RS51028B - Postupak za solubilizaciju, disperziju i stabilizaciju supstanci, proizvodi proizvedeni po ovom postupku kao i upotreba istih - Google Patents

Abstract

Postupak solubilizacije, disperzije i stabilizacije supstanci naznačen time da se poloksamer na jednoj i smola i / ili tokoferol na drugoj strani tope u kombinovanu mast, a obrađujuća supstanca disperzuje se ili rastvara unutar ove masti bez dodavanja vode, tako da se naposletku u ovoj masti u svakom trenutku slobodnim dodavanjam vode mogu proizvesti stabilne micele, koje sadrže i / ili vezuju aktivne supstance.Prijava sadrži još 30 patentnih zahteva.

Description

Ovo otkriće odnosi se na temeljni postupak solubilizacije, disperzije, stabilizacije i po potrebi maskiranja različitih supstanci. Kod ovih supstanci reč je na primer o lipofilu i smolastim aktivnim supstancama u hidrofilnom miljeu kao i o hidrofilnim supstacama u lipofilnom miljeu, ali i o hidrofilnim supstancama koje se maskiraju u vodenim sistemima, kao što su na primer one sa gorkim ukusom ili one koje mirišu na ribu. Pod maskiranjem se podrazumeva potiskivanje mirisa i ukusa supstanci. Naposletku, reč je i o čvrstim delićima, kao na primer o polenu ili kožnoj peruti u vodenom miljeu. Solubilizacijom i disperzijom ovih supstanci postiže se, ako je pri tome reč o aktivnim supstancama, istovremeno i stabilizacija istih supstanci u hidrofilnom miljeu. Otkriće se odnosi dalje na sve polufabrikate, koncentrate i gotove produkte kao proizvode proizvedene po ovom postupku. Otkriće konkretno omogućava da se u jednostavnoj aplikativnoj formi obezbede supstance koje se pokazuju kao pospešujuće za rast biljaka. One se za to mogu bez prašine usitnjavati, solubilizovati, disperzovati i po potrebi stabilizovati i onda aplicirati, tako da stoje biljkama na raspolaganju za uzimanje i od njih zaista i bivaju uzimane. Ovaj postupak solubilizacije enormno povećava efikasnost primene biljnih aktivnih supstanci a sprovođenje bez prašine dovodi do džinovskih ušteda u troškovima, pošto se okruženje proizvodnje više ne mora veoma skupo zaštititi od enormne toksičnosti prašine aktivnih supstanci (herbicidi, fungicidi, akaricidi, pesticidi). Solubilizacijom i disperzijom takvih supstanci za biljke postiže se i stabilizacija ovih supstanci u hidrofilnom miljeu. Pod stabilizacijom se ne misli samo na stabilnost gotovog solubilizata već i na njegovu stabilnost na putu kroz zemlju do korena. Otkriće se osim toga prostire i na, po ovom postupku razvijene formulacije supstanci za biljke kao proizvode. Konačno otkriće obuhvata i upotrebu takvih solubilizovanih proizvoda za razčilite komercijalne svrhe ukoliko se oni ne tiču terapeutskog Iečenja čovečjeg ili životinjskog organizma.

Generalno se traže pomoćne supstance koje izazivaju, dopuštaju, podržavaju ili olakšavaju solubilizaciju i disperziju. Idealno je kada su takve pomoćne supstance već sadržane u listama lekova ili sredstava za ishranu životinja, pošto onda ni na koji način nisu sporne i ne treba strahovati od prigovora ili rezervi od strane zdravstvenih organa, organizacija potrošača i drugih interesnih zajednica. Nije međutim tema samo čista solubilizacija i disperzija jedne supstance odnosno aktivne supstance pošto često treba solubilizovanu supstancu stabilizovati kako bi što je moguće duže i potpunije mogla da razvije svoje dejstvo i poboljša svoju resorpciju.

Postoje neke aktivne supstance Čija je učinkovitost poznata u stručnim krugovima ali čija aplikacija ipak pričinjava teškoće, pošto njihova solubilizacija a pogotovo i njihova stabilizacija pričinjavaju probleme. Neka kao primer aktivne supstance bude naveden koenzim Q10. Studije iz SAD pokazale su da bi ova aktivna supstanca mogla igrati važnu ulogu prilikom suzbijanja Parkinsonove i Alchajmerove bolesti, ali i da pokazuje pozitivno dejstvo kod raka, AIDS-a i drugih infektivnih bolesti. U sportskoj medicini već je poznato da koenzim Q10 ubrzava regeneraciju posle povreda. Koenzim Q10 je međutim prašak rastvoriv u masti i samim tim nerastvoriv u vodi. Supstance koje nisu rastvorive u vodi imaju međutim često lošu biološku raspoloživost, tj. mogu samo malo efikasno i malo ciljano razvijati svoje delovanje u organizmu. Upravo kod veoma skupih aktivnih supstanci veoma je razočaravajuće što najveći deo upotrebljene količine organizam uopšte ne može da koristi, već se on ponovo ispira ili izbacuje. Time jedna tako skupa aktivna supstanca kao koenzim Q10 u praktičnoj primeni dostiže biološku raspoloživost od samo oko 10%.

Nakon objavljivanja rezultata studija po kojima je koenzim Q10 kako je pomenuto značajan za suzbijanje Parkinsonove, Alchejmerove bolesti, raka i AIDS-a, njegova tržišna cena se za kratko vreme udvostručila i trenutno iznosi oko 2.000 CHF po kilogramu. Jasno je da bi povećanje biološke raspoloživosti značilo veliko tehničko ali i veliko ekonomično poboljšanje. Kad bi se biološka raspoloživost mogla samo udvostručiti, istom količinom raspoložive aktivne supstance moglo bi se lečiti duplo više ljudi.

Mogućnost solubilizacije i istovremene stabilizacije rastvorive u masti supstance ovog ili sličnog kvaliteta otvorila bi neslućene perspektive. Tako se na taj način tretirane aktivne supstance ili medikamenti ne bi davale samo oralno kao kapsule, već bi se aktivne supstance mogle pomešati sa pićem, na primer sa pićem za sportiste. Činjenje raspoloživim u pićima ciljanih, do sada u masti rastvorivih aktivnih supstanci, otvorilo bi sasvim nova polja za poslovanje za čitavu branšu lifestvle zahvaljujući činjenici da bi one u pićima bile rastvorive a pored toga ostajale stabilne. Osim toga, aktivna supstanca suspendovana u vodenom okruženju ne bi preko 80% ostajala zadržana na unutrašnem zidu flaše (PET), već bi u potpunosti napuštala flašu sa vodenom podlogom i time dospevala u telo osobe koja pije.

Sledeća važna aktivna supstanca, čiju je aplikaciju teško izdejstvovati, je insulin. Insulin je problematičan peptid sa mnogim aminokiselinama i ima naročito osetljivu prostornu strukturu. Kako bi se ostvarila primerena biološka raspoloživost, on se mora ubrizgavati. To je neprijatno za pacijenta i predstavlja svaki put komplikovanu proceduru. Bilo bi dobrodošlo i označilo bi veliki prodor, kada bi se insulin mogao učiniti oralno raspoloživim. Na Zapadu će uskoro petina svih ljudi bolovati od jednog oblika više ili manje jakog dijabetisa a udeo ljudi sa prekomernom težinom i dalje se povećava čime će se povećati i broj dijabetičara tipa II. Značaj insulina povećaće se već samo zbog toga tako da bi bolji oblik davanja bio veoma tražen. Insulin je hormon i stoga je po definiciji supstanca koja u malim količinama reguliše važne funkcije našeg tela. Jake delotvorne regulatorne supstance moraju se pri njihovom korišćenju duboko dozirati. Često se i pomoćne supstance upotrebljivog rastvora doziraju po mogućnosti duboko. Oralnim putem primenjeni solubilizat pretrpeo bi dalje razrađivanje (uticajem pljuvačke, želudačnog soka i soka za varenje), čime bi se, to pokazuje iskustvo, znatno smanjila kritična koncentracija micela (cmc) tensida upotrebljenih u solubilizatu. Time bi pukao solubilizat nakon čega insulin više ne bi bio zaštićen enzimima i ph-vrednostima i stoga bi bio neaktivan. Između ostalog zbog toga je do sada propadalo oralno davanje insulina.

