RS51013B - Indolinon supstituisan na poziciji 6, njegovo dobijanje i njegova upotreba kao leka - Google Patents

Indolinon supstituisan na poziciji 6, njegovo dobijanje i njegova upotreba kao leka

Info

Publication number
RS51013B
RS51013B YUP-266/02A YUP26602A RS51013B RS 51013 B RS51013 B RS 51013B YU P26602 A YUP26602 A YU P26602A RS 51013 B RS51013 B RS 51013B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
group
amino
nitrobenzene
aniline
Prior art date
Application number
YUP-266/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Dr. Heckel
Gerald Jürgen Dr. ROTH
Rainer Dr. Walter
Norbert Dr. Redemann
Jacobus Dr. Van Meel
Ulrike Dr. Tontsch-Grunt
Walter Dr. Spevak
Frank Dr. Hilberg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51013(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/de
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.
Priority to MEP-454/08A priority Critical patent/MEP45408A/xx
Publication of YU26602A publication Critical patent/YU26602A/sh
Publication of RS51013B publication Critical patent/RS51013B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

3 - Z - [1 - (4 - (N -((4 - metil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil -_ 2 - indolinon, njegovi tautomeri i njegove soli. Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje 3 - Z - [1 - (4 - (N -((4 - metil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon, njegove tautomere i njegove soli.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na fiziološki prihvatljive soli jedinjenja 3 - Z - [1 - (4 -
((N - (4 - metil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi i na lek koji sadrži jedinjenje 3 - Z - [1 - (4 - ((N - (4 - metil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon, ili njegove soli uz jedan ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi i na jedinjenje 3 - Z - [1 - (4 - ((N - (4 - metil - piperazin - 1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon ili njegove soli za primenu kao lek.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi i na jedinjenje 3-Z-[l-(4-((N - (4 - metil - piperazin - 1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon ili njegove soli za primenu u lečenju prekomerne ili abnormalne proliferacije ćelija.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi i na primenu jedinjenja 3 - Z - [1 - (4 - ((N - (4 - metil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon ili njegove soli za dobijanje leka koji je podesan za lečenje prekomerne ili abnormalne proliferacije ćelija.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi i na postupak za dobijanje leka koji je karakterisan time što se jedinjenje 3 - Z - [1 - (4 - ((N - (4 - metil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon ili njegove soli nehemijskim putem sjedinjuju sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
U WO - A - 99/15500 su opisani supstitusani indolinon, a naročito 3 - (anilinometilen) - 2 - indolinon, i njegova primena kao inhibitora protein tirozin kinaze i serin/treonin kinaze.
U US - A - 5,886,020 su opisani 3 - fenilmetilen - 2 - indolinon i njegova primena za modulisanje,
regulisanje i/ili inhibiranje signala tirozin kinaze.
U DE - A -19815020 su opisani 3 - (anilinometilen) - 2 - indolinon i njegova primena kao leka koji je podesan za lečenje prekomerne ili abnormalne proliferacije ćelija.
Jedinjenje prema pronalasku pripada grupi indolinona supstituisanih na poziciji 6 opšte formule
koji kao takvi ne pripadaju predmetnom pronalasku, kao i na njegovi tautomeri, njegovi dijastereomeri, njegovi enantiomeri, njegove smeše i njegove soli, a naročito njegove fiziološki prihvatljive soli, koje imaju vredna svojstva.
Napred navedena jedinjenja opšte formule I, u kojoj Rjpredstavlja atom vodonika ili prolek radikal, imaju vredna farmakološka svojstva, a naročito inhibirajuće dejstvo na različite kinaze, između ostalog na receptora tirozin kinaza, kao što su VEGFR2, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGFIRi HGFR, kao i na komplekse CDK-ova (kinaze zavisne od ciklina, engl. Cvclin Dependent Kinases), kao što su CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9 sa njihovim specifičnim ciklinima (A, BI, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I i K) i na viralni ciklin (vidi L. Mengtao u J. Virologv 71 (3), 1984 -1991 (1997)), kao i na proliferaciju kultivisanih humanih ćelija, a naročito endotelijalnih ćelija, npr. pri angiogenezi, ali i na proliferaciju drugih ćelija, a naročito ćelija tumora.
Jedinjenja navedene opšte formule I, u kojoj Rjne predstavlja ni atom vodonika, ni prolek radikal, obično predstavljaju vredne intermedijere za dobijanje napred navedenih jedinjenja.
U napred navedenoj opštoj formuli I:
X označava atom kiseonika ili sumpora,
Rjoznačava atom vodonika ili prolek radikal, kao što je Ci_4- alkoksi - karbonil ili C2-4- alkanoil grupa,
R2označava karboksi grupu, linearnu ili razgranam Ci-g - alkoksi - karbonil grupu, C4.7 - cikloalkoksi - karbonil ili ariloksikarbonil grupu,
linearnu ili razgranatuC14- alkoksi - karbonil grupu, koja je u alkilnom delu terminalno supstituisana sa fenil, heteroaril, karboksi, (^.3- alkoksi - karbonil, aminokarbonil, C].3- alkilamino - karbonil ili di -
(C1-3- alkil) - aminokarbonil grupom,
linearnu ili razgranatu C2-6- alkoksi - karbonil grupu, koja je u alkilnom delu terminalno supstituisana sa atomom hlora ili sa hidroksi, €1-3- alkoksi, amino, C].3- alkilamino ili di - (C1.3- alkil) - amino grupom,
aminokarbonil ili metilaminokarbonil grupu, etilaminokarbonil grupu koja je na poziciji 2 eventualno supstituisana sa hidroksi ili C1.3- alkoksi grupom ili,
ukoliko R4ne predstavlja aminosulfonil - fenil ili N - (C1.5- alkil) - C1.3- alkilaminokarbonil - fenil grupu, onda označava i di - (C1.2- alkil) - aminokarbonil grupu,
R3označava atom vodonika, Ci-6 - alkil, C3.7 - cikloalkil, trifluorometil ili heteroaril grupu,
fenil ili naftil grupu, fenil ili naftil grupu koja je mono- ili disupstituisana sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa trifluorometil, C1.3alkil ili C1-3alkoksi grupom, pri čemu u slučaju disupstitucije supstituenti mogu biti isti ili različiti i pri čemu kako napred navedene nesupstituisane, tako i mono- i disupstituisane fenil i naftil grupe mogu biti dodatno supstituisane sa
hidroksi, hidroksi - C1.3- alkil ili C1.3- alkoksi - C1.3- alkil grupom,
cijano, karboksi, karboksi - C4.3- alkil, C1.3- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.3- alkilamino - karbonil ili di - (C1-3- alkil) - aminokarbonil grupom,
nitro grupom,
amino, C1-3- alkilamino, di - (C1.3- alkil) - amino ili amino - C1.3- alkil grupom,
Ci_3- alkilkarbonilamino, N - (C1-3- alkil) - C1.3- alkilkarbonilamino, C1.3- alldlkarbonilamino -
Ci_3- alkil, N - (Ci_3- alkil) - C1.3-alkilkarbonilamino - C1.3- alkil, C1-3- alkil - sulfonilamino, C1.3 - alkilsulfonilamino - C1.3- alkil, N - (C1.3- alkil) - C1.3- alkilsulfonilamino - C1.3- alkil ili aril - C1.3 - alkilsulfonilamino grupom,
cikloalkilamino, cikloalkilenimino, cikloalkileniminokarbonil, cikloalkenilimino - C1-3- alkil, cikloalkileniminokarbonil - C1.3- alkil ili cikloalkileniminosulfonil - C1.3- alkil grupom u svakom slučaju sa četvoro- do sedmočlanim prstenom, pri čemu metilen grupa na poziciji 4 u cikloalkilenimino grupi sa šesto- ili sedmočlanim prstenom u svakom slučaju može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, - NH , ili - N(Ci-3- alkil) grupom,
ili sa heteroaril ili heteroaril - C1.3- alkil grupom,
R4označava C3.7cikloalkil grupu,
pri čemu metilen grupa na položaju 4 cikloalkil grupe sa šesto- ili sedmočlanim prstenom može biti supstituisana sa amino, C1. 3 - alkilamino ili di - (C1.3- alkil) - amino grupom ili može biti zamenjena sa - NH ili - N(Ci_3- alkil) grupom,
ili fenil grupu supstituisanu sa grupom Rg, koja može biti dodatno mono- ili disupstituisana sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa C1.5- alkil, trifluorometil, hidroksi, C^.3- alkoksi, karboksi, C1.3- alkoksikarbonil, amino, acetilamino, C1.3- alkil - sulfonilamino, aminokarbonil, C1.3- alkil - aminokarbonil, di - (C1-3- alkil) - aminokarbonil, aminosulfonil, C1.3- alkil - aminosulfonil, di - (C1.3 - alkil) - aminosulfonil, nitro ili cijano grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti i pri čemu Rg označava atom vodonika, fluora, hlora, broma ili joda,
cijano, nitro, amino, C1-5- alkil, C3.7- cikloalkil, trifluorometil, fenil, tetrazolil ili heteroaril grupu, grupu formule
u kojoj atomi vodonika koji su vezani za atome azota u svakom slučaju mogu biti zamenjeni nezavisno jedan od drugog sa C1.3- alkil grupom,
C1.3- alkoksi grupu, Ci.3- alkoksi - C1.3- alkoksi, fenil - C1.3- alkoksi, amino - C2-3- alkoksi, - alkilamino - C2-3- alkoksi, di - (C1.3- alkil) - amino - C2.3- alkoksi, fenil - C1.3- alkilamino - C2-3- alkoksi, N - (C1.3- alkil) - fenil - C1.3- alkilamino - C2-3- alkoksi, C5.7- cikloalkilenimino - C2-3- alkoksi ili C1.3 - alkilmerkapto grupu,
karboksi, C1.4- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.3- alkilamino - karbonil, N - (C1.5- alkil) - C1.3 - alkilamino - karbonil, fenil - C1.3- alkilamino - karbonil, N - (C1.3- alkil) - fenil - C1.3- alkilamino - karbonil, piperazinokarbonil ili N - (C1.3- alkil) - piperazinokarbonil grupu,
C1.3- alkilaminokarbonil ili N - (C1.5- alkil) - C1.3- alkilaminokarbonil grupu, u kojima je alkilni deo supstituisan sa karboksi ili C1.3- alkoksikarbonil grupom ili je na poziciji 2 ili 3 supstituisan sa di -
(Ci.3- alkil) - amino, piperazino, N - (C1.3- alkil) - piperazino ili cikloalkilenimino grupom sa četvoro- do sedmočlanim prstenom,
C3.7- cikloalkil - karbonil grupu,
pri čemu metilen grupa na poziciji 4 cikloalkilnog dela sa šesto- ili sedmočlanim prstenom može biti supstituisana sa amino, C1.3- alkil - amino ili di - ((4.3- alkil) - amino grupom ili može biti zamenjena sa
- NH ili - N(Ci-3- alkil) grupom,
cikloalkilenimino grupu sa četvoro- do sedmočlanim prstenom, u kojoj metilen grupa koja je vezana za imino grupu može biti zamenjena sa karbonil ili sulfonil grupom ili
cikloalkilenski deo može biti kondenzovan sa fenil prstenom ili
jedan ili dva atoma vodonika u svakom slučaju mogu biti zamenjeni sa €1.3- alkil grupom i/ili metilen grupa na poziciji 4 cikloalkilenimino grupe sa šesto- ili sedmočlanim prstenom u svakom slučaju može biti supstituisana sa karboksi, C1.3- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.3 - alkilaminokarbonil, di - (C1.3- alkil) - aminokarbonil, fenil - Cj.3- alkilamino ili N - (C1.3- alkil) - fenil - C1.3- alkilamino grupom ili
može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, - NH, - N(Ci_3- alkil),
- N (fenil), - N(Ci_3- alkil - karbonil) ili - N(benzoil) grupom,
C1.4- alkil grupu supstituisanu sa grupom R7, pri čemu
R7označava C3.7- cikloalkil grupu,
pri čemu metilen grupa na poziciji 4 cikloalkil grupe sa šesto- ili sedmočlanim prstenom može biti supstituisana sa amino, C1.3- alkilamino ili di - (C1.3- alkil) - amino grupom ili može biti zamenjena sa - NH ili - N(CW - alkil) grupom ili
u cikloalkil grupi sa peto- do sedmočlanim prstenom - (CH2)2grupa može biti zamenjena - CO - NH grupom, - (CH2)3grupa može biti zamenjena sa - NH - CO - NH ili - CO - NH - CO grupom ili - (CH2h grupa može biti zamenjena sa - NH - CO - NH - CO grupom,
pri čemu atom vodonika koji je vezan za atom azota u svakom slučaju može biti zamenjen sa C1.3- alkil grupom,
aril ili heteroaril grupu,
hidroksi ili C1.3- alkoksi grupu,
amino, C1.7- alkilamino, di - (C1.7- alkil) - amino, fenilamino, N - fenil - C1.3- alkil - amino, fenil - C1.3 - alkilamino, N - (C1.3- alkil) - fenil - C1.3- alkilamino ili di - (fenil - C1.3- alkil) - amino grupu,
co - hidroksi - C2-3- alkil - amino, N - (C^ - alkil) - co - hidroksi - C2-3- alkil - amino, di - (co - hidroksi) - C2-3- alkil) - amino, di - (co - (Cj.3- alkoksi) - C2-3- alkil) - amino ili N - (dioksolan - 2 - il) - C1.3- alkil - amino grupu,
Ci.3- alkilkarbonilamino - C2.3- alkil - amino ili Ci_3- alkilkarbonilamino - C2-3- alkil - N - (C 1.3 - alkil) - amino grupu,
C1.3- alkilsulfonilamino, N - (C1.3- alkil) - C1.3- alkilsulfonilamino, C1.3- alkilsulfonilamino - C2-3- alkil - amino ili C1.3- alkilsulfonilamino - C2.3- alkil - N - (C1.3- alkil) - amino grupu,
hidroksikarbonil - C1.3- alkilamino ili N - (C1.3- alkil) - hidroksikarbonil - C].3- alkil - amino grupu, gvanidino grupu, u kojoj jedan ili dva atoma vodonika u svakom slučaju mogu biti zamenjeni sa C1.3 - alkil grupom,
grupu formule
u kojoj
Rg označava atom vodonika ili C1.3- alkil grupu,
n označava jedan od brojeva 0,1, 2 ili 3 i
R9označava amino, Cm - alkilamino, di - (C1.4- alkil) - amino, fenilamino, N - (C1.4- alkil) - fenilamino, benzilamino, N - (Cm ■ alkil) - benzilamino ili C1.4- alkoksi grupu, cikloalkilenimino grupu sa četvoro- do sedmočlanim prstenom, pri čemu metilen grupa na poziciji 4 cikloalkilenimino grupe sa šesto- ili sedmočlanim prstenom u svakom slučaju može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, - NH, - N(Ci-3* alkil), - N(fenil), - N(C].3- alkil - karbonil) ili - N(benzoil) grupom ili, ukoliko n predstavlja jedan od brojeva 1,2 ili 3, onda označava i atom vodonika,
grupu formule
u kojoj
Rio označava atom vodonika, Cj.3- alkil grupu, C1.3- alkilkarbonil, arilkarbonil, fenil -
C1.3 - alkilkarbonil, C1.3- alkilsulfonil, arilsulfonil ili fenil - C1.3- alkilsulfonil grupu,
m označava jedan od brojeva 1, 2, 3 ili 4,
o je broj 1 ili, ukoliko je m jedan od brojeva 2, 3 ili 4, onda označava i broj 0 i Rnoznačava amino, Cm - alkilamino, di - (Cm - alkil) - amino, fenilamino, N - (Cm - alkil) - fenilamino, benzilamino, N - (Cm - alkil) - benzilamino, Cm - alkoksi ili Cj.3- alkoksi - Cyj - alkoksi
grupu, di - (Cm - alkil) - amino - C1.3- alkilamino grupu, koja je eventualno supstituisana na poziciji 1 sa C1.3- alkil grupom, ili cikloalkilenimino grupu sa četvoro- do sedmočlanim prstenom, pri čemu cikloalkilenski deo može biti kondenzovan sa fenil prstenom ili metilen grupa na poziciji 4 cikloalkilenimino grupe sa šesto- ili sedmočlanim prstenom u svakom slučaju može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, - NH, - N (C^ - alkil), - N(fenil), - N(Ci.3- alkil - karbonil) ili - N (benzoil) grupom,
C4.7- cikloalkilamino, C4.7 - cikloalkil - C1.3- alkilamino ili C4.7- cikloalkenilamino grupu, u kojoj pozicija 1 prstena ne učestvuje u dvoguboj vezi i pri čemu napred navedene grupe u svakom slučaju mogu biti dodatno supstituisane na amino atomu azota sa C5.7- cikloalkil, C2-4- alkenil ili C1.4- alkil grupom,
cikloalkilenilimino grupu sa četvoro- do sedmočlanim prstenom, u kojoj
cikloalkilenski deo može biti kondenzovan sa fenil grupom ili sa oksazolo, imidazolo, tiazolo, piriđino, pirazino ili pirimidino grupom, koja je eventualno supstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa nitro, (4.3- alkil, C1.3- alkoksi ili amino grupom i/ili
jedan ili dva atoma vodonika u svakom slučaju mogu biti zamenjeni sa(4.3- alkil, C5.7- cikloalkil ili fenil grupom i/ili
metilen grupa na poziciji 3 cikloalkilenimino grupe sa petočlanim prstenom može biti supstituisana sa hidroksi, hidroksi - C1.3- alkil, C1.3- alkoksi ili C1.3- alkoksi - C1.3- alkil grupom,
metilen grupa na poziciji 3 ili 4 cikloalkilenimino grupe sa šesto- ili sedmočlanim prstenom u svakom slučaju može biti supstituisana sa hidroksi, hidroksi - C1.3- alkil, C1.3- alkoksi, C1.3- alkoksi - Cw - alkil, karboksi, Ci_4- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.3- alkilaminokarbonil, di - (C1.3- alkil) - aminokarbonil, fenil - C1-3- alkilamino ili N - (C1.3- alkil) - fenil - C1.3- alkilamino grupom ili može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, - NH, - N(Ci_3- alkil), - N(fenil), - N(fenil - C1.3- alkil), - N(Ci.3- alkil - karbonil), - N(Ci_4- hidroksi - karbonil), - N(CM - alkoksi-karbonil),-N(benzoil) ili- N(fenil- C^-alkil-karbonil) grupom,
pri čemu metilen grupa koja je vezana za imino atom azota cikloalkilenimino grupe može biti zamenjena sa karbonil ili sulfonil grupom ili u cikloalkilenilimino grupi sa peto- do sedmočlanim prstenom, monocikličnoj ili kondenzovan oj sa fenil grupom, obe metilen grupe koje su vezane za imino atom azota u svakom slučaju mogu biti zamenjene sa karbonil grupom,
ili Rg označava C1.4- alkil grupu, koja je supstituisana sa karboksi, C1.3- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.3- alkilaminokarbonil ili di - (C1.3- alkil) - aminokarbonil grupom ili sa
cikloalkileniminokarbonil grupom sa četvoro- do sedmočlanim prstenom,
