ES2280258T3 - Farmacos para el tratamiento de tumores malignos. - Google Patents
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Abstract
El uso de compuestos de fórmula general (I) en donde A se selecciona entre OR41 y NR42R43 en donde R41 se selecciona entre hidrógeno, los cationes inorgánicos farmacéuticamente aceptables, sodio, potasio y calcio, los cationes orgánicos monoetanolamina, dietanolamina, dimetilaminoetanol, y morfolina; y CORA en donde RA se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, iso-proprilo, terc-butilo, neo-pentilo, fenilo, bencilo y fenetilo; R42 y R43 son iguales o diferentes, seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y ciclopropilo; ó R42 es CORB en donde RB es alquilo C1-C4 ó CORB es un grupo 2-aciloximetilbenzoilo en donde RC se selecciona entre metilo, etilo, fenilo y bencilo; R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y alilo; siempre que R no sea hidrógeno si A es OR41; R'' se selecciona entre hidrógeno, metilo, metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y OCHxFy, en donde x = 0 -2, y = 1 - 3, siempre que x + y = 3; y siempre que R'' no sea hidrógeno cuando R es metilo y A es OR41; R'''' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y cloro, siempre que R'''' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente cuando R'' se selecciona entre fluoro y cloro; R5 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCHxFy, y OCH2CHxFy en donde x = 0 -2, y = 1 - 3, siempre que x + y = 3 y con las condiciones adicionales de que R5 no es fluoro o amino cuando A es OR41; y de que R5 es hidrógeno sólo cuando A es NR42R43 y R'' es trifluorometilo; R6 es hidrógeno; o R5 y R6 considerados en conjunto son metilendioxi; o cualquier tautómero del mismo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de tumor maligno sólido.
Description
Fármacos para el tratamiento de tumores
malignos.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de quinolina para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento clínico de una serie de tumores malignos,
especialmente en forma sólida. Adicionalmente, la presente
invención se refiere derivados de quinolina que son estructuralmente
novedosos, a métodos para su preparación y a composiciones que los
contienen. Los tipos de cáncer que son especialmente inhibidos por
los derivados de quinolina de la presente invención incluyen, por
ejemplo, cánceres de pecho, cánceres de colon, sarcoma de Kaposi,
cánceres de pulmón, cánceres de ovario, cánceres prostáticos y
cánceres de piel. Más particularmente, la presente invención se
refiere a derivados de quinolina adecuados para el tratamiento y la
prevención del desarrollo del cáncer prostático, y para prevenir y
tratar las metástasis del cáncer prostático.
Los tumores sólidos, primarios o metastáticos,
consisten en varios tipos de células en los que las células
tumorales son el tipo celular pivotante y la fuerza impulsora.
Cuando los microtumores alcancen un determinado tamaño, no se puede
satisfacer el requerimiento de nutrición simplemente por difusión.
Los nuevos vasos penetran en el tumor estableciendo un microentorno
que proporciona al tumor una nutrición óptima para continuar con la
proliferación y el crecimiento. Esta angiogénesis inducida por
tumor, que induce la proliferación, la migración y la
diferenciación de las células endoteliales normales respecto de los
vasos sanguíneos pequeños próximos, es un prerrequisito para el
crecimiento de los tumores sólidos. Consecuentemente, la inhibición
de la angiogénesis da como resultado una inhibición eficaz del
crecimiento de los tumores sólidos.
Los tumores sólidos se extienden penetrando las
fronteras de los tejidos y dando lugar a nuevas colonias celulares
o metástasis. Las células tumorales sencillas o los agregados
celulares pequeños se extienden a través del sistema sanguíneo o
del linfático hasta sitios distantes. En este proceso, las células
tumorales son vulnerables y pueden ser eliminadas por células
asesinas naturales (NK, del inglés "natural killer") un tipo
determinado de linfocitos citotóxicos. Un aumento de la actividad o
del número de células NK reduce o inhibe el proceso metastático en
la enfermedad del tumor sólido.
El cáncer prostático es una enfermedad de tumor
maligno que se extiende hasta posiciones distantes como metástasis
tumoral, y que comprende tumores con una gran dependencia de la
neovascularización. Durante mucho tiempo el cáncer prostático ha
sido una aflicción importante en los hombres, y se va haciendo cada
vez más común y peligrosa según avanza la edad de la población. Es
un adenocarcinoma superado en mortalidad únicamente por el cáncer
de pulmón. Actualmente, el cáncer de próstata es el responsable de
aproximadamente 35.000 muertes al año tan sólo en los Estados
Unidos. Hasta la fecha, no existen métodos eficaces para la
prevención o el tratamiento del cáncer prostático. Cuando el cáncer
se encuentra en una etapa inicial, dependiente de hormonas,
normalmente se trata mediante orquiectomía o mediante castración
química. En las etapas avanzadas del cáncer prostático, la
enfermedad se vuelve independiente de hormonas y se metastatiza
ampliamente, en primer lugar normalmente en el esqueleto. El
tratamiento de la enfermedad avanzada implica inicialmente
manipulaciones hormonales y radioterapia paliativa, o el
tratamiento con agentes citostáticos. Estas estrategias han
demostrado ser claramente beneficiosas desde el punto de vista
clínico en términos de alivio sintomático, pero en dicha etapa no
existen métodos eficaces que puedan hacer remitir al cáncer
prostático. El uso de agentes citotóxicos para afrontar el cáncer
de próstata avanzado resistente a hormonas sigue estando poco
definido. Unos pocos agentes sencillos constituyen la "terapia
estándar", aunque no existe una demostración de su eficacia
mediante estándares contemporáneos. Por tanto, el cáncer prostático
no es sólo relativamente común, si no que también es refractario al
tratamiento
\hbox{una vez que la enfermedad pasa a la etapa
independiente de hormonas.}
En la Patente de EE.UU. Nº 4.547.511 y en el
documento EP 59.698 se reivindican algunos derivados de
N-aril-1,2-dihidro-4-amino-1-alquil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
y
N-aril-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-alquil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
como potenciadores de la inmunidad mediada celularmente. Se ha
publicado que el Roquinimex (Índice de Merck 12ª Ed., Nº 8418;
Linomide®,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida)
tiene efectos antitumorales sobre cánceres prostáticos de ratas
Dunning R-3327 (1).
En el documento WO 92/18483 se reivindican los
derivados de quinonil-3-carboxamida
sustituidos en la posición 6 por un grupo
R_{A}S(O)_{n} (R_{A} = alquilo o arilo inferior;
n = 0 - 2), que poseen un efecto inmunomodulador,
anti-inflamatorio y
anti-cancerígeno. Además, los documentos WO 95/24395
y GB 2290786 describen derivados de
quinolin-3-tiocarboxamida, que
poseen un efecto inmunomodulador, anti-inflamatorio
y anti-cancerígeno.
En los documentos
WO-A-9955678,
WO-A-0003991 y
WO-A-0003992 se presentan algunas
N-aril-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-alquil-2-oxo-quinolin-3-carboxamidas
sustituidas en la posición 5, eficaces en el tratamiento de
enfermedades resultantes de autoinmunidad y de inflamación
patológica.
El Roquinimex, un compuesto con demostradas
actividades anti-angiogénicas y pro linfocitos NK,
también induce efectos secundarios
pro-inflamatorios en humanos, que se ven potenciados
cuando se trata a pacientes con carcinoma celular renal (2). En
dicho estudio, la tolerancia a Roquinimex fue muy baja, teniendo un
40% de los pacientes que ser retirado o tratado con dosis reducidas
debido a los efectos adversos, principalmente síntomas de mialgia,
artralgia y fatiga, similares a los de la gripe. También se
observaron varios casos de pericarditis y de neuropatía.
Los efectos pro-inflamatorios
inducidos por el roquinimex se controlan eficazmente en el perro
beagle. El roquinimex induce el síndrome de dolor beagle, que se
caracteriza por fiebre,
\hbox{mialgia y artralgia, así como
por arteritis (3, 4).}
Un objetivo principal de la presente invención
es el uso de derivados de quinolina para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una serie de tumores malignos,
especialmente de forma sólida. Otro objetivo es proporcionar
derivados de quinolina estructuralmente nuevos, que presenten un
perfil farmacológico que se distinga por una elevada potencia en
los modelos experimentales y por un bajo nivel de efectos
secundarios. Los tipos de cáncer que son especialmente inhibidos
por estos derivados de quinolina incluyen, por ejemplo, cánceres de
pecho, cánceres de colon, sarcoma de Kaposi, cánceres de pulmón,
cánceres de ovario, cánceres prostáticos y cánceres de piel. Más
particularmente, la presente invención se refiere a derivados de
quinolina adecuados para la prevención del desarrollo de tumores
malignos, en particular de cánceres prostáticos, y para la
prevención y el tratamiento de la metástasis de tumores malignos,
particularmente de cánceres prostáticos. Para aumentar la tasa de
curación de tumores malignos metastáticos, en particular de cánceres
prostáticos, se necesita una terapia eficaz contra las células
tumorales malignas, particularmente contra las células de cáncer
prostáticos independientes de andrógenos. La estrategia que hemos
elegido consiste en inhibir la angiogénesis inducida por el tumor y
estimular el sistema inmune del hospedante para provocar/potenciar
una respuesta antitumoral. En la presente invención, se ha evaluado
la capacidad de los compuestos de quinolina para provocar un efecto
antitumoral contra cáncer prostático
\hbox{de rata Dunning
R-3327 AT-1 independiente de
andrógeno.}
Sorprendentemente, se ha descubierto que los
compuestos de fórmula general (I)
en
donde
A se selecciona entre OR_{41} y
NR_{42}R_{43} en donde
R_{41} se selecciona entre hidrógeno, los
cationes inorgánicos farmacéuticamente aceptables, sodio, potasio y
calcio, los cationes orgánicos monoetanolamina, dietanolamina,
dimetilaminoetanol, y morfolina; y COR_{A} en donde
R_{A} se selecciona entre metilo, etilo,
n-propilo, iso-proprilo, terc-butilo,
neo-pentilo, fenilo, bencilo y fenetilo;
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes,
seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo y ciclopropilo; ó
R_{42} es COR_{B} en donde
R_{B} es alquilo
C_{1}-C_{4} ó
COR_{B} es un grupo
2-aciloximetilbenzoilo
en donde R_{C} se selecciona
entre metilo, etilo, fenilo y
bencilo;
R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo y alilo; siempre que R no sea
hidrógeno si A es OR_{41};
R' se selecciona entre hidrógeno, metilo,
metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y
OCH_{x}F_{y},
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
y siempre que R' no sea hidrógeno
cuando R es metilo y A es
OR_{41};
R'' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y
cloro, siempre que R'' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente
cuando R' se selecciona entre fluoro y cloro;
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCH_{x}F_{y}, y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
con las condiciones adicionales de
que R_{5} no es fluoro o amino cuando A es OR_{41}; y de que
R_{5} es hidrógeno sólo cuando A es NR_{42}R_{43} y R' es
trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi;
son inesperadamente eficaces y específicos en el
tratamiento de individuos que padecen un cáncer avanzado.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
existir en diferentes formas tautoméricas y en la presente memoria
se incluyen todas las posibles formas en las que pueden existir.
En una realización preferida de la invención,
R_{5} se selecciona entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro y
bromo, ó R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi, A se selecciona entre OR_{41} y NR_{42}R_{4}3,
en donde R_{41} se selecciona entre hidrógeno y sodio, y en donde
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes y se seleccionan entre
hidrógeno, metilo y etilo, R se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo y n-propilo, especialmente metilo y etilo, y R' se
selecciona entre hidrógeno, para-metilo, metoxi, cloro y
trifluorometilo, especialmente entre metoxi, cloro y
trifluorometilo, en donde R'' es hidrógeno, y R'' se selecciona
entre meta- y para-fluoro, siempre que R' sea
orto-fluoro.
La invención también describe nuevos compuestos
de fórmula general (I')
\newpage
en
donde
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes y
están seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo y ciclopropilo; o
R_{42} es COR_{B} en donde
R_{B} es alquilo
C_{1}-C_{4}, o
COR_{B} es un grupo
2-aciloximetilbenzoilo
en donde R_{C} se selecciona
entre metilo, etilo, fenilo y
bencilo;
R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo y alilo;
R' se selecciona entre hidrógeno, metilo,
metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y
OCH_{x}F_{y},
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
R'' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y
cloro, siempre que R'' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente
cuando R' se selecciona entre fluoro y cloro;
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCH_{x}F_{y}, y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
siempre que R_{5} sea hidrógeno
únicamente cuando R' es
trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi;
o cualquier tautómero de los mismos.
Entre los compuestos más preferidos para su uso
según la invención se encuentran:
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
o su sal sódica,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-bromo-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-(3-fluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(3-fluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-metil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-(3-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-5-dimetilamino-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoxi-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
La elevada energía de estructura cristalina de
los compuestos sólidos de lugar a una baja solubilidad, por
ejemplo, en agua. Por tanto, una estrategia para reducir dicha
energía daría como resultado una mejora en la solubilidad en agua.
El profármaco en sí mismo es una especie inactiva. Un requisito
basal para la utilización de profármacos es la reconversión del
profármaco en el fármaco original in vivo. La conversión
profármaco-fármaco puede tener lugar antes, durante
o después de la absorción. La conversión necesaria de profármacos en
las moléculas de fármaco original en el cuerpo puede tener lugar a
través de una variedad de reacciones. Los profármacos más comunes
son aquellos que requieren una ruptura hidrolítica mediante
hidrólisis enzimática. En otros casos, las moléculas de fármaco se
generan a partir de sus profármacos mediante procesos bioquímicos
reductores u oxidativos.
Los ésteres de fármacos que contienen una
función hidroxilo han sido considerados como profármacos tipo ya
que el organismo dispone de una gran cantidad de enzimas capaces de
hidrolizar ésteres. Los compuestos de la presente invención
contienen un grupo carbonilo enolizado como grupo funcional
predominante. En las condiciones adecuadas, la forma enol puede ser
atrapada mediante acilación del grupo enol. Los efectos estéricos y
electrónicos en el grupo acilo tienen una enorme influencia en las
velocidades de hidrólisis tanto enzimática como acuosa. Además,
propiedades fisicoquímicas tales como la solubilidad en agua, la
lipofilicidad y la velocidad de disolución se pueden modificar para
el compuesto original.
Los compuestos de la presente invención
contienen una función 4-amino. La
N-acilación de aminas para dar amidas activadas
puede ser un medio prometedor para obtener profármacos. Las
2-hidroxi-metilbenzamidas sufren una
ciclación (lactonización) en disolución acuosa para dar ftaluro y
amina libre. La sustitución de dos átomos de hidrógeno metilénicos
de la 2-hidroximetilbenzamida con, por ejemplo,
grupos metilo y fenilo, afecta enormemente a las velocidades de
lactonización. Asimismo, el bloqueo de la lactonización mediante la
acilación de
2-hidroximetil-benzamidas para dar
2-aciloximetil-benzamidas afecta a
la lactonización que debe ser precedida por una hidrólisis de los
grupos éster. Además, la acilación permite controlar la
lipofilicidad/hidrofilicidad del profármaco mediante la adecuada
selección del grupo acilo. El uso de diversos derivados de
carbamato, así como de bases de N-Mannich, también
puede considerarse un medio de formación de profármacos.
Se evaluó la capacidad de los compuestos de
fórmula general (I) para inhibir el crecimiento de tumor
AT-1 de Dunning R-3327, un cáncer
prostático de rata. Se usó roquinimex como control de tratamiento
positivo y dio lugar a una inhibición del 30% con una dosis de 4
mg/kg.
Los compuestos de fórmula general (I) en donde A
es NR_{42}R_{43} se prepararon según el siguiente método:
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
Los compuestos de fórmula (I') se pueden
preparar empleando métodos conocidos, por ejemplo, mediante reacción
de un derivado de
4-cloro-1,2-dihidro-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
(X = Cl; II), extraído de la patente de EE.UU. Nº 4.547.511, con un
compuesto amínico en un alcohol adecuado, por ejemplo etanol. Todos
los compuestos presentaron espectros de masas y de RMN de ^{1}H
satisfactorios, aunque los espectros de RMN se complicaron debido a
la presencia de isómeros de amida E y Z. En los desplazamientos de
RMN presentados más adelante sólo se describe el isómero
mayoritario.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I'') se
pueden preparar empleando métodos descritos en la patente de EE.UU.
Nº 6.077.851 y, por ejemplo, tal como se ha mostrado anteriormente,
mediante reacción de un derivado de éster del ácido
quinolincarboxílico con una anilina en tolueno o xileno. Los métodos
generales de preparación del éster de ácido quinolincarboxílico de
fórmula (III) se describen en la patente de EE.UU. Nº 4.547.511. Las
anilinas N-alquiladas de fórmula (IV) se encuentran
disponibles comercialmente según bibliografía, por ejemplo, en
Johnstone y col., J. Chem. Soc. 1969, 2223-2224. Los
compuestos que se encuentran dentro del alcance de la fórmula (IV)
se pueden preparar empleando métodos generalmente análogos a los
descritos en dicha bibliografía.
El alcance de la invención es el definido en las
reivindicaciones, que se incluyen en la presente memoria a modo de
referencia.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
invención sin restringir el alcance de la misma.
Se calentó
N-metil-N-fenil-4-cloro-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
(3,5 g) en oxitricloruro de fósforo (7 mL) a 100ºC durante 2 horas.
Se concentró la mezcla, se disolvió en diclorometano y se lavó con
agua. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo fue triturado con acetato de etilo y filtrado para dar
lugar al compuesto del título (2,3 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,50-7,00 (8H, protones aromáticos), 3,60
(N-Me, s), 3,48 (N-Me, s), 2,80
(PhMe, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 341.
Esencialmente del mismo modo se obtuvieron los
siguientes compuestos a partir de las correspondientes materias de
partida:
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-4,5-dicloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,55-7,15 (8H, protones aromáticos), 3,60
(N-Me, s), 3,47 (N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 361.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-4-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
8,10-7,22 (8H, protones aromáticos), 3,60
(N-Me, s), 3,47 (N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
(0,52 g) en una mezcla de dimetilamina y etanol en un matraz de
vidrio de paredes gruesas tapado con un tapón a rosca. Se
monitorizó la reacción mediante TLC (se usaron mezclas de
diclorometano/metanol como eluyente). Después de 8 horas de
calefacción el matraz se enfrió, se abrió y se diluyó con agua. El
precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a
vacío para dar lugar al compuesto del título (0,39 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,50-6,70 (8H, protones aromáticos), 3,70
(N-Me, s), 3,58 (N-Me, s), 3,50
(N-Me, s), 3,43 (N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}:
experimental 350, calculada 350.
Esencialmente del mismo modo se obtuvieron los
siguientes compuestos a partir de las correspondientes materias de
partida:
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,80-6,80 (8H, protones aromáticos), 3,82
(N-Me, s), 3,59 (N-Me, s), 3,10
(N-Me, s), 1,85 (PhMe, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 336.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,80-6,40 (8H, protones aromáticos), 3,80
(N-Me, s), 3,57 (N-Me, s), 2,28
(PhMe, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 322.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,70-7,00 (8H, protones aromáticos), 3,68
(N-Me, s), 3,50 (N-Me, s), 3,18
(N-Me_{2}, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 370.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,60-7,00 (8H, protones aromáticos), 3,73
(N-Me, s), 3,57 (N-Me, s), 3,15
(N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 356.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-fenil-4-amino-5-cloro-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,62-7,23 (8H, protones aromáticos), 3,63
(N-Me, s), 3,50 (N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 342.
\vskip1.000000\baselineskip
N-etil-N-fenil-5-bromo-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil-4-(N-etilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-etil-N-fenil-4-(N,N-dimetilamino)-1,2-dihidro-1-metil-5-trifluorometil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1-metil-5-trifluorometil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-(n-propil)-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
N-iso-propil-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
Los siguientes dos derivados
4-amino se prepararon empleando una ligera
modificación del método descrito anteriormente. Después de enfriar,
la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en diclorometano.
La fase orgánica se extrajo con agua, se secó y se concentró para
afinar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1-metil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,82-7,24 (8H, protones aromáticos), 3,85
(N-Me, s), 3,52 (N-Me, s), 3,18
(N-Me, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 390.
\vskip1.000000\baselineskip
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + TFA): \delta
7,80-6,87 (8H, protones aromáticos), 3,78
(N-Me, s), 3,58 (N-Me, s), 3,25
(N-Me_{2}, s).
Masas (ESI, m/z) [M+H]^{+}: 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
2,6-difluorobenzonitrilo (35,7 g, 0,26 mol) y
dimetilamina (17,5 g, 0,39 mol) en 100 mL de isopropanol anhidro a
110ºC durante 18 horas en un autoclave. Después de enfriar, se
evaporó el disolvente y el residuo se procesó con agua y dietiléter
para dar lugar a un aceite amarillento de
2-dimetilamino-6-fluorobenzonitrilo
(41 g) contaminado con un 2-4% de
2,6-di-(dimetilamino)-benzonitrilo.
Esta mezcla cruda se disolvió en metilamina al 40% en agua (130 mL,
1,5 mol) y etanol (100 mL), y se calentó a 110ºC durante 18 horas en
un autoclave. El producto se procesó como se ha indicado
anteriormente para dar lugar a 44 g de
2-dimetilamino-6-metilaminobenzonitrilo
(pureza de >95%). Éste fue hidrolizado en ácido sulfúrico
concentrado (170 mL) y agua (34 mL) a 120ºC durante 3 horas. La
disolución marrón se enfrió y se neutralizó con NaOH 5 M. La mezcla
turbia resultante se filtró a través de celite y se lavó con 30 mL
de dietiléter. La disolución acuosa fue extraída con diclorometano
(3 x 50 mL), los extractos se lavaron con agua y se evaporaron para
dar lugar a ácido
6-dimetilamino-N-metil-antranílico.
El ácido antranílico (21,5 g, 0,11 mol) se disolvió en 250 mL de
1,4-dioxano. Se añadió lentamente fosgeno (25 mL,
0,45 mol) mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla se
calentó a 40ºC durante 1 hora, se enfrió a 15ºC y se recuperó el
producto mediante filtración. Éste fue procesado con bicarbonato
sódico acuoso y con diclorometano, la fase orgánica se secó
cuidadosamente y se evaporó para dar lugar a anhídrido
5-dimetilamino-N-metil-isatoico
puro. El anhídrido (22 g, 0,10 mol) se disolvió en metanol anhidro
(150 mL) y se añadió metóxido sódico (5,4 g, 0,10 mol). Después de
agitar a 50ºC durante 3 horas, se eliminó el disolvente y se procesó
el residuo con agua y éter para dar lugar a un aceite amarillo (15
g). El aceite, éster metílico de ácido
6-dimetilamino-N-metil-antranílico
(10,4 g, 0,05 mol) se disolvió en diclorometano (100 mL) y se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de etilmanolilo (10
g, 0,07 mol). Después de ser agitada durante 1 hora a temperatura
ambiente, la mezcla turbia se lavó con bicarbonato sódico acuoso.
La fase orgánica fue secada con cuidado y concentrada a vacío. El
residuo se disolvió en etanol seco (100 mL) y se añadió metóxido
sódico (9 g, 0,16 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora y se
neutralizó con ácido clorhídrico. Se retiró el disolvente y el
residuo se procesó con agua y diclorometano. La fase orgánica se
secó y se eliminó el disolvente para dar lugar al compuesto del
título en forma de cristales puros de color grisáceo (11 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,36 (3H,
t), 2,78 (6H, s), 3,59 (3H, s), 4,39 (2H, q), 7,17 (1H, d), 7,21
(1H, d), 7,54 (1H, t), 17,1 (1H, s).
Se disolvió N-etilanilina (4,4
g, 0,036 mol) en 80 mL de tolueno. Se eliminaron por destilación
aproximadamente 30 mL de disolvente con el fin de obtener una
disolución seca. Se añadió éster etílico de ácido
1,2-dihidro-4-hidroxi-5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxílico
(3,5 g, 0,012 mol) a la disolución en ebullición. El etanol formado
durante la reacción se eliminó por destilación junto con algo de
tolueno durante aproximadamente 10 horas. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se recuperó el precipitado, se lavó con
tolueno y hexano fríos y se secó para dar lugar al compuesto del
título (3,1 g), rendimiento del 71%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,25 (3H,
t), 2,63 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,51 (3H, s),
3,87-4,07 (2H, m), 7,07-7,19 (5H,
m), 7,39-7,48 (3H, m).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 13,2
(CH3), 29,4 (CH3), 43,7 (CH2), 45,2 (CH3), 46,5 (CH3), 109,6 (C),
110,4 (C), 113,0 (CH), 114,0 (CH), 127,3 (CH), 127,5 + 127,5 (CH),
128,3 + 128,3 (CH), 130,8 (CH), 140,7 (C), 142,3 (C), 150,6 (C),
159,7 (C), 160,6 (C=O), 165,0 (C=O).
Masas (ESI m/z) [M+H]^{+} 366,
fragmento 245.
Todas las realizaciones de la invención tal como
se describen en las reivindicaciones quedan incluidas en la
especificación.
El cáncer prostático R-3327
AT-1 en el hombre en un tipo angiogénico de
tumor sólido. El Dunning R-3327 AT-1
es un cáncer prostático de rata y es adecuado como modelo
experimental animal para dicha enfermedad. El tumor
AT-1 se transplanta en serie subcutáneamente (sc) en
ratas singénicas de la cepa Copenhague. Se transplantan pequeños
trozos del tumor sc a las ratas receptoras y el tratamiento de las
ratas portadoras del tumor comienza cuando los tumores son
fácilmente medibles, aproximadamente a los 10 días del transplante.
Las dosis de los compuestos se administran oral o parenteralmente 5
días por semana durante cuatro semanas. Se monitoriza el
crecimiento del tumor y el aumento de peso corporal durante la
duración del experimento.
El Síndrome de Dolor de Beagle (BPS) se refleja
en manifestaciones clínicas y de laboratorio, por ejemplo, fiebre,
aumento de la tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR), fosfato
alcalino (AP), inducción de proteínas de fase agua y vasculitis, lo
que justifica al BPS como modelo válido para el síndrome tipo gripe
inducido por el roquinimex en el hombre. El BPS es una enfermedad
de naturaleza inflamatoria aguda. Se producen varias alteraciones
en la química hematológica y clínica. Los compuestos se
administraron intravenosamente a perros beagle. La dosis se
administró durante cinco días consecutivos. Se evaluó la aparición
de reacción pro-inflamatoria en los perros, es
decir, un aumento de ESR y AP. Se determinó el cambio porcentual de
los valores de laboratorio entre el Día 8 y la línea
base.
base.
\vskip1.000000\baselineskip
La inflamación neutrófila (NI) es inducida
mediante inyección intradermal de carragenina o zymosan. La
acumulación de neutrófilos se evalúa midiendo la actividad de la
enzima neutrófila mieloperoxidasa en tejidos de piel.
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones de Hipersensibilidad de Tipo
Retrasado (DHT) son reacciones inflamatorias específicas de antígeno
mediadas por células T, y son útiles para estudios acerca de la
modulación de episodios inmunológicos e inflamatorios. Se
sensibiliza ratones a oxazolona mediante administración cutánea. La
exposición se realiza tópicamente sobre las orejas y la reacción
inflamatoria se cuantifica midiendo el cambio del espesor de la
oreja.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
invención sin restringir el alcance de la misma.
Entre los compuestos preferidos se encuentran la
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
la N-metil
-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3
carboxamida, y la
N-metil-N-fenil-4-
amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida,
denominadas de aquí en adelante Compuesto A, B y D,
respectivamente. Se incluye el roquinimex como compuesto referencia
y de aquí en adelante se denomina Compuesto E. Adicionalmente, se
han incluido como compuestos de referencia los agentes
antineoplásticos vinblastina (Merck Index 12ª Ed., Nº 10119) y
doxorrubicina (Merck Index 12ª Ed., Nº 3495).
\vskip1.000000\baselineskip
^{a)} tratamiento administrado el día 11.
^{b)} 8 mg/Kg de doxorrubicina provocaron una
pérdida de peso corporal.
La administración de compuestos de fórmula I con
el objetivo de llevar a la práctica los métodos terapéuticos de la
presente invención se lleva a cabo administrando una cantidad eficaz
del compuesto elegido a un paciente que necesite dicho tratamiento
o profilaxis. Un médico determina la cantidad eficaz de un compuesto
individual y depende de factores tales como la enfermedad concreta
que se va a tratar, de la gravedad de la enfermedad y de otras
enfermedades o afecciones que padezca el paciente, y de otros
factores que quedan a juicio del médico. Cabe destacar que los
compuestos son activos a niveles de dosis bajos, lo que permite un
tratamiento o profilaxis eficaz con una baja probabilidad de
efectos secundarios o reacciones cruzadas con otros tratamientos o
fármacos. Se contempla que la dosis diaria adecuada para su uso en
el tratamiento de la enfermedad varía entre 0,002 mg/Kg y
aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal, en concreto entre 0,02
mg/Kg y 10 mg/Kg de peso corporal, dependiendo de la afección
particular, por ejemplo, cáncer prostático, que se vaya a tratar,
de la edad y del peso del paciente concreto, y de la respuesta del
paciente concreto a la medicación. La dosis individual exacta, así
como la dosis diaria, se determinará de acuerdo con los principios
médicos estándares bajo la supervisión de un médico.
Las cantidades eficaces de los compuestos de
fórmula (I) son administradas preferiblemente a un paciente que
necesite dicho tratamiento según las rutas habituales de
administración, y se formulan en composición farmacéuticas
habituales que comprenden una cantidad eficaz del ingrediente activo
y un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. Por
"farmacéuticamente aceptable" se entiende que un vehículo,
diluyente o excipiente debe ser compatible con otros ingredientes
de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
Dichas composiciones pueden adoptar una serie de formas, por
ejemplo, disoluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos,
cápsulas y polvos preparados para administración oral, disoluciones
estériles para administración parenteral, supositorios para
administración rectal o formulaciones tópicas. Al fabricar la
composición de la presente invención, el ingrediente activo se
mezclará habitualmente con un vehículo, o será diluido con un
vehículo, o estará embebido en un vehículo que puede encontrarse en
la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando
el vehículo actúa de diluyente, puede ser un material sólido,
semisólido o líquido, que actúa como vehículo, excipiente o medio
para el ingrediente activo. Se contemplan varios aditivos para
potenciar la estabilidad o la facilidad de administración del
fármaco. De este modo, las composiciones pueden encontrarse en la
forma de comprimidos, píldoras, polvos, rombos, bolsitas, cachés,
elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes,
aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido), cápsulas de
gelatina blandas o duras, supositorios, disoluciones inyectables
estériles, polvos empaquetados estériles, y otros similares. Los
procedimientos convencionales para la selección y preparación de
formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en
"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M. B.
Aulton, Churcill Livingstone, 1988. Además del compuesto de fórmula
(I), la composición farmacéutica también puede contener sustancias
adicionales que sean terapéuticamente útiles.
1. Ichikawa, T. y col., The Antitumor
effects of the
quinoline-3-carboxamide Linomide on
Dunning R-3327 rat prostatic cancers. Cancer
Research 52: 3022-3028, 1992.
2. de Wit, R., y col., EORTC phase II
study of daily oral linomide in metastatic renal cell carcinoma
patients with good prognostic factors. Eur. J. Cancer 33:
493-495, 1997.
3. Kelly, D. F., Grimsell, C. S.
G. y Kenyon, C. J., Polyarteritis in the dog: A case report.
Vet Record 92: 363-366, 1973.
4. Harcourt, R. A., Polyarterites in a
colony of beagles. Vet Record 102: 519-522,
1978.
Claims (62)
1. El uso de compuestos de fórmula general
(I)
en
donde
A se selecciona entre OR_{41} y
NR_{42}R_{43} en donde
R_{41} se selecciona entre hidrógeno, los
cationes inorgánicos farmacéuticamente aceptables, sodio, potasio y
calcio, los cationes orgánicos monoetanolamina, dietanolamina,
dimetilaminoetanol, y morfolina; y COR_{A} en donde
R_{A} se selecciona entre metilo, etilo,
n-propilo, iso-proprilo, terc-butilo,
neo-pentilo, fenilo, bencilo y fenetilo;
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes,
seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo y ciclopropilo; ó
R_{42} es COR_{B} en donde
R_{B} es alquilo
C_{1}-C_{4} ó
COR_{B} es un grupo
2-aciloximetilbenzoilo
en donde R_{C} se selecciona
entre metilo, etilo, fenilo y
bencilo;
R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo y alilo; siempre que R no sea
hidrógeno si A es OR_{41};
R' se selecciona entre hidrógeno, metilo,
metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y
OCH_{x}F_{y},
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
y siempre que R' no sea hidrógeno
cuando R es metilo y A es
OR_{41};
R'' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y
cloro, siempre que R'' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente
cuando R' se selecciona entre fluoro y cloro;
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCH_{x}F_{y}, y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3 y
con las condiciones adicionales de
que R_{5} no es fluoro o amino cuando A es OR_{41}; y de que
R_{5} es hidrógeno sólo cuando A es NR_{42}R_{43} y R' es
trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi;
o cualquier tautómero del mismo;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad de tumor maligno sólido.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la enfermedad de tumor maligno sólido se selecciona
entre cánceres de pecho, cánceres de colon, sarcoma de Kaposi,
cánceres de pulmón, cánceres de ovario, cánceres prostáticos y
cánceres de piel.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación
2, en el que la enfermedad de tumor maligno sólido es cáncer de
pecho o cáncer prostático.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 de los compuestos en donde A es
OR_{41}.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 de los compuestos en donde A es
NR_{42}R_{43}.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 de los compuestos en donde
R_{5} es metilo, etilo, metoxi, cloro, bromo, o R_{5} y R_{6}
considerados en conjunto son metilendioxi.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 y 6 de los compuestos en donde
R es metilo y etilo.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 y 7 de los compuestos en donde
R es etilo y R' es hidrógeno.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 y 6 de los compuestos en donde
R' se selecciona entre para-metilo, -metoxi,
-cloro, -trilfluorometilo.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 y 6 de los compuestos en donde
R'' se selecciona entre meta- y para-fluoro,
siempre que R' sea orto-fluoro.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
de los compuestos en donde R_{41} se selecciona entre hidrógeno y
sodio.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
o de su sal sódica.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-bromo-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-(3-fluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(4-metil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-cloro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-(3-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-etil-N-(4-cloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-etil-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-5,6-metilendioxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 4
del compuesto
N-metil-N-(4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-5-dimetilamino-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
32. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 y 5 de los compuestos en los
que R_{5} se selecciona entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro
y bromo, o R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi.
33. El uso de acuerdo con cualquier de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R se selecciona entre metilo, etilo y n-propilo.
34. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R es hidrógeno.
35. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R es metilo y R' es hidrógeno.
36. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R_{42} y R_{43} son hidrógeno.
37. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R' se selecciona entre hidrógeno,
para-metilo, -metoxi, -cloro y -trifluorometilo.
38. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, 5 y 32, de los compuestos en
los que R'' se selecciona entre meta- y
para-fluoro, siempre que R' sea
orto-fluoro.
39. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
40. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
41. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
42. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoxi-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
43. El uso de acuerdo con la reivindicación 5
del compuesto
N-metil-N-(4-trifluorometil)fenil-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
44. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A es NR_{42}R_{43} en donde
R_{42} y R_{43} son iguales o diferentes y
seleccionados entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo y ciclopropilo; ó
R_{42} es COR_{B} en donde
R_{B} es alquilo
C_{1}-C_{4} ó
COR_{B} es un grupo
2-aciloximetilbenzoilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{C} se selecciona
entre metilo, etilo, fenilo y
bencilo;
R se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo y alilo;
R' se selecciona entre hidrógeno, metilo,
metoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y
OCH_{x}F_{y},
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3;
R'' se selecciona entre hidrógeno, fluoro y
cloro, siempre que R'' se seleccione entre fluoro y cloro únicamente
cuando R' se selecciona entre fluoro y cloro;
R_{5} se selecciona entre hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo, metoxi, etoxi, fluoro,
cloro, bromo, trifluorometilo, dimetilamino y OCH_{x}F_{y}, y
OCH_{2}CH_{x}F_{y}
en donde
x = 0 - 2,
y = 1 - 3,
\hskip0,3cmsiempre que
x + y = 3 y
siempre que R_{5} es hidrógeno sólo cuando R'
es trifluorometilo;
R_{6} es hidrógeno; o
R_{5} y R_{6} considerados en conjunto son
metilendioxi;
o cualquier tautómero del mismo.
45. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44, en el que R_{5} se selecciona entre metilo,
etilo, metoxi, etoxi, o R_{5} y R_{6} considerados en conjunto
son metilendioxi.
46. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R se selecciona entre metilo,
etilo y n-propilo.
47. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R es hidrógeno.
48. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R es metilo y R' es hidrógeno.
49. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R_{42} y R_{43} son
hidrógeno.
50. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, en el que R' se selecciona entre hidrógeno y
trifluorometilo.
51. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
52. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-5-metoxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
53. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
54. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoxi-4-(N-metilamino)-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
55. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 44 que es
N-metil-N-(4-trifluorometil)fenil-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
56. El compuesto
N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-5-dimetilamino-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
57. El compuesto
N-metil-N-(4-metoxi-fenil)-1,2-dihidro-5-dimetilamino-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-quinolin-3-carboxamida.
58. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 44 a 57 que va a ser usado
terapéuticamente.
59. La composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 44-57 junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
60. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo
con la reivindicación 59 que comprenden otras sustancias
terapéuticamente activas.
61. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo
con la reivindicación 59 en una forma de dosis suficiente para
proporcionar una dosis diaria de la sustancia activa de entre 0,002
mg/Kg y aproximadamente 100 mg/Kg de peso corporal, en concreto
entre 0,02 mg/Kg y 10 mg/Kg de peso corporal.
62. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 55
mediante la reacción de un derivado de
4-cloro-1,2-dihidro-2-oxo-quinolin-3-carboxamida
de fórmula (II)
con un compuesto aminado en un
alcohol adecuado, por ejemplo, en
etanol.
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