RS51033B - Postupak i intermedijati za dobijanje olanzapina - Google Patents

Abstract

Postupci za proizvodnju Olanzapine prema formuli I ili njegova so:naznačen time što se pretvara jedinjenje prema formuli II ili njegova sou kojoj(i) R1 i R2 zajedno daju =CH-CH2-CH3, ili(ii) R1 i R2 su zajedno H, ili(iii) R1 je H i R2 je-CH(R3)-CH2-CH3, pri čemu je R3 odlazeća grupa koja može biti eliminisana zajedno sa R1 što omogućuje da R1 i R2 zajedno formiraju=CH-CH2-CH3da se dobije Olanzapin ili njegova so. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

POSTUPAK IINTERMEDIJATI ZA DOBIJANJE OLANZAPINA

Pronalazak spada u đomen organske hernije i odnosi se na nove postupke i intermedijate za proizvodnju jedinjenja sa sledećom formulom I:

Lj. 2-metil-4- (4-metiH-piperazinil) -lOH-tieno[ 2J- b]- [l,5]benzodiazepina (dalje označenog njegovim generičnim nazivom "Obnzaph").

Olanzapin je serotonin (5-HT2) i dopamin (D1/D2) receptor antagonist sa antiholinergijskim dejstvom. Koristan je pri tretiranju psihotičnih stanja kao sto su shizofrenija, shizofrene forme poremećaja, akutna manija, stanja blage anksioznsti i psihoze.

Ranije je bilo poznato samo nekoliko postupaka za proizvodnju Olanzapina

Britanski patent GB 1,533,235 otkrio je serije tieno[l,5]-

benzodiazepin derivata koji je predstavljen sledećom opstom formulom:

gde R<A>i R<B>predstavalja različite substituente, n.pr. hidrogen, R° predstavlja amin substituente, n.pr. 4-metilpiperazinil, i T predstavlja tiofen prsten sjedinjen sa [l,5]-benzodiazepin prstenom. Primer tih derivatia je 2-metil-10H-tieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin. Ti benzodiazepin derivati su dobijeni reakcijom odgovarajućeg prekursora sa arninom HR<C>, a da bi se uveo amin substituent R<c>u molekul.

Olanzapin i njegove sinteze su specificirano otkrivene u EP 0 454 43 6 A 1. Ta prijava otkriva dva načina sinteze, koje su niže prikazane u šemi 1.

Oba načina počinju sa Gevvald reakcijom da bi se dobio odgovarajući substituisani 2-amino-tiofeni (a).Taj tip reakcije opisan je uChem. Ber. 1965, 98,3571-3577;Chem. Ber. 1966, 99,94-100. Drugi korak obuhvata reakciju 2-amino- tiofena sa 2-nitro-l-fluorobenzenom (b) , da bi se dobio 2-(2-nitro-anilino)tiofen.

Prema prvom koraku reakcije, taj tiofen je tada (c) reduciran i cikliziran u benzodiazepin-4-amin hidrohlorid. Zamena amin grupe sa 1-metilpiperazinom (d) vodi kaželejnom Olanzapinu.

U drugom koraku reakcije, tiofen je katalitički hidrogenizovan u amino-ester (e), koji je onda transformisan u amino-amid (f), te taj amino-amid zatim cikliziran (g), da bi se dobio Olanzapin. Taj drugi pristup zahteva hromatografsku purifikaciju u svakom od koraka, zato što reakcijama nedostaje selektivnost i zato što proizvodi ne mogu biti dobijeni taloženjem.

U koraku 1, X je CN, a u koraku 2, X je COOR, tj. COOC2H5..

Reagenti korišćeni u odgovarjućim koracima reakcije su sledeći: (a) Et3N, DMF; (b) NaH, THF; (c) SnCl2, HC1; (d) DMSO, toluen; (e) H2, PaVC, EtOH-EtOAc; (f) TiCU, anisol; (g) TiCU, anisol.

Pored već pomenute potrebe za hromatografskom purifikacijom u tBiam koracima, prouzrokovanje visokoh troškova, niski prinosi i značajane količine otpadnih proizvoda, oba koraka imaju i jos neke nedostatke. Oni daju uvek niske prinose, n.pr. u slučaju koraka2 kadajeXCOOC2Hsprinos iz prvog kora kaje samo 42.5 % kako je prikazanou J. Heterocyclic Chem.36,1999,333-345. Drugi nedostatak su skupe substance koje treba da budu korišćene, kao što je Pd, kao i substance koje su toksične i neprihvatljive sa stanovišta zaštite okoline, kao DMF, TiCU ili SnCl2.

Zato, ovde postoji potreba za poboljšanim postupcima kako bi se ovi nedostaci prevazišli.

Taj zadatak je rešen na iznenadjujući način postupcima proizvodnje Olanzapina prema patentnim zahtevima od 1 do 5. Pronalazak je takodje namenjen i materijama po patentim zahtevima od 6 do 9 kao i njhovom korišćenju prema patentnom zahtevu 10.

Postupci prema pronalasku za prozvodnju Olanzapina su karakteristični po tome što se jedinjenje formule II ili njegova so

u kojoj

(i) - Rl i R2 zajedno formiraju =CH-CH2-CH3, ili

(ii) Rl i R2 su zajedno H, ili

(iii) Rl je H a R2 je -CH (R3)-CH2-CH3/pri čemu je R3 je grupa koja otpada , koja može da bude odstranjena zajedno sa Rl kako bi Rl i R2 zajedno dali =CH-CH2-CH3, da bi se dobio Olanzapin ili njegova so.

U slučaju (i) jedinjenje koje bi se konvertovalo je

Propiliden-diazepin sledeće formule IH:

ili njegova so.

U slučaju iz (ii) jedinjenje koje bi se konvertovalo je diazepin sledeće formule IV:

ili njegova so.

U slučaju iz (iii) jedinjenje koje bi se konvertovalo je diazepin-derivat koji sadrži grupu koja otpada R3, kao stoje prikazano u sledećoj formuli V:

ili njegova so.

Prvenstveno grupa koja otpada R3 je -OR4.

R4 može biti prvenstveno H, dakle grupa koja otpada R3 prvenstveno je alkoholna grupa. U tom slučaju jedinjenje koje bi se konvertovalo je diazepin-alkohol sledeće formule VI:

ili njegova so.

R4 može takodje biti izabran iz grupe acila, sulfonila, prvenstveno trifluoroacetila i metan sulfonila, dakle tu je grupa koja otpada R3 ester grupa, i jedinjenje koje bi se konvertovalo je benzodiazepin-ester sledeće formule VTI:

ili njegova so sa R4 koji je prvenstveno izabran iz grupe acila, sulfonila, a najpovoljnije je kada je R4 trifluoroacetil ili metan sulfonil.

U posebno povoljnim okolnostima za postupke prema pronalasku, Rl i R2 zajedno formiraju =CH-CH2-CH3i konverzija je obavljena reakcijom jedinjenja formule II sa izvorom sulfura.

Posebno pogodni načini za postupke prema predmetnom pronalasku su prikazani u shemi 2, korišćenjem najpovoljnjh prekursora pronalaska.

Reagenti korišćeni u odgovarajućim koracima prvenstveno su sledeći:

(a) Toluen, DMSO; (b) 1. LDA, THF, 2. (CF3CO)20, NaOH; (c) LDA, THF; (d) (CF3CO)20, NaOH, THF; (e) [S], r'NR<2>R<2>ili AHB ili AH.

Pored prednosti visokih prinosa sinteza, korišćenje simetričnih intermediata po predmetnom pronalasku je posebno pogodno zato što je isključena mogućnost dobijanja neželjenih regioisomera.

Prema tome, imajući u vidu prvi povoljan aspekt pronalska, Olanzapin

može biti dobijen reakcijom (e) propiliden-benzodiazepina formule III sa izvorom sulfura [S], prvenstveno elemantarnim sulfurom ili sodium polisulfidom obično posredstvom baze.

Odgovarajuća baza može biti izabrana izmedju sekundarnih i terciarnih alMlamina formule

12 2 1 2 2

RNR R ,ukojojjeR HiliR ,aR jeC|-doC5-aMaihcMčnogaminakaoštosu

morfolin, piperidin, piperazin ili 1-metil-piperazin. Prvenstveno bi baza trabalo da bude izabrana medju tercijarnim alkil-aminima a najbolja baza je trietilamin. U reakciji su prihvatljivi rastvarači N-metil-imidazol, dimetil sulfoksid (DMSO), Ci- do C5-alifatčni alkoholi, alkoholamini, dioli, polioli ili njhove smeše, prvenstveno smeše dimetil sulfoksida i alkohola. Odgovarjuća temperatura reakcije je u okviru sobne temperature do tačke ključanja reakcione smeše, prvenstveno od 50°C do 150°C , a najpovoljnija temperatura reakcije je oko 100°C.

Reakcija takodje može biti vodjena posredstvom soli AHB. Ta so sastavljena je iz kiselog AH i amina B. Kiselina AH može biti izabrana medju organskim i anorganskim kiselinama .Medju organskim prvenstveno su boksilne ili sulfonilne kiseline, kao što su acetilna kiselina, trifluoroacetilna kiselina, benzoična kiselina, 4-nitrobenzoična kiselina, 4-hlorobenzoična kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, benzen-sulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina a najbolje su p-toluensulfonska kiselina ili metansulfonska kiselina. Amin B može biti izabran izmedju sekundarnih i tercijarnih alifatičnih ili aromatičnih amina. Pogodni aromatični amini su piridin pikolin, lutidin, kinolin, 2-metilkinolin ili 1-metilimidazol a najpogodniji su piridin ili kinolin. Bilo koji deo soli AHB može biti ograničeni polimer. Za rekciju prihvatljivi rastvarači su rastvarači sa visokom tačkom ključanja. Oni mogu biti hidrokarbonati, etri, estri, nitrili ili alkoholi ili njhove smeše. Pogodni su aromatični etri, estri, ili nitrili, kao što su anisol, di-metoksibenzen, difenil etar, metil benzoat, etil benzoat i benzonitril a najpogodniji je benzonitril. Odgovarajuća temperatura reakcije kreće se od 80°C do 220°C, prvenstveno od 100°C do 180°C, a najpovoljnija temperatura reakcije je oko 140°C.

Propiliden-benzodiazepin formule IH prvenstveno može biti sintetizovan preko koraka (b) iz benzodiazepina formule IV. U pogodnim oklnostima benzodiazepin IV je prvo pretvoren u alkilnu so uz pomoć jakih baza kao sto su alkal amidi, alkali alkila ili alkali silazana. Prvenstveno se koriste litium diizopropilamid (LDA) ili butil-litium a najpovoljnije je kada se korsiti litium diizopropilamid. U dodatnoj reakciji alkala soli benzodiazepina IV u propionaldehid formira se benzodiazepin-alkoholat alkohola formule VI .Rastvarač u toj reakciji trebalo bi da bude izabran izmedju inertne pa sve do jake baze i to posebno izmedju etara ili aromatičnih hidrokarbonata. Etri koji se mešaju sa vodom bili bi prihvatljivi sa THF kao najpovoljnijim rastvaračem. Etar pogodan za mšanje sa vodom je poželjan, sa THF kao najpoželjnijim rastvaračem . Uobičajena temperatura reakcije je u okviru od -50 °C do sobne temperature, prvenstveno od -30 °C do 0 °C. Benzodiazepin-alkoholat je pretvoren u benzodiazepin-ester formule VII, u kojoj je R4 posebno izabran iz acil ili sulfonil grupe, prvenstveno acetil trifluoroacetil ili metan sulfonil, sa trifluoroacetilom kao najpogodnijim. Eliminacija rečene ester grupe, da bi se dobio propiliden-benzodiazepin formule Hl vrši se dodavanjem vodenog rastvora alkali hidroksidnih soli kao sto su litium hidroksid, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, a najpogodniji je vodeni rastvor natrijum hidroksida. Kada organski rastvarač ne može da formira homogen rastvor sa vodom, kristalizacija rastvora se može izvršiti sa kvartalnom amonijumovom soli, kao što su tetraalkilamonium hloridi, bromidi, fluoridi, hidroksidi ili cianidi, pri čemu "alkil" predstavlja grupe koje imaju 1 do 8 uglejnikovih atoma. Prvenstveno reakcija je kristalizovana sa tetrabutilamonium bromidom ili hidroksidom a najbolje sa tetrabutilamonium bromidom. Najpogodnije je da se sekvence ovih reakcija izvedu kao reakcija u jednom sudu.

Alternativno, propiliden-diazepin formule III može biti pripremljen preko koraka (d) počevši od benzodiazepin-alkohola formule VI. Procedura je slična onoj iz drugog dela koraka (b). Benzodiazepin-alkohol je prvo transformisan u diazepin-ester formule VII, u kojoj je R4 posebno izabran iz grupe acila ili sulfonila, prvenstveno acetil, trifluoroacetil ili metan sulfonil, pri čemu je sa trifluoroacetilom najpovoljnije. Eliminacija ester grupe da bi se dobio propiliden-benzodiazepin formule III prvernstveno se vrši po sistemu rastvora u jednoj ili dve faze. Organski rastvrač može biti izabran izmedju etara, halogeniranih hidrokarbonata ili aromatičnih ili alifatičnih hidrokarbonata prvenstveno izabranih imedju tetraHdrofurana, dihlorometana ili toluena, pri čemu je najbolji rastvarač tetrahidrofuran. Drugi rastvarač može biti vodeni rastvor alkali hidroksilnih soli, kao što su litium hidroksid, natrijum hidroksid, ili kalium hidroksid a prvenstveno vodeni rastvor natrijum hidroksida. U sistemu rastvora u jednoj ili dve faze,reakcija može biti kristalizovana sa kvartalnom amonium soli kao što su tetraalkilamonium hloridi, bromidi, fluoridi, hidroksidi ili cianidi, gde "alkil" predstavljaju grupe koje imaju od 1 do 8 ugljenikovih atoma. Prvenstveno reakcija se kristalizuje sa tetrabutilamonium bromidom ili hidroksidom a najpovoljnije sa tetrabutilamonium bromidom. Najpovoljnije je da se esterifikcja a potom eliminacija dobijene ester grupe izvrši reakcijom u jednom sudu.

Benzodiazepin-alkohol formule VI prvenstveno se dobija preko koraka (c) u dodatnoj reakciji alkalnih soli benzodiazepina formule IV u propionaldehidu. Alkali so može biti dobijena uz korišćenje jakih baza kao što su alkalni amidi, alkalni alkili ili alkalni silazani. Prvenstveno je korišćen litium diizopropilamid (LDA) ili butil-litium a najbolje je korišćenje litijum diizopropilamida . Blagodareći mogućnosti korišćenja jakih baza benzodiazepin-alkohol formule VI može biti predstavljen takodje u svom deprotonizovanom obliku, n.pr. prisutan je ondgovarajući benzodiazepin-alkoholat. Rastvarač u toj reakciji treba da bude inertan u odnosu na jake baze i posebno izabran iz etara ili aromatičnih hidrokarbonata. Prvenstveno su etri sa, kao najpovoljnjim, rastvaračem THF. Uobičajena temperatura reakcije je u okviru od -50° C do sobne temperature, a prvenstveno od - 30°CdoO°C.

Benzodiazepin formule IV može biti sintetizovan pomoću reakcije 3/7-[l,5]benzodiazepin-2,4-diamina (J.Chem. Soc, Chem. Cornmim.1973, 367-368) i 1-metilpiperazina. Reakcija može biti izvedena u mešavini rastvarača koja sadrži toluen i dimetil sulfoksid. Temperatura reakcije može da varira od 60° C do 180° C, bolje od 90° C do 150°C a najbolje oko 120° C.

Jedinjenja prema formulama III do VII koje su napred prikazane i njhove soli kao i njhovo korišćenje za proizvopdnju Olanzapina nadalje su predmeti pronalaska.

Pod terminom "ili njihove soli" podrazumeva se da jedinjenje ne prdstavlja samo ono što je prikazano u formulama I do VII nego da ona mogu biti takodje prikazana i u obliku soli n.pr.so dobijena na organskoj ili neorganskoj bazi i kiseli deo jedinjenja kao što je alkoholna grupa ili so dobijena od organske ili neorganske kiseline i bazični deo jedinjenja kao što su arnino- grupe. Konverzija jedne od substanci čija se zaštita traži u njihovu so ili vraćanje u oblik prikazan u formulama I do VII je u okvirima pronalaska. To se takodje odnosi i na konverziju koja je izvedena kao deo neke druge reakcije.

Pronalazak će nadalje biti predstavljen sa pozivom na sledeće primere.

Primeri:

Primer 1

Dobijenje 2,4-bis(4-metil-l -piperazinil)-3H-[l ,5]benzo-diazepina (TV).

3H-[1,5] Benzc»dazepm-2,4Kliarnin (32.50 g, 160 mmol, 86 %) bilo je dodato rastvoru dimetil sulfoksida (220 ml), toluena (220 ml) i 1-metilpiperazina (165 ml). Smeša je bila zagrevana u toku 16 h na 120° C. Posle hladjenja proizvod se nataložio.Odfiltriran je i ispran sa izopropil etrom (80 ml) da se dobije 40.1 g (74 %) predmetne substance kao sasvim beeli opiljci. Drugi prinos bio je dobijen dodavanjem filtratu izopropil etra (410 ml). U toku noći smeša je bila ostavljena da odstoji na 4° C, kristalisani proizvod je odfiltriran da se dobije dodatnih 4.25 g (8 %) predmetne substance. U analitičke svrhe proizvod je rekristalizovan iz etil acetata

M.P. 227-228° C (etil acetata).

'-NMR (DMSO-d6) 8 =2.21 (s, 6H), 2.35 (m, 8H), 3.02 (otvoreno s, 2H), 3.54 (m, 8H), 6.88 (m, 2H), 7.01 (m, 2H).

HRMS kalk. zaC, 9H28N6:340.2375 nadjeno: 340.2 3 87.

Primer 2

Dobijanje l-[2,44)is(4-metil-l-pirx3azinil)-3//-[l, 5] benzo-diazepin-3-ii]-l-propanola(VI).

Suspenzija 2,4-bis(4-meitl-l-piperazinil)-3H-[l,5]benzo-diazepina (17.024 g, 50 mmol) u tetrahidrofuranu (200 ml) pod konstantnim protokom argona hladjena je do -30° C. Rastvor litijurn diizopropilamida (LDA) (2 M, 37.5 ml, 75 mmol) u kapljicama je bio dodat. Ovako dobijena tamno smedja suspenzija osatvljena je da se zagreje do -5 °C, i onda ponovo da se ohladi na -30° C. Propionaldehid (5.50 ml, 75 mmol) bio je dodat u toku 5 min. Dobijena pepeljasto smedja suspenzija ostavljena je da se zagreje do 10° C, uz istovremeno dodavanje jako mešane vode (250 ml). Solucija je premeštena u odvojen levak, dodat je hloroform (150 ml) i faze su bile odvojene. Vodena faza je bila ekstraliirana sa hloroformom (2 x 50 ml). Spojene organske faze su bile osušene preko Na2S04i rastvarač je isparen pod reduciranim pritiskom. Sirov proizvod je suspendovan u heksanu (750 ml), c>dfilrriran i ispran sa heksanom (75 ml) da se dobije 18.34 g (92 %) predmetne materije kao potpuno beo prah. Za analitičke potrebe proizvod je rekristaliziran iz etil acetata.

M.P. 163-166 °C (etil acetet).

'H-NMR(CDCl3)5=0.69(t,3H), 125(m,2H),224(s,3H),2.30(s,3H), 2.44 (m, 8H), 3.04 (td, IH), 3.33 (široko s, IH), 3.57 (m, 8H), 4.51 (d, IH), 6.98 (m, 2H), 7.10 (m, IH), 7.22 (m, IH).

HRMS kalk. za C22H34N60:398.2794 nadjeno: 398.2806.

Primer 3

Dobijaanje 2,4-bis(4-meul-l-pipera2driil)-3-propiIiden-3H-[l,5]be (HI).

Metod A

Suspenzija 2,4-bis(4-metU-l-pi<p>eraziriil)-J//-[l,5] benzo-diazepina (1.702 g, 5 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) pod konstantnim protokom argona je hladjena do -30 ° C. Rastvor litijum diizopropilamida (LDA) (2 M, 3.75 ml, 7.5 mmol) dodata je u kapljicama. Ovako dobijena tamno smedja suspenzija ostavljena je da se zagreje do -5 ° C dok se ne rastvori i zatim ponovo hladjena do -30° C. Propionaldehid (0.54 ml, 7.5 mmol) bio je dodavan u toku 5 min. Dobijeni svetio žuti rastvor ostavljen je da se zagreje do -5 °C, dodat je trietilamin (5.55 ml, 40 mmol) i piridin (0.040 ml, 0.5 mmol). Rastvor trifluoroacetik anhidrida (4.2 ml, 30 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml) dodat je u kapljicama uz održavanje temperature na -5 ° C. Reakciona mešavina je dalje mešana u toku jednog sata. Metanol (5 ml) i jako mešan NaOH (1 M, 35 ml) ,dodat je u kapljicama. Reakciona smeša je mešana u toku četiri sata dok nije postepeno zagrejana do sobne temperature. Rastvor je učinjen kiselim na ph l i ekslrahiran sa dihlorometanom (3 x 25 ml). Vodena faza je učinjena alkalnom na pH 10 i ekstrahovana sa dietil etrom (15 x 25 ml). Posle svake ekstrakcije vodena faza je đoterana do pH 10. Etarska faza je sušena preko bezvodnog Na2S04a etar je isparen pod reduciranim pritiskom da se dobije 1,701 g (89 %) predmente substance kao žuta smola.

'H-NMR(CDCb)5 = 0 7 6 (t, 3H), 1.97 (m.2H); 2.34 (s, 6H), 2.45 (m. 8H), 3.69 (m, 8H), 5.32 (t, IH), 6.95 (m. 2H), 7.16 (m, 2H). HRMS kalk. za Cr.H32N6: 3 8 0.2 6 8 8 nadjeno: 3 8 0.2 6 9 7.

Method B

U suspenziju 1- [2 , 4-bis (4-metil-l-piperazinil) -i//-[l,5]benzodiazepin-3-iI]-l-propanola (1.195 g, 3 mmol), trietilamina (2.50 ml, 18 mmol) i piridina (0.024 ml, 0.3 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml) pod konstantnim protokom argona na 0° C, dodat je u kapljicama rastvor trifluoroacetik anhiđrida (1.26 ml, 9 mmol) i tetrah^rofurana (5 ml). Reakciona smeša bila je mešana u toku još jednog sata na 0<0>C. Dodat je metanol (5 ml). Rastvor je ostavljen da se zagreje do 10<0>C, a istovremeno je u kapljicama dodavan jako mešani NaOH (1 M, 20 ml). Dihlorometan (30 ml) je dodavan i faze su bile razdvojene. Grganaska faza je bila sušena preko bezvodnog Na2S04te je rastvor isparen pod reduciranim pritiskom. Sirov proizvod je suspendovan u izopropil etar (8 ml) i odfiltriran. Filrtrat je isparen pod reduciranim pritiskom da se dobije 0.971 g (84 %) predmetne substance kao žuta smola Proizvod je bio indentiflkovan pomoću 'H-NMR spektroskopije i nadjeno je da je identičan sa proizvodom dobijenim po metodi A.

MetodC

U suspenziju l-[2,4-bis(4-metil-l-piperazinil)-3H-[l,5]benzodiazepin-3-il]-l-propanola (19.93 g, 50 mmol) i trietilamina (45 ml, 325 mmol) u dihlorometanu (100 ml) pod konstantnim protokom argona, na 0 °C, dodat je u kapima rastvor trifluoroacetik anhiđrida (21 ml, 150 mmol) i dihlorometan (50 ml). Reakciona smeša je mešana u toku jojjfjednog sata na 0° C. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperatture. Metanol (66 ml) i tetrabutilamonium bromid (1.61 g, 5 mmol) dodavani su postupno. U isto vreme jako mešan NaOH (1 M, 660 ml) dodavan je u kapljicama. Sistem od dve faze je mešan u toku dva sata. Faze su bile odvojene i vodena faza isparena sa dihlorometanom (2 x 100 ml). Organska faza je osušena preko bezvodnog Na?S04i rastvor je isparen pod reduciranim pritiskom. Sirov proizvod je suspendovan u izopropil etar (150 ml) i odfiltriran. Filtrat je bio isparen pod reduciranim pritiskom da se dobije 14.44 g (76 %) predmetne substance kao smedja smola.

Dobijeni proizvod je bio bio indentiflkovan pomoću 'H-NMR spetroskopije i nadjeno je daje identičan sa proizvodom dobijenim po metodu A

Metod D

Suspenzija 2,4-bis(4-metil-l-piperazinil)-3H-[l,5]benzo-diazepina (45.396 g, 133.3 mmol) u tetrahidrofuranu (560 ml) pod konstantnim protokom argona ohladjena je do -10° C. Rastvor litium diizopropilamida (LDA) (2M, 100 ml, 200 mmol) dodavanje u toku 20 min, uz održavanje temperature na -10° C. Dobijeni tamno crveni rastvor mešan je u toku 30 min. Propionaldehid (14.6 ml, 200 mmol) dodat je u kapljicama. Trietilamin (148 ml, 1.067 mol) i piridin (0.54 ml, 6.7 mmol) dodavani su sukcesivno. Trifluoroacetacetik anhidrid (93.1 ml, 667 mmol) dodavanje u toku perioda od 50 min, uz održavanje temperature na -10° C. Reakciona smeša je mešana u toku jednog sata i ostavljena da se zagreje do -5° C. Metanol (213 ml) istovremeno sa jako mešanim NaOH (5M, 200 ml, 1.000 mol) dodati su uz održavanje temperature na -5° C . Reakciona smeša ostavljena je da se zagreje do sobne temperature i mešana u toku noći. Reakciona smeša je zakiseljena sa 5M HC1 do pH 3.5. Oformljene su dve faze i niži sloj je ekstrahovan sa 600 ml i dva puta sa 100 ml dihlorometana Vodena faza je tretirana sa slanom vodom (200 ml) i toluenom (400 ml) i pretvorena u alkalnu sa 5M NaOH do pH 10. Faze su razdvojene a vodena faza je ekstrahovana sa toluenom (2 x 200 ml) Spojene faze toluena osušene su preko bezvodnog Na2S04i rastvor isparen pod reduciranim pritiskom da se dobije 48.38 g (95%) predmetne substance kao smola boje ćilibara Dobijeni proizvod je indentiflkovan sa 'H-NMR spektroskopijom i nadjeno je da je proizvod identičan sa proizvodom dobijenim po metodi A.

Primer4

Dobijanje Olanzapina

Suspenzija 4-bis(4-metil-l-piperazinil)-3-propiliden-3H-[l,5]benzodiazepina (11.90 g, 31.3 mmol), sulfura (20.07 g, 35 626 mmol) i trietil amina (4.34 ml, 31.3 mmol) u dimetil sulfoksidu (100 ml) i 1-propanolu (100 ml) grejana je na 100 ° C u toku pet dana. Dobijena crna suspenzija je ohladjena i odfiltrirana te je filtrat bio isparen pod reduciranim pritiskom.

da bi se dobilo viskozno crno ulje. Dihlorometan (600 ml) i HCl 0.2 M, 600 ml) su dodati i faze su razdvojene.Organska faza je ponovo ekstrahirana sa HCl (0.5 M, 100 ml). Spojene vodene faze

učienje su alkalnim na pH od 9 do 10. Tamno smedji talog je odfiltriran. Dihlormetan (250 ml) dodat je filtratiL Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahirana sa dihlorometanom (2 x 60 ml). Organska faza je osušena preko bezvodnog Na2S04i rastvor je isparen pod reduciranim pritiskom. Crno ulje je spojeno sa talogom i prečišćeno hromatografijom u gel silike, ispran etil acetatorn/trietilarnin 50/1 da se dobije 1.195 g (12 %) predmetnog proizvoda.

Primer 5

Dobijanje Olanzapina

Metod A

U 0.118 M rastvora 2,4-bis(4-metil-l-pipenmrul)-3-pro-piliden-3H-[l,5]benzodiazepina u benzonitrilu (50 ml, 5.90 mmol) dodati su kinolin p-toluensulfonat (3.01 g, 10 mmol) i sulfur (0.64 g 20 mmol). Reakciona smeša je mešana na 140° C u toku 13.5 h, ohladjena do 110° C i koncentrovana (78-80° C/24-30 mbar) u uljani ostatak. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (35 ml) ,voda dodata (30 ml) i smeša je zakiseljena sa 2M HCl do Ph 0.9. Faze su razdvojene a vodena faza je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 30 ml). Vodena faza je učinjena alkalkom sa 15 % NaOH do pH 7.4 i ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 30 ml). Spojene dihlorometan faze osušene su preko bezvodnog Na2S04i rastvarač isparen pod reduciranim pritiskom da se dobije 1.91 g sirovog Olanzapina. On je sadržao 4.1 mmol (69.5 % prinos) Olanzapina

Metod B

U 0.118 M rastvora 2,4-bis(4-metil-l-piperazinil)-3-propiliden-3H-[l,5]benzodiazepina u benzonitrilu (50 ml, 5.90 mmol) dodati su piridiniurn p-toluensulfonat (2.51 g, 10 mmol) i sulfur

(0.64 g, 20 mmol). Reakciona smeša je mešana na 140° C u toku 13.5 h, hladjena do 110° C i koncentrovana (78-80° C/24-30 mbar) u uljni ostatak. Ostatak je je rastvoren u dihlorometanu (35 ml), voda (30 ml) je dodata i smeša je zakiseljena sa 2M HCl do pH 0.64. Faze su razdvojene i vodena faza ekstrahirana sa dihlorometanom (2 x 30 ml). Dihlorometan faza je reekstrahirana sa razblaženom HCl (2 x 30 ml). Spojene vodene faze učinjene su alkalnom sa 15 % NaOH do pH 7.9 i ekstrahovane sa dihlorometanom (1 x 50 ml, 2 x 3 0 ml). Organska faza je osušena prekeo bezvodnog Na2S04. Rastvarač je isparen pod reducianim pritiskom da se dobije 1.534 g sirovog Olanzapina. On je sadržao 3.93 mmol (66.6 % prinos) Olanzapina.

MetodC

U 0.118 M rastvora 2,4-bis(4-metil-l-piperazinil)-3-propiliden-3H-[l,5]benzodiazepina i benzonitrila (10 ml, 1.18 mmol), 1-meulimidazolin p-toluensulfonat (0.51 g, 2 mmol) dodat je i sulfur (0.128 g, 4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 140° C u toku 10 h, onda hladjena do sobne temperature i ostavljena preko noći. Reakciona smeša je zagrejana do 110° C i koncentrisana (78-80° C/24-30 mbar) u uljni ostatak. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 ml), voda (10 ml) je dodata i smeša je zakiseljena sa 2M HCl do pH 0.9. Faze su razdvojene i vodena faza ekstrahovana sa dihlorometanom (3x6 ml). Vodena faza je učinjena alkalnom sa 15 % NaOH do pH 8.5 i ekstrahovana sa dihlorometanom (6x6 ml). Spojene faze dihlorometana su osušene preko bezvodnog Na2S04 i rastvarač isparen pod reduciranim pritiskom da se dobije 0.313 g sirovog Olanzapina. On je sadržao 0.64 mmol (54.2 % prinos) Olanzapina.

Metod D

U 0.118 M rastvora 2,4-bis(4-metil-l-piperazinil)-3-propiliden-3H-[l,5] benzodiazepina i benzonitrila (10 ml, 1.18 mmol), p-toluensulfonik kiselog monohidrata (0.380 g, 2 mmol) dodat je i sulfur (0.128 g, 4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 140° C u toku 9 h, zagrejana do 110° C i koncentrisana

(78-80° C /24-30 mbar) u uljani ostatak. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (15 ml), voda (10 ml) je dodata i smeša zakiseljena sa 2M HCl do pH 1.0. Faze su razdvojene i vodena ekstrahovana sa hlormetanom (2x10 ml). Faze dihlorometana su reekstrahirane sa razblaženom HCl (10 ml). Spojene vodene faze učinjene su alkalnim sa 15 % NaSO do pH 7.9 i ekstrahovane sa dihlorometanom (3 x 30 ml). Organska faza je osušena preko bezvodnog N2SO4. Rastvarač je isparen pod reduciranim pritiskom da se dobije 0.252 g sirovog Olanzapina. On je sadržao 0.61 mmol (51.7 % prinos) Olanzapina

Claims (10)

1. Postupci za proizvodnju Olanzapina prema formuli I ili njegova so: naznačen time što se pretvara jedinjenje prema formuli II ili njegova so u kojoj (i) Rl i R2 zajedno daju =CH-CH2-CH3, ili (ii) Rl i R2 su zajedno II, ili ?") Rije H i R2 je -CH (R3) -CHrCH3, pri čemu je R3 odlazeai grupa koja može biti eliminisana zajedno sa Rl što omogućuje da Rl i R2 zajedno formiraju =CH-CH2-CH3 da se dobije Olanzapin ili njegova so.

2. Postupci prema zahtevu 1, u kome odlazeća grupa R3je -OR4.

3. Postupci prema zahtevu 2, u kojima R4 je H.

4. Postupci prema zahtevu 2, u kojima je R4 izabran iz grupe acila i sulfonila prvenstveno trifluoroacetil ili metan sulfonil.

5. Postupci prema bilo kome od zahteva 1 do 4, u kojima Rl i R2 zajedno formiraju =CH-CH2-CH3 i konverzija je obavljena reakcijom jedinjenja formulea II sa izvorom sulfura

6. Propihderhr^nzodiazepin formule IH: ili njegove soli.

7. Benzodiazepin prema formuli IY: / ili njegove soli.

8. Benzodiazepin-propanol prema formuli VI ili njegove soli.

9. Benzodiazepin-ester prema formuli VH: u kome je R4 izabran iz grupe acila i sulfonila prvenstveno trifluoroacetil ili metan sulfonil, ili njihove soli.

10. Primena jedinjenja prema bilo kome od zahteva 6 do9za proizvodnju Olanzapina.