N - (C1-3- alkil) - C2-4- alkanoilamino grupu, koja je u alkilnom delu dodatno supstituisana sa karboksi ili Cj.3- alkoksikarbonil grupom,
grupu formule
u kojoj
R12označava atom vodonika,C\. q- alkil ili C3.7- cikloalkil grupu ili C1.3- alkil grupu koja je terminalno supstituisana sa fenil, heteroaril, trifluorometil, hidroksi, C1-3- alkoksi, aminokarbonil, Cj.4- alkilamino - karbonil, di - (C4.4- alkil) - amino - karbonil, C1.3- alkil - karbonil, C1.3- alkil - sulfonilamino, N - (C1.3- alkil) - C4.3- alkil - sulfonilamino, C\.%- alkil - aminosulfonil ili di - (C1.3- alkil) - aminosulfonil grupom i
p predstavlja jedan od brojeva 0,1,2 ili 3 i
R13ima ista značenja kao napred navedena grupa R7ili, ukoliko p predstavlja jedan od brojeva 1, 2 ili 3, onda označava i vodonik,
grupu formule
u kojoj
R14označava atom vodonika, C1.4- alkil grupu, C1.3- alkilkarbonil, arilkarbonil, fenil - C1.3 - alkilkarbonil, heteroarilkarbonil, heteroaril - C1.3- alkilkarbonil, C1.4- alkilsulfonil, arilsulfonil, fenil - C1-3- alkilsulfonil, heteroarilsulfonil ili heteroaril - C1.3- alkil - sulfonil grupu,
q označava jedan od brojeva 1, 2,3 ili 4,
r je broj 1 ili, ukoliko je q jedan od brojeva 2, 3 ili 4, onda predstavlja i broj 0 i R]5ima ista značenja kao napred navedena grupa R7,
grupu formule
u kojoj
Rm označava atom vodonika ili C1.4- alkil grupu koja je eventualno terminalno supstituisana sa cijano, trifluorometil - karbonil - amino ili N - (C1.3- alkil) - trifluorometil - karbonil - aminogrupom i R17označava C1.3- alkil grupu,
amino grupu koja je supstituisana sa di - (C1.3- alkil) - amino - C4.3- alkil - karbonil ili di - (C1.3- alkil) - amino - C1. 3- alkil - sulfonil grupom i amino grupu koja je supstituisana sa di - (C1.3- alkil) - aminokarbonil - C1.3- alkil grupom,
ili N - (C1.3- alkil) - C1.5- alkilsulfonilamino ili N - (C1.3- alkil) - fenilsulfonilamino grupu, u kojima je alkilni deo dodatno zamenjen sa cijano ili karboksi grupom,
pri čemu sve jednostruko vezane ili kondenzovane fenil grupe, koje sadrže radikali koji su navedeni pod Rg, mogu biti mono- ili disupstituisane sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa C1-5- alkil, trifluorometil, hidroksi, €1.3- alkoksi, karboksi, C1.3- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1-4- alkilamino - karbonil, di - (C1.4- alkil) - amino - karbonil, aminosulfonil, C1.3- alkil - aminosulfonil, di - (C1.3- alkil) - aminosulfonil, C1-3- alkil - sulfonilamino, nitro ili cijano grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti ili dva susedna atoma vodonika fenil grupa mogu biti zamenjena sa metilendioksi grupom,
i
R5označava atom vodonika ili C1.3- alkil grupu,
pri čemu se pod izrazom aril grupa podrazumeva fenil ili naftil grupa koja je eventualno mono- ili disupstituisana sa atomima fluora, hlora, broma ili joda, sa cijano, trifluorometil, nitro, karboksi, aminokarbonil, C1.3- alkil ili C4.3- alkoksi grupom i
pod izrazom heteroaril grupa se podrazumeva monociklična heteroaril grupa sa peto- ili šestočlanim prstenom koja je u ugljeničnom skeletu eventualno supstituisana sa C1.3- alkil grupom, pri čemu heteroaril grupa sa šestočlanim prstenom ima jedan, dva ili tri atoma azota i
heteroaril grupa sa petočlanim prstenom ima imino grupu koja je eventualno supstituisana sa C1.3- alkil ili fenil - C1-3- alkil grupom, atom kiseonika ili sumpora ili
imino grupu koja je eventualno supstituisana sa C1.3- alkil ili fenil - C1.3- alkil grupom ili atom kiseonika ili sumpora i, dodatno tome, atom azota ili
imino grupu koja je eventualno supstituisana sa C1.3- alkil ili fenil - C1-3- alkil grupom i dva atoma azota,
i osim toga na napred navedenim monocikličnim heterocikličnim grupama može biti kondenzovan fenil prsten preko dva susedna atoma ugljenika i veza je realizovana preko atoma
azota ili preko atoma ugljenika heterocikličnog dela ili kondenzovanog fenil prstena,
atomi vodonika u napred navedenim alkil i alkoksi grupama ili u alkilnim delovima koji su sadržani u napred definisanim grupama formule I mogu biti zamenjeni delimično ili u potpunosti sa atomima fluora,
zasićeni alkil i alkoksi delovi prisutni u napred definisanim grupama, koji imaju više od 2 atoma ugljenika, obuhvataju takođe i svoje razgranate izomere, kao što su, na primer, izopropil, terc. butil, izobutil grupa, ukoliko nije drugačije navedeno, i
pri čemu atom vodonika prisutne karboksi grupe ili atom vodonika koji je vezan za atom azota, na primer, amino, alkilamino ili imino grupe ili zasićenog N - heteroprstena, kao što je piperidinil grupa, u svakom slučaju može biti dodatno zamenjen sa radikalom koji se može odvojiti in vivo.
Pod radikalom koji se može odvojiti in vivo od imino ili amino grupe podrazumeva se, na primer, hidroksi grupa, acil grupa, kao što je benzoil, ili piridinoil grupa ili Cm6 - alkanoil grupa, kao što su formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoil grupa, aliloksikarbonil grupa,C\. iq -alkoksikarbonil grupa, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, terc. butoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodeciloksikarbonil ili heksadeciloksikarbonil grupa, fenil - Ci_g- alkoksikarbonil grupa, kao što su benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropoksikarbonil grupa, C1.3- alkilsulfonil - C2-4- alkoksikarbonil, C1-3- alkoksi - C2-4- alkoksi - C2-4- alkoksikarbonil ili ReCO - 0 - (RpCRg) - 0 - CO grupa, u kojoj Repredstavlja Ci.g - alkil, C5.7- cikloalkil, fenil ili fenil - C1.3- alkil grupu,
Rfpredstavlja atom vodonika, Ci.3- alkil, C5.7- cikloalkil ili fenil grupu i Rg predstavlja atom vodonika, C1-3- alkil ili ReCO - 0 - (RfCRg) - 0 grupu, u kojoj su Redo Rg definisani isto kao što je napred navedeno,
pri čemu za amino grupu dodatno dolazi u obzir ftalimido grupa, pri čemu napred navedeni estarski radikali takođe mogu biti upotrebljeni kao grupa koja se može prevesti in vivo u karboksi grupu.
Nova jedinjenja prema pronalasku dobijaju se, na primer, sledećim postupcima koji su u principu poznati iz literature:
a. Reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
X i R3su definisani isto kao što je napred navedeno,
R2' ima ista značenja koja su napred navedena za R2,
Risoznačava atom vodonika ili zaštitnu grupu za atom azota laktamske grupe, pri čemu jedan od radikala R2' i Rismože takođe predstavljati vezu sa čvrstom fazom koja se eventualno obrazuje preko spejsera (radikala koji premošćuje rastojanje između druga dva radikala i međusobno ih spaja), dok drugi od radikala R2 i Risima napred navedena značenja i Z\označava atom halogena, hidroksi, alkoksi ili aril - alkoksi grupu, npr. atom hlora ili broma, metoksi, etoksi ili benziloksi grupu,
sa aminom opšte formule
u kojoj
R4i R5su definisani isto kao što je napred navedeno,
i prateće odvajanje zaštitne grupe upotrebljene za atom azota laktamske grupe ili čvrste faze, ako je to neophodno.
Kao zaštitna grupa za atom azota laktamske grupe dolaze u obzir, na primer, acetil, benzoil, etoksikarbonil, terc. butoksikarbonil ili benzoloksikarbonil grupa, a
kao čvrsta faza dolazi u obzir smola, kao što je 4 - (2', 4' - dimetoksifenilaminometil) - fenoksi smola, pri čemu se veza na odgovarajući način realizuje preko amino grupe, ili p - benziloksibenzilalkoholna smola, pri čemu se veza na odgovarajući način realizuje preko međuprstena, kao što je derivat 2,5 - dimetoksi - 4 - hidroksi - benzila.
Reakcija se izvršava na odgovarajući način u rastvaraču, kao što je dimetilformamid, toluol, acetonitril, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, metilenhlorid ili njihove smeše, eventualno u prisustvu inertne baze, kao što je tiretilamin, N - etil - diizopropilamin ili natrij um bikarbonat, na temperaturama između 20 i 175°C, pri čemu se usled transaminiranja istovremeno može odvojiti upotrebljena zaštitna grupa.
Ako u jednom jedinjenju opšte formule VIILr\označava atom halogena, onda se reakcija izvršava prvenstveno u prisustvu inertne baze na temperaturama između 20 i 120°C.
Ako u jedinjenju opšte formule VIIZ\označava hidroksi, alkoksi ili arilalkoksi grupu, onda se reakcija izvršava prvenstveno na temperaturama između 20 i 200°C.
Prateće odvajanje upotrebljene zaštitne grupe koje je eventualno neophodno izvršava se na odgovarajući način bilo hidrolitički u vodenom ili alkoholnom rastvaraču, npr. metanolu/vodi, etanolu/vodi, izopropanolu/vodi, tetrahidrofuranu/vodi, dioksanu/vodi, dimetilformamidu/vodi, metanolu ili etanolu, u prisutvu alkalne baze, kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, na temperaturama između 0 i 100°C, a prvenstveno na temperaturama između 10 i 50°C,
ili se transaminiranje na prednostan način izvršava sa organskom bazom, kao što je amonijak, butilamin, dimetilamin ili piperidin, u rastvaraču, kao što je metanol, etanol, dimetilformamid i njihovim smešama ili u višku upotrebljenog amina, na temperaturama između 0 i 100°C, a prvenstveno na temperaturama između 10 i 50°C.
Odvajanje upotrebljene čvrste faze izvršava se, na primer, pomoću trifluorosirćetne kiseline i vode, na temperaturama između 0 i 35°C, a prvenstveno na temperaturi okoline.
b. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I u kojoj je R2definisano isto kao što je napred navedeno, sa izuzetkom karboksi grupe: reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
Rii R3do R5su definisani isto kao što je napred navedeno ili njegovih reaktivnih derivata sa jedinjenjem opšte formule
u kojoj
R19označava C^g - alkanol, C4.7- cikloalkanol ili aromatični alkohol,
C1.6- alkanol, koji je u alkilnom delu terminalno supstituisan sa fenil, heteroaril, karboksi, C1.3 - alkoksi - karbonil, aminokarbonil, C1.3- alkilamino - karbonil ili di - (C1.3- alkil) - aminokarbonil grupom,
C2-6- alkanol, koji je u alkilnom delu terminalno supstituisan sa atomom hlora ili sa hidroksi, Ci_3- alkoksi, amino, C4.3- alkilamino ili di - (C1.3- alkil) - amino grupom,
amino ili metilamino grupu, etilamino grupu, koja je na poziciji 2 etil grupe eventualno supstituisana sa hidroksi ili C1.3- alkoksi grupom, ili di - (Ci_2- alkil) - amino grupu. Esterifikacija ili aminiranje izvršavaju se prvenstveno u rastvaraču, kao što je metilenhlorid, dietiletar, tetrahidrofuran, toluol, dioksan, acetonitril, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid,
eventualno u prisustvu neorganske ili tercijarne organske baze, a prvenstveno na temperaturama između 20°C i temperature ključanja upotrebljenog rastvarača. Pri tome se reakcija prvenstveno izvršava sa odgovarajućom kiselinom, a prvenstveno u prisustvu sredstva za odstranjivanje vode (dehidrirajućeg sredstva), npr. u prisustvu izobutil estra hloromravlje kiseline, tetraetil estra ortougljene kiseline, trimetil estra ortosirćetne kiseline, 2,2 - dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionilhlorida, trimetilhlorsilana, fosfortrihlorida, fosforpentoksida, N,N'-
dicikloheksilkarbodiimida, N,N' - dicikloheksilkarbodiimida/N - hidroksisukcinimida, N,N' - dicikloheksilkarbodiimida/1-hidroksi -benztriazola, 2- (IH-benzotriazol- X - il) -1,1,3,3-tetrametilurea - tetrafluoroborata/1 - hidroksi - benztriazola, N,N' - karbonildiimidazola ili trifenil - fosfina/ugljen tetrahlorida, eventualno uz dodavanje baze, kao što je piridin, 4 - dimetilaminopiridin, N - metilmorfolin ili trietilamin, na odgovarajući način na temperaturama između 0 i 150°C, a prvenstveno na temperaturama između 0 i 100°C, dok se acilovanje izvršava sa odgovarajućim reaktivnim jedinjenjem, kao što su njegov anhidrid, estar, imidazolid ili halogenid, eventualno u prisustvu tercijarne organske baze, kao što je trietilamin, N - etil - diizopropilamin ili N - metil - morfolin, na temperaturama između 0 - 150°C, a prvenstveno na temperaturama između 50 i 100°C.
c. Za dobijanje jedinjenja opšte formule I u kojoj R4predstavlja R7grupu koja je supstituisana sa Ci_4- alkil grupom, pri čemu
R7označava amino, C1.7- alkilamino, di - (C1.7- alkil) - amino, fenilamino, N - fenil - C1-3- alkil - amino, fenil - C1.3- alkil - amino, N - (Cj.3- alkil) - fenil - C1.3- alkilamino ili di - (fenil - C1.3- alkil) - amino grupu,
co - hidroksi - C2-3- alkil - amino, N - (C1.3- alkil) - co - hidroksi - C2-3- alkil - amino, di - (co - hidroksi - C2-3- alkil) - amino, di - (co - (C1.3- alkoksi) - C2.3- alkil) - amino ili N - (dioksolan - 2 -
il) - C1-3- alkil - amino grupu,
C1.3- alkilkarbonilamino - C2.3- alkil - amino ili C1.3- alkilkarbonilamino - C2-3- alkil - N - (C1.3- alkil) - amino grupu,
C1.3- alkilsulfonilamino, N - (C1.3- alkil) - C 1.3 - alkilsulfonilamino, C1-3- alkilsulfonilamino - C2-3 - alkil - amino ili
C1.3- alkilsulfonilamino - C2-3- alkil - N - (C1.3- alkil) - amino grupu,
grupu formule
u kojoj
Riooznačava atom vodonika, C1.3- alkil grupu, C1.3- alkilkarbonil, arilkarbonil, fenil - Ci_3- alkil - karbonil, C1.3- alkilsulfonil, arilsulfonil ili fenil - C1.3- alkilsulfonil grupu,
m označava jedan od brojeva 1, 2,3 ili 4,
o označava broj 1 i
Rnoznačava amino, €1.4- alkilamino, di - (C].4- alkil) - amino, fenilamino, N - (C1.4- alkil) - fenilamino, benzilamino, N - (C1.4- alkil) - benzilamino, C1.4- alkoksi ili C1.3- alkoksi - C1.3 - alkoksi grupu, di - (C1.4- alkil) - amino - C4.3- alkilamino grupu, koja je na poziciji 1 eventualno supstituisana sa C1-3- alkil grupom, ili cikloalkilenimino grupu sa četvoro- do sedmočlanim prstenom, pri čemu cikloalkilenski deo može biti kondenzovan sa fenil prstenom ili metilen grupa na poziciji 4 cikloalkilenimino grupe sa šesto- ili sedmočlanim prstenom u svakom slučaju može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, - NH, - N(Ci-3- alkil),
- N(fenil), - N(Ci_3- alkil - karbonil) ili - N(benzoil) grupom,
C4.7- cikloalkilamino, C4.7- cikloalkil - C 1.3 - alkilamino ili C4.7- cikloalkenilamino grupu, u kojoj pozicija 1 prstena ne učestvuje u dvoguboj vezi i pri čemu napred navedene grupe na amino atomu azota u svakom slučaju mogu biti dodatno supstituisane sa C5.7- cikloalkil, C2-4- alkenil ili C1.4- alkil grupom,
ili cikloalkilenimino grupu sa četvoro- do sedmočlanim prstenom, u kojoj cikloalkilenski deo može biti kondenzovan sa fenil grupom ili oksazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino, piperazino ili pirimidino grupom koja je eventualno supstituisana sa atomom fluora, hlora, broma ili joda, sa nitro, C1.3- alkil, C1.3- alkoksi ili amino grupom i/ili jedan ili dva atoma vodonika u svakom slučaju mogu biti zamenjeni sa C1.3- alkil, C5.7- cikloalkil ili fenil grupom i/ili
metilen grupa na poziciji 3 cikloalkilenimino grupe sa petočlanim prstenom može biti supstituisana sa hidroksi, hidroksi - C1.3 - alkil, C1.3- alkoksi ili Ci_3- alkoksi - C1.3- alkil grupom, metilen grupa na poziciji 3 ili 4 cikloalkilenimino grupe sa šesto- ili sedmočlanim prstenom u svakom slučaju može biti supstituisana sa hidroksi, hidroksi - C1-3- alkil, C1.3- alkoksi, C1.3 - alkoksi - C1.3- alkil, C1.4- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1-3- alkilaminokarbonil,
di - (C1.3-alkil) - aminokarbonil, fenil - Ci_3- alkilamino ili N - (C1.3- alkil) - fenil - C1.3- alkilamino grupom ili
može biti zamenjena sa atomom kiseonika ili sumpora, sa sulfinil, sulfonil, - NH, - N(Cj-3- alkil),
- N (fenil), - N (fenil - C w - alkil), - N (C1.3- alkil - karbonil), - N (C M - alkoksi - karbonil),
- N (benzoil) ili - N (fenil - C1.3- alkil - karbonil) grupom,
pri čemu metilen grupa koja je vezana za imino atom azota cikloalkilenimino grupe može biti
zamenjena sa karbonil ili sulfonil grupom ili u cikloalkilenimino grupi sa peto- do sedmočlanim prstenom, monocikličnoj ili kondenzovanoj sa fenil grupom, obe metilen grupe koje su vezane za imino atom azota mogu biti zamenjene sa karbonil grupom:
reakcijom jedinjenja opšte formule
u kojoj
R3, R5i X su definisani isto kao što je napred navedeno,
R2' ima ista značenja koja su napred navedena za R2,
Rispredstavlja atom vodonika ili zaštitnu grupu za atom azota laktamske grupe, pri čemu jedan od radikala R2' i Rismože takođe predstavljati vezu sa čvrstom fazom koja se eventualno obrazuje preko spejsera, dok drugi od radikala R2' i R^ ima napred navedena značenja, A predstavlja C1.4- alkil grupu i Z2predstavlja finalnu grupu, na primer alkil ili arilsulfoniloksi grupu, kao što su metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi, p - toluolsulfoniloksi, ili trifluorometansulfoniloksi grupa, sa aminom opšte formule
u kojoj
Ry ima ista značenja koja su napred navedena za R7, i prateće odvajanje zaštitne grupe upotrebljene za atom azota laktamske grupe ili čvrste faze, ako je to neophodno.
