenil, -(C8-Ci4)tricikloalkeniI, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7- do 10-članijbicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa; ili
(c) -fenil, -naftil, -(C]4)aril ili -(5- do 10-člani)heteroaril, od kojih je
svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R6grupa;
R4je -H, -CN, -C(0)0(Ci-C4)alkil, ili-C(0)NH((Ci-C4)aIkil);
svaki R5 je nezavisno -CN, -OH, -(Ci-Cćjalkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -halo,
-N3, -NO2, -N(R7)2, -CH<=>NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7,
-OC(0)R7-OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, ili -S(0)2R7;
svaki Pvćje nezavisno —(C]-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(Cs-C8)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 5-člani)heterocikI, -C(halo)3, - CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)0R7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, ili - S(0)2R7;
svaki R7 je nezavisno -H, -(Cj-Q,)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, - (C3-Cs)cikIoalkiI, -(C5-Cs)cikIoalkenil, -fenil. -(3- do 5-člani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, ili -CH2(halo);
svaki Rgje nezavisno-(Ci-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-Cg)cikloalkil, -(C5-Cg)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 5-člani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, ili -S(0)2R7;
svaki halo je nezavisno -F, -Cl, -Br, ili -I;
m je celi broj u opsegu od 0 do 2;
nje celi broj u opsegu od 0 do 3;
pje celi broj u opsegu od 0 do 2;
q je celi broj u opsegu od 0 do 6;
rje celi broj u opsegu od 0 do 5; i
sje celi broj u opsegu od 0 do 4.
2. Jedinjenje formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome:
Arije
Rije -H, -halo, -CH3, -CN, -N02, -OCH3, -NH2, -C(halo)3, - CH(halo)2, ili -CH2(halo);
svaki R2 je nezavisno:
(a) -halo, -OH, -NH2, -CN, ili -N02; (b) -(Ci-Cio)alkil, -(C2-Ci0)alkenil, -(C2-C,0)alkinil, -(C3-Cio)cikloalkil, -(C8-Ci4)bicikloalkil, -(C8-C14)tricikloalkil, - (C5-C8)cikloalkenil, -(C8-Ci4)bicikloalkenil, -(C8-Ci4)tricikloalkenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7- do 10-člani)bicikloheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa; ili (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril ili -(5- do 10-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više Rsgrupa;
svaki R3 je nezavisno:
(a) -halo, -011, -NH2, -CN. ili -N02; (b) -(CrC,o)alkil, -(C2-Ci0)alkenil, -(C2-C10)alkinil, -(C3-C,0)cikloalkil, -(C8-C|4)bicikloalkil, -(C8-C|4)tricikIoalkil, - (C5-Cio)cikloalkenil, -(C8-C|4)bicikloalkenil, -(C8-C!4)tricikloalkenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, ili -(7- do 10-člani)bicikIoheterocikl, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više R5grupa; ili (c) -fenil, -naftil, -(Ci4)aril ili -(5- do 10-člani)heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više Rsgrupa; R4 je -H, -CN, -C(0)0(CM)aIkil, ili -C(0)NH((CrC4)alkil);
svaki R5je nezavisno -CN, -OH, -(Ci-Cć)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -COR7, - C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, ili -S(<p>)2R7;
svaki Rć je nezavisno —(C[-C6)alkil, -(C2-C6)alkenil, -(C2-Ce)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C5-C8)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 5-člani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C0R7, -C(0)OR7, -0C(0)R7, -OC(0)R7, - OC(0)OR7, -SR7, -S(0)R7, ili -S(0)2R7;
svaki R7 je nezavisno -H, -(Ci-Ce)alkil, -(C2-Ce)alkenil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C5-C8)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 5-člani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, ili -CH2(halo);
svaki R8 je nezavisno -(Ci-C6>alkil, -(C2-C6)alkienil, -(C2-C6)alkinil, -(C3-C8)cikloalkil, -(C5-Cg)cikloalkenil, -fenil, -(3- do 7-člani)heterocikl, -C(halo)3, - CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -OH, -halo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -0R7, -COR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -OC(C))OR7, -SR7, -S(0)R7) ili -S(0)2R7;
svaki halo je nezavisno -F, -Cl, -Br, ili -I; m je celi broj u opsegu od 0 do 2; nje celi broj u opsegu od 0 do 3; pje celi broj u opsegu od 0 do 2; q je celi broj u opsegu od 0 do 6; rje celi broj u opsegu od 0 do 5; i sje celi broj u opsegu od 0 do 4. 3. Jedinjenje prema zahtevu I ili 2, u kome: R4je-H;
Arije
p ili njeO; mje 0; R, je -halo, -CF3, ili -CH3; i Ar2 je 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, u kome: R4je-H; Arije
P ili nje 0;
mje 1;
Rije-halo, -CF3, ili —CH3;
R3 je metil; i
Ar2je
