ES2331459T3 - Indolinonas sustituidas en posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Indolinonas sustituidas en posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDF

Info

Publication number
ES2331459T3
ES2331459T3 ES00971347T ES00971347T ES2331459T3 ES 2331459 T3 ES2331459 T3 ES 2331459T3 ES 00971347 T ES00971347 T ES 00971347T ES 00971347 T ES00971347 T ES 00971347T ES 2331459 T3 ES2331459 T3 ES 2331459T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
amino
alkyl
group
nitrobenzene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00971347T
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Heckel
Gerald Jurgen Roth
Rainer Walter
Jacobus Van Meel
Norbert Redemann
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Frank Hilberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2331459(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/de
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2331459T3 publication Critical patent/ES2331459T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, sus tautómeros, sus mezclas y sus sales.

Description

Indolinonas sustituidas en posición 6, su preparación y su uso como medicamentos.
Objeto del presente invento es el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, sus tautómeros y sus sales.
Objeto del presente invento son también sales fisiológicamente tolerables del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.
Objeto del presente invento es también un medicamento que contiene el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes.
Objeto del presente invento es también el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, para uso como medicamento.
Objeto del presente invento es también el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, para uso en el tratamiento de proliferaciones excesivas o anormales de células.
Objeto del presente invento es también el uso del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anormales de células.
Objeto del presente invento es también un procedimiento para la preparación de un medicamento, caracterizado porque por vía no química el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes.
El documento WO-A-99/15500 da a conocer indolinonas sustituidas y, en particular, 3-(anilinometilen)-2-indolinonas, y su uso como inhibidores de la proteína tirosina quinasa y serina/treonina quinasa.
El documento US-A-5.886.020 da a conocer 3-fenilmetilen-2-indolinonas y su uso para la modulación, regulación y/o inhibición de señales de tirosina quinasa.
El documento DE-A-19815020 da a conocer 3-(anilinometilen)-2-indolinonas y su uso como medicamento, que es adecuado para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anormales de células.
El compuesto de acuerdo con el invento pertenece a un grupo de indolinonas sustituidas en posición 6 de la fórmula general
1
que, por sí mismas, no pertenecen al presente invento, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan valiosas propiedades.
Los anteriores compuestos de la fórmula general I, en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo sobre tirosina-quinasas de receptores tales como VEGFR2, PDGFR\alpha, PDGFR\beta, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre una ciclina vírica (véase L. Mengtao en J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)), así como sobre la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente de células del endotelio, por ejemplo en el caso de la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, especialmente de células de tumores.
Los demás compuestos de la fórmula general I anterior, en la que R_{1} no representa ningún átomo de hidrógeno ni ningún radical de profármaco, constituyen valiosos productos intermedios para la preparación de los compuestos precedentemente mencionados.
En la fórmula general I anterior
X significa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco tal como un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo o alcanoílo C_{2-4},
R_{2} significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi C_{4-7}-carbonilo o un grupo ariloxi-carbonilo,
un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo,
un grupo alcoxi C_{2-6}-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo amino-carbonilo o metilamino-carbonilo, un grupo etilamino-carbonilo, eventualmente sustituido en la posición 2 del grupo etilo con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3} o,
si R_{4} no representa ningún grupo aminosulfonil-fenilo o
N-(alquil C_{1-5})-alquil C_{1-3}-aminocarbonil-fenilo, significa también un grupo di-(alquil C_{1-2})-amino-carbonilo,
R_{3} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo o heteroarilo,
un grupo fenilo o naftilo, un grupo fenilo o naftilo mono- o di-sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo trifluorometilo, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, realizándose en el caso de la disustitución que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y que los grupos fenilo y naftilo sin sustituir, así como los mono- y di-sustituidos, que precedentemente se han mencionado, pueden estar sustituidos adicionalmente
\quad
con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}- -alquilo C_{1-3},
\quad
con un grupo ciano, carboxi, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo,
\quad
con un grupo nitro,
\quad
con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino o amino-alquilo C_{1-3},
\quad
con un grupo alquil C_{1-3}-carbonil-amino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonil-amino, alquil C_{1-3}-carbonil-amino-alquilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonil-amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino-alquilo C_{1-3}, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonil-amino-alquilo C_{1-3} o aril-alquil C_{1-3}-sulfonil-amino,
\quad
con un grupo cicloalquil-amino, cicloalquilen-imino, cicloalquilen-imino-carbonilo, cicloalquilen-imino-alquilo C_{1-3}, cicloalquilen-imino-carbonil-alquilo C_{1-3} o cicloalquilen-imino-sulfonil-alquilo C_{1-3} en cada caso con 4 a 7 miembros de anillo, realizándose en cada caso que el grupo metileno situado en posición 4 en un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
\quad
o con un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-3},
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} significa un grupo cicloalquilo C_{3-7},
\quad
realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
o significa un grupo fenilo sustituido con el grupo R_{6}, que puede estar adicionalmente mono- o di-sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, acetil-amino, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-3}-amino-sulfonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-sulfonilo, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes y significando
R_{6} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
un grupo ciano, nitro, amino, alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometilo, fenilo, tetrazolilo o heteroarilo,
el grupo de la fórmula
2
\quad
en el que los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno pueden estar reemplazados, en cada caso independientemente uno de otro, por un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo alcoxi C_{1-3}, un grupo alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, fenil-alcoxi C_{1-3}, amino-alcoxi C_{2-3}, alquil C_{1-3}-amino-alcoxi C_{2-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alcoxi C_{2-3}, fenil-alquil C_{1-3}-amino-alcoxi C_{2-3}, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino-alcoxi C_{2-3}, cicloalquilen C_{5-7}-imino-alcoxi C_{2-3} o alquil C_{1-3}-mercapto,
un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, N-(alquil C_{1-5})-alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, piperazino-carbonilo o N-(alquil C_{1-3})-piperazino-carbonilo,
un grupo alquil C_{1-3}-amino-carbonilo o N-(alquil C_{1-5})-alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, en los que una parte de alquilo está sustituida con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo o, en posición 2 ó 3, con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, piperazino, N-(alquil C_{1-3})-piperazino o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros,
un grupo cicloalquil C_{3-7}-carbonilo,
\quad
realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de la parte de cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
\vskip1.000000\baselineskip
un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que
\quad
un grupo metileno unido con el grupo imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo o
\quad
la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o
\quad
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en cada caso, por un grupo alquilo C_{1-3} y/o
\quad
en cada caso el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino o
\quad
puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
\vskip1.000000\baselineskip
un grupo alquilo C_{1-4} sustituido con el grupo R_{7}, en donde
\quad
R_{7} significa un grupo cicloalquilo C_{3-7},
\quad
realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilo de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o puede estar reemplazado por un grupo -NH o -N(alquilo C_{1-3}),
\quad
en un grupo cicloalquilo de 5 a 7 miembros un grupo -(CH_{2})_{2} puede estar reemplazado por un grupo -CO-NH, un grupo -(CH_{2})_{3} puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH o -CO-NH-CO, o un grupo -(CH_{2})_{4} puede estar reemplazado por un grupo -NH-CO-NH-CO, pudiendo en cada caso un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno estar reemplazado por un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
por un grupo arilo o heteroarilo,
\quad
por un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3},
\quad
por un grupo amino, alquil C_{1-7}-amino, di-(alquil C_{1-7})-amino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-alquil C_{1-3})-amino,
\quad
por un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, di-(\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3})-amino o N-(dioxolan-2-il)-alquil C_{1-3}-amino,
\quad
por un grupo alquil C_{1-3}-carbonil-amino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-carbonil-amino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
por un grupo alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-sulfonil-amino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
\quad
por un grupo hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-hidroxicarbonil-alquil C_{1-3}-amino,
\quad
por un grupo guanidino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
por un grupo de la fórmula
(II),-N(R_{8})-CO-(CH_{2})_{n}-R_{9}
\quad
en la que
\quad
R_{8} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
n significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y
\quad
R_{9} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino o alcoxi C_{1-4}, un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, realizándose que el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo) o, si n representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno,
\quad
por un grupo de la fórmula
(III),-N(R_{10})-(CH_{2})_{m}-(CO)_{o}-R_{11}
\quad
en la que
\quad
R_{10} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo, aril-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}- sulfonilo, aril-sulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
\quad
m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
\quad
o significa el número 1 o, si m es uno de los números 2, 3 ó 4, significa también el número 0 y
\quad
R_{11} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino, eventualmente sustituido en la posición 1 con un grupo alquilo C_{1-3}, o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, realizándose que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
\quad
por un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, cicloalquil C_{4-7}-alquil C_{1-3}-amino o cicloalquenil C_{4-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y pudiendo estar sustituidos los grupos precedentemente mencionados, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno, con un grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo C_{2-4}, o alquilo C_{1-4},
\quad
por un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que
\quad
la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino, y/o
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y/o
\quad
el grupo metileno en posición 3 de un grupo cicloalquilen-imino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
\quad
en cada caso el grupo metileno en posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
\quad
puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(hidroxi C_{1-4}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo),
\quad
realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo cicloalquilen-imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilen-imino monocíclico de 5 a 7 miembros o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno unidos con el átomo de nitrógeno de imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo,
o R_{6} significa un grupo alquilo C_{1-4}, que está sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, o con un grupo cicloalquilen-imino-carbonilo de 4 a 7 miembros,
un grupo N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, que en la parte de alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
un grupo de la fórmula
(IV),-N(R_{12})-CO-(CH_{2})_{p}-R_{13}
en la que
\quad
R_{12} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}, o un grupo alquilo C_{1-3} sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, alquil C_{1-3}-amino-sulfonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-sulfonilo,
\quad
p significa uno de los números 0, 1, 2 ó 3 y
\quad
R_{13} adopta los significados del grupo R_{7} precedentemente mencionados o, si p representa uno de los números 1, 2 ó 3, significa también un átomo de hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
un grupo de la fórmula
(V),-N(R_{14})-(CH_{2})_{q}-(CO)_{r}-R_{15}
en la que
\quad
R_{14} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo, aril-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, heteroaril-carbonilo, heteroaril-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aril-sulfonilo, fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo, heteroaril-sulfonilo o heteroaril-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
\quad
q significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
\quad
r significa el número 1 o, si q es uno de los números 2, 3 ó 4, representa también el número 0 y
\quad
R_{15} adopta los significados del grupo R_{7} precedentemente mencionados,
\vskip1.000000\baselineskip
un grupo de la fórmula
(VI),-N(R_{16})-SO_{2}-R_{17}
en la que
\quad
R_{16} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, eventualmente sustituido en posición terminal con un grupo ciano, trifluorometil-carbonil-amino o N-(alquil C_{1-3})-trifluorometil-carbonilo, y
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R_{17} significa un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo amino sustituido con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-alquil C_{1-3}-sulfonilo y un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonil-alquilo C_{1-3},
o un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-5}-sulfonil-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenilsulfonil-amino, en los que la parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo ciano o carboxi,
\quad
pudiendo todos los grupos fenilo enlazados simplemente o condensados, que están contenidos en los radicales mencionados para R_{6}, estar mono- o di-sustituidos con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o con grupos alquilo C_{1-5}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-4}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-4})-amino-carbonilo, amino-sulfonilo, alquil C_{1-3}-amino-sulfonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-sulfonilo, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, nitro o ciano, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, o pudiendo dos átomos de hidrógeno contiguos de los grupos fenilo estar reemplazados por un grupo metilendioxi,
y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},
debiéndose entender por la expresión un grupo arilo un grupo fenilo o naftilo mono- o di-sustituido eventualmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo ciano, trifluorometilo, nitro, carboxi, amino-carbonilo, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} y por la expresión un grupo heteroarilo un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, sustituido en el esqueleto de carbonos eventualmente con un grupo alquilo C_{1-3},
\quad
conteniendo el grupo heteroarilo de 6 miembros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y
\quad
conteniendo el grupo heteroarilo de 5 miembros un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o
\quad
un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3} o un átomo de oxígeno o azufre y, adicionalmente, un átomo de nitrógeno o
\quad
un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3} y dos átomos de nitrógeno
\quad
y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono vecinos y la unión se efectúa a través de un átomo de nitrógeno o a través de un átomo de carbono de la parte heterocíclica o de un anillo de fenilo condensado,
los átomos de hidrógeno en los grupos alquilo y alcoxi precedentemente mencionados o en las partes de alquilo contenidas en los grupos de la fórmula I precedentemente mencionados pueden estar reemplazados, en parte o en su totalidad, por átomos de flúor,
las partes de alquilo y alcoxi saturadas, presentes en los grupos precedentemente mencionados, que contienen más de 2 átomos de carbono, incluyen también sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, el grupo isopropilo, terc.-butilo, isobutilo, si no se mencionó otra cosa, y
realizándose adicionalmente que el átomo de hidrógeno de un grupo carboxi presente o un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno, por ejemplo de un grupo amino, alquil-amino o imino o de un N-heterociclo saturado tal como del grupo piperidinilo, puede estar reemplazado en cada caso por un radical separable in vivo.