Iz WO 01/19329 A (THE PROCTER & GAMBLE COMPANY) 22. mart 2001. postao je kao poslednje stanje tehnike poznat postupak solubizacije pri kome se sa poloksamerom i propilenglikolom proizvodi mast u koju se onda stavlja alkohol-premiks supstance koja se teško rastvara u vodi i onda se cei ina pomoću vode finalno homogenizuje. Kod takve masti miceli se ponašaju kao po udžbeniku: raspadaju se ispod kritične koncentracije micela cmc i odvaja se lipofilna aktivna supstanca. lako solubilizovane aktivne supstance ne mogu se osim toga mešati u svakoj međusobnoj proporciji a da se ne zamute kombinacije pojedinačnih solubizata ili se na neki drugi način ne promene u fizičkom ili hemijskom pogledu. U literaturi još uvek nije opisan sistem solubizacije koji micelizuje mnoge različite aktivne supstance i čiji miceli ostaju stabilni i daleko ispod cmc, tako da dakle ne dolazi do otpadanja, uokviravanja i pojačane opalescencije pri jakom razređivanju.

Pored medicinski učinkovitih supstanci postoji i niz nemedicinskih supstanci koje do sada nisu mogle biti solubilizovane ili disperzovane. Kod ovih aktivnih supsanci reč je na primer o lipofilu ili smolastim aktivnim supstancama u hidrofilnom miljeu kao i o hidrofilnim supstancama u lipofilnom i hidrofilnom miljeu a naposletku i o čvrstim delićima u vodenom miljeu kao što je suspenzija. U eksperimentima su na primer delići biljnih aktivnih supstanci mešani sa visokoprocentnim solubizatom koji je onda vlažno samlevan. Naduvana suspenzija dalje je mlevena u mlinovima sa čekićem ili u emulzionim mlinovima dok veličina zrna praška u suspenziji nije redukovana na oko 2 do 5 mikrometara. Kada je takav rastvor dat na aplikaciju, dakle za uzimanje od strane biljke u zemlji u oblasti njenog korenja, i kada je dolivena voda, biljka je pomoću svog korenja na iznenađenje uzimala uglavnom vodu i emulgatore, ali ne i same biljne aktivne supstance, kako je bio željeno.

Idelano je kada su biljne aktivne supstance, koje treba obezbediti, već odobrene i kada ne treba strahovati od prigovora i rezervi od strane organa, organizacija potrošača ili drugih interesnih zajednica. Nije međutim tema samo čista solubizacija ili disperzija biljne aktivne supstance, već je takođe biljki treba učiniti stvarno i efikasno raspoloživom, tako daje ona preko svog korenja istinski prima i da ona može u biljki da razvije svoje dejstvo do svoje razgradnje.

Postoji nekoliko biljnih aktivnih supstanci čija je učinkovitost poznata u stručnim krugovima a čija aplikacija ipak pričinjava teškoće pošto njihovo solubilizacija a naročito njihovo primanje od strane biljke pričinjava probleme. Upravo kod naročito skupih ili jako delotvornih aktivnih supstanci veoma je problematično šio biljka ne može da koristi najveći deo date količine već ona ostaje da leži u zemlji i kontaminira je. Mogućnost solubilizacije i istovremene stabilizacije aktivne supstance koja se rastvara u masti otvorila bi neslućene perspektive. Tako bi tako obrađene biljne aktivne supstance biljke mogle da primaju intaktno.

Stoga je prvi zadatak ovog otkrića navođenje osnovnog postupka kako bi se pomoću njega solubilizovale, disperzovale i stabilizovale supstance. Postupak mora da bude primenjiv pouzdano, jednostavno i jeftino i bude upotrebljiv za najrazličitije supstance.

Drugi zadatak otkrića je da se niz supstanci primenom ovog postupka razvije u upotrebljive proizvode i prijavi.

Treći zadatak ovog otkrića je prijavljivanje za specifične svrhe upotrebe nekih od ovih solubilizovanih proizvoda proizvedenih po postupku.

Prvi zadataka reševa se postupkom solubilizacije, disperzije i stabilizacije supstanci koji se odlikuje time da se poloksamer na jednoj i smola i / ili tokoferol na drugoj strani stapaju u kombinovanu mast a obrađujuća supstanca se disperzuje ili rastvara unutar ove masti.

Drugi zadatak rešava se proizvodom koji se sastoji od masti i transparentnog gela na bazi najmanje jednog poloksamera u kombinaciji sa prirodno ili veštački sastavljenom smolom i/ili tokoferolom kao aktivnom supstancom koja je u tome solubilizovana i stabilizovana, u konzistenciji od čvrste preko polučvrste tj. aspične do tečne.

Treći zadatak rešava se različitom primenom proizvoda prema gore navedenom sastavu koji sadrže specifične supstance u solubilizovanom obliku, za specifične komercijalne svrhe prema zahtevima korišćenja.

Kao naročito važno pokazuje se da se pomoćne supstance, dakle poloksamer, smola ili tohoperol i obrađujuća aktivna supstanca spajaju na molekularnoj bazi i onda, i to samo onda, po dodavanju vode za sprečavanje stvrdavanja obrazuju micele, koje onda i u 1000-struko manjoj razređenosti od kritične koncentracije micela cmc ostaju stabilne kao opterećene micele. Tokoferol je definisana supstanca koja se javlja u četiri različita stereo izomera i zavisno od toga ima ili pak nema ,,IN VIVO" učinak vitamina E. Da bi se i kod veoma malih koncentracija obezbedila ova visoko važna stabilnost micela, neophodno je da se mast proizvede od poloksamera u kombinaciji sa prirodno ili veštački sastavljenom smolom i / ili tokoferolom i da se u tome disperzuje solubilizujuća aktivna supstanca. Na ovu mast stavlja se onda sloj vode iste temperature, čime se obrazue gel, i nakon toga se homogenizuje. Esencijelna prednost ovog postupka solubilizacije je time postignuta stabilnost micela uključujući desetostruke potencijale ispod cmc! Ovaj rezultat može se postići isključivo na taj način, što će se topiti poloksamer i u unutrašnjost ove masti se disperzovati upotrebljujuća aktivna supstanca i prirodni ili veštački sastavljena smola i / ili tokoferol.

Kada poloksamer nije pomešan sa rastvorom on postaje tečan na 57° C do 58° C. Tada se konstatuje, da se u poloksamer masti dobro rastvaraju mnoge lipofilne ali i hidrofilne supstance. Dodavanje prirodno ili veštački sastavljene smole ili tokoferola dodatno odnosno umesto smole, i ova vrsta solubilizacije, tako što se u masti ove pomoćne supstance na molekularnoj ili kvazi-molekularnoj bazi spajaju sa solubilizujućim supstancama, pokazuje se kao ključ za poboljšanje stepena opterećenosti tako proizvedenih micela aktivnih supstanci i kao ključ za postizanje stabilnosti tako proizvedenih micela i daleko ispod njihovih cmc. Tako se aktivna supstanca ne samo više omotava sa isto mnogo pomoćnih supstanci u micele, već proizvedene micele ostaju apsolutno stabilne i daleko ispod kritične koncentracije micela. Dalje se u svakoj proporciji međusobno mogu mešati samo solubilizovane aktivne supstance koje su proizvedene po ovoj metodi pravljenja masti pomoću smole i / ili tokoferola a da se ne zamute kombinacije pojedinačnih solubizata ili se na neki drugi način ne promene u fizičkom ili hemijskom pogledu.

Kritičnu tačka u postupku predstavlja temperatura poloksamer masti. Poznato je da konkretno peptidi veoma osetljivo reaguju na povećane temperature. U oblasti temperaure od 40° C do 60° C denaturizuju se mnoge belančevine. Promena boje belanca u belo prilikom prženja jajeta na 56° C svedoči o jednoj takvoj strukturalnoj promeni belančevina, koju je svako mogao da posmatra. Groznica od preko 40° C opasna je za pacijenta i zbog nastupajuće promene u belančevinama. Temperatura topljenja poloksamera može se spustiti samo pomoću dodavanja odgovarajućih rastvornih sredstava. Za to su na primer prikladna neotrovna rastvorna sredstva kao glicerin, propilen-glikol, polietilen-glikol 400 itd. Dodavanjem takvih dodataka temperatura topljenja poloksamera redukuje se utoliko što se termolabilno poznate aktivne supstance kao što su na primer insulin ili osetljiva biljna aktivna supstanca mogu solubilizovati i stabilizovati.

Kao sledeći korak u postupku koji se za izvesne primene pokazuje kao opcionalni a u ovom slučaju kao važan, poloksamer mast sa aktivnom supstancom rastvorenom u njoj za izvesne primene odmah se pokriva dovoljno debelim slojem vode približno iste temperature. Ovom merom se ispod vode sam od sebe odmah obrazuje transparentni gel. Bez takvog dodatnog sloja isto tople vode mast bi se stvrdnula i bila tvrda kao veštačka supstanca i u ovoj formi se više direktno ne bi mogla aplicirati. Mast stoga mora da zbog sprečavanja stvrdavanja još u tečnom stanju bude posuta odnosno da ima sloj jednako tople vode. Gel se može obrazovati i hladnom vodom ali će onda pre svega nastati disperzija aktivne supstance. Nakon što se doda voda iste temperature i ova voda obrazuje gornji sloj masti - voda naime pliva preko masti - spontano dolazi do obrazovanja gela i gel brzo narasta u masi ka gore prema površini vode, tako što mast prima vodu. Ovo obrazovanje gela koje se može posmatrati spolja podržava brzo povezivanje vode i masti, na primer ciljanim mešanjem. Gel ima micelernu strukturu sa prečnikom kapljice od manje od 80nm, tako da se na njemu ne slama svetio i gel je stoga jasno proziran da bi se kroz njega čak mogle čitati i novine, iako je od toga na primer 5-10% u masti rastvorivih akivnih supstanci, ca. 10-20% su poloksameri a 1-15% prirodno ili veštački sastavljena smola i / ili umesto toga tokoferol. Ove micele ostaju termalno stabilne tako da čak i prilikom kuvanja gela ne dolazi do zamućivanja a micelarna struktura se ne narušava ni prilikom masovnog dodavanja vode. Konzistencija je sirupasta ili tanja. Gel se homogenizuje mešanjem i razređuje dodavanjem vode ili vodenih mešanih rastvornih sredstava do prikladne viskoznosti. Kada se homogenizacija vrši pomoću velikih posmičnih sila, to je štetno za obrazovanje gela. Tada nastajući gel nije transparentan, što znači, da se pored solubilizacije odvija i disperzija, Ukoliko se pak mešanje vrši pomoću normalnih noževa, na primer sa mašinom za mešanja Štefan, koja ima jednu vertikalnu kružno osovinu postavljenu iz dna rezervoara sa vertikalno postavljenim oštrim noževima, koji uvek iznova seku masu za mešanje, ili sa mašinom za mešanja Diosna, veoma brzo obrazuje se optički čist, lep i transparentan gel sa malo mehurova. U takvoj matrici klice bitno sporije napreduju nego u tečnosti.

Osnovni princip postupka sadrži, široko formulisano, da se aktivne supstance pomešaju sa dve obligatorne pomoćne supstance, naime sa poloksamerom na jednoj i smolom i / ili tokoferolom na drugoj strani a kada je poželjna ili neophodna ekstra duboka temperatura topljenja dodaju se dodatno fakultativna rastvorna sredstva kao glicerin, propilen-glikol, polietilen-glikol 400 itd. i time se proizvodi mast pri ca. 40° C do 100° C. U njoj se sve tako solubilizovane komponente dovode u intenzivni površinski kontakt i nakon toga se na njih za određene primene nanosi sloj od vode ili kombinacije od vode i fakultativnih rastvornih sredstava, pri čemu ovaj sloj može imati temperaturu od 1 ° C do 100° C.

Solubizacijom i stabilizacijom željene aktivne supstancekoenzim Q10za stimulisanje ćelijskih mitohondrija nastaje prilikom nanošenja sloja vruće vode tamnocrni transparentni gel. U slučaju aktivne supstance propolis nasuprot tome, transparentni gel ispada tamnožut. U svakom slučaju, nanošenjem sloja tople vode nastaje krajnje homogen i transparentan gel. Čim ovaj gel nastane, suvišna voda može se odiiti a gel uzeti iz spremnika. On se pokazuje veoma robustnim i može se gnječiti, presirati, vući ili okretati a da se njegova konzistencija ne izmeni. U zavisnosti od vrste aktivne supstance solubilizovane ovim postupkom poloksamerom i smolom ili tokoferolom, nastaju različite boje u gelu. Upotrebom ostalih pomoćnih supstanci i doziranjem upotrebljenih količina vode može da varira viskozitet gela. Što se više vode umeša, gel postaje tečniji. Obrnuto, što se manje dodaje vode, gel je utoliko deblji sve do konzistencije slične aspiki odnosno hladetini. Ova varijabilnost konzistencije otvara različite aplikacione mogućnosti na primer primenu kao vodenog koncentrata za stavljanje u pića ili primenu kao debelog gela za upotrebu u kremama za kožu do mazivih konzistencija za sredstva za negu ili za sredstva za podmazivanje.

Zahvaljujući ovom postupku može se povećati biološka raspoloživost aktivne supstance kao na primer koenzima Q10 prilikom oralnog davanja na ca. 85%, pošto su sada aktivne supstance uključene na molekularnoj bazi i obuhvatanjem pomoću poloksamera i smole odnosno tokoferola ostaju stabilne takođe i ispod cmc poloksamera. Ukoliko se ima u vidu da su 2004. godine prodate količine koenzima Q10 širom sveta iznosile 100 tona a cena po kilogramu bila oko 2.000 CHF, može se sagledati i ekonomska težina bitnog povećanja biološke raspoloživosti.

Naročita tačka u vezi sa pokazanim postupkom je da su poloksamer, smola i tokoferol navedeni u standardnim udžbenicima za apoteke i farmakološku industriju tj. u internacionalnim farmakopejama. Nisu samo poznate aktivne supstance i pomoćne supstance opisane opširno u ovim farmakopejama, već se u ovim delima takođe može videti, kakve supstance treba da budu da bi se mogle koristiti. Navodi se njihova čistoća, sadržaj, ostaci itd. Osim toga je u njima opisano kako se postupa sa ovim pomoćnim supstancama i aktivnim supstancama. Za SAD između ostalog egzistira US-farmakopeja FDA, u Evropskoj Uniji važi EU-farmakopeja, Velika Britanija ima sopstvenu britansku farmakopeju, dalje postoji i japanska farmakopeja. Ova ima čak i jednu predvodničku ulogu pošto je posebno stroga. I Rusija i Kina imaju sopstvene farmakopeje. Kada jedna pomoćna supstanca uđe u farmakopeju, onda je ona svuda upotrebljiva u okviru tu opisanih obaveza.

U različitim farmakopejama poloksamer, različite smole i tokoferol imaju sopstvenu monografiju, tj. komletan opis supstance. Poloksameri su potpuno inertni. Smole su sistemski retko primenjivane i nisu jako delotvorne a tokoferol (Vit. E) je često primenjivan i slabo delotvoran. Ni u jednoj zemlji ne nalazi se u ovim supstancama na otpore a u mnogim kozmetičkim i farmaceutskim proizvodima i proizvodima za dopunsku ishranu životinja ove pomoćne supstance već se primenjuju.

U daljem tekstu pominju se neke aktivne supstance za čiju je solubilizaciju i stabilizaciju postupak primeren.VitaminC je veoma korisna aktivna supstanca i kao takva rastvoriva u vodi. Vitamin C nije međutim naročito stabilan u odnosu na svetio, vazduh i neutralnu ph-oblast. Kada se vitamin C rastvori u vodi, on za 2 do 3 dana postaje svetio žut, zatim žut i konačno braonkastocrven, što je sasvim jasan znak za to da se strukturalno menja i stoga gubi svoje dejstvo. Zbog toga se vitamin C u mnogim produktima koristi suzdržano ili se uopšte ne koristi, iako je njegovo dejstvo priznato i bilo bi poželjno, na primer u kozmetici i dopunskoj ishrani. Pomoću ovde prikazanog postupka vitamin C može se stabilizovati.

Sledeća značajna aktivna supstanca jeinsulin.Insulin je po sebi rastvoriv u vodi, ali je u pogledu stabilnosti veoma sporan. Najviše aplikacija pored ubrizgavanja brzo dovode do deaktiviranja insulina. Kada se na primer daje oralno i time šalje kroz želudačno-crevni trakt, on potom u želucu nailazi na sone kiseline i pepsin a potom na sok u tankom crevu sa holesterinom i žučnom kiselinom. Ovim kiselinama za varenje ukida se dejstvo insulina. Pomoću postupka disperzije i stabilizacije, kako je to gore opisano, biološka raspoloživost insulina bitno se povećava, tako da postaje interesantno i oralno davanje.

Postoji dalje niz aktivnih suptanci koje se uobičajeno pomoću spreja za nos prskaju u nos. Mnogi od ovih sprejeva sadrže pomoćne supstance, koje - naročito kada se sprej primenjuje duže vremena - mogu da izazovu alergije u nosnoj sluzokoži, u disajnim putevima ili čak i u plućima. Ukoliko se ove aktivne supstance solubilizuju i stabilizuju pomoću poloksamera i tokoferola, kako je to gore opisano, alergičari više ne reaguju na njihov solubilizovan alergen. Poloksamer i tokoferol sami ne izazivaju alergije, ni upotrebom putem speja za nos ni u rastvoru za piće, i krajnje efikasno izoluju alergene.

često se pokazuje kardinalnim da se od poloksamera i smole odnosno tokoferola proizvede mast na koju se onda za određene primene stavi sloj vode iste temperature. Specijalni poloksamer, naime lutrol F68, proizvodi u postupku manji viskozitet i može se stoga upotrebiti, bilo preko infuzija ili injekcija, za solubilizaciju i stabilizaciju naposletku parenteralno aplicirajućih aktivnih suptanci. Pri tome je pri pravilnoj izradi mala opasnost od masne embolije usred lipofilne aktivne supstance, zato što se ona ne taloži u krvi.

Kontaktna sočiva čije je redovno čišćenje veoma važno, mogu se zahvaljujući upotrebi rastvora za čišćenje na bazi postupka solubilizacije očistiti a da ne izazivaju potonje očne upale. Takva kontaktna sočiva su teška za čišćenje. Uz pomoć rastvora po ovde predstavljenoj tehnologiji sada se mogu elegantno i temeljno čistiti a da se čak ne moraju odstraniti sa očiju.

Ukoliko se poloksamer, smola odnosno tokoferol koriste u skladu sa postupkom, lipofilne i smolaste aktivne supstance mogu se rastvoriti u hidrofilnom miljeu kao i hidrofilne supstance u lipofilnom miljeu. I čvrsti delići mogu se solubilizovati i disperzovati u vodenom miljeu. Jedna primena sastoji se na primer u tome da se polen izoluje i transportuje u vodenom miljeu. Može se proizvesti sprej za nos koji disperzuje polen koji je prodro u nos i tamo draži sluzokožu, tako da se sprečava na primer polenska kijavica. Upotrebom u šamponu može se suzbijati perut kože, tako što se on na sličan način disperzuje u vodenom miljeu i onda bez bitnog mehaničkog uticaja može odvojiti od kože i posebno od kože glave. Time su moguće i kozmetičke i dermatološke primene, bilo na čoveku ili na životinji.

Dalje se mogu proizvesti napici i sirupi za dopunu ishrane čoveka i životinja kao i čista pića za čoveka i životinje, koji se po izboru mogu obogatiti kiseonikom i iz kojih se „aktivne supstance" mogu dobro resorbovati. Postupak je, kako je to već opisano, visoko primeren sa spravljanje lekova za čoveka koji se lokalno daju, kao i za lekove i rastvore za čoveka i životinje koji se daju parentalno i obogaćeni su kiseonikom. Dubinska izvorska voda, hladna 5 do 10 stepeni celizijusa sadrži po litru 12 do 18 miligrama kiseonika, i kada se voda zagreva ovaj sadržaj kiseonika brzo opada. Pomoću micela proizvedenih ovim postupkom povećava se unutrašnja površina, na koju se može smestiti kiseonik. Jednoprocentni, vodeni, neopterećeni rastvor micela stabilno zadržava duže od 5 dana preko 100 miligrama medicinskog kiseonika po litri vode na 18° C u dvotrećinski napunjenoj kofi od 10 litara. Naposletku, i kod tehničkih primena omogućava se mnoštvo primena supstanci koje su proizvedene po ovom postupku. Predmeti se mogu osloboditi od masnih ostataka. Na drugoj strani, solubilizacijom masti mogu se proizvesti supstance za mazanje i sredstva za negu sa sadržajem masti.

Za sledeće supstance i primene naročito odgovara prikazani postupak: principijelno za solubilizaciju lipofilnih i hidrofilnih supstanci za dopunu ishrani, kozmetiku i dermatologiku, kao koenzim Q10, vitamin C, vitamin E, betakarotin, vitamin A, vitamin D3, lutein, likopen, folna kiselina, vitamin B12, masne kiseline Q-3i £2-6, za smolaste supstance protiv infekcija, sa konzervaciju supstanci, za proizvodnju supstanci za zbrinjavanje rane, na primer na bazi propolisa, selendioksida, katrana i kamenih ulja. Postupak dalje omogućava da se peptidi učine oralno biološki raspoloživim, kao na primer da se solubiliziraju insulin (antidieabetika), ciklosporin itd. kao i biljni ekstrakti od Marijinog čička, pasiflore, kugin koren itd. i njihove vodeće supstance (kao silimarin, krislin itd). Na osnovu iskustva mogu se generalno bez problema solubilizovati polifenolske veze, koje u solubizatu imaju skoro uvek sadržaj aktivnih supstanci od 2-5%.

Sledeći kvantitavini sastavi gela od masti od poloksamera, smole (odnosno tokoferola) su tipični: aktivne supstance 1% do 10%, totalni sadržaj poloksamera 10% do 20%, smola odnosno tokoferol 1% do 20%, i voda kao ostatak do 100% težine gela. Gelovi koji se po opisanim postupcima proizvode kao mast odlikuju se transparentnošću koja ostaje očuvana i nakon naknadnih razređivanja pomoću vode ili mešanih vodenih rastvora. Samo proizvodnjom preko masti sa poloksamerom/ima i smolom odnosno tokoferolom i aktivnom supstancom / aktivnim supstancama i fakultativnim rastvornim sredstvima tako visoke kolčine aktivnih supstanci mogu se solubilizovati u potpuno transparentan gel. Primerenim dodavanjem rastvornih sredstava može se spustiti viskozitet gela i / ili napraviti mast pri dubokim temperaturama. Kod ovog proizvodnog postupka slojevi pomoćnih supstanci u masti dopuštaju mnoštvo solubilizacija. Tako u ulju sadržaj aktivne supstance solubilizovane, hidrofilne askorbinske kiseline može da iznosi dobrih 10 procenata, a takođe se u vodi može isto kao i smolasti propolis solubilizovati i lipofilni koenzim Q10 sa 2% do 6%.

U slučaju aktivne supstance insulina ne postiže se samo homogena, stabilna i koncentrisana disperzija, već se masivno poboljšava i oralna biološka raspoloživost ove aktivne supstance. Pošto su poloksameri navedeni u svim važnim lekarskim knjigama a u Svajcarskoj na primer čak i kao dodatna supstanca liste sredstava za hranu životinja, oni su nesporni za oralnu upotrebu a u kvalitetu poloksamera 188 mogu se koristiti čak i parenteralno. U nastavku se navode neki detaljni primeri primene postupka:

Primer 1

Stabilizacija vitamina C i ACC u šamponu koji sadrži ACC, vitamin C i vitamin

E:

Proizvodni postupak teče kako sledi:

• G, H i K zagrevaju se na 60° C do nastajanja masti,

• I i J mešaju se i uz mešanje se disperzuju u masti,

• Nanosi se sloj od četvrtine A (toplote od 60° C) i sačeka se dobijanje gela - gel • Stavljaju se tri četvrtine A i uz mešanje jedno za drugim izjednačuje se sa B, C, D, E, F, L, M, N, O, P - transparentni rastvor.

• Staviti gel i uz mešanje dodati rastvor.

Primer 2

Primer solubilizacije za koenzim Q10 u gelu koji sadrži vitamin C i vitamin E:

Primer 3

Primer solubilizacije za gel koji sadrži propolis:

Za preciziranje i pojašnjavanje ovde se daju neke definicije i objašnjenja:

• pod tensidima se podrazumevaju veze čiji molekuli sadrže deo sa afinitetom prema vodi (hidrofilni) i deo sa afinitetom prema masti (lipofilni). • usled ove činjenice tensidi se nagomilavaju u graničnoj površini vodene faze, tj. oni su aktivni na graničnoj površini. To oni čine nezavisno od toga da li vodena faza nailazi na gasovitu, tečnu ili čvrstu fazu. • osim toga, u unutrašnjosti rastvora kod prekoračenja određene koncentracije tensida obrazuju se veće grupe tensida, koje stoje u odnosu ravnoteže sa pojedinačnim molekulima. Grupe molekula mogu biti različite veličine i oblika, ali u najjednostavnijem slučaju imaju oblik kugle. • prilikom prekoračenja određene koncentracije koja je karakteristična za određeni tensid, molekuli tensida se nagomilavaju, tako da nastaje tvorevina čija se unutrašnjost sastoji od lipofilnih ostataka a na čijoj se površini nalaze hidrofilne grupe koje održavaju kontakt sa vodom i određuju rastvaranje tvorevine u vodi. • agregati se zovu micele i ove grupe molekula mogu se takođe ponovo razložiti kada se sistem toliko dugo razređuje vodom dok koncentracija tensida ne padne ispod karakteristične veličine koja se naziva „kritična koncentracija za obrazovanje micela", skraćeno „cmc". • „cmc" jednog tensida je utoliko veća što je manje lipofilni nepolarni deo molekula tensida.

• unutrašnjost micela nalazi se u tečnom stanju.

• Samo mono-tensidi nalaze se u rastvorima u najvećem broju slučajeva ispod „cmc". Iznad „cmc" broj agregata ostaje skoro uvek konstantan. Celokupni dodatni materijal tensida prelazi iznad „cmc" samo još u micelarnu formu, tako da se obrazovanje micela može posmatrati kao obrazovanje jedne nove faze, pri čemu doduše broj agregacija ne raste u beskonačno. • koncentracija rastvorenih mono-tensida ne može se dakle povećati iznad „cmc". • temperatura pri kojoj dolazi do raspadanja tensida usled početka obrazovanja micela naziva se tačkom snage tensida. Pošto ova tačka snage predstavlja prilično oštro definisanu temperaturu, stvara se privid, kao da se nerastvoreni tensid topi prilikom dostizanja tačke snage. Tačka snage poredi se stoga često sa tačkom topljenja. • nejonski tensidi koji u vodi obrazuju bistri rastvor nasuprot drugih tensida pokazuju naročito ponašanje. Prilikom povećavanja temperature rastvor pri prekoračenju određene i relativno oštro definisane temperature, koja je karakteristična za određeni tensid, postaje mutan i dolazi do odvajanja rastvora u dve tečne faze. Ova temperatura naziva se tačkom mućenja. • razlog za nastupanje ove pojave povezan je sa hidratacijom hidrofilskih nejonskih grupa. Prilikom povećanja temperature dolazi do delimične dehidratizacije a time do obrazovanja nove faze. Zbog toga je tačka mućenja skoro nezavisna od ukupne koncentracije tensida. Ovo mućenje je doduše reverzibilno prilikom hlađenja. Na tačku mućenja može se uticati aditivima. Aditivi se mogu smestiti u micele i tako promeniti njihova svojstva ili mogu promeniti svojstva vode tj. okruženja micela. Ovaj poslednji mehanizam naročito se odnosi na dodavanje elektrolita, koji generalno povećanom koncentracjom pomeraju tačku mućenja do dubljih temperatura. • do oblika kugle micela dolazi zbog toga što hidrifilne grupe glava usled elektrostatičnog odbacivanja žele da budu stoje moguće udaljenije jedna od druge a da istovremeno imaju po mogućnosti sve kontakte sa molekulima vode koji ih okružuju. Lipofilni delovi molekula u unutrašnjosti micela nisu u kontaktu sa vodom; veličina micela određena je potrebom za mestom lipofilnih ostataka.

Za Pluronic važe sledeći podaci:

(Z. Sezgin et al./ European Journal of Biopharmazeutics 64 (2006) 261-268)

Slede dalja objašnjavajuća tumačenja:

• kod kuglastih micela radijus može da izraste samo do dužine Iipofilnog dela molekula. Broj mono-tensida po kugli micele (= broj agregacije) time je ograničen na gore i određen potrebom volumena Iipofilnog dela molekula u odnosu na ukupni volumen micela. • prilikom povećanja koncentracije tensida veličina micela ostaće stoga konstantna a njihov broj će se povećati. • važno svojstvo micela je njihovo svojstvo da solubilizuju ostale molekule. Pošto micele praktično predstavljaju male kapljice ugljen-vodonika, one su u stanju da rastapaju lipofilne supstance. Ove supstance koje se ne rastvaraju u vodi ugrađuju se u unutrašnjost micela i nisu više u kontaktu sa vodom. Pošto je međutim površina micela hidrofilna, supstanca sada rastvorena pliva u vodi. Ovaj postupak naziva se solubilizacija. Micele su u termodinamičkom smislu stabilni sistemi. Koncentracija delića solubilizovanih tensidima uglavnom se nalazi ispod 5%. Fazna granična površina utiče na rasipanje svetla (efekt Tvndall), sistem često

igleda mutno.

• solubilizacija (= stavljanje lipofilnih supstanci u unutrašnjost micela) čini da micele rastu, tako da se dodatni tensidi smeštaju u površinu micela. Prečnik micela raste pri tome kod pluronika F68 sa l,3nm (neopterećen) i kod pluronika F127 sa 3,3nm (neopterećen). Prečnik micela normalno je ispod 140nm. Ovo šikljanje micela može da dovede do veličina delića solubizata od do 500nm, pri

čemu solubizat izgleda skoro transparentno sa plavkastim sjajem.

• HLB-vrednost (balans hidrofil-lipofil) kvantifikuje hidrofilski i lipofilski udeo u molekulu tensida. Ova vrednost je onda izraz za svojstva molekula tensida. HLB-vrednost pluronika F68 je 29, pluronika F127 je 22. Time su oba tensida jaki

posrednici rastvora.

• Za jasnu solubilizaciju parfemskih ulja, eteričnih ulja i vitamina rastvorivih u uljima upotrebljavaju se tensidi sa HLB-vrednošću od 14 do 17. Ove supstance označavaju se i kao posrednici rastvora ili solubilizatori. Zbog njihove visoke HLB-vrednosti posrednici rastvora u osnovi naginju manje ili više ka penušanju,

što donosi tehničke probleme.

• pre svega parfemska ulja koja sadrže smole, rezinoide, terpene, ester ili ketone, veoma se teško rastvaraju u vodi i moraju se solubilizovati u vodenim sistemima. • smole, rezinoidi i njihov ester su obrnuto veoma dobra rastvorna sredstva za eterična ulja, vitamine rastvorive u ulju, polifenolne veze i druge lipofilne supstance. Istovremeno se smole, rezinoidi i njihov ester naročito dobro solubilizuju pomoću tensida pluronik F127, pluronik F68 i pluronik P85.

Abamektin je mešavina od >=80% abamektina Bla (M: 873,1; C48H72O14) i <=

20% abamektina Blb (M: 859, 1; C47H70O14). To su bezbojni do crnožuti kristali sa tačkom topljenja od 161,8-169,4° C (uz razgrađivanje) i gustinom na 25° C od 1,18. Abamektin je stabilan u odnosu na hidrolizu u vodenim rastvorima kod pH 5,7 i 9 (na 25° C). Sa oko 2 grama fino podeljenog abamektina u 1.000 litara vode može se za oko jedan sat poprskati površina od jednog hektara (2 fudbalska igrališta). Na recepturi mustri za aktivnu supstancu abamektin, koja je veoma potentan akaricid (protiv grinja), može se pokazati da spored dobre rastvorivosti abamektina u smolastoj mešavini i dobre solubilizacije rastvora od smole i abamektina pomoću pluronika, postoji i jedinstvena, još neposmatrana stabilnost solubizata proizvedenih po ovom postupku i ispod „ cmc" od 1,344 g/lt (F68) odnosno 0,869 g/lt (F127) karakteristične za pluronik i da postoji i preko granice rastvorivosti od 7 - 10 mcg/lt abamektina u vodi (25° C).

Formulacija oslobođena od vode sa što je moguće većom koncentracijom abamektina, koja se bez problema pomoću vode može dovesti u svaki odnos i daje uvek transparentne rezultate, glasi kako sledi:

Abamektin „solid solution" 4,6%

Formulacija kod „ cmc" pluronika F127 ( ==0, 869 g/ lt)

Abamektin-solubizat 0,01%

Sa 122.000 mcg/lt koncentracija abamektina u vodi nalazi se kod „cmc" pluronika F127 daleko iznad rastvorivosti od 7 -10 mcg abamektina po litru vode. Uprkos tome solubizat u daljem razređivanju vodom ostaje stabilan i transparentan. Ovaj rezultat ne može se kod iste formulacije postići ni jednim do sada poznatim procesom proizvodnje. Tako proizvedene micele ostaju stabilne i ispod cmc, kako kada upotrebljena smola nije samo rastvorno sredstvo za abamektin i može se dobro solubilizovati sa pluronikom, već osim toga i istovremeno ulazi u specijalnu vezu sa pluronikom i micele održava stabilnim i pri ekstremno velikom razređivanju. Tipična koncentracija upotrebe za abamektin je 2.000 mcg/lt, dakle koncentracija koja se nalazi iznad granice rastvorivosti za abamektin u vodi i zbog toga bi trebalo da bude solubilizovana u micele.

Formulacija kod mešavine smole ( rezine)

Upotrebljavaju se sledeće komponente: Smole:

• benzil benzoat (M: 212,2; G4H12O2) je bezbojna tečnost ili bezbojni kristal;

praktično nerastvoriv u vodi (sprečava iskristalisanje).

• cimetna kiselina benzil ester (M: 238,29; CićHuCte; gustina: 1,106) su beli kristali sa mirisom arome; praktično nerastvoriva u vodi.

• ili po izboru benzil koniferil ester. Antioksidans: Alfa-tokoferol.

Rastvorno sredstvo: cimetna kiselina, benzil alkohol, etil digikol, dipropilen glikol, PEG 400, benzoinska kiselina.

Kada se abamektinov solubilizat postavi na sadržaj supstance između 2% i 0,5%, dobijaju se gelaste transparentne tvorevine koja odzvanjaju kada se staklo sa ovim gelom udari0čvrstu podlogu. Ova „zvonjava" oseća se i kao vibracija. Takvi ,,zvonjivi"gelovi su krajnje stabilni na hladnoći i na toploti. Ova stabilna struktura utiče na to da hidroosetljive aktivne supstance stavljanjem u sistem ostaju stabilne i prilikom pohranjivanja na povišenoj temperaturi.

Kada se suve čvrste supstance skladište nezaštićene u vazduhu opterećenom vodenom parom, u zavisnosti od sadržaja vlage i hidroskopskih svojstava čvrste supstance odvija sesorpcijatj. prihvatanje pare. Kod takvog postupka mogu se na primer slojevi molekulaadsorpcijomvezati za površinu čvrstih supstanci ili pak prodreti u masu čvrstih supstanci, što se označava kao apsorpcija. Desorpcija nasuprot tome nastupa kada vlažne čvrste supstance ispuštaju vodenu paru u suvoj atmosferi.

Čvrsti ili polučvrsti koncentrati aktivnih supstanci, koji se po opisanom osnovnom postupku dobijaju proizvodnjom masti aktivne supstance ili gela aktivne supstance, pri čemu se ove masti i gelovi onda pokazuju kao opterećeni vodenom parom i time hidrofilni i / ili kao čvrste supstance sa velikom površinom rastvorive u vodi, ili raspršivanjem i / ili smrznutim sušenjem imaju uvećane površine, nude izuzetna svojstva za resorpciju akivnih supstanci u životinjskom ili čovječjem telu. Ova svojstva su nezavisna od toga da li se koncentrati aktivnih supstanci finalno podvrgavaju desorpciji ili ne. Gore opisanim postupkom mogu se stoga proizvesti čvrsti koncentrati aktivnih supstanci za oralnu upotrebu, kojima se pune želatinske kapsule, pakuju se kao dozirani prašak ili se komprimiraju kao tablete ili šumeće tablete. Nakon raspadanja i razlaganja u vodi ili crevnom / želudačnom soku ljudi ili životinja, aktivne supstance se nalaze u solubilizovanoj i / ili disperzovanoj formi, koja se brzo i u potpunosti može resorbovati. Isto tako mogu se proizvesti polučvrsti koncentrati aktivnih supstanci sa dobrim resorbtivnim svojstvima, kojima se zatim mogu puniti meke želatinske kapsule.

Kao primerene hidrofilne čvrste supstance ili čvrste supstance rastvorive u vodi sa velikim površinama ili površine uvećane raspršavanjem i / ili zamrznutim sušenjem (specifične površine >0,01m2/g BET-metoda) naročito važe:

• eksudati kao na primer arapska guma, tragant, karajagumi, gatigumi

• semena brašna kao na primer guargumi, zrneno brašno rogača, zrneno brašno tare, tamarindengumi • supstance okosnice kao na primer guma od ariša, pektin, agar, alginat, karagen, furcelaran,

• biosintetički hidrokoloidi kao na primer ksantan,

• modifikovani hidrokoloidi kao na primer profilenglikolalginate, amidovan pektin, • celulozni derivati kao na primer metilceluloza, metiletilceluloza, metilhidroksietilceluloza, metilhidroksipropilceluloza, hidroksipropilceluloza, natrium-karboksimetilceluloza,

• silicijumoksidi kao na primer aerosil,

• proteini kao na primer želatin, prašak obranog mleka,

• šećer kao laktoza, manit, ksilit, sorbit, dekstran.

Kao sledeći aspekt otrića sada se diskutuje njegova upotreba za aplikaciju biljnih aktivnih supstanci. Najpre se bliže predstavlja postupak solubilizacije i stabilizacije biljne aktivne supstance. Kao naročito važno pokazalo se naime da se aktivne i pomoćne supstance, dakle ovde abamektin i poloksamer sa smolom i tokoferolom spajaju na molekularnoj bazi i time obrazuju skoro kompleks aktivno-pomoćnih supstanci. Jednostavno mešanje svih komponenti sa potonjim mešanjem dovodi do sadržaja od maksimalno nekoliko desetina procenata dodate biljne aktivne supstance. Tačka topljenja čistih poloksamera nalazi se na 57° C do 58° C. Ova vrsta solubizacije, pri kojoj se poloksamer, smola odnosno tokoferol kao pomoćna supstanca u masti na molekularnoj ili kvazimolekularnoj bazi povezuje sa solubilizujućim biljnjim aktivnim supstancama, pokazuje se kao ključ za poboljšanje obrade aktivnih supstanci.

Osnovni princip postupka sadrži široko formulisano da se dve obavezne pomoćne supstance, naime poloksamer i smola odnosno tokoferol pomeša sa fakultativnim rastvornim sredstvom kao i sa biljnom aktivnom supstancom i iz toga na 40° C do 100° C proizvede mast, čime se protagonisti dovode u unutarnji, kvazimolekularni međusobni kontakt. Poloksamer, naime poloksamer 188 i / ili poloksamer 407 i / ili jedan od njihovis supstituta i / ili derivata tope se a obrađujuća biljna aktivna supstanca disperzuje se unutra u ovu mast.Temperatura masti može se sniziti dodavanjem rastvornih sredstava. Kod ovih rastvornih sredstava radi se na primer o vodi, glicerinu, propilen-glikolu, polietilen-glikolu 400, etanolu, makrogolu 400 ili izopropanolu. Nakon stavljanja obrađujuće biljne aktivne supstance u mast ista se hladi dok ne postane suva. Ovo se može ubrzati dodavanjem suvog leda. Nakon toga se ova kruta mast melje u jednom mlinu, u njemu se secka i razbija nožem, nakon toga se valja vodom u emulzionom mlinu dok se kristali masti toliko ne umanje da njihov prečnik iznosi 5 mikrometara i manje. Emulzioni mlin ima ohlađeni brijaći nož tako da se kristali masti prilikom mlenja ne zagrevaju previše i zadržavaju svoju krhku konzistenciju. Uprkos suvoći materijala ove radnje odvijaju se bez prašine. U ovom emulzionom mlinu usitnjena suspenzija masti u okviru jednog kruženja može više puta da prođe kroz sistem zupčanika, pri čemu se sve više usitnjava dok ne dostigne dovoljnu finoću. Ovi najmanji kristali ostaju termostabilni a i daljim dodavanjem vode površina tensida se ne „ispira". Kristali masti onda se u vodi rastvaraju i disperzuju i preko korena biljke prima ih zemlja, ili se rastvor direktno prska po nadzemnom delu biljke. Sledeća prednost proizlazi iz stabilnosti micela. Aktivne supstance koje su po postupku prskane kao solubilizat na biljke i koje su se usled isparivanja osušile na njivoj površini, mogu se lako vodom posle žetve sprati sa površine biljaka. Time na primer neoljuštena, prskana jabuka nakon brzog pranja vodom više nema gorak ukus.

Zahvaljujući ovom postupku biološka raspoloživost biljne aktivne supstance može se bitno povećati zato što su aktivne supstance zatvorene na molekularnoj bazi a njihov omot od poloksamera-smole-tokoferola ostaje stabilan (Quasi-kompleks) i pri još većem razgrađivanju u vodi. Ukoliko se u vodi kombinuju različite masti sa biljnim aktivnim supstancama, poloksamerom, smolom i tokoferolom, svaki modul zadržava svoja fizikalistička svojstva. Ne dolazi praktično do međusobnih uticaja, kao što ni drugi tensidi aktivni na površini ne utiču na ove „komplekse" u vodi. Poloksamer-smola-tokoferol se u osnovi u ovom postupku koristi za solubilizaciju i disperziju svake lipofilne biljne aktivne supstance.

Kao što je to gore opisano, poloksameri u različitim farmakopejama imaju sopstvenu monografiju tj. kompletan opis aktivne supstance. Poloksameri su u potpunosti inertni. Smeju se koristiti u agronomiji, kozmetičkoj branši i branši ishrane životinja. Pojedini poloksameri koriste se u parenteralnim lekovima. Poloksameri su dakle neupitni.

Ukoliko se poloksamer, smola odnosno tokoferol upotrebljavaju prema postupku, lipofilne i smolaste biljne aktivne supstance mogu se rastvoriti u hidrofilnom miljeu kao i hidrofilne supstance u lipofilnom miljeu. I čvrsti delići mogu se solubilizovati i disperzovati u vodenom miljeu. Jedna primena sastoji se na primer u rastvaranju polena u vodenom miljeu.

Sledeći kvantitativni sastavi tipični su za poloksamer-masti: 0,1% do 8% biljne aktivne supstance, ca. 10-20% poloksamer i 1-15% prirodno ili veštački sastavljena smola (ili umesto toga tokoferol). Takvi sastavi onda se solubilizuju i suspenduju u vodi.

Čvrsti ili polučvrsti koncentrati biljnih aktivnih supstanci, koji se dobijaju po opisanom osnovnom postupku proizvodnjom masti sa aktivnim supstancama, pri čemu ovo topljenje dovodi do dodira pomoćne i aktivne supstance preko velike površine, kako se to inače postiže samo prskanjem i / ili zamrznutim sušenjem, nude izuzetna svojstva za resorpciju aktivnih supstanci u biljkama. Ova svojstva su nezavisna od toga da li se koncentrati aktivne supstance finalno podvrgavaju desorpciji ili ne. Gore opisanim postupkom mogu se dakle proizvoditi čvrsti koncentrati aktivne supstance za biljke. Kristale iz masti biljka onda prima zajedno sa vodom, u kojoj su solubilizovani, preko svog korenja.

Otkriće eksplicitno sadrži i nanošenje masti, kako je gore opisano, na makromolekule rastvorive u vodi, koji još više treba da povećaju kontaktnu površinu kompleksa poloksamer-smola-tokoferol-aktivna supstanca. Kao primerene čvrste hidrofilne supstance i čvrste supstance rastvorive u vodi sa velikim površinama ili površine uvećane prskanjem i / ili zamrznutim sušenjem (specifične površine > 0,01 m2/g BET-metoda) naročito su prikladne:

• eksudati kao na primer arapska guma, tragant, karajagumi, gatigumi

• semena brašna kao na primer guargumi, zrneno brašno rogača, zrneno brašno tare, tamarindengumi • supstance okosnice kao na primer guma od ariša, pektin, agar, alginat, karagen, furcelaran,

• biosintetički hidrokoloidi kao na primer ksantan,

• modifikovani hidrokoloidi kao na primer profilenglikolalginate, amidovan pektin, • celulozni derivati kao na primer metilceluloza, metiletilceluloza, metilhidroksietilceluloza, metilhidroksipropilceluloza, hidroksipropilceluloza,

natrium-karboksimetilceluloza,

• silicijumoksidi kao na primer aerosil,

• proteini kao na primer želatin, prašak obranog mleka,

• šećer kao laktoza, manit, ksilit, sorbit, dekstran.

Claims (31)

1. Postupak solubilizacije, disperzije i stabilizacije supstancinaznačen timeda se poloksamer na jednoj i smola i / ili tokoferol na drugoj strani tope u kombinovanu mast, a obrađujuća supstanca disperzuje se ili rastvara unutar ove masti bez dodavanja vode, tako da se naposletku u ovoj masti u svakom trenutku slobodnim dodavanjam vode mogu proizvesti stabilne micele, koje sadrže i / ili vezuju aktivne supstance.

2. Postupak solubizacije, disperzije i stabilizacije supstanci po zahtevu 1naznačen timeda se proizvedena mast zbog sprečavanja stvrdavanja pokriva vodom iste toplote i time da se gel koji se tako spontano obrazuje homogenizuje.

3. Postupak solubizacije, disperzije i stabilizacije supstanci po zahtevu 1naznačen timeda se poloksamer tj. poloksamer 188 i / ili poloksamer 407 i / ili drugi njihov substitut i / ili derivat topi kombinovan sa smolom i / ili tokoferolom a obraćujuća supstanca se disperzuje u ovu mast, pri čemu se nakon ubacivanja obrađujuće supstance u mast ista presvlači vodom u cilju sprečavanja stvrdavanja a mast se homogenizuje.

4. Postupak solubilizacije, disperzije i stabilizacije supstanci po jednom od gore navedenih zahtevanaznačen timeda se poloksamer kombinovan sa smolom i / ili tokoferolom topi na temperaturi topljenja, da se temperatura masti smanjuje dodavanjem rastvornih sredstava, solubilizujuća supstanca disperzuje u masti, mast se u cilju sprečavanja stvrdavanja presvlači vodom iste temperature, a da se onda mast homogenizuje čime nastaje transparentni gel kao produkt solubilizacije.

5. Postupak solubilizacije, disperzije i stabilizacije supstanci po jednom od gore navedenih zahtevanaznačen timeda se poloksamer topi kombinovan sa smolom i /ili tokoferolom na temperaturi od 40° C do 60° C, da se temperatura masti smanjuje dodavanjem jednog ili više rastvornih sredstava iz izbora glicerina, propilen-glikola, polietilen-glikola 400, etanola, makrogola 400, izopropanola, da se onda solubilizujuća, takođe termolabilna supstanca, naročito insulin, disperzuje u masti, mast se u cilju sprečavanja stvrdavanja presvlači vodom iste temperature, zatim se mast homogenizuje, čime nastaje transparentni gel kao proizvod solubilizacije.

6. Postupak solubilizacje, disperzije i stabilizacije supstanci po zahtevu 1naznačen timeda se najmanje jedan poloksamer topi kombinovan sa smolom i / ili tekoferolom, a obrađujuća biljna aktivna supstanca se disperzuje untar ove masti, pri čemu se ista onda toliko dugo hladi, dok ne postane suva, onda se melje u mlinu i potom u emulgatoru valja u vodi ili se u mlinu sa čekićem vlažno razbija, dok se kristali masti ne redukuju na prečnik od manje od 5 mikrometara, čime se proizvodi suspenzija koja se može dati biljci ili biljnom zemljištu.

7. Postupak solubilizacije, disperzije i stabilizacije supstanci po zahtevu 6naznačen timeda se poloksamer tj. poloksamer 188 i / ili poloksamer 407 i / ili jedan od njihovih supstituta i / ili derivata tope kobinovani sa smolom i / ili tokoferolom a obrađujuća biljna aktivna supstanca se disperzuje unutar ove masti, pri čemu se nakon ubacivanja obrađujuće biljne aktivne supstance u mast ista onda hladi dok ne postane suva, pa se melje i nakon toga redukuje na prečnik od manje od 5 mikrometara, kristali masti se onda rastvaraju u vodi ili disperzuju, tako da se rastvor može davati biljki preko njenog korenja u zemljištu ili se direktno prskati na nadzemni deo biljke.

8. Postupak solubilizacije, disperzije i stabilizacije supstanci po jednom od zahteva 6 do 7naznačen timeda se poloksamer topi kobinovan sa smolom i / ili tokoferolom pri temperaturi od 40° C do 60° C, da se temperatura masti snižava dodavanjem rastvornog sredstva, solubilizujuća biljna aktivna supstanca disperzuje u masti, mast nakon toga hladi dok ne postane suva, pa se grubo melje u mlinu za seckanje a nakon toga fino melje sa vodom u mlinu sa čekićem ili emulzionom mlinu, dok se kristali masti ne redukuju na prečnik od manje od 5 mikrometara, kristali masti se onda dalje rastvaraju ili disperzuju u vodi, tako da se rastvor može davati biljci preko njenog korenja u zemljištu ili direktno prskati na nadzemni deo biljke.

9. Postupak solublizacije, disperzije i stabilizacije supstanci po jednom od zahteva 6 do 8naznačen timeda se poloksamer topi kombinovan sa smolom i / ili tokoferolom pri temperaturi od 40° C do 60° C stepeni, da se temperatura masti smanjuje dodavanjem jednog ili više rastvornih sredstava iz izbora glicerina, propilen-glikola, polietilen-glikola 400, etanola, makrogola 400, izopropanola, da se onda solubilizujuća, takođe termolabilna biljna aktivna supstanca disperzuje u masti, mast nakon toga hladi dok ne postane suva, pa se grubo melje u mlinu za seckanje a nakon toga fino melje sa vodom u mlinu sa čekićem ili emulzionom mlinu, dok se kristali masti ne redukuju na prečnik od manje od 5 mikrometara, kristali masti se onda dalje rastvaraju ili disperzuju u vodi, tako da se rastvor može davati biljci preko njenog korenja u zemljištu ili direktno prskati na nadzemni deo biljke.

10. Stabilizovani proizvod koji se sastoji od masti i transparentnog gela, koji se dobija postupkom prema zahtevima 1 do 8, na bazi od najmanje jednog poloksamera u kombinaciji sa prirodno ili veštački sastavljenom smolom i / ili tokoferolom, kao i u tome solubilizovanom i stabilizovanom aktivnom supstancom, u konzistenciji između čvrste i polučvrste tj. aspične do tečne.

11. Stabilan proizvod prema zahtevu 10 i dobijen postupkom prema zahtevima 2 do 5, sastavljen od transparentnog gela polučvrste tj. aspične do tečne konzistencije, na bazi od najmanje jednog poloksamera tj. poloksamera 188 i / ili poloksamera 407 i / ili njihovih supstituta i / ili derivata u kombinaciji sa smolom i / ili tokoferolom, rastvornim sredstvom iz izbora glicerina, propilen-glikola, polietilen-glikola 400, etanola, makrogola 400, izopropanola kao i iz u tome solubilizovane, disperzovane i stabilizovane lipofilne ili hidrofilne aktivne supstance.

12. Stabilizovani proizvod prema zahtevu 10 koji se dobija postupkom po zahtevima 2 do 5, sadrži vitamine C, E i ACC, u formi šampona sa ostalim sastavom:

13. Stabilizovan proizvod prema zahtevu 10, koji se dobija postupkom prema zahtevima 2 do 5, u formi gela koji sadrži koenzim Q10 vitamin C i vitamin E, sa sledećim sastavom:

14. Stabilizovan proizvod prema zahtevu 10, koji se dobija postupkom po zahtevima 2 do 5, u formi gela koji sadrži propolis, sa sledećim sastavom:

15. Stabilizovan proizvod u čvrstoj ili polučvrstoj formi prema zahtevu 10 koji se može dobiti po postupku prema zahtevima 2 do 5, sadrži koncentrate aktivne supstance, čija mast ili gel deluje kao čvrsta supstanca opterećena vodenom parom i time kao hidrofilna čvrsta supstanca i / ili čvrsta supstanca sa velikom površinom, komprinirane kao želatinske kapsule, kao doze praška ili kao tablete i šumeće tablete.

16. Stabilizovan proizvod u čvrstoj ili polučvrstoj formi prema zahtevu 10, koji se dobija postupkom prema zahtevima 2 do 5, sadrži koncentrat aktivne supstance, čija mast ili gel deluje kao čvrsta supstanca opterećena vodenom parom i time kao hidrofilna čvrsta supstanca i / ili čvrsta supstanca sa velikom površinom, komprimirane kao želatinske kapsule ili kao tablete i šumeće tablete, pri čemu se hidrofilne čvrste supstance ili čvrste supstance sa velikim površinama rastvorive u vodi ili površine uvećane prskanjem i / ili zamrznutim sušenjem (sa specifičnom površinom > 0,01 m2/g BET-metoda) sastoje od jedne ili više sledećih supstanci): • eksudati kao na primer arapska guma, tragant, karajagumi, gatigumi • semena brašna kao na primer guargumi, zrneno brašno rogača, zrneno brašno tare, tamarindengumi • supstance okosnice kao na primer guma od ariša, pektin, agar, alginat, karagen, furcelaran, • biosintetički hidrokoloidi kao na primer ksantan, • modifikovani hidrokoloidi kao na primer profilenglikolalginate, amidovan pektin, • celulozni derivati kao na primer metilceluloza, metiletilceluloza, metilhidroksietilceluloza, metilhidroksipropilceluloza, hidroksipropilceluloza, natrium-karboksimetilceluloza, • silicijumoksidi kao na primer aerosil, • proteini kao na primer želatin, prašak obranog mleka, • šećer kao laktoza, manit, ksilit, sorbit, dekstran

17. Stabilizovan proizvod prema zahtevu 10, koji se dobija postupkom po zahtevima 1 do 5, sadrži jednu ili više sledećih lipofilnih supstanci koje su prikladne za dopune ishrane, za kozmetiku i dermakologiku, naime kornzim Q10, vitamin C, vitamin E, betakarotin, vitamin A, vitamin D3, lutein, likopen, folna kiselina, vitamin BI2, masne kiselinefi-3 i fi-6.

18. Stabilizovani proizvod prema zahtevu 10, koji se dobija postupkom po zahtevima 1 do 5, sadrži jednu ili više aktivnih supstanci insulin (Antidiabetika), kiklosporin, biljne ekstrakte od Marijinog čička, pasifore i korena kuge i njihovih vodećih supstanci (kao na primer silimarin, kristin itd.)

19. Stabilizovani proizvod prema zahtevu 10, koji se dobija postupkom po zahtevima 1 do 5, sadrži polifenolske veze sa sadržajem aktivne supstance od 2 do 5% u vodenom miljeu.

20. Stabilizovani proizvod prema zahtevu 10, koji se dobija postupkom po zahtevima 1 do 5, sadrži smolaste supstance protiv infekcija ili za konzervaciju aktivnih supstanci.

21. Stabilizovani proizvod prema zahtevu 10, koji se dobija postupkom po zahtevima 1 do 5, sadrži supstance za zbrinjavanje rane na bazi propolisa, selen-dioksida, katrana i / ili kamenih ulja.

22. Stabilizovani proizvod u obliku supstrata aktivne supstance za rast biljaka, koji se dobija postupkom prema zahtevima 1 do 8, sastoji se od suspenzije rastvorive u vodi ili rastvora, sadrži aktivnu supstancu ili topljene deliće aktivne supstance u transparentnoj mešavini na bazi najmanje jednog poloksamera, smole i / ili tokoferola, pri čemu kristiali masti imaju maksimalnu veličinu od 5 mikrometara.

23. Stabilizovani proizvod u obliku supstrata aktivne supstance za rast biljaka prema zahtevu 22, sastoji se od kristala masti na bazi od najmanje jednog poloksamera, smole i / ili tokoferola i biljne aktivne supstance solubilizovane i stabilizovane u tome, pri čemu su kristali masti 5 mikrometara ili manji.

24. Stabilizovani proizvod u obliku supstrata aktivne supstance za rast biljaka prema jednom od zahteva 22 do 23, sastoji se od kristala masti na bazi najmanje poloksamera 188 i / ili poloksamera 407 i / ili jednog njihovog supstituta i / ili derivata sa smolom i / ili tokoferolom, rastvornim sredstvom iz izbora glicerina, propilen-glikola, polietilen-glikola 400, etanola, makrogola 400, izopropanola kao i iz lipofilne ili hidrofilne biljne aktivne supstance koja je u tome solubilizovana, disperzovana i stabilizovana.

25. Stabilizovani proizvod u obliku supstrata aktivne supstance za rast biljaka prema jednom od zahteva 22 do 24,odlikovan timeda rastvara hidrofilne čvrste supstance ili čvrste supstance rastvorive u vodi sa velikim površinama ili površine uvećane raspršavanjem i / ili zamrznutim sušenjem (specifične površine >0,01m2/g BET-metoda), pri čemu je jedna ili više ovih supstanci iz sledećeg izbora: • eksudati kao na primer arapska guma, tragant, karajagumi, gatigumi • semena brašna kao na primer guargumi, zrneno brašno rogača, zrneno brašno tare, tamarindengumi • supstance okosnice kao na primer guma od ariša, pektin, agar, aJginat, karagen, furcelaran, • biosintetički hidrokoloidi kao na primer ksantan, • modifikovani hidrokoloidi kao na primer profilenglikolalginate, amidovan pektin, • celulozni derivati kao na primer metilceluloza, metiletilceluloza, metilhidroksietilceluloza, metilhidroksipropilceluloza, hidroksipropilceluloza, natrium-karboksimetilceluloza, • silicijumoksidi kao na primer aerosil, • proteini kao na primer želatin, prašak obranog mleka, • šećer kao laktoza, manit, ksilit, sorbit, dekstran

26. Upotreba proizvoda prema zahtevu 10 ili 11 za rastvaranje masti, belančevina, smole i smolastih supstanci svih vrsta, za skidanje sa površina masti, belančevina, smola i smolastih supstanci svih vrsta.

27. Upotreba proizvoda prema zahtevu 10 ili 11 za održavanje i čišćenje proizvoda.

28. Upotreba proizvoda prema zahtevu 10 ili 11 kao sredstava za podmazivanje.

29. Upotreba proizvoda prema zahtevu 10 ili 11 za maskiranje supstance za potiskivanje njenog razvijanja mirisa i / ili ukusa.

30. Upotreba stabilizovanog proizvoda u obliku supstrata aktivne supstance, proizvedenog po postupku u skladu sa zahtevima 22 do 25 u formi suspenzije ili rastvora, koji sadrži aktivnu supstancu ili topljene deliće aktivne supstance u transparentnom mešanju na bazi najmanje jednog poloksamera, smole i / ili tokoferola, pri čemu kristali masti imaju maksimalnu veličinu od 5 mikrometara, za uticanje na rast biljaka, time što se suspenzija ili rastvor koji su rastvoreni ili suspendovani u vodi daju biljkama preko njihovog korenja u zemlji ili se time prskaju nadzemni delovi biljke.

31. Upotreba stabilizovanog proizvoda u obliku supstrata aktivne supstance prema jednom od zahteva 22 do 25 za uticanje na rast biljaka time što se rastvoren u vodi može davati biljkama preko njihovog korenja u zemlji ili se direktno prskati na nadzemni deo biljke.