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 3-4, u kome rje 0 ili rje 1 i Ar2je supstituisan u svom para-položaju. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, u kome Rg je -CF3grupa ili Rg je -{Ci-C6)alkil grupa, poželjnoterc-butilgrupa ili /zo-propil grupa. 7. Kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutsko prihvatljive soli jedinjenja prema zahtevima 1 ili 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač. 8. Upotreba jedinjenja ili njegove faramceutski prihvatljive soli prema zahtevima 1 ili 2 u dobijanju leka za lečenje bola, urinarne inkontinence, čira, sindroma nervoznih creva ili bolesti zapaljenja creva. 9. Upotreba jedinjenja ili njegove faramceutski prihvatljive soli prema zahtevima 1 ili 2 u dobijanju leka za inhibiciju VRI funkcije u ćeliji. 10. Kit koji obuhvata sud koji sadrži efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema zahtevima 1 ili 2. 11. Postupak za dobijanje kompozicije, koji obuhvata stupanj mešanja jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema zahtevima 1 ili 2 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53303703P | 2003-12-30 | 2003-12-30 | |
| PCT/US2004/042732 WO2005066130A1 (en) | 2003-12-30 | 2004-12-17 | Piperazines useful for treating pain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS50958B true RS50958B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=34748845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2009/0224A RS50958B (sr) | 2003-12-30 | 2004-12-17 | Piperazini korisni za lečenje bola |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7754723B2 (sr) |
| EP (1) | EP1727801B1 (sr) |
| JP (1) | JP4705043B2 (sr) |
| KR (1) | KR100867188B1 (sr) |
| CN (1) | CN1902178A (sr) |
| AP (1) | AP2006003678A0 (sr) |
| AR (1) | AR048393A1 (sr) |
| AT (1) | ATE423099T1 (sr) |
| AU (1) | AU2004312398B8 (sr) |
| BR (1) | BRPI0417902A (sr) |
| CA (1) | CA2551862A1 (sr) |
| CY (1) | CY1109037T1 (sr) |
| DE (1) | DE602004019576D1 (sr) |
| DK (1) | DK1727801T3 (sr) |
| EA (1) | EA200601249A1 (sr) |
| ES (1) | ES2322907T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20090234T1 (sr) |
| IL (1) | IL176582A0 (sr) |
| IS (1) | IS8511A (sr) |
| NO (1) | NO20063443L (sr) |
| NZ (1) | NZ548169A (sr) |
| PL (1) | PL1727801T3 (sr) |
| PT (1) | PT1727801E (sr) |
| RS (1) | RS50958B (sr) |
| SI (1) | SI1727801T1 (sr) |
| TW (1) | TW200536835A (sr) |
| WO (1) | WO2005066130A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200604979B (sr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60234812D1 (de) | 2001-01-29 | 2010-02-04 | Shionogi & Co | Arzneipräparat, das als wirkstoff 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridon enthält |
| US7157462B2 (en) * | 2002-09-24 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| US7582635B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-09-01 | Purdue Pharma, L.P. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| UA84710C2 (ru) * | 2003-07-24 | 2008-11-25 | Евро-Селтик С.А. | Пиперидиновые производные, фармацевтическая композиция, которая их содержит, и способ лечения |
| KR100871128B1 (ko) * | 2007-04-17 | 2008-12-03 | 한국생명공학연구원 | 4-헥사데카노일-1,1-디메틸-피페라진-1-윰 아이오다이드를포함하는 항암제 |
| NZ582496A (en) * | 2007-07-18 | 2012-06-29 | Novartis Ag | Synergistic combinations of vr-1 antagonists and cox-2 inhibitors |
| JP5592790B2 (ja) * | 2007-08-06 | 2014-09-17 | トリニティ ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 慢性疼痛およびニューロパシーに関連する疼痛を治療する医薬組成物 |
| ES2550667T3 (es) | 2010-02-18 | 2015-11-11 | Vtv Therapeutics Llc | Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos |
| JP5876423B2 (ja) | 2010-06-22 | 2016-03-02 | 塩野義製薬株式会社 | Ｔｒｐｖ１阻害活性を有する化合物とその使用 |
| EP2709609B1 (en) | 2011-05-17 | 2017-10-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| SG10201605163PA (en) | 2011-06-22 | 2016-08-30 | Purdue Pharma Lp | Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
| WO2013023155A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Xenoport, Inc. | Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (r)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| GB201709459D0 (en) * | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Intrabio Ltd | Treatment for migraine |
| CA3215581A1 (en) | 2021-04-26 | 2022-11-03 | David Miller | Compounds |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) * | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) * | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5316759A (en) * | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
| US5198459A (en) * | 1987-07-11 | 1993-03-30 | Sandoz Ltd. | Use of 5HT-3 antagonists in preventing or reducing dependency on dependency-inducing agents |
| DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
| US5073543A (en) * | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5120548A (en) * | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5075341A (en) * | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
| US5733566A (en) * | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| US5698155A (en) * | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
| US6204284B1 (en) * | 1991-12-20 | 2001-03-20 | American Cyanamid Company | Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5232934A (en) * | 1992-07-17 | 1993-08-03 | Warner-Lambert Co. | Method for the treatment of psychomotor stimulant addiction |
| US5591767A (en) * | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| IT1270594B (it) * | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US5556837A (en) * | 1994-08-01 | 1996-09-17 | Regeneron Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating addictive disorders |
| US5762925A (en) * | 1994-11-03 | 1998-06-09 | Sagen; Jacqueline | Preventing opiate tolerance by cellular implantation |
| ATE301457T1 (de) * | 1995-06-12 | 2005-08-15 | Searle & Co | Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor |
| US5955548A (en) * | 1997-05-07 | 1999-09-21 | Novo Nordisk A/S | Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use |
| IL132599A0 (en) * | 1997-05-07 | 2001-03-19 | Novo Nordisk As | Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles their preparation and use |
| EP1009804B1 (en) * | 1997-08-20 | 2003-10-29 | The Regents of the University of California | Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof |
| EP0943683A1 (en) * | 1998-03-10 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1 |
| GB9907097D0 (en) * | 1999-03-26 | 1999-05-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2003192673A (ja) * | 2001-12-27 | 2003-07-09 | Bayer Ag | ピペラジンカルボキシアミド誘導体 |
| EP2033951A3 (en) * | 2002-02-01 | 2009-12-23 | Euro-Celtique S.A. | 2-Piperazine-pyridines useful for treating pain |
| US7842808B2 (en) * | 2002-06-05 | 2010-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-migraine spirocycles |
| IL165862A0 (en) * | 2002-06-28 | 2006-01-15 | Euro Celtique Sa | Therapeutic piperazine derivatives useful for tre ating pain |
-
2004
- 2004-12-17 CN CNA2004800395246A patent/CN1902178A/zh active Pending
- 2004-12-17 RS RSP-2009/0224A patent/RS50958B/sr unknown
- 2004-12-17 DE DE602004019576T patent/DE602004019576D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-17 CA CA002551862A patent/CA2551862A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-17 DK DK04814866T patent/DK1727801T3/da active
- 2004-12-17 PT PT04814866T patent/PT1727801E/pt unknown
- 2004-12-17 AP AP2006003678A patent/AP2006003678A0/xx unknown
- 2004-12-17 WO PCT/US2004/042732 patent/WO2005066130A1/en not_active Ceased
- 2004-12-17 AT AT04814866T patent/ATE423099T1/de active
- 2004-12-17 AU AU2004312398A patent/AU2004312398B8/en not_active Ceased
- 2004-12-17 ES ES04814866T patent/ES2322907T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-17 EP EP04814866A patent/EP1727801B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-17 PL PL04814866T patent/PL1727801T3/pl unknown
- 2004-12-17 NZ NZ548169A patent/NZ548169A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-17 KR KR1020067013552A patent/KR100867188B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-17 EA EA200601249A patent/EA200601249A1/ru unknown
- 2004-12-17 BR BRPI0417902-1A patent/BRPI0417902A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-17 SI SI200431101T patent/SI1727801T1/sl unknown
- 2004-12-17 JP JP2006547210A patent/JP4705043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-17 HR HR20090234T patent/HRP20090234T1/xx unknown
- 2004-12-30 TW TW093141391A patent/TW200536835A/zh unknown
-
2005
- 2005-01-03 AR ARP050100007A patent/AR048393A1/es unknown
-
2006
- 2006-06-15 ZA ZA200604979A patent/ZA200604979B/en unknown
- 2006-06-15 IS IS8511A patent/IS8511A/xx unknown
- 2006-06-27 IL IL176582A patent/IL176582A0/en unknown
- 2006-06-28 US US11/478,462 patent/US7754723B2/en active Active
- 2006-07-26 NO NO20063443A patent/NO20063443L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-04-29 CY CY20091100477T patent/CY1109037T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4686456B2 (ja) | 疼痛を治療するのに有用な治療薬 | |
| KR100896497B1 (ko) | 통증 치료에 유용한 치료제 | |
| JP4621502B2 (ja) | 疼痛の治療に有用な治療剤 | |
| JP4560610B2 (ja) | 治療的ピペラジン化合物 | |
| RS20050498A (sr) | Derivati benzoazolilpiperazina koji imaju aktivnost antagonista vr1 | |
| NO331675B1 (no) | Heteroaryl-terahydropiperidylforbindelse, preparat, anvendelse samt fremgangsmate | |
| JP5148110B2 (ja) | 疼痛の治療に有用な治療薬 | |
| EP1664016A2 (en) | Therapeutic agents useful for treating pain | |
| WO2005030766A1 (en) | Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain | |
| RS50958B (sr) | Piperazini korisni za lečenje bola | |
| MXPA06003214A (en) | Phenyl - carboxamide compounds useful for treating pain | |
| HK1102580B (en) | Piperazines useful for treating pain | |
| MXPA06007565A (en) | Piperazines useful for treating pain |