Reakcija se na odgovarajući način izvršava u rastvaraču, kao što je metilenhlorid, tetrahidrofuran, 1,4 - dioksan, toluol, acetonitril, dimetilsulfoksid, dimetiformamid, dimetilacetamid, N - metilpirolidon ili njihove smeše, eventualno uz dodavanje vode kao kosolventa i/ili uz dodavanje inertne pomoćne baze, na primer, natrijum bikarbonata, piridina, 2,4,6 - trimetilpiridina, hinolina, trietilamina, N - etildiizopropilamina, N - etil - dicikloheksilamina, 1,4 - diazabiciklo [2,2,2] oktana ili 1,8 - diazabiciklo [5,4,0] - undeci - 7 - ena, na temperaturama između - 50°C i + 100°C, a prvenstveno između - 10°C i + 50°C, pri čemu se usled transaminiranja istovremeno može odvojiti upotrebljena zaštitna grupa.
Prateće odvajanje zaštitne grupe upotrebljene za atom azota laktamske grupe ili čvrste faze, koje je eventualno neophodno, izvršava se isto kao što je napred opisano za postupak (a).
Ukoliko se dobije jedinjenje opšte formule I prema pronalasku koje ima alkoksikarbonil grupu, onda se ono može prevesti hidrolizom u odgovarajuće karboksi jedinjenje ili jedinjenje opšte formule I koje ima amino ili alkilamino grupu, onda se ono može prevesti redukcionom alkilacijom u odgovarajuće alkilamino ili dialkilamino jedinjenje ili jedinjenje opšte formule I koje ima amino ili alkilamino grupu, onda se ono može prevesti acilovanjem ili sulfonovanjem u odgovarajuće acil ili sulfonil jedinjenje ili
jedinjenje opšte formule I koje ima karboksi grupu, onda se ono može prevesti esterifikacijom ili aminiranjem u odgovarajuće estarsko ili aminokarbonil jedinjenje ili
jedinjenje opšte formule I koje ima cikloalkilenimino grupu, u kojoj je metilen grupa zamenjena sa atomom sumpora, onda se ono može prevesti oksidacijom u odgovarajuće sulfinil ili sulfonil jedinjenje ili
jedinjenje opšte formule I koje ima nitro grupu, onda se ono može prevesti redukcijom u odgovarajuće amino jedinjenje ili
jedinjenje opšte formule I, u kome R4predstavlja fenil grupu koja je supstituisana sa amino, alkilamino, aminoalkil ili N - alkil - amino grupom, onda se ono reakcijom sa odgovarajućim cijanatom, izocijanatom ili karbamoilhalogenidom može posle toga prevesti u odgovarajuće smolasto jedinjenje opšte formule I ili
jedinjenje opšte formule I, u kome R4predstavlja fenil grupu koja je supstituisana sa amino, alkilamino, aminoalkil ili N - alkil - amino grupom, onda se ono posle toga reakcijom sa odgovarajućim jedinjenjem koje prenosi amidino grupu ili reakcijom sa odgovarajućim nitrilom može prevesti u odgovarajuće gvanidino jedinjenje opšte formule I.
Prateća hidroliza izvršava se prvenstveno u vodenom rastvaraču, npr. u vodi, metanolu/vodi, etanolu/vodi, izopropanolu/vodi, tetrahidrofuranu/vodi ili dioksanu/vodi, u prisustvu kiseline, kao što je trifluorosirćetna kiselina, sona kiselina ili sumporna kiselina ili u prisustvu alkalne baze, kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, na temperaturama između 0 i 100°C, a prvenstveno na temperaturama između 10 i 50°C.
Prateće redukciono alkilovanje izvršava se prvenstveno u podesnom rastvaraču, kao što je metanol, metanol/voda, metanol/voda/amonijak, etanol, etar, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetilformamid, eventualno uz dodavanje kiseline, kao stoje sona kiselina, u prisustvu katalitički pobuđenog vodonika, npr. vodonika u prisustvu Rejni - nikla, platine ili paladijuma/uglja, ili u prisustvu metal hidrida, kao što je natrijum borhidrid, litijum borhidrid, natrijum cijanoborhidrid ili litijumaluminijum hidrid, na temperaturama od između 20 i 80°C.
Prateće acilovanje ili sulfonovanje izvršava se na odgovarajući način sa odgovarajućom slobodnom kiselinom ili sa odgovarajućim reaktivnim jedinjenjem, kao što su njegov anhidrid, estar, imidazolid ili halogenid, a prvenstveno u rastvaraču, kao što je metilenhlorid, dietiletar, tetrahidrofuran, toluol, dioksan, acetonitril, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid, eventualno u prisustvu neorganske ili tercijarne baze, na temperaturama između - 20 i 200°C, a prvenstveno na temperaturama između 20°C i temperature ključanja upotrebljenog rastvarača. Reakcija sa slobodnom kiselinom može se eventualno izvršiti u prisustvu sredstva aktiviranog kiselinom ili dehidratacionog sredstva, npr. u prisustvu izobutil estra hlormravlje kiseline, tetraetil estra ortougljene kiseline, trimetil estra ortosirćetne kiseline, 2,2 - dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionilhlorida, trimetilhlorsilana, fosfortirhlorida, fosforpentoksida, N,N' - dicikloheksilkarbodiimida, N,N' - dicikloheksilkarbodiimida/ N - hidroksisukcinimida, N,N' - dicikloheksilkarbodiimida/1 - hidroksi - benztriazola, 2 - (IH - benzotriazol -1 - il) -1,1,3,3 - tetrametilurea - tetrafluoroborata/1 - hidroksi - benztriazola, N,N' - karbonildiimidazola ili trifenilfosfina/ugljen tetrahlorida, i eventualno uz dodavanje baze kao što je piridin, 4 - dimetilamino - piridin, N - metil - morfolin ili trietilamin, na odgovarajući način na temperaturama između 0 i 150°C, a prvenstveno na temperaturama između 0 i 100°C. Reakcija sa odgovarajućim reaktivnim jedinjenjem eventualno se može izvršiti u prisustvu tercijarne organske baze, kao što je trietilamin, N - etil - diizopropilamin, N - metil - morfolin ili piridin ili uz primenu anhidrida u prisustvu odgovarajuće kiseline, na temperaturama između 0 i 150°C, a prvenstveno na temperaturama između 50 i 100°C.
Prateća esterifikacija ili aminiranje izvršava se na odgovarajući način reakcijom odgovarajućeg reaktivnog derivata karboksilne kiseline sa odgovarajućim alkoholom ili aminom, kao što je ranije opisano.
Prateća oksidacija atoma sumpora izvršava se prvenstveno u rastvaraču ili smeši rastvarača, npr. u vodi, vodi/piridinu, acetonu, metilenhloridu, sirćetnoj kiselini, sirćetnoj kiselini/acetanhidridu, razblaženoj sumpornoj kiselini ili trifluorosirćetnoj kiselini, zavisno od upotrebljenog oksidacionog sredstva, na odgovarajući način na temperaturama između - 80 i 100°C. Radi dobijanja odgovarajućeg sulfinilnog jedinjenja opšte formule I na odgovarajući način se izvršava oksidacija sa jednim ekvivalentom upotrebljenog oksidacionog sredstva, npr. sa vodonik peroksidom u ledenom sirćetu, trifluorosirćetnoj kiselini ili mravljoj kiselini na 0 do 20°C ili u acetonu na 0 do 60°C, sa per-kiselinom, kao što je permravlja kiselina u ledenom sirćetu ili trifluorosirćetna kiselina na 0 do 50°C ili sa m - hlorperbenzojevom kiselinom u metilen hloridu, hloroformu ili dioksanu na - 20 do 80°C, sa natrijum metaperjodatom u vodenom rastvoru metanola ili etanola na -15 do 25°C, sa bromom u ledenom sirćetu ili vodenom rastvoru sirćetne kiseline, eventualno u prisustvu slabe baze, kao što je natrijum acetat, sa N - bromsukcinimidom u etanolu, sa terc. butilhipohloritom u metanolu na - 80 do - 30°C, sa jodbenzodihloridom u vodenom rastvoru piridina na 0 do 50°C, sa azotnom kiselinom u ledenom sirćetu na 0 do 20°C, sa hromnom kiselinom u ledenom sirćetu ili u acetonu na 0 do 20°C i sa sulfurilhloridom u metilenhloridu na - 70°C, pri čemu se dobijeni tioetarski hlorni kompleks može hidrolizirati na odgovarajući način sa vodenim rastvorom etanola.
Radi dobijanja sulfonilnog jedinjenja opšte formule I na odgovarajući način se izvršava oksidacija polazeći od odgovarajućeg sulfinil jedinjenja, sa jednim ili više ekvivalenata upotrebljenog oksidacionog sredstva ili na odgovarajući način polazeći od odgovarajućeg merkapto jedinjenja, sa dva ili više ekvivalenata upotrebljenog oksidacionog sredstva, npr. sa vodonik peroksidom u ledenom sirćetu/acetanhidridu, trifluorosirćetnom kiselinom ili mravljom kiselinom na 20 do 100°C ili u acetonu na 0 do 60°C, sa per-kiselinom, kao što je permravlja kiselina ili m - hlorperbenzojeva kiselina u ledenom sirćetu, trifluorosirćetna kiselina, metilen hlorid ili hloroform na temperaturama između 0 i 60°C, sa azotnom kiselinom u ledenom sirćetu na 0 do 20°C, sa hromnom kiselinom, natrijum periodatom ili kalijum permanganatom u sirćetnoj kiselini, vodi/sumpornoj kiselini ili u acetonu na 0 do 20°.
Prateća redukcija nitrogrupe izvršava se prvenstveno hidrogenolitički, npr. sa vodonikom u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum/ugalj ili Rejni - nikl u rastvaraču, kao što je metanol, etanol, etil estar sirćetne kiseline, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili ledeno sirće, eventualno uz dodavanje kiseline, kao što je sona kiselina ili ledeno sirće, na temperaturama između 0 i 50°C, a prvenstveno na temperaturi okoline, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, a prvenstveno od 3 do 5 bara.
Prateće dobijanje odgovarajućeg smolastog jedinjenja opšte formule I na odgovarajući način se izvršava sa neorganskim cijanatom ili odgovarajućim izocijanatom ili karbamoilhloridom, a prvenstveno u rastvaraču, kao što je dimetilformamid, i eventualno u prisustvu tercijarne organske baze, kao što je trietilamin, na temperaturama između 0 i 50°C, a prvenstveno na temperaturi okoline.
Prateće dobijanje odgovarajućeg gvanidino jedinjenja opšte formule I na odgovarajući način se izvršava reakcijom sa jedinjenjem koje prenosi amino grupu, kao što je 3,5 - dimetilpirazol -1 - amidin ugljene kiseline, a prvenstveno u rastvaraču, kao što je dimetil formamid, i eventualno u prisustvu tercijarne organske baze, kao što je trietilamin, na temperturama između 0 i 50°C, a prvenstveno na temperaturi okoline.
U napred opisanim reakcijama reaktivne grupe koje su eventualno prisutne, kao što su karboksi, hidroksi, amino, alkilamino ili imino grupe, u toku reakcije mogu biti zaštićene sa uobičajenim zaštitnim grupama, koje se posle reakcije opet odvajaju.
Kao zaštitni radikali za karboksi grupu dolaze u obzir, na primer, trimetilsilil, metil, etil, terc. butil, benzil ili tetrahidropiranil grupa i
kao zaštitni radikal za hidroksi, amino, alkilamino ili imino grupu dolaze u obzir acetil, trifluoroacetil, benzoil, etoksikarbonil, terc. butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, metoksibenzil ili 2,4 - dimetoksibenzil grupa, a za amino grupu dodamo tome i ftalil grupa.
Eventualno prateće odvajanje upotrebljenog zaštitnog radikala izvršava se, na primer, hidrolitički u vodenom rastvaraču, npr. u vodi, izopropanolu/vodi, tetrahidrofuranu/vodi ili dioksanu/vodi, u prisustvu kiseline, kao što je trifluorosirćetna kiselina, sona kiselina ili sumporna kiselina ili u prisustvu alkalne baze, kao što je litijum hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, na temperaturama između 10 i 50°C.
Odvajanje benzil, metoksibenzil ili benziloksikarbonil radikala izvršava se, na primer, hidrogenolitički, npr. sa vodonikom u prisustvu katalizatora, kao što je paladijum/ugalj, u rastvaraču, kao što je metanol, etanol, etil estar sirćetne kiseline, dimetilformamid, dimetilformamid/aceton ili ledeno sirće, na temperaturama između 0 i 50°C, a prvenstveno na temperaturi okoline, i pod pritiskom vodonika od 1 do 7 bara, a prvenstveno od 3 do 5 bara.
Odvajanje metoksibenzil grupe može se izvršiti i u prisustvu oksidacionog sredstva, kao što je cer (IV) amonijum nitrat, u rastvaraču, kao što je metilen hlorid, acetonitril ili acetonitril/voda, na temperaturama između 0 i 50°C, a prvenstveno na temperaturi okoline.
Odvajanje 2,4 - dimetoksibenzil radikala izvršava se prvenstveno u trifluorosirćetnoj kiselini u prisustvu anizola.
Odvajanje terc. butil ili terc. butiloksikarbonil radikala izvršava se prvenstveno tretiranjem sa kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina ili sona kiselina, eventualno uz primenu rastvarača, kao što je metilen hlorid, dioksan, etil acetat ili etar.
Odvajanje ftalil radikala izvršava se prvenstveno u prisustvu hidrazina ili primarnog amina, kao što je metilamin, etilamin ili n - butilamin, u rastvaraču, kao što je metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda ili dioksan, na temperaturama između 20 i 50°C.
Dalje, dobijena hiralna jedinjenja opšte formule I mogu se razdvojiti na svoje enantiomere i/ili dijastereomere.
Tako se, na primer, dobijena jedinjenja opšte formule I, koja se pojavljuju u racematu, mogu razdvojiti metodama koje su po sebi poznate (vidi Allinger N. L. i Eliel E.L. u "Topics in Stereochemistrv", tom 6, Wiley Interscience, 1971) na svoje optičke antipode, a jedinjenja opšte formule I sa najmanje 2 asimetrična atoma ugljenika se zbog svojih fizičko - hemijskih karakteristika mogu razdvojiti pomoću metoda koje su po sebi poznate, npr. putem hromatografije i/ili frakcione kristalizacije, na svoje dijastereomere, koji se, ukoliko se pojavljuju u racemskom obliku, posle toga mogu razdvojiti na enantiomere, kao što je gore navedeno.
Razdvajanje enantiomera izvršava se prvenstveno stubnim razdvajanjem na hiralne faze ili kristalizacijom iz optički aktivnog rastvarača ili reakcijom sa optički aktivnom supstancom koja sa racemskim jedinjenjem obrazuje soli ili derivate, kao što su npr. estri ili amidi, a naročito sa kiselinama i njihovim aktivnim derivatima ili alkoholima, i smeše dijastereomernih soli ili derivata dobijene na ovaj način razdvajaju se, na primer usled svoje različite rastvorljivosti, pri čemu se iz čistih dijastereomernih soli ili derivata mogu osloboditi slobodni antipodi dejstvom podesnog sredstva. Posebno podesne optički aktivne kiseline su npr. D - i L - forme vinske kiseline, dibenzojeve vinske kiseline, di-o-tolil vinske kiseline, jabučne kiseline, bademove kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline, N - acetilglutaminske kiseline, asparaginske kiseline, N - acetil - asparaginske kiseline ili hinske kiseline. Kao optički aktivni alkoholi dolaze u obzir, na primer, (+) ili (-) - mentol, a kao optički aktivni acil radikal u amidima dolaze u obzir, na primer, (+) ili (-) - metiloksikarbonil radikal.
Dalje, dobijena jedinjenja formule I se mogu sa neorganskim ili organskim kiselinama prevesti u svoje soli, a naročito svoje soli koje su fiziološki prihvatljive za farmaceutsku primenu. Kao kiseline dolaze u obzir, na primer, sona kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, ćilibama kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina,
maleinska kiselina ili metansulfonska kiselina.
Osim toga, pomenuta nova jedinjenja formule I, ukoliko sadrže karboksi grupu, mogu se posle toga sa neorganskim ili organskim bazama prevesti u svoje soli, a naročito u svoje fiziološki prihvatljive soli za farmaceutsku primenu. Kao baze pri tome dolaze u obzir, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Jedinjenja opšte formule VII do XII koja se upotrebljavaju kao polazni proizvodi delimično su poznata iz literature ili su obuhvaćena u postupcima koji su poznati iz literature ili se mogu dobiti postupcima koji su opisani u napred navedenim primerima. Na primer, jedinjenja opšte formule IX su opisana u nemačkoj prijavi patenta 198 24 922.5. Dalje, jedinjenja opšte formule XI mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule I u kojima R4predstavlja C1.4- alkil - fenil grupu koja je u alkilnom delu supstituisana sa hidroksi grupom u alkilnom delu, na primer, reakcijom sa alkil ili arilsulfonilhloridima.
Kao što je napred navedeno, nova jedinjenja opšte formule I u kojoj Ripredstavlja atom vodonika ili prolek radikal, imaju vredna farmakološka svojstva, a naročito inhibirajuće dejstvo na različite kinaze, između ostalog na kinaze receptora tirozina, kao što su VEGFR2, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R i HGFR, kao i komplekse CDK-ova (kinaza zavisnih od ciklina, engl. Cvclin Dependent Kinases,), kao što su CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 i CDK9 sa njihovim specifičnim ciklinima (A, BI, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I i K) i na viralni ciklin, na proliferaciju kultivisanih humanih ćelija, a naročito endotelijalnih ćelija, npr. pri angiogenezi, ali i na proliferaciju drugih ćelija, a naročito ćelija tumora.
