ES2316955T3 - Procedimiento y productos intermedios para la preparacion de olanzapina. - Google Patents

Procedimiento y productos intermedios para la preparacion de olanzapina. Download PDF

Info

Publication number
ES2316955T3
ES2316955T3 ES04702675T ES04702675T ES2316955T3 ES 2316955 T3 ES2316955 T3 ES 2316955T3 ES 04702675 T ES04702675 T ES 04702675T ES 04702675 T ES04702675 T ES 04702675T ES 2316955 T3 ES2316955 T3 ES 2316955T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
mmol
olanzapine
benzodiazepine
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04702675T
Other languages
English (en)
Inventor
Roman Lenarsic
Anton National Institute of Chemistry STIMAC
Barbara National Institute of Chemistry MOHAR
Rok Zupet
Milena Benedik
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KRKA dd
Original Assignee
KRKA Tovarna Zdravil dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KRKA Tovarna Zdravil dd filed Critical KRKA Tovarna Zdravil dd
Application granted granted Critical
Publication of ES2316955T3 publication Critical patent/ES2316955T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de olanzapina de la fórmula I siguiente o una sal de la misma:** ver fórmula** mediante la conversión de un compuesto de la fórmula II siguiente o una sal del mismo** ver fórmula** en la que (i) R1 y R2 juntos forman =CH-CH 2-CH 3, o (ii) R1 y R2 son ambos H, o (iii) R1 es H y R2 es -CH(R3)-CH 2-CH 2, en el que R3 es un grupo saliente que se puede eliminar junto con R1 para resultar en que R1 y R2 juntas forman =CH-CH 2-CH 3, para proporcionar olanzapina o una sal de la misma.

Description

Procedimiento y productos intermedios para la preparación de olanzapina.
La presente invención pertenece al campo de la química orgánica y se refiere a un nuevo procedimiento y a productos intermedios para la preparación de un compuesto que presenta la fórmula siguiente I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es decir, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepina (a la que se hace referencia en adelante mediante su nombre genérico "olanzapina").
La olanzapina es un antagonista del receptor de la serotonina (5-HT_{2}) y la dopamina (D_{1}/D_{2}) con actividad anticolinérgica. Resulta útil en el tratamiento de afecciones psicóticas tales como la esquizofrenia, trastornos esquizofrénicos, manía aguda, estados de ansiedad moderados y psicosis.
Por lo tanto, se han descubierto únicamente unos pocos procedimientos para la preparación de la olanzapina.
La patente británica GB 1.533.235 da a conocer una serie de derivados de tieno[1,5]-benzodiazepina que se representan por la fórmula genérica siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{A} y R^{B} representan diversos sustituyentes, por ejemplo, hidrógeno, R^{C} representa los sustituyentes amino, por ejemplo, 4-metilpiperazinilo, y T representa anillos de tiofeno unidos a un anillo de [1,5]benzodiazepina. Un ejemplo de estos derivados es 2-metil-10H-tieno-[2,3-b] [1,5]benzodiazepina. Estos derivados de la benzodiazepina se preparan mediante reacción de un precursor adecuado con una amina HR^{C}, para introducir en la molécula el sustituyente amino R^{C}.
La olanzapina y su síntesis se describieron específicamente en el documento EP 0 454 436 A1. Esta solicitud describe dos rutas sintéticas, que se representan en el esquema 1 a continuación.
Ambas rutas empiezan con una reacción de Gewald para formar 2-amino-tiofenos sustituidos adecuadamente (a). Este tipo de reacción se describe en Chem. Ber. 1965, 98, 3571-3577; Chem. Ber. 1966, 99, 94-100. La segunda etapa implica la reacción de 2-amino-tiofeno con 2-nitro-1-fluorobenceno (b), para proporcionar un 2-(2-nitro-anilino)tiofeno.
Según la primera ruta de reacción, este tiofeno se reduce a continuación (c) y se cicla en hidrocloruro de benzodiazepina-4-amina. La sustitución del grupo amina por 1-metilpiperazina (d) lleva a la olanzapina deseada.
En la segunda ruta de reacción, el tiofeno se hidrogena catalíticamente a un amino-éster (e), que se transforma a continuación en amino-amida (f) y esta amino-amida se cicla a continuación (g) para formar olanzapina. Este segundo enfoque requiere purificación cromatográfica en cada etapa, porque las reacciones carecen de selectividad y porque los productos no se podrían obtener por precipitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
En la ruta 1, X es CN y en la ruta 2, X es COOR, por ejemplo, COOC_{2}H_{5}.
Los reactivos utilizados en las etapas respectivas de las reacciones fueron los siguientes: (a) Et_{3}N, DMF; (b) NaH, THF; (c) SnCl_{3}, HCl; (d) DMSO, tolueno; (e) H_{2}, Pd/C, EtOH-EtOAc; (f) TiCl_{4}, anisol; (g) TiCl_{4}, anisol.
Además del requisito ya mencionado para la purificación cromatográfica en las etapas anteriores, que causa costes elevados, bajos rendimientos y sustanciales cantidades de productos residuales, ambas rutas tienen desventajas. Proporcionan únicamente bajos rendimientos; por ejemplo, en el caso de la ruta 2 con X siendo COOC_{2}H_{5} el rendimiento de la primera etapa es solo 42,5% según se publica en J. Heterocyclic Chem. 36, 1999, 333-345. Otras desventajas son que se deben utilizar compuestos caros tales como Pd además de compuestos que son tóxicos y no son aceptables desde el punto de vista ambiental, como DMF, TiCl_{4} o SnCl_{2}.
De este modo, existe una necesidad para un procedimiento mejorado que supere estas desventajas.
Este objetivo se soluciona sorprendentemente mediante el procedimiento para la fabricación de olanzapina según las reivindicaciones 1 a 5. La presente invención se dirige asimismo a los compuestos según las reivindicaciones 6 a 9 además de a su utilización según la reivindicación 10.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
El procedimiento según la presente invención para la preparación de olanzapina está caracterizado porque convierte un compuesto de la fórmula II siguiente o una sal del mismo
4
en el que
(i)
R1 y R2 juntos forman =CH-CH_{2}-CH_{3}, o
(ii)
R1 y R2 son ambos H, o
(iii)
R1 es H y R2 es -CH(R3)-CH_{2}-CH_{3}, en el que R3 es un grupo saliente, que se puede eliminar junto con R1 para resultar en R1 y R2 juntos formando =CH-CH_{2}-CH_{3},
para proporcionar olanzapina o una sal de la misma.
En el caso (i) el compuesto que se va a convertir es el propiliden-diazepina de la fórmula siguiente III:
5
o una sal del mismo.
En el caso de (ii) el compuesto que se va a convertir es la diazepina de la fórmula siguiente IV:
6
o una sal del mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el caso de (iii) el compuesto que se va a convertir es el derivado de diazepina que contiene un grupo saliente R3, según se muestra en la fórmula siguiente V:
7
o una sal del mismo.
Un grupo preferido saliente R3 es -OR4.
R4 puede ser preferentemente H, de forma que el grupo saliente R3 es preferentemente un grupo alcohol. En tal caso el compuesto que se va a convertir es el diazepin-alcohol de la fórmula siguiente VI:
8
o una sal del mismo.
R4 se puede seleccionar asimismo de entre el grupo acilo, sulfonilo, preferentemente trifluoroacetilo y sulfonilmetano, de forma que el grupo R3 saliente es un grupo éster, y el compuesto que se va a convertir es el benzodiazepin-éster de la fórmula siguiente VII:
9
o una sal del mismo con R4 siendo seleccionada preferentemente de entre el grupo que comprende acilo, sulfonilo y con R4 siendo más preferentemente trifluoroacetilo o metansulfonilo.
En una forma de realización particular del procedimiento según la presente invención, R1 y R2 juntos forman =CH-CH_{2}-CH_{3} y la conversión se lleva a cabo mediante la reacción del compuesto de fórmula II con una fuente de azufre.
Las formas de realización particularmente preferidas del procedimiento según la presente invención se representan en el esquema 2, utilizando los precursores preferidos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
10
Los reactivos utilizados en las etapas respectivas son preferentemente como se exponen a continuación:
(a) tolueno, DMSO; (b) 1. LDA, THF, 2. (CF_{3}CO)_{2}O, NaOH; (c) LDA, THF; (d) (CF_{3}CO)_{2}O, NaOH, THF; (e) [S], R^{1}NR^{2}R^{2} o AHB o AH.
Además de la ventaja de los rendimientos elevados en la síntesis, la utilización de productos intermedios simétricos según la presente invención es ventajosa particularmente porque se excluye la posibilidad de la obtención de regioisómeros no deseados.
De este modo, en un primer aspecto preferido de la presente invención la olanzapina se puede producir en una reacción (e) de la propiliden-benzodiazepina de fórmula III con una fuente de azufre [S], preferentemente azufre elemental o polisulfuro de sodio, que se utiliza habitualmente mediado con base. Una base adecuada que se puede seleccionar de entre las alquilaminas secundarias o terciarias de la fórmula R^{1}NR^{2}R^{2}, en la que R^{1} es H o R^{2} y R^{2} es un alquilo C_{1} a C_{5} o una amina cíclica tal como morfolina, piperidina, piperazina o 1-metil-piperazina. Preferentemente, la base se selecciona de entre el grupo que comprende las alquilaminas terciarias y la base más preferida es trietilamina. Los disolventes aceptables para la reacción son N-metil-imidazol, sulfóxido de dimetilo (DMSO), alcoholes alifáticos C_{1} a C_{5}, alcoholaminas, dioles, polioles o mezclas de las mismos, mezclas preferentemente de sulfóxido de dimetilo y alcoholes. Un intervalo de temperatura de reacción adecuado está comprendido entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferentemente de 50ºC a 150ºC y más preferentemente es una temperatura de reacción de aproximadamente 100ºC.
La reacción se puede asimismo mediar con una sal AHB. Esta sal se compone de un ácido AH y de una amina B. El ácido AH se puede seleccionar de entre el grupo que comprende los ácidos orgánicos o inorgánicos. Resultan preferidos los ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido 4-clorobenzoico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluensulfónico y más preferidos son el ácido p-toluensulfónico o el ácido metanosulfónico. La amina B se puede seleccionar de entre el grupo que comprende las aminas secundarias o terciarias, alifáticas o aromáticas. Las aminas aromáticas preferidas son picolina piridina, lutidina, quinolina, 2-metilquinolina o 1-metilimidazol y más preferentemente son piridina o quinolina. Cada parte de la sal AHB se puede unir a un polímero. Los disolventes aceptables para la reacción son disolventes de punto de ebullición elevado. Pueden ser hidrocarburos, éteres, ésteres, nitrilos o alcoholes o mezclas de los mismos. Resultan preferidos los éteres, ésteres o nitrilos aromáticos, tales como anisol, dimetoxibenceno, éter de difenilo, benzoato de metilo, benzoato de etilo y benzonitrilo y el más preferido es benzonitrilo. Un intervalo de temperatura de reacción adecuado está comprendido entre 80ºC y 220ºC, preferentemente entre 100ºC y 180ºC y más preferentemente es una temperatura de reacción de aproximadamente 140ºC.
La propiliden-benzodiazepina de fórmula III se puede sintetizar mediante la etapa (b) a partir de la benzodiazepina de fórmula IV. En una forma de realización preferida la benzodiazepina IV se transforma inicialmente en una sal alcalina utilizando bases fuertes tales como amidas de álcali, alquilos de álcali o silazanos de álcali. Preferentemente se utilizan la diisopropilamida de litio (LDA) o el butil-litio y se utilizan más preferentemente diisopropilamida de litio. En una reacción de adición de la sal alcalina de la benzodiazepina IV al propionaldehído se forma el benzodiazepin-alcoholato del alcohol de fórmula VI. El disolvente para esta reacción debería ser inerte a bases fuertes y se elige en particular de entre el grupo que consiste en éteres o hidrocarburos aromáticos. Resultan preferidos los éteres miscibles en agua, siendo el disolvente más preferido THF. El intervalo de temperaturas de reacción habitual está comprendido entre -50ºC y la temperatura ambiente, preferentemente entre -30ºC y 0ºC. El benzodiazepina-alcoholato se transforma a continuación a benzodiazepina-éster de fórmula VII, en el que R4 se selecciona particularmente de entre el grupo constituido por acilo o sulfonilo, preferentemente acetiltrifluoroacetilo o metansulfonilo, siendo más preferido trifluoroacetilo. La eliminación de dicho grupo éster para producir propiliden-benzodiazepina de fórmula III se lleva a cabo mediante la adición de una solución acuosa de sales de hidróxido alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y preferentemente está en una solución acuosa de hidróxido de sodio. Cuando el disolvente orgánico es inmiscible con agua, la reacción se puede catalizar con sales de amonio cuaternarias, tales como cloruro de tetraalquilamonio, bromuros, fluoruros, hidróxidos o cianuros, en los que el "alquilo" representa grupos que poseen de 1 a 8 átomos de carbono. Preferentemente la reacción se cataliza con bromuro o hidróxido de tetrabutilamonio y más preferentemente con bromuro de tetrabutilamonio. Resulta preferido que la secuencia de estas reacciones se lleve a cabo en un solo recipiente de reacción.
Alternativamente, la propiliden-diazepina de fórmula III se puede preparar vía la etapa (d) partiendo del benzodiazepin-alcohol de fórmula VI. El procedimiento es similar a la segunda parte de la etapa (b). El benzodiazepin-alcohol se transforma en primer lugar a un diazepin-éster de fórmula VII, en el que R4 se selecciona en particular de entre el grupo que comprende acilo o sulfonilo, preferentemente acetilo, trifluoroacetilo o metansulfonilo, siendo más preferentemente trifluoroacetilo. La eliminación del grupo éster para producir la propiliden-benzodiazepina de fórmula III se lleva a cabo preferentemente en un sistema de disolvente de una o dos fases. El disolvente orgánico se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en éteres, hidrocarburos halogenados o hidrocarburos aromáticos o alifáticos y se selecciona preferentemente de entre el grupo que comprende tetrahidrofurano, diclorometano o tolueno, siendo el disolvente más preferido el tetrahidrofurano. El segundo disolvente puede ser una solución acuosa de sales de hidróxido de álcali tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y preferentemente está en una solución acuosa de hidróxido de sodio. En caso de un sistema de disolvente de dos fases, la reacción se puede catalizar con sales de amonio cuaternarias tales como cloruros, bromuros, fluoruros, hidróxidos o cianuros de tetraalquilamonio, en los que "alquilo" representa los grupos que poseen de 1 a 8 átomos de carbono. Preferentemente la reacción se cataliza con bromuro o hidróxido de tetrabutilamonio y más preferentemente con bromuro de tetrabutilamonio. Resulta más preferido que la esterificación y la eliminación posterior del grupo éster resultante se lleven a cabo en un solo recipiente de reacción.
El benzodiazepin-alcohol de fórmula VI se obtiene preferentemente mediante la etapa (c) en una reacción de adición de una sal de álcali de la benzodiazepina de fórmula IV a propionaldehído. La sal de álcali se puede preparar utilizando bases fuertes tales como amidas de álcali, alquilos de álcali o silazanos de álcali. Se utilizan preferentemente la diisopropilamida de litio (LDA) o butil-litio y se utiliza más preferentemente diisopropilamida de litio. Debido a esta posible utilización de bases fuertes del benzodiazepin-alcohol de fórmula VI puede estar presente asimismo en su forma desprotonada, es decir, está presente el correspondiente benzodiazepin-alcoholato. El disolvente para esta reacción debería ser inerte a las bases fuertes y se elige en particular de entre el grupo que consiste en éteres o hidrocarburos aromáticos. Resultan preferidos los éteres, siendo el disolvente más preferido THF. El intervalo de temperaturas de reacción habituales es de -50ºC a temperatura ambiente, preferentemente de -30ºC a 0ºC.
La benzodiazepina de fórmula IV se puede sintetizar mediante la reacción de 3H-[1,5]benzodiazepin-2,4-diamina (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1973, 367-368) y 1-metilpiperazina. La reacción se puede llevar a cabo en una mezcla de disolventes que comprende tolueno y sulfóxido de dimetilo. La temperatura de reacción puede estar comprendida entre 60ºC y 180ºC, preferentemente entre 90ºC y 150ºC y es más preferentemente aproximadamente 120ºC.
Los compuestos según las fórmulas III a VII mencionados anteriormente o sales de los mismos además de su utilización para la preparación de olanzapina son objetivos adicionales de la presente invención.
Mediante el término "o sales de los mismos" se hace referencia a que el compuesto puede no solo estar presente en la forma que se ha representado mediante las fórmulas I a VII sino también estar presente en forma de una sal, por ejemplo, una sal formada por una base orgánica o inorgánica y una parte ácida del compuesto tal como el grupo alcohol o una sal formada por un ácido orgánico o inorgánico y una parte básica del compuesto tal como los grupos amino. La conversión de una de las sustancias reivindicadas en su sal o la conversión de vuelta en la forma que se muestra por las fórmulas I a VII está dentro del alcance de la presente invención. Esto se aplica asimismo, cuando esta conversión se lleva a cabo como parte de otra reacción.
La presente invención se ilustra adicionalmente haciendo referencia a los ejemplos siguientes.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3H-[1,5]benzodiazepina (IV)
Se añadió a una solución de sulfóxido de dimetilo (220 ml), tolueno (220 ml) y 1-metilpiperazina (165 ml) 3H-[1,5]benzodiazepin-2,4-diamina (32,50 g, 160 mmoles, 86%). La mezcla se calentó durante 16 h a 120ºC. Después de enfriar, el producto precipitó. Se separó por filtración y se lavó con éter de isopropilo (80 ml) para proporcionar 40,1 g (74%) del compuesto del título como agujas blanquecinas. Se obtuvo la segunda cosecha mediante la adición al filtrado de éter de isopropilo (410 ml). La mezcla se dejó reposar toda la noche a 4ºC, el producto cristalizado se separó por filtración para proporcionar 4,25 g (8%) adicionales del compuesto del título. Con fines analíticos el producto se recristalizó a partir de acetato de etilo.
P.F.: 227-228ºC (acetato de etilo)
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 2,21 (s, 6H), 2,35 (m, 8H), 3,02 (ancho s, 2H), 3,54 (m, 8H), 6,88 (m, 2H), 7,01 (m, 2H).
HRMS calculado para C_{19}H_{28}N_{6}: 340,2375, encontrado: 340,2387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Preparación de 1-[2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3H-[1,5]benzodiazepin-3-il]-1-propanol (VI)
Se enfrió a -30ºC una suspensión de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3H-[1,5]benzodiazepina (17,024 g, 50 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) bajo flujo constante de argón. Se añadió gota a gota una solución de diisopropilamida de litio (LDA) (2 M, 37,5 ml, 75 mmoles). La suspensión marrón oscura obtenida de esta manera se dejó calentar a -5ºC y a continuación se enfrió otra vez a -30ºC. Se añadió propionaldehído (5,50 ml, 75 mmoles) durante 5 min. La suspensión marrón clara que resultó se dejó calentar a 10ºC, mientras se añadió agua fuertemente agitada
(250 ml). La solución se transfirió a un embudo separador, se añadió cloroformo (150 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto crudo se suspendió en hexano (750 ml), se separó por filtración y se lavó con hexano (75 ml) para proporcionar 18,34 g (92%) del compuesto del título como un polvo blanco. Con fines analíticos el producto se recristalizó a partir de acetato de etilo.
P.F.: 163-166ºC (acetato de etilo)
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,69 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,44 (m, 8H), 3,04 (td, 1H), 3,33 (s ancha, 1H), 3,57 (m, 8H), 4,51 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H).
HRMS calculado para C_{22}H_{34}N_{6}O: 398,2794, encontrado: 398,2806.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3-propiliden-3H-[1,5]benzodiazepina (III)
Procedimiento A
Se enfrió a -30ºC una suspensión de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3H-[1,5]benzodiazepina (1,702 g, 5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) bajo flujo constante de argón. Se añadió gota a gota una solución de diisopropilamida de litio (LDA) (2 M, 3,75 ml, 7,5 mmoles). La suspensión marrón oscura obtenida de este modo se dejó calentar a -5ºC hasta que se disolvió y a continuación se enfrió otra vez a -30ºC. Se añadió el propionaldehído (0,54 ml, 7,5 mmol) durante 5 min. La solución amarilla clara que resultó se dejó calentar a -5ºC, se añadieron trietilamina (5,55 ml, 40 mmoles) y piridina (0,040 ml, 0,5 mmoles). Se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluoroacético (4,2 ml, 30 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) manteniendo la temperatura a -5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una hora. Se añadieron gota a gota el metanol (5 ml) y mientras se agitaba fuertemente, NaOH (1 M, 35 ml). La mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. La solución se hizo ácida a pH de 1 y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). La fase acuosa se hizo alcalina a un pH de 10 y se extrajo con éter de dietilo (15 x 25 ml). Después de cada extracción se ajustó el pH de la fase acuosa a 10. La fase éter se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó éter a presión reducida para proporcionar 1, 701 g (89%) del compuesto del título como resina amarilla.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 0,76 (t, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,45 (m, 8H), 3,69 (m, 8H), 5,32 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,16 (m, 2H).
HRMS calculado para C_{22}H_{32}N_{6}: 380,2688, encontrado: 380,2697.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluoroacético (1,26 ml, 9 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) a una suspensión de 1-[2,4-bis(4metil-1-piperazinil)-3H-[1,5]benzodiazepin-3-il]-1-propanol (1,195 g, 3 mmoles) en trietilamina (2,50 ml, 18 mmoles) y piridina (0,024 ml, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo flujo constante de argón a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0ºC. Se añadió metanol (5 ml). Se dejó calentar la solución a 10ºC, mientras se añadía NaOH (1 M, 20 ml) gota a gota y se agitaba vigorosamente. Se añadió diclorometano (30 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto crudo se suspendió en éter de isopropilo (8 ml) y se separó por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 0,971 g (84%) del compuesto del título como una resina amarilla. El producto obtenido se caracterizó utilizando espectroscopía de RMN de ^{1}H y se encontró que era idéntico al producto obtenido mediante el procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C
Se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluoroacético (21 ml, 150 mmoles) en diclorometano (50 ml) a una suspensión de 1-[2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3H-[1,5]benzodiazepin-3-il]-1-propanol (19,93 g, 50 mmoles) y trietilamina (45 ml, 325 mmol) en diclorometano (100 ml) bajo flujo de argón constante, a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante otra hora a 0ºC. Se dejó calentar la solución hasta temperatura ambiente. Se añadieron sucesivamente metanol (66 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (1,61 g, 5 mmoles). Mientras se agitaba vigorosamente, se añadió gota a gota NaOH (1 M, 660 ml). El sistema de dos fases se agitó durante dos horas. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se suspendió en éter de isopropilo (150 ml) y se separó por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 14,44 g (76%) del compuesto del título como una resina marrón.
El producto obtenido se caracterizó utilizando espectroscopía RMN de ^{1}H y se encontró que era idéntico al producto obtenido por el procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D
Se enfrió a -10ºC una suspensión de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3H-[1,5]benzodiazepina (45,396 g, 133,3 mmoles) en tetrahidrofurano (560 ml) bajo flujo constante de argón. Se añadió una solución de diisopropilamida de litio (LDA) (2 M, 100 ml, 200 mmoles) durante un periodo de 20 min, manteniendo la temperatura a -10ºC. La solución roja oscura obtenida se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota propionaldehído (14,6 ml, 200 mmoles). Se añadieron sucesivamente trietilamina (148 ml, 1,067 moles) y piridina (0,54 ml, 6,7 mmoles). Se añadió anhídrido trifluoroacético (93,1 ml, 667 mmoles) durante un periodo de 50 min, manteniendo la temperatura a -10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se dejó calentar a -5ºC. Se añadieron metanol (213 ml) y mientras se agitaba vigorosamente NaOH (5 M, 200 ml, 1.000 moles) manteniendo la temperatura a -5ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se hizo ácida con HCl 5 M a un pH de 3,5. Se formaron las dos fases y se extrajo la capa inferior con 600 ml y dos veces con 100 ml de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con salmuera (200 ml) y tolueno (400 ml) y se hizo alcalina con NaOH 5 M a un pH de 10. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 200 ml). Las fases de tolueno combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar 48,38 g (95%) del compuesto del título como una resina ámbar. El producto obtenido se caracterizó utilizando espectroscopía RMN de ^{1}H y se encontró que era idéntico al producto obtenido por el procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Preparación de olanzapina
Se calentó a 100ºC durante 5 días una suspensión de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3-propiliden-3H-[1,5]benzodiazepina (11,90 g, 31,3 mmoles), azufre (20,07 g, 626 mmoles) y trietilamina (4,34 ml, 31,3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (100 ml) y 1-propanol (100 ml). La suspensión negra que resultó se enfrió y se separó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para obtener un aceite negro viscoso. Se añadieron diclorometano (600 ml) y HCl (0,2 M, 600 ml) y las fases se separaron. Se extrajo otra vez la fase orgánica con HCl (0,5 M, 100 ml). Las fases acuosas combinadas se hicieron alcalinas a un pH de 9 a 10. El precipitado marrón oscuro se separó por filtración. Se añadió diclorometano (250 ml) al filtrado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 60 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El aceite negro se combinó con el precipitado y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo/trietilamina 50/1 para obtener 1,195 g (12%) del compuesto del título.
Ejemplo 5 Preparación de olanzapina
Procedimiento A
Se añadieron p-toluensulfonato de quinolinio (3,01 g, 10 mmol) y azufre (0,64 g, 20 mmoles) a una solución 0,118 M de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3-propiliden-3H-[1,5]benzodiazepina en benzonitrilo (50 ml, 5,90 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 140ºC durante 13,5 h, se enfrió a 110ºC y se concentró (78-80ºC/24-30 mbar) hasta un residuo oleoso. El residuo se destiló en diclorometano (35 ml), se añadió agua (30 ml) y la mezcla se hizo ácida con HCl 2 M hasta un pH de 0,9. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La fase acuosa se convirtió en alcalina con NaOH 15% hasta un pH de 7,4 y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las fases de diclorometano combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,91 g de olanzapina cruda. Contuvo 4,1 mmoles (rendimiento 69,5%) de olanzapina.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se añadieron p-toluensulfonato de piridinio (2,51 g, 10 mmol) y azufre (0,64 g, 20 mmoles) a una solución 0,118 M de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3-propiliden-3H-[1,5]benzodiazepina en benzonitrilo (50 ml, 5,90 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 140ºC durante 13,5 h, se enfrió a 110ºC y se concentró (78-80ºC/24-30 mbares) hasta un residuo oleoso. El residuo se destiló en diclorometano (35 ml), se añadió agua (30 ml) y la mezcla se hizo ácida con HCl 2 M hasta un pH de 0,64. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las fases de diclorometano se extrajeron otra vez con HCl diluido (2 x 30 ml). Las fases acuosas combinadas se convirtieron en alcalinas con NaOH al 15% hasta un pH de 7,9 y se extrajeron con diclorometano (1 x 50 ml, 2 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,534 g de olanzapina cruda. Contenía 3,93 mmoles (rendimiento 66,6%) de olanzapina.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C
Se añadieron 1-metilidazolinio p-toluensulfonato (0,51 g, 2 mmoles) y azufre (0,128 g, 4 mmoles) a una solución 0,118 M de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3-propiliden-3H-[1,5]benzodiazepina en benzonitrilo (10 ml, 1,18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 140ºC durante 10 h, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó toda la noche en reposo. La mezcla de reacción se calentó a 110ºC y se concentró (78-80ºC/24-30 mbares) hasta un residuo oleoso. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se añadió agua (10 ml) y la mezcla se hizo ácida con HCl 2 M hasta un pH de 0,9. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 6 ml). La fase acuosa se convirtió en alcalina con NaOH al 15% hasta un pH de 8,5 y se extrajo con diclorometano (6 x 6 ml). Las fases de diclorometano combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 0,313 g de olanzapina cruda. Contenía 0,64 mmol (rendimiento 54,2%) de olanzapina.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D
Se añadieron ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,380 g, 2 mmoles) y azufre (0,128 g, 4 mmoles) a una solución 0,118 M de 2,4-bis(4-metil-1-piperazinil)-3-propiliden-3H-[1,5]benzodiazepina en benzonitrilo (10 ml, 1,18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 140ºC durante 9 h, se enfrió a 110ºC y se concentró (78-80ºC/24-30 mbares) hasta un residuo oleoso. El residuo se disolvió en diclorometano (15 ml), se añadió agua (10 ml) y la mezcla se hizo ácida con HCl 2 M hasta un pH de 1,0. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las fases de diclorometano se extrajeron otra vez con HCl diluido (10 ml) Las fases acuosas combinadas se hicieron alcalinas con NaSO al 15% hasta un pH de 7,9 y se extrajeron con diclorometano (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 0,252 g de olanzapina cruda. Contenía 0,61 mmol (rendimiento 51,7%) de olanzapina.

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación de olanzapina de la fórmula I siguiente o una sal de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
mediante la conversión de un compuesto de la fórmula II siguiente o una sal del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
(i)
R1 y R2 juntos forman =CH-CH_{2}-CH_{3}, o
(ii)
R1 y R2 son ambos H, o
(iii)
R1 es H y R2 es -CH(R3)-CH_{2}-CH_{2}, en el que R3 es un grupo saliente que se puede eliminar junto con R1 para resultar en que R1 y R2 juntas forman =CH-CH_{2}-CH_{3},
para proporcionar olanzapina o una sal de la misma.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo saliente R3 es -OR4.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que R4 es H.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que R4 se selecciona de entre el grupo de acilo y sulfonilo y preferentemente es trifluoroacetilo o metansulfonilo.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 y R2 juntos forman =CH-CH_{2}-CH_{3} y la conversión se lleva a cabo mediante la reacción del compuesto de fórmula II con una fuente de azufre.
\newpage
6. Propiliden-benzodiazepina de la fórmula siguiente III:
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales de la misma.
7. Benzodiazepina de la fórmula IV siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales de la misma.
8. Benzodiazepin-propanol de la fórmula VI siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales del mismo.
\newpage
9. Benzodiazepin-éster de la fórmula VII siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
16
en la que R4 se selecciona de entre el grupo de acilo y sulfonilo y preferentemente es trifluoroacetilo o metansulfonilo, o las sales de los mismos.
10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para la preparación de olanzapina.
ES04702675T 2003-01-17 2004-01-16 Procedimiento y productos intermedios para la preparacion de olanzapina. Expired - Lifetime ES2316955T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10301923 2003-01-17
DE10301923A DE10301923B3 (de) 2003-01-17 2003-01-17 Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Olanzapin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316955T3 true ES2316955T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=32747459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04702675T Expired - Lifetime ES2316955T3 (es) 2003-01-17 2004-01-16 Procedimiento y productos intermedios para la preparacion de olanzapina.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7498433B2 (es)
EP (1) EP1594879B1 (es)
AT (1) ATE411999T1 (es)
DE (2) DE10301923B3 (es)
EA (1) EA007950B1 (es)
ES (1) ES2316955T3 (es)
NO (1) NO331720B1 (es)
PT (1) PT1594879E (es)
RS (1) RS51033B (es)
SI (1) SI1594879T1 (es)
WO (1) WO2004065390A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7323459B2 (en) 2002-12-24 2008-01-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine
DE602004014264D1 (de) 2003-12-22 2008-07-17 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von olanzapin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU629879A3 (ru) * 1974-11-26 1978-10-25 Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI1594879T1 (sl) 2009-04-30
US7498433B2 (en) 2009-03-03
WO2004065390A8 (en) 2004-12-16
RS51033B (sr) 2010-10-31
US20060040921A1 (en) 2006-02-23
EP1594879B1 (en) 2008-10-22
ATE411999T1 (de) 2008-11-15
EA007950B1 (ru) 2007-02-27
NO20053829L (no) 2005-10-12
DE10301923B3 (de) 2004-09-16
DE602004017281D1 (de) 2008-12-04
EP1594879A1 (en) 2005-11-16
EA200501137A1 (ru) 2006-02-24
RS20050543A (sr) 2007-06-04
NO331720B1 (no) 2012-03-05
PT1594879E (pt) 2008-11-14
NO20053829D0 (no) 2005-08-15
WO2004065390A1 (en) 2004-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2201397T3 (es) Procedimiento para la preparacion de silidenafilo.
JP5832558B2 (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物の製造方法
US3400128A (en) Heterocyclic intermediates
ES2433715T3 (es) Procedimiento de obtención de olopatadina e intermedios
ES2466767T3 (es) Nuevo proceso para la preparación de asenapina
ES2572655T3 (es) Método para preparar prasugrel
ES2555154T3 (es) Procesos para la preparación de intermedios del pemetrexed
ES2316955T3 (es) Procedimiento y productos intermedios para la preparacion de olanzapina.
US3441570A (en) 3-tertiary aminoalkylamino-3-phenyl oxindole compounds
ES2652151T3 (es) Método para la producción de un compuesto de piridazina
Farrokh et al. A Parham cyclization approach to diaryl-fused seven-membered ring heterocyclic ketones
Sharma et al. Synthesis of thienopyrimidines and their antipsychotic activity
WO2019036517A1 (en) REAGENTS FOR THE FLUOROSULFATION OF ALCOHOLS OR AMINES
ES2310144B1 (es) Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
ES2223906T3 (es) Proceso para preparar un compuesto de imidazopiridina sustituido.
CN110498771A (zh) 一种制备恶拉戈利的中间体的方法
ES2621804T3 (es) Procedimiento de síntesis de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrilo y su aplicación a la síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable
ES2225513T3 (es) Procedimiento para la obtencion de heterociclos benzo-anillados.
US4204998A (en) N-Amino indole derivatives having pharmacological activity
ES2349325T3 (es) Moduladores del receptor de progesterona de piridooxazepina.
JP2022055368A (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
Attaby REACTIONS WITH PYRIDINETHIONE DERIVATIVES: SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF THIENYL [2, 3-b] PYRIDINE, PYRIDO [2′, 3′: 4, 5] THIENO [2, 3-b] PYRIDAZINE, PYRIDO [2′, 3′: 4, 5] THIENO [2, 3-b]-PYRIMIDINONE, PYRAZOLINO [3′, 4′: 4, 5] THIENO [2, 3-b] PYRIDINE AND AMINOPYRAZOLO [3, 4-b] PYRIDINE DERIVATIVES
CN116854643B (zh) 二苯并二氮或氧氮或硫氮杂䓬类化合物的合成方法
PT92890A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS6350351B2 (es)