Por un radical separable in vivo con respecto de un grupo imino o amino se ha de entender, por ejemplo, un grupo hidroxi, un grupo acilo tal como el grupo benzoílo o piridinoílo, o un grupo alcanoílo C_{1-16} tal como el grupo formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo, un grupo aliloxi-carbonilo, un grupo alcoxi C_{1-16}-carbonilo tal como el grupo metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo, terc.-butoxi-carbonilo, pentoxi-carbonilo, hexiloxi-carbonilo, octiloxi-carbonilo, noniloxi-carbonilo, deciloxi-carbonilo, undeciloxi-carbonilo, dodeciloxi-carbonilo o hexadeciloxi-carbonilo, un grupo fenil-alcoxi C_{1-6}-carbonilo tal como el grupo benciloxi-carbonilo, fenil-etoxi-carbonilo o fenil-propoxi-carbonilo, un grupo alquil C_{1-3}-sulfonilo, alcoxi C_{2-4}-carbonilo, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{2-4}-alcoxi C_{2-4}-carbonilo o R_{e}CO-O-(R_{f}CR_{g})-O-CO, en el que
\quad
R_{e} representa un grupo alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo o fenil-alquilo C_{1-3},
\quad
R_{f} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y
\quad
R_{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o R_{e}CO-O(R_{f}CR_{g})-O, en el que R_{e} hasta R_{g} están definidos como precedentemente se ha mencionado,
\newpage
entrando en consideración adicionalmente para un grupo amino el grupo ftalimido, pudiéndose utilizar los radicales de éster precedentemente mencionados asimismo como un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi.
Los compuestos de la fórmula (I), o bien el compuesto conforme al invento se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos conocidos en principio por la bibliografía:
a. Reacción de un compuesto de la fórmula general
3
en la que
X y R_{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo,
R_{2}' posee los significados mencionados al comienzo para R_{2},
R_{18} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama, pudiendo representar uno de los radicales R_{2}' y R_{18} también un enlace con una fase sólida, formado eventualmente a través de un espaciador, y poseyendo el otro de los radicales R_{2}' y R_{18} los significados precedentemente mencionados, y Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aril-alcoxi, p.ej. un átomo de cloro o bromo, o un grupo metoxi, etoxi o benciloxi, con una amina de la fórmula general
4
en la que
R_{4} y R_{5} están definidos como se ha mencionado al comienzo,
y en caso necesario separación subsiguiente de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama, o de una fase sólida.
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo acetilo, benzoílo, etoxi-carbonilo, terc.-butiloxi-carbonilo o benciloxi-carbonilo y
como fase sólida entra en consideración una resina tal como una [4-(2',4'-dimetoxi-fenil-amino-metil)-fenoxi]-resina, efectuándose el enlace convenientemente a través del grupo amino, o una (alcohol p-benciloxi-bencílico)-resina, efectuándose el enlace convenientemente a través de un miembro intermedio tal como un derivado de 2,5-dimetoxi-4-hidroxi-bencilo.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como dimetil-formamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetil-sulfóxido, cloruro de metileno o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte tal como trietil-amina, N-etil-diisopropil-amina o hidrógeno-carbonato de sodio, a temperaturas entre 20 y 175ºC, pudiéndose separar simultáneamente un grupo protector utilizado como consecuencia de la transamidación.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general VII significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base inerte a temperaturas comprendidas entre 20 y 120ºC.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general VII significa un grupo hidroxi, alcoxi o arilalcoxi, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 200ºC.
La subsiguiente separación eventualmente necesaria de un grupo protector utilizado se lleva a cabo convenientemente o bien por hidrólisis en un disolvente acuoso o alcohólico, p.ej. en una mezcla de metanol y agua, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua, una mezcla de dioxano y agua, una mezcla de dimetilformamida y agua, metanol o etanol en presencia de una base de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC,
o ventajosamente se lleva a cabo por transamidación con una base orgánica tal como amoníaco, butil-amina, dimetil-amina o piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol, dimetilformamida y sus mezclas, o en un exceso de la amina empleada, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC.
La separación de una fase sólida utilizada se efectúa preferiblemente mediante ácido trifluoroacético y agua a temperaturas comprendidas entre 0 y 35ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{2} está definido como se mencionó al comienzo, con excepción del grupos carboxi:
Reacción de un compuesto de la fórmula general
5
en la que
R_{1} y R_{3} hasta R_{5} están definidos como se ha mencionado al comienzo, o sus derivados reactivos, con un compuesto de la fórmula general
(X),H - R_{8}
en la que
R_{19} significa un alcanol C_{1-6}, un cicloalcanol C_{4-7} o un alcohol aromático,
un alcanol C_{1-6}, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo,
un alcanol C_{2-6}, que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo amino o metil-amino, un grupo etil-amino sustituido en posición 2 del grupo etilo eventualmente con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, o un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino.
La esterificación o amidación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. En este caso, la reacción se lleva a cabo con un correspondiente ácido, preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, p. ej. en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, orto-éster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, una mezcla de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y N-hidroxisuccinimida, una mezcla de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, una mezcla de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol o una mezcla de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando adición de una base tal como piridina, 4-(dimetil-amino)-piridina, N-metil-morfolina o trietil-amina, convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, y la acilación con un compuesto correspondientemente reactivo tal como su anhídrido, éster, imidazolidas o halogenuros, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina o N-metil-morfolina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 50 y 100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
c. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo alquilo C_{1-4} sustituido con el grupo R_{7}, realizándose que
R_{7} significa un grupo amino, alquil C_{1-7}-amino, di-(alquil C_{1-7})-amino, fenilamino, N-fenil-alquil C_{1-3}-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino o di-(fenil-alquil C_{1-3})-amino,
un grupo \omega-hidroxi-alquil C_{2-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-\omega-hidro-xi-alquil C_{2-3}-amino, di-(\omega-hidroxi-alquil C_{2-3})-amino, di-(\omega-(alcoxi C_{1-3})-alquil C_{2-3})-amino o N-(dioxolan-2-il)-alquil C_{1-3}-amino,
un grupo alquil C_{1-3}-carbonil-amino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-carbonil-amino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, alquil C_{1-3}-sulfonil-amino-alquil C_{2-3}-amino o alquil C_{1-3}-sulfonil-amino-alquil C_{2-3}-N-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo de la fórmula
(III),-N(R_{10})-(CH_{2})_{m}-(CO)_{o}-R_{11}
en la que
\quad
R_{10} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo alquil C_{1-3}-carbonilo, aril-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-sulfonilo, aril-sulfonilo o fenil-alquil C_{1-3}-sulfonilo,
\quad
m significa uno de los números 1, 2, 3 ó 4,
\quad
o significa el número 1, y
\quad
R_{11} significa un grupo amino, alquil C_{1-4}-amino, di-(alquil C_{1-4})-amino, fenilamino, N-(alquil C_{1-4})-fenilamino, bencilamino, N-(alquil C_{1-4})-bencilamino, alcoxi C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, un grupo di-(alquil C_{1-4})-amino-alquil C_{1-3}-amino, eventualmente sustituido en posición 1 con un grupo alquilo C_{1-3} o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, realizándose que la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un anillo de fenilo o en cada caso el grupo metileno situado en posición 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo) o -N(benzoílo),
un grupo cicloalquil C_{4-7}-amino, cicloalquil C_{4-7}-alquil C_{1-3}-amino o cicloalquenil C_{4-7}-amino, en el que la posición 1 del anillo no participa en el doble enlace, y realizándose que los grupos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos, en cada caso adicionalmente en el átomo de nitrógeno de la amina, con un grupo cicloalquilo C_{5-7}, alquenilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4},
o un grupo cicloalquilen-imino de 4 a 7 miembros, en el que
\quad
la parte de cicloalquileno puede estar condensada con un grupo fenilo, o con un grupo oxazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino o pirimidino, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o amino, y/o
\quad
uno o dos átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-7} o fenilo y/o
\quad
el grupo metileno en posición 3 de un grupo cicloalquilen-imino de 5 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3},
\quad
en cada caso el grupo metileno en posición 3 ó 4 de un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar sustituido con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino-carbonilo, di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-amino o N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, o
\quad
puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH, -N(alquilo C_{1-3}), -N(fenilo), -N(fenil-alquilo C_{1-3}), -N(alquil C_{1-3}-carbonilo), -N(alcoxi C_{1-4}-carbonilo), -N(benzoílo) o -N(fenil-alquil C_{1-3}-carbonilo),
\quad
realizándose que un grupo metileno unido con un átomo de nitrógeno de imino del grupo cicloalquilen-imino puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, o en un grupo cicloalquilen-imino monocíclico de 5 a 7 miembros o condensado con un grupo fenilo los dos grupos metileno unidos con el átomo de nitrógeno de imino pueden estar reemplazados en cada caso por un grupo carbonilo:
reacción de un compuesto de la fórmula general
6
en la que
R_{3}, R_{5} y X están definidos como se ha mencionado al comienzo,
R_{2}' posee los significados mencionados al comienzo para R_{2},
R_{18} significa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama, pudiendo representar uno de los radicales R_{2}' y R_{18} también un enlace con una fase sólida, formado eventualmente a través de un espaciador, y poseyendo el otro de los radicales R_{2}' y R_{18} los significados precedentemente mencionados, A representa un grupo alquilo C_{1-4} y Z_{2} representa un grupo lábil, por ejemplo un grupo alquilo o arilsulfoniloxi tal como el grupo metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, con una amina de la fórmula general
(XII),H - R_{7'}
en la que
R_{7'} posee los significados mencionados precedentemente para R_{7} y, en caso necesario, subsiguiente separación de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama o de una fase sólida.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, acetonitrilo, dimetil-sulfóxido, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metilpirrolidona o sus mezclas, eventualmente bajo adición de agua como co-disolvente y/o bajo adición de una base auxiliar inerte, por ejemplo hidrógeno-carbonato de sodio, piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, quinolina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, N-etil-diciclohexilamina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano ó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, a temperaturas comprendidas entre -50ºC y +100ºC, preferiblemente entre -10ºC y +50ºC, pudiendo separarse simultáneamente un grupo protector utilizado como consecuencia de la transamidación.
La separación, eventualmente necesaria, de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo de lactama o de una fase sólida se efectúa tal como se describe precedentemente en el procedimiento (a).
Si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo alcoxicarbonilo, entonces éste se puede transformar en un correspondiente compuesto de carboxi mediante hidrólisis, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar mediante alquilación reductora en un correspondiente compuesto de alquil-amino o dialquil-amino, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar mediante acilación o sulfonación en un correspondiente compuesto de acilo o sulfonilo, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi, entonces éste se puede transformar mediante esterificación o amidación en un correspondiente compuesto de éster o amino-carbonilo, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo cicloalquilen-imino, en el que un grupo metileno está reemplazado por un átomo de azufre, entonces éste se puede transformar mediante oxidación en un correspondiente compuesto de sulfinilo o sulfonilo, o
si se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo nitro, entonces éste se puede transformar mediante reducción en un correspondiente compuesto de amino, o
un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquil-amino amino-alquilo o N-alquil-amino, entonces éste se puede transformar a continuación, mediante reacción con un correspondiente cianato, isocianato o halogenuro de carbamoílo, en un correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I, o
un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{4} representa un grupo fenilo sustituido con un grupo amino, alquil-amino, amino-alquilo o N-alquil-amino, entonces éste se puede transformar a continuación, mediante reacción con un correspondiente compuesto transferidor del grupo amidino o por reacción con un correspondiente nitrilo, en un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I.
La subsiguiente hidrólisis se efectúa preferiblemente en un disolvente acuoso, p.ej. en agua, una mezcla de metanol y agua, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua o una mezcla de dioxano y agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de un metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC.
La subsiguiente alquilación reductora se lleva a cabo preferiblemente en un apropiado disolvente tal como metanol, una mezcla de metanol y agua, una mezcla de metanol, agua y amoníaco, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico en presencia de hidrógeno excitado catalíticamente, p.ej. de hidrógeno en presencia de níquel Raney, platino o paladio sobre carbón, o en presencia de un hidruro metálico, tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, ciano-borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 80ºC.
La subsiguiente acilación o sulfonilación se lleva a cabo convenientemente con el correspondiente ácido libre o un correspondiente compuesto reactivo tal como su anhídrido, éster, imidazolida o halogenuro, preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, dietil-éter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetil-sulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -20ºC y 200ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre -20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. La reacción con el ácido libre se puede llevar a cabo eventualmente en presencia de un agente sustractor de agua, p.ej. en presencia del éster isobutílico de ácido clorofórmico, orto-éster tetraetílico de ácido carbónico, orto-éster trimetílico de ácido acético, 2,2-dimetoxi-propano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetil-cloro-silano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexil-carbodiimida, una mezcla de N,N'-diciclohexil-carbodiimida y N-hidroxi-succinimida, una mezcla de N,N'-diciclohexil-carbodiimida y 1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio, una mezcla de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio y 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonil-diimidazol o una mezcla de trifenil-fosfina y tetracloruro de carbono, y eventualmente mediando adición de una base tal como piridina, 4-(dimetil-amino)-piridina, N-metil-morfolina o trietil-amina, convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC. La reacción con un correspondiente derivado capaz de reaccionar se puede efectuar eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria, tal como trietil-amina, N-etil-diisopropil-amina, N-metil-morfolina o piridina o, en el caso de utilizar un anhídrido, en presencia del correspondiente ácido, a temperaturas comprendidas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 50 y 100ºC.
La subsiguiente esterificación o amidación se lleva a cabo convenientemente por reacción de un correspondiente derivado de ácido carboxílico capaz de reaccionar con un correspondiente alcohol o una correspondiente amina, tal como se ha descrito precedentemente.
La subsiguiente oxidación del átomo de azufre se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o en una mezcla de disolventes, p. ej. en agua, una mezcla de agua y piridina, acetona, cloruro de metileno, ácido acético, una mezcla de ácido acético y acetanhídrido, ácido sulfúrico diluido o ácido trifluoroacético, en función del agente oxidante utilizado, convenientemente a temperaturas comprendidas entre -80 y 100ºC.