Biološka svojstva novih jedinjenja opšte formule (I), odnosno jedinjenja prema pronalasku su ispitana prema sledećim standardnim postupcima: Humane endotelijarne ćelije iz pupčane vrpce (HUVEC) su kultivisane u IMDM (Gibco BRL), pa im je dodat 10 %-tni fetalni goveđi serum (FBS) (Sigma), 50 (.iM/ml p - merkaptoetanola (Fluka), standardni antibiotik, 15 ug/ml faktora rasta endotelijalnih ćelija (ECGS, Collaborative Biomedical Products) i 100 pg/ml heparina (Sigma) u bocama za kultivisanje obloženim želatinom (0,2 % želatin, Sigma) na 37°C, 5 % C02u atmosferi zasićenoj vodom.
Radi ispitivanja inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema pronalasku ćelije su u toku 16 časova "izgladnjavane", tj. držane su u medijumu za kultivisanje bez faktora rasta (ECGS + heparin).
Ćelije su odstranjene iz boca za kultivisanje pomoću tripsina/EDTA i jednom su isprane u medijumu koji je sadržao serum. Posle toga po udubljenju odn. šolji je izlučeno 2,5 x IO<3>ćelija.
Proliferacija ćelija je stimulisana sa 5 ng/ml VEGF165(vascular endothelial growth factor; H. Weich, GBF Braunschweig) i 10 ug/ml heparina. U svakom slučaju na jednoj ploči nije stimulisano 6 udubljenja, odn. šolja, kao kontrola.
Jedinjenja prema pronalasku su rastvorena u 100 %-tnom dimetilsulfoksidu i dodata su kulturama u različitim razređivačima u triplikatu, pri čemu je maksimalna koncentracija dimetilsulfoksida iznosila 0,3 %.
Ćelije su inkubirane u toku 76 časova na 37°C, a onda je narednih 16 časova dodavan<3>H - timidin (0,1 u Ci/po šolji, Amersham) da bi se utvrdila sinteza DNK. Posle toga su ćelije koje su markirane pomoću radioaktivnosti imobilisane na filterskim listovima i pomoću p brojača je određena zaostala radioaktivnost. Radi određivanja inhibitorske aktivnosti jedinjenja prema pronalasku je oduzeta srednja vrednost broja ćelija koje nisu stimulisane od srednje vrednosti broja stimulisanih ćelija (u prisustvu jedinjenja prema pronalasku ili u njegovom odsustvu).
Relativna proliferacija ćelija je izračunata u procentima od kontrole (HUVEC bez inhibitora) i određena je koncentracija aktivne materije koja je izazvala usporenje proliferacije ćelija od 50 % (IC50).
Zbog svog inhibirajućeg dejstva na proliferaciju ćelija, a naročito endotelijalnih ćelija i ćelija tumora, jedinjenja opšte formule I su podesna za lečenje bolesti kod kojih važnu ulogu igra proliferacija ćelija, a naročito endotelijalnih ćelija.
Tako, na primer, proliferacija endotelijalnih ćelija, kao i neovaskularizacija koja je u vezi sa time predstavljaju odlučujući korak pri napredovanju tumora (Folkman J. et al., Nature 339, 58 - 61, (1989); Hanahan D. i Folkman J., Cell 86, 353 - 365, (1996)). Dalje, proliferacija endotelijalnih ćelija je od značaja i kod hemangioma, kod metastaziranja, reumatoidnog artritisa, psorijaze i okularne neovaskularizacije (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995)). Terapeutsku primenu inhibitora proliferacije endotelijalnih ćelija dokazali su na životinjskom modelu, na primer, O'Reillv et al. i Parangi et al. (O. Reilly M. S. et al., Cell 88, 277 - 285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93,2002-2007, (1996)).
Jedinjenja opšte formule I, njihovi tautomeri, njihovi stereoizomeri ili njihove fiziološki prihvatljive soli podesni su, na primer, za lečenje tumora (npr. karcinoma pločastog epitela, astrocitoma, Kapošijevog sarkoma, glioblastoma, raka pluća, raka bubrega, karcinoma grla i ždrela, melanoma, karcinoma jajnika, karcinoma prostate, karcinoma dojke, karcinoma malih ćelija pluća, glioma, kolorektalnog karcinoma, urogenitalnog karcinoma i gastrointestinalnog karcinoma, kao i hematoloških tumorskih bolesti, kao što je multipli mijelom), psorijaze, artritisa (npr. reumatoidnog artritisa), hemangioma, angiofibroma, očnih bolesti (npr. clijabetske retinopatije), neovaskularnog glaukoma, bolesti bubrega (npr. glomerulonefritisa), dijabetske nefropatije, maligne nefroskleroze, tromboidnog mikroangiopatskog sindroma, odbacivanja posle transplantacije i glomerulopatije, fibroznih bolesti (npr. ciroze jetre), proliferativnih bolesti mezangijalnih ćelija, arterioskleroze, oštećenja nervnih tkiva i blokiranja reokluzije krvnih sudova posle lečenja kateterom sa balonom, pri protetici krvnih sudova ili posle postavljanja mehaničkih uređaja za održavanje otvorenih krvnih sudova (npr. zalisaka) ili drugih bolesti, kod kojih ulogu igra proliferacija ćelija ili angiogeneza.
Zbog svojih bioloških svojstava jedinjenja prema pronalasku mogu da se upotrebljavaju sama ili u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima, na primer, za terapiju tumora, u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima, na primer, u kombinaciji sa inhibitorima topoizomeraze (npr. etopozidom), inhibitorima mitoze (npr. vinblastinom, taksolom), sa jedinjenjima koja interaguju sa nukleinskim kiselinama (npr. cis - platinom, ciklofosfamidom, adriamicinom), antagonistima hormona (npr. tamoksifenom), inhibitorima metaboličkih procesa (npr. 5- FU itd.), citokinima (npr. interferonima), inhibitorima kinaze, antitelima ili i u kombinaciji sa terapijom zračenjem (hemoterapijom) itd. Ove kombinacije mogu se davati istovremeno ili sekvencijalno.
Pri farmaceutskoj primeni jedinjenja prema pronalasku se daju toplokrvnim kičmenjacima, a naročito ljudima, po pravilu u dozama od 0,01 -100 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0,1 - 20 mg/kg. Ona se za davanje sjedinjuju sa jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili razređivača, npr. sa kukuruznim škrobom, laktozom, saharozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinil pirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerinom, vodom/sorbitolom, vodom/polietilenglikolom, propilen-glikolom, stearil alkoholom, karboksimetil celulozom ili masnim supstancama, kao što su smolaste masti ili njihove podesne smeše, u uobičajenim galenskim preparatima, kao što su tablete, dražeje, kapsule, praškovi, rastvori za injekcije, ampule, suspenzije, rastvori, sprejovi ili supozitorije.
Pronalazak će biti bliže opisan pomoću sledećih primera:
Upotrebljene skraćenice:
FMOC = 9 - fluorenilmetoksikarbonil
HOBt = 1 - hidroksi - IH - benzotriazol
TBTU = 0 - benzotriazol -1 - il - N,N,N\N' - tetrametilurea - tetrafluoroborat
DBU = 1,8 - diazabiciklo [5.4.0] undeci - 7 - en
Dobijanje polaznih jedinjenja
Primer za čvrstu fazu I
Ostavljeno je da se 2,0 g polimerne smole (MBHA smola, Firma Novobiochem) rastvori u 30 ml dimetilformamida. Posle toga je dodato 40 ml 30%-tnog piperidina u dimetilformamidu i mućkano je 7 minuta da bi se odvojila FMOC zaštitna grupa. Onda je smola isprana više puta sa dimetilformamidom. Posle toga je dodato 0,4 g 2 - indolinon - karboksilne kiseline (dobijanje analogno prema Langenbeck et al., Justus Liebings Ann. Chem. 499,201 - 208 (1932)), 297 mg HOBt, 706 mg TBTU i 0,9 ml N - etil - diizopropilamina u 30 ml dimetilformamida i mućkano je 1 sat. Onda je rastvor isisan i smola je isprana pet puta sa 30 ml dimetilformamida i tri puta sa 30 ml metilenhlorida. Radi sušenja kroz smolu je produvavan azot.
Prinos: 1,9 g napunjene (odn. natopljene) smole
Primer za čvrstu fazu II
1,9 g smole dobijene prema Primeru I je mešano sa 6 ml acetanhidrida i 6 ml trietil estra ortobenzojeve kiseline u toku 3 sata na 110°C. Ostavljeno je da se ohladi i smola isprana sa dimetilformamidom, pa je posle toga dodat metilenhlorid.
Prinos: 1,9 g vlažne smole
Analogno Primeru II dobijaju se sledeće napunjene (odn. natopljene) smole:
(1) Smola prevučena sa 3 - Z - (1 - etoksi - metilen) - 6 - karbamoil - 2 - indolinonom Dobijena je reakcijom smole dobijene prema Primeru I sa trietil estrom ortomravlje kiseline (2) Smola prevučena sa 3 - Z - (1 - metoksi -1 - metil - metilen) - 6 - karbamoil - 2 - indolinonom Dobija se reakcijom smole dobijene prema Primeru I sa trimetil estrom ortosirćetne kiseline (3) Smola prevučena sa 3 - Z - (1 - metoksi -1 - etil - metilen) - 6 - karbamoil - 2 - indolinonom Dobija se reakcijom smole dobijene prema Primeru I sa trimetil estrom ortopropionske kiseline (4) Smola prevučena sa 3 - Z - (1 - metoksi -1 - propil - metilen) - 6 - karbamoil - 2 - indolinonom Dobija se reakcijom proizvoda iz primera I i trimetil estra ortobuterne kiseline
Primer III
N - ( 4 - nitrofenil) - N - metil - metansulfonamid
3,0 g N - metil - 4 - nitroanilina je rastvoreno u 20 ml piridina, pa je ukapano 2,4 g hlorida metansulfonske kiseline na temperaturi okoline. Smeša je mešana u toku 12 sati na temperaturi okoline. Posle ovog vremenskog perioda smeša je sipana u vodu, istaloženi talog je isfiltriran i osušen je na 50°C u vakuumu.
Prinos: 4,0 g (87 % teorijski),
Rf - vrednost: 0,5 (silika gel, etil acetat/toluol = 7:3)
Tačka topljenja: 107 - 108°C
Primer IV
N - ( 2 - dimetilamino - etil) - N - metilsulfonil - 4 - nitroanilin
38,9 g N - metilsulfonil - 4 - nitroanilina je rastvoreno u 2,01 acetona, dodato je 51,9 g 1 - hlor - 2 - dimetilamino - etana, 77,4 g kalijum karbonata i 5,0 g natrijum jodida i smeša je mešana ukupno 4 dana na 50°C, pri čemu je posle 12 sati dodato još 25,9 g 1 - hlor - 2 - dimetilamino - etana, 49,8 g kalijum karbonata i 5,0 g natrijum jodida u 500 ml acetona, a posle 36 sati je dodato još 26,0 gr 1 - hlor - 2 dimetilamino - etana, 50,0 g kalijum karbonata i 5,0 g natrijum jodida u 100 ml acetona. Posle ovog vremenskog perioda sediment je isfiltriran i filtrat je uparen. Ostatak je pomešan sa etrom, isisan je i osušen na 40°C.
Prinos: 25,3 g (49% teorijski),
Rf - vrednost: 0,5 (silika gel, metilenhlorid/aretanol/amonijak = 9 :1: 0,1)
CnH17N304S
ESI - maseni spektar: m/z = 288 [M+H<+>]
Analogno Primeru rVdobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 4 - [N - (3 - dimetilamino - propil) - N - metilsulfonil - amino] - nitrobenzol
(2) N - karboksimetil - N - metilsulfonil - 4 - nitroanilin
(3) N - cijanometil - N - metilsulfonil - p - fenilendiamin
(4) 4 - [N - (2 - (N - benzil - N - metil - amino) - etil) - N - metilsulfonil - amino] - nitrobenzol
(5) 4 - [N - (3 - ftalimido - 2 - il - propil) - N - metilsulfonil - amino] - nitrobenzol
(6) 4 - [N - (3 - (N - benzil - N - metil - amino) - propil) - N - metilsulfonil - amino - nitrobenzol
Primer V
N - ( dimetilaminokarbonil - metil) - N - metilsulfonil - 4 - nitro - anilin
7,0 g N - karboksimetil - N - metilsulfonil - 4 - nitroanilina, 2,5 g dimetilaminhidrohlorida, 8,1 g TBTU i 3,9 g HOBT je rastvoreno u 125 ml dimetilformamida i na 0°C je dodato 17,6 ml N - etil - diizopropilamina. Smeša je mešana 4 sata na temperaturi okoline, razblažena je sa 11 vode i isisan je istaloženi talog. Posle ispiranja sa vodom, etanolom i etrom ostatak je osušen u vakuumu na 70°C. Prinos: 5,3 g (69 % teorijski),
Rf- vrednost: 0,40 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
<C>11<H>15<N>3O5S
ESI - maseni spektar: m/z = 3000 [M-H"]
Analogno Primeru V dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 4 - [N - dimetilaminokarbonilmetil) - amino] - nitrobenzol
Dobija se od 4 - (N - karboksimetil - amino) - nitrobenzola i dimetilaminhidrohlorida
(2) 4 - (N - metilaminokarbonilmetil - N - metilsulfonil - amino) - nitrobenzol
Dobija se od N - karboksimetil - N - metilsulfonil - 4 - nitroanilina i metilaminhidrohlorida
(3) 4 - [(N - (metilkarbamoil - metil) - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
Dobija se od 4 - [(N - karboksimetil - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzola i metilaminhidrohlorida
(4) 4 - [(N - (dimetilkarbamoil - metil) - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
Dobija se od 4 - [(N - karboksimetil - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzola i dimetilaminhidrohlorida
Primer VI
4 - [ N - ( 2 - dimetilamino - etil) - N - acetil - amino] - nitrobenzol
3,6 g 4 - (2 - dimetilamino - etilamino) - nitrobenzola (prema Gabbav et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) je rastvoreno u 50 ml metilenhlorida i dodato je 5,0 ml trietilamina. U ovu mešavinu polako je ukapavano 1,3 ml acetilhlorida na temperaturi okoline i smeša je 2 sata mešana na sobnoj temperaturi. Posle ovog vremenskog perioda još jednom je dodato 5,0 ml trietilamina i 1,3 ml acetilhlorida i smeša je ključala u toku naredna 2 sata. Rastvarač je odstranjen, ostatak apsorbovan.odn. rastvoren sa etil acetatom i organska faza je dva puta izmućkana sa vodom. Posle sušenja iznad MgS04rastvarač je odstranjen i ostatak je osušen u vakuumu.
Prinos: 2,0 g (45 % teorijski)
Rf- vrednost: 0,55 (silika gel, metilenhlorid/metanol/amonijak = 9:1: 0,1)
<C>12<H>17N3<0>3
ESI - maseni spektar: m/z = 252 [M+H<+>]
Analogno Primeru VI dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 4 - [N - (3 - dimetilamino - propil) - N - acetil - amino] - nitrobenzol
Dobija se od 4 - (3 - dimetilamino - propilamino) - nitrobenzola (prema Gabbav et al., J. Am. Chem. Soc. 91,5136 (1969) i acetilhlorida
(2) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - propionil - amino] - nitrobenzol Dobija se od 4 - (2 - dimetilamino - etilamino) - nitrobenzola i propionilhlorida (3) 4 - [N - acetil - N -(dimetilaminokarbonilmetil) - amino] - nitrobenzol Dobija se od 4 - [N - (dimetilaminokarbonilmetil) - amino] - nitrobenzola i acetilhlorida (4) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - butiril - amino] - nitrobenzol Dobija se od 4 - (2 - dimetilamino - etilamino) - nitrobenzola i butirilhlorida (5) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - izobutiril - amino] -nitrobenzol Dobija se od 4 - (2 - dimetilamino - etilamino) - nitrobenzola i izobutirilhlorida (6) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - benzoil - amino] - nitrobenzol Dobija se od 4 - (2 - dimetilamino - etilamino) - nitrobenzola i benzoilhlorida (7) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - acetil - amino] -1,3 - dinitrobenzol Dobija se od 4 - (2 - dimetilamino - etil - amino) -1,3 - dinitrobenzola i acetilhlorida (8) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - (furan - 2 - karbonil) - amino] - nitrobenzola Dobija se od 4 - (2 - dimetilamino - etilamino) - nitrobenzola i furan - 2 - karbonilhlorida (9) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - (2 - metoksi - benzoil) - amino] - nitrobenzol Dobija se od 4 - (2 - dimetilamino - etilamino) - nitrobenzola i 2 - metoksi - benzoilhlorida (10) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - (piridin - 3 - karbonil) - amino] - nitrobenzol Dobija se od 4 - (2 - dimetilamino - etilamino) - nitrobenzola i hlorida nikotinske kiseline (11) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - (fenil - acetil) - amino] - nitrobenzol Dobija se od 4 - (2 - dimetilamino - etilamino) - nitrobenzola i fenilacetil hlorida (12) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - acetil - amino] - 3 - brom - nitrobenzol Dobija se od 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - amino] - 3 - brom - nitrobenzola i acetilhlorida
(13) N - akriloil - N - metil - 4 - nitro - anilin
Dobija se od 4 - metilamino - nitrobenzola i hlorida akrilne kiseline
(14) N - akriloil - N - izopropil - 4 - nitro - anilin
Dobija se od 4 - izopropilamino - nitrobenzola i hlorida akrilne kiseline
(15) N - akriloil - N - benzil - 4 nitro - anilin
Dobija se od 4 - benzilamino - nitrobenzola i hlorida akrilne kiseline
(16) N - bromacetil - N - metil - 4 nitro - anilin
Dobija se od 4 - metilamino - nitrobenzola i bromacetilhlorida
(17) N - bromacetil - N - izopropil - 4 - nitro - anilina
Dobija se od 4 - izopropilamino - nitrobenzola i bromacetilhlorida
(18) N - bromacetil - N - benzil - 4 - nitro - anilin
Dobija se od 4 - benzilamino - nitrobenzola i bromaceitlhlorida
Primer VII
N - ( dimetilaminometilkarbonil) - N - metil - 4 - nitro - anilin
1,8 g dimetilaminhidrohlorida i 5,5 g kalijum karbonata je stavljeno u 80 ml acetona i dodato je 4,2 g N - bromacetil - N - metil - 4 - nitroanilina u tri dela na temperaturi okoline. Smeša je mešana 12 sati na temperaturi okoline. Posle tog vremena smeša je filtrirana i filtrat je uparen. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, dva puta je ispran sa vodom, osušen pomoću natrijum sulfata i konačno je koncentrovana rotacionim uparavanjem.
Prinos: 2,8 g (79 % teorijski)
Rf- vrednost: 0,5 (silika gel, etil acetat/metanol = 7:3)
Tačka topljenja: 121 - 122°C
Analogno Primeru VII dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) N - (piperidin -1 - il - metilkarbonil) - N - metil - 4 - nitroanilin
(2) N - (morfolin - 4 - il - metilkarbonil) - N - metil - nitroanilin
(3) N - [(4 - benzil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin
(4) N - (pirolidin -1 - il - metilkarbonil) - N - metil - 4 - nitroanilin
(5) N - [(N - aminokarbonilmetil - N - metil - amino) - metilkarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin
(6) N - [(N - benzil - N - metil - amino) - metilkarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin
(7) N - [di - (2 - metoksietil) - amino - metilkarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin
(8) N - (dimetilaminometilkarbonil) - N - izopropil - 4 - nitro - anilin
(9) N - (piperidin -1 - il - metilkarbonil) - N - izopropil - 4 - nitro - anilin
(10) N - [ (4 - terc. butoksikarbonil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil] - N - izopropil - 4 - nitro - anilin
(11) N - [(N - benzil - N - metil - amino) - metilkarbonil ] - N - benzil - 4 - nitro - anilin
(12) N - (dimetilaminometilkarbonil) - N - benzil - 4 - nitro - anilin
(13) N - (piperidin -1 - il - metilkarbonil) - N - benzil - 4 - nitro - anilin
(14) N - [di - (2 - hidroksietil) - amino - metilkarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin
(15) N - [(N - 2 - metoksietil) - N - metil - amino) - metoksikarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin (16) N - [ (N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metil - amino - metilkarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin
(17) N - [(4 - metul - piperazin -1 - il) - metilkarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin
(18) N - [ (imidazol -1 - il) - metilkarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin
(19) N - [(ftalimido - 2 - il) - metilkarbonil] - N - metil - 4 - nitroanilin
Primer VIII
N - [( 2 - dimetilamino - etil) - karbonil] - N - benzil - 4 - nitro - anilin
0,5 g dimetilaminhidrohlorida, 1,1 ml trietilamina i 1,2 g N - akriloil - N - benzil - 4 - nitro - anilina je rastvoreno u 50 ml metanola i mešano je 24 sata na temperaturi okoline. Posle ovog vremenskog perioda smeša je uparena. Ostatak je prečišćen pomoću stuba sa aluminijum oksidom (aktivnost: 2 - 3) sa metilenhloridom/etanolom 50:1 kao mobilnom fazom.
Prinos: 1,4 g (98 % teorijski)
Rf - vrednost: 0,8 (aluminijum oksid, metilenhloird/etanol = 20:1)
Tačka topljenja: 73°C
Analogno Primeru VIII dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) N - [(2 - dimetilamino - etil) - karbonil] - N - izopropil - 4 - nitro - anilin Dobija se od N - akriloil - N - izopropil - 4 - nitro - anilina i dimetilaminhidrohlorida (2) N - [ (2 - dimetilamino - etil) - karbonil] - N - metil - 4 - nitro - anilin Dobija se od N - akriloil - N - metil - 4 - nitro - anilina i dimetilaminhidrohlorida (3) N - [(2 - (4 - terc. butoksikarbonil - piperazin -1 - il) - etil) - karbonil] - N - izopropil - 4 -
nitro - anilin
Dobija se od N - akriloil - N - metil - 4 - nitro - anilina i N - terc. butoksikarbonil - piperazina (4) N - [ (2 - (piperidin -1 - il) - etil) - karbonil] - N - metil - 4 - nitro - anilin Dobija se od N - akriloil - N - metil - 4 - nitro - anilina i piperidina
(5) N - [(2 - (N - benzil - N - metil - amino) - etil) - karbonil] - N - metil - 4 - nitro - anilin Dobija se od N - akriloil - N - metil - 4 - nitro - anilina i N - benzil - N - metil - amina
Primer IX
4 - ( 4 - metil - piperazin - 1 - il) - nitrobenzol
Pomešano je 31,5 g 4 - hlor -1 - nitrobenzola i 44,4 ml 1 - metilpiperazina i mešano je 18 sati na 90°C. Postoje rastvor sipan u ledenu vodu i istaloženi talog je isisan, ispran je sa vodom i iskristalizovan je iz etanola/vode u odnosu 1:1. Ostatak je osušen na 75°C u vakuumu. Prinos: 44,0 g (99 % teorijski),
Rf - vrednost: 0,5 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 10 : 1)
Tačka topljenja: 108 -112°C
Analogno Primeru IX dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) N - (2 - dimetilaminoetil) - N - metil - 4 - nitroanilin
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitrobenzola i 1 - dimetilamino - 2 - metilamino - etana
(2) N - (3 - dimetilaminopropil) - N - metil - 4 - nitroanilin
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitrobenzola i 1 - dimetilamino - 3 - metilamino -propana
(3) 4 - (N - karboksimetil - amino) - nitrobenzol
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitrobenzola i glicina
(4) N - cikloheksil - p - fenilendiamin
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitrobenzola i cikloheksilamina
(5) 6 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilsulfonil - amino] - 3 - ftalimido - 2 - il - nitrobenzol Dobija se od 2 - nitro - 4 - ftalimido - 2 - il - fluorbenzola, N - (dimetilamino - etil) - metansulfonamida i natrijum hidrida kao baze
(6) 6 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilsulfonil - amino] -1,3 - dinitrobenzol
Dobija se od 2,4 - dinitro - hlorbenzola, N - (2 - dimetilamino - etil) - metansulfonamida i natrijum hidrida kao baze (7) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilsulfonil - amino] - 3 - hlor - nitrobenzol Dobija se od 2 - fluor - 5 - nitro - hlorbenzola, N - (2 - dimetilamino - etil) - metansulfonamida i natrijum hidrida kao baze
(8) 4 - (2 - dimetilamino - etil - amino) -1,3 - dinitrobenzol
Dobija se od 1 - hlor - 2,4 - dinitro - benzola, N, N - dimetil - etilendiamida
(9) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - (etilsulfonil) - amino] - nitrobenzol Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitro - benzola, N - (2 - dimetilamino - etil) - etansulfonamida i natrijum hidrida kao baze (10) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - propilsulfonil - amino] - nitrobenzol Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitro - benzola, N - (2 - dimetilamino - etil) - propansulfonamida i natrijum hidrida kao baze
(11) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - butilsulfonil - amino] - nitrobenzol
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitro - benzola, N - (2 - dimetilamino - etil) - butansulfonamida i natrijum hidrida kao baze
(12) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - benzilsulfonil - amino] - nitrobenzol
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitro - benzola, N - (2 - dimetilamino - etil) - C - fenilmetansulfonamida i natrijum hidrida kao baze
(13) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - fenilsulfonil - amino] - nitrobenzol
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitro - benzola, N - (2 - dimetilamino - etil) - benzolsulfonamida i natrijum hidrida kao baze
(14) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - izopropilsulfonil - amino] - nitrobenzol
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitro - benzola, N - (2 - dimetilamino - etil) - izopropansulfonamida i natrijum hidrida kao baze
(15) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - amino] - 3 - brom - nitrobenzol
Dobija se od 2 - brom -1 - fluor - 4 - nitro - benzola i N,N - dimetil - etilendiamida
(16) 4 - izopropilamino - nitrobenzol
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitro - benzola i izopropilamina
(17) 4 - benzilamino - nitrobenzol
Dobija se od 1 - fluor - 4 - nitrobenzola i benzilamina
Primer X
4 - ( imidazol - 4 - il) - nitrobenzol
9,5 g 2 - fenilimidazola je oprezno rastvoreno u 50 ml koncentrovane sumporne kiseline i ovom rastvoru je na 0°C dodato 5,8 g amonijum nitrata. Posle narednih 60 minuta mešanja na 0°C ostatak je sipan u ledenu vodu, alkalizovan je sa vodenim rastvorom amonijaka i istaloženi talog je isisan i iskristalisan je iz etanola.
Prinos: 8,0 g (64 % teorijski),
Rf- vrednost: 0,6 (silika gel, etil acetat/etanol = 10 :1)
C9H7N302
Maseni spektar: m/z = 189 [M<+>]
Analogno Primeru X dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 4 - (imidazol - 2 - il) - nitrobenzol
Dobija se od 4 - (imidazol - 2 - il) - benzola
(2) 4 - (5 - metil - imidazol - 4 - il) - nitrobenzol
Dobija se od 4 - metil - 5 - fenil - imidazola 0- Heterocvcl. Chem. 1983, 20,1277 - 1281)
Primer XI
4 - ( 2 - ( imidazol - 4 - il) - etilen) - nitrobenzol
1,5 g 4 - nitrobenzaldehida i 7,45 g (N - tritil - imidazol - 4 - il - metil) - trifenilfosfonijum hlorida je rastvoreno u 75 ml tetrahidrofurana i u ovaj rastvor je ukapano 3,0 ml DBU na temperaturi okoline. Posle narednih 120 minuta mešanja na temperaturi okoline smeša je sipana u vodu i istaloženi talog je isisan. Proizvod je apsorbovan, odn. rastvoren u 25 ml IN sone kiseline i u toku 4 sata je refluksovao (ključao u povratnom toku). Posle ovog vremenskog perioda je neutralizovan sa vodenim rastvorom amonijaka, ekstrahovan je sa etil acetatom i organska faza je isprana sa vodom, osušena je iznad natrijum sulfata i uparena je. Ostatak je prečišćen pomoću stuba sa silika gelom sa metilenhloridom/metanolom u odnosu 10:1 kao mobilnom fazom.
Prinos: 1,0 g (47 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,6 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 10:1)
Tačka topljenja: 185 - 188°C.
Primer XII
4 - ( piperidin - 1- il - metil) - nitrobenzol
40,0 g N - nitrobenzil bromida je rastvoreno u 500 ml metilenhlorida, dodato je 51,5 ml trietilamina i oprezno je ukapano 18,3 ml piperidina. Posle završetka egzotermne reakcije smeša je refluksovala u toku narednih 30 minuta. Posle hlađenja isprana je sa vodom i organska faza je osušena iznad natrijum sulfata. Posle toga organska faza je uparena.
Prinos: 36,3 g (89 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,6 (silika gel, metilenhloird/metanol = 9:1) C12H16N2O2
Maseni spektar: m/z = 221 [M<+>]
Analogno Primeru XII dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 4 - [(2,6 - dimetil - piperidin -1 - il) - metil] - nitrobenzol
(2) 3 - (N,N - dimetil - aminometil) - nitrobenzol
(3) 4 - (N,N - dimetil - aminometil) - nitrobenzol
(4) 4 - (2 - dimetilamino - etil) - nitrobenzol
(5) 4 - (2 - dietilamino - etil) - nitrobenzol
(6) 4 - (dietilamino - etil) - nitrobenzol
(7) 4 - (N - benzil - N - metil - aminometil) - nitrobenzol
(8) 4 - (N - etil - N - metil - aminometil) - nitrobenzol
(9) 4 - [N - (n - heksil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(10) 4 - (tiomorfolin - 4 - il - metil) - nitrobenzol
(11) 4 - [(4 - metil - piperazin -1 - il) - metil] - nitrobenzil
(12) 4 - (imidazol -1 - il - metil) - nitrobenzol
(13) 4 - [2 - (4 - hidroksi - piperidin -1 - il) - etil - amino] - nitrobenzol (14) 4 - [(3 - hidroksi - pirolidin -1 - il) - metil] - nitrobenzol
(15) 4 - (1,2,4 - triazol -1 - il - metil) - nitrobenzol
(16) 4 - (1,2,3 - triazol - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(17) 4 - (1,2,3 - triazol -1 - il - metil) - nitrobenzol
(18) 4 - [ (N - etoksikarbonilmetil - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
(19) 4 - [ (N - aminokarbonilmetil - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
(20) 4 - (azetidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(21) 4 - [ (di - (2 - metoksi - etil) - amino) - metil] - nitrobenzol
(22) 4 - [N - (N - terc. butoksikarbonil - 3 - amino - propil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(23) 4 - [ (N - propil - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
(24) 4 - [(N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
(25) 4 - [ (N - (3 - dimetilamino - propil) - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
(26) 4 - [(N - (2 - metoksi - etil) - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
(27) 4 - [ (N - (2 -hidroksi - etil - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
(28) 4 - [(N - (dioksolan - 2 - il - metil) - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
(29) 4 - (3 - okso - piperazin -1 - il - metil) - nitrobenzol
Primer XIII
4 -\ ( N- karboksimetil - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol
7,33 g 4 - [(N - etoksikarbonilmetil - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzola je rastvoreno u 140 ml etanola, dodato je 34,0 ml IN natrijumove lužine i smeša je mešana pola sata na temperaturi okoline. Posle ovog vremenskog perioda neutralizovana je sa 34 ml IN sone kiseline, odstranjen je rastvarač, ostatak je apsorbovan, odn. rastvoren u metilenhloridu i ekstrahovan je sa vodom. Vodena faza je uparena i ostatak je iskristalizovan iz metilenhlorida.
Prinos: 5,43 g (84 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,4 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 2:1)
<C>10<H>12N2O4
Maseni spektar: m/z = 223 [M<+>]
Primer XIV
4 - ( N - etil - aminometil) - nitrobenzol
6,0 g 4 - nitrobenzilbromida je rastvoreno u 25 ml etanola, pomešano je sa 25 ml 10% etanolskog rastvora etilamina i refluksovalo je 2 sata. Onda je rastvor koncentrovan rotacionim uparavanjem, ostatak je apsorbovan, odn. rastvoren sa metilenhloridom i ispran je sa razblaženom natrijumovom lužinom. Posle toga je uparena organska faza.
Prinos: 2,3 g (46 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,2 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 9:1) C9H12N202
ESI - maseni spektar: m/z = 179 [M<+>]
Analogno Primeru XIV dobijaju se sledeća jedinjenja: (1) 4 - [N - (4 - hlorbenzil) - aminometil] - nitrobenzol (2) 4 - (N - cikloheksil - aminometil) - nitrobenzol
(3) 4 - (N - izopropil - aminometil) - nitrobenzol
(4) 4 - (N - propil - aminometil) - nitrobenzol
(5) 4 - (N - metil - aminometil) - nitrobenzol
(6) 4 - (N - butil - aminometil) - nitrobenzol
(7) 4 - (N - metoksikarbonilmetil - aminometil) - nitrobenzol
(8) 4 - (N - benzil - aminometil) - nitrobenzol
(9) 4 - (aminometil) - nitrobenzol
(10) 4 - (pirolidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(11) 4 - (morfolin - 4 - il - metil) - nitrobenzol
(12) 4 - (heksametileniminometil) - nitrobenzol
(13) 4 - (4 - hidroksi - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(14) 4 - (4 - metoksi - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(15) 4 - (4 - metil - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(16) 4 - (4 - etil - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(17) 4 - (4 - izopropil - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(18) 4 - (4 - fenil - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(19) 4 - (4 - benzil - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(20) 4 - (4 - etoksikarbonil - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(21) 4 - (N,N - dipropil - aminometil) - nitrobenzol
(22) 4 - (4 - terc. butoksikarbonil - piperazin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(23) 4 - (2 - morfolin - 4 - il - etil) - nitrobenzol
(24) 4 - (2 - pirolidin - 4 - il - etil) - nitrobenzol
(25) 4 - (2 - piperidin - 4 - il - etil) - nitrobenzol
(26) 4 - (N - etil - N - benzil - aminometil) - nitrobenzol
(27) 4 - (N - propil - N - benzil - aminometil) - nitrobenzol
(28) 4 - [N - metil - N - 4 - hlorbenzil) - aminometil] - nitrobenzol
(29) 4 - [N - metil - N - 4 - brombenzil) - aminometil] - nitrobenzol
(30) 4 - [N - metil - N - 4 - fluorbenzil) - aminometil] - nitrobenzol
(31) 4 - [N - metil - N - 4 - metilbenzil) - aminometil] - nitrobenzol
(32) 4 - [N - metil - N - 3 - hlorbenzil) - aminometil] - nitrobenzol
(33) 4 - [N - metil - N - 3,4 - dimetoksibenzil) - aminometil] - nitrobenzol
(34) 4 - [N - metil - N - 4 - metoksibenzil) - aminometil- nitrobenzol
(35) 4 - (N - 2,2,2 - trifluoretil - N - benzil - aminometil) - nitrobenzol
(36) 4 - [N - 2,2,2 - trifluoretil - N - (4 - hlorbenzil) - aminometil] - nitrobenzol
(37) 4 - (tiomorfolin - 4 - il - metil) - nitrobenzol
(38) 4 - (acetidion -1 - il - metil) - nitrobenzol
(39) 4 - (3,4 - dihidropirolidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(40) 4 - (3,4 - dihidropiperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(41) 4 - (2 - metoksikarbonil - pirolidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(42) 4 - (3,5 - dimetil - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(43) 4 - (4 - fenil - piperazin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(44) 4 - (4 - fenil - 4 -hidroksi - piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzol
(45) 4 - [N - (3,4,5 - trimetoksibenzil - N - metil - aminometil) - nitrobenzol
(46) 4 - [N - (3,4 - dimetoksibenzil - N - etil - aminometil) ] - nitrobenzol
(47) 4 - [N - (2,6 - dihlorbenzil - N - metil - aminometil)] - nitrobenzol
(48) 4 - [N - (4 - trifluormetilbenzil - N - metil - aminometil) ] - nitrobenzol
(49) 4 - (N - benzil - N - izopropil - aminometil) - nitrobenzol
(50) 4 - (N - benzil - N - terc.butil - aminometil) - nitrobenzol
(51) 4 - (N,N - diizopropil - aminometil) - nitrobenzol
(52) 4 - (N,N - diizobutil - aminometil) - nitrobenzol
(53) 4 - (2,3,4,5 - tetrahidro - benzo(d)azepin - 3 - il - metil) - nitrobenzol
(54) 4 - (2,3 - dihidro - izoindol - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(55) 4 - (6,7 - dimetoksi -1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(56) 4 - (1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(57) 4 - [N - (2 - hidroksietil) - N - benzil - aminometil] - nitrobenzol
(58) 4 - [N - (1 - etil - pentil) - N - (piridin - 2 - il - metil) - aminometil] - nitrobenzol
(59) 4 - (piperin -1 - il - metil) -1,3 - dinitrobenzol
(60) 4 - (N - fenetil - N - metil) - dinitrobenzol
(61) 4 - [N - (3,4 - dihidroksi - fenetil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(62) 4 - [N - (3,4,5 - trimetoksi - fenetil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(63) 4 - [N - (3,4 - dimetoksi - fenetil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(64) 4 - [N - (3,4 - dihidroksi - benzil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(65) 4 - [N - (4 - hlor - benzil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(66) 4 - [N - (4 - brom - benzil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(67) 4 - [N - (4 - fluor - benzil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(68) 4 - [N - (4 - metil - benzil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(69) 4 - [N - (4 - nitro - fenetil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(70) 4 - (N - fenetil - N - benzil - aminometil) - nitrobenzol
(71) 4 - (N - fenetil - N - cikloheksil - aminometil) - nitrobenzol
(72) 4 - [N - (2 - (piridin - 2 - il) - etil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(73) 4 - [N - (4 - (piridin - 2 - il) - etil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(74) 4 - [N - (piridin - 4 - il - metil) - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(75) 4 - (N,N - dibenzil - aminometil) - nitrobenzol
(76) 4 - [N - (4 - nitro - fenetil) - N - propil - aminometil] - nitrobenzol
(77) 4 - (N - benzil - N - (3 - cijano - propil) - aminometil) - nitrobenzol
(78) 4 - (N - benzil - N - alil - aminometil) - nitrobenzol
(79) 4 - [N - benzil - N - (2,2,2 - trifluoretil) - aminometil] - nitrobenzol
(80) 4 - [N - (2 - benzo (1,3) dioksol - 5 - il - metil - N - metil - aminometil] - nitrobenzol
(81) 4 - (7 - hlor - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo(d)azepin - 3 - il - metil) - nitrobenzol
(82) 4 - (7,8 - dihlor - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo(d)azepin - 3 - il - metil) - nitrobenzol
(83) 4 - (7 - metoksi - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo(d)azepin - 3 - il - metil) - nitrobenzol
(84) 4 - (7 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo(d)azepin - 3 - il - metil) - nitrobenzol
(85) 4 - (7,8 - dimetoksi - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo(d)azepin - 3 - il - metil) - nitrobenzol
(86) 4 - (6,7 - dihlor -1,2,3,4, - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(87) 4 - (6,7 - dimetil -1,2,3,4, - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(88) 4 - (6 - hlor -1,2,3,4, - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(89) 4 - (7 - hlor -1,2,3,4, - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(90) 4 - (6 - metoksi -1,2,3,4, - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(91) 4 - (7 - metoksi -1,2,3,4, - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - nitrobenzol
(92) 4 - [(2,3,4,5 - tetrahidro - azepino(4,5 - b)pirazin - 3 - il) - metil] - nitrobenzol
(93) 4 - [(7 - amino - 2,3,4,5 - tetrahidro - azepino(4,5 - b)pirazin - 3 - il) - metil] - nitrobenzol (94) 4 - [(2 - amino - 5,6,7,8 - tetrahidro - azepino(4,5 - d)tiazol - 6 - il) - metil] - nitrobenzol (95) 4 - [(5,6,7,8 - tetrahidro - azepino(4,5 - d)tiazol - 6 - il) - metil] - nitrobenzol
Primer XV
4 - ( 1. 1 - diokso - tiomorfolin - 4 - il - metil) - nitrobenzol
6,0 g 4 - (tiomorfolin - 4 - il - metil) - nitrobenzola je rastvoreno u 100 ml metilenhlorida i lagano je dodato 10,3 g meta - hlorperbenzojeve kiseline. Posle naredna 3 sata mešanja na temperaturi okoline dobijeni talog je isfiltriran.
Prinos: 6,2 g (91 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,5 (silika gel, metilenhloird/metanol = 1:1)
<C>11<H>14N2<O>4<S>
Maseni spektar: m/z = 270 [M<+>]
Analogno Primeru XV dobija se sledeće jedinjenje:
(1) 4 - (1 - okso - tiomorfolin - 4 - il - metil) - nitrobenzol
Primer XVI
4 - [ N - ( 3 - amino - propil) - N - metilsulfonil - amino] - nitrobenzol
9,5 g 4 - [N - (ftalimido - 2 - il - propil) - N - metilsulfonil - amino] - nitrobenzola je rastvoreno u 200 ml etanola, dodato je 11,5 ml hidrazin hidrata i smeša je mešana 1,5 sati na 50°C. Posle hlađenja ostatak je zatim uparen, dodata je voda i rastvor je ekstrahovan sa metilenhloridom. Organska faza je osušena, uparena i prečišćena je pomoću stuba sa silika gelom sa metilenhloridom/metanolom/ amonijakom u odnosu 9 : 1:0,1.
Prinos: 2,5 g (39 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,2 (silika gel, metilenhloird/metanol = 9:1)
<C>io<H>i5N3<0>4<S>
ESI - maseni spektar: m/z = 272 [M-H"]
Analogno Primeru XVI dobija se sledeće jedinjenje:
(1) 6 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilsulfonil - amino] - 3 - amino - nitrobenzol
Dobija se od 6 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilsulfonil - amino] - 3 - ftalidimido - 2 - il - nitrobenzola
Primer XVII
4 - ( 1 - metil - imidazol - 2 - il) - nitrobenzol
7,5 g 4 - (imidazol - 2 - il) - nitrobenzola je rastvoreno u 50 ml dimetilsulfoksida i dodato je 5,0 g kalijum - terc. butilata na 0°C. Posle jednog sata mešanja na temperaturi okoline ukapano je 2,6 ml metil jodida i smeša je mešana jedan sat na temperaturi okoline. Posle ovog vremenskog perioda ostatak je sipan u ledenu vodu i nastali talog je isisan, ispran je sa vodom i osušen je.
Prinos: 6,1 g (76 % teorijskog),
Rf - vrednost: 0,6 (silika gel, metilenhloird/metanol = 10:1)
Tačka topljenja: 186 - 187°C.
Analogno Primeru XVII dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 4 - (1 - etil - imidazol - 2 - il) - nitrobenzol
Dobija se od 4 - (imidazol - 2 - il) - nitrobenzola i etiljodida
(2) 4 - (1 - benzil - imidazol - 2 - il) - nitrobenzol
Dobija se od 4 - (imidazol - 2 - il) - nitrobenzola i benzilbromida.
Primer XVIII
4 - [ N - ( 2 - ( 2 - metoksi - etoksi) - etil) - N - metil - amino) - metil] - nitrobenzol 5,0 g 4 - mehlaminometil - nitrobenzola je rastvoreno u 30 ml dimetilformamida i dodato je 4,6 g 2 - (2 - metoksi - etoksi) - etilhlorida. Posle šest sati mešanja na 100°C je odstranjen rastvarač i ostatak je apsorbovan, odn. rastvoren u estru sirćetne kiseline. Organska faza je isprana sa vodom i osušena je iznad natrijum sulfata. Posle odstranjivanja rastvarača ostatak je prečišćen pomoću stuba sa aluminijum oksidom (aktivnost: 2 - 3) sa toluol/etil acetatom u odnosu 5 : 1 kao mobilnom fazom. Prinos: 2,3 g (29 % teorijskog),
Rf - vrednost: 0,5 (aluminijum dioksid, toluol/etilacetat = 5:1)
C13H20N2O4
ESI - maseni spektar: m/z = 267 [M-IT]
Primer XIX
4 - ( N - etil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - nitrobenzol
2,2 g 4 - (etilaminometil) - nitrobenzola je rastvoreno u 50 ml etil acetata i mešano je sa 2,6 g di - terc. butil - dikarbonata (terc. butoksikarbonil - anhidrid) 30 minuta na temperaturi okoline. Posle toga rastvor je ispran sa vodom i uparen je.
Prinos: 3,4 g teorijski
Rf- vrednost: 0,3 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 50:1)
Tačka topljenja: 85°C
Analogno Primeru XIX dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 4 - [(4 - hlorfenil - metil) - N - terc. butoksikarbonil - aminometil] - nitrobenzol
(2) 4 - (N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - nitrobenzol
(3) 4 - (N - cikloheksil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - nitrobenzol
(4) 4 - (N - izopropil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - nitrobenzol
(5) 4 - (N - metil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - nitrobenzol
(6) 4 - (N - propil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - nitrobenzol
(7) 4 - (N - butil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - nitrobenzol
(8) 4 - (N - metoksikarbonilmetil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - nitrobenzol
(9) 4 - (N - benzil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - nitrobenzol
(10) 4 - [N - (3 - trifluoracetilamino - propil) - N - metilsulfonil - amino] - nitrobenzol
Dobija se od 4 - [N - (3 - amino - propil) - N - metilsulfonil - amino] - nitrobenzola i anhidrida trifluorsirćetne kiseline
(11) 4 - [(4 - terc. butoksikarbonil - piperazin -1 - il) - metil] - nitrobenzol
Primer XX
4 - ( piperidin - 1 - il - metil) - anilin
37,0 g 4 - (piperidin -1 - il - metil) - nitrobenzola je rastvoreno u 300 ml metanola, dodato je 8,0 g Rejni - nikla i hidrogenovano je u toku 85 minuta sa 3 bara vodonika na temperaturi okoline. Katalizator je isfiltriran i nitrat je uparen.
Prinos: 24,0 g (75 % teorijskog),
Rf - vrednost: 0,4 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
C,2H18N2
ESI - maseni spektar: m/z = 191 [M+H<+>]
Analogno Primeru VIII dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 4 - [ (2,6 - dimetil - piperidin -1 - il) - metil] - anilin
(2) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilsulfonil - p - fenilendiamin
(3) 3 - (dimetilaminometil) - anilin
(4) 4 - (dimetilaminometil) - anilin
(5) 4 - (2 - dimetilaminometil - etil) - anilin
(6) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - acetil - amino] - anilin
(7) 4 - [N - (3 - dimetilamino - propil) - N - acetil - amino] - anilin
(8) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - benzoil - amino] - anilin
(9) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - propionil - amino] - anilin
(10) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - butiril - amino] - anilin
(11) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - izobutiril - amino] - anilin
(12) 4 - (N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - anilin
(13) 4 - (N - etil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - anilin
(14) 4 - [N - (4 - hlorfenil - metil) - N - terc. butoksikarbonil) - aminometil] - anilin
(15) 4 - (N - cikloheksil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - anilin
(16) 4 - (N - izopropil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - anilin
(17) 4 - (N - propil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - anilin
(18) 4 - (N - metil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - anilin
(19) 4 - (N - butil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - anilin
(20) 4 - (N - metoksikarbonil - metil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - anilin
(21) 4 - (N - benzil - N - terc. butoksikarbonil - aminometil) - anilin
(22) 4 - (pirolidin -1 - il - metil) - anilin
(23) 4 - (morfolin - 4 - il - metil) - anilin
(24) 4 - (heksametileniminometil) - anilin
(25) 4 - (4 - hidroksi - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(26) 4 - (4 - metoksi - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(27) 4 - (4 - metil - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(28) 4 - (4 - etil - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(29) 4 - (4 - izopropil - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(30) 4 - (4 - fenil - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(31) 4 - (4 - benzil - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(32) 4 - (4 - etoksikarbonil - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(33) 4 - (N,N - dipropil -aminometil) - anilin
(34) 4 - (4 - terc. butoksikarbonil - piperazin -1 - il - metil) - anilin
(35) 4 - (2 - morfolin - 4 - il - etil) - anilin
(36) 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - anilin
(37) 4 - (2 - piperidin -1 - il - etil) - anilin
(38) 4 - (N - propil - N - benzil - aminometil) - anilin
(39) 4 - [N - (n - heksil) - N - metil - aminometil] - anilin
(40) 4 - [N - metil - N - (4 - hlorbenzil) - aminometil] - anilin (41) 4 - [N - metil - N - (4 - brombenzil) - aminometil] - anilin (42) 4 - [N - metil - N - (4 - metilbenzil) - aminometil] - anilin (43) 4 - [N - metil - N - (4 - fluorbenzil) - aminometil] - anilin (44) 4 - [N - metil - N - (3 - hlorbenzil) - aminometil] - anilin (45) 4 - [N - metil - N - (3,4 - dimetoksibenzil) - aminometil] - anilin (46) 4 - [N - metil - N - (4 - metoksibenzil) - aminometil] - anilin (47) 4 - (N - 2,2,2 - trifluoretil - N - benzil - aminometil) - anilin (48) 4 - [N - 2,2,2 - trifluoretil - N - (4 - hlorbenzil) - aminometil] - anilin
(49) 4 - (tiomorfolin - 4 - il - metil) - anilin
(50) 4 - (1 - okso - tiomorfolin - 4 - il - metil) - anilin
(51) 4 - (1,1 - diokso - tiomorfolin - 4 - il - metil) - anilin
(52) 4 - (azetidion -1 - il - metil) - anilin
(53) 4 - (3,4 - dihidropirolidin -1 - il - metil) - anilin
(54) 4 - (3,4 - dihidropiperidin -1 - il - metil) - anilin
(55) 4 - (2 - metoksikarbonil - pirolidin -1 - il - metil) - anilin
(56) 4 - (3,5 - dimetil - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(57) 4 - (4 - fenil - piperazin -1 - il - metil) - anilin
(58) 4 - (4 - fenil - 4 - hidroksi - piperidin -1 - il - metil) - anilin
(59) 4 - [N - (3,4,5 - trimetoksi - benzil) - N - metil - aminometil] - anilin
(60) 4 - [N - (3,4 - dimetoksi - benzil) - N - etil - aminometil] - anilin
(61) 4 - (N - benzil - N - etil - aminometil) - anilin
(62) 4 - [N - (2,6 - dihlorbenzil - N - metil - aminometil] - anilin
(63) 4 - [N - (4 - trifluormetilbenzil) - N - metil - aminometil] - anilin
(64) 4 - (N - benzil - N - izopropil - aminometil) - anilin
(65) 4 - (N - benzil - N - terc. butil - aminometil) - anilin
(66) 4 - (dietilamino - metil) - anilin
(67) 4 - (2 - dietilamino - etil) - anilin
(68) 4 - (N,N - diizopropil - aminometil) - anilin
(69) 4 - (N,N - diizobutil - aminometil) - anilin
(70) 4 - (2,3,4,5 - tetrahidro - benzo (d) azepin - 3 - il - metil) - anilin
(71) 4 - (2,3 - dihidro - izoindol - 2 - il - metil) - anilin
(72) 4 - (6,7 - dimetoksi -1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - anilin
(73) 4 - (1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - anilin
(74) 4 - [N - (2 - hidroksi - etil) - N - benzil - aminometil] - anilin
(75) 4 - [N - (1 - etil - pentii) - N - (piridin - 2 - il - metil) - aminometil] - anilin
(76) 4 - (piperidin -1 - il - metil) - 3 - nitro - anilin
(77) 4 - (piperidin -1 - il - metil) - 3 - amino - anilin
(78) 4 - (N - benzil - N - metil - aminometil) - anilin
(79) 4 - (N - etil - N - metil - aminometil) - anilin
(80) 4 - (N - fenetil - N - metil - aminometil) - anilin
(81) 4 - [N - (3,4 - dihidroksi - fenetil) - N - metil - aminometil] - anilin (82) 4 - [N - (3,4,5 - trimetoksi - fenetil) - N - metil - aminometil] - anilin (83) 4 - [N - (3,4 - dimetoksi - fenetil) - N - metil - aminometil] - anilin (84) 4 - [N - (3,4 - dihidroksi - benzil) - N - metil - aminometil] - anilin
(85) 4 - [N - (4 - hlor - benzil) - N - metil - aminometil] - anilin
(86) 4 - [N - (4 - brom - benzil) - N - metil - aminometil] - anilin
(87) 4 - [N - (4 - fluor - benzil) - N - metil - aminometil] - anilin
(88) 4 - [N - (4 - metil - benzil) - N - metil - aminometil] - anilin
(89) 4 - [N - (4 - nitro - fenetil) - N - metil - aminometil] - anilin
(90) 4 - (N - fenetil - N - benzil - aminometil) - anilin
(91) 4 - (N - fenetil - N - cikloheksil - aminometil) - anilin
(92) 4 - [N - (2 - (piridin - 2 - il) - etil) - N - metil - aminometil] - anilin (93) 4 - [N - (2 - (piridin - 4 - il) - etil) - N - metil - aminometil] - anilin (94) 4 - [N - (piridin - 4 - il) - metil) - N - metil - aminometil] - anilin
(95) 4 - (N,N - dibenzilaminometil) - anilin
(96) 4 - [N - (4 - nitro - benzil) - N - propil - aminometil] - anilin
(97) 4 - [N - benzil - N - (3 - cijano - propil) - aminometil] - anilin
(98) 4 - (N - benzil - N - alil - aminometil - anilin
(99) 4 - [N - benzil - N - (2,2,2 - trifluoretil) - aminometil] - anilin
(100) 4 - [(benzo(1,3)dioksol- 5 - il - metil) - metil - aminometil] - anilin
(101) 4 - (7 - hlor - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo(d) azepin - 3 - il - metil) - anilin
(102) 4 - (7,8 - dihlor - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo (d) azepin - 3 - il - metil) - anilin
(103) 4 - (7 - metoksi - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo (d)azepin - 3 - il - metil) - anilin
(104) 4 - (7 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo(d)azepin - 3 - il - metil) - anilin
(105) 4 - (7,8 - dimetoksi - 2,3,4,5 - tetrahidro - benzo (d)azepin - 3 - il - metil) - anilin
(106) 4 - (6,7 - dihlor -1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - anilin
(107) 4 - (6,7 - dimetil -1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - anilin
(108) 4 - (6 - hlor -1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - anilin
(109) 4 - (7 - hlor -1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - anilin
(110) 4 - (6 - metoksi -1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - anilin
(111) 4 - (7 - metoksi -1,2,3,4 - tetrahidro - izokinolin - 2 - il - metil) - anilin
(112) 4 - (2,3,4,5 - tetrahidro - azepino(4,5 - b)pirazin - 3 - il - metil) - anilin
(113) 4 - (7 - amino - 2,3,4,5 - tetrahidro - azepino(4,5 - b)pirazin - 3 - il - metil) - anilin
(114) 4 - (2 - amino - 5,6,7,8 - tetrahidro - azepino(4,5 - d)tiazol - 6 - il - metil) - anilin
(115) 4 - (5,6,7,8 - tetrahidro - azepino(4,5 - d)tiazol - 6 - il - metil) - anilin
(116) 4 - (4 - metil - piperazin -1 - il) - anilin
(117) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metil - amino] - anilin
(118) 4 - [N - (3 - dimetilamino - propil) - N - metil - amino] - anilin
(119) N - (3 - dimetilamino - propil) - N - metilsulfonil - p - fenilendiamin
(120) 4 - [(N - dimetilaminokarbonilmetil - N - metilsulfonil) - amino] - anilin
(121) N - (4 - aminofenil) - N - metil - metansulfonamid
(122) 4 - (imidazol - 4 - il) - anilin
(123) 4 - (tetrazol - 5 - il) - anilin
(124) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - propionil - amino] - anilin
(125) N - (dimetilaminometilkarbonil) - N - metil - p -fenilendiamin
(126) N - [ (2 - dimetilamino - etil) - karbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(127) 4 - (N - acetil - N - dimetilaminokarbonilmetil) - amino) - anilin
(128) N - metilaminokarbonilmetil - N - metilsulfonil - p - fenilendiamin
(129) N - aminokarbonilmetii - N - metilsulfonil - p - fenilendiamin
(130) 4 - (imidazolidin - 2,4 - dion - 5 - iliden - metil) - anilin
(131) 4 - (imidazolidin - 2,4 - dion - 5 - il - metil) - anilin
(132) 4 - (2 - okso - pirolidin -1 - il - metil) - anilin
(133) N - cijanometil - N - metilsulfonil - p - fenilendiamin
(134) 4 - [2 - (imidazol - 4 - il) - etil] - anilin
(135) 4 - [(4 - metil - piperazin -1 - il) - metil] - anilin
(136) 4 - [N - (2 - (N - benzil - N - metil - amino) - etil) - N - metilsulfonil - amino] - anilin
(137) 4 - [N - (3 - (N - benzil - N - metil - amino) - propil) - N - metilsulfonil - amino] - anilin
(138) N - cikloheksil - p - fenilendiamin
(139) 4 - (piridin - 4 - il - metil) - anilin
(140) 4 - (imidazol -1 - il - metil) - anilin
(141) 4 - benzil - anilin
(142) N - (3 - trifluoracetilamino - propil) - N - metilsulfonil - p - fenilendiamin
(143) 4 - amino - terc. butil estar fenilsirćetne kiseline
(144) 4 - (imidazol - 2 - il) - anilin
(145) 4 - (1 - metil - imidazol - 2 - il) - anilin
(146) 4 - (1 - etil - imidazol - 2 - il) - anilin
(147) 4 - (1 - benzil - imidazol - 2 - il) - anilin
(148) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilsulfonil - amino] - 3 - amino - anilin
(149) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metilsulfonil - amino] - 3 - hlor - anilin
(150) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - acetil - amino] - 3 - amino - anilin
(151) 4 - [N - (2 - dimetilamino - etil) - N - acetil - amino] - 3 - brom - anilin
(152) 4 - [2 - (4 - hidroksi - piperidin -1 - il) - etil - amino] - anilin
(153) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - etilsulfonil - p - fenilendiamin
(154) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - propilsulfonil - p - fenilendiamin
(155) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - izopropilsulfonil - p - fenilendiamin
(156) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - butilsulfonil - p - fenilendiamin
(157) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - benzilsulfonil - p - fenilendiamin
(158) N - (2 - dimetilamino - etil) - N - fenilsulfonil - p - fenilendiamin
(159) 4 - ((3 - hidroksi - pirolidin -1 - il) - metil) - anilin
(160) 4 - [N - (2 - dimetlamino - etil) - N - (furan - 2 - karbonil) - amino] - anilin
(161) 4 - [N - (2 - dimetlamino - etil) - N - (2 - metoksi - benzoil) amino] - anilin
(162) 4 - [N - (2 - dimetlamino - etil) - N - (piridin - 3 - karbonil) - amino] - anilin
(163) 4 - [N - (2 - dimetlamino - etil) - N - (fenil - acetil) - amino] - anilin
(164) N - (piperidin -1 - il - metilkarbonil) - N - metil - p - fenilendiamin
(165) N - (morfolin - 4 - il - metilkarbonil) - N - metil - p - fenilendiamin
(166) N - [ (4 - benzil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(167) N - (pirolidin -1 - il - metilkarbonil) - N - metil - p - fenilendiamin
(168) 4 - (5 - metil - imidazol - 4 - il) - anilin
(169) N - [(2 - dimetlamino - etil) - karbonil] - N - izopropil - p - fenilendiamin
(170) N - [(2 - dimetlamino - etil) - karbonil] - N - benzil - p - fenilendiamin
(171) N - (N - aminokarbonilmetil - N - metil - amino) - metilkarbonil) - N - metil - p - fenilendiamin
(172) N - [(N - benzil - N - metil - amino) - metilkarbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(173) N - [di - (2 - metoksietil) - amino - metilkarbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(174) N - [(2 - (4 - terc. butoksikarbonil - piperazin -1 - il) - etil) - karbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(175) N - [ (2 - (piperidin -1 - il) - etil) - karbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(176) N - [ (2 - (N - benzil - N - metil - amino) - karbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(177) N - (dimetilaminometilkarbonil) - N - izopropil - p - fenilendiamin
(178) N - (piperidin -1 - il - metilkarbonil) - N - izopropil - p - fenilendiamin
(179) N - [(4 - terc.butokskarbonil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil] - N - izopropil - p - fenilendiamin
(180) N - [(N - benzil - N - metil - amino) - metilkarbonil] - N - benzil - p - fenilendiamin
(181) N - (dimetilaminometilkarbonil) - N - benzil - p - fenilendiamin
(182) N - (piperidin -1 - il - metilkarbonil) - N - benzil - p - fenilendiamin
(183) 4 - (1,2,4 - triazol -1 - il - metil) - anilin
(184) 4 - (1,2,3 - triazol - 2 - il - metil) - anilin
(185) 4 - (1,2,3 - triazol -1 - il - metil) - anilin
(186) 4 - [(N - etoksikarbonilmetil - N - metil - amino) - metil] - anilin
(187) 4 - [(N - aminokarbonilmetil - N - metil - amino) - metil] - anilin
(188) 4 - (azetidin -1 - il - metil) - anilin
(189) 4 - [(di - (2 - metoksi - etil) - amino) - metil] - anilin
(190) 4 - [(N - (2 - (2 - metoksi - etoksi) - etil) - N - metil - amino) - metil] - anilin
(191) 4 - [N - (N - terc. butoksikarbonil - 3 - amino - propil) - N - metil - aminometil] - anilin
(192) 4 - [(N - (metilkarbonil - metil) - N - metil - amino) - metil] - anilin
(193) 4 - [(N - (dimetilkarbonil - metil) - N - metil - amino) - metil] - anilin
(194) 4 - [(N - propil - N - metil - amino) - metil] - anilin
(195) 4 - [(N - (2 -dimetilkarbonil - etil) - N - metil - amino) - metil] - anilin
(196) 4 - [ (N - (3 - dimetilkarbonil - propil) - N - metil - amino) - metil] - anilin
(197) 4 - [ (N - (2 - metoksi - etil) - N - metil - amino) - metil] - anilin
(198) 4 - [(N - (2 - hidroksi - etil) - N - metil - amino) - metil] - anilin
(199) 4 - [ (N - (dioksolan - 2 - il - metil) - N - metil - amino) - metil] - anilin
(200) 4 - (3 - okso - piperazin -1 - il - metil) - anilin
(201) N - [di - (2 - hidroksietil) - amino - metilkarbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(202) N - [N - (2 - metoksietil) - N - metil - amino) - metilkarbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(203) N - [(N - (2 - dimetilamino - etil) - N - metil - amino) - metilkarbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(204) N - [(4 - metil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(205) N - [ (imidazol -1 - il) - metilkarbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
(206) N - [ (ftalimido - 2 - il) - metilkarbonil] - N - metil - p - fenilendiamin
Primer XXI
4 - ( 4 - hidroksimetil - piperidin - 1 - il - metil - amino) - anilin
1,1 g 4 - (4 - etoksikarbonil - piperidin -1 - il - metil - amino) - anilina je suspendovano u 15 ml tetrahidrofurana. Na temperaturi okoline rastvoru je dodato 175 mg litijum borhidrida, mešan je 24 sata, ponovo je dodato 175 mg litijum borhidrida i posle narednih 7,5 sati je dodato 15 mLvode i rastvor je mešan 10 minuta. Izvršena je ekstrakcija tri puta sa po 15 mL etil acetata. Sjedinjene organske faze su isprane sa vodom i zasićenim rastvorom kuhinjske soli, osušene su iznad natrijum sulfata i koncentrovane su rotacionim uparavanjem. Ostatak je prečišćen pomoću stuba sa silika gelom sa metilenhloridom/metanolom/amonijakom u odnosu 4:1: 0,10 kao mobilnom fazom.
Prinos: 200 mg (27 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,4 (silika gel, metilenhlorid/metanol/amonijak = 4:1: 0,01)
Tačka topljenja: 157°C.
Primer XXII
4 - metoksikarbonilmetil - 3 - nitro - metil estar benzoieve kiseline
54,3 g 3 - nitro - metil estra benzojeve kiseline i 29,0 g metil estra hlorsirćetne kiseline je rastvoreno u 100 ml dimetilformamida i ovaj rastvor je na - 10°C dodat kap po kap rastvoru 78,5 g kalijum - terc. butilata u 500 ml dimetilformamida. Rastvor je mešan u toku narednih 10 minuta na temperaturi okoline i posle ovog vremenskog perioda je sipan u 350 ml koncentrovane sone kiseline u 21 ledene vode. Rastvor je mešan 0,5 sati, dobijeni talog je isisan i ispran je sa vodom. Proizvod je iskristalizovan iz 150 ml metanola i osušen je na 40°C u vakuumu.
Prinos: 48,3 g (51 % teorijskog), sadrži oko 20 %-tnog 6 - metoksikarbonilmetil - 3 - nitro - metil estra benzojeve kiseline
Rf - vrednost: 0,7 (silika gel, petroletar/etil acetat = 1:1)
Tačka topljenja: 65 - 73°C
Analogno Primeru XXII dobija se sledeće jedinjenje:
(1) 4 - metoksikarbonilmetil - 3 - nitro - etil estar benzojeve kiseline Dobija se od 4 - tioksikarbonilmeui - 3 - nitro - etil estra benzojeve kiseline
Primer XXIII
2 - indolinon - 6 - metil estar karboksi kiseline
48,3 g 4 - metoksikarbonilmetil - 3 - nitro - metil estra benzojeve kiseline je rastvoreno u 800 ml koncentrovane sirćetne kiseline, dodato je 5,0 g paladijuma na uglju (10 - procentni) i rastvor je hidrogenovan u toku 2,5 sati na temperaturi okoline i pod 50 psi. Katalizator je isfiltriran i filtrat je uparen. Ostatak je apsorbovan, odn. rastvoren u 150 ml terc. butil - metil etra, ponovo je filtriran i osušen je u vakuumu na 100°C.
Prinos: 28,6 g (98 % teorijskog),
Rf - vrednost: 0,4 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 10 :1)
Tačka topljenja: 208 - 211°C
Analogno Primeru XXIII dobija se sledeće jedinjenje:
(1) 2 - indolinon - 6 - etil estar karboksilne kiseline
Dobija se od 4 - metoksikarbonilmetil - 3 - nitro - etil estra benzojeve kiseline
Primer XXTV
1 - acetil - 3 - ( 1 - etoksi - 1 - fenilmetilen) - 6 - etoksikarbonil - 2 - indolinon
15,0 g 2 - indolinon - 6 etil estra karboksilne kiseline, 49,6 ml trietil estra ortobenzojeve kiseline i 150 ml acetanhidrida je mešano u toku 4 sata na 110°C. Posle ovog vremenskog perioda odstranjen je rastvarač, ostatak je iskristalizovan iz petroletra i osušen je u vakuumu na 50°C.
Prinos: 16,9 g (61 % teorijskog),
Rf - vrednost: 0,5 (silika gel, petroletar/metilenhlorid/etil acetat = 5:4:1)
Tačka topljenja: 98- 100°
C22<H>21<N>05
Analogno Primeru XXIV dobijaju se sledeća jedinjenja:
(1) 1 - acetil - 3 - (1 - etoksi -1 - fenilmetilen) - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon
Dobija se od 2 - indolinon - 6 - metil estra karboksilne kiseline, trietil estra benzojeve kiseline i acetanhidrida
(2) 1 - acetil - 3 - (1 - etoksi -1 - etil - metilen) - 6 - etoksikarbonil - 2 - indolinon
Dobija se od 2 - indolinon - 6 - etil estra karboksilne kiseline, trietil estra ortopropionske kiseline i acetanhidrida
Dobijanje finalnih proizvoda:
Primer 1
3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( piperidin - 1 - il - metil) - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - karbamoil - 2 - indolinon -
trifluoroacetat
300 mg smole dobijene prema Primeru II je suspendovano u 3 ml dimetilformamida i mućkano je sa 0,2 g 4 - (piperidin -1 - il - metil) - anilina u toku 22 sata na 70°C. Posle toga je izvršeno filtriranje i smola je više puta isprana sa metilenhloridom, metanolom i dimetilformamidom. Onda je u toku 2 sata dodavano 1 ml metanolskog rastvora amonijaka da bi se odvojila acetil grupa. Posle toga je, nakon
narednih ispiranja, dodato 4 ml 10%-tne trifluorosirćetne kiseline u metilen hloridu u toku 60 minuta, pa je smola odstranjena i rastvor je uparen.
Prinos: 69 mg
Rf- vrednost: 0,1 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 9:1)
C28H28N4O2
Maseni spektar: m/z = 452 (M<+>)
Primer 2
3 - Z - [ 1 - 3 - ( piperidin - 1 - il - metil) - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - karbamoil - 2 - indolinon -
trifluoroacetat
2,0 g smole dobijene prema Primeru II je reagovalo analogno Primeru 1 sa 2,0 g 3 - aminobenzil alkohola u 20 ml dimetilformamida u toku 22 sata na 70°C. Onda je rastvarač isisan i smola je isprana više puta sa dimetilformamidom i metilenhloridom. Posle toga je 200 mg smole natopljene (napunjene) vlagom suspendovano u 2 ml metilenhlorida i ostavljeno je da stoji u toku 2 sata sa 0,2 ml hlorida metansulfonske kiseline i 0,1 ml trietilamina na temperaturi okoline. Posle toga je smola više puta isprana sa metilenhlorodom, suspendovana je u 2 ml metilenhlorida i pomešana je sa 0,2 ml piperidina. Posle 1 sata smola je isprana sa metilenhloridom i dimetilformamidom, a onda je analogno Primeru 1 obrađena sa trifluorosirćetnom kiselinom.
Prinos: 15 mg
Rf- vrednost: 0,30 (silika gel, metilenhloird/metanol = 4:1)
C28H28N402
Maseni spektar: m/z = 452 (M<+>)
Primer 3
3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( piperidin - 1 - il - metil) - anilino) - 1 - fenil - metiienl - 6 - etoksikarbonil - 2 - indolinon
1,5 g 1 - acetil - 3 - (1 - etoksi -1 - fenilmetilen) - 6 - etoksikarbonil - 2 - indolinona i 1,1 g 4 - Opiperidin -1 - il - metil) - anilina je rastvoreno u 15 ml dimetilfirmamida i mešano je u toku 45 minuta na 100°C. Posle hlađenja rastvoru je dodato 5,0 ml piperidina i mešan je naredna 3 sata na temperaturi okoline. Rastvarač je odstranjen i ostatak je prečišćen pomoću stuba sa aluminijum oksidom (aktivnost: 2-3) sa metilenhloridom/etanolom (100: 3) kao mobilnom fazom.
Prinos: 1,1 g (58 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,5 (silika gel, metilenhlorid/etanol = 100: 3)
<C>3o<H>31N3<0>3
Maseni spektar: m/z = 481 [M<+>]
Primer 4
3 - Z - [ 1 - ( 4 - karboksi - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - etoksikarbonil - 2 - indolinon
485 mg 3 - Z - [1 - (4 - terc. butoksikarbonil - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - etoksikarbonil - 2 - indolinona je rastvoreno u 15 ml metilenhlorida i dodato je 6,0 ml trifluorosirćetne kiseline. Smeša je mešana 2 sata na temperaturi okoline. Posle toga je rastvarač odstranjen i ostatak je iskristalizovan iz etra.
Prinos: 375 g (87 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,3 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 10:1)
<C>25<H>20N2<O>5
Maseni spektar: m/z = 428 [M<+>]
Primer 5
3 - Z - [ 1 - ( 4 - mehiaminometil - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - etoksikarbonil - 2 - indolinon
100 mg 3 - Z - [1 - (4 - (N - benzil - N - metil - aminometil) - anilino -1 - fenil - metilen] - 6 - etoksikarbonil - 2 - indolinona je rastvoreno u 20 ml etanola, dodato je 0,2 ml IN sone kiseline i smeša je hidrogenovana u toku 70 minuta na temperaturi okoline i pritisku od 50 psi vodonika. Reakcioni rastvor je filtriran i filtrat je koncentrovan rotacionim uparavanjem. Ostatak je osušen na 100°C u vakuumu.
Prinos: 50 g (53 % teorijskog),
Rf - vrednost: 0,3 (silika gel, metilenhlorid/etanol/amonijak = 5:1: 0,01)
<C>26<H>25N303
ESI - maseni spektar: m/z = 426 [M-H ]
Primer 6
3 - Z - [ 1 - ( 4 - ureidomeni - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon
300 mg 3 - Z - [1 - (4 - aminometil - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinona je rastvoreno u 15 ml metanola i dodato je 200 ml trietilamina. Posle toga je dodato 400 mg kalijum cijanata u 5 ml vode. Posle 2 dana mešanja na temperaturi okoline reakciona smeša je koncentrovana rotacionim uparavanjem, ostatak je apsorbovan, odn. rastvoren u metilenhloridu i po jednom je ispran sa vodom i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana je rotacionim uparavanjem. Ostatak je osušen na 100°C u vakuumu.
Prinos: 100 g (21 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,7 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 5:1)
<C>25<H>22N4O4
ESI - maseni spektar: m/z = 441 [M-H~]
Primer 7
3 - Z - [ 1 - ( 4 - evanidinometil - anilino) - 1 fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon
300 mg 3- Z- [1- (4- aminometil- anilino) - 1- fenil- metilen] - 6- metoksikarbonil- 2-indolinona je rastvoreno u 5 ml dimetilformamida i dodato je 300 ml trietilamina. Posle toga je dodato 700 mg 3,5 - dimetilpirazol - 1 - amidina karboksilne kiseline u 5 ml dimetilformamida. Posle jednog dana mešanja na temperaturi okoline reakcioni rastvor je koncentrovan rotacionim uparavanjem. Ostatak je osušen na 100°C u vakuumu.
Prinos: 200 g (87 % teorijskog),
Rf - vrednost: 0,1 (reverzna faza RP 8, metanol/petoprocentni rastvor kuhinjske soli = 6:4) C25H23N5O3
Maseni spektar: m/z = 441 [M<+>]
Primer 8
3 - Z - [ 1 - ( 4 - acetilaminometil - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon
100 mg 3- Z- [1- (4- aminometil- anilino)- 1- fenil- metilen]- 6- metiksikarbonil- 2 indolinona je rastvoreno u 5 ml ledenog sirćeta, dodato je 0,1 ml hidrida sirćetne kiseline i smeša je mešana 10 minuta na temperaturi okoline. Posle ovog vremenskog perioda reakcioni rastvor je sipan u
zasićeni rastvor sode i ekstrahovan je četiri puta sa metilenhloridom. Sjedinjene organske faze su isprane sa zasićenim rastvorom kuhinjske soli, osušene su iznad natrijum sulfata i koncentrovane su rotacionim uparavanjem. Ostatak je osušen na 100°C u vakuumu.
Prinos: 20 mg (23 % teorijskog),
Rf-vrednost: 0,4 (silikagel, metilenhlorid/metanol = 10 :1)
<C>26<H>23N3O4
ESI - maseni spektar: m/z = 440 [M-H~]
Primer 9
3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( piperidin - 1 - il - metil) - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - karboksi - 2 - indolinon
0,8 g 3 - Z - [1 - (4 - (piperidin -1 - il - metil) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - etoksikarbonil - 2 - indolinona je rastvoreno u 30 ml etanola, dodato je 8,3 ml IN natrijumove lužine i smeša je mešana 1 sat na 80°C. Posle hlađenja ona je neutralisana sa 8,3 ml IN sone kiseline. Dobijeni talog je isisan, ispran je sa vodom, etanolom i etrom i osušen je u vakuumu na 100°C.
Prinos: 0,7 g (89 % teorijskog),
Rf- vrednost: 0,2 (silika gel, metilenhlorid/metanol = 5:2)
C28<H>27N3O3
Maseni spektar: m/z = 453 [M<+>]
Primer 10
3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( piperidin - 1 - il - metil) - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon
0,9 g 3 - Z- [1- (4- (piperidin - 1- il - metil) - anilino) - 1- fenil - metilen] - 6- karboksi - 2-indolinona je suspendovano u 35 ml dimetilformamida i dodato je 0,4 g karbonildiimidazola. Smeša je mešana u toku 14 sati na 80°C. Posle ovog vremenskog perioda dodato je 20 ml metanola i smeša je mešana još 3 sata na 50°C. Rastvarač je odstranjen i ostatak je prečišćen pomoću stuba sa silika gelom sa metilenhloridom/metanolom (3 :1) kao mobilnom fazom.
Prinos: 0,5 g (49 % teorijskog),
Rf - vrednost: 0,5 (aluminijum dioksid, metilenhlorid/metanol = 30 :1)
C29H29N3O3
ESI - maseni spektar: m/z = 468 [M+H<+>]
Primer 11
3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( piperidin - 1 - il - metil) - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 - karbamoil - 2 - indolinon
0,9 g 3 - Z- [1- (4- (piperidin - 1- il - metil) - anilino) - 1- fenil - metilen] - 6- karboksi - 2-indolinona, 0,8 g TBTU i 0,4 g HOBT je suspendovano u 25 ml dimetilformamida i dodato je 1,0 ml trietilamina. Smeša je mešana 15 minuta na temperaturi okoline. Posle ovog vremenskog perioda je na 10 - 15°C uvođen amonijak u vidu gasa preko 15 minuta i smeša je mešana 1,5 sati na temperaturi okoline. Nastali talog je isisan, ispran je sa vodom, etanolom i etrom i osušen je u vakuumu na 100°C.
Prinos: 0,6 g (64 % teorijskog),
Rf - vrednost: 0,4 (reverzna faza RP 8, metanol/petoprocentni rastvor kuhinjske soli = 6:4)<C>28<H>28N4O2
ESI - maseni spektar: m/z = 453 [M+H<+>]
Primer 12
3 - Z - [ 1 - ( 4 - ( N - dimetilaminometilkarbonil - N - metil ■ amino) - anilino) - 1 - fenil - metilen] - 6 ■
metoksikarbonil - 2 - indolinon x limunska kiselina
3,25 g monohidrata limunske kiseline je stavljeno u 50 ml metanola i dodato je 5,0 g 3 - Z - [1 -
(4 - (N - dimetilaminometilkarbonil - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinona, na temperaturi okoline. Dobijeni rastvor je uparen, ostatak je ispran sa etrom i iskristalizovan je iz etil acetata.
Prinos: 6,3 g (90 % teorijskog)
Rf - vrednost: 0,6 (silika gel, metilenhlorid/metanol/amonijak = 5:1: 0,01)
Tačka topljenja: 198°C
C28<H>28N405XC6H807
ESI - maseni spektar: m/z = 483 [M-H"]
Analogno Primeru 12 dobija se sledeće jedinjenje:
(473) 3 - Z - [1 - (4 - ((N - (4 - metil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon
Primer 13
Suve ampule sa 75 mg aktivne materije po 10 ml
Sastav:
Pobijanje:
Aktivna materija i manitol se rastvaraju u vodi. Posle punjenja vrši se sušenje sublimacijom. Radi dobijanja rastvora koji je spreman za upotrebu vrši se rastvaranje sa vodom za injekcije.
Primer 14
Suve ampule sa 35 mg aktivne materije po 2 ml
Sastav:
Pobijanje:
Aktivna materija i manitol se rastvaraju u vodi. Posle punjenja vrši se sušenje sublimacijom.
Radi dobijanja rastvora koji je spreman za upotrebu vrši se rastvaranje sa vodom za injekcije.
Primer 15
Tablete sa 50 mg aktivne materije
Sastav:
Pobijanje:
(1), (2) i (3) se pomešaju i granulišu se sa vodenim rastvorom od (4). Osušenom granulatu se primeša (5). Od ove smeše se presuju tablete, biplanarne, sa fasetom na obe strane i sa urezom na jednoj strani.
Prečnik tableta: 9 mm.
Primer 16
Tablete sa 350 mg aktivne materije
Sastav:
Pobijanje:
(1), (2) i (3) se pomešaju i granulišu se sa vodenim rastvorom od (4). Osušenom granulatu se primeša (5). Od ove smeše se presuju tablete, biplanarne, sa fasetom na obe strane i sa urezom na jednoj strani.
Prečnik tableta: 12 mm.
Primer 17
Kapsule sa 50 m<g>aktivne materije
Sastav:
Pobijanje:
(1) se izriba sa (3). Ova izribana masa se dodaje smeši od (2) i (4) uz intenzivno mešanje.
Ovom praškastom smešom se na mašini za punjenje kapsula pune kapsule veličine 3 od tvrdog želatina koje se spajaju naticanjem.
Primer 18
Kapsule sa 350 mg aktivne materije
Sastav:
Pobijanje:
• (1) se izriba sa (3). Ova izribana masa se dodaje smeši od (2) i (4) uz intenzivno mešanje.
Ovom praškastom smešom se na mašini za punjenje kapsula pune kapsule veličine 0 od tvrdog želatina koje se spajaju naticanjem.
Primer 19
Supozitoriie sa 100 mg aktivne materije
1 supozitorija sadrži:
Pobijanje:
Polietilen glikol se istopi zajedno sa polietilen sorbitan monostearatom. Na 40°C samlevena aktivna materija se homogeno diperguje u istopljenoj masi. Onda se ona ohladi na 38°C i izliva se u kalupe za supozitorije koji su prethodno malo ohlađeni.

Claims (7)

1. 3 - Z - [1 - (4 - (N -((4 - metil - piperazin -1 - il) - metilkarbonil) - N - metil - amino) - anilino) -1 - fenil - metilen] - 6 - metoksikarbonil - 2 - indolinon, njegovi tautomeri i njegove soli.
2. Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja prema zahtevu 1.
3. Lek koji sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 ili so prema zahtevu 2, eventualno uz jedan ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili so prema zahtevu 2 za primenu kao lek.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili so prema zahtevu 2 za primenu u lečenju prekomerne ili abnormalne proliferacije ćelija.
6. Primena jedinjenja prema zahtevu 1 ili soli prema zahtevu 2 za dobijanje leka koji je podesan za lečenje prekomerne ili abnormalne proliferacije ćelija.
7. Postupak za dobijanje leka prema zahtevu 3, naznačen time, što se jedinjenje prema zahtevu 1 ili so prema zahtevu 2 nehemijskim putem sjedinjuje sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razblaživača.
YUP-266/02A 1999-10-13 2000-10-09 Indolinon supstituisan na poziciji 6, njegovo dobijanje i njegova upotreba kao leka RS51013B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-454/08A MEP45408A (en) 1999-10-13 2000-10-09 6-position substituted indoline, production and use thereof as a medicament

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (de) 1999-10-13 1999-10-13 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2000142696 DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2000-08-31 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU26602A YU26602A (sh) 2004-11-25
RS51013B true RS51013B (sr) 2010-10-31

Family

ID=26006858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-266/02A RS51013B (sr) 1999-10-13 2000-10-09 Indolinon supstituisan na poziciji 6, njegovo dobijanje i njegova upotreba kao leka

Country Status (43)

Country Link
EP (2) EP1224170B9 (sr)
JP (2) JP4021664B2 (sr)
KR (2) KR100835546B1 (sr)
CN (1) CN100455568C (sr)
AR (1) AR026036A1 (sr)
AT (1) ATE439342T1 (sr)
AU (1) AU781939B2 (sr)
BE (1) BE2015C018I2 (sr)
BG (1) BG65983B1 (sr)
BR (1) BRPI0014735B8 (sr)
CA (1) CA2387013C (sr)
CO (1) CO5261488A1 (sr)
CY (2) CY1110067T1 (sr)
CZ (1) CZ301073B6 (sr)
DE (1) DE50015711D1 (sr)
DK (1) DK1224170T5 (sr)
EA (1) EA006080B1 (sr)
EE (1) EE05427B1 (sr)
EG (1) EG25931A (sr)
ES (1) ES2331459T3 (sr)
FR (1) FR15C0024I2 (sr)
HK (1) HK1052505B (sr)
HR (1) HRP20020306B1 (sr)
HU (2) HU230416B1 (sr)
IL (2) IL148756A0 (sr)
LT (1) LTC1224170I2 (sr)
LU (1) LU92681I2 (sr)
ME (1) MEP45408A (sr)
MX (1) MXPA02002799A (sr)
MY (1) MY127956A (sr)
NL (1) NL300725I2 (sr)
NO (3) NO322746B1 (sr)
NZ (1) NZ518489A (sr)
PE (1) PE20010671A1 (sr)
PL (1) PL207445B1 (sr)
PT (1) PT1224170E (sr)
RS (1) RS51013B (sr)
SA (1) SA01210704B1 (sr)
SI (1) SI1224170T1 (sr)
SK (1) SK287312B6 (sr)
TW (1) TWI268922B (sr)
UA (1) UA75054C2 (sr)
WO (1) WO2001027081A1 (sr)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU9598601A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2266553T3 (es) 2001-06-29 2007-03-01 Ab Science Utilizacion de derivados de la n-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias.
ES2274993T3 (es) 2001-06-29 2007-06-01 Ab Science Utilizacion de inhibidores de tirosina cinasa para el tratamiento de enfermedades alergicas.
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
WO2003002109A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
WO2003003006A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
JP2004537542A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性腸疾患（ｉｂｄ）を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤の使用
AU2002341881B2 (en) * 2001-09-27 2008-05-08 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
EP1458713B1 (en) 2001-12-27 2005-08-24 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
DE10237423A1 (de) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
WO2008026748A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
JP2010529161A (ja) * 2007-06-12 2010-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インドリノン誘導体及び癌等の症状を治療する際のそれらの使用
CA2687909C (en) 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
UY31506A1 (es) * 2007-12-03 2009-08-03 Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion
RU2525114C2 (ru) * 2007-12-03 2014-08-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения производного индолинона
ME02273B (me) 2008-06-06 2016-02-20 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kombinacija
AR072538A1 (es) * 2008-07-29 2010-09-01 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinonas, composiciones farmacéuticas y usos
US20120157472A1 (en) 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
MY162940A (en) 2009-08-19 2017-07-31 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
US9040555B2 (en) 2012-01-26 2015-05-26 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
US11230589B2 (en) 2012-11-05 2022-01-25 Foundation Medicine, Inc. Fusion molecules and uses thereof
WO2014086102A1 (zh) 2012-12-06 2014-06-12 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
CA3150658A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
EP3782604A1 (en) 2013-07-31 2021-02-24 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
CN104262232B (zh) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼泰达尼的制备方法
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一锅法制备尼达尼布的合成方法
KR20260025887A (ko) * 2015-06-06 2026-02-24 클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨 익상편을 치료하기 위한 조성물 및 방법
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN106467500A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
CN109302846B (zh) 2015-12-24 2021-05-11 莱斯彼维特有限公司 吲哚啉酮化合物及其在纤维化疾病治疗中的用途
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
CA3017308A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20190160054A1 (en) 2016-04-13 2019-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
WO2017203027A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
WO2017207643A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
AU2017274195B2 (en) 2016-06-02 2022-04-07 Ads Therapeutics Llc Compositions and methods of using nintedanib for improving glaucoma surgery success
CA3029851A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Oncternal Therapeutics, Inc. Uses of indoline compounds such as tk216 for the treatment of cancer
CN106748961A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN106748960A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的潜在杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
JP2019536812A (ja) 2016-12-12 2019-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブ
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
CN110573161A (zh) 2017-03-28 2019-12-13 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗肌营养不良的方法的尼达尼布
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы
IL273169B2 (en) 2017-10-23 2024-05-01 Boehringer Ingelheim Int New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (pf-ild)
JP7382317B2 (ja) 2017-11-17 2023-11-16 フェルミオン オサケ ユキチュア ニンテダニブを製造するための中間体として公知の２－インドリノン誘導体の合成
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
AU2019272871B2 (en) 2018-05-25 2025-02-27 Ads Therapeutics Llc A composition for treating ocular hyperemia and a method for treating ocular hyperemia with the same
WO2020070332A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 Ichnos Sciences S.A. Oxindole compounds for use as map4k1 inhibitors
US20230135671A1 (en) 2020-04-01 2023-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN112574094B (zh) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 吲哚酮衍生物及其制药用途
WO2022158956A1 (ko) 2021-01-25 2022-07-28 주식회사 나이벡 섬유화 예방 및 치료용 펩타이드
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (zh) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN119630398A (zh) 2022-08-16 2025-03-14 勃林格殷格翰国际有限公司 眼内用尼达尼布的药物制剂
TWI857798B (zh) * 2023-09-28 2024-10-01 國立臺灣大學 用於治療及/或預防腫瘤或細胞增生及纖維化疾病之吲哚啉衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE558210A (sr) * 1956-06-08
CN1129400A (zh) * 1994-05-06 1996-08-21 阿尔康实验室公司 维生素e生育酚衍生物在眼科组合物中的应用
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
WO1997025986A1 (en) * 1996-01-17 1997-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Intimal thickening inhibitors
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU781939B2 (en) 2005-06-23
EE05427B1 (et) 2011-06-15
EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
LU92681I9 (sr) 2019-01-03
NZ518489A (en) 2005-05-27
HU230416B1 (hu) 2016-05-30
LTC1224170I2 (lt) 2023-11-10
EP1224170A1 (de) 2002-07-24
HK1052505A1 (en) 2003-09-19
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
TWI268922B (en) 2006-12-21
LTPA2015015I1 (lt) 2015-04-27
LU92681I2 (fr) 2015-05-18
BG65983B1 (bg) 2010-08-31
MXPA02002799A (es) 2003-02-27
PT1224170E (pt) 2009-10-01
BRPI0014735B1 (pt) 2012-07-10
EP2157081A1 (de) 2010-02-24
FR15C0024I1 (sr) 2015-04-17
NO20021719D0 (no) 2002-04-11
MEP45408A (en) 2011-02-10
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
CY2015009PI1 (el) 2016-12-14
CN1391557A (zh) 2003-01-15
JP4021664B2 (ja) 2007-12-12
SK287312B6 (sk) 2010-06-07
JP2003511441A (ja) 2003-03-25
CO5261488A1 (es) 2003-03-31
EG25931A (en) 2012-10-24
NO2015009I1 (no) 2015-03-30
MY127956A (en) 2007-01-31
NO2015009I2 (sr) 2015-03-18
ATE439342T1 (de) 2009-08-15
CZ301073B6 (cs) 2009-10-29
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
IL148756A (en) 2007-10-31
CY1110067T1 (el) 2015-01-14
PL207445B1 (pl) 2010-12-31
CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
CY2015009PI2 (el) 2016-12-14
FR15C0024I2 (fr) 2016-08-26
EP1224170B1 (de) 2009-08-12
CN100455568C (zh) 2009-01-28
KR100857734B1 (ko) 2008-09-10
NO2023033I1 (no) 2023-09-05
SA01210704B1 (ar) 2006-12-05
WO2001027081A1 (de) 2001-04-19
NL300725I2 (nl) 2017-07-13
UA75054C2 (uk) 2006-03-15
KR100835546B1 (ko) 2008-06-09
HK1052505B (zh) 2009-06-26
KR20070095996A (ko) 2007-10-01
EE200200197A (et) 2003-06-16
IL148756A0 (en) 2002-09-12
DE50015711D1 (de) 2009-09-24
BG106587A (bg) 2003-01-31
NO20021719L (no) 2002-04-11
YU26602A (sh) 2004-11-25
NO322746B1 (no) 2006-12-04
AR026036A1 (es) 2002-12-26
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
EP1224170B9 (de) 2017-11-22
CA2387013C (en) 2009-12-29
BE2015C018I2 (sr) 2019-10-23
JP2007302697A (ja) 2007-11-22
ES2331459T3 (es) 2010-01-05
AU1023301A (en) 2001-04-23
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
EA006080B1 (ru) 2005-08-25
BRPI0014735A (pt) 2002-07-16
PE20010671A1 (es) 2001-06-28
DK1224170T3 (da) 2009-12-07
PL355433A1 (pl) 2004-04-19
KR20020038949A (ko) 2002-05-24
SI1224170T1 (sl) 2009-12-31
BRPI0014735B8 (pt) 2021-07-06
HUS1600022I1 (hu) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51013B (sr) Indolinon supstituisan na poziciji 6, njegovo dobijanje i njegova upotreba kao leka
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
JP3952369B2 (ja) 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
EP1551830B1 (de) Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
SK18222000A3 (sk) Substituované indolinóny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6858641B2 (en) Substituted indolinones
MXPA04012937A (es) Derivados de indolinona sustituidos en la posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos.
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
DE10042696A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HK1081554B (en) Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments