RS50969B - Jedinjenja indolina - Google Patents

Jedinjenja indolina

Info

Publication number
RS50969B
RS50969B RSP-2009/0244A RSP20090244A RS50969B RS 50969 B RS50969 B RS 50969B RS P20090244 A RSP20090244 A RS P20090244A RS 50969 B RS50969 B RS 50969B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
yield
trifluoromethyl
group
dihydro
acid
Prior art date
Application number
RSP-2009/0244A
Other languages
English (en)
Inventor
Luc Lebreton
Christine Dumas
Christine Massardier
Michel Bondoux
Original Assignee
Laboratoires Fournier S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Fournier S.A. filed Critical Laboratoires Fournier S.A.
Publication of RS50969B publication Critical patent/RS50969B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje sulfonilindolina, naznačeno time, stoje odabrano od:i) jedinjenja formulegde- R1 je atom vodonika, halogena, C1-C4 alkil grupa, C1-C4 alkoksi grupa, trifluorometil grupa ili potpuno ili delimično halogenizovana metoksi grupa,- R2 je atom vodonika, halogena, C1-C4 alkil grupa ili trifluorometil grupa,- R3 je atom vodonika, halogena, C1-C4 alkil grupa ili trifluorometil grupa, pod uslovom da R1, R2 i R3 nisu istovremeno atom vodonika,- R4 je atom vodonika ili C1-C4 alkoksi grupa,- Y je lineanarna ili razgranata C1-C8 alkilen grupa po izboru supstituisana trifluorometil grupom ili fenil prstenom, ili sadrži ciklopropil ili cikloheksil grupu, ili je -(CH2)n-W- grupa,- W je atom kiseonika, -NH- grupa ili atom sumpora,- n je 2, 3 ili 4,- Z je po izboru delimično halogenizovana C1-C4 alkil grupa, trifluorometil, -CORa, -CH2-N(R)2, ili aromatičan, heteroaromatičan ili heterocikličan psten odabran od fenil, pirolidinil, pirolidinilona, imidazolila, piridinil, piridinil oksida, piperidinila, piperazinila, piridazinila, morfolinila i indolinilon grupa, i po izboru supstituisan sa jedan, dva ili tri ista ili različita supstituenta odabrana od halogena, C1-C4 alkil grupa, C1-C4 alkoksi, trifluorometil, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroksil, cijano, C2-C3 cijanoalkil, 5-okso-1,2,4-oksadiazolidinil i grupe formule- X-[C(R2)]p-CORa,- X je jednostruka veza, atom kiselinika, -O-CH2-, atom sumpora, -NR- grupa ili 1,1-ciklopropilen grupa,- Ra je OR ili N(R)2,- R je atom vodonika ili C1-C4 alkil grupa, i- p je 0, 1, 2, 3 ili 4; iii) farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I).Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

STANJE TEHNIKE
Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja mogu da moduliraju
aktivnost LXR-a, na postupke za njihovo dobijanje i na faramceutske kompozicije koji ih sadrže.
Receptori jetre X (LXR) i transkripcioni faktori koji se odnose na superfamiliju
nukearnih receptora, koji takoje obuhvataju receptore retinske kiseline (RXRs), farnesoid X receptore (FXRs) i peroksizom proliferator-aktivirane receptore (PPARs). Posle
vezivanja za RXR, LXR formira heterodimer koji se specifično vezuje za elemente odgovora DNK (LXREs), što dalje vodi do transacktivacionoih ciljnih gena (Genes Dev.
1995; 9: 1033-45).
Ovi reveptori su uključeni u brojne metaboličke putanje i posebno učestvuju u homeostazi holestarola, žučnih kiselina, triglicerida i glukoze.
Modulacija aktivnosti ovih nukelarnih receptora utiče na razvoj metaboličkih
poremećaja kao što je tip II dijabetes, dislipidemija i razvoj ateroskleroze.
LXR/RXR heterodimer može se atkvirati LXR i/ili RXR ligandima. Transaktivacija
ciljnih gena zahteva angažovanje ko-aktivatora kao što je Grip-1 (Nature 1996; 383: 728-
31).
Dve vrste identifikovanih LXRs, tačnije LXRa i LXR (3 imaju visok stepen sličnosti u svojim amino kiseliniskim sekvencama, ali se razlikuju po svooj distribuciji u tkivu. LXRa je snažno eksprimira u jetri i u manjoj meri u bubrezima, crevima, adipoznom tkivu i slezini. LXRP se široko rasprostranjen (Gene 2000; 243: 93-103; N.Y. Acad. Sci. 1995; 761.38-49).
Mada LXRi nisu aktivirani direktno hloestarolom, aktivirani su mono-oksidovanim derivatima holestarola (oksisterola), tačnije 22(R)-hidroksiholestarola, 24(S)-
hidroksiholestarola i 24(S),25-epoksiholestarola. Ovi oksisteroli se smatraju za fiziološke ligande LXR (Nature 1996; 383: 728-31; J. Biol. Chem. 1997; 272: 3137-40). TAkođe, pokazano je da je oksisterol 5,6,24(S),25-diepoksiholestarol specifičan ligand LXRa, što ukazuje na to da je moguće razviti specifične ligandef LXRa i/ili LXRf3 (Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1999; 96: 26-71; Endocrinology 2000; 141: 4180-4).
Dalje, bilo je moguće pokazali da humana plazma sadrži prirodne antagoniste
LXRa i p (Steroids 2001, 66. 473-479).
Koristeći hepatocite pacova.bilo je moguće pokazati da nezasićene masne kiseline u suštini povećavaju ekspresiju LXRa be uticaja na LXRp (Mol. Endocrinol. 2000; 14: 161-171). Dalje, aktivatori PPARa i v takođe indukuju ekspresiju LXRa u humanim primarnim makrofagama.
Visoka koncentracija LXRa u jetri i identifikacija endogenih liganada LXR -a ukazuju na to da ovi receptori igraju esencijalnu ulogu u metabolizmu holestarola. Pod fiziološkim ulsovima, homeostaza holestarola je odražvana preko regulacije putanjede novosinteza i katabolizma. Preko povratnog mehanizma koji uključuje transkripcione faktore kao što je SREBP-1 i SREBP-2, akumulacija sterola u jetri dovodi do inhibicije biosinteze holestarola (Cell 1997; 89: 331-40). Višak holestarol takođe aktivira drugi metabolički put, koji vodi do konverzije holestarola u žučne kiseline. Holestarol je konvertovan u 7 a- hidroksiholestarol enzimom lociranim u jetri (CYP7A: 7a-hidroksilaza)
(J. Biol. Chem. 1997; 272: 313-40).
Udeo LXR u sintezi žučnih kiselina, i shodno tome u regulaciji holestarol homeostaze, je prikazan pomoću LXRa-deficitarnog miša. Koj kada je izložen dijeti (ishrani) obogaćenoj mastima, akumulira velike količine estara holestarols u jetri (Cell 1998; 93: 693-704). LXR(3-deficitami miševi imaju istu fiziološku otpornost kao normalni miš ma dijetu (ishranu) obogaćenu mastima. Ekspresija nepromenjenog LXR(3 u LXR-deficitarnom mišu ima težnju da pokaže da LXR[3 sam po sebi nije sposoban da suštinski poveća metaboluam holestarola (J. Clin. Invest. 2001; 107: 565-573).
LXRs ekspimovan u makrofagama takođe igra važnu ulogu u regulaciji određenih funkcija makrofaga. Detaljnije, oni su uključeni u kontrolu reverznog transporta holestarola, koj i omogućava da višak hloestarola bude prebačen iz perifernog tkiva u jetru. Holestarol preuzima pre-bHDLs via apoA1 i ABCA1 za transport u jetru, gde je katabolisan u žučne kiseline i zatim eliminisan
ABCA1 član superfamilje transportnih proteina (ATP-vezujuće kasete), čija je važnost ilustrovana činjenicom da mutacija u ABCA1 genu je odgovorna za isTangier-ovu bolest (Nat. Genet. 1999; 22: 336-45).
Eksprimiranje ABCA1 i efluks holestarola je indukovano opterećivanjem humanih makrofaga holestarolom i aktivacijom LXRs (Biochem. Biophvs. Res. Comm. 1999; 257: 29-33). Takođe je pokazano i da eksprimiranje ABCG1, ABCG5 i ABCG8, drugih članov a familije transportera ABC-tipa, u crevima je takođe regulisano RXR/LXR heterodimerom (J. Biol. Chem. 2000; 275: 14700-14707; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 817-22; J. Biol. Chem. 2002; 277: 18793-18800; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 16237-16242).
Takođe je pokazano da agonistički ligand LXR smanjuje (redukuje) ateromatozne lezije kod dva različita modela miševa (ApoE-/- mice i LDLR-/- mice) (Proc. Natl. Acad.
3
Sci. USA 2002; 99: 7604- 7609; FEBS Letters 2003; 536: 6-11). Ovi rezultati pokazuju da LXR ligandi mogu da čine terapeutske agense za lečenje ateroskleroze.
Konračno, poznato je da makrofage igraju važnu ulogu u inflamaciji (upali), posebno u patogenezi ateroskleroze. Pokazano je da aktivacija LXRs inhibira ekspresiju gena uključenih u inflamaciju u makrofagama (Nature Medicine 2003; 9: 213-219). In vitro eksprimiranje medijatora kao što jeazot oksid sintaza, ciklooksigenaza-2 (COX-2) i interleukin-6 (IL-6) je inhibirano.In vivoLXR agonisti redukuju inflamaciju u modelu dermatitisa i inhibira ekspresiju gena uključenih u inflamaciju ateromatoznih aorti kod miševa.
Pošto se čini da homeostaza holestarola takođe igra esencijalnu ulogu funkcionisanu centralnog nervnog sistema i mehanizama neurodegeneracije, ekspresija ABCA1 je takođe ispitivana u kluturama primarnih neurona, astrocita i mikroglia izlovoanih iz mozgova mišijih embriona. Ova ispitivanja su pokazala da aktivacija LXRs dovodi do smanjenja u sekreciji amiloida (3 i shodno tome do smanjenja amiloidnih depozita u mozgu. Ova ispitivinja ukazuju na to da aktivacija LXRa može da čini novi pristup lečenju Alzheimer'ove bolesti (J. Biol. Chem. 2003; 275 (15): 13244- 13256, J. Biol. Chem. 2003; 278 (30): 27688-27694).
LXRs su takođe uključeni u regulaciju ekspresije apolipoproteina E (ApoE). Ovaj protein je u velikoj meri uključen u hepatični klirens lipoproteina i favorizuje efluks holestarola iz makrofaga bogatih lipidima. Takođe je pokazano da aktivacija LXRa dovodi do povećanja u eksprimiranju ApoEv/'aelementa LXR odgovora (LXRE) koji se nalazi u sekvenci ApoE promotora (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 507-512).
Aktivacija LXRa će takođe favorizovati reverzni transpor holestarola via modulacije eksprimiranja CETPa( holestarol estar transfer protein),koji je uključen u transfer estarifikovanog holestarola iz HDLa u lipoproteine bogate trigliceridima koji su eliminisani pomoću jetre (J. Clin. Invest. 2000; 105: 513-520).
Sumarno, aktivacija LXRa dovodi do povećanja ekspresije brojnih gena što favorizuje eliminaciju viška holestarola iz perfirenih tkiva. U makrofagama opterećenim holestarolom, aktivacija LXRa povećava eksprimiranje ABCA1, ABCG1, ABCG5, ABCG8
i ApoE, izazivajući tako povećanje efluksa holestarola iz makrofaga u jetru, gde se luči u obliku žučnih kiselina. Indukcija eskprimiranja CETP i CYP7A jetri dovodi do povećanja hepatičkog klirensa holestarol estara iz HDLa i do katabolizma holestarola.
Dalje, takođe je pokazano da LXR igra važnu ulogu u metabolizmu glukoze. Lečenje dijabetičkih glodara LXR agonistom dovodi do drastičnog smanjenja nivoa glukoze u plazmi. Posebno kod insulin-rezistentnog Zucker (fa/fa) pacova, aktivacija LXRa inhibira ekspresiju gena uključenih u glukoneogenezu,uključujući specifičnije fosfoenolpiruvat karboksikinazu (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003, 278 (2): 1131-1136).
4
Takođe, pokazano je da LXR agonist povećava toleranciju glukouze u modelu insulinske rezistencije i gojaznosti miša (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100: 5419-5424). Analiza ekspresije gena pokazuje regulaciju gena uključenih u metabolizam glukoze u jetri: • smanjenje u ekspresiji peroksizom proliferator-aktiviranog receptor koaktivatora - 1a (PGC-1), fosfoenolpiruvat karboksikinaze (PEPCK) i • glukoza-6-fosfataze; indukcija u ekspresiji glukokinaze, koja favorizue upotrebu hepatične glukoze.
Transkripciona indukcija insulin-senzitivnog glukoza transportera (GLUT4) u adipoznom tkivu je takođe pokazana.
Ovi rezultati ističu važnost LXRa u koordinaciji metabolizma glukoze.
Takođe je poznato da LXRi učestvuju u procesima regulacije inflamacije (Nature Medicine 2003, 9: 213-219).
U stanju tehnike su poznata jedinjenja koja moduliraju aktivnost LXR, posebno iz dokumenata WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 ili WO 03/082802, ili dokumenata WO 03/043985 i WO 04/005253, koji opisuju jedinjenja tipa benzensulfonamida koja su PPAR agonisti.
U ovom smislu postoji značajan interes u tome da se pronađu nova jedinjenja koja moduliraju LXR aktivnost i koja bi bila korisna za lečenje određenih patoloških stanja kao štosu kardiovaskularne bolesti, hiperholestarolemija, dislipidemija, infarkt miokarda, ateroskleroza, dijabetes, gojaznost, inflamacija i neurodegenerativne bolesti.
Tačnije, predmetni pronalazak je baziran na otkrivanju novih jedinjenja koja moduliraju LXR aktivnost.
Tako, prema prvom apsektu, cilj predmetnog pronalaska je da traži zaštitu za jedinjenje sulfonilindolina kao novog industrijskog proizovda, koje je odabrano od:
i) jedinjenja formule
Rt, atom vodonika, halogen, (VC4alkil grupa, CrC4 alkoksi grupa, trifluorometil grupa ili potpuno ili delimično ili halogenizovana metoksi grupa,
R2, atom vodonika, halogen, CrC4alkil grupa ili trifluorometil grupa,
R3, atom vodonika, halogen, CrC4 alkil grupa ili trifluorometil grupa, pod uslovom da R,, R2i R3nisu istovremeno atom vodonika,
R4, atom vodonika ili Ci-C4alkoksi grupa,
Y je linearna ili razgranata CrC8 alkilen grupa po izboru supstituisana trifluorometil grupom ili fenil prstenom, ili sadrži ciklizovan deo sa 3 do 6 atoma ugljenika, ili je grupa
-(CH2)n-W-,
W je atom kiseonika, -NH- grupa ili atom sumpora,
nje 2, 3 ili 4,
Z je po izboru delimično halogenizovana CrC4 alkil grupa, trifluorometil, -CORa, -CH2_ N(R)2, ili aromatičan, heteroaromatičan ili heterocikličan prsten odabran od fenil, pirolidinil, pirolidinilona, imidazolil, piridinil, piridinil oksid, piperidinil, piperazinil, piridazinil, morfolinil i indolinilon grupa, i po izboru je supstituisana sa jedan, dva ili tri ista ili različita supstituenta odabrana od halogena, CrC4 alkil grupe, C!-C4alkoksi, trifluorometil, nitro, N(R)2, -CH2- N(R)2, -0-(CH2)n-N(R)2, hidroksil, cijano, C2.C3cijanoalkil, 5-okso-1,2,4-oksadiazolidinila i grupa formule -X-[C(R)2]p-CORa,
X je jednostruka veza, atom kiseonika, -0-CH2., atom sumpora, -NR- grupa ili 1,1-ciklopropilen grupa,
Ra je OR ili N(R)2,
R je atom vodonika ili CrC4 alkil grupa, i
p je 0, 1, 2, 3 ili 4; i
ii) farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
Prema drugom aspektu predmetni pronazaka se odnosi na prethodno navedena jedinjenja i njihovu upotrebu kao farmakološki akitvnih supstanci.
Posebno, pronalazak se odnosi na upotrebu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivne supstance za dobijanje leka za upotrebu u lečenju, posebno za lečenje hiperholestarolemije, dislipidemije, hipertrigliceridemije, gojaznosti i kardiovaskularnih bolesti koje su posledica neravnoteže lipoproteina u serumu (lipoporetein seruma). Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao aktivne supstance za prevenciju ili lečenje ateroskleroze, infarkta miokarda, određenih inflamatornih bolesti, npr. dermatitisa, i neurodegeneraacije, npr. Alzheimer'ove bolesti. Jedinjenja redmetnog pronalaska su takođe korisna kao aktivne supstance lekova za lečenje dijabetesa i hiperglicemije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
U okviru predmetnog pronalaska:
CrC4 alkil grupa označava zasićeni ugljovodonični lanac sa 1 do 4 atoma ugljenika koji je linearan ili razgranat ili obuhvata prsten sa 3 ili 4 atoma ugljenika , npr. metil, etil, propil, butil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2- metilpropil, 1,1-dimetiletil, ciklopropil, metilciklopropil ili ciklopropilmetil grupa; delimično halogenizovana C1-C4alkil grupa označava CrC4alkil grupu kao što je prethodno definisano gde je jedan (ili više) atoma vodonika zamenjeno odgovarajućim brojem atoma halogena; C^d alkoksi grupa označava CrC4O-alkil grupu gde je Ci-C4alkil grupa kao što je prethodno definisano, npr. metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, 1-metiletoksi, 1-etiletoksi ili 1- ili 2- metilpropoksi grupa; potpuno ili delimično halogenizovana metoksi grupa označava metoksi grupu gde je 1 do 3 atoma vodonika zamenjen odgovarajućim brojem atoma halogena, npr. grupa -O-0H2F, -0-CHF2ili -0-CF3;
halogen označava atom fluora, hlora, broma ili joda, atomi fluora i hlora su preferentni; i alkilen označava zasićen ugljovodonični lanac.
Jedinjenja gde Ra je OH su karboksilne kiseline koje se mogu upotrebiti u obliku slobodnih kiselina ili u obliku solidate soli su dobijene kombinovanjem kiselina sa farmaceutski prihvatljivom, netoksičnom mineralnom ili organskom bazom. Primeri mineralnih baza koje su upotrebljene su: natrijum, kalijum, magnezijum i kalcijum hidroksidi. Primeri upotrebljenih organskih baza su amini, amino alkoholi, bazne amino kiseline kao što je lizin ili arginin, ili jedinjenja sa kvartenernom amonijum grupom, kao što je betain ili holin.
U grupi formule -X-[C(R)2]p-CORa, supstituenti R koje su vezane za ugljenik mogu da budu iste ili različite. Na primer, jedan može da bude atom vodonika, druga alkil grupa, gde je grupa sa asimetričnim ugljenikom i jedinjenje može biti racemska smeša jednog ili dva enantiomera, R ili S.
Jedinjenja predmetnog pronalaska imaju asimetrični atom ugljenika (sa karboksamidnom grupom evzanom za indolin grupu) koja mogu da budu racemati, ili R konfiguracije ili S konfiguracije (SI. la). Od ovih različitih konfiguracija, preferenta jedinjenja formule (la) su ona gde je asimetrični atom ugljenika indolin grupe, S konfiguracije.
Druga preferentna jedinjenja formule (I) su ona gde je asimetrični atom ugljenika S knfiguracije i/ili R, je atom fluora ili trifluorometil grupa.
Druga poželjna jedinjenja su ona gde je Y je-CH2- grupa ili -(CH2)2- O- grupa i Z je aromatičan prsten supstituisan sa grupom koja sadrži grupu karboksilne kiseline (karboksilnu grupu), dati aromatični prsten po izboru sadrži jedan ili dva druga supstituenta odabrabrana od halogena, C-1-C4alkil grupae, poželjno metil, C1-C4alkoksi grupa, poželjno metoksi, i trifluorometil grupa.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dobiti prema postupku koji obuhvata korake koji se sastoje od:
1) reakcije kiseline formule:
gde PG je amino-zaštitna grupa, npr. Boe grupa (1,1-dimetiletoksikarbonil), i R4 je atom vodonika ili C1- C4 alkoksi grupa,
sa aminom formule
H2N-Y-Z (III)
gde :
Y je linearna ili razgranata d-Csalkilen grupa po izboru supstituisana trifluorometil grupom ili fenil prstenom, ili sadrži ciklizovan deo sa 3 do 6 atoma ugljenika , ili je -(CH2)n-W- grupa ,
W je atom kiseonika, -NH- grupa ili atom sumpora,
nje 2, 3 ili 4,
Z je po izboru delimično halogenizovana CrC4 alkil grupa, trifluorometil, CORa, CH2. N(R)2, ili, aromatičan, heteroaromatičan ili heterocikličan prsten odabran od fenil, piridinil, 1-imidazolil, 1 -piperidinil, 4-alkil-1-piperazinil, 4- morfolinil, 1-pirolidinil, indolinilon i pirolidinilon grupa, i po izboru sustituisana jednim ili dva ista ili različita supstituenta odabrana od halogena, CrC4 alkil grupe, CrC4 alkoksi, trifluorometil, nitro, N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroksila, cijano, C2. C3 cijanoalkil, 5-okso-1,2,4- oksadiazolidinila i grupa formule -X-[C(R)2]p-CORa,
X je jednostruka veza, -0-CH2., atom kiseonika, atom sumpora ili 1,1-ciklopropilen grupa, Ra jeOR ili N(R)2,
R je CrC4 alkil grupa, i
p je 0, 1, 2, 3 ili 4, u anhidrovanom rastvaraču kao stoje dihlormetan, i u prisustvu reagensa kuplovanja poput EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid), DCC (dicikloheksilkarbodiimid), bilo slobodan ili inkorporirn u smolu ili HOAT (1-hidroksi-7-azabenzotriazole, na temperaturi bliskoj sobnoj temperaturi, toko 2 do 20 sati, dajući amid formule (IV):
gde Y, Z, R4i PG su kao što je definisano u polaznim jedinjenjima,
2) reakcije prethodno dobijenog jedinjenja formule (IV) sa trifluorsirćetnom kiselinom u rastvaraču kao što je dihlormetan, na sobnoj temperaturi, tokom 2 do 20 sati, dajući jedinjenje formule (V):
gde Y, R4i Z su kao što je definisano u jedinjenju (IV),
3) reakcije jedinjenja formule (V) sa benzensulfonil hloridom formule (VI): gde: R3 je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, d-C4 alkil grupa ili trifluorometil grupa, i Hal je atom joda ili broma, u rastvaraču kao što je dihlormetan, na sobnoj temperaturi, tokom 2 do 20 sati, dajući jedinjenje formule (VII):
gde je Y, Z, R3, R4iHal su kao što je definisnao za polazna jedinjenja,
4) reakcije prethodno dobijenog jedinjenja formule (VII) sa fenilboronskom kiselinom formule
gde :
R<ije atom vodonika, atom fluora ili hlora, -C-1-C4 alkil grupa, CrC4 alkoksi grupa, trifluorometil grupa ili potpuno ili delimično halogenizovana metoksi grupa, i R2je atom vodonika, atom fluora, atom hlora, Ci-C4alkil grupa ili trifluorometil grupa, u tzv. SUZUKI reakciji (cf., na primer,Chem.Rev. 1995, 95, 2457), u prisustvu organometalnog katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, i baze kao što je natorjijum karbonat, u rastvaraču kao šo je smeša glikol etra i vode, na temperaturie između 30° C. i temperature refluksa rastvarača, u trjanju od 5 do 24 hours, dajući jedinjenje formule I:
gde Rt, R2, R3, R4, Y i Z su kao što je definisano za polazna jedinjenja,
5) po potrebi, ako supstituent Z ima estarsku grupu, hidrolizom estarske grupe, npr.reakcijom sa litijum hidroksidom ili natrijum hidroksidom ukoliko se hidrolizamožeizvesti u alkalnom medijumu, ili reakcijom sa trifluorsirćetnom kiseinom ako je estar, t-butil estar, dajući odgovarajući derivat karboksilne kiseline, i 6) po potrebi, dobijanje soli prethodno dobijenih kiselina sa mineralnom ili organskom bazom prema metodama koje su dobro poznate u tehnici.
Kao varijanta prethodno opisanog procesam jedinjenja formule I prema pronalasku mogu se dobiti prema procesu koji se sastoji od:
reakcije benzensulfonil hlorida formule
gde: Rt je atom vodonika, halogen, CrC4alkil grupa, (VC4alkoksi grupa, trifluorometil grupa ili potpuno ili delimično halogenizovana metoksi grupa,
R2 je atom vodonika, halogen, C1-C4alkil grupa ili trifluorometil grupa, i
R3 je atom vodonika, halogen, CrC4 alkil grupa ili trifluorometil grupa, pod uslovom da R1, R2i R3nisu istovremeno atom vodnika, sa derivatom indolina formule
gde :
R4 je atom vodonika ili CrC4alkoksi grupa,
Y je linearna ili razgranata Ci- C8 alkilen grupa po izboru supstituisana trifluorometil grupom ili fenil prsten, ili sadrži ciklizovan deo sa 3 do 6 atoma ugljenika , ili je grupa -
(CH2)n-W-,
W je atom kiseonika, -NH- grupa ili atom sumpora, n je 2, 3 ili 4,
Z je po izboru delimično halogenizovana C1-C4alkil grupa, trifluorometil, CORa, CH2_ N(R)2, ili aromatičan, heteroaromatičan ili heterocikličan prsten odabran od fenil, 1-pirolidinil, pirolidinilon, 1-imidazolil, piridinil, 1-piperidinil, 4- alkil-1-piperazinil, piridazinil, 4-morfolinil i indolinilone grupa, i po izboru supstituisan sa jedan dva ili tri ista ili rauličita supstiituenta odabrana od halogena, C1-C4alkil grupe, C1-C4alkoksi, trifluorometil, nitro, N(R)2) -CH2.N(R)2, -0-(CH2)n-N(R)2, hidroksil, cijano, C2.C3cijanoalkil i grupa formule -X-[C(R)2]p-CORa,
X je jednostruka veza, -0-CH2-, atom kiseonika, atom sumpora, -NR- grupa ili 1,1-ciklopropilen grupa, Raje OR ili N(R)2,
R je CrC4 alkil grupa, i
p je 0, 1, 2, 3 ili 4, u anhidrovanom rastvaraču kao što je dihlormetan, na sobnoj temperaturi, tokom 2 do 10 sati, dajući jedinjenje formule
gde Ri, R2, R3, R4, Y i Z su kao što je definisano za polazna jedinjenja.
Sledeća varijanta procesa za dobijanje jedinjenja formule (I) obuhvata korake koji se sastoje od:
a) reakcije benzensulfonil hlorida formule
gde: R, je atom vodonika, halogen, CrC4 alkil grupa, CrC3alkoksi grupa,
trifluorometil grupa ili potpuno ili delimično halogenizovana metoksi grupa,
R2 je atom vodonika, halogen, CrC4 alkil grupa ili trifluorometil grupa, i
R3je atom vodonika, halogen, Ci-C4alkil grupa ili trifluorometil grupa, pod uslovom da R1tR2i R3nisu istovremeno atom vodonika, sa indolin estrom formule
gde:
Rb je Ci-C4alkil grupa, poželljno metil grupa, i R4 je atom vodonika ili CrC4alkoksi grupa, pod uslovima anlognim onim opisanim za prethodne procese, dajući jedinjenje formule
gde Ri, R2, R3, R4i Rbsu kao što je definisano za polazna jedinjenja,
b) konverzije estra (XI) ukiselinu reakcijom sa bazom u aqueous-alkoholnom medijumu, prema tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku, dajući kiselinu
formule (XII):
gde Ri, R2, R3i R4ostaju nepomenjeni, i
c) reakcije jedinjenja (XII) sa primarnim aminom formula (III):
NH2-Y-Z(lll)
gde: Y je linear ili razgranata Ci-C8alkilen grupa po izboru supstituisana trifluorometil grupom ili fenil prstenom, ili sadrži ciklizovan deo sa 3 do 6 atoma ugljenika , ili je grupa -(CH2)n-W-,
W je atom kiseonika, -NH- ili atom sumpora,
n is 2, 3 ili 4,
Z je an po izboru delimično halogenizovana CrC4 alkil grupa, trifluorometil, CORa, CH2.N(R)2, ili aromatičan, heteroaromatičan ili heterocikličan prstenodabran od fenila, piridinila, 1-imidazolila, 1-piperidinila, 4- alkil-1 -piperazinila, piridazinila, 4- morfolinila, 1-pirolidinila, pirolidinona i indolinilona, i po supstituisan sa jedan, dva, ili tri identična ili razlčita supstituenta odabrana od halogena, CrC4 alkil grupa, CrC4alkoksi, trifluorometil, nitro, N(R)2, -CH2.N(R)2, -0-(CH2)n-N(R)2, hidroksil, cijano, C2-C3cijanoalkil i grupa formule -X-[C(R)2]p-CORa,
X je jednostruka veza, atom kiseonika, grupa -0-CH2., atom sumpora ili -NR- grupa, Ra je OR ili ili N(R)2,
R je d-Caalkil grupa, i p je 0, 1, 2, 3 ili 4,
prema proceduri analognoj onoj opisanoj u koraku (a) prvog procesa, dajući jedinjenje formule (I):
gde je R1, R2, R3, R4, Y i Z su kao što je definisano za polazna jedinjenja.
Jedinjenja formule (I) gde Z obuhvata amino grupu, mogu se dobiti od svojih nitro homologa reakcijom hemijske redukcije ili reakcije katalitičke hidrogenziacije prema uobičajenim postupcima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku. Ova jedinjenja se takođe mogu dobiti od jedinjenja formule I sa cijano grupom, koja je redukovana postupcima poznatim prosečnom stručnjaku, posebno katalitičkom hidrogenizacijom.
Jedinjenja gde Z sadrži NH2ili NH grupu takđe se mogu dobiti od amina ili heterocikala sa azotom gde je NH2 ili NH grupa prvo zaštićena amino-zaštitnom grupom, npr. Boe grupa (1,1-dimetiletoksikarbonil), ova amino-zaštitna grupa je zatim uklonjena reakcijom kuplovanja koja je izvedena amidnim vezivanjem -CONH- ili sulfonamidnim vezivanjem -S02N-jedinjenja formule I.
Jedinjenja formule I gde je asimterični ugljenik ima konfiguraciju, R ili S, su preferentno dobijena od indolin -2- karboksilne kiseline R ili S konfiguracije. Takođe se mogu dobiti razdvajanjem od racemskog jedinjenja na način poznatper se,mada je ovaj drugi metod manje povoljan.
Primeri za dobijanje jedinjenja formule (I) koji slede, doprineće boljem razumevanju pronalaska.
U ovim Primerima, "Dobijanje" označava Primere koji opisuju sintezu intermedijera I "Primer" označava one koji opisuju sintezu jedinjenja formule (I) prema pronalasku. Između ostalih, skraćenica, "mmol" označava millimol. Tačke topljenja su merena naKoffler-ovomaparatu u kapilari i vrednosti spekatara nuklearne magnetne rezonance su okarakterisane hemijskim pomeranjem izračunatim u odnosu na TMS, prema broju protona povezanih sa signalom i oblikom signala (s za singlet, d za dublet, dd za dublet dubleta, t za triplet, q za kvadruplet, m za multiplet). Radna frekvencija i upotrebljen rastvarač su naznačeni za svako jedinjenje. Sobna temperatura je 20°C.+-2° C.
Sledeće skraćenice su upotrebljene za opis Primera i u Dobijanjima:
HOAT: 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT: 1-hidroksibenzotriazol
EDCI: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid
DBAD: di-t-butil azodikarboksilat
DCC: dicikloheksilkarbodiimid
DCM: dihlormetan
DIAD: diisopropil azodikarboksilate
DME: dimetoksietan
DMF: dimetilformamid
DMSO: dimetil sulfoksid
MTBE: metil t-butil etar
TFA: trifluorsirćetna kiselina
THF: tetrahidrofuran
PdCI2dppf: dihlor-1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(ll)
DOBIJANJE I
1,1-dimetiletil estar 2- [[[2- (2- Fluorofenil)etil]amino]karbonil]- 2,3-dihidro-(2S)-1H-indol- 1-karboksilne kiseline
Pripremljen je rastvor 2 g (7.6 mmol) 2,3-dihidro-(2S)-1 H- indol-1,2- di karboksilne kiseline 1-(1,1-dimetiletil) estar u 15 ml dihlormetana i zatim je dodato 1.74 g (9.11 mmol) EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid) i 206 mg (1.52 mmol) HOAT (1-hidroksi-7-azabenzotriazola). Nakon mešanja od 10 minuta na sobnoj temperaturi, dodato je 1.20 ml (9.11 mmol) 2- fluorobenzenetanamina. Reakcioni medijum je zatim mešan na sobnoj temperaturi, 20 sati. Medijumu je zatim dodat dihlormetan i organska faza je isprana vodom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etil acetata(90/10; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=84%).
M.p =133°C.
DOBIJANJE II
N-[2- (2- fluorofenil)etil]- 2,3-dihidro-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Pripremljen je rastvor 2.38 g (6.19 mmol) jedinjenja dobijenog prema Dobijanju I u 25 ml dihlormetana i dodato je 9.3 ml trifluorsirćetne kiselne. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 4 sata i rastvarač je zatim uparen pod sniženim pritiskom. Ostatku posle upravanja je zatim dodata voda i i smeša je neutralisana dodatkom zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Forirani beli talog je profiltriran i ispran vodom. Dobijeni čvrsti ostatak je osušen iznad fosfor pentoksida u vakuumu dajući očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%).
M.p.=135°C.
DOBIJANJE III
N-[2- (2- fluorofenil)etil]- 2,3-dihidro-1-[(4- jodfenil)sulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksamid
Pripremljen je rastvor 100 mg (0.351 mmol) jedinjenja dobijenog prema Dobijanju
II u 2 ml dihlormetana i dodato je 74 ul trietilamina i 117 mg (0.386 mmol) 4-jodbenzensulfonil hlorida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Medijumu je zatim dodat dihlormetan i organska faza je isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/etil acetat (90/10; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=57%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.26 (t, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.3-7 (m, 7H); 4.71 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.1 (dd, 1H); 2.9-2.70 (dd i m, 3H).
PRIMER 1
N-[2- (2-fluorofenil)etil]- 2,3-dihidro-1-[[4'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]-(2S)- 1H- indol- 2- karboksamid
102 mg (0.185 mmol) jedinjenja dobijenog prema Dobijanju 111 je pomešano sa 2 ml DME u mikrotalasnoj reakcionoj epruvetii dodato je 0.66 ml vode, zatim je dodato 30 mg (0.278 mmol) natrijum karbonata, 15 mg (0.0185 mmol) PdCI2dppf {dihlor-1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijuma (II)} i 71 mg (0.37 mmol) 4-(trifluorometil)fenilboronske kiseline. Reakcioni medijum je zatim zagrevan 10 min na 110°C. u mikrotalasnoj pećnici. Dodato je još 15 mg (0.0185 mmol) dihlor-1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijuma (II) i reakcioni medijum je ponovo zagrevan 30
min na 110° C. u mikrotalasnoj pećnici. Posle hlađenja, u reakcioni medijum je dodat i organska faza je isprana rastvorom natrijum karbonata i zatim vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/etil acetat smeša (9/1; v/v) dajući proizvod u obliku bezbojne pene (prinos=66%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.30 (t, NH); 8.0-7.8 (m, 8H); 7.50 (d, 1H); 7.4- 7.15 (m, 3H); 7.12- 6.95 (m, 4H); 4.78 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.1 (dd, 1H); 2.9-2.70 (dd i m, 3H).
PRIMER2
N-[2- (2- fluorofenil)etilj- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
100 mg (0.181 mmol) jedinjenja dobijenog prema Dobijanju Ilije pomešano sa 2 ml DME u mikrotalasnoj reakcionoj epruveti i dodato je 0.66 ml vode, pa zatim 29 mg (0.272 mmol) natrijum karbonata, 15 mg (0.0185 mmol) PdCI2dppf i 69 mg (0.363 mmol) 3-(trifluorometil)fenilboronske kiseline. Reakcioni medijum je zagrevan 10 min na 110°C. u mikrotalasnoj pećnici. Posle hlađenja, u reakcioni medijum je dodat dihlormetan i organska faza je isprana rastvorom natrijum karbonata i zatim vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/etil acetat smešu (9/1; v/v) kao eluent dajući proizvod u obliku bele pene (prinos=70%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.28 (t, NH); 8.1-8.0 (m, 2H); 7.93 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.85-7.60 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.30-7 (m, 7H); 4.78 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.08 (dd, 1H); 2.9-2.70 (dd i m, 3H).
PRIMER3
N-[2- (2- fluorofenil)etil]- 2,3-dihidro-1-[[2'-(trifiuorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-(2S)- 1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri opisanoj za Primer 2 polazeći od 2- (trifluorometil)fenilboronske kiseline, očekivani proizvod je dobijen u obliku ružičaste pene (prinos=67%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 8.29 (t, NH); 7.9-7.6 (m, 5H); 7.55-7.35 (m, 4H); 7.3-7.0 (m, 7H); 4.77 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.05-2.07 (m, 4H).
DOBIJANJE IV
(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-
karboksilna kiselina
a) (2S)-2,3-dihidro-1-[(4- jodfenil)sulfonil]indol- 2- karboksilna kiselina Pripremljena je smeša 16.18 g (99.2 mmol) (2S)-2,3-dihidroindol- 2- karboksilne
kiseline, 1700 ml acetonitrila, 400 ml vode i 2.37 g (99.2 mmol) litijum hidroksida. Ova smeša je mešana do potpunog rastvaranja čvrste supstance, i dodato je 30 g (99.2 mmol) 4- jodbenzensulfonil hlorida na sobnoj temperaturi. Reakcioni medijum je mešan 15 sati na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku posle uparavanja je dodat rastvor natrijum karbonata i dobijena vodena faza je isprana sa 200 ml etil acetata i zakišeljena do pH 2 dodatkom hlorovodonične kiseline. Dobijeni talog je profiltriran i rekristalisan iz 500 ml sirćetne kiseline dajući 32 g očekivane kiseline u obliku belih kristala (prinos=76%). M.p =194- 198°C.
b) (2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-karboksilna kiselina
Pripremljena je smeša 20 g (46.6 mmol) prethodno dobijene kiseline, 1700 ml acetonitrila, 9.73 g (51.2 mmol) 3-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, 190 ml vode, 14.81 g (139.8 mmol) natrijum karbonata i 1.04 g (4.6 mmol) paladijum acetata. Ova smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato 400 ml etil acetata i medijum je zakišeljen do pH 3 dodatkom 1N rastvora hlorovodonične kiseline. Organska faza je odvojena, isprana vodom i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovom proizvodu je dodato 200 ml vruće smeše sirćetne kiseline/vode. Posle hlađenja, dobijeni kristali su profiltrirani i osušeni dajući 19.2 g očekivane kiseline u obliku bež kristala (prinos=92%). M.p=108-112°C.
PRIMER 4
metil estar 3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etil]benzojeve kiseline
Prema proseduri opisanj za Dobijanje I polazeći od kiseline dobijene prema Dobijanju IV i metil estra 3-(2- aminoetil)benzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=48%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.23 (t, NH); 8.1-7.6 (m, 10H); 7.55-7.35 (m, 3H); 7.3-7.0 (m, 3H); 4.78 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.95-2.75 (m, 3H).
PRIMER5
3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etil]benzojeva kiselina
663 mg (1.08 mmol) estar dobijen prema Primeru 4 je pomešan sa 5 ml tetrahidrofurana i 5 ml vode, i dodato je 104 mg (4.35 mmol) litijum hidroksida na sobnoj temperaturi, uz mešanje. Ova reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi,24 sata i zatim zakišeljena do pH 3 dodatkom 1N rastvora sirćetne kiseline, razblažena vodom i zatim ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=75%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 13 (bs, C02H); 8.25 (t, NH); 8.1-7.65 (m, 10H); 7.55-7.30 (m, 3H); 7.3-6.95 (m, 3H); 4.78 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.08 (dd, 1H); 2.95-2.70 (m, 3H).
PRIMER 6
2,3-Dihidro-N-[(1-fenilciklohexil)metil]-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj za Primer 4 polazeći od 1-fenilcikloheksanmetanamina, očekivani proizvod je dobijen u obliku bele pene (prinos=33%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 8.05-8.0 (m, 2H); 7.93 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.82- 7.67 (m, 2H); 7.47-7.38 (m, 1H i NH); 7.37-7.30 (m, 4H); 7.28-7.17 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.87 (dd, 1H); 3.5-3.1 (m, 2H); 3.02 (dd, 1H); 2.73 (dd, 1H); 2.15-2.0 (m, 2H); 1.7-1.1 (m, 8H).
DOBIJANJE V
2,3-Dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksilne kiseline
Pripremljen je rastvor 2.15 g (4.66 mmol) 2,3-dihidro-1-[(4-jodfenil)sulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksilne kiseline dobijen prema Dobijanju IV(a) u 40 ml DME i dodato je 13 ml vode, pa zatim 1.24 g (11.6 mmol) natrijum karbonata, 380 mg (0.46 mmol) PdCI2dppf i 1.77 g (9.3 mmol) 2- (trifluorometil)fenilboronske kiseline. Reakcioni medijum je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min i zatim na 90°C. tokom 30 min. Posle hlađenja, dodata je voda i medijum je zakišeljen dodakom 1N hlorovodonične kiseline. Smeša je zatim kestrahovana etil acetatom. Dobijena organska faza je isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfate i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom na silika gelu sa inkorporiranim RP18 koristeći smešu acetonitril/voda/trifluorsirćetna kiselina (8/2/0.02; v/v/v) kao eluent dajući proizvod u obliku narandžastog ulja (prinos=80%).<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [8]: 7.8-7.7 (m, 3H); 7.65 (d, 1H); 7.65-7.45 (m, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.15-7.0 (m, 2H); 4.84 (dd, 1H); 3.23 (dd, 1H); 3.09 (dd, 1H).
DOBIJANJE VI
2,3-Dihidro-1-[[2,-(trifluorometil)[1,1'-bifeni!]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksilna kiselina hlorid
1.57 g (3.5 mmol) kiseline dobijene prema Dobijanju V je rastvoreno u 10 ml toluena. Dodata je 1 kap DMF-a, na sobnoj temperaturi i zatim je u kapima dodat rastvor 0.603 ml (7.02 mmol) oksalil hlorida u 5 ml toluena. Reakcioni medijum is mkešan 30 min na sobnoj temperaturi. Toluen je dodat i reakcioni medijum je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se uklonio višak oksalil hlorida. Očekivani proizvod je dobijen u obliku braon ulja(prinos=92%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) 5: 7.85-7.65 (m, 3H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.45-7.35 (d, 2H); 7.3-7 (m, 4H); 5.11 (dd, 1H); 3.35-3.2 (m, 2H).
PRIMER 7
2,3-Dihidro-N-[2- (l-piperidinil)etil]- 1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
168 mg (0.644 mmol) DIEA smole (polistirenska smola sa inkorporiranom 4-(diisopropilaminometil)fenil grupa) je pomešana sa 2 ml dihlormetana u špricu i smola je ostavljena da nabubri. Smola jeprofiltrirana i zatim isprana sa dihlormetanom. U ovu smolu dodat je 1 ml dihlormetan, pa zatim 27.5 mg (0.214 mmol) 1-piperidinetnamina i 100 mg (0.214 mmol) hlorida kiselinekoji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju VI u 2 ml dihlormetana. Reakcioni medijum je mešan 1 h na sobnoj temperaturi i zatim profiltred iran i smola je isprana i dihlormetanom. Filtrati su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etanol (95/5; v/v) kao eluent dajući proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=49%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [5]: 8.04 (t, NH); 7.95-7.60 (m, 5H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.84 (dd, 1H); 3.4-3.05 (m, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.45-2.2 (m, 6H); 1.6-1.25 (m, 6H). [0132]
Jedinjenja u daljem tekstu su dobijena prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 7 od poznatih aminea: PRIMER8
2,3-Dihidro-N-[3-(1-pirolidinil)propil]- 1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prinos=68%; bezbojna pena.
[<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5j: 8.45 (t, NH); 7.95-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.5-7.45 (m,3H); 7.40 (d, 1H);7.25(t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H);3.5-2.8 (m, 10H); 2-1.7 (m, 6H).
PRIMER 9
2,3-Dihidro-N-[3-(2- metil-1-piperidinil)propil]- 1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4-iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prinos=75%; bezbojna pena.
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [5]: 8.0 (bs, NH); 7.95-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.5-7.45 (m, 3H); 7.36 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.82 (dd, 1H); 3.4-2.6 (m, 9H); 2- 1.35 (m, 8H); 1.22 (d, CH3).
PRIMER 10
2,3-Dihidro-N-[4- (l-pirolidinil)butilj- 1 -[[2,-(trifluorometil)[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonilj-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prinos=72%; bezbojna pena.
<1>H NMR(CDCI3, 250 MHz) [5]: 8.31 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.06 (t, 1H); 4.81 (dd, 1H); 3.4-2.8 (m, 10H); 2- 1.8 (m, 4H); 1.75-1.4 (m, 4H).
PRIMER 11
2,3-Dihidro-N-[2- (4- morfolinil)etil]- 1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prinos=81%; bezbojna pena.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [8]: 8.08 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.85 (t, 1H); 3.54 (t, 4H); 3.4- 3.1 (m, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.45-2.25 (m, 6H).
PRIMER 12
2,3-Dihidro-N-[3-(4- metil-1-piperazinil)propil]- 1-[[2'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4-il]sulfonil]- (2S)-1 H- indol- 2- karboksamid
Prinos=70%; bezbojna pena.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [8]: 8.17 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.5-2.1 (m, 10H); 2.20 (s, CH3); 1.65-1.50 (m, 2H).
PRIMER 13
2,3-Dihidro-N-[3-(metoksi)propil]-1 -[[2'-(tirfluorometil)[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H-indol-2-karboksamid
Prinos=30%; bezbojno ulje.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [8]: 8.19 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m,3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.4-3.25 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.25-3.10 (m, 2H); 3.10-2.90 (m, 2H); 1.75-1.60 (m. 2H).
PRIMER 14
2,3-Dihidro-N-[3-(2- okso-1 -pirolidinil)propil]- 1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-il]sulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prinos=36%; bezbojno ulje.
<1>H NMR(CDCI3, 300 MHz) [8]: 8.24 (t, NH);.7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.4-3.25 (m, 2H); 3.25-2.9 (m, 6H); 2.20 (t, 2H); 1.91 (kvint, 2H); 1.61 (kvint, 2H).
PRIMER 15
2,3-Dihidro-N-[2,2,2- trifluoroetil]-1 -[[2'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prinos=30%; bezbojno ulje.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [8]: 8.88 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.06 (t, 1H); 4.95 (dd, 1H); 4.15-3.8 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.91 (dd, 1H).
PRIMER 16
2,3-Dihidro-N-[3-(1H- imidazol-1-il)propi!]- 1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonilj- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid ;
Prinos=36%; bezbojno ulje.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [8]: 8.33 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 2H); 7.06 (t, 1H); 6.88 (s, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.97 (t, 2H); 3.2- 2.9 (m, 4H); 1.88 (kvint, 2H).
PRIMER 17
4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
304 mg (2.01 mmol) 4- (aminometil)benzojeve kiseline je pomešano sa 25 ml acetonitrila, 7.3 ml vode i 4.8 ml trietilamina. Reakcioni medijum je bistar. Zatim je dodato 624 mg (1.34 mmol) hloranhidrida kiseline koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju VI, rastvoreno u 4.8 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i rastvarao je zatim upraren pod sniženim pritiskom. Rezidulanom sirovom proizvodu je zatim dodat etil acetat i organska faza je isrpana sa vodom. Dodat je ugalj životinjskog porekla i organska faza je profiltrirana na sloju silicijum dioksida. Filtrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=66%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [8]: 8.85 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 5H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.45-7.35 (m, 3H); 7.26 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.07 (t, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.40 (t, 2H); 3.2- 2.9 (m, 2H).
Jedinjenja data u daljem tekstu dobijena su prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 17 polazeći od poznatih amina:
PRIMER 18
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prinos=56%; bela pena .
M.p.=kolač na 94° C.
PRIMER 19
5- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]pentanska kiselina
Prinos=23%; bezbojno ulje.
1H NMR (CDCI3, 250 MHz) [8]: 12.1-11.9 (bs, COOH); 8.18 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.25-2.85 (m, 4H); 2.22 (t, 2H); 1.6-1.3 (m, 4H).
PRIMER 20
2,3-Dihidro-N-[4,4,4- trifluorobutil]- 1-[[2'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prinos=29%; bezbojno ulje.
[<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [8]: 8.34 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.78 (dd, 1H); 3.20
(q, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 2.4- 2.1 (m, 2H); 1.75-1.60 (m, 2H).
PRIMER 21
metil estar 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljbenzensirćetne kiseline
Pripremljen je rastvor 500 mg (1.11 mmol) kiseline dobijene prema Dobijanju V u 6 ml dihlormetana i zatim je dodato 235 mg (1.23 mmol) EDCI, 167 mg (1.23 mmol) HOAT i 0.343 ml (2.46 mmol) trietilamina. Nakon mešanja od 10 minuta na sobnoj temperaturi, dodato je 265 mg (1.23 mmol) metil estra 4- (aminometil)benzensirćetne kiseline. Reakcioni medijum je zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata 30 minuta. Medijum je zatim tretiran dodatkom dihlormetanom i organska faza je isprana vodom i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dbijeni sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etil acetate (98/2; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=59%).
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5J: 8.74 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.05 (t, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.31 (t, 2H); 3.64 (s, CH2); 3.60 (s, CH3); 3.15-2.9 (m, 2H).
PRIMER 22
4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetna kiselina
379 mg (0.622 mmol) estra dobijen prema Primeru 21 je pomešan sa 5 ml tetrahidrofurana i 2 ml vode, i 60 mg (2.49 mmol) litijum hidroksid je dodato na sobnoj temperaturi, uz mešanje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi okom 4 sata, zatim zakišeljena do pH 3-4 dodatkom rastvora hlorovodonične kiseline, razblažena dodatkom voda i zatim ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušena iznad magnezijum sulfate i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=93%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [5]: 8.72 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.05 (t, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.31 (t, 2H); 3.53 (s, CH2); 3.15-2.9 (m, 2H).
PRIMER 23
2,3-Dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- N-[3,3,3-trifluoropropil]-(2S)-1 H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 od 3,3,3-trifluoropropanamine, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=84%).
<1>H NMR (CDCb, 250 MHz) [5]: 8.42 (t, NH); 7.9-7.6 (m, 5H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.6 (t, 1H); 4.81 (dd, 1H); 3.5-3.25 (m, 2H); 3.15-2.85 (m, 2H); 2.55-2.3 (m, 2H).
PRIMER 24
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonil]- 1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etil] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od t-butil estar 4- (2-aminoetil) benzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=60%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [5j: 8.22 (t, NH); 7.9-7.6 (m, 5H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.2- 7.0 (m, 6H); 4.78 (dd, 1H); 3.49 (s, 2H); 3.4- 3.2 (m, 2H); 3.05-2.8 (m, 2H); 2.71 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).
PRIMER 25
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etil] benzensirćetna kiselina
Pripremljen je rastvor 541 mg (0.813 mmol) estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 24 u 5 ml dihlormetana. Dodato je 1.2 ml trifluorsirćetne kiseline na sobnoj temperaturi. Reakcioni medijum je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom i dodat je etil acetat. Organska faza je isprana 10% rastvorom natrijum karbonata i zaitm vodom. Vodene faze su ekstrahovane 3 puta dihlormetanom. Kombinovane organske faze su osušene iznad magnezijum sulfatea i koncentrovane pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=89%). M.p.=152° C.
PRIMER 26
1,1-dimetiletil estar 3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonil]- 1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etil] benzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Primeru 21 polazeći od t-butil estra 3-(2-aminoetil)benzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=80%).
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5]: 8.25 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.3-7.15 (m, 2H); 7.15-7 (m, 5H); 4.80 (dd, 1H); 3.51 (s, 2H); 3.45-3.20 (m, 2H); 2.98 (dd, 1H); 2.88 (dd, 1H); 2.72 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).
PRIMER 27
3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etil] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Primeru 25 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 26, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=95%).
M.p.=78°C.
PRIMER 28
metil estar 6-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]heksanske kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju I polazeći od kiseline dobijene kao što je opisano u Dobijanju V i metil estra 6-aminoheksanske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=83%).
<1>H NMR(CDCI3, 250 MHz) [5]: 8.15 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 755-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.57 (s, CH3); 3.2- 2.85 (m, 4H); 2.27 (t, 2H); 1.6-1.35 (m, 4H); 1.35-1.15 (m, 2H).
PRIMER 29
6-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojheksanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 28, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=83%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [5J: 8.15 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m,3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.17 (t, 2H); 1.6-1.1 (m, 6H)., .
PRIMER 30
2,3-Dihidro-N-[4- (dimetilamino)butilj- 1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj-(2S)- 1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 28 polazeći od N,N-dimetilbutanediamina, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=27%).
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5]: 8.18 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.2-
2.85 (m, 4H); 2.16 (t, 2H); 2.08 (s, 6H); 1.5-1.3 (m, 4H).
PRIMER 31
metil estar 4- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]butanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 28 polazeći od metil estra 4-aminobutanske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=33%).
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5]: 8.26 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.77 (dd, 1H); 3.58 (s, CH3); 3.2- 2.85 (m, 4H); 2.33 (t, 2H); 1.70 (kvint, 2H).
PRIMER 32
4- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]butanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra dobijen kao stoje opisano u Primeru 31, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=57%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [6]: 8.24 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.78 (dd, 1H); 3.2-3 (m, 3H); 2.93 (dd, 1H); 2.23 (t, 2H); 1.67 (kvint, 2H).
DOBIJANJE Vila
metil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[(4-jodfenil)sulfonilj- 1H- indol- 2- iljkarbonil]-aminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju I polazeći od kiseline dobijene kao što je opisano u Dobijanju IV(a) i metil estra 4- (2- aminoetoksi) benzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog ulja (prinos=65%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [5]: 8.38 (t, NH); 7.93 (dd, 2H); 7.54 (dd, 2H); 7.41 (d, 1H); 7.25-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.60 (s, 5H); 3.6-3.3 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.91 (dd, 1H).
DOBIJANJE Vllb
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[(4-jodfenil)sulfonil]- 1H- indol- 2- il]karbonil]- amino]etoksi]
- benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju Vila, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=96%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [5j: 12.2 (bs, COOH); 8.41 (t, NH); 7.93 (dd, 2H); 7.54 (dd, 2H); 7.41 (d, 1H); 7.25-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1H); 6.88 (dd, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.6-3.2 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.91 (dd, 1H).
PRIMER 33
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1 polazeći od kiseline dobijene kao što je opisano u Dobijanju Vllb i 2- (trifluorometil)fenilboronkse kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku pene bež boje (prinos=78%).
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5j: 8.42 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2- 7.1 (m, 3H); 7.05 (t, 1H); 6.87 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.6-3.15 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.2- 2.85 (m, 2H).
PRIMER 34
4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-hlor-3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksij benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 4- hlor-3-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku pene bež boje (prinos=54%).
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5]: 8.43 (t, NH); 8.10 (d, 1H); 8.02 (dd, 1H); 8.00-7.8 (m, 5H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2- 7.1 (m, 3H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 35
4- [2- [[[(2S)-1 -[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 2- hlor-5-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=37%).
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5j: 8.43 (t, NH); 7.91 (d, 1H); 7.85-7.75 (m, 3H); 7.68 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.04 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 36
4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-hlor-4,-(trifluorometil)[1I1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 3-hlor-4-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=60%).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5j: 8.42 (t, NH); 8.10 (d, 1H); 8.02 (dd, 1H); 7.95 (d, 2H); 7.89 (d,2H); 7.83 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2- 7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1H);6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 37
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometoksi)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 2-(trifluorometoksi)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=74%).
[<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5j: 8.42 (t, NH); 7.86 (d, 2H); 7.65-7.45 (m, 7H); 7.24 (t, 1H); 7.2- 7.1 (m, 3H); 7.03 (t, 1H); 6.88 (d,:2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 4H); 3.1-2.9 (m, 2H).
PRIMER 38
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometoksi)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 3-(trifluorometoksi)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=71%).
[<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [5j: 12.2 (bs, COOH); 8.43 (t, NH); 7.90 (s, 4H), 7.76 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.48 (d, 1H);7.44 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2- 7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 39
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(metoksi)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 3-(metoksi)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku braon pene (prinos=69%).
[<1>H NMR (CDCb, 300 MHz) [8]: 12.2 (bs, COOH); 8.42 (t, NH); 7.85 (s, 4H); 7.48 (d, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.1-6.95 (m, 2H); 6.89 (d, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.81 (s, OCH3); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H).
PRIMER 40
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2,-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 2-fluorofenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=71%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [8j: 12.2 (bs, COOH); 8.42 (t, NH); 7.90 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.40-7.10 (m, 6H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.17 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 41
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-metil[1,r-bifenil]- 4- il]sulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 2-metilfenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=78%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [8]: 8.40 (t, NH); 7.83 (d, 2H); 7.55-7.4 (m, 3H); 7.35-7.10 (m, 8H); 7.03 (td, 1H); 6.90 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.0 (t, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.65-3.25 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H); 2.16 (s, CH3).
PRIMER 42
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(1-metiletil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 3-(1-metiletil)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=79%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [8]: 12.2 (bs, CQOH); 8.40 (t, NH); 7.84 (s, 4H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.40 (t, 1H); 7.35-7.10 (m, 5H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.14 (dd, 1H); 3.05-2.85 (m, 2H); 1.23 (d, 6H).
PRIMER 43
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(metoksi)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 2-(metoksi)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=63%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [8]: 12.2 (bs, COOH); 8.41 (t, NH); 7.83 (d, 2H); 7.64 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.45-7.1 (m, 7H); 7.1-7.0 (m, 2H); 6.88 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.75 (s, OCH3); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.18 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 44
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-hlor[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 3-hlorfenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=79%).
[<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [Sj: 8.42 (t, NH); 7.88 (s, 4H); 7.78 (dd, 1H); 7.75-7.65 (m, 1H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.24 (t, 1H); 7.2- 7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 45
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1 -[[4'-hlor[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 4-hlorfenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=74%).
<1>H NMR (CDCI3, 250 MHz) [8]: 8.41 (t, NH); 7.86 (s, 4H); 7.74 (dd, 2H); 7.52 (dd, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 4H); 7.01 (t, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 46
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-hlor[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 2-hlorfenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=75%).
[<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [8]: 12.2 (bs, COOH); 8.43 (t, NH); 7.88 (d, 2H); 7.65-7.55 (m, 3H); 7.51-7.49 (m, 4H); 7.25 (t, 1H); 7.2- 7.1 (m, 3H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d, 2H);
4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.25 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H).
PRIMER 47
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 3-fluorofenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=39%).
[<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) [8j: 12.2 (bs, COOH); 8.42 (t, NH); 7.88 (s, 4H); 7.65-7.45 (m, 4H); 7.31-7.09 (m, 5H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.25 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 48
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 2-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež pene (prinos=78%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.42 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H), 7.8-7.6 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2- 7.1 (hn, 3H); 7.04 (td, 1H); 6.87 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.6-3.15 (m, 2H); 3.04 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H).
PRIMER 49
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 33 polazeći od 3-metilfenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=85%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 12.2 (bs, COOH); 8.41 (t, NH); 7.84 (d, 2H), 7.82 (d, 2H); 7.55-7.4 (m, 3H); 7.36 (t, 1H); 7.3-7.1 <m, 5H); 7.02 (td, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H); 2.36 (s, CH3).
DOBIJANJE VIII
1-[[2'-(Trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksilna kiselina tetrabutilamonijum so
2.4 g (5.59 mmol) kiseline dobijene prema Dobijanju V je pomešano sa 48 ml vode u mikrotalasnoj epruveti i dodato je 1.802 g (5.59 mmol) tetrabutilamonijum bromida, 1.062 g (5.59 mmol) 2- (trifluorometil)fenilboronske kiseline, 50 mg (0.224 mmol) paladijum acetata i 1.778 g (16.77 mmol) natrijum karbonata. Reakcioni medijum is zagrevan 5 min na 150° C. u mikrotalasnoj pećnici. Posle hlađenja, u reakcioni medijum je dodat dihlormetan i zatim voda i organska faza je odvojena od vodene faze. Organska faza je zatim dva puta isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen kristalizacijom iz toluena dajući proizvod u obliku bele čvrste susptance (prinos=100%).
M.p.=128° C.
PRIMER 50
2,3-Dihidro-N-[2- (4- piridinil)etilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 polazeći od 4- (2-aminoetil)piridin , dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=76%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.41 (dd, 2H); 8.29 (t, NH); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.83-7.68 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.19 (dd, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.40 (dd, 2H); 3.06 (dd, 1H); 2.9-2.7 (m, 3H).
PRIMER 51
2,3-Dihidro-N-[2- (3-piridinil)etil]- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- il]sulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 50 polazeći od 3-(2-aminoetil)piridin , dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute pene (prinos=93%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.5-8.4 (m, 2H); 8.3 (t, NH); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.85-7.68 (m, 2H); 7.65-7.55 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.06 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.5-3.3 (m, 2H); 3.2- 3 (m, 1H); 2.9-2.7 (m, 3H).
PRIMER 52
2,3-Dihidro-N-[(4- piridinil)metil]- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol-2-karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 50 polazeći od 4-(aminometil)piridin , dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bela pene (prinos=78%).
77
<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.9 (t, NH); 8.49 (dd, 2H); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.91 (d, 2H); 7.85-7.68 (m, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.28 (dd, 2H); 7.35-7.20 (m, 1H); 7.15 (d, 1H);7.05 (t, 1H);4.92 (dd, 1H);4.38(d, 2H); 3.21 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H).
PRIMER 53
2,3-Dihidro-N-[(3-piridinil)metil]- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H-indol- 2- karboksamid [0230] Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 50 polazeći od 3-(aminometil)piridina , dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene(prinos=74%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.86 (t, NH); 8.51 (d, 1H); 8.46 (dd, 1H); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 3H); 7.52 (d, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.07 (td, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.38 (d, 2H); 3.19 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H).
PRIMER 54
metil estar 3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 polazeći od metil estra 3-(2-aminoetoksi)benzojeve kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku ružičaste čvrste supstance (prinos=28%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 6: 8.43 (t, NH); 8.1-8.0 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.6-7.4 (m, 4H); 7.3-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.7-3.4 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 55
3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 54, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=60%). M.p.=85-92°C.
DOBIJANJE IX
1,1-dimetiletil estar 2,3-Dihidro-2- [[[2- [4- (2- metoksi-2-oksoetil)fenoksi]etil]amino]karbonil]- (2S)-1H- indol- 1-karboksilne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju I polazeći od metil estra 4- (2- aminoetoksi) benzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene
(prinos=48%).
DOBIJANJE X
metil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1 H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju II polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju IX, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvste suprance bež boje (prinos=89%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 6: 8.03 (t, NH); 7.16 (dd, 2H); 7.05-6.80 (m, 4H); 6.65-6.5 (m, 2H); 5.93 (d, NH); 4.22 (ddd, 1H); 3.99 (t, 2H); 3.59 i 3.58 (2d, 5H); 3.55-3.4 (m, 2H); 3.31 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H).
DOBIJANJE XI
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[4- bromo-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Pripremljen je rastvor 750 mg (2.12 mmol) jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Dobijanju X u 60 ml acetonitrila i dodato je 512 |d (4.65 mmol) N-metilmorfolina i 0.486 ml (2.75 mmol) 4- bromo-3-(trifluorometil)benzensulfonil hlorida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Medijumu je zatim dodat etil acetat i organska faza je isprana vodom i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etil acetat (99/1, zatim 90/10; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=93%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.46 (t, NH); 8.11 (d, 1H); 8.05-7.95 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.25 (td, 1H); 7.2- 7.1 (m, 3H); 7.06 (td, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.93 (dd, 1H); 4.0 (t, 2H); 3.60 (s, 5H); 3.6-3.35 (m, 2H); 3.17 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H).
PRIMER 56
metil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2- (trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XI i fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku prozračnog ulja (prinos=79%).
PRIMER 57
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1 -[[2- (trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 56, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos 36%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 12.2 (bs, COOH); 8.48 (t, NH); 8.13 (dd, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.55-7.4 (m, 4H); 7.48-7.1 (m, 6H); 7.06 (td, 1H), 6.89 (d, 2H); 4.97 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.6-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H).
PRIMER 58
metil estar 3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 polazeći od metil estra 3-(2-aminoetoksi) benzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=33%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) č: 8.43 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.9-6.8 (m, 3H); 4.90 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 59
3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od e"sfra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 58, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=85%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.42 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.9-6.8 (m, 3H); 4.90 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 60
2,3-Dihidro-N-[(2- nitrofenil)metil]- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol-2-karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od 2-(aminometil)nitrobenzena, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=71%).
<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.89 (t, NH); 8.1-8.0 (m, 3H); 8.0-7.85 (m, 4H), 7.85-7.65 (m, 3H); 7.65-7.45 (m, 3H); 7.3-7.1 (m, 2H); 7.04 (dd, 1H); 4.97 (dd, 1H); 4.68 (dd, 1H); 4.60 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H).
PRIMER 61
N-[(2- aminofenil)metil]- 2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
683 mg (1.17 mmol) jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 60 rastvoreno je u 10 ml metanola. Dodato je 68 mg 10% paladijuma-na-uglju. Reakcioni medijum je mešan na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika pod atmosferskim pritiskom tokom 2 h. zatim je profiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etil acetat (98/2; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=80%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.64 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.1-6.9 (m, 3H); 6.63 (dd, 1H); 6.51 (td, 1H); 5.03 (bs, NH2); 4.91 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.14 (dd, 1H); 3.17 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H).
DOBIJANJE XII
metil estar 2- Cijanobenzenbutanske kiseline
Pripremljen je rastvor 369 mg (3.02 mmol) 9-BBN (9-borabiciklo[3.3.1]nonana) u 6 ml anhidrovanog THF-a u atmosferi argona. U ovaj rastvor dodato je 0.32 ml (3.02 mmol) metil estra 3-butenske kiseline. Medijum je mešan 3 h na sobnoj temperaturi. Pripremljen je rastvor 500 mg (2.75 mmol) 2- bromobenzonitrila u 8 ml anhidrovanog THF-a u drugom balonu sa okruglim dnom. U rastvor pod argonom u kapima redom je dodato 445 mg (8.24 mmol) natrijum metilata, 68 mg (0.08 mmol) PdCI2dppf i prethodni rastvor. Reakcioni medijum je naknadno refluksovan 2 h i zatim mešan na sobnoj temperaturi for 16 h i na kraju refluksovan 3 h.U reakcioni medijum dodati su voda i etil acetat i dve faze su razdvojene. Organska faza je isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu metilciklohekan/etil acetat (90/10; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja(prinos=36%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.78 (dd, 1H); 7.62 (td, 1H); 7.47 (dd, 1H), 7.41 (td, 1H); 3.58 (s, CH3); 2.81 (t, 2H); 2.36 (t, 2H); 1.88 (kvint, 2H).
DOBIJANJE XIII
metil estar 2- (Aminometil)benzenbutanske kiseline
Pripremljen je rastvor 176 mg (0.866 mmol) estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju XII u 15 ml metanola i 0.1 ml 10 N hlorovodonične kiseline. Dodato je 20 mg 10% paladijuma -na ugljeniku i smeša je mešana 6 h na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika pod atmsferskim pritiskom. Reakcioni medijum je zatim proflitriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/metanol (95/5; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=50%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 7.5-7.35 (m, 1H); 7.35-7.1 (m, 3H); 3.97 (s, 2H); 3.60 (s, CH3); 2.64 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 1.76 (kvint, 2H).
PRIMER 62
metil estar 2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzenbutanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju XIII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=48%).<1>H NMR (DMSO, 500 MHz) 6: 8.65 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.93 (d, 2H), 7.91 (d, 2H); 7.77 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.05 (t, 1H); 4.93 (dd, 1H); 4.41 (dd, 1H); 4.33 (dd, 1H); 3.60 (s, CH3); 3.17 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H); 2.64 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 1.80 (kvint, 2H).
PRIMER 63
2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzenbutanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od metil estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 62, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=81%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 12.1 (bs, COOH); 8.67 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H), 7.90 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.03 (td, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.41 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 3.17 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.63 (t, 2H); 2.28 (t, 2H); 1.76 (kvint, 2H).
PRIMER 64
2,3-Dihidro-N-[(2- hidroksifenil)metilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Pripremljen je rastvor 100 mg (0.224 mmol) kiseline dobijene prema Dobijanju IV u 2 ml dihlormetana i zatim je dodato 47 mg (0.246 mmol) EDCI i 33 mg (0.246 mmol)
HOBT. Nakon mešanja od 10 minuta na sobnoj temperaturi,dodato je 28 mg (0.224 mmol) 2- (aminometil)fenola. Reakcioni medijum je zatim mešan na sobnoj temperaturi, 1 sat 50 min. Zatim je dodat dihlormetan i organska faza je isprana vodom i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=99%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 9.55 (s, OH); 8.54 (t, NH); 8.1-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.2-7.00 (m, 4H); 6.81 (dd, 1H); 6.73 (td, 1H); 4.97 (dd, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H).
PRIMER 65
2,3-Dihidro-N-[(2- cijanofenil)metil]-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od 2-(aminometil)benzonitrila, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku ružičaste svrste supstance (prinos=23%).
M.p.=70° C.
DOBIJANJE XIV
metil estar (3-Cijanofenoksi)sirćetne kiseline
Pripremljen je rastvor 5.95 g (50 mmol) 3-hidroksibenzonitrila u 60 ml acetona i 9.2 g (60 mmol) metil bromoacetata, zatim je dodato 6.9 g kalijum karbonata i 0.15 g natrijum jodida. Smeša je mešana na temperaturi refluksa rastvarača tokom 3 sata i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodata voda i ekstrahovano je etil acetatom. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je kristalisan prvo iz izopropil etra i zatim iz 30 ml smeše etanol/voda (1/1) dajući 6 g očekivanog estra u obliku belih kristala (prinos=62%).
M.p.=66° C.
DOBIJANJE XV
metil estar hidrohlorida 3-(Aminometil)fenoksisirćetne kiseline
Pripremljen je rastvor 1.9 g (10 mmol) metil estar (3-cijanofenoksi)sirćetne kiseline u 60 ml metanola i 1 ml 10 N hlorovodonične kiseline. Dodato je 0.2 g 10% paladijum - na-ugljeniku i smeša je mešana u atmosferi vodonika na atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Katalizator je profiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovom proizvodu je dodato 10 ml metanola i rastvor je razblažen sa 50 ml etil etra. Ovako kristalisan proizvod je profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom dajući 2 g očekivanog estra u obliku belih kristala (prinos=86%).
M.p.=118°C.
PRIMER 66
metil estar [3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenoksi]sirćetna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju I polazeći kiseline dobijene u Dobijanju IV i amina dobijenog kao što je opisano u Dobijanju XV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=47%).
M.p.=50°C.
PRIMER 67
metil estar [4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenoksijsirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od metil estra (4-aminometil)fenoksisirćetne kiseline, očekivani proizvod je dobijen u obliku belog praha (prinos=27%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.70 (t, NH); 8.03 (m, 2H); 7.96-7.90 (m, 4H); 7.88-7.80 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.25-7.10 (m, 4H); 7.24 (t, 1H); 6.90 (d, 2H); 4.91 (dd, 1H); 4.77 (s, 2H); 4.27 (m, 2H); 3.69 (s. 3H); 3.3-3.1 (m, 1H); 3.00-2.93 (m, 1H).
DOBIJANJE XVI
N-(4- cijanofenil)- 8- alanin
Pripremljen je rastvor 3.54 g (30 mmol) 4- aminobenzonitrila u 10 ml acetonitrilu i dodato je 2.16 g (30 mmol) propiolaktona na temperaturi refluksovanja rastvarača. Smeša je mešana na temperaturi refluksovanja rastvarača tokom 18 sati i zatim ohlađena. Ostatku je dodata voda i eksptrahovano etil acetatom. Dobijeni belo talog je profiltriran i ispran sa 5 ml etil etra i zatim osušen dajući 3.4 g o;ekivane kiseline u obliku bele čvrste supstance (prinos=59%).
M.p.=150° C.
DOBIJANJE XVII
metil estar N-(4- cijanofenil)- 6 alanin hidrohlorid
Pripremljen je rastvor 2 g (10.5 mmol) kiseline dobijene prema Dobijanju XVI u 50 ml metanola i dodato je 2.5 g (21 mmol) tionil hlorida na 0° C. Smeša je zatim mešana 2 sata na temperaturi refluksovanja rastvarača i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat toluen i ponovo je koncentrocan pod sniženim pritiskom dajući 2.72 g oečkivane soli estra u obliku bele čvrste supstance (prinos=76%). [0275j M.p.=121° C.
DOBIJANJE XVIII
metil estar N-[4- (aminometil)fenilj- B- alanin dihidrohlorid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XVII, očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance (prinos=99%).
M.p.=201°C.
PRIMER 68
metil estar N-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- il]- sulfonilj- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljfenil]- p - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XVIII, očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance (prinos=57%).
M.p.=61°C.
PRIMER 69
N-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenil]- p - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 68, očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance (prinos=62%).
M.p.=82°C.
DOBIJANJE XIX
N-(3-cijanofenil)- p - alanin
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XVI od 3-aminobenzonitril, očekivani proizvod je dobijen u obliku svetlosmeđe čvrste supstance (prinos=14%).
M.p.=119°C.
DOBIJANJE XX
metil estar N-(3-cijanofenil)- p - alanin hidrohlorid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XVII polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XIX, očekivani proizvod je dobijen u obliku svetlosmeđe čvrste supstance (prinos=99%).
M.p.=102°C.
DOBIJANJE XXI
metil estar N-[3-(aminometil)fenilj- p- alanin dihidrohlorid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XVIII polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XX, očekivani proizvod je dobijen u obliku žutog ulja (prinos=84%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.40 (širok s, 3H); 7.14 (t, 1H); 6.77-6.67 (m, 3H); 3.89 (m, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.39 (t, 2H); 2.71 (t, 2H).
PRIMER 70
metil estar N-[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenil]- p -alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXI, očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance (prinos=25%).
M.p.=57° C.
PRIMER 71
N-[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenil]- p -alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 70, očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance (prinos=94%).
M.p.=85° C.
DOBIJANJE XXII
metil estar N-(2- cijanofenil)- p - alanin
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XVII od N-(2- cijanofenil)-p-alanina, očekivani proizvod je dobijen u obliku žutog ulja (prinos=70%). [<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 7.47-7.39 (m, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.66 (t, 1H); 6.05 (t, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.44 (q, 2H); 2.63 (t, 2H).
DOBIJANJE XXIII
metil estar N-[2- (aminometil)fenil]- p - alanin hidrohlorid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXII, očekivani proizvod je dobijen u obliku čvrste supstance bledo žute boje (prinos=44%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.16 (širok s, 3H); 7.23-7.17 (m, 2H); 6.67 (d, 1H); 6.62 (m, 1H); 5.59 (širok s, 1H); 3.90 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.31 (t, 2H); 2.67 (t, 2H).
PRIMER 72
metil estar N-[2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- ilj- sulfonilj- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljfenil]- B - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXIII, očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance (prinos=73%).
M.p.=60°C.
PRIMER 73
N-[2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- ilj- sulfonilj- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljfenilj- B - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 72, očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance (prinos=79%).
M.p.=94° C.
DOBIJANJE XXIV
3-(2- Cijanofenoksi)propanska kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XVI od 2- hidroksibenzonitril, očekivani proizvod je dobijen u obliku čvrste supstance braon boje (prinos=90%).
[0301] <1> H NMR (DMSO, 300 MHz) [delta]: 12.42 (širok s, 1H); 7.73-7.66 (m, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.10 (t, 1H); 4.36 (t, 2H); 2.77 (t, 2H).
DOBIJANJE XXV
metil estar 3-(2- Cijanofenoksi)propanske kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XVII polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXIV, očekivani proizvod je dobijen u obliku žutog ulja (prinos=50%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 7.73-7.63 (m, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.10 (t, 1H); 4.36 (t, 2H); 3.64 (s, 3H); 2.86 (t, 2H).
DOBIJANJE XXVI
metil estar 3-[2- (Aminometil)fenoksi]propanske kiseline hidrohlorid Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXV, očekivani proizvod je dobijen u obliku svetlosmeđe čvrste supstance (prinos=54%). [0305] <1> H NMR (DMSO, 300 MHz) [delta]: 8.2 (širok s, 3H); 7.41-7.34 (m, 2H); 7.3 (d, 1H); 7.02 (t, 1H); 4.26 (t, 2H); 3.91 (s, 2H); 3.65 (s, 3H); 2.88 (t, 2H).
PRIMER 74
metil estar 3-[2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenoksi]propanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXVI, očekivani proizvod je dobijen u obliku bele čvrste supstance (prinos=25%). [0307] M.p =131° C.
PRIMER 75
3-[2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenoksi]propanska kiselina 22 mg (0.52 mmol) litijum hidroksida i 53 mg (1.57 mmol) 30% vodonik peroksida u 2 ml THF- a (tetrahidrofurana) i dodat je rastvor 278 mg (0.43 mmol) jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 74 u 2 ml THF -u . Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi for 20 sati i zatim je zakišelljena dodatkom razblaženog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana sa 25 ml dihlormetana. Organska faza je isprana vodom, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvodje prečišćen hromatografijom na silika gelu kroisteći smešu dihlormetan/metanol (9/1; v/v) kao eluent dajući 141 mg očekivane kiseline u obliku belog praha (prinos=52%).
M.p =100° C.
DOBIJANJE XXVII
metil estar [[3-[[Bis[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]metil]fenil]tio]sirćetne kiseline
44 mg (1.1 mmol)a 60% disperzije natrijum hidrida u ulju je suspendovano u 8 ml dimetilformamida (DMF), i dodato je 238 mg (1.1 mmol) di-t-butil iminodikarboksilata. Reakciona smeša je mešana na 60° C, 30 min i zatim ohlažena do sobne temperature. Zatim je dodat rastvor 230 mg (1 mmol) metil estra [3-(hlormetil)feniltio]sirćetne kiseline u 3 ml DMF-a. Reakcioni medijum je mešan na 50° C, 90 min i zatim ohlađen i sipan u 30 ml vode. Dobijena vodena vaza je ekstrahovana etil acetatom (dva puta) i kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu kroisteći smešu toluen/etil acetata (95/5; v/v) kao eluent dajući 300 mg očekivanog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja (prinos=73%). 1 H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 7.34- 7.25 (m, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.86 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 1.39 (s, 18).
DOBIJANJE XXVIII
metil estar [[3-(Aminometil)fenil]tio]sirćetne kiseline
Pripremljen je rastvor 290 mg (0.7 mmol) jedinjenja dobijen ogkao što je opisano u Dobijanju XXVII u 4 ml dioksana zasićenog hlorovodonikom. Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je kristalisan trituracijom u etil etru dajući 150 mg očekivanog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (prinos=88%).
M.p.=72°C.
PRIMER 76
metil estar [[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenil]tio]sirćetne kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=63%).
M.p.=51°C.
PRIMER 77
[^-[[[^S^.S-dihidro-l-PHtrifluorometiOtl.r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenil]tio]sirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 76, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%).
M.p.=75° C.
PRIMER 78
metil estar 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od hidrohlorid metil estra 4- (aminometil) benzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos 51%).
M.p =70° C.
PRIMER 79
4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 78, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=50%).
M.p =120° C.
PRIMER 80
metil estar 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od hidrohlorida metil estra 3-(aminometil)benzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=56%).
M.p.=50° C.
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.84 (t, NH); 8.03 (m, 2H); 7.96-7.75 (m, 8H); 7.56-7.48 (m, 3H); 7.25 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.921 (dd, 1H); 4.41 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.2- 3.1 (m, 1H); 3.0-2.93 (m, 1H).
PRIMER 81
3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 80, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=82%).
M.p.=96° C.
DOBIJANJE XXIX
2- (Aminometil)benzojeva kiselina 1,1-dimetiletil estar hidrohlorid Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od t-butil estra 2- cijanobenzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=87%).
M.p =177° C.
PRIMER 82
1,1-dimetiletil estar 2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXIX, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=69%).
M.p.=68° C.
PRIMER 83
2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 82, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=90%). [0332] M.p.=118° C.
PRIMER 84
metil estar 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od hidrohlorida metil estra 4- (aminometil) benzensirćetne kiseline dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=83%).
M.p.=120° C.
PRIMER 85
4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 84, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=56%).
M.p.=90° C.
PRIMER 85a
kalijumova so 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil] benzensirćetne kiseline
Pripremljen je rastvor 250 mg (0.42 mmol) kiseline dobijene kao što je opisano u Primeru 85u 1 ml acetonitrila i 0.84 ml 0.5 N vodenog rastvora kalijum hidroksida. Smeša is mešana 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim razblažena sa 10 ml čiste vodei liofilizirana dajući očekivanu so u obliku belog praha. M.p.=150-160°C.
PRIMER 85b
dietanolamin so 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 85a sa dietanolaminom, dobijena je očekivana so u obliku belog praha. M.p.=55-60°C.
PRIMER 85C
holinska so 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-j- [[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 85a sa rastvorom holin hidroksida u metanolu, dobijena je očekivana so u obliku belog praha. M.p.=75-80° C.
PRIMER 85d
TRIS so 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol-2- iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 85a sa 2- amino-2- (hidroksimetil)-1,3-propanediolom, dobijena je očekivana so u obliku belog praha. M.p.=66-70° C.
PRIMER 86
metil estar 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od hidrohlorida metil estra 3-(aminometil) benzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=66%).
M.p.=60°C.
PRIMER 87
3- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetilj benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 86, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=62%).
M.p =80° C.
DOBIJANJE XXX
metil estar hidrohlorid 4- (Aminometil)benzenpropanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od metil estra (2E)-3-(4-cijanofenil)- 2- propenske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=72%).
M.p.=215°C.
PRIMER 88
metil estar 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljbenzenpropanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXX, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=91%).
M.p.=61°C.
PRIMER 89
4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzenpropanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 88, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=53%).
M.p.=85°C.
PRIMER 90
etil estar 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol-2- il]karbonil]amino]metil]benzenpropanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći hidrohlorida etil estra f 3- [3-(aminometil)benzen]propanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=51%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 6: 8.73 (t, NH); 8.02 (m, 2H); 7.93 (m, 4H); 7.77-7.72 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 7H); 4.91 (dd, 1H); 4.31 (d, 2H); 4.02 (q, 2H); 3.2- 2.9 (m, 2H);2.81 (t, 2H); 2.58 (t, 2H); 1.14 (t, 3H).
PRIMER 91
3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzenpropanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao stoje opisano u Primeru 90, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=81%).
M.p.=135°C.
DOBIJANJE XXXI
etil estar hidrohlorid 2-(Aminometil)benzenpropanske kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXX polazeći etil estra (2E)-3-(2- cijanofenil)-2- propenske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=40%). M.p.=107-110°C.
PRIMER 92
etil estar 2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol-2- iljkarboniljaminojmetiljbenzenpropanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXXI, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=60%).
M.p.=48° C.
PRIMER 93
2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzenpropanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 92, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=77%).
M.p.=94° C.
DOBIJANJE XXXII
metil estar 4- [4- [[Bis[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]metil]fenil]butanske kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXVII polazeći od metil estra 4-(hlormetil)benzenbutanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=36%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 7.14 (s, 4H); 4.66 (s, 2H); 3.56 (s, 3H); 2.56 (t, 2H); 2.27 (t, 2H); 1.79 (q, 2H); 1.39 (s, 18H).
DOBIJANJE XXXIII
metil estar hidrohlorid 4- (Aminometil)benzenbutanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXVIII polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXXII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=80%).
M.p.=205°C.
PRIMER 94
metil estar 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzenbutanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXXIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=71%).
M.p.=55° C.
PRIMER 95
4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzenbutanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 94, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=91%).
M.p.=75°C.
DOBIJANJE XXXIV
metil estar hidrohlorid 3-(Aminometil)benzenbutanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od metil estra 3-cijanobenzenbutanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=84%).
M.p.=90°bC.
PRIMER 96
metil estar 3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzenbutanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXXIV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=81%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) č: 8.72 (t, NH); 8.02 (m, 2H); 7.93 (m, 4H); 7.78-7.72 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 7H); 4.91 (dd, 1H); 4.31 (d, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.2- 3.1 (m, 1H); 3.0-2.94 (m, 1H); 2.55 (t, 2H); 2.32 (t, 2H); 1.80 (m, 2H).
PRIMER 97
3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzenbutanska kiselina.
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 96, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=92%).
M.p.=76°C.
DOBIJANJE XXXV
hlorid (2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-karboksilne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju VI polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=98%).
DOBIJANJE XXXVI
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[(Fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]benzensirćete kiseline Rastvor 3 g (9.1 mmol) 4- [2- [[(fenilmetoksi)karbonil]amino]- etoksi] benzensirćetne kiseline i 60 ml hlorforma je ohlađena na -30° Co dodato je : 1.18 g (10.9 mmol) etil hlorformata i 1.52 ml (10.9 mmol) trietilamina. Smeša je mešana 1 at na -30°C i onda je dodat 1.63 g (22 mmol) t-butanola i 1.52 ml (10.9 mmol) trietilamina. Smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovana pod sniženim
pritiskom. Ostatku posle uparavanja dodato je 100 ml etil acetata i dobijena organska faza je isprana vodom i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu kroisteći smešu dihlormetan/metilcikloheksana (1/1; v/v) kao eluent dajući 930 mg očekivanog jedinjenja (prinos=26%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.46 (t, 1H); 7.38-7.28 (m, 5H); 7.13 (d, 2H); 6.86 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.36 (q, 2H); 1.38 (s, 9H).
DOBIJANJE XXXVII
1,1-dimetiletil estar 4- [2- (Amino)etoksi] benzensirćetne kiseline 91 mg 10% paladijuma -na-uglju je dodato u rastvor 910 mg (2.36 mmol) jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Dobijanju XXXVI u 15 ml THF -a i 1 ml i ova smeša je mešana u atmosferi vodonika pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je katalizator profiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 575 mg očekivanog proizvoda u obliku bezbojnog ulja (prinos=97%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.15 (d, 2H); 6.93 (d, 2H); 3.91 (t, 2H); 6.89 (d, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.45 (s, 2H); 1.38 (s, 9H); (NH2protoni nisu vidljivi).
PRIMER 98
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonilj- 1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksij benzensirćetne kiseline Pripremljen je rastvor 1.1 g (2.35 mmol) hlorida kiseline dobijenog kao što je opisano u Dobijanju XXXV u 15 ml dihlormetana i dodato je 575 mg (4.72 mmol) amina dobijenog kao što je opisano u Dobijanju XXXVII i 0.658 ml trietilamina. Reakciona smeša mešana 3 sata na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak posle uparavanje je prečišćen hromatografijom na silika gelu kroisteći smešu toluen/etil acetat (9/1; v/v) kao eluent dajući 1.2 g očekivanog jedinjenja u obliku amrofne čvrste suprance bež boje (prinos=77%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.42 (t, 1H); 8.02 (m, 2H); 7.95-7.72 (m, 6H); 7.48 (d, 1H); 7.16-7.11 (m, 5H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.57-3.42 (m, 4H); 3.20-2.89 (m, 2H); 1.38 (s, 9H).
PRIMER 99
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 98, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=97%). M.p.=112- 113° C.
PRIMER 100
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina
Pripremljen je rastvor 233 mg (1.288 mmol) 4- (2- aminoetoksi)benzojeve kiseline u 3.73 ml vodi i 2.13 ml trietilamina.Zatim je dodato 12.8 ml acetonitrila na sobnoj temperaturi, na nakon toga rastvor 300 mg (0.644 mmol) hlorida kiseline koji dobijen kao stoje opisano u Dobijanju XXXV u2.13 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku posle uparavanja je dodat dihlormetan i ispran 3% rastvorom sirćetne kiseline. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni sirov proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom na silicijum dioksidu u koji je inkorporiran RP18( engl. RP18- grafted silica)koristeći smešu acetonitril/voda (55/45; v/v) kao eluent dajući 350 mg očekivanog proizvoda u obliku bele čvrste supstance (prinos=89%). M.p.=95-100° C.
PRIMER 101
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonilj- 1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetiljbenzensirćetne kiseline Pripremljen je rastvor 177 mg (0.75 mmol) t-butil estra 4- (2- aminoetil) benzensirćetne kiseline u 3 ml dihlormetana. Zatim je dodato na sobnoj temperaturi 385 mg (ekvivalent 1 mmol) morfolina na podlozi od stiren/divinilbenzen kopolimera, pa je dodat rastvor 350 mg (0.75 mmol) hloranhidrid dobijen kao što je opisano u Dobijanju XXXV u 2.13 ml dihlormetana. Reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi i zatim profiltriran i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/etil acetata (8/2; v/v) kao eluent dajući 430 mg očekivanog proizvoda u obliku ulja (prinos=95%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.23 (t, 1H); 8.02- 7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.13-7.11 (m, 5H); 7.03 (t, 1H); 4.80 (dd, 1H); 3.50 (s, 2H); 3.38-3.29 (m, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.84 (dd, 1H); 2.72 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).
PRIMER 102
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etil] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 101, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=69%).
M.p =110° C.
PRIMER 103
1,1-dimetiletil estar 3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifentl]- 4-il]sulfonil]- 1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etil] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od t-butil estra3-(2-aminoetil)benzensirćetne kiseline dobijen je očekivani proizvod u obliku bele paste (prinos=95%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.26 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 7H); 4.81 (dd, 1H); 3.51 (s, 2H); 3.36-3.30 (m, 2H); 3.21 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 2.73 (t, 2H); 1.38 (s, 9H).
PRIMER 104
3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etil] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 103, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=84%).
M.p.=90° C.
PRIMER 105
(2S)-2,3-dihidro-N-[2- (4- piridiniloksi)etil]- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonilj-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 od 2- (4-piridiniloksi)etanamina, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele paste (prinos=37%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.45 (t, 1H); 8.39-8.36 (m, 2H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.48 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.98-6.95 (m, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.13 (t, 2H); 3.61-3.44 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 106
(2S)-2,3-dihidro-N-[2- (3-piridiniloksi)etilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 od 2- (3-piridiniloksi)etanamina, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=63%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.48 (t, 1H);8.30 (dd, 1H); 8.17 (m, 1H); 8.03-7.65 (m, 8H); 7.50-7.02 (m, 6H); 4.89 (dd, 1H); 4.12 (t, 2H); 3.58-3.50 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H);
2.93 (dd, 1H).
PRIMER 107
Y-[[[(2S)-2,3-dihidro-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 -bifenil]- 4- il sulfonilj- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminoj- (y R)-benzenpentanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 100 od( yR)-aminobenzenpentanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=50%). M.p.=82- 84° C.
PRIMER 108
a -[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzenpropanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 100 od a -
(aminometil)benzenpropanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=48%). M.p.=85-90°C.
PRIMER 109
7-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojheptanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 100 od 7-aminoheptanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=14%). M.p.=65-70°C.
PRIMER 110
9-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]nonanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 100 od 9-amino-nonanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=23%).
M.p.=60° C.
PRIMER 111
P -[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzenpropanske kiseline
Pripremljena je smeša 38.5 mg (0.215 mmol) B -(aminometil)benzenpropanske kiseline, 2 ml THF, 23 mg (0.217 mmol) natrijum karbonata i 0.7 mg (0.02 mmol) dodeciltrimetilamonijum bromida. Smeša je mešana 5 min na sobnoj temperaturi i dodato je 100 mg (0.215 mmol) hloranhidrida koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju XXXV . Reakcioni medijum je mešan na sobnoj temperaturi, 2 hours, zatim na temperaturi refulksovanja rastvarača 16 sati i na kraju ohlađen i profiltriran. Preostali čvrsti ostatak je ispran sa 5 ml THF -a i kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom naRP18- grafted silicakoristeći smešu voda/acetonitril (45/55; v/v) kao eluent dajući 26 mg očekivanog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (prinos=20%).
M.p.=90° C.
PRIMER 112
B - [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]- (B S)-benzenbutanska kiselina 1,1-dimetiletil estar Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od t-butil estar (fi S)-B-- aminobenzenbutanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=67%).
M.p.=50° C.
PRIMER 113
(3 -[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]aminoj- (B S)-benzenbutanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 112, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%). M.p.=78-82°C.
DOBIJANJE XXXVIII
metil estar 5-(4- Cijanofenoksi)pentanske kiseline
Pripremljen je rastvor 408.6 mg (3.43 mmol) 4- hidroksibenzonitrila u 15 ml acetonitrila i dodato je 1.12 g (3.43 mmol) cezijum karbonata i zatim 803 mg (4.12 mmol) metil estra 5-bromopentanske kiseline. Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku posle uparavanja dodat je etil acetat i dobijena dobijena organska faza je isprana vodom i zatim osušena i koncentrovana. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/metilcikloheksan (6/4; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku čvrste paste (prinos=71%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) č: 7.78-7.72 (m, 2H); 7.12- 7.06 (m, 2H); 4.06 (t, 2H); 3.58 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 1.78-1.63 (m, 4H).
DOBIJANJE XXXIX
metil estar (hidrohlorid) 5-[4- (Aminometil)fenoksi]pentanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV (u prisustvu hlorovodonične kiseline) polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXXVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=83%). M.p.=198-200° C.
PRIMER 114
metil estar 5-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- il]sulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenoksi]pentanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XXXIX, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%).
M.p.=50° C.
PRIMER 115
5-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenoksi]pentanska kiselina [
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao stoje opisano u Primeru 114, očekivana kiselina je dobijena u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%). M.p.=70° C.
DOBIJANJE XL
metil estar [4- (3-Cijanofenoksi)butanske kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXXVIII od 3-hidroksibenzonitrila i metil estra 4-bromobutanske kiseline, dobijen je očekivani estar u obliku narandžeaste tečnosti (prinos=98%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 7.49 (t, 1H); 7.40-7.37 (m, 2H); 7.29-7.22 (m, 1H); 4.05 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 2.51-2.45 (m, 2H); 2.05-1.93 (m, 2H).
DOBIJANJE XLI
metil estar (hidrohlorid) 4- [3-(Aminometil)fenoksi]butanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXXIX polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XL, dobijenje očekivani estar u obliku bele čvrste supstance (prinos=87%).
[0427] M.p =104° C.
PRIMER 116
metil estar 4- [3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenoksi]butanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XLI, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=96%).
M.p.=50° C.
PRIMER 117
4- [3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenoksi]butanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 116, dobijena je očekivana kiselina u obliku bele čvrste supstance (prinos=97%).
M.p.=70°C.
DOBIJANJE XLII
1-metiletil estar (hidrohlorid) 2- (2- Aminoetoksi)benzensirćetne kiseline Pripremljen je rastvor 865 mg (4.45 mmol) izopropil estra 2- hidroksibenzensirćetne kiseline u 5 ml acetonitrila i dodato je 1.45 g (4.45 mmol) cezijum karbonata. Smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi i dodato je 500 mg (2.23 mmol) t-butil (2-bromoetil)karbamata. Reakcioni medijum je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak posle uparavanja je zatim tretiran sa 4.7 ml trifluorsirćetne kiseline, 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim razblažen vodom i etil acetatom. Smeša je neutralisana dodatkom rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovana etil acetatom. Dobijena organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i delimično koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je fiksiran na silicijum dioksid sa inkorporiranim grupama sufonske kiseline-grafted (Varian Megabond SCX) i oslobođen dodatkom amonijaka u metanolu. Dobijen je očekivani proizvod u obliku baze koncentrovanjem eluenta, i zatim je dodat rastvor hlorovodonika u etil etru dajući očekivanu so u obliku žutog ulja (prinos=61%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.21 (s, 3H); 7.28-7.17 (m, 2H); 7.00-6.91 (m, 2H); 4.90 (hep, 1H); 4.17 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.15 (hex, 2H); 1.18 (d, 6H).
PRIMER 118
1- metiletil estar 2- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XLII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=92%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.32 (t, 1H); 8.02- 7.72 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.25-6.89 (m, 7H); 4.93-4.83 (m, 2H); 4.01 (t, 2H); 3.57-3.39 (m, 4H); 3.20-2.92 (m, 2H); 1.16 (d, 6H).
PRIMER 119
2- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 118, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=52%). M.p.=131-134°C.
PRIMER 120
N-[[4- [(dimetilamino)karboniljfeniljmetil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 od 4- (aminometil)-N,N-dimetilbenzenkarboksamid, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=54%).
M.p =70° C.
DOBIJANJE XLIII
1,1-dimetiletil estar 4- (3-Bromofenoksi)butanske kiseline
1.3 g 4- (3-bromofenoksi)butanske kiseline, 8 ml tečnog izobutena i 2 kapi sumporne kiseline je dodato u reaktor za rad pod pritiskom. Reaktor je zatvoren i mešan na sobnoj temperaturi, 16 sati. Rezudualni pritisak je pažljivo otpušten i i proizvodu je dodat etil acetat i rastvor natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana vodom i zatim osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani estar u obliku bezbojne tečnosti (prinos=94%). 1 H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.09 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 1H); 3.98 (t, 2H); 2.34 (t, 2H); 1.95-1.86 (m, 2H); 1.41 (s, 9H).
DOBIJANJE XLIV
1,1-dimetiletil estar 4- [3-[(E)-2- (1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-isoindol- 2-il)ethenil]fenoksi]butanske kiseline
Pripremljena je smeša 342 mg (1.98 mmol) N-(2- ethenil)ftalimida, 620 mg (1.98 mmol) estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju XLIII, 13.3 mg (0.06 mmol) paladijum acetata, 450 pl (2.5 mmol) diizopropiletilamina i 53 pl (0.22 mmol) tri-t-butilfosfina u 8 ml acetonitrila i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 20 min na 150° C. Nakon uklanjanja rastvarača, sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/etil acetata (95/5; v/v) kao eluent dajući 568 mg očekivanog jedinjenja u obliku žute čvrste supstance (prinos=70%).
[<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.96-7.87 (m, 4H); 7.47-7.06 (m, 5H); 6.85-6.82 (m, 1H); 4.02 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 1.98-1.92 (m, 2H); 1.42 (s, 9H).
DOBIJANJE XLV
1,1-dimetiletil estar 4- [3-[2- (1,3-Dihidro-1,3-diokso-2H-isoindol- 2-il)etil]fenoksi]butanske kiseline
Pripremljen je rastvor 565 mg (1.38 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju XLIV u 8 ml THF-a i 2 ml etanola i dodato je 209 mg 10% paladijum -na-uglju. Ova smeša je hidrogenizovana por pritiskom od 3500 hPa, na sobnoj temperaturi zatim profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 536 mg očekivanog jedinjenja u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=94%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.87-7.80 (m, 4H); 7.17-7.11 (m, 1H); 6.74- 6.71 (m, 3H); 3.92- 3.76 (m, 4H); 2.88 (t, 2H); 2.30 (t, 2H); 1.91-1.82 (m, 2H); 1.39 (s, 9H).
DOBIJANJE XLVI
1,1-dimetiletil estar 4- [3-[2- (Amino)etil]fenoksi]butanske kiseline Pripremljen je rastvor 250 mg (0.63 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanjo XLV u 2.5 ml etanola i dodato je 230 mg (0.46 mmol) hidrazin hidrata. Ova je smeša zagrevana 30 min na temperaturi refluksovanja rastvarača i zatim profiltrirana i koncetrovana pod pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/metanola (95/5; v/v) koja sadrži 1% amonijak kao eluent dajući 244 mg očekivanog jedinjenja u obliku ulja (prinos=67%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.20-7.13 (m, 1H); 6.76-6.70 (m, 3H); 3.94 (t, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.58 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.96-1.88 (ml 2H); 1.39 (s, 9H).
PRIMER 121
1,1-dimetiletil estar 4- [3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]- 4-il]sulfonil]- 1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etil]fenoksi]butanske kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XLVI, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=88%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.26 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.30-7.00 (m, 4H); 6.78-6.73 (m, 3H); 4.81 (dd, 1H); 3.94 (t, 2H); 3.42- 3.30 (m, 2H); 3.06 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 2.71 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.37 (s, 9H).
PRIMER 122
4- [3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etiljfenoksi]butanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 121, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=89%). [
M.p.=70° C.
Prema proceduri opisanoj u Dobijanjima XLIII do XLVI od 3-(3-bromofenoksi)propanske kiseline, uspešno su dobijena sledeća jedinjenja:
DOBIJANJE XLVII
1,1-dimetiletil estar 3-(3-Bromofenoksi)propanske kiseline
Colorless liquid (prinos=98%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.24 (t, 1H); 7.14- 7.11 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 1H); 4.17 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 1.40 (s, 9H).
DOBIJANJE XLVIII
1,1-dimetiletil estar 3-[3-[(E)-2- (1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-isoindol- 2-il)ethenil]fenoksi]propanske kiseline
Žuta čvrsta supstanca (prinos=21%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.96-7.87 (m, 4H); 7.47-7.07 (m, 5H); 6.86-6.81 (m, 1H); 4.21 (t, 2H); 2.67 (t, 2H); 1.42 (s, 9H).
DOBIJANJE IL
1,1-dimetiletil estar 3-[3-[2- (1,3-Dihidro-1,3-diokso-2H-isoindol- 2- il)etil]fenoksi] propanske kiseline
Bezbojno ulje (prinos=98%).
<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 7.84- 7.81 (m, 4H); 7.15 (t, 1H); 6.76-6.71 (m, 3H); 4.07 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 2.89 (t, 2H); 2.61 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).
DOBIJANJE L
1,1-dimetiletil estar 3-[3-[2- (Amino)etil]fenoksi] propanske kiseline Bezbojno ulje (prinos=91%). 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.20-7.14 (m, 1H); 6.78-6.71 (m, 3H); 4.13 (t, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.66-2.56 (m, 4H); 1.39 (s, 9H).
PRIMER 123
1,1-dimetiletil estar 3-[3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4-iljsulfonilj- 1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetiljfenoksij propanske kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju L, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=81%).
[1 H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.23 (t, 1H); 8.02- 7.72 (m, 8H); 7.48 (d, 1H); 7.30-7.11 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.77-6.74 (m, 3H); 4.80 (dd, 1H); 4.13 (t, 2H); 3.39-3.31 (m, 2H); 3.08 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 2.73-2.62 (m, 4H); 1.39 (s, 9H).
PRIMER 124
3-[3-[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]aminojetil]fenoksi] propanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 123, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=45%).
M.p.=78° C.
DOBIJANJE LI
metil estar (hidrohlorid) 4- [4- [2- (Amino)etil]fenoksi]butanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od metil estra 4- [4-(cijanometil)fenoksi]butanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=68%). M.p.=168-172° C.
PRIMER 125
metil estar 4- [4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etil]fenoksi] butanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LI, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.18 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.13-7.01 (m, 4H); 6.80 (d, 2H); 4.80 (dd, 1H); 3.94 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.40-3.30 (m, 2H); 3.04 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 2.66 (t, 2H); 2.46 (t, 2H); 2.00-1.89 (m, 2H).
PRIMER 126
4- [4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etil]fenoksi] butanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 125, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=75%).
M.p.=70° C.
DOBIJANJE LM
3-[4- [2- (Amino)etiljfenoksij propanska kiselina (hidrohlorid)
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV od 3-[4- (cijanometil)fenoksij propanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=23%).
M.p.=216° C.
PRIMER 127
3-[4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetiljfenoksij propanske kiseline
Pripremljen je rastvor 115 mg (0.47 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju Lll u 1.3 ml vode i dodato je 777 ul trietilamina i 4.7 ml acetonitrila. Na kraju, dodat je rastvor 240.9 mg (0.51 mmol) kiselinski hlorid koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju XXXV u 2 ml acetonitrila na sobnoj temperaturi, uz mešanje. Reakcioni medijum je mešan 30 min i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku posle uparavanja je dodata neznatno zakišeljena voda i etil acetat. Organska faza je odvojena, isprana vodom i zatim osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etil acetat (95/5; v/v) koja sadrži 1 % sirćetnu kiselinu kao eluent dajući 144 mg očekivanog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (prinos=48%).
M.p.=70°C.
DOBIJANJE LIM
metil estar (hidrohlorid)5-[3-(Aminometil)fenoksi]pentanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od metil estra 5-(3-cijanofenoksi)pentanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=94%). M.p =94- 98° C.
PRIMER 128
metil estar 5-[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenoksi]pentanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju Lili, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.74 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.24- 7.03 (m, 4H); 6.86-6.80 (m, 3H); 4.92 (dd, 1H); 4.32 (d, 2H); 3.90 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.18 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H); 2.36 (t, 2H); 1.73-1.63 (m, 4H).
PRIMER 129
5-[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenoksi]pentanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 128, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=75%).
M.p.=70° C.
DOBIJANJE LIV
metil estar (hidrohlorid) 4- [4- (Aminometil)fenoksi] butanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od metil estra 4- (4- cijanofenoksi) butanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=63%).
M.p.=218°C.
PRIMER 130
metil estar 4- [4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1,-bifenilJ- 4- iljsulfonilj- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljfenoksi] butanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 127 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LIV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%).
M.p =50° C.
PRIMER 131
4- [4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenoksi] butanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao stoje opisano u Primeru 130, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=84%). M.p.=78-80°C.
DOBIJANJE LV
3-[3-(Aminometil)fenoksi] propanska kiselina (hidrohlorid)
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV od 3-(3-cijanofenoksi) propanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos-73%). M.p.=134- 138° C.
PRIMER 132
3-[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenoksi] propanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 127 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%).
M.p.=70° C.
DOBIJANJE LVI
3-(4- (Aminometil)fenoksi] propanska kiselina (hidrohlorid)
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV od 3-(4- cijanofenoksi) propanske kiseline dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=78%). M.p.=163-165° C.
PRIMER 133
3-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karboniljamino]metil]fenoksi] propanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 127 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LVI, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=76%).
M.p.=72° C.
PRIMER 134
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 127 od 4- (2- aminoetil)benzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=89%).
M.p =106° C.
DOBIJANJE LVII
metil estar 3-(4- Cijanofenoksi)-2,2- dimetil-propanske kiseline Smeša 2.65 g (10.1 mmol) trifenilfosfina i 20 ml toluena je pripremljena i dodato je 2 ml (10.2 mmol) DIAD (diisopropil azodikarboksilata) na 0° C. Dobijeni rastvor je dodat u rastvor 1 g (8.4 mmol) 4- hidroksibenzonitrila i 1.30 ml (10.2 mmol) metil 2,2- dimetil-3-hidroksipropanoata u 10 ml toluena na 0° C. Reakciona smeša je atim mešana 30 min na 80° C, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći toluen kao eluent dajući očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=89%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 7.75 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.08 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 1.24 (s, 6H).
DOBIJANJE LVIII
metil estar (hidrohlorid) 3-[4- (Aminometil)fenoksij- 2,2- dimetil- propanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LVII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=96%). [0500] M.p.=140-145°C.
PRIMER 135
metil estar 3-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenoksi]- 2,2- dimetil- propanske kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od amine dobijen kao što je opisano u Dobijanju LVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=75%). M.p =68-75° C.
PRIMER 136
3-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2"-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenoksi]- 2,2- dimetil- propanska kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 135, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=74%). M.p.=98-105° C.
PRIMER 137
metil estar 3-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenoksi]- 2,2- dimetil- propanske kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 polazeći od amina koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=51%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.66 (t, 1H); 8.03-7.70 (m, 8H); 7.50 (d, 1H); 7.24- 7.12 (m, 4H); 7.03 (t, 1H); 6.86 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.33-4.20 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.16 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 1.23 (s, 6H).
PRIMER 138
3-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenoksi]- 2,2- dimetil- propanska kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 137, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=88%). M.p.=95-105°C.
PRIMER 139
2,3-Dihidro-N-[[2- (metilamino)feniljmetilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4-il]sulfonilj- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
0.028 ml (0.19 mmol) trietilamina i 0.018 ml (0.19 mmol) metil sulfata je dodato u rastvor 100 mg (0.18 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Primeru 61 u 3 ml etil etra. Smeša je refluksovana 8 sat i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen reverzno faznom hromatografijom naRP18-graftedsilicijum dioksidu koristeći smešu acetonitril/vode (6/4; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=62%).
M.p =86° C.
PRIMER 140
2,3-Dihidro-N-[[2- (dimetilamino)fenil]metilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-il]sulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Pripremljen je rastvor 100 mg (0.18 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Primeru 61 u 2 ml acetonitrila i dodato je 0.07 ml (0.9 mmol) 36% vodenog rastvora formaldehida na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi i zatim je dodato 23 mg (0.36 mmol) natrijum cijanoborohidrida. Smeša je ponvo mešana 15 min, dodato je 0.05 ml sirćetne kiselinei mešanje je nastavljeno još 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatku je dodat dihlormetan. Organska faza je isprana sa N rastvorom natrijum hidroksida i zatim sa vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/izopropanola (95/5; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=95%).
M.p =66° C.
PRIMER 141
1,1-dimetiletil estar 3-[4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonilj- 1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etil]fenil]propanske kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 polazeći od t-butil estra 4- (2-aminoetil)benzen -propanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku amorfone čvrste supstance (prinos=89%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.21 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.30-7.03 (m, 7H); 4.81 (dd, 1H); 3.39-3.31 (m, 2H); 3.21 (dd, 1H); 2.88-2.66 (m, 5H); 2.50 (t, 2H); 1.35 (s, 9H).
PRIMER 142
3-[4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etil]fenil] propanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći od estra kojii je dobijen kao što je opisano u Primeru 141, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=94%).
M.p.=86° C.
DOBIJANJE LIX
metil estar (trifluoroacetat) 4- [(2- Aminoetil)tio]- 3- hlorbenzensirćetne kiseline Pripremljen je rastvor 957 mg (2.76 mmol) metil estra 3-hlor-4- [[2- [[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]etil]tio]benzensirćetne kiseline u 7 ml trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana 16 hours na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivno jedinjenje u obliku ulja bež boje (prinos=98%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 7.91 (širok s, 3H); 7.44 (dd, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.28 (dd, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.22 (t, 2H); 3.04 (m, 2H).
PRIMER 143
metil estar 3-Hlor-4- [[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonilj- 1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetiljtio] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od amina koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LIX, očekivani proizvod je dobijen u obliku ulja (prinos=88%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.51 (t, 1H); 7.83-7.60 (m, 5H); 7.51-7.04 (m, 10H); 4.82 (dd, 1H); 3.68 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.41-2.99 (m, 6H).
PRIMER 144
3-Hlor-4- [[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etil]tio]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 143, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=66%).
M.p.=86° C.
PRIMER 145
metil estar 3-Hlor-4- [[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonil]- 1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etiljtiojbenzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 polazeći od amina koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LIX, očekivani proizvod je dobijen u obliku ulja (prinos=88%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.51 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.53-7.47 (m, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 3H); 6.90 (td, 1H); 4.83 (dd, 1H); 3.66 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.42-2.95 (m, 6H).
PRIMER 146
3- Hlor-4- [[2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etil]tio] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 145, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=83%).
M.p.=70° C.
DOBIJANJE LX
1 -metiletil estar (hidrohlorid) 2- (2- Aminoetoksi)benzojeva kiselina Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XLII polazeći od izopropil estra 2-hidroksibenzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku amorfne čvrste supstance (prinos=37%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.20 (širok s, 3H); 7.67 (dd, 1H); 7.55 (td, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.07 (td, 1H); 5.11 (hep, 1H); 4.27 (t, 2H); 3.19 (t,2H); 1.30 (d, 6H).
PRIMER 147
1- metiletil estar 2- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 polazeći od jedinjenja koje je dobijeno prema Dobijanju LX, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=73%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.31 (t, 1H); 8.03-7.78 (m, 8H); 7.60 (dd, 1H); 7.52-7.46 (m, 2H); 7.13 (t, 1H); 7.12-6.99 (m, 4H); 5.11 (hep, 1H); 4.86 (dd, 1H); 4.09 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.20-2.92 (m, 2H); 1.29 (d, 6H).
PRIMER 148
2- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Primeru 147, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=11%).
M.p.=70° C.
PRIMER 149
N-[[4- [(dimetilamino)karboniljfeniljmetil]- 2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilJ-4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 od 4- (aminometil)-N,N-dimetilbenzenkarboksamida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=80%). M.p.=105-106° C.
PRIMER 150
N-[[4- [(dimetilamino)metil]fenil]metilj-2,3-dihidro-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonilj- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 od N,N-dimetil-1,4-benzendimetanamina, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=32%).
M.p =53° C.
PRIMER 151
N-[[4- [(dimetilamino)metiljfeniljmetil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4-iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 od N,N-dimetil-1,4-benzendimetanamina, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=25%).
M.p.=70° C.
DOBIJANJE LXI
metil estar (trifluoroacetat) 4- (2- Aminoetoksi)-3-hlorbenzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XLII polazeći od metil estra 3-hlor-4- hidroksi-benzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku amorfne čvrste supstance (prinos=88%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.99 (širok s, 3H); 7.37 (d, 1H); 7.23-7.13 (m, 2H); 4.23 (t, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.25 (m, 2H).
PRIMER 152
metil estar 3-Hlor-4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- ilj-sulfonil]- 1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXI, dobijen je očekivani proizvod u obliku slabo kristalne čvrste supstance (prinos=49%). 1 H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.36 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.15-7.02 (m, 5H); 4.89 (dd, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.63-3.44 (m, 7H); 3.20-2.92 (m,
2H).
PRIMER 153
3-Hlor-4- [2- [[[(2S)-2.3-dihidro-1-[[3<*->(tirfluorometil)[1,1,-bifenil]- 4- il]- sulfonilj- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Primeru 152, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=80%).
M.p =96° C.
PRIMER 154
2,3-Dihidro-N-[2- (2- piridiniloksi)etilj- 1-[[3'-(tirfluorometil)[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]-(2S)- 1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 od 2- (2- aminoetoksi)piridin hidrohlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=84%).
M.p.=85° C.
PRIMER 155
2,3-Dihidro-N-[(3-nitrofenil)metilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 od 3-nitrobenzen-metanamin hidrohlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=97%). 1 H NMR (DMSO, 250MHz) 6: 8.97 (t, 1H); 8.17-7.72 (m, 11H); 7.64 (t, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.48 (d, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H).
PRIMER 156
N-[(3-aminofenil)metilj- 2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 61 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 155, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=96%).
M.p =82°C.
PRIMER 157
2,3-Dihidro-N-[(4- nitrofenil)metil]- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 4 od 4- nitrobenzen- metanamin hidrohlorida, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=79%).<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 5: 8.96 (t, 1H); 8.19 (dd, 2H); 8.02- 7.70 (m, 8H); 7.57-7.51 (m, 3H); 7.26-7.14 (m, 2H); 7.04 (td, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.55-4.40 (m, 2H); 3.21 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H).
PRIMER 158
N-[(4- aminofenil)metilj- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 61 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 157, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=98%).
[0554] M.p.=84° C.
DOBIJANJE LXII
metil estar 2,3-Dihidro-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonilj- (2S)-1H- indol- 2-karboksilne kiseline
Pripremljena je smeša 0.545 g (2.55 mmol) hidrohlorida metil estra 2,3-dihidro-(2S)-1H- indol- 2- karboksilne kiseline i 10 ml acetonitrila i dodato je 0.9 g (3.32 mmol) 4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- sulfonil hlorida i 0.62 ml N-metilmorfolina. Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodato 100 ml etil acetata i smeša isprana 3 puta sa 75 ml vode. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/etil acetata (98/2; v/v) kao eluent dajući 0.83 g očekivanog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (prinos=79%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.93-7.74 (m, 6H); 7.42 (d, 1H); 7.34- 7.14 (m, 4H); 7.01 (t, 1H); 5.10 (dd, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.38 (dd, 1H); 3.09 (dd, 1H).
DOBIJANJE LXIII
2,3-Dihidro-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksilna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%). M.p.=145-150°C.
PRIMER 159
2,3-Dihidro-N-(fenilmetil)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksamid
Rastvor 50 mg (0.126 mmol) kiseline dobijene prema Dobijanju l_XIII u 3 ml dihlormetana je pomešana sa 140 mgDCC- graftedsmole (prethodno aktivirane ispiranjem sa dihlormetanom), i dodato je 5 mg (0.036 mmol) HOAT i 18 mg (0.17 mmol) benzilamina. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodato je oko 50 mg IR 120 smole i smeša je ponovo mešana 3 sata. Smole su zatim profiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući očekivno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=85%).
M.p.=65°C.
PRIMER 160
N-[2- (4- hlorfenil)etil]- 2,3-dihidro-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- (2S)-1H- indol-2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 159 od 2- (4- h!orfenil)etanamina, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=91%).
M.p.=126° C.
PRIMER 161
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksijbenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 159 polazeći od metil estra 4- (2-aminoetoksi)benzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=94%). M.p.=70-72°C.
PRIMER 162
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 161, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=94%).
M.p.=108° C.
PRIMER 162a
natrijumova so 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Si je dobijen aliofilizacijom rastvora koji je dobijen mešanjem kiseline sa ekvimolarnim količinama natrijum hidroksida u vodi. M.p.=214- 224° C.
PRIMER 163
2,3-Dihidro-N-(2- okso-2- feniletil)-1-[(<4>'-fluoro[1,<1->bifenil]- 4- il])sulfonil]- (2S)-1H-indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 159 od 2- okso-2- feniletanamina, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos=51%). M.p.=80-82° C.
PRIMER 164
2,3-Dihidro-N-(2,2- difeniletil)-1-[(4'-fluoro[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2SJ-1H- indol- 2-karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 159 od 2,2- difeniletanamina, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=86%). M.p.=80-82° C.
PRIMER 165
1-[(4'-Fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-N-[(1S,2R)-2- fenilciklopropil]- (2SJ-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 159 od (1S.2RJ-2-fenilciklopropilamine, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos=75%).
M.p.=80° C.
PRIMER 166
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Pripremljen je rastvor 100 mg (0.252 mmol) kiseline dobijene prema Dobijanju LXIII u 2 ml dihlormetana i dodato je 40.5 ul tionil hlorida i 77 M trietilamina na 0° C. Smeša je mešana 15 min na 0° C. i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. U nastali hloranhidrid dodata je suspenzija 54 mg 4- (2- aminoetoksi) benzensirćetne kiseline u 2 ml dihlormetana i zatim je dodato 77 pl trietilamina. Reakcioni medijum je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata i zatim je razblažen sa 10 ml dihlormetana i ispran vodom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/metanola (95/5; v/v) kao eluent dajući 29 mg očekivanog jedinjenja u obliku žute čvrste supstance (prinos=20%).
M.p =81° C.
PRIMER 167
1,1-dimetiletil estar S -[[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,r-bifenil]- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminoj- (3 S)-benzenbutanske kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju I polazeći od t-butil estra (B S)-B - aminobenzenbutanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=62%). [ M.p.=67-73°C.
PRIMER 168
P [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminoj- (P S)-benzenbutanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 167, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=44%). M.p.=87-90° C.
PRIMER 169
natrijumova so 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil] benzensirćetne kiseline
Pripremljen je rastvor 540 mg (0.91 mmol) kiseline koaj je dobijena kao što je opisano u Primeru 85 u 5 ml THF -a i dodato je 0.905 ml 1 N vodenog rastvora natrijum hidroksida na 0° C. Reakciona smeša je mešana 1.5 sat na 0° C. i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom do rezidualne zapremine od oko 1.5 ml. Ostatku je dodat rastvor u vodi i na sobnoj temperaturi i rastvor je profiltriran i zatim liofiliziran dajući očekivanu so u obliku belog praha. M.p.=138-140° C.
DOBIJANJE LXIV
metil estar 4- Metoksi-2,3-dihidro-1H- indol- 2- karboksilne kiseline 119 mg (4.90 mmol) opiljci magnezijuma su dodati u rastvor 500 mg (2.44 mmol) 4-metoksi-1H- indol- 2- karboksilne kiseline u 10 ml metanola. Smeša je mešana 3 sata
u kupatilu na 110° C, i zatim 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodato je 20 ml hlorovodonične kiseline, na 0° C i smeša je mešana jedan sat. zatim je dodat 3 N rastvor amonijaka do pH 10 i smeša je ekstrahovana 3 puta sa 50 ml etil acetata.Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak posle uparavanja je prečiušćen hromatografijom na silika gel koloni, koristeći smešu dihlormetan/etil acetat (98/5, zatim 95/5; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku braon ulja u prinosu od 64%.<1>H NMR (DMSO, 250MHz) 6: 6.91 (t, 1H); 6.24- 6.20 (m, 2H); 5.97 (d, 1H); 4.41-4.34 (m; 1H); 3.71 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H).
DOBIJANJE LXV
metil estar 1-[(4- Jodfenil)sulfonilj- 4- metoksi-2,3-dihidro-1H- indol- 2- karboksilne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XI polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXIV i 4-jodbenzensulfonil hlorida, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 87%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.95 (d, 2H); 7.59 (d, 2H); 7.20 (t, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 5.07 (dd, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
DOBIJANJE LXVI
metil estar 4- Metoksi-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- karboksilne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha u prinosu od 73%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.04- 8.02 (m, 2H); 7.95 (s; 4H); 7.81-7.69 (m, 2H); 7.21 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 5.13 (dd, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H);2.95 (dd, 1H).
DOBIJANJE LXVII
4- Metoksi-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-karboksilna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXVI, dobijena je očekivana kiselina u obliku belog praha u prinosu od 97%. 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 13.27 (širok s, 1H); 8.04-8.02 (m, 2H); 7.94 (s, 4H); 7.81-7.69 (m, 2H); 7.21 (t, 1H); 7.04 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.98 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 2.89 (dd, 1H).
PRIMER 170
metil estar 4- [[[[2,3-Dihidro-4- metoksi-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonilj-1H- indol- 2- il]karbonil]aminojmetil]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju LXVII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha u prinosu od 95%.
M.p.=80° C.
PRIMER 171
4- [[[[2,3-Dihidro-4- metoksi-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 170, očekivana kiselina je dobijen u obliku belog praha u prinosu od 97%.
M.p.=100° C.
metil estar DOBIJANJE LXVIII
2- Fluoro-4- [2- [[(fenilmetoksi)karboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXXVIII polazeći od benzil estra (2-bromoetil)karbaminske kisene i metil estra2- fluoro-4- hidroksibenzojeve kiseline, očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u prinosu od 42%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.82 (t, NH); 7.40-7.20 (m, 6H); 6.95-6.80 (m, 2H); 5.01 (s, 2H); 4.08 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.38 (t, 2H).
DOBIJANJE LXIX
metil estar hidrohlorid 2- Fluoro-4- (2- aminoetoksi)benzojeve kiseline Pripremljen je rastvor 1.93 g (5.55 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju LXVIII u 10 ml metanola i dodato je 10 ml zasićenog rastvora hlorovodonika u metanolu, pa zatim 0.2 g 10% paladijuma -na-ugljl. Smeša je mešana u vodoniku pod atmosferskim pritisakom na sobnoj temperaturi tokom 14 sati i zatim profilitrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 1.38 g očekivanog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (prinos=99%). M.p =231-234° C.
DOBIJANJE LXX
metil estar 3,5-Dimetil-4- [2- [[(fenilmetoksi)karbonil]aminojetoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVI11 polazeći od metil estra 3,5-dimetil-4-hidroksibenzojeve kiseline, očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u prinosu od 49%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.70-7.60 (m, 2H); 7.57 (t, NH); 7.45-7.20 (m, 5H); 5.05 (s, 2H); 3.90-3.70 (m, 5H); 3.50-3.30 (m, 2H); 2.24 (s, 6H).
DOBIJANJE LXXI
metil estar hidrohlorid 3,5-Dimetil-4- (2- aminoetoksi)benzojeve kiseline Pripremljen je rastvor 0.802 g (2.24 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju LXX u 14 ml metanola i dodato je 2.7 ml N hlorovodonične kiseline i zatim 0.1 g 10% paladijuma -na-ugljeniku. Smeša je mešana u atmosferi vodonika pod atmosferskim pritiskom, na sobnoj temperaturi 17 sati i zatim profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Rezidulani čvrsti ostatak je sprašen dodatkom etil etra dajući 0.516 g očekivanog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance (prinos=88%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.29 (širok s, 3H); 7.67 (s, 2H); 3.99 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.23 (t, 2H); 2.30 (s, 6H).
DOBIJANJE LXXII
metil estar 3-Hlor-4- [2- [[(fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVI11 polazeći od metil estraf 3-hlor-4-hidroksibenzojeve kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 68%.
M.p.=81°C.
DOBIJANJE LXXIII
metil estar hidrohlorid 3-Hlor-4- (2- aminoetoksi)benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXXI polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinos od 99%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.26 (širok s, NH2); 8.00-7.90 (m, 2H); 7.33 (d, 1H); 4.39 (t, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.40-3.20 (m, 2H).
DOBIJANJE LXXIV
metil estar 3-Fluoro-4- [2- [[(fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra 3-fluoro-4-hidroksibenzojve kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 80%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.85-7.70 (m, 2H); 7.40-7.30 (m, 5H); 6.95 (t, 1H); 5.29 (t, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.66 (q, 2H).
DOBIJANJE LXXV
metil estar hidrohlorid 3-Fluoro-4- (2- aminoetoksi)benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXIX polazeći od jedinjenja koje je dobijeno prema Dobijanju LXXIV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste
supstance u prinosu od 98%.
M.p.=240-247° C.
DOBIJANJE LXXVI
metil estar a -Metil-4- [2- [[(fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra a -metil-4-hidroksibenzensirćetne kiseline, očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u prinosu od 53%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.5 (t, NH); 7.40-7.05 (m, 7H); 6.87 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.72 (q, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.40-3.30 (m, 2H); 1.34 (d, 3H).
DOBIJANJE LXXVII
metil estar hidrohlorid 4- (2- Aminoetoksi)- a -metilbenzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXXI polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXVI, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje u prinosu od 76%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.19 (širok s, NH3); 7.21 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.75 (q, 1H); 3.57 (s, 3H); 3.25-3.10 (m, 2H); 1.35 (d, 3H).
DOBIJANJE LXXVIII
metil estar 3-Metoksi-4- [2- [[(fenilmetoksi)karboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra 4- hidroksi-3-metoksibenzsirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žutog ulja u prinosu od 51%.<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 7.50-7.30 (m, 5H); 6.95-6.65 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 4.20-4.0 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.65-3.50 (m, 4H).
DOBIJANJE LXXIX
metil estar (hidrohlorid) 4- (2- Aminoetoksi)-3-metoksibenzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXXI polazeći od jedinjenja koje je dobijeno prema Dobijanju LXXVIII, očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku beličaste čvrste supstance u prinosu od 86%. M.p.=77-80° C.
DOBIJANJE LXXX
metil estar 2,6-Difluoro-4- [2- [[(fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra 2,6-difluoro-4-hidroksibenzojeve kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 75%. M.p. =95-97° C.
DOBIJANJE LXXXI
metil estar hidrohlorid 2,6-Difluoro-4- (2- aminoetoksi)benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXIX polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXX, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 70%.
M.p.=185° C.
DOBIJANJE LXXXII
metil estar 4- [2- [[(Fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksij- 3-(trifluorometil)benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra 4- hidroksi-3-(trifluorometil)benzojeve kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojne čvrste paste u prinosu od 51%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.25-8.05 (m, 2H); 7.50-7.25 (m, 6H); 5.01 (s, 2H); 4.25 (t, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.43 (t, 2H).
DOBIJANJE LXXXIII
metil estar hidrohlorid [4- (2- Aminoetoksi)-3-(trifluorometil)benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXIX polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXXII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 99%. M.p =220-222°C.
DOBIJANJE LXXXIV
metil estar 4- [2- [[(Fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]- 2- (trifluorometilJbenzojeve kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra 4- hidroksi-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 64%.<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 8.95-8.85 (m, 1H); 7.54 (t, NH); 7.45-7.25 (m, 7H); 5.03 (s, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.42 (t, 2H).
DOBIJANJE LXXXV
metil estar hidrohlorid 4- (2- Aminoetoksi)-2- (trifluorometil)benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXIX polazeći od jedinjenja koje je dobijeno prema Dobijanju LXXXIV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 93%. M.p.=172- 175°C.
DOBIJANJE LXXXVI
metil estar 3-Metil-4- [2- [[(fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra 3-metil-4-hidroksibenzojeve kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žutog ulja u prinosu od 79%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.85-7.70 (m, 2H); 7.50 (t, NH); 7.40-7.35 (m, 5H); 7.03 (d, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.07 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.50-3.40 (m, 2H); 2.17 (s, 3H).
DOBIJANJE LXXXVII
metil estar hidrohlorid 4- (2- Aminoetoksi)-3-metilbenzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXIX polazeći od jedinjenja koje je dobijeno prema Dobijanju LXXXVi, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku pink solid u prinosu od 60%. M.p.=200-201°C.
DOBIJANJE LXXXVIII
etil estar 3-[(4- Cijanofenil)tio]propanske kiseline
1 g (3.46 mmol) etil estra 3-[(4- bromofenil)tio]propanske kiseline i 0.62 g (7 mmol) kupro-cijanida je pomešano u 10 ml DMF-a u reaktoru. Reakciona smeša je mešana pod blagim refluksom 7 sati u zatim ohlađena, sipana u 50 ml vode i ekstrahovana etil acetatom.
Organska faza je odvojena, isprana vodom i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/etil acetata (98/2; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u prinosu od 98%.<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8: 7.55 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 4.16 (q, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.68 (t, 2H); 1.26 (t, 3H).
DOBIJANJE LXXXIX
etil estar 3-[[4- (Aminometil)fenil]tio]propanske kiseline
0.83 g (3.5 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju LXXXVIII, 15 ml etanola, 8 ml etanol zasienog sa amonijakom i 0.4 g Raney nikla je dodato u reaktor. Smeša je mešana u atmosferi vodonika pod atmosferskim pritiskom tokom 2 h na sobnoj temperaturi i zatim profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku posle uparavanja dodat je etil etar i smeša je ekstrahovana N rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobijena kisela vodena faza je isprana sa 20 ml etil etra i zatim je povećano pH faze do baznog pH dodatkom koncentrovanog rastvora natrijum bikarbonata, i ekstrahovana etil acetatom. Ova organska faza je isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 360 mg očekivanog proizvoda u obliku u8lja bež boje (prinos=42%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.30 (m, 4H); 4.05 (q, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.12 (t, 2H); 2.57 (t, 2H); 1.17(t, 3H).
DOBIJANJE XC
etil estar 3-[[2- (Hidroksimetil)fenil]tio]propanske kiseline
Pripremljen je rastvor 3 g (21.4 mmol) 2- (hidroksimetil)tiofenola u 30 ml apsolutnog etanola i u porcijama je dodato 1.46 g (21.4 mmol) natrijum etilata. Smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi ai zatim je dodat 2.74 ml (21.4 mmol) etil estra 3-bromopropanske kiseline. Smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatku posle uparavanja je dodato 25 ml 2 N hlorovodonične kiseline i rastvor ekstrahovan etil acetatom. Organska faza je isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu cikloheksan/etil acetata(80/20; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku žutog ulja u prinosu od 68%.<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8: 7.50-7.40 (m, 2H); 7.40-7.20 (m, 2H); 4.77 (s, 2H); 4.11 (q, 2H); 3.16 (t, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.24 (t, 3H).
DOBIJANJE XCI
etil estar 3-[[2- (Hlormetil)fenil]tio]propanske kiseline
Pripremljen je rastvor 0.480 g (2 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju XC u 10 ml DCM-a i polako je dodavano 0.174 ml (2.4 mmol) tionil hlorida na 0° C. Smeša je mešana 30 min na ovoj temperaturi i zatim sipana u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa 50 ml DCM-a. Organska faza je isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku \utog ulja u prinosu od 98%.
[<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 7.50-7.40 (m, 2H); 7.40-7.20 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 4.14 (q, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.62 (t, 2H); 1.26 (t, 3H).
DOBIJANJE XCII
etil estar 3-[[2- (Azidometil)feniljtiojpropanske kiseline
Pripremljen je rastvor 0.260 g (1 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju XCI u 1 ml acetona i dodato je 68 mg (1.05 mmol) natrijum azida u 0.5 ml vode. Smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 90%.
1H NMR(CDCI3, 300 MHz) 5: 7.46 (dd, 1H); 7.40-7.20 (m, 3H); 4.54 (s, 2H); 4.14 (q, 2H); 3.18 (t, 2H); 2.62 (t, 2H); 1.26 (t, 3H).
DOBIJANJE XCIII
etil estar 3-[[2- (Aminometil)fenil]tio]propanske kiseline
Pripremljen je rastvor 0.1 g (0.38 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju XCII u 2 ml THF- a u reaktoru koji je adaptiran za hidrogenizaciju pod pritiskom, i dodat je 1 ml metanola zasićenog sa hlorovodonikom i 10 mg 10% paladijuma -na ugljeniku. Smeša je mešana 48 sati na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 5000 hPa i zatim profiltriran i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 98%, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
DOBIJANJE XCIV
metil estar 3-[(2- Cijanofenil)amino]propanske kiseline
Pripremljen je rastvor 0.66 g (3.47 mmol) 3-[(2- cijanofenil)amino]propanske kiseline u 10 ml metanola i dodato je 0.3 ml tionil hlorida. Smeša je mešana 48 hours pod blagim refluksom metanola i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Čvrstom ostatku je dodat etil acetat i dobijena organska faza je isprana vodom do pH 7 i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku bež ulja u prinosu od 90%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.50-7.35 (m, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.66, (t, 1H); 6.07 (t, NH); 3.61 (s, 3H); 3.50-3.35 (m, 2H); 2.63 (t, 2H).
DOBIJANJE XCV
metil estar 3-[[2- (Aminometil)fenil]amino]propanske kiseline
Pripremljen je rastvor 0.64 g (3.13 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju XCIV u 10 ml metanola u reaktoru koji je adaptiran za hidrogenizaciju pod pritiskom, i dodato je 0.26 ml koncentrovane hlorovodonične kiseline i 128 mg 10% paladijuma -na -ugljeniku. Smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi od pritiskom vodonika od 10,000 hPa i zatim profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovom proizvodu je dodat etil acetat i rastvor ekstrahovan N hlorovodoničnom kiselinom. Kisela vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i zatim joj povećana baznost dodatkom natrijum bikarbonatna i ekstrahovana etil acetatom. Ova organska faza je isprana vodom i zatim osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku svetio braon ulja u prinosu od 55%. 1 H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 7.18 (td, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.75-6.60 (m, 2H); 3.87 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.49 (t, 2H); 2.68 (t, 2H).
DOBIJANJE XCVI
1,1-dimetiletil estar [2- (5-Metil-2- nitrofenoksi)etil]karbaminske acid Pripremljen je rastvor 1 g (6.53 mmol) 5-metil-2- nitrofenola u 40 ml THF- a i dodato je 1.61 g (10 mmol) t-butil estra 2- hidroksietilkarbaminske kiseline i 2.62 g (10 mmol) trifenilfosfina. Smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi i zatim je na 0° C dodato 1.98 g (9.8 mmol) DIAD - a. Reakcioni medijum je mešan 4 sata na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/etil acetata (98/2; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance u prinosu od 91%.
M.p.=68° C.
DOBIJANJE XCVII
2- (5-Metil-2- nitrofenoksi)etanamin hidrohlorid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXVIII polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XCVI, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje u prinosu od 93%.
M.p =184° C.
DOBIJANJE XCVIII
1,1-dimetiletil estar [2- (5-Fluoro-2- nitrofenoksi)etil]karbaminske acid Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XCVI od 5-fluoro-2- nitrofenol, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku fina bela čvrsta supstanca u prinosu od 96%.<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 7.99 (dd, 1H); 7.33 (dd, 1H); 6.95 (ddd, 1H); 4.18 (t, 2H); 3.40-3.20 (m, 2H); 1.37 (s, 9H).
DOBIJANJE IC
2- (5-Fluoro-2- nitrofenoksi)etanamin hidrohlorid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXVIII polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XCVIII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 84%.<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.40-8.10 (širok s, NH3); 8.05 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.03 (ddd, 1H); 4.42 (t, 2H); 3.30-3.10 (m, 2H).
DOBIJANJE C
etil estar 3-[[3-(Hidroksimetil)fenil]tio]propanske kiseline
Rastvor 1.27 g (9.07 mmol) 3-merkaptobenzen-metanola u 20 ml etanolu je pripremljen u atmosferi argona i dodat je rastvor 0.93 g (13.7 mmol) natrijum etilata u 6 ml etanola. Smeša je mešana 5 min na sobnoj temperaturi i dodat je rastvor 1.81 g (10 mmol) etil estra 3- bromopropanske kiseline u 6 ml etanola. Smeša je mešana 72 sata na temperaturi refluksovanja rastvarača i zatim ohlađena, sipana u vodu i ekstrahovana tri puta etil etrom. Kombinovane organske faze su isprane vodom i zatim osušene iznad magnezijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno narandžasto ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu koristeći smešu DCM/metilcikloheksan mixture (98/2; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku žutog ulja u prinosu od 65%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.35-7.10 (m, 4H); 5.21 (t, OH); 4.47 (d, 2H); 4.06 (q, 2H); 3.15 (t, 2H); 2.60 (t, 2H), 1.17 (t, 3H).
DOBIJANJE Cl
etil estar 3-[[3-(Hlormetil)fenil]tio]propanske kiseline
Pripremljen je rastvor 1.3 g (5.4 mmol) estra kojki je dobijen kao što je opisano u Dobijanju C u15 ml DCM- a i dodato je 0.9 ml tionil hlorida na 0° C. Smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Zaostalom proizvodu je dodat toluen i ponovo koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dbijeno žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu koristeći smešu etil acetate/metilcikloheksan (1/9; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku žutog ulja u prinosu od 93%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5; 7.50-7.20 (m, 4H); 4.74 ( ... , 2H); 4.06 (q, 2H); 3.18 (t, 2H); 2.62 (t, 2H), 1.17 (t, 3H).
DOBIJANJE CM
etil estar 3-[[3-[[Bis[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]metiljfenil]tio]propanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXVII polazeći od jedinjenja koje je dobijeno prema Dobijanju Cl, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku prozračnog ulja u prinosu od 68%.<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 7.40-7.00 (m, 4H); 4.66 (s, 2H); 4.05 (q, 2H); 3.14 (t, 2H); 2.59 (t, 2H), 1.38 (s, 18H); 1.17 (t, 3H).
DOBIJANJE Clll
etil estar hidrohlorid 3-[[3-(Aminometil)feniljtio]propanske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXVIII polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju Cl I, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 22%. 1 H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.40-7.10 (m, 4H); 4.05 (q, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.15 (t, 2H); 2.60 (t, 2H), 1.88 (širok s, NH2); 1.17 (t, 3H).
DOBIJANJE CIV
2,3-Dihidro-1-[[4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksilna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju IV od 4- fluoro-2- metilfenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance u prinosu od 95%. M.p.=62- 67° C.
DOBIJANJE CV
2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]- 4- il]sulfonilj- (2S)-1H- indol- 2- karboksilna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju IV od 2,4- difluorofenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance u prinosu od 74%. M.p.=88-92° C.
DOBIJANJE CVI
2,3-Dihidro-1-[[3'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksilna kiselina Prema proceduri opisanoj u Dobijanju IV od 3-metilfenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 98%. M.p =123-128° C.
DOBIJANJE CVII
2,3-Dihidro-1-[[2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksilna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju IV od 2- hlor-4- fluorofenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku slabo kristalne supstance u prinosu od 97%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.15 (d, 2H); 7.90-7.50 (m, 6H); 7.50-7.30 (m, 2H); 7.21 (t, 1H); 5.20 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.27 (dd, 1H).
DOBIJANJE CVIII
2,3-Dihidro-1-[[3'-hlor[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksilna kiselin Prema proceduri opisanoj u Dobijanju IV od 3-hlorfenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku svetio žute čvrste supstance u prinosu od 73%.
M.p.=78° C.
DOBIJANJE CIX
2,3-Dihidro-1-[[3'-etil[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksilna kiselina Prema proceduri opisanoj u Dobijanju IV od 3-etilfenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 78%. M.p.=70-72°C.
DOBIJANJE CX
metil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il)fenil]sulfonilj- 1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline 792 mg (8.08 mmol) kalijum acetata, 66 mg (0.081 mmol) PdCI2dppf, 753 mg (2.96 mmol) bis(pinakolato)diborona (ili 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolana) i 18 ml prethodno degaisanog DMSO je dodato u balon sa orkuglim dnom. Na sobnoj temperaturi dodato je1.67 g (2.70 mmol) jodiranog jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju Vila, uz mešanje. Reakciona smeša is zatim mešana 3 sata na 80° C i zatim ohlađena i razblažena u toluenu. Organska faza je isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u obliku ulja svetio braon boje u prinosu od 98%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.37 (t, NH); 7.78 (s, 4H); 7.45 (d, 1H); 7.30-6.80 (m, 7H); 4.83 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.60-3.35 (m, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.89 (dd, 1H); 2.30 (s, 2H); 1.28 (s, 12H).
DOBIJANJE CXI
2,3-Dihidro-1-[(4'-fluoro-2,-metoksi[1,1,-bifenil]- 4- il)sulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksilna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju IV od 4- fluoro-2- metoksifenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste suprance bež boje, u prinosu od 97%. M.p.=93-100°C.
DOBIJANJE CXII
2,3-Dihidro-1-[[2,-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksilns kiselins
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju IV od 2- hlor-5-(trifluorometii)fenilboronske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje u prinosu od 93%. M.p.=79-83° C.
PRIMER 172
metil estar 4- [[[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeve kiseline
Pripremljen je rastvor 150 mg (0.38 mmol) kiseline dobijene prema Dobijanju LXIII u 5 ml DCM-a i dodato je 160 mg (0.84 mmol) EDCI, 114 mg (0.84 mmol) HOAT-a, 3.32 ml (2.26 mmol) trietilamina i na kraju 76 mg (0.38 mmol) metil estra 4-(aminometil)benzojeve kiseline (u obliku hidrohlorida). Reakciona smeša is zatim mešana na sobnoj temperaturi 20 sati i zatim razblažena sa 10 ml DCM-a. Organska faza je isprana N rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim sa rastvorom natrijum bikarbonata, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu toluen/etil acetat/sirćetna kiselina (8/2/0.1; v/v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u u obliku bež praha u prinosu od 57%. M.p.=66-73° C.
PRIMER 173
1,1-dimetiletil estar B -[[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]- (B S)-benzenbutanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 172 polazeći od t-butil estra (P S)-P -aminobenzenbutanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u u obliku bež praha (prinos=62%). [ M.p =67-73° C.
PRIMER 174
N-[(2- hlorfenil)metilj- 2,3-dihidro-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
a) 2,3-Dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksilna kiselina hlorid
Hlorid kiseline je dobijen od odgovarajuće kiseline prema proceduri opisanoj u Dobijanju VI.
b) N-[(2- hlorfenil)metil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 17 polazeći od prethodno dobijenog hlorida kiseline i 2- hlorbenzilamina, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku finog belog praha (prinos=70%). M.p.=142- 144° C.
Jedinjenja u daljem tekstu su dobijena prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 174:
PRIMER 175
N-[(2- fluorofenil)metil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Bela čvrsta supstanca (prinos=83%).
M.p.=68-74° C.
PRIMER 176
N-[[2- (trifluorometil)feniljmetilj- 2,3-dihidro-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4-iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Bela čvrsta supstanca (prinos=70%).
M.p =127-129° C.
PRIMER 177
N-[(2- metilfenil)metilj- 2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Bela čvrsta supstanca (prinos=85%).
M.p =146- 148° C.
PRIMER 178
N-[(2- metoksifenil)metil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj-(2S)- 1H- indol- 2- karboksamid
Bela čvrsta supstanca (prinos=76%).
M.p.=153-155° C.
PRIMER 179
N-[(2- piridinil)metil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- il sulfonil]- (2S)-1H- indol-2-karboksamid
Bela čvrsta supstanca (prinos=65%).
M.p.=77-79° C.
PRIMER 180
N-[(1-fenilciklopropil)metil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4-iljsulfonil]-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju I polazeći od kiselne dobijene kao što je opisano u Dobijanju IV i 1-fenilciklopropanemetanamina dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku be\ ulja (prinos=56%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.08 (t, NH); 8.05-7.95 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.30-7.05 (m, 7H); 7.02 (td, 1H); 4.87 (dd, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.08 (dd, 1H); 2.75 (dd, 1H); 1.00-0.60 (m, 4H).
PRIMER 181
N-[(2- hidroksifenil)metilj- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 64 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV i 2- hidroksibenzilamina, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=99%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 9.55 (s, OH); 8.54 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.20-7.00 (m, 4H); 6.85-6.70 (m, 2H); 4.96 (dd, 1H); 4.40-4.15 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H).
PRIMER 182
metil estar 4- [2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3<*->(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenoksi]butanske kiseline
302 mg (0.55 mmol) jedinjenja kojrje dobijeno kao što je opisano u Primeru 181 i 5 ml acetonitrila je pomešano u mikrotalasnoj rakcionoj tubi i dodato je 105 mg (0.55 mmol) cezijum karbonata i 198 mg (1.1 mmol) metil estra 4- bromobutanske kiseline. Reakcioni medijum je zagrevan 1 sat na 110° C. u mikrotalasnoj pećnici i uklonjen je acetonitril uparavanjem pod sniženim pritiskom. Ostatku su dodati voda i etil acetat. Organska faza je odvojena, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu DCM/etil acetata (99/1; v/v) kao eluent dajući proizvod u obliku bele pene (prinos=49%).<1>H NMR (DMSO, 3000 MHz) 5: 8.50 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.10-6.85 (m, 3H); 4.95 (dd, 1H); 4.40-4.15 (m, 2H); 4.2 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.18 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H); 2.52 (t, 2H); 2.10-1.90 (m, 2H).
PRIMER 183
4- [2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenoksi]butanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 182, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku prozračnog ulja (prinos=93%).
[<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 12.12 (širok s, COOH); 8.51 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.52 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.10-6.85 (m, 3H); 4.95 (dd, 1H); 4.40-4.15 (m, 2H); 4.02 (t, 2H); 3.17 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H); 2.43 (t, 2H); 2.10-1.90 (m, 2H).
PRIMER 184
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1 H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline
a) 2,3-Dihidro-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksilna kiselina hlorid
Hlorid kiseline je dobijen od odgovarajuće kiseline acid (Dobijanje CIV) Prema proceduri opisanoj u Dobijanju VI.
metil estar b) 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od prethodno dobijenog hlorida kiseline i hidrohlorida metil estra 4- (2- aminoetoksi)benzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (prinos=25%). M.p.=58-62° C.
PRIMER 185
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 184, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=89%). M.p =99-105° C.
PRIMER 186
metil estar 4- [[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 184 od jednog ekvivalenta hidrohlorida metil estra 4- (aminometil)benzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (prinos=35%). M.p.=71-75° C.
PRIMER 187
4- [[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 186, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=86%). M.p.=95-100° C.
PRIMER 188
metil estar N-[2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenilj- B - alanina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 186 polazeći od jedinjenja koje je dobijeno prema Dobijanju XCV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=30%). M.p.=78-80° C.
PRIMER 189
N-[2- [[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenil]- B - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji dobijen kao što je opisano u Primeru 188, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=94%). M.p.=118-126° C.
PRIMER 190
metil estar N-[2- [[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2,-hlor[1,1,-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljfenilj- (3 - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od jedinjenja koja je koja je dobijena prema Dobijanju XCV i kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CVII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=46%). M.p =70-73° C.
PRIMER 191
N-[2- [[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-hlor[1,r-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljfenilj- p - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 190, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=87%). M.p.=105-111°C.
PRIMER 192
metil estar N-[2- [[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljfenilj- P- alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 184 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CXI i jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju XCV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=28%). M.p.=78-80° C.
PRIMER 193
N-[2- [[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljfenilj- p - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 192, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=49%). M.p =121-125°C.
PRIMER 194
metil estar N-[2- [[[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1-b]fenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenil]- 3 - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 192 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=51%). M.p.=63-66° C.
PRIMER 195
N-[2- [[[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenil]- (3- alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 194, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=87%). M.p =106-110° C.
PRIMER 196
etil estar 3-[[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenil]tio]propanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od amina koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXXXIX, očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku ulja (prinos=30%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.78 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.35-7.20 (m, 5H); 7.15 (d, 1H); 7.04 (t, 1H); 4.90 (dd, 1H); 4.32 (t, 2H); 4.05 (q, 2H); 3.30-3.05 (m, 3H); 2.95 (dd, 1H); 2.58 (t, 2H); 1.17 (t, 3H).
PRIMER 197
3-[[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenil]tio]propanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 196, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=53%). M.p.=77-81° C.
PRIMER 198
etil estar 3-[[2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenil]tio]propanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV i jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju XCIII, očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku ulja (prinos=53%).<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 7.80-7.05 (m, 16H); 4.73 (dd, 1H); 4.75-4.50 (m, 2H); 4.14 (q, 2H); 3.32 (dd, 1H); 3.14 (t, 2H); 2.84 (dd, 1H); 2.60 (t, 2H); 1.25 (t, 3H).
PRIMER 199
3-[[2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenil]tio]propanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 198, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=51%). M.p.=85-89° C.
PRIMER 200
metil estar 3,5-Dimetil-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 198 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXI, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=51%). M.p.=81-83°C.
PRIMER 201
3,5-Dimetil-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 200, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=59%). M.p.=120-126°C.
PRIMER 202
metil estar 3,5-Dimetil-4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-fluoro[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 200 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju LXIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=68%).
M.p =91° C.
PRIMER 203
3,5-Dimetil-4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 202, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=59%). M.p.=124- 128° C.
PRIMER 204
metil estar 3-Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 172 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV i jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju LXXIII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=42%). M.p.=84- 88° C.
PRIMER 205
3-Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 204, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=46%). M.p =135-140° C.
PRIMER 206
metil estar 3-Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]aminoJetoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 204 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju LXIII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=55%). M.p =84- 90° C.
PRIMER 207
3-Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 206, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (prinos=56%). M.p.=175-182° C.
PRIMER 208
metil estar 3-Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 204 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=50%). M.p.=65-70° C.
PRIMER 209
3- Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 208, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=64%). M.p =96-104° C.
PRIMER 210
metil estar 3-Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 206 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=56%). M.p.=82- 87° C.
PRIMER 211
3-Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 210, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=56%).
M.p =118° C.
PRIMER 212
metil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj-4- iljsulfonil]-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]- a- metilbenzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 204 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXVII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=49%). M.p.=71-74°C.
PRIMER 213
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- il]sulfonilj- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksij- a metilbenzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 212, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=93%). M.p.=92- 96° C.
PRIMER 214
metil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksij- 3-metoksibenzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 od jednog ekvivalenta jedinjenja dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXXIX, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=40%). M.p.=52- 60° C.
PRIMER 215
4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksij- 3-metoksibenzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 214, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=86%). M.p =89-98° C.
PRIMER 216
metil estar N-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1>1'-bifenil]- 4- il]- sulfonil]-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenil]glicina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 198 polazeći od hidrohlorida metil estra N-[4- (aminometil)feniljglicina, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=32%).
M.p.=85°C.
PRIMER 217
N-[4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- ilj- sulfonilj- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljfeniljglicin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 216, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (prinos=40).
M.p =139° C.
PRIMER 218
metil estar 2,6-Difluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 198 polazeći od jedinjenja koje je dobijeno prema Dobijanju LXXXI, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=65%). M.p.=68-71°C.
PRIMER 219
metil estar 2,6-Difluoro-4- [ 2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 218 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju LXIII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=55%).
M.p.=83° C.
PRIMER 220
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksij- 3-(trifluorometil)benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 198 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXXIII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=74%). M.p.=92- 98° C.
PRIMER 221
4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-(trifluorometil)benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 220, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=51%). M.p =111-116° C.
PRIMER 222
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksij- 3-(trifluorometil)benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 220 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju LXIII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=69%). M.p.=90-95° C.
PRIMER 223
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-(trifluorometil)benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 222, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=85%). M.p.=139-142°C. PRIMER 224 metil estar 4- [2- [[[(2S)-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksij- 2- (trifluorometil)benzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 198 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXXV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=48%). M.p.=75-79°C.
PRIMER 225
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 2- (trifluorometil)benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 224 polazeći od kiseline koja je dobijena kao stoje opisano u Dobijanju l_X III, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=83%). M.p.=62- 70° C.
PRIMER 226
metil estar 3-Metil-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksijbenzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 198 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXXVII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=21%). M.p =68-74°C.
PRIMER 227
3- Metil-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- il]sulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 226, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=83%). M.p.=102- 108° C.
PRIMER 228
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-metilbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 226 polazeći od kiseline dobijene kao što je opisano u Dobijanju LXIII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku ružičaste čvrste supstance (prinos=61%). M.p.=81-85° C.
PRIMER 229
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-metilbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 226, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=48%). M.p =112-118° C.
PRIMER 230
metil estar 2- Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1 -[(4'-fluoro[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 228 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXIX, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=58%). M.p =77-81° C.
PRIMER 231
2- Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 230, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=52%). M.p =109-113° C.
PRIMER 232
metil estar 2- Fluoro-4- [2- [f[(2S)-1 -[[3'-(trif)uorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 198 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXIX, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=22%). M.p.=63-70° C.
PRIMER 233
2- Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- il sulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 232, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=90%). M.p.=97-105° C.
PRIMER 234
2,3-Dihidrc~N-[2- (5-metil-2- nitrofenoksi)etil]- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4-il]sulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Pripremljen je rastvor 480 mg (1.07 mmol) kiseline dobijene prema Dobijanju IV u 10 ml dihlormetana i dodato je 226 mg (1.18 mmol) EDCI i 30 mg (0.22 mmol) HOAT. Nakon mešanja od 10 minuta na sobnoj temperaturi, dodato je 250 mg (1.07 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju XCVII i 0.315 ml (2.25 mmol) trietilamina. Reakcioni medijum je zatim mešan na sobnoj temperaturi, 20 sati. Smeša je zatim tretirana dihlormetanom i organska faza je isprana vodom, zatim osušena iznad magnezijum sulfata i onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etil acetata (99/1; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bež pene (prinos=42%).
[1 H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.37 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 9H); 7.49 (d, 1H); 7.30-6.85 (m, 5H); 4.86 (dd, 1H); 4.30-4.10 (m, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.12 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 2.37 (s, 3H).
PRIMER 235
2,3-Dihidro-N-[2- (2- amino-5-metilfenoksi)etilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4-il]sulfonilj- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 61 polazeći od nitro derivata koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 234, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=86%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.46 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.70-6.40 (m, 3H); 4.86 (dd, 1H); 4.57 (širok s, NH2); 3.95 (t, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.18 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.14 (s, 3H).
PRIMER 236
2,3-Dihidro-N-[2- (5-fluoro-2- nitrofenoksi)etil]-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-il]sulfonil]- (2S)-1 H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 234 polazeći od jedinjenja koje je dobijeno prema Dobijanju IC, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku svetio žute pene (prinos=54%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.37 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 9H); 7.49 (d, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.20-6.90 (m, 3H); 4.85 (dd, 1H); 4.30-4.10 (m, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 237
2,3-Dihidro-N-[2- (2- amino-5-fluorofenoksi)etil]- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 235 polazeći od nitro derivata koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 236, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bldeo ružičaste pene (prinos=90%).
[1 H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.49 (t, NH);;8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.73 (dd, 1H); 6.65-6.40 (m, 2H); 4.85 (dd, 1H); 4.72 (širok s, NH2); 3.98 (t, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.18 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H).
PRIMER 238
2,3-Dihidro-N-[2- (2- nitrofenoksi)etilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- il]sulfonil]-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 234 od 2- (2-nitrofenoksi)etanamina, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute pene (prinos=51%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.39 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 9H); 7.63 (td, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.25 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 2H); 7.02 (td, 1H); 4.86 (dd, 1H); 4.30-4.15 (m, 2H); 3.65-3.40 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 239
2,3-Dihidro-N-[2- (2- aminofenoksi)etilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 235 polazeći od nitro derivata koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 238, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=59%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.48 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.23 (td, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.78 (dd, 1H); 6.75-6.60 (m, 2H); 6.55-6.40 (m, 1H); 4.86 (dd, 1H); 4.76 (širok s, NH2); 3.96 (t, 2H); 3.65-3.40 (m, 2H); 3.18 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H).
PRIMER 240
etil estar 3-[[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]fenil]tio]propanske kiseline
Pripremljen je rastvor 129 mg (0.29 mmol) kiseline koja je dobijena prema Dobijanju IV iu 3 ml dihlormetana i dodato je 61 mg (0.32 mmol) EDCI-a i 44 mg (0.32 mmol) HOAT. Nakon mešanja od 10 minuta na sobnoj temperaturi, dodato je 69 mg (0.29 mmol) hidrohlorida etil estra 3-[[3-(aminometil)fenil]tio]propanske kiseline (Dobijanje Clll). Reakcioni medijum je zatim mešan na sobnoj temperaturi 6 sati. Smeša je zatim tretirana dihlormetanom i organska faza je isprana vodom i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etil acetat (98/2; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku prozračnog ulja (prinos=49%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.79 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.35-7.00 (m, 7H); 4.91 (dd, 1H); 4.34 (d, 2H); 4.05 (q, 2H); 3.30-3.10 (m, 3H); 2.97 (dd, 1H); 2.60 (t, 2H); 1.16 (t, 3H).
PRIMER 241
3-[[3-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]fenil]tio]propanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 240, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku prozračnog ulja (prinos=22%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 12.30 (širok s, COOH); 8.79 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.35-7.00 (m, 7H); 4.90 (dd, 1H); 4.34 (dd, 2H); 3.30-3.05 (m, 3H); 2.97 (dd, 1H); 2.60-2.40 (m, 2H).
PRIMER 242
etil estar 3-[[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminoj- 4,4,4- trifluorobutanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CVII i etil estra 3-amino-4,4,4-trifluorobutanske kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=55%). M.p.=57-60° C.
PRIMER 243
N-[(3-amino-4- piridinil)metilj- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 234 (sa 3 ekvivalenta trietilamina) polazeći od dihidrohlorida 3-amino-4- piridin-metanamins, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=85%). M.p =105-108° C.
PRIMER 244
metil estar 4- [3-[[[(2S)-2,3-dihidro-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]propil]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 234 polazeći od hidrohlorida metil estra 4- (3-aminopropil)benzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog ulja (prinos=98%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.25 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.20-7.10 (m, 5H); 7.02 (td, 1H); 4.81 (dd, 1H); 3.62 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.25-3.05 (m, 3H); 2.94 (dd, 1H); 2.57 (t, 2H); 1.80-1.60 (m, 2H).
PRIMER 245
4- [3-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]propil]benzensirćetna kiselna
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 244, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=99%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.25 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.20-7.10 (m, 5H); 7.02 (td, 1H); 4.81 (dd, 1H); 3.50 (s, 2H); 3.25-3.05 (m, 3H); 2.94 (dd, 1H); 2.57 (t, 2H); 1.80-1.60 (m, 2H).
PRIMER 246
1-[[2',4'-Difluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-N-[(2- nitrofenil)metil]- (2S)-1H-indol- 2- karboksamid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXXV polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CV, dobijen je hlorid kiseline, koji reaguje sa (2-nitrofenil)metanaminom prema proceduri opisanij u Primeru 98 dajući očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=64%). M.p.=99-102°C.
PRIMER 247
N-[(2- aminofenil)metil]- 1-[[2',4'-difluoro[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-(2S)-1H-indol- 2- karboksamid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XCIII (ali bez dodatka hlorovodonika) polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 246, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=49%). M.p.=93-96° C.
PRIMER 248
2,3-Dihidro-1-[[4'-fluoro-2'-metil[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- N-[(2- nitrofenil)metil]- (2SJ-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 246 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CIV, dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžaste čvrste supstance (prinos=87%). M.p =64-66° C.
PRIMER 249
N-[(2- aminofenil)metil]- 2,3-dihidro-1 -[[4,-fluoro-2*-metil[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2SJ-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 247 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 248, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=58%). M.p.=92- 96° C.
PRIMER 250
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 192 polazeći od hidrohlorida metil estra 4- (2- aminoetoksi)benzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=64%). M.p =70-75° C.
PRIMER 251
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Primeru 250, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=82%). M.p.=102- 110° C.
PRIMER 252
metil estar 4- [[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 192 polazeći od hidrohlorida metil estra 4- (aminometil)benzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=62%). M.p =77-79° C.
PRIMER 253
4- [[[^S-l-K^-fluoro^'-metoksill.r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 252, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=95%). M.p =106-111° C.
PRIMER 254
N-[(2- aminofeniljmetilj- 1-[[4'-fluoro-2'-metoksi[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-(2S)-1 H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 240 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CXI i (2- aminofeniljmetanamina, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=64%). M.p.=92- 97° C.
PRIMER 255
metil estar 4- [[[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]metil]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 186 polazeći od kiseline dobijene kao što je opisano u Dobijanju CV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=59%). M.p =68-72° C.
PRIMER 256
4- [[[[(2S)-1-[(2,,4,-difluoro[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indo-2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 255, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=81%). M.p.=117-121°C.
PRIMER 257
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2,,4'-difluoro[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 250 polazeći od hlorid kiseline koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=49%). M.p =60-64° C.
PRIMER 258
4- [2- [[[(2S)-1-[(2,,4,-difluoro[1,1,-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 257, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=82%). M.p =92- 99° C.
PRIMER 259
metil estar 4- [[[[(2S)-1 -[{3'-metil[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 186 polazeći od hlorida kiseline koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CVI, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=62%). M.p =66-68° C.
PRIMER 260
4- [[[[(2S)-1-[(3'-metil[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja kojej je dobijeno kao što je opisano u Primeru 259, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%). M.p.=118-120° C.
PRIMER 261
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 184 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CVII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku ružičaste čvrste supstance (prinos=57%).
M.p =68° C.
PRIMER 262
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 261, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=92%).
M.p.=90° C.
PRIMER 263
metil estar 4- [[[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 186 polazeći od kiseline koja je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CVII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=62%).
M.p.=70° C.
PRIMER 264
4- [[[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 263, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=85%).
M.p.=119° C.
PRIMER 265
N-[(2^aminofeniljmetilj- 1-[[2'-hlor-4'-fluoro[1,1-bifenil]- 4- il]sulfonil]- 2,3-dihidro-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 254 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CVII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=53%). M.p.=85-90° C.
PRIMER 266
metil estar 4- [[[[(2S)-1 -[(3"-hlor[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 186 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CVIII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku an ecru solid (prinos=64%).
M.p.=70° C.
PRIMER 267
4- [[[[(2S)-1-[(3*-hlor[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 266, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=85%).
M.p =120° C.
PRIMER 268
metil estar 4- [[[[(2S)-1 -[(3'-etil[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 186 polazeći od kiselne koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CIX, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bež praha (prinos=60%). M.p.=70-75°C.
PRIMER 269
4- [[[[(2S)-1-[(3'-etil[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 268, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=74%).
M.p.=98°C.
PRIMER 270
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-fluoro-2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]aminoJetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CX i 1-bromo-4- fluoro-2- (trifluorometil)benzena, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=44%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.41 (t, NH); 7.90-7.70 (m, 3H); 7.60 (td, 1H); 7.55-7.40 (m, 4H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.03 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.03 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 271
4- [2- [[[(2S)-1-[[4"-fluoro-2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 270, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=99%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.41 (t, NH); 7.90-7.70 (m, 3H); 7.60 (td, 1H); 7.55-7.40 (m, 4H); 7.23 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.03 (td, 1H);6.86 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.03 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 272
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2,-cijano-4'-fluoro[1,1,-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 270 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CX i 2- bromo-5-fluorobenzonitrila, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=73%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.44 (t, NH); 8.10-7.85 (m, 3H); 7.80-7.65 (m, 4H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.90 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.14 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 273
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-cijano-4'-fluoro[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 272, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=99%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 12.24 (širok s, COOH); 8.44 (t, NH); 8.05-7.9 (m, 3H); 7.80-7.65 (m, 4H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.91 (dd, 1H); 4.10-3.90 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.14 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 274
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-hlor[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju Vila i 4- hlorfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku braon ulja (prinos=96%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.41 (t, NH); 7.87 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 7.74 (dd, 2H); 7.60-7.40 (m, 3H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 275
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2,-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 274 od 2- hlor-5-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež pene (prinos=51%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.44 (t, NH); 7.90 (d, 2H); 7.90-7.80 (m, 3H); 7.67 (d, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.23 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.03 (td, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
PRIMER 276
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1 -[[2'-fluoro-5'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 274 od 2- fluoro-5-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos=89%). M.p.=52- 55° C.
PRIMER 277
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-fluoro-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 276, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=94%). M.p.=81-84°C.
PRIMER 278
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-fluoro-5'-metil[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 274 od 2- fluoro-5-metilfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos=90%). M.p =55-58° C.
PRIMER 279
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-fluoro-5,-metil[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 278, dobijen je očekivani proizvod u u obliku bež praha (prinos=95%). M.p =82- 85° C.
PRIMER 280
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-metoksi-5,-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 274 od 2- metoksi-5-metilfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos=91%). M.p =57-60° C.
PRIMER 281
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-metoksi-5'-metil[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 280, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos=96%). M.p.=85-88°C.
PRIMER 282
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2',5'-dimetil[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 274 od 2,5-dimetilfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos=91%). M.p.=56-59° C.
PRIMER 283
4- [2- [[[(2S)-1-[(2',5'-dimetil[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 282, dobijen je očekivani proizvod u u obliku bež praha (prinos=96%). M.p =81-84° C.
PRIMER 284
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2,-metoksi-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 274 od 2- metoksi-5-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos=85%). M.p =61-64° C.
PRIMER 285
4- [2- [[^SJ-l-tfZ-metoksi-S'-CtrifluorometiOfl.r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 284, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=99%). M.p.=85-88° C.
PRIMER 286
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2,-metil-5,-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 274 od 2- metil-5-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos=80%). M.p =46-49° C.
PRIMER 287
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-metil-5'-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 286, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=95%). M.p =80-84° C.
PRIMER 288
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1 -[(2,-hlor-5'-metil[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 274 od 2- hlor-5-metilfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos=69%). M.p.=50-53°C.
PRIMER 289
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hior-5'-metil[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 288, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=96%). M.p.=77-81°C.
PRIMER 290
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1 -[(2',5'-dihlor[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 274 od 2,5-dihlorfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos=82%). M.p.=61-65° C.
PRIMER 291
4- [2- [[[(2S)-1-[(2<*>,5'-dihlor[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksij benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 290, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos=82%). M.p.=80-86°C.
PRIMER 292
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1 -[(2'-hlor-5'-fluoro[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 272 od 1-bromo-2- hlor-5-fluorobenzen, dobijen je očekivani proizvod u. obliku belog praha (prinos=60%). M.p.=52- 56° C.
PRIMER 293
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-5,-fluoro[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 292, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=97%). M.p =78-84° C.
PRIMER 294
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2,-hlor-5'.-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj-2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 od 1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil)- 2,3-dihidro-1H- (2S)-indol- 2- karboksilne kiseline (Dobijanje CXII) i t-butil estar 4- (2- aminoetoksijbenzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=87%). M.p.=75-80° C.
PRIMER 295
4- [2- [[[(2S)-1 -[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 25 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 294, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=87%). M.p =117-121° C.
PRIMER 296
1,1-dimetiletil estar 4- [[2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj-2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetiljaminojbenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 (umesto HOAT upotrebljen HOBT) polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CXII i t-butil estar 4- [(2- aminoetil)amino]benzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u u obliku žutog ulja (prinos=59%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.40 (t, NH); 7.90 (d, 2H); 7.85-7.75 (m, 2H); 7.75-7.60 (m, 4H); 7.51 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.15-7.05 (m, 2H); 7.02 (t, 1H); 6.60 (d, 2H); 4.93 (dd, 1H); 3.50-3.00 (m, 5H); 2.96 (dd, 1H); 1.49 (s, 9H).
PRIMER 297
metil estar 4- [[2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetiljaminojbenzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CXII i metil estra 4- [(2-aminoetil)amino]benzojeve kiseline (dobijen reakcijom metil estra 4- arminobenzojeve kiseline sa 2- bromoetilaminom na 120° C), dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=53%). M.p.=96-98° C.
PRIMER 298
4- [[2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetiljaminojbenzojeva kiselina
Pripremljen je rastvor 220 mg (0.31 mmol) estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 296 u 5 ml etil acetata. Dodat je 1.5 ml 4 M rastvora hlorovodonika u dioksanu na 0° C. Reakcioni medijum je mešan 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/metanola (98/2; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=23%).
M.p.=130° C.
PRIMER 299
etil estar 4- [[2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karboniljamino]etil]amino]benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od etil estra 4- [(2-aminoetil)amino] benzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=72%). M.p =55-63° C.
PRIMER 300
4- [[2- [[[(2S)-1-[[2,-hlor-5'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etil]amino] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 299, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=41%). M.p =110-118° C.
PRIMER 301
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2,-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksij- 3-metoksibenzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXXIX, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=62%). M.p =51-58° C.
PRIMER 302
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5,-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]- 3-metoksibenzensirćetna kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 301, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=96%). M.p =74- 76° C.
DOBIJANJE CXIII
metil estar 1-[4- [2- [[(Fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]feniljciklopropanekarboksilne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVI11 polazeći od metil estra 1-(4-hidroksifenil)ciklopropanekarboksilne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u u obliku žutog ulja (prinos=58%).<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 7.40-7.30 (m, 7H); 6.82 (d, 2H); 5.22 (širok s, 1H); 5.22 (s, 2H); 4.03 (t, 2H); 3.65-3.55 (m, 5H); 1.65-1.55 (m, 2H); 1.20-1.10 (m, 2H).
DOBIJANJE CXIV
metil estar (hidrohlorid) 1-[4- (2- Aminoetoksi)fenil]ciklopropanekarboksilne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXXI polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=96%). M.p =119-122° C.
PRIMER 303
metil estar 1-[4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijfeniljciklopropanekarboksilne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXIV, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=78%). M.p =64- 72° C.
PRIMER 304
1-[4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5,-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]fenil]ciklopropan- karboksilna kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 303, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=22%).
M.p =111° C.
PRIMER 305
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- 2- fluorobenzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXIX, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=38%). M.p =84- 85° C.
PRIMER 306
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- 2- metoksibenzojeva kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 305, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=72%). M.p.=98-104°C.
PRIMER 307
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]- 2- (trifluorometil)benzojevr kiselinr Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju LXXXV, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=71%).
M.p =79° C.
PRIMER 308
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- 2- (trifluorometil)benzojeva kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 307, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=20%). M.p.=102- 109° C.
PRIMER 309
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksij- 2,6-difluorobenzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju l_XXXI, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=61%).
M.p.=78° C.
PRIMER 310
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- 2,6-difluorobenzojeva kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 309, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=56%). M.p.=103-114°C.
PRIMER 311
4- [[[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzojeva kiselina
Hlorid kiseline dobijene prema Dobijanju CV je pripremljen procesom koji je opisan za Dobijanje VI i reagovao je sa 4- (aminometil)benzojevom kiselinom prema proceduri opisanoj u Primeru 17 dajući očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=69%).
M.p.=115° C.
PRIMER 312
4- [[[[1-[(2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 311 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CVII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=61%). M.p.=111-124°C.
PRIMER 313
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- a- metil-benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXXVII, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=30%). M.p =55-63° C.
PRIMER 314
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- a - metil- benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 313, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%). M.p.=91-100° C.
DOBIJANJE CXV
metil estar 3-Fluoro-4- [2- [[(fenilmetoksi)karboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra 3-fluoro-4-hidroksibenzenacetic acid, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 69%. M.p.=44- 45° C.
DOBIJANJE CXVI
metil estar (hidrohlorid) 4- (2- Aminoetoksi]- 3-fluor- benzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXXI polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 94%. M.p.=143-144° C.
PRIMER 315
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5,-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- 3-fluor- benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXVI, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=86%). M.p.=56-62°C.
PRIMER 316
4- [2- [[[(2S)-1-[[2,-hlor-5,-(trifluorometil)[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksij- 3-fluor- benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 315, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=86%).
M.p.=100° C.
DOBIJANJE CXVII
metil estar 2- Metil-4- [2- [[(fenilmetoksi)karboniljaminojetoksij benzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIll polazeći od metil estra 2- metil-4-hidroksibenzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 22%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.47 (t, 1H); 7.45-7.25 (m, 5H); 7.07 (d, 1H); 6.80-6.60 (m, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 3.70-3.50 (m, 5H); 3.45-3.25 (m, 2H); 2.18 (s, 3H).
DOBIJANJE CXVIII
metil estar (hidrohlorid) 4- (2- Aminoetoksi)-2- metilbenzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXXI polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXVII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku čvrste supstance bež boje u prinosu od 75%. M.p.=168-171° C.
PRIMER 317
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2,-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- 2- metil- benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od estra koji je dobijen kao stoje opisano u Dobijanju CXVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=53%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.80-7.20 (m, 9H); 7.15-7.05 (m, 3H); 6.75-6.65 (m, 2H); 4.68 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.80-3.50 (m, 5H); 3.57 (s, 2H); 3.28 (dd, 1H); 2.82 (dd, 1H); 2.27 (s, 3H).
PRIMER 318
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksij- 2- metil benzensirćetna kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 317, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=46%). M.p.=110-115°C.
PRIMER 319
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1 -[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksij- 3-hlor- benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXI, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=63%). M.p.=68-76° C.
PRIMER 320
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- 3-hlor- benzensirćetna kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 319, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=89%). M.p =108-112° C.
PRIMER 321
metil estar 3-Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1 '-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 319 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju LXIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=63%). M.p =68-76° C.
PRIMER 322
3-Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]-2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 321, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=85%). M.p =102- 110° C.
DOBIJANJE CXIX
metil estar a, a - Dimetil-4- [2- [[(fenilmetoksi)karboniljaminojetoksij benzensirćetne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra a, a-dimetil-4-hidroksibenzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žutog ulja u prinosu od 62%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.48 (t, 1H); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.20 (d, 2H); 6.87 (d, 2H); 5.02 (s, 2H); 3.97 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.35 (q, 2H); 1.47 (s, 6H).
DOBIJANJE CXX
metil estar (hidrohlorid) a, a - Dimetil-4- (2- aminoetoksi) benzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXXI polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXIX, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance u prinosu od 88%. M.p.=108-112° C.
PRIMER 323
metil estar a, a -Dimetil-4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4-iljsulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXX, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=61%). M.p.=66-72° C.
PRIMER 324
a a -Dimetil-4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-biferiil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 323, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=23%). M.p =92- 100° C.
DOBIJANJE CXXI
metil estar 2- Hlor-4- [2- [[(fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra 2- hlor-4-hidroksibenzojeve kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance u prinosu od 84%. M.p.=88-90° C.
DOBIJANJE CXXII
metil estar (hidrobromid) 4- (2- Aminoetoksi)-2- hlorbenzojeve kiseline Pripremljen je rastvor 500 mg (1.37 mmol) jedinjenja dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXXI u 5 ml dihlormetana i dodato je 3.7 ml (20 mmol) 45% rastvora bromovodonika u sirćetnoj kiselini na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 1 hour na sobnoj temperaturi i zatim razblažena etil etrom. Dobijeni talog je profiltriran, filter ispran etil etrom i zatim osušen na 40° C. u vakuumu dajući očekivani proizvod u obliku belog praha u prinosu od 91%. M.p.=195-197° C.
PRIMER 325
metil estar 2- Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- il]- sulfonilj-2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXXII, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=73%). M.p.=70-76° C.
PRIMER 326
2- Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[[2,-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- il]- sulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]- etoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 325, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=46%). M.p =106-112° C.
PRIMER 327
metil estar 2- Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 325 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju LXIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičastog praha (prinos=70%). M.p =70-79° C.
PRIMER 328
metil estar 2- Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 325 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=83%). M.p.=63-67°C.
PRIMER 329
2- Hlor-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 328, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=39%). M.p =104- 108° C.
DOBIJANJE CXXIII
metil estar a- 1-Metiletil)-4- [2- [[(fenilmetoksi)karboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVIII polazeći od metil estra a-(1-metiletil)-4-hidroksibenzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja u prinosu od 79%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.48 (t, 1H); 7.45-7.00 (m, 7H); 6.88 (d, 2H); 5.03 (s,
2H); 3.97 (t, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.45-3.25 (m, 2H); 3.18 (d, 1H); 2.30-2.10 (m, 1H); 0.95 (d, 3H); 0.64 (d, 3H).
DOBIJANJE CXXIV
metil estar (hidrobromid )a - (1-Metiletil)-4- (2- aminoetoksi) benzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CXXII polazeći od jedinjenja dobijenog prema
Dobijanju CXXIII, očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u prinosu od 37%.
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.94 (širok s, NH2); 7.25 (d, 2H); 6.94 (d, 2H); 4.14 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.20 (q, 2H); 2.30-2.10 (m, 1H); 0.94 (d, 3H); 0.63 (d, 3H).
PRIMER 330
metil estar a - (1-Metiletil)-4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenilj- 4-iljsulfonilj- 2,3-dihidro-1 H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXXIV, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=56%). M.p.=68-75°C.
PRIMER 331
a-(1-Metiletil)-4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetnea kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 330, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute čvrste supstance (prinos=18%). M.p.=134- 143° C.
PRIMER 332
metil estar a -(1-Metiletil)-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- ilj- sulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 330 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=63%). M.p.=68-76° C.
PRIMER 333
a -(1-Metiletil)-4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5,-(trifluorometil)-[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetnea kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 332, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=14%). M.p =84- 88° C.
PRIMER 334
metil estar 2- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]metil]benzenpentanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV i hidrohlorida metil estra 2-(aminometil)benzenpentanske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=80%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.61 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.70 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 6H); 7.03 (td, 1H); 4.93 (dd, 1H); 4.45-4.25 (m, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.18 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.62 (t, 2H); 2.34 (t, 2H); 1.65-1.45 (m, 4H).
PRIMER 335
2- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzenpentanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 334, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%). M.p.=98-99° C.
DOBIJANJE CXXV
fenilmetil estar [[2- [3-(Dimetilamino)propoksi]fenil]metil]karbaminske kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XCVI polazeći od benzil estra [(2-hidroksifenil)metil]karbaminske kiseline i 3-(dimetilamino)propanola, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=81%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.63 (t, 1H); 7.40-7.15 (m, 7H); 6.95-6.80 (m, 2H); 5.04 (s, 2H); 4.19 (d, 2H); 4.00 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 2.14 (s, 6H); 1.85 (t, 2H).
DOBIJANJE CXXVI
2- [3-(Dimetilamino)propoksi]benzenmetanamin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 61 (u etanolu) polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXXV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=97%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.29 (d, 1H); 7.18 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.00 (t, 2H); 3.69 (s, 1H); 2.39 (t, 2H); 2.14 (s, 6H); 1.90-1.80 (m, 2H).
PRIMER 336
2,3-Dihidro-N-[[2- [3-(dimetilamino)propoksi]feniljmetilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4-iljsulfonilj- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid (hidrohlorid)
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju I polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV i amina koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXXVI, dobijeno je ulje koje je zakišeljeno dodatkom rastvora hlorovodonika u etil acetatu dajući hidrohlorid u obliku bele čvrste supstance (prinos=86%). M.p.=129-132°C.
DOBIJANJE CXXVII
metil estar 4- [[2- [[[(Fenilmetoksi)karbonil]amino]metiljfenil]aminojbutanske kiseline Pripremljen je rastvor 1 g (3.9 mmol) benzil estra [(2- aminofenil)metil]karbaminske kiseline u 10 ml acetonitrila u reaktoru koji je prilagođen za reakciju pod destvom mikrotalasa i dodato je 1.06 g (5.85 mmol) metil estra 4- bromobutanske kiseline i 0.81 g (5.85 mmol) kalijum karbonata. Reakciona smeša je zagrevana mikrotalasima 1 sat na 150° C. i zatim ohlađena i dodati su etil acetat i voda. Organska faza je odvojena isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu koristeći smešu metilcikloheksan/etil acetat (7/3; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u u obliku žutog ulja u prinosu od 35%.<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.68 (t, NH); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.06 (td, 1H); 6.99 (dd, 1H); 6.60-6.50 (m, 2H); 5.05 (širok s, NH+2H); 4.07 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.06 (q, 2H); 2.42 (t, 2H); 1.78 (kvint, 2H).
DOBIJANJE CXXVIII
4- [[2- [[[(Fenilmetoksi)karbonil]amino]metil]fenil]amino]butanska kiselina Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXXVII, očekivani proizvod je dobijen u obliku ulja (prinos=93%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 12.06 (s, COOH); 7.69 (t, NH); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.04 (td, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.60-6.50 (m, 2H); 5.05 (širok s, NH+2H); 4.07 (d, 2H); 3.05 (t, 2H);
2.33 (t, 2H); 1.78 (kvint, 2H).
DOBIJANJE CXXIX
4- [[2- (Aminometil)fenil]amino]butanska kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XXXVII polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXXVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=80%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.10-7.00 (m, 2H); 6.50-6.54 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.08 (t, 2H); 2.24 (t, 2H); 1.81 (q, 2H).
DOBIJANJE CXXX
hlorid 2,3-Dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje je dobijeno prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Dobijanju VI polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV, i upotrebljeno je direktno u sledećoj reakciji.
PRIMER 337
4- [[2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metiljfenil]amino]butanska kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 17 polazeći od jedinjenja koja su dobijena kao što je opisano u Dobijanjima CXXIX i CXXX, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=17%). M.p.=77-81°C.
PRIMER 338
N-[(2,3-dihidro-2- okso-1H- indol- 7-il)metilj- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4- iljsulfonil]- (2S)-1 H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju I polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV i 7-(aminometil)-1,3-dihidro-2H-indol- 2- on , dobijen je očekivani proizvod u obliku narandžaste čvrste supstance (prinos=12%).
M.p.=50° C.
PRIMER 339
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]etoksi]- 2- fluorobenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 230 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CVII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=52%). M.p =71-76° C.
PRIMER 340
4- [2- [[[(2S)-1 -[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 2- fluorobenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 339, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=71%). M.p.=98-102° C.
PRIMER 341
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2,-metoksi[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- 2- fluorobenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 230 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CXI, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=66%). M.p.=73-80° C.
PRIMER 342
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksij- 2- fluorobenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 341, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=62%). M.p.=88-95°C.
PRIMER 343
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksij- 2- fluorobenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 230 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=53%). M.p =65-68° C.
PRIMER 344
4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4,-difluoro[1I1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 2- fluorobenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 343, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=85%). M.p.=91-94° C.
PRIMER 345
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]- 2- fluorobenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 230 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju ClV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=83%). [1069] M.p.=66-75° C.
PRIMER 346
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksij- 2- fluorobenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 345, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=80%). M.p =109-118° C.
PRIMER 347
metil estar 6-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]heksanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 98 polazeći od metil estra 6-aminoheksanske acid, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojne paste (prinos=52%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.16 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.72 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.80 (dd, 1H); 3.57 (s, 3H); 3.20-3.00 (m, 3H); 2.92 (dd, 1H); 2.28 (t, 2H); 1.60-1.35 (m, 4H); 1.35-1.20 (m, 2H).
PRIMER 348
6-[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- il]sulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljamino] heksanske kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 347, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (prinos=81%).
M.p =50° C.
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 11.97 (s, COOH), 8.17 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.72 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.80 (dd, 1H); 3.20-3.00 (m, 3H); 2.92 (dd, 1H); 2.19 (t, 2H); 1.60-1.35 (m, 4H); 1.35-1.20 (m, 2H).
PRIMER 349
metil estar 2- Metil-4- [2- [[[(2S)-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1,-bifeniij- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju IV i amina koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=61%). M.p.=53-57°C.
PRIMER 350
2- Metil-4- [2- [[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 349, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=51%). M.p.=87-90° C.
PRIMER 351
metil estar 2- Metil-4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 349 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju V, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele paste (prinos=90%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.40 (t, NH); 7.90-7.80 (m, 3H); 7.80-7.70 (m, 2H); 7.50-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.04 (t, 2H); 6.80-6.70 (m, 2H); 4.88 (dd, 1H); 3.99 (t, 2H); 3.58 (s, 5H); 3.58-3.40 (m, 2H); 3.10-2.90 (m, 2H); 2.17 (s, 3H).
PRIMER 352
2- Metil-4- [2- [[pSJ-l-lP^trifluorometiOfl.l'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 351, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=68%). M.p =85-95° C.
DOBIJANJE CXXXI
metil estar 2- Metil-4- [[(trifluorometil)sulfonil]oksi] benzensirćetne kiseline 0.85 ml (6.11 mmol) trietilamina je dodato u rastvor 0.55 g (3.06 mmol) metil estra 2-metil-4- hidroksibenzensirćetne kiseline u 22 ml DCM-a. Smeša je ohlađena na 0° C, i dodato je 0.62 ml (3.67 mmol) anhidrida trifluorometansulfonske kiseline. Reakciona smeša je mešana na 0° C, 1 sat i zatim razblažena sa 60 ml DCM -a i isprana vodom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu cikloheksan/etil acetata (9/1; v/v) kao eluent dajući 670 mg očekivanog proizvoda u obliku bezbojnog ulja (prinos=70%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 7.38 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.26 (dd, 1H); 3.77 (s, 2H); 3.63 (s, 3H); 2.27 (s, 3H).
DOBIJANJE CXXXII
metil estar 4- Cijano-2- metilbenzensirćetne kiseline
0.564 mg (1.8 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju CXXXI, 5 ml DMF-a, 208 mg tetrakis(trifenilfosfin )paladijuma i 211 mg (1.8 mmol) cink cijanida je dodato u mikrotalasni reaktor. Reakciona smeša je mešana na 150° C, 5 min i zatim razblažena sa 25 ml etil acetata i isprana vodom. Organska faza je osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu cikloheksan /etil acetat (8/2; v/v) kao eluent dajući 150 mg očekivanog proizvoda u obliku bele čvrste supstance (prinos=44%). M.p.=52- 54° C.
DOBIJANJE CXXXIII
metil estar (hidrohlorid) 4- (Aminometil)-2- metilbenzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXIX polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXXXII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=98%). M.p =218-220° C.
PRIMER 353
metil estar 2- Metil-4- [[[[(2S)-1-[[3,-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]metil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 349 polazeći od amine dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXXXIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=80%). M.p =60-67° C.
DOBIJANJE CXXXIV
metil estar 4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[(4-jodfenil)sulfonilj- 1H- indol- 2- iljkarbonil]-amino]metil]benzojeve kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju Vila polazeći od metil estra 4-(aminometil)benzojeve kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=92%). M.p.=80-85° C.
DOBIJANJE CXXXV
4- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[(4-jodfenil)sulfonilj- 1H- indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXXXIV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=98%). M.p =110-120° C.
PRIMER 354
4- [[[[(2S)-1-[(2'-metoksi-5'-metil[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CXXXV i 2- metoksi-5-metilfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=23%). M.p.=153-165° C.
Proizvodi dobijeni u daljem tekstu su dobijeni prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 354 od različitih fenilboronskih kiselina:
PRIMER 355
4- [[[[(2S)-1-[(2'-fluoro-5'-metil[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Bela čvrsta supstanca (prinos=62%).
M.p.=105-120° C.
PRIMER 356
4- [[[[(2S)-1-[[2,-fluoro-5,-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzojeva kiselina
Bela čvrsta supstanca (prinos=84%).
M.p.=115-120° C.
PRIMER 357
4- [[[[(2S)-1-[(2',5'-dimetil[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzojeva kiselina
Bela čvrsta supstanca (prinos=81%).
M.p =126-136° C.
PRIMER 358
4- [[[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzojeva kiselina
Bež čvrsta supstanca (prinos=71%).
M.p.=120-130° C.
PRIMER 359
4- [[[[(2S)-1-[(3'-metil[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Bež čvrsta supstanca (prinos=51%).
M.p =118-130° C.
PRIMER 360
4- [[[[(2S)-1-[[2'-metoksi-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol-2- il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Žuta čvrsta supstanca (prinos=74%).
M.p =122- 130° C.
PRIMER 361
4- [[[[(2S)-1-[[2,-metil-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzojeva kiselina
Bež čvrsta supstanca (prinos=76%).
M.p.=120-128°C.
PRIMER 362
4- [[[[(2S)-1-[(2'-hlor-5'-metil[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzojeva kiselina
Bela čvrsta supstanca (prinos=37%).
M.p =104- 110° C.
Jedinjenja data u daljem tekstu dobijena su prema proceduri opisanoj u Dobijanjima CXXXI do CXXXIII polazeći od metil estra 4- hidroksi-3-metoksibenzensirćetne kiseline:
DOBIJANJE CXXXVI
metil estar 3-Metoksi-4- [[(trifluorometil)sulfoniljoksij benzensirćetne kiseline Bela čvrsta supstanca (prinos=94%). M.p =57-59° C.
DOBIJANJE CXXXVII
metil estar 4- Cijano-3-metoksibenzensirćetne kiseline
Bela čvrsta supstanca (prinos=36%).
M.p.=57-60°C.
DOBIJANJE CXXXVIII
metil estar (hidrohlorid) 4- (Aminometil)-3-metoksibenzensirćetne kiseline Svetio žuta čvrsta supstanca (prinos=98%). M.p =180-184° C.
PRIMER 363
metil estar 3-Metoksi-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 353 polazeći od amina koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXXXVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele paste (prinos=82%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.48 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.70 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.15 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 2H); 7.03 (td, 1H); 6.90 (d, 1H);
6.79 (dd, 1H); 4.95 (dd, 1H); 4.30-4.15 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.16 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H).
PRIMER 364
3-Metoksi-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]metil] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 363, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=95%). M.p.=99-105° C.
PRIMER 365
metil estar 3-Fluoro-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]metil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 353 polazeći od hidrohlorida metil estra 4- (aminometil)-3-fluorobenzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=85%). M.p =50-57° C.
PRIMER 366
3- Fluoro-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 365, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=95%). M.p.=99-105°C.
PRIMER 367
metil estar 3-Hlor-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 353 polazeći od hidrohlorida metil estra 4- (aminometil)-3-hlorbenzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=59%). M.p.=124- 126° C.
PRIMER 368
3-Hlor-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 367, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=85%). M.p =95-106° C.
PRIMER 369
metil estar 3-Hlor-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]metil]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 353 polazeći od metil estra 4-(aminometil)-3-hlorbenzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=89%). M.p.=78-87° C.
PRIMER 370
3-Hlor-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 369, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=88%). M.p.=110-120° C.
PRIMER 371
metil estar 3-Metoksi-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- il]karbonil]aminojmetil]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 353 polazeći od metil estra 4-(aminometil)-3-metoksibenzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=76%). M.p.=78-85° C.
PRIMER 372
3-Metoksi-4- [[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol-2- il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 371, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=93%). M.p =108-120° C.
PRIMER 373
N-[2- (4- cijanofenoksi)etil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 349 od 4- (2- aminoetoksi)benzonitril, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=71%). M.p =70-80° C.
PRIMER 374
metil estar 2,6-Difluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CV i amina koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXXXI, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=59%). M.p.=69-77° C.
PRIMER 375
metil estar 2,6-Difluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 374 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CXI, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=58%). M.p =65-76° C.
PRIMER 376
metil estar 2,6-Difluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 374 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CVII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=60%). M.p.=68-74° C.
PRIMER 377
2,6-Difluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 376, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=55%). M.p.=75-80° C.
PRIMER 378
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-metil-2- (trifluorometil)[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju XI i 4- metilfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=81%).
M.p =60° C.
PRIMER 379
4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-metil-2- (trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksij benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 378, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=95%).
M.p.=92° C.
PRIMER 380
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-hlor-2- (trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 378 od 4- hlorfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=80%).
M.p.=60° C.
PRIMER 381
4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-hlor-2- (trifluorometil)[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 380, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=92%).
M.p.=92° C.
PRIMER 382
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-fluoro-2- (trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksij benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 378 od 4- fluorofenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku fine bele čvrste supstance (prinos=80%).
M.p =60° C.
PRIMER 383
4- [2- [[[(2S)-1-[[4'-fluoro-2- (trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao stoje opisano u Primeru 382, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=97%).
M.p =92° C.
DOBIJANJE CXXXIX
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4- bromo-3-fluorofenil)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XI od 4- bromo-3-fluorobenzensulfonil hlorida, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=67%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 8.42 (t, NH); 7.95-7.81 (m, 2H); 7.55 (dd, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.35-7.10 (m, 4H); 7.03 (td, 1H); 6.95-6.80 (m, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.10-3.90 (m, 2H); 3.59 (s, 5H); 3.59-3.40 (m, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PRIMER 384
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2- fluoro-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- il]sulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 378 od 3-(trifluorometil)fenilboronske kiseline i jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju CXXXIX, dobijen je očekivani proizvod u obliku ružičaste pene (prinos=69%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 8.46 (t, NH); 7.92- 7.70 (m, 7H); 7.48 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.03 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.95 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.59 (s, 5H); 3.59-3.40 (m, 2H); 3.25 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H).
PRIMER 385
4- [2- [[[(2S)-1-[[2- fluoro-3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 384, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žutog praha (prinos=93%).
M.p =82° C.
DOBIJANJE CXL
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4- bromo-3-hlorfenil)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XI od 4- bromo-3-hlorbenzensulfonil hlorid, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=87%).
[1 H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.44 (t, NH); 8.01 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.04 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.91 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.59 (s, 5H); 3.59-3.40 (m, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H).
PRIMER 386
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2- hlor-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 384 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXL, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute pene (prinos=84%).
M.p =60° C.
PRIMER 387
4- [2- [[[(2S)-1-[[2- fluoro-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil)- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 386, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=98%).
M.p.=92° C.
DOBIJANJE CXLI
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4- bromo-3-metilfenil)sulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksij benzensirćetne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XI od 4- bromo-3-metilbenzensulfonil hlorida, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=87%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.36 (t, NH); 7.80 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.50-7.40 (m, 2H); 7.35-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.86 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.60 (s, 5H); 3.60-3.35 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.91 (dd, 1H).
PRIMER 388
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2- metil-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 384 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXLI, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=84%).
M.p =60° C.
PRIMER 389
4- [2- [[[(2S)-1-[[2- metil-3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao stoje opisano u Primeru 388, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=94%).
M.p.=92° C.
DOBIJANJE CXLII
1,1-dimetiletil estar 5-Cijano-2- piridin- sirćetne kiseline
0.715 g (10 mmol) cinka, nekoliko zrna joda i 0.845 ml (5.4 mmol) t-butil bromoacetata u 10 ml THF- a je dodato u mikkrotalasni reaktor. Smeša is zagrevana u mikrotalasima 5 min na 110° C. i zatim profiltrirana i dodata u rastvor 0.5 g (2.7 mmol) 6-bromo-3-piridin karbonitrila u 15 ml THF-a. Dodato je 316 mg tetrakis(trifenilfosfine)paladijuma i reakciona smeša zagrevana mikrotalasima na 120° C, tokom 5 min, uz mešanje, i zatim ohlađena, razblažena rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i zatim osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu metilcikloheksan /etil acetat (9/1; v/v) kao eluent dajući 254 mg očekivanog proizvoda u obliku žute čvrste supstance (prinos=43%).
[1H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 8.95 (d, 1H); 8.27 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 3.87 (s, 2H); 1.39 (s, 9H).
DOBIJANJE CXLIII
1,1-dimetiletil estar 5-(Aminometil)-2- piridin- sirćetne kiseline
Pripremljen je rastvor 90 mg (0.41 mmol) jedinjenja dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXLII u 5 ml metanola i dodato je 1520 mg Raney nikla. Smeša je mešan pod vodonikom pod atmosferskim pritiskom na sobnoj temperaturi toko 3 h i i zatim profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivani proizvod u u obliku žutog ulja (prinos=90%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.41 (d, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.24 (d, 1H); 3.70 (s, 2H); 3.68 (s, 2H); 1.39 (s, 9H).
PRIMER 390
1,1-dimetiletil estar 5-[[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetil]- 2- piridin sirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 349 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXLIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute pene (prinos=75%).
[1188] M.p.=70° C.
PRIMER 391
N-[(3-cijanofenil)metil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H-indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 349 od 3-(aminometil)benzonitrila, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=96%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.88 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.90 (m, 4H); 7.80 (d, 1H); 7.75-7.70 (m, 3H); 7.70-7.60 (m, 1H); 7.60-7.50 (m, 2H); 7.26 (td, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.41 (d, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H).
PRIMER 392
N-[[3-(aminometil)fenil]metil]- 2,3-dihidro-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenilj- 4- il]sulfonil]-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid (hidrohlorid)
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju XV polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 391, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=96%).
M.p.=116°C.
PRIMER 393
N-[(2- amino-3-piridinil)metilj- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonilj-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 349 od 2- amino-3-piridin metanamina, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=32%). [1194] M.p.=94°C.
DOBIJANJE CXLIV
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[(Fenilmetoksi)karbonil]aminoJetoksi]benzojeve kiseline
Pripremljen je rastvor 33 g (0.17 mol) t-butil estra 4- hidroksibenzojeve kiseline u 550 ml acetonitrila is i dodato je 43.8 g (0.17 mol) benzil estra 2- bromoetilkarbaminske kiseline i 55.3 g (0.17 mol) cezijum karbonata. Smeša je mešana 1 h na 50° C, i zatim 16 h na sobnoj temperaturi. Ovaj reakcioni medijum je zatim profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatku posle uparavanja dodat je etil acetat, rastvor ispran sa 2 N rastvorom natrijum hidroksida i zatim vodom i osušen iznad magnezijum sulfata. Posle koncentrovanja organske faze pod sniženim pritiskom, sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etil acetat (98/2; v/v) kao eluent dajući 37 g očekivanog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja (prinos=58%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.83 (d, 2H); 7.50 (t, NH); 7.40-7.35 (m, 5H); 7.01 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 4.06 (t, 2H); 2.39 (q, 2H); 1.52 (s, 9H).
DOBIJANJE CXLV
1,1-dimetiletil estar 4- [2- (Amino)etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 61 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CXI_IV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku ružičaste čvrste suprance (prinos=96%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) č: 7.84 (d, 2H); 7.01 (d, 2H); 4.00 (t, 2H); 2.91 (t, 2H); 2.80 (širok s, NH2); 1.52 (s, 9H).
DOBIJANJE CXLVI
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[(4-jodfenil)sulfonilj- 1H- indol- 2-iljkarbonilj- aminojetoksijbenzojeve kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju I polazeći od jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanjima IVa i CXLV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=96%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.42 (t, NH); 7.93 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.22 (td, 1H); 7.13 (d 1H); 7.05-6.95 (m, 3H); 4.81 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.53 (s, 9H).
PRIMER 394
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXLVI i 4- fluoro-2- metilfenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=91%).
M.p =84° C.
PRIMER 395
4-[2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- il)sulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 394, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=98%).
M.p.=96° C.
PRIMER 396
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1<*->bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 394 od 2,4- difluorofenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u u obliku bež praha (prinos=88%).
M.p.=80° C.
PRIMER 397
4- [2- [[[(2S)-1-[(2\4'-difluoro[1,1 '-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 396, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos=99%).
M.p.=92° C.
PRIMER 398
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 394 od 2- hlor-4- fluorofenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=95%).
M.p.=78° C.
PRIMER 399
4-[2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 398, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos=98%).
M.p.=90° C.
PRIMER 400
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 394 od 4- fluoro-2-metoksifenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=94%).
M.p =86° C.
PRIMER 401
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 400, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=94%). [1216] M.p.=102° C.
DOBIJANJE CXLVII
2,3-Dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2- karboksilne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju IV od 1,2- dihidroindol- 2- karboksilne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku ruižičastog praha (prinos=73% jodiranog intermedijernog derivata i 60% za očekivano jedinjenje). M.p.=166-170° C.
PRIMER 402
metil estar 4- [[[[2,3-Dihidro-1-[[3'-(trifluorometii)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 84 polazeći od racemske kiseline dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXLVII, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=90%). [1220] M.p =74° C.
PRIMER 403
4- [[[[2,3-Dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 402, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=84%).
M.p.=96° C.
PRIMER 404
metil estar 4- [2- [[[2,3-Dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od racemske kiseline dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXLVII i hidrohlorida metil estra 4- (2-aminoetoksi)benzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku svetio žutog praha (prinos=62%).
M.p =85° C.
PRIMER 405
4- [2- [[[2,3-Dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 404, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=75%).
M.p.=92° C.
PRIMER 406
metil estar 4- [2- [[[2,3-Dihidro-4- metoksi-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- il]- sulfonilj-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 170 polazeći od hidrohlorida metil estra4- (2- aminoetoksi)benzensirćetne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku svetio žutog praha (prinos=81%).
M.p =64° C.
PRIMER 407
4- [2- [[[2,3-Dihidro-4- metoksi-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- ilj- sulfonilj- 1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 406, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=78%).
M.p =96° C.
DOBIJANJE CXLVIII
2,3-Dihidro-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,r-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CXLVII od 2- hlor-5-(trifluorometil)fenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=95%za drugi deo procesa).
M.p.=90° C.
PRIMER 408
metil estar 4- [2- [[[2,3-Dihidro-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksij benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 404 polazeći od racemske kiseline dobijen kao što je opisano u Dobijanju CXLVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=76%).
M.p.=60° C.
PRIMER 409
4- [2- [[[2,3-Dihidro-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksij benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 408, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=75%).
M.p.=84° C.
DOBIJANJE CIL
2,3-Dihidro-N-[2- [4- [(hidroksiamino)iminometiljfenoksijetilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Primreljena je smeša 208 mg (0.35 mmol) jedinjenja dobijen kao što je opisano u Primeru 373 i 4 ml etanola i dodato je 100 mg (1.54 mmol) hidroksilamina i 0.23 ml (1.6 mmol) trietilamina. Smeša je mešana 7 h na temperaturi refluksovanja rastvarača . Ovaj reakcioni medijum je zatim profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu dihlormetan/etanol
(97/3; v/v) kao eluent dajući očekivno jedinjenj u obliku sive čvrste supstance (prinos=84%).
PRIMER 410
N-[2- [4- (4,5-dihidro-5-okso-1,2,4- oksadiazol-3-il)fenoksijetilj- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid Pripremljen je rastvor 182 mg (0.29 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju CIL u 8 ml piridina i dodato je 0.07 ml (0.73 mmol) etil hlorformata. Smeša je mešana 24 houh na 100° C i zatim ohlađena i razblažena u 50 ml etil acetata, isprana sa N rastvorom hlorovodonične kiseline i zatim vodom i osušena iznad magnezijum sulfata. Posle koncentrovanja ove orgaske faze pod sniženim pritiskom, sirov proizvod je prečišćen reverzno faznom gradijentnom HPLC naC18- grafted silikagel koloni koristeći smešu acetonitril/voda /0.1% TFA kao eluent dajući očekivano jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (prinos=30%). M.p.=123-130°C.
PRIMER 411
N-[(4- cijanofenil)metilj- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H-indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 373 od 4- (aminometil)benzonitril, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=39%). M.p.=80-89° C.
DOBIJANJE CL
2,3-Dihidro-N-[[4- [(hidroksiamino)iminometil]fenil]metilj-1 -[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenilj-4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CIL polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 411, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=88%). M.p.=110-115° C.
PRIMER 412
N-[[4- (4,5-dihidro-5-okso-1,2,4- oksadiazol-3-il)feniljmetil]- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]- 4- il]sulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 410 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CL, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=58%). M.p =171-173° C.
DOBIJANJE CLI
4- (Aminometil)benzenacetonitril
a) 4- (Azidometil)benzenacetonitril
Pripremljen je rastvor 3.10 g (14.8 mmol) 4- (bromometil)benzenacetonitrila u 15 ml
etanola i 20 mg litijum jodida, dodato je 25 mg tetrabutilamonijum sulfata i 1.06 g (16.3 mmol) natrijum azida. Smeša je mešana 1 h pod refluksom i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim je dodato 50 ml MTBE. Dobijeni beli talog je profiltriran na sloju silcijum dioksida i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući očekivano jedinjenje u obliku narandžastog ulja (prinos=96%).
b) 4- (Aminometil)benzenacetonitril
2.45 g (14.2 mmol) prethodno dobijenog jedinjenja i 33 ml THF -a je pomešano i dodato je
5.58 g (21.3 mmol) trifenilfosfina. Reakcioni medijum je mešan 15 min na sobnoj temperaturi, dodato je 1.3 ml vode i i smeša je mešana 12 h . Koncentrovana je na sobnoj temperaturi pod sniženim pritiskom i dodata u 150 ml N hlorovodonične kiseline . Ova vodena faza je dva puta isprana sa 50 ml DCM -a i zatim joj je povećana baznost do baznog pH dodatkom razblaženog rastvora natrijum hidroksida, i ekstrahovana sa 100 ml DCM-a. Organska faza je isprna ajednom vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući očekivno jedinjenje u u obliku žutog ulja (prinos=80%).
[<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.35 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 3.98 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 2.70 (širok s, 2H).
PRIMER 413
N-[[4- (cijanometil)feniljmetilj- 2,3-dihidro-1-[[3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj-(2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 198 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CLI, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=76%). M.p.=75-80° C.
PRIMER 414
2,3-Dihidro-N-[2- (3-piridaziniloksi)etilj- 1-[[3'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 198 od 2- (3-piridaziniloksi)etanamina, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=37%). M.p.=65-71° C.
PRIMER 415
metil estar 2,6-Difluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od jedinjenja koja su dobijena kao što je opisano u Dobijanjima CIV i LXXXI, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=42%). M.p =65-72° C.
PRIMER 416
2,6-Difluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 415, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=58%).j M.p =97-111° C.
DOBIJANJE CLI I
metil estar 2- Fluoro-4- [2- [[(fenilmetoksi)karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CXLIV polazeći od metil estra 2- fluoro-4-hidroksibenzensirćetne kiseline, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=51%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.50 (t, NH); 7.45-7.30 (m, 5H); 7.23 (t, 1H); 6.85-6.70 (m, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.99 (t, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.45-3.30 (m, 2H).
DOBIJANJE CLIII
metil estar 4- (2- Aminoetoksi)-2- fluor benzensirćetne kiseline (hidrohlorid)
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 61 (u prisustvu N hlorovodonične kiseline medijumu za hidrogenizaciju) polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CLII, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku svetio žute čvrste supstance (prinos=98%).
M.p =199° C.
PRIMER 417
metil estar 2- Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- ilj- sulfonil]-2,3-dihidro-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od jedinjenja koja su dobijena kao što je opisano u Dobijanjima CXII i CLI 11, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (prinos=22%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7.85-7.35 (m, 6H); 7.35-20 (m, 3H); 7.20-7.05 (m, 3H); 6.70-6.50 (m, 2H); 4.66 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.80-3.55 (m, 7H); 3.32 (dd, 1H); 2.83 (dd, 1H).
PRIMER 418
2- Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[[2,-hlor-5'-(trifluorometil)[1,1'-bifenilj- 4- ilj- sulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi] benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 417, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=80%).
M.p.=105° C.
Jedinjenja u daljem tekstu su dobijena prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 (umesto HOAT upotrbljen je HOBT) za kuplovanje, i proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 za dobijanje primera u kiselom obliku, od prethodno opisanih kiselina i amina:
PRIMER 419
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4,-fluoro-2'-metoksi[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksij- 3-metilbenzojeve kiseline
Beli prah (prinos=60%). [
M.p =82- 84° C.
PRIMER 420
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-metilbenzojeva kiselina
Beli prah (prinos=50%).
M.p.=114° C.
PRIMER 421
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksij- 3-(trifluorometil)benzojeve kiseline Beli prah (prinos=47%).
M.p =81° C.
PRIMER 422
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-(trifluorometil)benzojeva kiselina
Beli prah (prinos=67%).
M.p.=123° C.
PRIMER 423
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenil-4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksi]- 3,5-dimetilbenzojeve kiseline
Bež prah (prinos=70%).
M.p.=90-93° C.
PRIMER 424
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3,5-dimetilbenzojeva kiselina
Beli prah (prinos=63%).
M.p.=129°C.
PRIMER 425
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksij- 3-(trifluorometil)benzojeve kiseline Beli prah (prinos=53%).
M.p.=65° C.
PRIMER 426
4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksij- 3-(trifluorometil)benzojeva kiselina
Beli prah (prinos=88%).
M.p.=113-118° C.
PRIMER 427
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenilJ- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksij- 3,5-dimetilbenzojeva kiselina
Beli prah (prinos=68%).
M.p.=85-89° C.
PRIMER 428
4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3,5-dimetilbenzojeva kiselina
Beli prah (prinos=67%).
M.p =122° C.
PRIMER 429
metil estar 3-Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Beli prah (prinos=65%).
M.p =87° C.
PRIMER 430
3- Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Beli prah (prinos=73%).
M.p.=106-108° C.
PRIMER 431
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]etoksi]- 3-fluorobenzojeve kiseline
Beli prah (prinos=69%).
M.p.=84° C.
PRIMER 432
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-fluorobenzojeva kiselina
Beli prah (prinos=64%).
M.p.=118° C.
PRIMER 433
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karboni!]amino]etoksi]- 3-fluorobenzojeve kiseline
Beli prah (prinos=51%).
M.p.=58-61°C.
PRIMER 434
4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,r-bifenil]- 4- il)sulfonil-2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-fluorobenzojeva kiselina
Beli prah (prinos=76%).
M.p.=105-110° C. (decomposition).
PRIMER 435
metil estar 3-Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4,-fluoro-2,-metil[1l1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Beli prah (prinos=67%).
M.p.=74- 79° C.
PRIMER 436
3- Fluoro-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1 H- indol-2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Beli prah (prinos=76%).
M.p =118° C.
PRIMER 437
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-(trifluorometil)benzojeve kiseline
Beli prah (prinos=51%).
M.p.=97° C.
PRIMER 438
4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-(trifluorometil)benzojeva kiselina
Beli prah (prinos=72%).
M.p.=202- 205° C.
PRIMER 439
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]etoksi]- 3-(trifluorometil)benzojeve kiseline
Beli prah (prinos=56%).
M.p =65-70° C.
PRIMER 440
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]-2,3-dihidro-IH- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-(trifluorometil)benzojeva kiselina
Beli prah (prinos=69%).
M.p.=218-222°C.
PRIMER 441
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]etoksi]- 3,5-dimetilbenzojeve kiseline
Beli prah (prinos=50%).
M.p.=87°C.
PRIMER 442
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenirj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3,5-dimetilbenzojeva kiselina
Beli prah (prinos=46%).
M.p.=124°C.
PRIMER 443
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol-2- iljkarboniljaminojetoksi]- 3-metilbenzojeve kiseline
Beli prah (prinos=51%).
M.p.=88° C.
PRIMER 444
4- [2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj-2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-metilbenzojeva kiselina
Beli prah (prinos=47%).
M.p =116° C.
PRIMER 445
metil estar 3,5-Dimetil-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-IH- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Beli prah (prinos=67%).
M.p.=74° C.
PRIMER 446
3,5-Dimetil-4- [2- [[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-metil[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Beli prah (prinos=49%).
M.p =119° C.
PRIMER 447
metil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(4,-fluoro-2'-metil[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]- 3-metilbenzojeve kiseline
Bezbojno ulje (prinos=34%).
PRIMER 448
4- [2- [[[(2S)-1-[(4,-fluoro-2,-metil[1,1,-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-metilbenzojeva kiselina
Kiselina je dobijena saponifikacijom prethodno datog estra sa natrijum hidroksidom. Beli prah (prinos=40%). M.p.=108-112° C.
PRIMER 449
1-[[2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-N-[3-(4- metil-1-piperaziniljpropil]- (2SJ-1H- indol- 2- karboksamid
Bela čvrsta supstanca (prinos=45%).
M.p.=67° C.
PRIMER 450
1-[[2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-N-[3-(1-pirolidinil)propil-(2S)-1H-indol- 2- karboksamid
Amorfna bela čvrsta supstanca (prinos=32%).
M.p.=70° C.
PRIMER 451
1-[[2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-N-[4- (l-pirolidinil)butilj- (2S)-1H-indol- 2- karboksamid
Žuta čvrsta supstanca (prinos=59%).
M.p.=60° C.
PRIMER 452
l-tP'-Hlor-^-fluorotl,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-N-[2- (l-piperidinil)etil]- (2SJ-1H-indol- 2- karboksamid
Amorfous bela čvrsta supstanca (prinos=57%).
M.p =84° C.
PRIMER 453
1-[[2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-N-[4- (dimetilamino)butil]- (2SJ-1H- indol-2-karboksamid
Amorfous bela čvrsta supstanca (prinos=52%).
M.p.=59-63°C.
PRIMER 454
metil estar 4- [2- [[[(2S)-2,3-dihidro-1-[(4'-fluoro-2'-metoksi[1,1,-bifenil]- 4- iljsulfonil]-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksij- 3-metilbenzojeve kiseline
Beli prah (prinos=60%).
M.p =82- 84° C.
PRIMER 455
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,r-bifenilJ- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksij- 3-metilbenzojeve kiseline
Beli prah (prinos=47%).
M.p.=68-72° C.
PRIMER 456
4- [2- [[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksij- 3-metilbenzojeva kiselina
Kiselina je dobijena prema proscesu opisanom u Primeru 298 polazeći od prethodno datog estra.
Beli prah (prinos=80%).
M.p.=106-111°C.
PRIMER 457
1-[[2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-N-[(2- amino-3-piridinil)metil]-(2SJ-1H- indol- 2- karboksamid
Bela čvrsta supstanca (prinos=48%).
M.p =88-100° C.
PRIMER 458
1- [[<2>'-Hlor-<4>'-fluoro[1,<1->bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-N-[(2- amino-N-oksid -3-piridinil)metil]- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Pripremljen je rastvor 80 mg (0.14 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Primeru 457 u 2 ml hlorforma i dodat je 51 mg (0.28 mmol) 3-hlorperbenzojeve kiseline. Smeša je mešan na sobnoj temperaturi 16 h i zatim razblažena sa rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organska faza je isprnaa vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod is prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći smešu DCM/metanol (95/5; v/v) kao eluent dajući očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=43%). M.p.=135-147°C.
DOBIJANJE CLIV
metil estar 6-[2- [(1,1-Dimetiletoksi)karbonil]amino]etoksij- 3-piridin karboksilne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LVII (umesto DIAD upotrebljej je DBAD) polazeći od metil estra 6-hidroksi-3-piridin karboksilne kiseline i t-butil (2- hidroksietil)karbamata, očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku ulja koje kristališe (prinos=45%).
DOBIJANJE CLV
metil estar 6-(2- Aminoetoksi)-3-piridin karboksilne kiseline (trifluoroacetat)
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju II polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CLIV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku žutog ulja (prinos=99%).
PRIMER 459
metil estar 6-[2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-IH- indol-2- il]karbonil]amino]etoksij- 3-piridin-karboksilne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 296 polazeći od jedinjenja koja su dobijena kao što je opisano u Dobijanjima CVII i CLV, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=89%). M.p.=78-85°C.
PRIMER 460
6-[2- [[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]- 3-piridin karboksilna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 459, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku belog praha (prinos=81%). M.p.=88-98° C.
DOBIJANJE CLVI
metil estar N-[2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[(4-jodfenil)sulfonilj- 1H- indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljfenilj- p- alanina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 66 polazeći od jedinjenja koja su dobijena kao što je opisano u Dobijanjima IVa i XXIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=93%). M.p.=67-75°C.
DOBIJANJE CLVII
metil estar N-[2- [[[[(2S)-2,3-dihidro-1-[(4-jodfenil)sulfonilj- 1H- indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljfenilj- N-metil- p - alanina
Pripremljen je rastvor r 300 mg (0.48 mmol) jedinjenja koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju CLVI u 4 ml acetonitrila i dodato je 0.18 ml (2.4 mmol) paraformaldehida pa zatim, nakon mešanja od 15 min na sobnoj temperaturi, dodato je još i 60 mg (0.96 mmol) natrijum borohidrida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min i zatim je dodato 0.15 ml sirćetne kiseline. Reakcioni medijum je mešan 5 h na sobnoj temperaturi i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblaženu DCM-u i ispran N rastvorom natrijum hidroksida i zatim vodom water dajući proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=98%).
PRIMER 461
metil estar N-[2- [[[[(2S)-1 -[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1 "-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljfenilj- N-metil- p alanina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CLVII i 2- hlor-4- fluorofenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=96%).
M.p.=88° C.
PRIMER 462
N-[2- [[[[(2S)-1-[(2'-hlor-4'-fluoro[1,1 '-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljfenil]- N-metil-p - alanin
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 22 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 461, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=96%). M.p.=75-83°C.
PRIMER 463
1-[[2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-N-[(3-amino-4- piridinil)metilj-(2S)- 1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 21 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CVII i (3-amino-4- piridinil)metanamin dihidrohlorida, dobijeno je očekivano jedinjenje u obliku bele pene (prinos=80%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 8.75 (t, NH); 7.94 (s, 1H); 7.89 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.65-7.55 (m, 3H); 7.55-7.40 (m, 2H); 7.40-7.10 (m, 3H); 7.05 (t, 1H); 6.96 (d, 1H); 5.22 (s, NH2); 4.93 (dd, 1H); 4.17 (t, 2H); 3.19 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H).
PRIMER 464
1-[[2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-N-[(3-amino-N-oksid-4-piridinil)metilj- (2S)-1H- indol- 2- karboksamid
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 458 polazeći od jedinjenja dobijenog kao što je opisano u Primeru 463, dobijen je očekivani proizvod u obliku žutog praha (prinos=58%). M.p.=142- 148° C.
DOBIJANJE CLVIII
metil estar 1-[(4- Jodfenil)sulfonilj- 2,3-dihidro-5-metoksi-1H- indol- 2- karboksilne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXV polazeći od metil estra 2,3-dihidro-5- metoksi-1H- indol- 2- karboksilne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=81%).
M.p.=154° C.
DOBIJANJE CLIX
metil estar 2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 5-metoksi-1H- indol- 2-karboksilne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 1 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CLVIII i 2,4- difluorofenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku pene (prinos=77%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.87 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.70-7.55 (m, 1H); 7.45-7.30 (m, 2H); 7.22 (td, 1H); 6.85-6.70 (m, 2H); 5.08 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.04 (dd, 1H).
DOBIJANJE CLX
2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 5-metoksi-1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CLIX, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute pene (prinos=83%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 7.87 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.70-7.55 (m, 1H); 7.45-7.30 (m, 2H); 7.22 (td, 1H); 6.85-6.70 (m, 2H); 4.92 (dd, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H).
DOBIJANJE CLXI
hlorid 2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 5-metoksi-1H- indol- 2-karboksilne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju VI polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CLX, dobijen je očekivani proizvod u obliku žute pene (koji je upotrebljen u sledećem kuplovanju bez dodatnog prečišćavanja).
PRIMER 465
4- [[[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-5-metoksi-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 17 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CLXI i 4- (aminometil)benzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=36%).
M.p =143° C.
Ovo racemsko jedinjenje je razdvojeno preparativnom HPLC na 250<*>20 mm koloni koja je pakovana Chiralpack AD-H 5 (.im hirlanom fazom (Daicel). Kao eluent upotreebljena je smeša 20% heksana i 80% 2- propanol sa 0.05% mravljom kiselinom i brzinom protoka od 18.9 ml/min. Detekcija je izveedna sa UV na 205 nm i radna temperatura je podešena na 40° C. Razdvojena jedinjenja su analizairana hromatografijom na 250<*>4.6 mm Chiralpack AD-H 5^m hiralnoj koloni. Eluent je smeša 50% heksana i 50% 2- propanola sa 0.05% mravlje kiseline i sa brzinom protoka od 1 ml/min. Detekcija je izvedena sa UV na 205 nm i radnoj temperaturi od 40° C. Pod obi uslovima retenciona vremena su 10.70 min i 12.42 min. Enantiomerni višak je veći od 95.5% za svaki od enantiomera.
PRIMER 466
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[1-[(2,,4,-Difluoro[1,1 '-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-5-metoksi-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 294 polazeći od kiseline koja je dobijena kao stoje opisano u Dobijanju CLX, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=73%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.38 (t, NH); 7.90-7.75 (m, 4H); 7.69 (dd, 2H); 7.62 (td, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.20 (td, 1H); 7.01 (d, 2H); 6.81 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.83 (dd, 1H); 4.09 (t, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.60-3.35 (m, 2H); 3.05-2.80 (m, 2H); 1.52 (s, 9H).
PRIMER 467
4- [2- [[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-5-metoksi-1H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 466, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=76%).
M.p.=91° C.
DOBIJANJE CLXII
metil estar 2,3-Dihidro-1-[[4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 4- metoksi-1 H- indol- 2-karboksilne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXVI polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXV i 4- fluorofenilboronske kiseline, očekivano jedinjenje je dobijeno u obliku narandžaste pene (prinos=64%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 7.91 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.80-7.65 (m, 2H); 7.32 (t, 2H); 7.22 (t, 1H); 7.04 (d, 1H);6.68 (d, 1H); 5.11 (dd, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.26 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
DOBIJANJE CLXIII
2,3-Dihidro-1-[[4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 4- metoksi-1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CLXII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=94%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 7.92 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 7.80-7.65 (m, 2H); 7.32 (t, 2H); 7.20 (t, 1H); 7.03 (d, 1H);6.67 (d, 1H); 4.97 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H);2.89 (dd,
1H).
PRIMER 468
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[1-[(4'-Fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-4- metoksi-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 294 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CLXIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=70%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.42 (t, NH); 7.90-7.70 (m, 8H); 7.40-7.15 (m, 3H); 7.10 (d, 1H); 7.02 (d, 2H); 6.68 (d, 1H); 4.88 (dd, 1H); 4.11 (t, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.65-3.40 (m, 2H); 3.02 (dd, 1H); 2.78 (dd, 1H); 1.53 (s, 9H).
PRIMER 469
4- [2- [[[1-[(4'-Fluoro[1,1 "-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-4- metoksi-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 468, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=80%).
M.p =113° C.
DOBIJANJE CLXIV
metil estar 2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 4- metoksi-1 H- indol- 2-karboksilne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CLXII od 2,4- difluorofenilboronske kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance braon boje (prinos=98%).
M.p.=162° C.
DOBIJANJE CLXV
2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 4- metoksi-1 H- indol- 2- karboksilna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CLXIV, očekivani proizvod je dobijen u obliku ulja (prinos=95%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 7.94 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.75-7.55 (m, 1H); 7.50-7.35 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 2H); 7.02 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.97 (dd, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H).
PRIMER 470
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-4-metoksi-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 294 polazeći od kiseline koja je
dobijena kao što je opisano u Dobijanju CLXV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=66%). [1390] M.p =135° C.
PRIMER 471
4- [2- [[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-4- metoksi-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra koji je dobijen
kao što je opisano u Primeru 470, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=84%).
M.p.=206°C.
DOBIJANJE CLXVI
2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 4- metoksi-1 H- indol- 2- karboksilna kiselina hlorid
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju VI polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CLXV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež paste (koji je bez dodatnog prečišćavanja upotrebljen u sledećem kuplovanju).
PRIMER 472
4- [[[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-4- metoksi-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 17 polazeći od jedinjenja dobijenog
prema Dobijanju CLXVI i 4- (aminometil)benzojeve kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=10%).
M.p.=139° C.
PRIMER 473
metil estar 4- [[[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-4- metoksi-1 H-
indol- 2- iljkarboniljaminojmetil] benzensirćetne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 472 polazeći od hidrohlorida metil estra4- (aminometil) benzensirćetne kiseline, očekivani proizvod je dobijen u obliku ulja (prinos=77%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 5: 8.72 (t, NH); 7.91 (dd, 2H); 7.71 (dd, 2H); 7.70-7.55 (m, 1H); 7.45-7.30 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 6H); 7.12 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.32 (t, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.07 (dd, 1H); 2.82 (dd, 1H).
PRIMER 474
4- [[[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-4- metoksi-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzensirćetna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 473, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele pene (prinos=98%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 8.70 (t, NH); 7.90 (dd, 2H); 7.71 (dd, 2H); 7.70-7.55 (m, 1H); 7.50-7.35 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 6H); 7.12 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.32 (t, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.82 (dd, 1H).
DOBIJANJE CLXVII
metil estar 7-Metoksi-2,3-dihidro-1H- indol- 2- karboksilne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju LXIV polazeći od metil estra 7-metoksi-2-indolkarboksilne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež ulja (prinos=98%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 5: 6.75-6.50 (m, 3H); 5.33 (d, NH); 4.37 (ddd, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.32 (dd, 1H); 3.08 (dd, 1H).
DOBIJANJE CLXVIII
metil estar 1-[(4- Jodfenil)sulfonilj- 2,3-dihidro-7-metoksi-1H- indol- 2- karboksilne kiseline Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CLVIII polazeći od metil estra 2,3-dihidro-7-metoksi-1H- indol- 2- karboksilne kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=62%).
M.p.=161°C.
DOBIJANJE CLXIX
metil estar 2,3-Dihidro-1-[[2',4'-difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 7-metoksi-1 H- indol- 2-karboksilne kiseline
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CLXIV polazeći od estra koji je dobijen kao što je
opisano u Dobijanju CLXVIII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež ulja (prinos=57%).<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.01 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 7.75-7.65 (m, 1H); 7.50-7.35 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 1H); 7.05 (t, 1H); 6.84 (d, 2H); 5.50 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.45 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H).
DOBIJANJE CLXX
2,3-Dihidro-1 -[[2',4'-difluoro[1,1 -bifenil]- 4- iljsulfonil]- 7-metoksi-1H- indol- 2- karboksilna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CLXIX, dobijen je očekivani proizvod u obliku bež pene (prinos=98%).
<1>H NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 8.05 (d, 2H); 7.80-7.60 (m, 3H); 7.50-7.35 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 1H); 7.04 (t, 1H); 6.83 (d, 2H); 5.35 (dd, 1H);3.49 (s, 3H); 3.33 (dd, 1H); 3.11 (dd, 1H).
PRIMER 475
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-7-metoksi-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 470 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CLXX, dobijen je očekivani proizvod u obliku bezbojnog ulja (prinos=81%).
<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) 6: 8.25 (t, NH); 7.91 (dd, 2H); 7.80 (dd, 2H); 7.70-7.50 (m, 3H); 7.45-7.30 (m, 1H); 7.28-7.10 (m, 1H); 7.10-6.90 (m, 3H); 6.90-6.75 (m, 2H); 5.26 (dd, 1H); 4.08 (t, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.19 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H); 1.52 (s, 9H).
PRIMER 476
4- [2- [[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-7-metoksi-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 475, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=83%).
M.p.=234° C.
PRIMER 477
4- [[[[1-[(2',4'-Difluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-7-metoksi-1H- indol- 2-iljkarboniljaminojmetiljbenzojeva kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CLXVI i Primer 472 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CLXX, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=24%).
M.p.=218°C.
DOBIJANJE CLXXI
metil estar 2,3-Dihidro-1-[[2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 4- metoksi-1 H- indol-2- karboksilne kiseline
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 2 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju LXV i 2- hlor-4- fluorofenilboronkse kiseline, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=78%).
M.p =80° C.
DOBIJANJE CLXXII
2,3-Dihidro-1-[[2'-hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 4- metoksi-1H- indol- 2-karboksilna kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 5 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Dobijanju CLXXI, dobijen je očekivani proizvod u obliku belog praha (prinos=82%). M.p.=137-138°C.
PRIMER 478
4- [[[[1-[(2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-4- metoksi-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CLXVI i Primer 472 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CLXXII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=36%). M.p =225-234° C.
PRIMER 479
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[1-[(2'-Hlor-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-4-metoksi-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 470 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CLXXII, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=94%). M.p.=79-85° C.
PRIMER 480
4- [2- [[[1-[(2'-Hlor-4'-fluoro[1,1 '-bifenil]- 4- il)sulfonilj- 2,3-dihidro-4- metoksi-1 H- indol- 2-il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra koji je dobijen kao što je opisano u Primeru 479, dobijen je očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bledo narandžaste boje (prinos=65%). M.p =190-204° C.
DOBIJANJE CLXXIII
2- (Difluorometoksi)-4- fluorobromobenzen
Ovo jedinjenje je dobijeno u obliku ulja (neprečišćenog) refluksovanjem smeše 2- bromo-5-fluorofenola i etil bromodifluoroacetata u acetonu, preko noći u prisustvu kalijum karbonata.
DOBIJANJE CLXXIV
(2S)-2,3-dihidro-1-[[2'-(difluorometoksi)-4'-fluoro[1,1 '-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 1H- indol- 2-karboksilna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CX polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju IVa, dobijena je (2S)-2,3-dihidro-1-[[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2- iljfeniljsulfonilj- 1H- indol- 2- karboksilna kiselina; ona je zatim reagovala kako jeopisano u Primeru 1 sa jedinjenjem koje je dobijeno kao što je opisano u Dobijanju CLXXIII dajući očekivani proizvod u obliku čvrste supstance bež boje (prinos=52%).
PRIMER 481
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-(difluorometoksi)-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj-2,3-dihidro-1H- indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeve kiseline Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 470 polazeći od kiseline koja je dobijena kao što je opisano u Dobijanju CLXXIV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=61%). M.p.=60-70° C.
PRIMER 482
4- [2- [[[(2S)-1-[[2'-(difluorometoksi)-4'-fluoro[1,1'-bifenilj- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojetoksijbenzojeva kiselina
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 298 polazeći od estra dobijen kao što je opisano u Primeru 481, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=78%).
M.p.=70" C.
PRIMER 483
4- [[[[(2S)-1-[[2'-(difluorometoksi)-4'-f!uoro[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-1H- indol-2- il]karbonil]amino]metil]benzojeva kiselina
Prema proceduri opisanoj u Dobijanju CLXVI i Primer 472 polazeći od jedinjenja dobijenog prema Dobijanju CLXXIV, dobijen je očekivani proizvod u obliku bele čvrste supstance (prinos=26%). M.p =92- 97° C.
Jedinjenja u daljem tekstu su dobijena prema proceduri opisanoj u Dobijanju CLXXIV i Primerima 481 to 483:
PRIMER 484
1,1-dimetiletil estar 4- [2- [[[1-[[2'-(Difluorometoksi)-4'-fluoro[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-4- metoksi-1 H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeve kiseline Bela čvrsta supstanca (prinos=71%). M.p.=60-76° C.
PRIMER 485
4- [2- [[[l-P'^DifluorometoksiH'-fluorofl.l'-bifenil]- 4- iljsulfonil]- 2,3-dihidro-4- metoksi-1H- indol- 2- il]karbonil]amino]etoksi]benzojeva kiselina
Bela čvrsta supstanca (prinos=98%).
M.p.=69-73°C.
PRIMER 486
4- [[[[1-[[2'-(Difluorometoksi)-4'-fluoro[1,r-bifenil]- 4- iljsulfonilj- 2,3-dihidro-4- metoksi-1H-indol- 2- iljkarboniljaminojmetiljbenzojeva kiselina
Bela čvrsta supstanca (prinos=60%).
M.p.=230-240° C.
Hemijske strukture prethodno opisanih jedinjenja date su u sledećoj tabeli:
Biloška Aktivnost
Test za transaktivaciju GAL4-LXR himera posle prolazne transfekcije COS-7 ćelija Probe transaktivacije zasnovane su na sposobnosti nuklearnih receptora : da se (1) vežu za specifične sekvence DNK (RE=Response Element) koje se nalaze ispred promotora preko svojih DNK vezivnih domena (DBD); i (2) da povećaju transkripciju gena koji je pod kontrolom tog promotora, u prisustvu agonističkog liganda, preko svojih domena za vezivanje liganda (LBD).
Svrha testa transaktivacije COS-7 ćelija razvijenog ovde, jeste da se proceni efekt jedinjenja na aktivnost humanih LXR: On omogućuje da se oceni interakcija jedinjenja sa LXR i da se odredi EC50 te inteerakcije. Ovaj test se zasniva na upotrebi "Gal4-LXR" himernih proteina koji sadrže LBD LXR (humani LXR a ili humani LXR B) fuzionisan sa DBD Gal4. Ćelije COS-7 su tako prolazno transfektovane ekspresionim vektorom koji kodira himerni protein "Gal4(DBD)-LXR a (LBD)" ili ekspresionim vektorom koji kodira "Gal4(DBD)-LXRa(LBD)"; i vektorom-reporterom koji sadži Gal4-RE (Gal4-Response Element) koji prepoznaje DBD Gal4, koji se nalazi ispred minimalnog promotora PTK koji kontroliše gen za luciferazu. Tako nastala aktivnost luciferaze daje luminescenciju u prisustvu viška supstrata i time postaje parametar koji kvantitativno odražava interakciju jedinjenja sa LBD LXR.
Jedinjenja ovog pronalaska su evaluirana u odnosu na referentno jedinjenje (T-0901317, CAS RN: 293754-55-9
U ovom testu jedinjenja predmetnog pronalaska imaju EC50 ispod 1 pM, neka jedinjenja imaju vrednost od 3 do 4 nM.
Biološke osobine jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju njihov potencijal i njihovu upotrebljivost u primenu kao aktivne supstance za lekove namenjene za lečenje ili prevenciju bolesti koje zavise od deregulacije funkcije LXR a i LXR 3 receptora, posebno hiperholestarolemje i dislipidemije, kao i gojaznosti, dijabetesa, kardiovaskularne bolesti, određenih tipova neurodegenerativnih i inflamatornih bolesti.
Pronalazaksse daljeo dnosi na farmaceutske kompozicije namenjene za prevenciju ili lečenje prethodno navedenih bolesti kada sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I prema pronalasku kao aktivnu komponentu (supstancu).
Ove farmaceutske kompozicije mogu da budu formulisane na uobičajeni način i sa sadrže namanje jedan farmaceutski prihvatljiv eksipijens odabran prema željenom farmaceutskom obliku i željenom načinu administracije.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se administrirati oralno, parenteralno ili na drugi željeni način u obliku jediničnih doza koje sadrže 5 do 250 mg aktivne supstance, moguće je ove doze administrirati jednom do tri puta na dan.
Posebno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se administrirati oralno u obliku
tableta ili kapsula koje sadrže konvencionalne eksipijense kao što su stabilizeratori, površinski aktivna sredstva (surfaktanti), vezivna sredstva, sredstva za klizenje i dezintegranti, kao na primer laktoza, škrob, manitol, derivati celuloze, derivati pirolidona, natrijum laurilsulfat i magnezijum stearat.
Prethodno dat opis i primeri su dati samo da ilustruju pronalazak i ne bi trebalo da ga ni na koji način ograničavaju. Budući da bi modifikacije opisanih realizacije mogle da budu očigledne za prosečnog stručnjak, pronalazak treba tumačiti u što širem obimu , tako da obuhvata sve variacije obima zahteva .

Claims (12)

1.Jedinjenje sulfonilindolina, naznačeno time, što je odabrano od: i) jedinjenja formule gde -Rije atom vodonika, halogena, CrC4 alkil grupa, CrC4alkoksi grupa, trifluorometil grupa ili potpuno ili delimično halogenizovana metoksi grupa, - R2je atom vodonika, halogena, C1-C4alkil grupa ili trifluorometil grupa, - R3je atom vodonika, halogena, CrC4 alkil grupa ili trifluorometil grupa, pod uslovom da R-i, R2i R3nisu istovremeno atom vodonika, - R4 je atom vodonika ili C1-C4alkoksi grupa, - Y je lineanarna ili razgranata Ci-C8alkilen grupa po izboru supstituisana trifluorometil grupom ili fenil prstenom, ili sadrži ciklopropil ili cikloheksil grupu, ili je -(CH2)n-W- grupa, - W je atom kiseonika, -NH- grupa ili atom sumpora, - nje 2, 3 ili 4, - Z je po izboru delimično halogenizovana CtC4 alkil grupa, trifluorometil, -CORa, -CH2-N(R)2, ili aromatičan, heteroaromatičan ili heterocikličan psten odabran od fenil, pirolidinil, pirolidinilona, imidazolila, piridinil, piridinil oksida, piperidinila, piperazinila, piridazinila, morfolinila i indolinilon grupa, i po izboru supstituisan sa jedan, dva ili tri ista ili različita supstituenta odabrana od halogena, d-C4 alkil grupa, C,-C4alkoksi, trifluorometil, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, -0-(CH2)n-N(R)2, hidroksil, cijano, C2-C3cijanoalkil, 5-okso-1,2,4-oksadiazolidinil i grupe formule - X-[C(R2)]p-CORa, - X je jednostruka veza, atom kiselinika, -0-CH2-, atom sumpora, -NR- grupa ili 1,1-ciklopropilen grupa, -Ra je OR ili N(R)2, - R je atom vodonika ili CrC4 alkil grupa, i - p je 0, 1, 2, 3 ili 4; i ii) farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule (I).
2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, naznačeno time, što asimetričan ugljenikov atom indolin grupe ima S konfiguraciju.
3. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1 or 2, naznačeno time, što Rtje atom fluora ili trifluorometil grupa.
4. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, 2 or 3, naznačeno time, što Y je -CH2-grupa ili -(CH2)2-0- grupa i Z je aromatični prsten supstituisan ring grupom koja sadrži karboksilnu grupu, dati aromatični prsten po izboru sadrži jedan ili dva druga supstituenta odabrana od halogena, CrC4 alkil grupe, poželjno metil, CrC4alkoksi grupa, poželjno metoksi, i trifluorometil grupa.
5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4 za upotrebu kao farmakološki aktivna supstanca.
6. upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4 za proizvodnju leka za lečenje neurodegenerativne bolesti, kardiovaskularne boelsti, inflamatorne bolesti, hiperholesterolemije, dislipidemije, gojaznosti i dijabetesa.
7. Pharmaceutks kompozicija, naznačena time, što sadrži najmanje jedno jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4 kao aktivnu supstancu.
8. Kompozicija prema zahtevu 7 za lečenje kardiovaskulane bolesti, hiperholesterolemije, dislipidemije i gojaznosti.
9. Kompozicija prema zahtevu 7 za lečenje dijabetesa.
10. Kompozicija prema zahtevu 7 za lečenje neurodegeneracije.
11.Kompozicija prema zahtevu 7 za lečenje inflamatorne bolesti.
12.Process za dobijanje jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što obuhvata korake reakciju benzensulfonil hlorida formule sa derivatom indolina formule u anhidrovanom rastvaraču kao što je dihlorometan, na sobnoj temperature, tokom 2 do
10 sati, dajući jedinjenje formule gde R1( R2, R3, R4, Y, W, n, X, Ra, R i p su kao što je definisnano u polaznim jedinjenjima i Z je po izboru delimično halogenizovana C1-C4alkil grupa, trifluorometil, CORa, CH2-N(R)2, ili aromatična, heteroaromatična ili heterocikličan prsten odabran od fenil, 1-pirolidinil, pirolidinilon, 1-imidazolil, piridinil, 1-piperidinil, 4-alkil-1-piperazinil, piridazinil, 4-morfolinil i indolinilon grupa, i po izboru supstituisan sa jedan, dva ili tri ista ili različita spstituenta odabrana od halogena, CrC4alkil grupe, CrC4 alkoksi, trifluorometil, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, -0-(CH2)n-N(R)2l hidroksil, cijano, C2-C3cijanoalkil grupe i grupa formule -X-[C(R)2]p-CORa.
RSP-2009/0244A 2005-05-30 2006-05-29 Jedinjenja indolina RS50969B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0505432A FR2886293B1 (fr) 2005-05-30 2005-05-30 Nouveaux composes de l'indoline
PCT/FR2006/050487 WO2007000550A2 (fr) 2005-05-30 2006-05-29 Composes de l' indoline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50969B true RS50969B (sr) 2010-10-31

Family

ID=35501068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0244A RS50969B (sr) 2005-05-30 2006-05-29 Jedinjenja indolina

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7465811B2 (sr)
EP (1) EP1885695B8 (sr)
JP (1) JP2008545736A (sr)
KR (1) KR20080021609A (sr)
CN (2) CN102746214A (sr)
AT (1) ATE423768T1 (sr)
AU (1) AU2006263745B2 (sr)
BR (1) BRPI0610064A2 (sr)
CA (1) CA2611128A1 (sr)
CY (1) CY1109043T1 (sr)
DE (1) DE602006005356D1 (sr)
DK (1) DK1885695T3 (sr)
EA (1) EA012971B1 (sr)
ES (1) ES2322620T3 (sr)
FR (1) FR2886293B1 (sr)
HR (1) HRP20090243T1 (sr)
IL (1) IL187413A (sr)
MA (1) MA29494B1 (sr)
MX (1) MX2007015070A (sr)
NO (1) NO20075841L (sr)
PL (1) PL1885695T3 (sr)
PT (1) PT1885695E (sr)
RS (1) RS50969B (sr)
SI (1) SI1885695T1 (sr)
TN (1) TNSN07448A1 (sr)
UA (1) UA92013C2 (sr)
WO (1) WO2007000550A2 (sr)
ZA (1) ZA200710258B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2869904B1 (fr) * 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr
GB0526257D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AR071375A1 (es) * 2008-04-22 2010-06-16 Solvay Pharm Gmbh Formulaciones para ingredientes farmaceuticos activos de permeabilidad deficiente, proceso de preparacion y producto
TWI748194B (zh) * 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
CN114773190A (zh) * 2022-04-20 2022-07-22 江西天宇化工有限公司 一种制备2,4-二氯苯氧乙酸异辛酯的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316503B1 (en) * 1999-03-15 2001-11-13 Tularik Inc. LXR modulators
US6855708B2 (en) * 2001-03-20 2005-02-15 Merck & Co., Inc. N-arylsulfonyl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors
TW200303742A (en) * 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
DE10229777A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
FR2869904B1 (fr) * 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr

Also Published As

Publication number Publication date
HK1112235A1 (zh) 2008-08-29
AU2006263745A1 (en) 2007-01-04
IL187413A0 (en) 2008-02-09
CY1109043T1 (el) 2014-07-02
FR2886293B1 (fr) 2007-08-24
ES2322620T3 (es) 2009-06-23
EA012971B1 (ru) 2010-02-26
EP1885695B8 (fr) 2009-08-12
EP1885695A2 (fr) 2008-02-13
ATE423768T1 (de) 2009-03-15
PL1885695T3 (pl) 2009-10-30
UA92013C2 (en) 2010-09-27
CA2611128A1 (fr) 2007-01-04
IL187413A (en) 2011-10-31
EA200702324A1 (ru) 2008-04-28
TNSN07448A1 (fr) 2009-03-17
DE602006005356D1 (de) 2009-04-09
US7465811B2 (en) 2008-12-16
CN102746214A (zh) 2012-10-24
WO2007000550A2 (fr) 2007-01-04
CN101184731A (zh) 2008-05-21
DK1885695T3 (da) 2009-05-18
KR20080021609A (ko) 2008-03-07
EP1885695B1 (fr) 2009-02-25
HRP20090243T1 (hr) 2009-06-30
MA29494B1 (fr) 2008-05-02
NO20075841L (no) 2008-01-21
SI1885695T1 (sl) 2009-08-31
BRPI0610064A2 (pt) 2011-10-18
US20080119465A1 (en) 2008-05-22
WO2007000550A3 (fr) 2007-02-22
MX2007015070A (es) 2008-01-24
JP2008545736A (ja) 2008-12-18
FR2886293A1 (fr) 2006-12-01
ZA200710258B (en) 2009-10-28
AU2006263745B2 (en) 2012-03-15
PT1885695E (pt) 2009-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100575330C (zh) 新化合物
CN102557971B (zh) 用于治疗呼吸系统疾病的取代酸
JP5108765B2 (ja) 新規インドール化合物
ES2463097T3 (es) Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
KR100810948B1 (ko) 나프탈렌 유도체
JP5894915B2 (ja) ヘッジホッグタンパク質シグナル伝達経路を変調するアシルグアニジン誘導体
JP4762903B2 (ja) 新規のベンゾイミダゾール誘導体
PL208280B1 (pl) Związki stanowiące inhibitory proteaz cysteinowych wykazujące aktywność inhibitorów katepsyny K, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki, zastosowanie wspomnianych związków oraz sposób otrzymywania takich związków
CN101842361A (zh) 吡嗪酮衍生物及其在治疗肺病中的用途
JP2009542803A (ja) 鎮痛剤としての３−オキソイソインドリン−１−カルボキサミド誘導体
US7465811B2 (en) Indoline compounds
EP1392280A2 (en) Arylsulfonamide ethers, and methods of use thereof
CA2403806A1 (en) Indoles for treating diseases that can be treated using thyroid hormones
JP2011503165A (ja) １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター
JP4892475B2 (ja) Ｌｘｒ受容体モジュレーター
CN110229091B (zh) 具有白三烯a4水解酶抑制作用的1，5-二取代吲哚衍生物及应用
CN106496132B (zh) N-(4-取代苯基)-2-取代乙酰胺类化合物及其作为sirt2蛋白抑制剂的用途
HK1112235B (en) Indoline compounds