Para la preparación de un correspondiente compuesto de sulfinilo de la fórmula general I, la oxidación se lleva a cabo convenientemente con un equivalente del agente oxidante utilizado, p. ej. con peróxido de hidrógeno en ácido acético glacial, ácido trifluoroacético o ácido fórmico a 0 hasta 20ºC, o en acetona a 0 hasta 60ºC, con un perácido tal como ácido perfórmico en ácido acético glacial o ácido trifluoroacético a 0 hasta 50ºC, o con ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno, cloroformo o dioxano a -20 hasta 80ºC, con metaperyodato de sodio en metanol o etanol acuoso a -15 hasta 25ºC, con bromo en ácido acético glacial o ácido acético acuoso, eventualmente en presencia de una base débil tal como acetato de sodio, con N-bromo-succinimida en etanol, con hipoclorito de terc.-butilo en metanol a -80 hasta -30ºC, con yodobenzodicloruro en piridina acuosa a 0 hasta 50ºC, con ácido nítrico en ácido acético glacial o en acetona a 0 hasta 20ºC, con ácido crómico en ácido acético glacial o en acetona a 0 hasta 20ºC y con cloruro de sulfurilo en cloruro de metileno a -70ºC, y el complejo de tioéter y cloro obtenido en este caso se hidroliza convenientemente con etanol acuoso.
Para la preparación de un compuesto de sulfonilo de la fórmula general I, la oxidación se lleva a cabo partiendo de correspondiente compuesto de sulfinilo, convenientemente con uno o varios equivalentes del agente oxidante utilizado, o partiendo de un correspondiente compuesto de mercapto, convenientemente con dos o más equivalentes del agente oxidante utilizado, p. ej. con peróxido de hidrógeno en una mezcla de ácido acético glacial y acetanhídrido, ácido trifluoroacético o en ácido fórmico a 20 hasta 100ºC, o en acetona a 0 hasta 60ºC, con un perácido tal como ácido perfórmico o ácido m-cloroperbenzoico en ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, cloruro de metileno o cloroformo, a temperaturas comprendidas entre 0 y 60ºC, con ácido nítrico en ácido acético glacial a 0 hasta 20ºC, con ácido crómico, peryodato de sodio o permanganato de potasio en ácido acético, una mezcla de agua y ácido sulfúrico o en acetona a 0 hasta 20ºC.
La subsiguiente reducción de un grupo nitro se efectúa preferiblemente por hidrogenolisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón o níquel Raney en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, una mezcla de dimetilformamida y acetona o ácido acético glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
La subsiguiente preparación de un correspondiente compuesto de urea de la fórmula general I se lleva a cabo convenientemente con un cianato inorgánico o un correspondiente isocianato o cloruro de carbamoílo, preferiblemente en un disolvente tal como dimetil-formamida y, eventualmente, en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietil-amina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
La subsiguiente preparación de un correspondiente compuesto de guanidino de la fórmula general I se lleva a cabo convenientemente por reacción con un compuesto transferidor del grupo amidino tal como amidina de ácido 3,5-dimetilpirazol-1-carboxílico, preferiblemente en un disolvente tal como dimetilformamida y, eventualmente, en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietil-amina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
En el caso de las reacciones precedentemente descritas, los grupos reactivos eventualmente presentes, tales como grupos carboxi, hidroxi, amino, alquil-amino o imino, se pueden proteger durante la reacción mediante usuales grupos protectores, que después de la reacción se separan de nuevo.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo carboxilo entra en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo y como radical protector para un grupo hidroxi, amino, alquil-amino o imino entra en consideración el grupo acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxi-carbonilo, terc.-butoxi-carabonilo, benciloxi-carbonilo, bencilo, metoxi-bencilo ó 2,4-dimetoxi-bencilo, y para el grupo amino entra en consideración adicionalmente el grupo ftalilo.
La separación eventualmente subsiguiente de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en el seno de un disolvente acuoso, p.ej. en agua, una mezcla de isopropanol y agua, una mezcla de tetrahidrofurano y agua o una mezcla de dioxano y agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base de un metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC.
La separación de un radical bencilo, metoxi-bencilo o benciloxi-carbonilo se efectúa sin embargo, por ejemplo, por hidrogenolisis, p.ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como una mezcla de paladio sobre carbón en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, una mezcla de dimetilformamida y acetona o ácido acético glacial, eventualmente mediando adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
La separación de un grupo metoxi-bencilo se puede efectuar también en presencia de un agente oxidante tal como nitrato de cerio(IV) y amonio en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o una mezcla de acetonitrilo y agua a temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente.
La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa sin embargo de modo preferente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La separación de un radical terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico eventualmente mediando utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, acetato de etilo o éter.
La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metil-amina, etil-amina o n-butil-amina, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, una mezcla de tolueno y agua o dioxano a temperaturas comprendidas entre 20 y 50ºC.
\newpage
Además, los compuestos quirales obtenidos de la fórmula general I pueden ser separados en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos obtenidos de la fórmula general I, que aparecen en forma de racematos, se pueden separar de acuerdo con métodos en sí conocidos (véase la cita de Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", volumen 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, por causa de sus diferencias físicas y químicas de acuerdo con métodos en sí conocidos, p.ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales, caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros, tal como antes se ha mencionado.
La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente mediante separación dentro de una columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como p.ej. ésteres o amidas, especialmente ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y mediante separación de la mezcla de sales diastereoisómeras obtenida de esta manera o de sus derivados, p.ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiéndose los antípodas libres poner en libertad a partir de las sales diastereoisómeras puras o sus derivados por acción de agentes apropiados. Ácidos ópticamente activos particularmente habituales son p.ej. las formas D y L de ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido di-o-tolil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido N-acetil-glutámico, ácido aspártico, ácido N-acetil-aspártico o ácido quínico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración por ejemplo (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración por ejemplo el radical (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos obtenidos de la fórmula I se pueden transformar en sus sales, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico o ácido metanosul-
fónico.
Además, los compuestos así obtenidos de la fórmula I, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, especialmente para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexil-amina, etanol-amina, dietanol-amina y trietanol-amina.
Los compuestos de las fórmulas generales VII hasta XII, utilizados como productos de partida, son en parte conocidos en la bibliografía, o éstos se obtienen de acuerdo con procedimientos conocidos por la bibliografía, o se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos descritos en lo que antecede y en los Ejemplos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general IX se describen en la solicitud de patente alemana 198 24 922.5. Además, se puede acceder a los compuestos de la fórmula general XI a partir de los compuestos de la fórmula general I, en los que R_{4} representa un grupo alquil C_{1-4}-fenilo sustituido en la parte de alquilo con un grupo hidroxi, por ejemplo por reacción con cloruros de alquil- o aril-sulfonilo.
Tal como ya se ha mencionado al comienzo, los compuestos de la fórmula general I, en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo sobre tirosina-quinasas de receptores tales como VEGFR2, PDGFR\alpha, PDGFR\beta, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre una ciclina vírica, sobre la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente de células del endotelio, por ejemplo en el caso de la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, especialmente de células de tumores.
Las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula general (I), o bien del compuesto de acuerdo con el invento se examinaron según el siguiente procedimiento convencional, como sigue:
Células endoteliales del cordón umbilical humanas (HUVEC) se cultivaron en IMDM (Gibco BRL), suplementado con suero de bovino fetal (FBS) al 10% (Sigma), \beta-mercaptoetanol 50 \muM (Fluka), antibióticos convencionales, 15 \mug/ml de factor de crecimiento de células endoteliales (ECGS, Collaborative Biomedical Products) y 100 \mug/ml de heparina (Sigma), en frascos de cultivo revestidos con gelatina (0,2% de gelatina, Sigma) a 37ºC, 5% de CO_{2} en atmósfera saturada de agua.
Para la investigación de la actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula general (I), o bien del compuesto de acuerdo con el invento se "hace ayunar" a las células durante 16 horas, es decir se las mantiene en medio de cultivo sin factores de crecimiento (ECGS + heparina). Las células de desprendieron de los frascos de cultivo mediante una mezcla de tripsina y EDTA y se lavaron una vez en medio con contenido en suero. A continuación, se sembraron 2,5 x 10^{3} células por pocillo.
\newpage
La proliferación de las células se estimuló con 5 ng/ml de VEGF_{165} (factor de crecimiento vascular endotelial; H. Weich, GBF Braunschweig) y 10 \mug/ml de heparina. Por cada placa no se estimularon en cada caso 6 pocillos como valor testigo.
Los compuestos se disolvieron en dimetil-sulfóxido al 100% y se añadieron a los cultivos en diferentes diluciones como determinaciones triples, ascendiendo la concentración máxima de dimetilsulfóxido a 0,3%.
Las células se incubaron durante 76 horas a 37ºC y luego se añadió durante otras 16 horas ^{3}H-timidina (0,1 \mu Ci/pocillo, Amersham) con el fin de determinar la síntesis de ADN. A continuación, las células marcadas radiactivamente se inmovilizaron sobre esterillas de filtro y la radiactividad incorporada se determinó en un contador \beta. Para la determinación de la actividad inhibidora de los compuestos se sustrajo el valor medio de las células no estimuladas del valor medio de las células estimuladas con factor (en presencia o ausencia de los compuestos).
La proliferación relativa de células se calculó en porcentaje del testigo (HUVEC sin inhibidor) y se derivó la concentración de principio activo que inhibe la proliferación de las células en un 50% (CI_{50}).
Por causa de su efecto inhibidor sobre la proliferación de células, en especial de células del endotelio y de células de tumores, los compuestos de la fórmula general I o bien el compuesto de acuerdo con el invento se adecuan para el tratamiento de enfermedades, en las que juega un papel la proliferación de células, en especial de células del
endotelio.
Así, por ejemplo, la proliferación de células del endotelio y la neovascularización ligada a ella representa un paso decisivo en la progresión del tumor (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. y Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)). Además, también es importante la proliferación de células del endotelio en el caso de hemangiomas, en la metastasisación, la artritis reumatoide, la psoriasis y la neovascularización ocular (Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995)). La utilidad terapéutica de inhibidores de la proliferación de células del endotelio se mostró en el modelo con animales, por ejemplo por O'Reilly et al. y Parangi et al. (O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).
Los compuestos de la fórmula general I o bien el compuesto de acuerdo con el invento, sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente compatibles se adecuan, por consiguiente, por ejemplo para el tratamiento de tumores (p.ej. carcinoma del epitelio de placas, astrocitoma, sarcoma de Kaposi, glioblastoma, cáncer de pulmones, cáncer de la vejiga, carcinoma de cuello y nuca, melanoma, carcinoma de ovarios, carcinoma de próstata, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células pequeñas, glioma, carcinoma colorrectal, cáncer urogenital y carcinoma gastrointestinal, así como enfermedades cancerígenas hematológicas tal como mieloma múltiple), de psoriasis, de artritis (p.ej. artritis reumatoide), hemangioma, angiofibroma, enfermedades de los ojos (p.ej. retinopatía diabética), glaucoma neovascular, enfermedades renales (p.ej. glomerulonefritis), nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trómbico, rechaces de trasplantes y glomerulopatía, enfermedades fibróticas (p.ej. cirrosis hepática), enfermedades proliferantes de células mesangliales, arterioesclerosis, lesiones del tejido nervioso y para la inhibición de la reoclusión de vasos después de tratamiento con catéter de balón, en la prótesis vascular o después de emplear dispositivos mecánicos para mantener abiertos los vasos (p.ej. stents), o de otras enfermedades en las que juega un papel la proliferación de células o la angiogénesis.
En virtud de sus propiedades biológicas, los compuestos o bien el compuesto de acuerdo con el invento pueden emplearse solos o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo en la terapia de tumores en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos anti-tumores, por ejemplo en combinación con inhibidores de topoisomerasa (p. ej. etopósidos), inhibidores de mitosa (p. ej. vinblastina, taxol), con compuestos que interactúan con ácidos nucleicos (p. ej. cis-platino, ciclofosfamida, adriamicina), antagonistas de hormonas (p. ej. tamoxifen), inhibidores de procesos metabólicos (p. ej. 5-FU, etc.), citoquinas (p. ej. interferones), inhibidores de quinasa, anticuerpos, o también en combinación con terapia de radiaciones, etc. Estas combinaciones se pueden administrar simultánea o secuencialmente.
En el caso de la administración farmacéutica, los compuestos se utilizan, por norma general, en el caso de vertebrados homeotermos, en especial en el hombre, en dosificaciones de 0,01-100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1-20 mg/kg. Para la administración, estos compuestos se incorporan, con una o varias sustancias de vehículo y/o agentes diluyentes inertes usuales, p.ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinil-pirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, una mezcla de agua y etanol, una mezcla de agua y glicerol, una mezcla de agua y sorbitol, una mezcla de agua y polietilenglicol, propilenglicol, alcohol estearílico, carboximetil-celulosa o sustancias que contienen grasas, tales como grasa dura o sus apropiadas mezclas, en preparados galénicos usuales tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos, soluciones para inyecciones, ampollas, suspensiones, soluciones, esprais o supositorios.
Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento con mayor detalle:
\newpage
Abreviaturas empleadas
FMOC =
9-fluorenilmetoxicarbonilo
HOBt =
1-hidroxi-1H-benzotriazol
TBTU =
tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DBU =
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos de partida Ejemplo de fase sólida I
2,0 g de resina de Rink (resina de MBHA, firma Novabiochem) se dejan hinchar en 30 ml de dimetilformamida. A continuación, se añaden 40 ml de piperidina al 30% en dimetilformamida y se sacude durante 7 minutos con el fin de separar el grupo protector de FMOC. Después, la resina se lava varias veces con dimetilformamida. A continuación, se añaden 0,4 g de ácido 2-indolinon-6-carboxílico (preparación análoga a Langenbeck et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 499, 201-208 (1932)), 297 mg de HOBt, 706 mg de TBTU y 0,9 ml de N-etil-diisopropilamina en 30 ml de dimetilformamida y se sacude durante 1 hora. Después, la solución se filtra con succión y la resina se lava cinco veces con 30 ml de dimetilformamida y tres veces con 30 ml de cloruro de metileno. Para el secado, el nitrógeno se sopla a través de la resina.
Rendimiento: 1,9 g de resina cargada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de fase sólida II
1,9 g de la resina obtenida según el Ejemplo I se agitan durante 3 horas a 110ºC con 6 ml de acetanhídrido y 6 ml de orto-éster trietílico de ácido benzoico. Después, se deja enfriar y la resina se lava con dimetilformamida y, a continuación, con cloruro de metileno.
Rendimiento: 1,9 g de resina húmeda.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo II se preparan las siguientes resinas cargadas:
(1)
Resina cargada con 3-Z-(1-etoxi-metilen)-6-carbamoil-2-indolinona
\quad
Preparada por reacción de la resina obtenida según el Ejemplo I con orto-éster trietílico de ácido fórmico.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
Resina cargada con 3-Z-(1-metoxi-1-metil-metilen)-6-carbamoil-2-indolinona
\quad
Preparada por reacción de la resina obtenida según el Ejemplo I con orto-éster trimetílico de ácido acético.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
Resina cargada con 3-Z-(1-metoxi-1-etil-metilen)-6-carabamoil-2-indolinona
\quad
Preparada por reacción de la resina obtenida según el Ejemplo I con orto-éster trimetílico de ácido propiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
Resina cargada con 3-Z-(1-metoxi-1-propil-metilen)-6-carbamoil-2-indolinona
\quad
Preparada por reacción del producto del Ejemplo I y orto-éster trimetílico de ácido butírico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo III N-(4-nitrofenil)-N-metil-metanosulfonamida
3,0 g de N-metil-4-nitroanilina se disuelven en 20 ml de piridina y se añaden gota a gota 2,4 g de cloruro de ácido metanosulfónico a la temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se vierte en agua, el precipitado resultante se separa por filtración y se seca en vacío a 50ºC.
Rendimiento: 4,0 g (87% del teórico),
valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, acetato de etilo/tolueno = 7:3)
Punto de fusión: 107-108ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IV N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-4-nitroanilina
38,9 g de N-metilsulfonil-4-nitroanilina se disuelven en 2,0 l de acetona, se añaden 51,9 g de 1-cloro-2-dimetilamino-etano, 77,4 g de carbonato de potasio y 5,0 g de yoduro de sodio, y la mezcla se agita en total durante 4 días a 50ºC, añadiéndose al cabo de 12 horas otros 25,9 g de 1-cloro-2-dimetilamino-etano, 49,8 g de carbonato de potasio y 5,0 g de yoduro de sodio en 500 ml de acetona y, al cabo de 36 horas, otros 26,0 g de 1-cloro-2-dimetilamino-etano, 50,0 g de carbonato de potasio y 5,0 g de yoduro de sodio en 100 ml de acetona. Después de este tiempo, la tanda se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se mezcla agitando con éter, se filtra con succión y se seca a 40ºC.
Rendimiento: 25,3 g (49% del teórico),
valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco = 9:1:0,1)
C_{11}H_{17}N_{3}O_{4}S
ESI-espectro de masas: m/z = 288 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IV se preparan los siguientes compuestos:
(1)
4-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenceno
(2)
N-carboximetil-N-metilsulfonil-4-nitroanilina
(3)
N-cianometil-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(4)
4-[N-(2-(N-bencil-N-metil-amino)-etil)-N-metilsulfonilamino]-nitrobenceno
(5)
4-[N-(3-ftalimido-2-il-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenceno
(6)
4-[N-(3-(N-bencil-N-metil-amino)-propil)-N-metilsulfonilamino]-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo V N-(dimetilaminocarbonil-metil)-N-metilsulfonil-4-nitroanilina
7,0 g de N-carboximetil-N-metilsulfonil-4-nitroanilina, 2,5 g de hidrocloruro de dimetilamina, 8,1 g de TBTU y 3,9 g de HOBt se disuelven en 125 ml de dimetil-formamida y, a 0ºC, se añaden 17,6 ml de N-etil-diisopropilamina. La mezcla se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente, se diluye con 1 l de agua y el precipitado resultante se filtra con succión. Después de lavar con agua, etanol y éter, el residuo se seca a 70ºC en vacío.
Rendimiento: 5,3 g (69% del teórico),
valor de R_{f}: 0,40 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{11}H_{15}N_{3}O_{5}S
ESI-espectro de masas: m/z = 300 [M-H^{-}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo V se preparan los siguientes compuestos:
(1)
4-[(N-dimetilaminocarbonilmetil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(N-carboximetil-amino)-nitrobenceno e hidrocloruro de dimetilamina.
\newpage
(2)
4-(N-metilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-amino)-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de N-carboximetil-N-metilsulfonil-4-nitroanilina e hidrocloruro de metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
4-[(N-(metilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-[(N-carboximetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno e hidrocloruro de metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
4-[(N-(dimetilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-[(N-carboximetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno e hidrocloruro de dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VI 4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-nitrobenceno
3,6 g de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno (según Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) se disuelven en 50 ml de cloruro de metileno y se añaden 5,0 ml de trietilamina. A esta mezcla se añaden lentamente, gota a gota, 1,3 ml de cloruro de acetilo a la temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo se añaden de nuevo 5,0 ml de tri-etilamina y 1,3 ml de cloruro de acetilo y se hierve a reflujo durante otras 2 horas. El disolvente se elimina, el residuo se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se extrae con agitación dos veces con agua. Después del secado sobre MgSO_{4}, el disolvente se elimina y el residuo se seca en vacío.
Rendimiento: 2,0 g (45% del teórico),
valor de R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoníaco = 9:1:0,1)
C_{12}H_{17}N_{3}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 252 [M+H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VI se preparan los siguientes compuestos:
(1)
4-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(3-dimetilamino-propilamino)-nitrobenceno (según Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) y cloruro de acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-propionil-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno y cloruro de propionilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
4-[N-acetil-N-(dimetilaminocarbonilmetil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-[N-(dimetilaminocarbonilmetil)-amino]-nitrobenceno y cloruro de acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-butiril-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno y cloruro de butirilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-isobutiril-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno y cloruro de isobutirilo.
\newpage
(6)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-benzoil-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno y cloruro de benzoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-1,3-dinitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etil-amino)-1,3-dinitrobenceno y cloruro de acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(furan-2-carbonil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno y cloruro de furan-2-carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(9)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-metoxi-benzoil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno y cloruro de 2-metoxi-benzoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(piridin-3-carbonil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno y cloruro de ácido nicotínico.
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(fenil-acetil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(2-dimetilamino-etilamino)-nitrobenceno y cloruro fenilacético.
\vskip1.000000\baselineskip
(12)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-3-bromo-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-[N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-3-bromo-nitrobenceno y cloruro de acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(13)
N-acriloil-N-metil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de 4-metilamino-nitrobenceno y cloruro de ácido acrílico.
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
N-acriloil-N-isopropil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de 4-isopropilamino-nitrobenceno y cloruro de ácido acrílico.
\vskip1.000000\baselineskip
(15)
N-acriloil-N-bencil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de 4-bencilamino-nitrobenceno y cloruro de ácido acrílico.
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
N-bromoacetil-N-metil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de 4-metilamino-nitrobenceno y cloruro de bromoacetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(17)
N-bromoacetil-N-isopropil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de 4-isopropilamino-nitrobenceno y cloruro de bromoacetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(18)
N-bromoacetil-N-bencil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de 4-bencilamino-nitrobenceno y cloruro de bromoacetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VII N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-4-nitro-anilina
1,8 g de hidrocloruro de dimetilamina y 5,5 g de carbonato de potasio se disponen en 80 ml de acetona y se añaden 4,2 g de N-bromoacetil-N-metil-4-nitroanilina en tres porciones a la temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y, por último, se concentra por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 2,8 g (79% del teórico),
valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, acetato de etilo/metanol = 7:3)
Punto de fusión: 121-122ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VII se preparan los siguientes compuestos:
(1)
N-(piperidin-1-il-metilcarbonil)-N-metil-4-nitroanilina
(2)
N-(morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-4-nitroanilina
(3)
N-[(4-bencil-piperazin-1-il)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
(4)
N-(pirrolidin-1-il-metilcarbonil)-N-metil-4-nitroanilina
(5)
N-[(N-aminocarbonil-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
(6)
N-[(N-bencil-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
(7)
N-[di-(2-metoxietil)-amino-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
(8)
N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-isopropil-4-nitroanilina
(9)
N-(piperidin-1-il-metilcarbonil)-N-isopropil-4-nitroanilina
(10)
N-[(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-metilcarbonil-N-isopropil-4-nitroanilina
(11)
N-[(N-bencil-N-metil-amino)-metilcarbonil)-N-bencil-4-nitroanilina
(12)
N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-bencil-4-nitroanilina
(13)
N-(piperidin-1-il-metilcarbonil)-N-bencil-4-nitroanilina
(14)
N-[di-(2-hidroxietil)-amino-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
(15)
N-[(N-(2-metoxietil)-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
(16)
N-[(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
(17)
N-[(4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
(18)
N-[(imidazol-1-il)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
(19)
N-[(ftalimido-2-il)-metilcarbonil]-N-metil-4-nitroanilina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo VIII N-[(2-dimetilamino-etil)-carbonil]-N-bencil-4-nitro-anilina
0,5 g de hidrocloruro de dimetilamina, 1,1 ml de trietilamina y 1,2 g de N-acriloil-N-bencil-4-nitro-anilina se disuelven en 50 ml de metanol y se agitan durante 24 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se concentra. El residuo se purifica a través de una columna de óxido de aluminio (actividad 2-3) con una mezcla de cloruro de metileno y etanol 50:1 como agente eluyente.
Rendimiento: 1,4 g (98% del teórico),
valor de R_{f}: 0,8 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 20:1)
Punto de fusión: 73ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VIII se preparan los siguientes compuestos:
(1)
N-[(2-dimetilamino-etil)-carbonil]-N-isopropil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de N-acriloil-N-isopropil-4-nitro-anilina e hidrocloruro de dimetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
N-[(2-dimetilamino-etil)-carbonil]-N-metil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de N-acriloil-N-metil-4-nitro-anilina e hidrocloruro de dimetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
N-[(2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-etil)-carbonil]-N-metil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de N-acriloil-N-metil-4-nitro-anilina y N-terc-butoxicarbonil-piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
N-[(2-piperidin-1-il)-etil)-carbonil]-N-metil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de N-acriloil-N-metil-4-nitro-anilina y piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
N-[(2-(N-bencil-N-metil-amino)-etil)-carbonil]-N-metil-4-nitro-anilina
\quad
Preparada a partir de N-acriloil-N-metil-4-nitro-anilina y N-bencil-N-metil-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo IX 4-(4-metil-piperazin-1-il)-nitrobenceno
31,5 g de 4-cloro-1-nitrobenceno y 44,4 ml de 1-metilpiperazina se añaden juntos y se agitan durante 18 horas a 90ºC. A continuación, la solución se vierte sobre hielo/agua y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se recristaliza en una mezcla de etanol y agua 1:1. El residuo se seca en vacío a 75ºC.
Rendimiento: 44,0 g (99% del teórico),
valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
Punto de fusión: 108-112ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IX se preparan los siguientes compuestos:
(1)
N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-4-nitroanilina
\quad
Preparada a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno y 1-dimetilamino-2-metilamino-etano.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metil-4-nitroanilina
\quad
Preparada a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno y 1-dimetilamino-3-metilamino-propano.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
4-(N-carboximetil-amino)-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno y glicina.
\newpage
(4)
N-ciclohexil-p-fenilendiamina
\quad
Preparada a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno y ciclohexilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
6-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-ftalimido-2-il-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 2-nitro-4-ftalimido-2-il-fluorobenceno, N-(2-dimetilamino-etil)-metanosulfonamida e hidruro de sodio como base.
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
6-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-1,3-dinitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 2,4-dinitro-clorobenceno, N-(2-dimetilamino-etil)-metanosulfonamida e hidruro de sodio como base.
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-cloro-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 2-fluoro-5-nitro-clorobenceno, N-(2-dimetilamino-etil)-metansulfonamida e hidruro de sodio como base.
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
4-(2-dimetilamino-etil-amino)-1,3-dinitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-cloro-2,4-dinitro-benceno y N,N-dimetiletilendiamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(9)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(etilsulfonil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitro-benceno, N-(2-dimetilaminoetil)-etanosulfonamida e hidruro de sodio como base.
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(propilsulfonil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitro-benceno, N-(2-dimetilaminoetil)-propanosulfonamida e hidruro de sodio como base.
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(butilsulfonil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitro-benceno, N-(2-dimetilaminoetil)-butanosulfonamida e hidruro de sodio como base.
\vskip1.000000\baselineskip
(12)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(bencilsulfonil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitro-benceno, N-(2-di-metilaminoetil)-C-fenilmetanosulfonamida e hidruro de sodio como base.
\vskip1.000000\baselineskip
(13)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(fenilsulfonil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitro-benceno, N-(2-di-metilaminoetil)-bencenosulfonamida e hidruro de sodio como base.
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(isopropilsulfonil)-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitro-benceno, N-(2-di-metilaminoetil)-isopropilsulfonamida e hidruro de sodio como base.
\vskip1.000000\baselineskip
(15)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-amino]-3-bromo-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 2-bromo-1-fluoro-4-nitro-benceno y N,N-dimetil-etilendiamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
4-isopropilamino-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno e isopropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
(17)
4-bencilamino-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno y bencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo X 4-(imidazol-4-il)-nitrobenceno
9,5 g de 2-fenilimidazol se disuelven cuidadosamente en 50 ml de ácido sulfúrico concentrado, y a esta solución se añaden, a 0ºC, 5,8 g de nitrato de amonio. Después de agitar durante otros 60 minutos a 0ºC, la tanda se vierte sobre hielo/agua, se basifica con agua amoniacal y el precipitado resultante se filtra con succión y se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 8,0 g (64% del teórico),
valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, acetato de etilo/etanol = 10:1)
C_{9}H_{7}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 189 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo X se preparan los siguientes compuestos:
(1)
4-(imidazol-2-il)-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(imidazol-2-il)-benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
4-(5-metil-imidazol-4-il)-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-metil-5-fenil-imidazol (J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1277-1281).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XI 4-(2-(imidazol-4-il)-etilen)-nitrobenceno
1,5 g de 4-nitrobenzaldehído y 7,45 g de cloruro de (N-tritil-imidazol-4-il-metil)-trifenilfosfonio se disuelven en 75 ml de tetrahidrofurano y a esta solución se añaden, gota a gota y a la temperatura ambiente, 3,0 ml de DBU. Después de agitar durante otros 120 minutos a la temperatura ambiente, la tanda se vierte sobre agua y el precipitado resultante se filtra con succión. El producto se recoge en 25 ml de ácido clorhídrico 1 N y se hierve a reflujo durante 4 horas. Después de este tiempo, se neutraliza con agua amoniacal, se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y metanol 10:1 como agente eluyente.
Rendimiento: 1,0 g (47% del teórico),
valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, acetato de etilo/etanol = 10:1)
Punto de fusión: 185-188ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XII 4-(piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
40,0 g de bromuro de 4-nitrobencilo se disuelven en 500 ml de cloruro de metileno, se añaden 51,5 ml de trietilamina y se añaden cuidadosamente, gota a gota, 18,3 ml de piperidina. Al término de la reacción exotérmica, se calienta a reflujo durante otros 30 minutos. Después de enfriar, se lava con agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Por último, la fase orgánica se concentra.
Rendimiento: 36,3 g (89% del teórico),
valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{12}H_{16}N_{2}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 221 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XII se preparan los siguientes compuestos:
(1)
4-[(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metil]-nitrobenceno
(2)
3-(N,N-dimetil-aminometil)-nitrobenceno
(3)
4-(N,N-dimetil-aminometil)-nitrobenceno
(4)
4-(2-dimetilamino-etil)-nitrobenceno
(5)
4-(2-dietilamino-etil)-nitrobenceno
(6)
4-(dietilamino-metil)-nitrobenceno
(7)
4-(N-bencil-N-metil-aminometil)-nitrobenceno
(8)
4-(N-etil-N-metil-aminometil)-nitrobenceno
(9)
4-[N-(n-hexil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(10)
4-(tiomorfolin-4-il-metil)-nitrobenceno
(11)
4-[(4-metil-piperazin-1-il)-metil]-nitrobenceno
(12)
4-(imidazol-1-il-metil)-nitrobenceno
(13)
4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil-amino]-nitrobenceno
(14)
4-[(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metil]-nitrobenceno
(15)
4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-nitrobenceno
(16)
4-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-nitrobenceno
(17)
4-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-nitrobenceno
(18)
4-[(N-etoxicarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
(19)
4-[(N-aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
(20)
4-(azetidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(21)
4-[(di-(2-metoxi-etil)-amino)-metil]-nitrobenceno
(22)
4-[N-(N-terc-butoxicarbonil-3-amino-propil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(23)
4-[(N-propil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
(24)
4-[(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
(25)
4-[(N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
(26)
4-[(N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
(27)
4-[(N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
(28)
4-[(N-(dioxolan-2-il-metil)-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
(29)
4-(3-oxo-piperazin-1-il-metil)-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XIII 4-[(N-carboximetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
7,33 g de 4-[(N-etoxicarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno se disuelven en 140 ml de etanol, se añaden 34,0 ml de lejía de sosa 1 N y la mezcla se agita durante media hora a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, se neutraliza con 34 ml de ácido clorhídrico 1 N, el disolvente se elimina, el residuo se recoge en cloruro de metileno y se extrae con agua. La fase acuosa se concentra y el residuo se recristaliza en cloruro de metileno.
Rendimiento: 5,43 g (84% del teórico),
valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 2:1)
C_{10}H_{12}N_{2}O_{4}
espectro de masas: m/z = 223 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XIV 4-(N-etil-aminometil)-nitrobenceno
6,0 g de bromuro de 4-nitrobencilo se disuelven en 25 ml de etanol, se mezclan con 25 ml de solución etanólica de etilamina al 10% y se hierven a reflujo durante 2 horas. Después, la solución se concentra por evaporación rotatoria, el residuo se recoge con cloruro de metileno y se lava con lejía de sosa diluida. Por último, la fase orgánica se concentra.
Rendimiento: 2,3 g (46% del teórico),
valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XIV se preparan los siguientes compuestos:
(1)
4-[N-(4-clorobencil)-aminometil]-nitrobenceno
(2)
4-(N-ciclohexil-aminometil)-nitrobenceno
(3)
4-(N-isopropil-aminometil)-nitrobenceno
(4)
4-(N-propil-aminometil)-nitrobenceno
(5)
4-(N-metil-aminometil)-nitrobenceno
(6)
4-(N-butil-aminometil)-nitrobenceno
(7)
4-(N-metoxicarbonilmetil-aminometil)-nitrobenceno
(8)
4-(N-bencil-aminometil)-nitrobenceno
(9)
4-(aminometil)-nitrobenceno
(10)
4-(pirrolidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(11)
4-(morfolin-4-il-metil)-nitrobenceno
(12)
4-(hexametileniminometil)-nitrobenceno
(13)
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(14)
4-(4-metoxi-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(15)
4-(4-metil-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(16)
4-(4-etil-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(17)
4-(4-isopropil-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(18)
4-(4-fenil-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(19)
4-(4-bencil-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(20)
4-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(21)
4-(N,N-dipropil-aminometil)-nitrobenceno
(22)
4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il-metil)-nitrobenceno
(23)
4-(2-morfolin-4-il-etil)-nitrobenceno
(24)
4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-nitrobenceno
(25)
4-(2-piperidin-1-il-etil)-nitrobenceno
(26)
4-(N-etil-N-bencil-aminometil)-nitrobenceno
(27)
4-(N-propil-N-bencil-aminometil)-nitrobenceno
(28)
4-[N-metil-N-(4-clorobencil)-aminometil]-nitrobenceno
(29)
4-[N-metil-N-(4-bromobencil)-aminometil]-nitrobenceno
(30)
4-[N-metil-N-(4-fluorobencil)-aminometil]-nitrobenceno
(31)
4-[N-metil-N-(4-metilbencil)-aminometil]-nitrobenceno
(32)
4-[N-metil-N-(3-clorobencil)-aminometil]-nitrobenceno
(33)
4-[N-metil-N-(3,4-dimetoxibencil)-aminometil]-nitrobenceno
(34)
4-[N-metil-N-(4-metoxibencil)-aminometil]-nitrobenceno
(35)
4-(N-2,2,2-trifluoroetil-N-bencil-aminometil)-nitrobenceno
(36)
4-[N-2,2,2-trifluoroetil-N-(4-clorobencil)-aminometil]-nitrobenceno
(37)
4-(tiomorfolin-4-il-metil)-nitrobenceno
(38)
4-(azetidion-1-il-metil)-nitrobenceno
(39)
4-(3,4-dihidropirrolidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(40)
4-(3,4-dihidropiperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(41)
4-(2-metoxicarbonil-pirrolidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(42)
4-(3,5-dimetil-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(43)
4-(4-fenil-piperazin-1-il-metil)-nitrobenceno
(44)
4-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno
(45)
4-[N-(3,4,5-trimetoxibencil-N-metil-aminometil)-nitrobenceno
(46)
4-[N-(3,4-dimetoxibencil)-N-etil-aminometil]-nitrobenceno
(47)
4-[N-(2,6-diclorobencil)-N-metil)-aminometil]-nitrobenceno
(48)
4-[N-(4-trifluorometilbencil)-N-metil)-aminometil]-nitrobenceno
(49)
4-(N-bencil-N-isopropil-aminometil)-nitrobenceno
(50)
4-(N-bencil-N-terc-butil-aminometil)-nitrobenceno
(51)
4-[N,N-diisopropil-aminometil)-nitrobenceno
(52)
4-(N,N-diisobutil-aminometil)-nitrobenceno
(53)
4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenceno
(54)
4-(2,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-nitrobenceno
(55)
4-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)-metil)-nitrobenceno
(56)
4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenceno
(57)
4-[N-(2-hidroxietil)-N-bencil-aminometil]-nitrobenceno
(58)
4-[N-(1-etil-pentil)-N-(piridin-2-il-metil)-aminometil]-nitrobenceno
(59)
4-(piperin-1-il-metil)-1,3-dinitrobenceno
(60)
4-(N-fenetil-N-metil-aminometil)-nitrobenceno
(61)
4-[N-(3,4-dihidroxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(62)
4-[N-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(63)
4-[N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(64)
4-[N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(65)
4-[N-(4-cloro-bencil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(66)
4-[N-(4-bromo-bencil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(67)
4-[N-(4-fluoro-bencil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(68)
4-[N-(4-metil-bencil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(69)
N-[N-(4-nitro-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(70)
4-(N-fenetil-N-bencil-aminometil)-nitrobenceno
(71)
4-(N-fenetil-N-ciclohexil-aminometil)-nitrobenceno
(72)
4-[N-(2-(piridin-2-il)-etil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(73)
4-[N-(2-(piridin-4-il)-etil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(74)
4-[N-(piridin-4-il-metil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(75)
4-(N,N-dibencil-aminometil)-nitrobenceno
(76)
4-[N-(4-nitro-fenetil)-N-propil-aminometil]-nitrobenceno
(77)
4-(N-bencil-N-(3-ciano-propil)-aminometil)-nitrobenceno
(78)
4-(N-bencil-N-alil-aminometil)-nitrobenceno
(79)
4-[N-bencil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-aminometil]-nitrobenceno
(80)
4-[N-(2-benzo(1,3)dioxol-5-il-metil)-N-metil-aminometil]-nitrobenceno
(81)
4-(7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenceno
(82)
4-(7,8-dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenceno
(83)
4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenceno
(84)
4-(7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenceno
(85)
4-(7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenceno
(86)
4-(6,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenceno
(87)
4-(6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenceno
(88)
4-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenceno
(89)
4-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenceno
(90)
4-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenceno
(91)
4-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-nitrobenceno
(92)
4-[(2,3,4,5-tetrahidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il)-metil]-nitrobenceno
(93)
4-[(7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il)-metil]-nitrobenceno
(94)
4-[(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il)-metil]-nitrobenceno
(95)
4-[(5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il)-metil]-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XV 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-nitrobenceno
6,0 g de 4-(tiomorfolin-4-il-metil)-nitrobenceno se disuelven en 100 ml de cloruro de metileno y se añaden lentamente 10,3 g de ácido meta-cloroperbenzoico. Después de agitar durante otras 3 horas a la temperatura ambiente, el precipitado resultante se separa por filtración.
Rendimiento: 6,2 g (91% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 1:1)
C_{11}H_{14}N_{2}O_{4}S
espectro de masas: m/z = 270 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XV se prepara el siguiente compuesto:
(1)
4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XVI 4-[N-(3-amino-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenceno
9,5 g de 4-[N-(3-ftalimido-2-il-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenceno se disuelven en 200 ml de etanol, se añaden 11,5 ml de hidrato de hidrazina y la mezcla se agita durante 1,5 horas a 50ºC. Después de enfriar, el residuo se concentra ampliamente, se añade agua y la solución se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco 9:1:0,1.
Rendimiento: 2,5 g (39% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{10}H_{15}N_{3}O_{4}S
espectro de masas: m/z = 272 [M-H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XVI se prepara el siguiente compuesto:
(1)
6-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-amino-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 6-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-ftalimido-2-il-nitrobenceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XVII 4-(1-metil-imidazol-2-il)-nitrobenceno
7,5 g de 4-(imidazol-2-il)-nitrobenceno se disuelven en 50 ml de dimetilsulfóxido y se añaden a 0ºC 5,0 g de terc-butilato de potasio. Después de agitar durante una hora a la temperatura ambiente, se añaden gota a gota 2,6 ml de yoduro de metilo, y la mezcla se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, el residuo se vierte sobre hielo/agua y el precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 6,1 g (76% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
Punto de fusión: 186-187ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XVI se preparan los siguientes compuestos:
(1)
4-(1-etil-imidazol-2-il)-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(imidazol-2-il)-nitrobenceno y yoduro de etilo.
(2)
4-(1-bencil-imidazol-2-il)-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-(imidazol-2-il)-nitrobenceno y bromuro de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XVIII 4-[(N-(2-(2-metoxi-etoxi)-etil)-N-metil-amino)-metil]-nitrobenceno
5,0 g de 4-metilaminometil-nitrobenceno se disuelven en 30 ml de dimetil-formamida y se añaden 4,6 g de cloruro de 2-(2-metoxi-etoxi)-etilo. Después de agitar durante seis horas a 100ºC, el disolvente se elimina y el residuo se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purifica sobre una columna de óxido de aluminio (actividad 2-3) con una mezcla de tolueno y acetato de etilo como agente eluyente.
Rendimiento: 2,3 g (29% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,5 (óxido de aluminio, tolueno/acetato de etilo = 5:1)
C_{13}H_{20}N_{2}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 267 [M-H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XIX 4-(N-etil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenceno
2,2 g de 4-(etilaminometil)-nitrobenceno se disuelven en 50 ml de acetato de etilo y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente con 2,6 g de dicarbonato de di-terc-butilo (anhídrido de terc-butiloxicarbonilo). A continuación, la solución se lava con agua y se concentra.
Rendimiento: 3,4 g del teórico
Valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 50:1)
Punto de fusión: 85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XIX se preparan los siguientes compuestos:
(1)
4-[N-(4-clorofenil-metil)-N-terc-butoxicarbonil-aminometil]-nitrobenceno
(2)
4-(N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenceno
(3)
4-(N-ciclohexil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenceno
(4)
4-(N-isopropil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenceno
(5)
4-(N-metil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenceno
(6)
4-(N-propil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenceno
(7)
4-(N-butil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenceno
(8)
4-(N-metoxicarbonilmetil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenceno
(9)
4-(N-bencil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
4-[N-(3-trifluoroacetilamino-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenceno
\quad
Preparado a partir de 4-[N-(3-amino-propil)-N-metilsulfonil-amino]-nitrobenceno y anhídrido de ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
4-[(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-metil]-nitrobenceno
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XX 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina
37,0 g de 4-(piperidin-1-il-metil)-nitrobenceno se disuelven en 300 ml de metanol, se añaden 8,0 g de níquel Raney y se hidrogena durante 85 minutos con 3 bares de hidrógeno a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación.
Rendimiento: 24,0 g (75% del teórico),
valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{12}H_{18}N_{2}
ESI-espectro de masas: m/z = 191 [M+H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VIII se preparan los siguientes compuestos:
(1)
4-[(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metil]-anilina
(2)
N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(3)
3-(dimetilaminometil)-anilina
(4)
4-(dimetilaminometil)-anilina
(5)
4-(2-dimetilamino-etil)-anilina
(6)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-anilina
(7)
4-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-acetil-amino]-anilina
(8)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-benzoil-amino]-anilina
(9)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-propionil-amino]-anilina
(10)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-butiril-amino]-anilina
(11)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-isobutiril-amino]-anilina
(12)
4-(N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(13)
4-(N-etil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(14)
4-[N-(4-clorofenil-metil)-N-terc-butoxicarbonil-aminometil]-anilina
(15)
4-(N-ciclohexil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(16)
4-(N-isopropil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(17)
4-(N-propil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(18)
4-(N-metil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(19)
4-(N-butil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(20)
4-(N-metoxicarbonil-metil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(21)
4-(N-bencil-N-terc-butoxicarbonil-aminometil)-anilina
(22)
4-(pirrolidin-1-il-metil)-anilina
(23)
4-(morfolin-4-il-metil)-anilina
(24)
4-(hexametileniminometil)-anilina
(25)
4-(4-hidroxi-piperidin-1-il-metil)-anilina
(26)
4-(4-metoxi-piperidin-1-il-metil)-anilina
(27)
4-(4-metil-piperidin-1-il-metil)-anilina
(28)
4-(4-etil-piperidin-1-il-metil)-anilina
(29)
4-(4-isopropil-piperidin-1-il-metil)-anilina
(30)
4-(4-fenil-piperidin-1-il-metil)-anilina
(31)
4-(4-bencil-piperidin-1-il-metil)-anilina
(32)
4-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il-metil)-anilina
(33)
4-(N,N-dipropil-aminometil)-anilina
(34)
4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il-metil)-anilina
(35)
4-(2-morfolin-4-il-etil)-anilina
(36)
4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-anilina
(37)
4-(2-piperidin-1-il-etil)-anilina
(38)
4-(N-propil-N-bencil-aminometil)-anilina
(39)
4-[N-(n-hexil)-N-metil-aminometil]-anilina
(40)
4-[N-metil-N-(4-clorobencil)-aminometil]-anilina
(41)
4-[N-metil-N-(4-bromobencil)-aminometil]-anilina
(42)
4-[N-metil-N-(4-metilbencil)-aminometil]-anilina
(43)
4-[N-metil-N-(4-fluorobencil)-aminometil]-anilina
(44)
4-[N-metil-N-(3-clorobencil)-aminometil]-anilina
(45)
4-[N-metil-N-(3,4-dimetoxibencil)-aminometil]-anilina
(46)
4-[N-metil-N-(4-metoxibencil)-aminometil]-anilina
(47)
4-(N-2,2,2-trifluoroetil-N-bencil-aminometil)-anilina
(48)
4-[N-2,2,2-trifluoroetil-N-(4-clorobencil)-aminometil]-anilina
(49)
4-(tiomorfolin-4-il-metil)-anilina
(50)
4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilina
(51)
4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il-metil)-anilina
(52)
4-(azetidion-1-il-metil)-anilina
(53)
4-(3,4-dihidropirrolidin-1-il-metil)-anilina
(54)
4-(3,4-dihidropiperidin-1-il-metil)-anilina
(55)
4-(2-metoxicarbonil-pirrolidin-1-il-metil)-anilina
(56)
4-(3,5-dimetilpiperidin-1-il-metil)-anilina
(57)
4-(4-fenil-piperazin-1-il-metil)-anilina
(58)
4-(4-fenil-4-hidroxi-piperidin-1-il-metil)-anilina
(59)
4-[N-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-N-metil-aminometil]-anilina
(60)
4-[N-(3,4-dimetoxi-bencil)-N-etil-aminometil]-anilina
(61)
4-(N-bencil-N-etil-aminometil)-anilina
(62)
4-[N-(2,6-diclorobencil)-N-metil-aminometil]-anilina
(63)
4-[N-(4-trifluorometilbencil)-N-metil-aminometil]-anilina
(64)
4-(N-bencil-N-isopropil-aminometil)-anilina
(65)
4-(N-bencil-N-terc-butil-aminometil)-anilina
(66)
4-(dietilamino-metil)-anilina
(67)
4-(2-dietilamino-etil)-anilina
(68)
4-(N,N-diisopropil-aminometil)-anilina
(70)
4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina
(71)
4-(2,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-anilina
(72)
4-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina
(73)
4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina
(74)
4-[N-(2-hidroxi-etil)-N-bencil-aminometil]-anilina
(75)
4-[N-(1-etil-pentil)-N-(piridin-2-il-metil)-aminometil]-anilina
(76)
4-(piperidin-1-il-metil)-3-nitro-anilina
(77)
4-(piperidin-1-il-metil)-3-amino-anilina
(78)
4-(N-bencil-N-metil-aminometil)-anilina
(79)
4-(N-etil-N-metil-aminometil)-anilina
(80)
4-(N-fenetil-N-metil-aminometil)-anilina
(81)
4-[N-(3,4-dihidroxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-anilina
(82)
4-[N-(3,4,5-trimetoxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-anilina
(83)
4-[N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-metil-aminometil]-anilina
(84)
4-[N-(3,4-dimetoxi-bencil)-N-metil-aminometil]-anilina
(85)
4-[N-(4-cloro-bencil)-N-metil-aminometil]-anilina
(86)
4-[N-(4-bromo-bencil)-N-metil-aminometil]-anilina
(87)
4-[N-(4-fluoro-bencil)-N-metil-aminometil]-anilina
(88)
4-[N-(4-metil-bencil)-N-metil-aminometil]-anilina
(89)
4-[N-(4-nitro-fenetil)-N-metil-aminometil]-anilina
(90)
4-(N-fenetil-N-bencil-aminometil)-anilina
(91)
4-(N-fenetil-N-ciclohexil-aminometil)-anilina
(92)
4-[N-(2-(piridin-2-il)-etil)-N-metil-aminometil]-anilina
(93)
4-[2-(piridin-4-il)-etil)-N-metil-aminometil]-anilina
(95)
4-(N,N-dibencilaminometil)-anilina
(96)
4-[N-(4-nitro-bencil)-N-propil-aminometil]-anilina
(97)
4-[N-bencil-N-(3-ciano-propil)-aminometil]-anilina
(98)
4-(N-bencil-N-alil-aminometil)-anilina
(99)
4-[N-bencil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-aminometil]-anilina
(100)
4-[(benzo(1,3)dioxol-5-il-metil)-metil-aminometil]-anilina
(101)
4-(7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina
(102)
4-(7,8-dicloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina
(103)
4-(7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina
(104)
4-(7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina
(105)
4-(7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilina
(106)
4-(6,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina
(107)
4-(6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina
(108)
4-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina
(109)
4-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina
(110)
4-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina
(111)
4-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il-metil)-anilina
(112)
4-(2,3,4,5-tetrahidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il-metil)-anilina
(113)
4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il-metil)-anilina
(114)
4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il-metil)-anilina
(115)
4-(5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il-metil)-anilina
(116)
4-(4-metil-piperazin-1-il)-anilina
(117)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino]-anilina
(118)
4-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-amino]-anilina
(119)
4-(3-dimetilamino-propil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(120)
4-[(N-dimetilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil)-amino]-anilina
(121)
N-(4-aminofenil)-N-metil-metanosulfonamida
(122)
4-(imidazol-4-il)-anilina
(123)
4-(tetrazol-5-il)-anilina
(124)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-propionil-amino]-anilina
(125)
N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
(126)
N-[(2-dimetilamino-etil)-carbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(127)
4-(N-acetil-N-dimetilaminocarbonilmetil)-amino)-anilina
(128)
N-metilaminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(129)
N-aminocarbonilmetil-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(130)
4-(imidazolidin-2,4-dion-5-iliden-metil)-anilina
(131)
4-(imidazolidin-2,4-dion-5-il-metil)-anilina
(132)
4-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil)-anilina
(133)
N-cianometil-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(134)
4-[2-(imidazol-4-il)-etil]-anilina
(135)
4-[(4-metil-piperazin-1-il)-metil]-anilina
(136)
4-[N-(2-(N-bencil-N-metil-amino)-etil)-N-metilsulfonil-amino]-anilina
(137)
4-[N-(3-(N-bencil-N-metil-amino)-propil)-N-metilsulfonil-amino]-anilina
(138)
N-ciclohexil-p-fenilendiamina
(139)
4-(piridin-4-il-metil)-anilina
(140)
4-(imidazol-1-il-metil)-anilina
(141)
4-bencil-anilina
(142)
N-(3-trifluoroacetilamino-propil)-N-metilsulfonil-p-fenilendiamina
(143)
Éster terc-butílico de ácido 4-amino-fenilacético
(144)
4-(imidazol-2-il)-anilina
(145)
4-(1-metil-imidazol-2-il)-anilina
(146)
4-(1-etil-imidazol-2-il)-anilina
(147)
4-(1-bencil-imidazol-2-il)-anilina
(148)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-amino-anilina
(149)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-metilsulfonil-amino]-3-cloro-anilina
(150)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-3-amino-anilina
(151)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-acetil-amino]-3-bromo-anilina
(152)
4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil-amino]-anilina
(153)
N-(2-dimetilamino-etil)-N-etilsulfonil-p-fenilendiamina
(154)
N-(2-dimetilamino-etil)-N-propilsulfonil-p-fenilendiamina
(155)
N-(2-dimetilamino-etil)-N-isopropilsulfonil-p-fenilendiamina
(156)
N-(2-dimetilamino-etil)-N-butilsulfonil-p-fenilendiamina
(157)
N-(2-dimetilamino-etil)-N-bencilsulfonil-p-fenilendiamina
(158)
N-(2-dimetilamino-etil)-N-fenilsulfonil-p-fenilendiamina
(159)
4-((3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metil)-anilina
(160)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(furan-2-carbonil)-amino]-anilina
(161)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(2-metoxi-benzoil)-amino]-anilina
(162)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(piridin-3-carbonil)-amino]-anilina
(163)
4-[N-(2-dimetilamino-etil)-N-(fenil-acetil)-amino]-anilina
(164)
N-(piperidin-1-il-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
(165)
N-(morfolin-4-il-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
(166)
N-[(4-bencil-piperazin-1-il)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(167)
N-(pirrolidin-1-il-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
(168)
4-(5-metil-imidazol-4-il)-anilina
(169)
N-[(2-dimetilamino-etil)-carbonil]-N-isopropil-p-fenilendiamina
(170)
N-[(2-dimetilamino-etil)-carbonil]-N-bencil-p-fenilendiamina
(171)
N-(N-aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-metilcarbonil)-N-metil-p-fenilendiamina
(172)
N-[(N-bencil-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(173)
N-[di-(2-metoxietil)-amino-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(174)
N-[(2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-etil)-carbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(175)
N-[(2-(piperidin-1-il)-etil)-carbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(176)
N-[(2-(N-bencil-N-metil-amino)-etil)-carbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(177)
N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-isopropil-p-fenilendiamina
(178)
N-(piperidin-1-il-metilcarbonil)-N-isopropil-p-fenilendiamina
(179)
N-[(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-metilcarbonil-N-isopropil-p-fenilendiamina
(180)
N-[(N-bencil-N-metil-amino)-metilcarbonil-N-bencil-p-fenilendiamina
(181)
N-(dimetilaminometilcarbonil)-N-bencil-p-fenilendiamina
(182)
N-(piperidin-1-il-metilcarbonil)-N-bencil-p-fenilendiamina
(183)
4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-anilina
(184)
4-(1,2,3-triazol-2-il-metil)-anilina
(185)
4-(1,2,3-triazol-1-il-metil)-anilina
(186)
4-[(N-etoxicarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]-anilina
(187)
4-[(N-aminocarbonilmetil-N-metil-amino)-metil]-anilina
(188)
4-(azetidin-1-il-metil)-anilina
(189)
4-[di-(2-metoxi-etil)-amino)-metil]-anilina
(190)
4-[N-(2-(2-metoxi-etoxi)-etil)-N-metil-amino)-metil]-anilina
(191)
4-[N-(N-terc-butoxicarbonil-3-amino-propil)-N-metil-aminometil]-anilina
(192)
4-[(N-(metilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil]-anilina
(193)
4-[(N-(dimetilcarbamoil-metil)-N-metil-amino)-metil]-anilina
(194)
4-[(N-propil-N-metil-amino)-metil]-anilina
(195)
4-[(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metil]-anilina
(196)
4-[(N-(3-dimetilamino-propil)-N-propil-amino)-metil]-anilina
(197)
4-[(N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino)-metil]-anilina
(198)
4-[(N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino)-metil]-anilina
(199)
4-[(N-(dioxolan-2-il-metil)-N-metil-amino)-metil]-anilina
(200)
4-(3-oxo-piperazin-1-il-metil)-anilina
(201)
N-[di-(2-hidroxietil)-amino)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(202)
N-[(N-(2-metoxietil)-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(203)
N-[(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-amino)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(204)
N-[(4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(205)
N-[(imidazol-1-il)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
(206)
N-[(ftalimido-2-il)-metilcarbonil]-N-metil-p-fenilendiamina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXI 4-(4-hidroximetil-piperidin-1-il-metil-amino)-anilina
1,1 g de 4-(4-etoxicarbonil-piperidin-1-il-metil-amino)-anilina se suspenden en 15 ml de tetrahidrofurano. A la temperatura ambiente se añaden 175 mg de borohidruro de litio, se agita durante 24 h, se añaden de nuevo 175 mg de borohidruro de litio y, después de otras 7,5 horas, se añaden 15 ml de agua y se agita durante 10 minutos. Se extrae tres veces con sendos 15 ml de acetato de tilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación rotatoria. El residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco 4:1:0,01 como agente eluyente.
Rendimiento: 200 mg (27% del teórico)
Valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco 4:1:0,01)
Punto de fusión: 157ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXII Éster metílico de ácido 4-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoico
54,3 g de éster metílico de ácido 3-nitro-benzoico y 29,0 g de éster metílico de ácido cloroacético se disuelven en 100 ml de dimetilformamida, y esta solución se añade gota a gota, a -10ºC, a una solución de 78,5 g de terc-butilato de potasio. Se agita durante otros 10 minutos a la temperatura ambiente y la solución se vierte, después de este tiempo, a 350 ml de ácido clorhídrico concentrado en 2 l de hielo/agua. La solución se agita durante 0,5 horas, el precipitado resultante se filtra con succión y se lava con agua. El producto se recristaliza en 150 ml de metanol y se seca en vacío a 40ºC.
Rendimiento: 48,3 g (51% del teórico), contiene aproximadamente 20% de éster metílico de ácido 6-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoico
Valor de R_{f}: 0,7 (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
Punto de fusión: 65-73ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXI se prepara el siguiente compuesto:
(1)
Éster etílico de ácido 4-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoico
\quad
Preparado a partir de éster etílico de ácido 4-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXIII Éster metílico de ácido 2-indolinona-6-carboxílico
48,3 g de éster metílico de ácido 4-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoico se disuelven en 800 ml de ácido acético concentrado, se añaden 5,0 g de paladio sobre carbón (al 10 por ciento) y la solución se hidrogena durante 2,5 horas a la temperatura ambiente y a 3,5 kg/cm^{2}. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra por evaporación. El residuo se recoge en 150 ml de terc-butil-metil-éter, se filtra de nuevo y se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 28,6 g (98% del teórico),
valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
Punto de fusión: 208-211ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo XXIII se prepara el siguiente compuesto:
(1)
Éster etílico de ácido 2-indolinona-6-carboxílico
\quad
Preparado a partir de éster etílico de ácido 4-metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo XXIV 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenilmetilen)-6-etoxicarbonil-2-indolinona
15,0 g de éster etílico de ácido 2-indolinona-6-carboxílico, 49,6 ml de orto-éster trietílico de ácido benzoico y 150 ml de acetanhídrido se agitan durante 4 horas a 110ºC. Después de este tiempo, el disolvente se elimina, el residuo se recristaliza en éter de petróleo y se seca en vacío a 50ºC.
Rendimiento: 16,9 g (61% del teórico),
valor de R_{f}: 0,5 (gel de sílice, éter de petróleo/cloruro de metileno/acetato de etilo = 5:4:1)
Punto de fusión: 98-100ºC
C_{22}H_{21}NO_{5}
\newpage
Análogamente al Ejemplo XXIV se preparan los siguientes compuestos:
(1)
1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenilmetilen)-6-metoxicarbonil-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de éster metílico de ácido 2-indolinona-6-carboxílico, orto-éster trietílico de ácido benzoico y acetanhídrido.
(2)
1-acetil-3-(1-etoxi-1-etil-metilen)-6-etoxicarbonil-2-indolinona
\quad
Preparada a partir de éster etílico de ácido 2-indolinona-6-carboxílico, orto-éster trietílico de ácido benzoico y acetanhídrido.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-carbamoil-2-indolinona
300 mg de la resina obtenida según el Ejemplo II se suspenden en 3 ml de dimetilformamida y se sacuden durante 22 horas a 70ºC con 0,2 g de 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina. A continuación, se separa por filtración y la resina se lava varias veces con cloruro de metileno, metanol y dimetilformamida. Después se añade, durante 2 horas, 1 ml de amoníaco metanólico con el fin de eliminar el grupo acetilo. A continuación, después de seguir lavando, se añaden 4 ml de ácido trifluoroacético al 10% en cloruro de metileno durante 60 minutos, la resina se separa y la solución se concentra.
Rendimiento: 69 mg
Valor de R_{f}: 0,1 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{28}H_{28}N_{4}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 452 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(3-(piperidin-1-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-carbamoil-2-indolinona
2,0 g de la resina obtenida según el Ejemplo II se hacen reaccionar, análogamente al Ejemplo 1, durante 22 horas a 70ºC con 2,0 g de alcohol 3-aminobencílico en 20 ml de dimetilformamida. Luego, el disolvente se filtra con succión y la resina se lava varias veces con dimetil-formamida y cloruro de metileno. A continuación, se suspenden 200 mg de la resina cargada húmeda en 2 ml de cloruro de metileno y se dejan reposar durante 2 horas a la temperatura ambiente con 0,2 ml de cloruro de ácido metanosulfónico y 0,1 ml de trietilamina. A continuación, la resina se lava varias veces con cloruro de metileno, se suspende en 2 ml de cloruro de metileno y se mezcla con 0,2 ml de piperidina. Al cabo de 1 hora, la resina se lava con cloruro de metileno y dimetilformamida y luego se trata, análogamente al Ejemplo 1, con ácido trifluoroacético.
Rendimiento: 15 mg
Valor de R_{f}: 0,30 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{28}H_{28}N_{4}O_{2}
Espectro de masas: m/z = 452 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona
1,5 g de 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenilmetilen)-6-etoxicarbonil-2-indolinona y 1,1 g de 4-(piperidin-1-il-metil)-anilina se disuelven en 15 ml de dimetilformamida y se agitan durante 45 minutos a 100ºC. Después de enfriar, se añaden 5,0 ml de piperidina y se agitan durante otras 3 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimina y el residuo se purifica sobre una columna de óxido de aluminio (actividad: 2-3) con cloruro de metileno/etanol (100:3) como eluyente.
Rendimiento: 1,1 g (58% del teórico),
valor de R_{f}: 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/etanol = 100:3)
C_{30}H_{31}N_{3}O_{3}
Espectro de masas: m/z = 481 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 3-Z-[1-(4-carboxi-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona
485 mg de 3-Z-[1-(4-terc.-butiloxicarbonil-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona se disuelven en 15 ml de cloruro de metileno y se añaden 6,0 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se elimina y el residuo se recristaliza en éter.
Rendimiento: 375 mg (87% del teórico),
valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{25}H_{20}N_{2}O_{5}
Espectro de masas: m/z = 428 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 3-Z-[1-(4-metilaminometil-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona
100 mg de 3-Z-[1-(4-(N-bencil-N-metil-aminometil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona se disuelven en 20 ml de etanol, se añaden 0,2 ml de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se hidrogena durante 70 minutos a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2}. La solución de reacción se filtra y el filtrado se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 50 mg (53% del teórico),
valor de R_{f}: 0,3 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol/amoniaco = 5:1:0,01)
C_{26}H_{25}N_{3}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 426 [M-H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 3-Z-[1-(4-ureidometil-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona
300 mg de 3-Z-[1-(4-aminometil-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona se disuelven en 15 ml de metanol y se añaden 200 ml de trietilamina. A continuación, se añaden 400 mg de cianato de potasio en 5 ml de agua. Después de agitar durante 2 días a la temperatura ambiente, la solución de reacción se concentra por evaporación rotatoria, el residuo se recoge en cloruro de metileno y se lava en cada caso una vez con agua y solución de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 100 mg (21% del teórico),
valor de R_{f}: 0,7 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:1)
C_{25}H_{22}N_{4}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 441 [M-H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 3-Z-[1-(4-guanidinometil-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona
300 mg de 3-Z-[1-(4-aminometil-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona se disuelven en 5 ml de dimetilformamida y se añaden 300 ml de trietilamina. A continuación, se añaden 700 mg de amidina de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxílico en 5 ml de dimetilformamida. Después de agitar durante un día a la temperatura ambiente, la solución de reacción se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 200 mg (87% del teórico),
valor de R_{f}: 0,1 (RP 8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro de sodio al cinco por ciento = 6:4)
C_{25}H_{23}N_{5}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 441 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 3-Z-[1-(4-acetilaminometil-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona
100 mg de 3-Z-[1-(4-aminometil-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona se disuelven en 5 ml de ácido acético glacial, se añaden 0,1 ml de anhídrido de ácido acético y la mezcla se agita durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, la solución de reacción se vierte en solución de sosa saturada y se extrae cuatro veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de sodio saturada, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación rotatoria. El residuo se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 20 mg (23% del teórico),
valor de R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 10:1)
C_{26}H_{23}N_{3}O_{4}
ESI-espectro de masas: m/z = 440 [M-H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-carboxi-2-indolinona
0,8 g de 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-etoxicarbonil-2-indolinona se disuelven en 30 ml de etanol, se añaden 8,3 ml de lejía de sosa 1 N y la mezcla se agita durante 1 hora a 80ºC. Después de enfriar, se neutraliza con 8,3 ml de ácido clorhídrico 1 N. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua, etanol y éter y se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 0,7 g (89% del teórico),
valor de R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 5:2)
C_{28}H_{27}N_{3}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 453 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona
0,9 g de 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-carboxi-2-indolinona se suspenden en 35 ml de dimetil-formamida y se añaden 0,4 g de carbonil-diimidazol. La mezcla se agita durante durante 14 horas a 80ºC. Después de este tiempo, se añaden 20 ml de metanol y se agita otra vez durante 3 horas a 50ºC. El disolvente se elimina y el residuo se purifica a través de una columna de gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y metanol (3:1) como agente eluyente.
Rendimiento: 0,5 g (49% del teórico),
valor de R_{f}: 0,5 (óxido de aluminio, cloruro de metileno/metanol = 30:1)
C_{29}H_{29}N_{3}O_{3}
ESI-espectro de masas: m/z = 468 [M+H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-carbamoil-2-indolinona
0,9 g de 3-Z-[1-(4-(piperidin-1-il-metil)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-carboxi-2-indolinona, 0,8 g de TBTU y 0,4 g de HOBt se suspenden en 25 ml de dimetilformamida y se añade 1,0 ml de trietilamina. La mezcla se agita durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, se introduce gas amoníaco a 10-15ºC a lo largo de 15 minutos y se agita durante 1,5 horas a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava con agua, etanol y éter y se seca en vacío a 100ºC.
Rendimiento: 0,6 g (64% del teórico),
valor de R_{f}: 0,4 (RP8 de fase inversa, metanol/solución de cloruro de sodio al 5% = 6:4)
C_{28}H_{28}N_{4}O_{2}
ESI-espectro de masas: m/z = 453 [M+H^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona x ácido cítrico
3,25 g de ácido cítrico monohidrato se disponen en 50 ml de metanol y se añaden 5,0 g de 3-Z-[1-(4-(N-dimetilaminometilcarbonil-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona a la temperatura ambiente. La solución resultante se concentra, el residuo se lava con éter y se recristaliza en acetato de etilo.
Rendimiento: 6,3 g (90% del teórico),
valor de R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 5:1:0,01)
Punto de fusión: 198ºC
C_{28}H_{28}N_{4}O_{5} x C_{6}H_{8}O_{7}
ESI-espectro de masas: m/z = 483 [M-H^{+}]
Análisis elemental: Calc.: C 60,34 H 5,37 N 8,28
Enc.: 59,98 5,25 8,13
Análogamente a los Ejemplos precedentes se puede prepara el compuesto de acuerdo con el invento:
(473)
3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Ampolla seca con 75 mg de sustancia activa por 10 ml Composición
7
Preparación
La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de haber llenado se liofiliza. La disolución para formar la solución presta para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Ampolla seca con 35 mg de sustancia activa por 2 ml Composición
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después de haber llenado se liofiliza.
La disolución para formar la solución presta para el uso se efectúa con agua para finalidades de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Tableta con 50 mg de sustancia activa Composición
10
Preparación
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade y mezcla (5). A partir de esta mezcla se comprimen tabletas, biplanas con faceta por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de las tabletas: 9 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Tableta con 350 mg de sustancia activa Composición
12
Preparación
Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se le añade y mezcla (5). A partir de esta mezcla se comprimen tabletas, biplanas con faceta por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de las tabletas: 12 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Cápsulas con 50 mg de sustancia activa Composición 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Se tritura (1) junto con (3). Este material triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezclamiento intenso.
Esta mezcla de polvos se llena en una máquina para llenar cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura con el tamaño 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Cápsulas con 350 mg de sustancia activa Composición 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
Se tritura (1) junto con (3). Este material triturado se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezclamiento intenso.
Esta mezcla de polvos se llena en una máquina para llenar cápsulas dentro de cápsulas encajables de gelatina dura con el tamaño 0.
\newpage
Ejemplo 19 Supositorios con 100 mg de sustancia activa
1 Supositorio contiene:
16
Preparación
El polietilenglicol se funde conjuntamente con el monoestearato de polietilen-sorbitán. A 40ºC la sustancia activa molida se dispersa homogéneamente dentro de la masa fundida. Se enfría a 38ºC y se vierte dentro de moldes para supositorios débilmente enfriados con anterioridad.

Claims (7)

1. 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, sus tautómeros, sus mezclas y sus sales.
2. Sales fisiológicamente compatibles del compuesto según la reivindicación 1.
3. Medicamentos, que contienen un compuesto según la reivindicación 1 o una sal según la reivindicación 2 junto eventualmente con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
4. Compuesto según la reivindicación 1 o sal según la reivindicación 2, para uso como medicamento.
5. Compuesto según la reivindicación 1 o sal según la reivindicación 2, para uso para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anómalas de células.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal según la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anómalas de células.
7. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque vía no química se incorpora un compuesto según la reivindicación 1 o una sal según la reivindicación 2 en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
ES00971347T 1999-10-13 2000-10-09 Indolinonas sustituidas en posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos. Expired - Lifetime ES2331459T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (de) 1999-10-13 1999-10-13 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19949208 1999-10-13
DE2000142696 DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2000-08-31 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10042696 2000-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2331459T3 true ES2331459T3 (es) 2010-01-05

Family

ID=26006858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00971347T Expired - Lifetime ES2331459T3 (es) 1999-10-13 2000-10-09 Indolinonas sustituidas en posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos.

Country Status (43)

Country Link
EP (2) EP2157081A1 (es)
JP (2) JP4021664B2 (es)
KR (2) KR100857734B1 (es)
CN (1) CN100455568C (es)
AR (1) AR026036A1 (es)
AT (1) ATE439342T1 (es)
AU (1) AU781939B2 (es)
BE (1) BE2015C018I2 (es)
BG (1) BG65983B1 (es)
BR (1) BRPI0014735B8 (es)
CA (1) CA2387013C (es)
CO (1) CO5261488A1 (es)
CY (2) CY1110067T1 (es)
CZ (1) CZ301073B6 (es)
DE (1) DE50015711D1 (es)
DK (1) DK1224170T5 (es)
EA (1) EA006080B1 (es)
EE (1) EE05427B1 (es)
EG (1) EG25931A (es)
ES (1) ES2331459T3 (es)
FR (1) FR15C0024I2 (es)
HK (1) HK1052505B (es)
HR (1) HRP20020306B1 (es)
HU (2) HU230416B1 (es)
IL (2) IL148756A0 (es)
LT (1) LTC1224170I2 (es)
LU (1) LU92681I2 (es)
ME (1) MEP45408A (es)
MX (1) MXPA02002799A (es)
MY (1) MY127956A (es)
NL (1) NL300725I2 (es)
NO (3) NO322746B1 (es)
NZ (1) NZ518489A (es)
PE (1) PE20010671A1 (es)
PL (1) PL207445B1 (es)
PT (1) PT1224170E (es)
RS (1) RS51013B (es)
SA (1) SA01210704B1 (es)
SI (1) SI1224170T1 (es)
SK (1) SK287312B6 (es)
TW (1) TWI268922B (es)
UA (1) UA75054C2 (es)
WO (1) WO2001027081A1 (es)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE60137273D1 (de) 2000-10-20 2009-02-12 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur Herstellung von 4-Phenoxy chinolin Derivaten
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE60215648T2 (de) 2001-06-29 2007-08-23 Ab Science Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
EP1471907B1 (en) * 2001-06-29 2008-07-16 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating autoimmune diseases
JP2004537536A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス アレルギー疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
ES2266553T3 (es) 2001-06-29 2007-03-01 Ab Science Utilizacion de derivados de la n-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias.
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
CA2461812C (en) * 2001-09-27 2011-09-20 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1,3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
ATE302771T1 (de) 2001-12-27 2005-09-15 Theravance Inc Indolinon-derivative als protein-kinasehemmer
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
DE10237423A1 (de) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
AU2005283422C1 (en) 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
EP2167465A1 (en) * 2007-06-12 2010-03-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
CA2687909C (en) 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
BRPI0820689A2 (pt) * 2007-12-03 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int processo de produção de um derivado de indolinona
UY31506A1 (es) * 2007-12-03 2009-08-03 Derivados de indolinona y procedimiento para su preparacion
PT2293795E (pt) 2008-06-06 2015-11-17 Boehringer Ingelheim Int Combinação farmacêutica
NZ590560A (en) 2008-07-29 2012-12-21 Boehringer Ingelheim Int Indolinone Inhibitors of cell cycle kinases
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
US20120142703A1 (en) 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
DK2468281T3 (en) 2009-08-19 2016-03-21 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivatholdig pharmaceutical composition
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
JP6152389B2 (ja) 2012-01-26 2017-06-21 アンジオン バイオメディカ コーポレーション 抗線維化化合物及びその使用
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
CA2890346A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
DK2930167T3 (en) 2012-12-06 2019-02-25 Kbp Biosciences Co Ltd INDOLINO DERIVATIVE AS A TYROSINKINASE INHIBITOR
AU2013364953A1 (en) 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
EP2945652B1 (en) 2013-01-18 2021-07-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
EP2997377B1 (en) 2013-05-14 2018-07-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
JP6799201B2 (ja) 2013-07-31 2020-12-16 アヴァリン ファーマ インク． エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
CN104262232B (zh) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼泰达尼的制备方法
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一锅法制备尼达尼布的合成方法
KR102643821B1 (ko) 2015-06-06 2024-03-07 클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨 익상편을 치료하기 위한 조성물 및 방법
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN106467500A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
PL3722291T3 (pl) * 2015-12-24 2023-11-27 Respivert Limited Związki indolinonowe i ich zastosowanie w leczeniu chorób zwłóknieniowych
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
CN109153666B (zh) 2016-03-08 2021-07-16 莱斯彼维特有限公司 吲哚衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
US20190160054A1 (en) 2016-04-13 2019-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
US20190275032A1 (en) 2016-05-27 2019-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
WO2017207643A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
KR102657707B1 (ko) 2016-06-02 2024-04-15 에이디에스 테라퓨틱스 엘엘씨 녹내장 수술 성공을 개선하기 위해 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법
CA3029851A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Oncternal Therapeutics, Inc. Uses of indoline compounds such as tk216 for the treatment of cancer
CN106748961A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN106748960A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的潜在杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
JP6581320B2 (ja) 2017-02-08 2019-09-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
EP3600322A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
EP3624800A4 (en) 2017-05-16 2021-02-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA
ES3041129T3 (en) 2017-10-23 2025-11-07 Boehringer Ingelheim Int New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (pf-ild)
CA3082714A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Fermion Oy Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
CA3099789A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Cloudbreak Therapeutics Llc A composition for treating ocular hyperemia and a method for treating ocular hyperemia with the same
MX2021003945A (es) * 2018-10-05 2021-05-27 Ichnos Sciences S A Compuestos de indolinona para uso como inhibidores de map4k1.
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN112574094B (zh) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 吲哚酮衍生物及其制药用途
KR102764240B1 (ko) 2021-01-25 2025-02-11 주식회사 나이벡 섬유화 예방 및 치료용 펩타이드
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (zh) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
JP2025525881A (ja) 2022-08-16 2025-08-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 眼内使用するためのニンテダニブの医薬製剤
TWI857798B (zh) * 2023-09-28 2024-10-01 國立臺灣大學 用於治療及/或預防腫瘤或細胞增生及纖維化疾病之吲哚啉衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL96047C (es) * 1956-06-08
EP0708646A1 (en) * 1994-05-06 1996-05-01 Alcon Laboratories, Inc. Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
ATE243034T1 (de) * 1996-01-17 2003-07-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Intimale verdickungsinhibitoren
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU230416B1 (hu) 2016-05-30
MEP45408A (en) 2011-02-10
HK1052505B (zh) 2009-06-26
EG25931A (en) 2012-10-24
EA006080B1 (ru) 2005-08-25
CN100455568C (zh) 2009-01-28
JP4021664B2 (ja) 2007-12-12
CY1110067T1 (el) 2015-01-14
LU92681I9 (es) 2019-01-03
BG65983B1 (bg) 2010-08-31
NO322746B1 (no) 2006-12-04
EP1224170A1 (de) 2002-07-24
PT1224170E (pt) 2009-10-01
BE2015C018I2 (es) 2019-10-23
EE200200197A (et) 2003-06-16
SA01210704B1 (ar) 2006-12-05
FR15C0024I2 (fr) 2016-08-26
CN1391557A (zh) 2003-01-15
AU1023301A (en) 2001-04-23
NO2023033I1 (no) 2023-09-05
NZ518489A (en) 2005-05-27
IL148756A (en) 2007-10-31
AR026036A1 (es) 2002-12-26
JP2007302697A (ja) 2007-11-22
CZ301073B6 (cs) 2009-10-29
KR100835546B1 (ko) 2008-06-09
YU26602A (sh) 2004-11-25
NO20021719D0 (no) 2002-04-11
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
MY127956A (en) 2007-01-31
HK1052505A1 (en) 2003-09-19
KR20070095996A (ko) 2007-10-01
LTPA2015015I1 (lt) 2015-04-27
PE20010671A1 (es) 2001-06-28
CY2015009PI2 (el) 2016-12-14
KR20020038949A (ko) 2002-05-24
BG106587A (bg) 2003-01-31
HUS1600022I1 (hu) 2017-02-28
BRPI0014735A (pt) 2002-07-16
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
CA2387013C (en) 2009-12-29
NO2015009I2 (es) 2015-03-18
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
CO5261488A1 (es) 2003-03-31
EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
DE50015711D1 (de) 2009-09-24
AU781939B2 (en) 2005-06-23
BRPI0014735B8 (pt) 2021-07-06
SK287312B6 (sk) 2010-06-07
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
IL148756A0 (en) 2002-09-12
UA75054C2 (uk) 2006-03-15
EP1224170B9 (de) 2017-11-22
NO2015009I1 (no) 2015-03-30
PL355433A1 (pl) 2004-04-19
RS51013B (sr) 2010-10-31
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
ATE439342T1 (de) 2009-08-15
TWI268922B (en) 2006-12-21
MXPA02002799A (es) 2003-02-27
LTC1224170I2 (lt) 2023-11-10
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
NO20021719L (no) 2002-04-11
EP1224170B1 (de) 2009-08-12
NL300725I2 (nl) 2017-07-13
SI1224170T1 (sl) 2009-12-31
EP2157081A1 (de) 2010-02-24
CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
CY2015009PI1 (el) 2016-12-14
JP2003511441A (ja) 2003-03-25
EE05427B1 (et) 2011-06-15
KR100857734B1 (ko) 2008-09-10
WO2001027081A1 (de) 2001-04-19
FR15C0024I1 (es) 2015-04-17
DK1224170T3 (da) 2009-12-07
PL207445B1 (pl) 2010-12-31
LU92681I2 (fr) 2015-05-18
BRPI0014735B1 (pt) 2012-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2331459T3 (es) Indolinonas sustituidas en posicion 6, su preparacion y su uso como medicamentos.
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
ES2257313T3 (es) Indolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de tirosina quinasa.
AU764782B2 (en) Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments
ES2324710T3 (es) Indolinonas sustituidas con heterociclos y su uso como inhibidores de receptores de tirosina quinasa.
JP2002511449A (ja) 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
US20030092756A1 (en) Substituted indolinones
ES2409062T3 (es) Derivados de indolinona sustituidos en posición 6, su preparación y su uso como medicamentos
ES2256530T3 (es) 2,5-diamidoindoles sustituidos como inhibidores de la ece para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
US6319918B1 (en) Substituted indolinones with kinase inhibitory activity
DE10042696A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel