RS51069B - Upotreba oksikodona za tretiranje visceralnog bola - Google Patents

Abstract

Upotreba oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za tretiranje visceralnog bola.Prijava sadrži još 19 zavisnih patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na tretiranje visceralnog bola.

Postoji stalna potreba za lečenjima sa analgeticima koja su pogodna za efikasno tretiranje visceralnog bola, a naročito akutnog visceralnog bola. Duboki bol u unutrašnjim organima je čest uzrok posete lekarima, a u zapadnom svetu i dugotrajnih bolovanja. Uzroci visceralnog bola mogu se tražiti i u organskim i u funkcionalnim stanjima, ali ono što je zajedničko njima je jedno kompleksno aktiviranje nervnog sistema. U mnogim slučajevima, visceralni bol opstaje i pored toga što je prvobitni uzrok u celini ili delimično odstranjen. U mnogim slučajevima, za tretiranje umerenog do jakog visceralnog bola danas se koristi morfijum.

Postoji takođe stalna potreba za lečenjima sa analgeticima koji su u stanju da obezbede visoku efikasnost u popuštanju bola, uz smanjenje mogućih neželjenih efekata. U skladu sa tim, najpoželjnija su lečenja sa analgeticima koji obezbeđuju visoku efikasnost u popuštanju bola sa niskim dozama, kako bi se izbegli, ili bar umanjili neželjeni efekti, a naročito sporedni efekti, koji se opažaju pri višim dozama, ili kod nekih specifičnih analgetika.

lako se opijati prepisuju sa povećalom učestalošću, ograničeno je poznavanje njihovog efekta na visceralni bol . Međutim, poznato je da pored analgetičkih efekata, morfijum može takođe da izazove brojne neželjene fekte, uključujući, na primer, respiratornu depresiju, mučninu, povraćanje, pospanost, mentalnu pomućenost, disforiju, pruritis, zatvor, povećani pritisak bilijarnog trakta, urinarnu retenciju i hipotenziju.

Efekat nekih aktivnih agenasa na pacijente je veoma promenljiv. Visceralni bol se na mnogo načina razlikuje od bola na koži i često je teži za tretiranje.

U literaturi, predložene su različite vrste bola koje su povezane sa visceralnim bolom. Ove vrste obuhvataju istinski ili lokalizovani visceralni bol, telelgični visceralni bol, lokalizovani parietalni bol i telelgični parietalni bol. Ovaj pronalazak se naročito odnosi na tretman pravog ili lokalizovanog visceralnog bola.

Pravi visceralni bol dešava se često na početku bolesti i karakteriše ga neodređen, difuzan, potmuo, neprekidni bol, koji je lokalizovan, ali može imati tendenciju da zrači. Može da ga prati osećanje slabosti, a kada je jak, izaziva snažne autonomne pojave, kao što su znojenje, vazomotorne kretnje, bradikardija, mučnina i povraćanje, a ponekad i reakciju uznemirenosti. Obično se oseća u srednjem delu i duboko u telu.

Postoje brojna stanja u kojima može postojati visceralni bol. Na primer, bol koji prati pankreatitis, bol pri porođaju, bol usled abdominalne hirurgije povezan sa ileusom, bol povezan sa sindromom iritabilnih creva, bol u abdomenu kod dispepsije kojoj nije uzrok čir, ili usled dismenoreje. Slično, pod visceralnim bolom se smatraju jetreni bol, bubrežni bol, epigastralgični bol, bol pleure, i bolna bilijarna kolika, bol kod zapaljenja slepog creva. Bol ili pritisak iza sternuma na početku infarkta miokarda takođe je visceralni bol. Bolesti stomaka, dvanaestopalačnog creva ili debelog creva mogu biti uzrok visceralnog bola. A postoji ih još.

U skladu sa jednom realizacijom ovog pronalaska, nađeno je da je moguće efikasno tretirati umereni do jak visceralni bol ordiniranjem analgetika, koga čini opijatni oksikodon ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pored toga, nađeno je da se visceralni bol, a naročito akutni visceralni bol (tj. koji nije hroničan), može efikasno tretirati ordiniranjem oksikodona, sa dozom koja je niža od odgovarajućih doza drugih opijata, kao što je morfijum. U skladu sa tim, ovaj pronalazak se, između ostalog, odnosi na postupak efikasnog tretiranja umerenog do ozbiljnog visceralnog bola, ordiniranjem oksikodona u relativno niskim dozama.

U skladu sa jednom realizacijom ovog pronalaska, nađeno je da je trretiranje visceralnog bola sa specifičnom dozom oksikodona efikasnije, nego tretiranje visceralnog bola sa višom odgovarajućom dozom morfijuma, dok je skoro isti efekat opažen kog bola na koži ili u mišićima, ako su tretirani ordiniranjem odgovarajućih doza oksikodona ili morfijuma. Drugim rečima, u skladu sa ovim pronalaskom je nađeno da se visceralni bol, a naročito akutni umeren do jak visceralni bol, može efikasno tretirati ordiniranjem oksikodona, u relativno niskim dozama, a pri tome je "odgovarajuća doza" morfijuma manje efikasna u tretiranju istog bola u utrobi. U skaldu sa ovim pronalaskom, "odgovarajuća doza" morfijuma ne znači kvantitativno ista masa morfijuma, već se odnosi na uobičajenu ekvipotentnu masu morfijuma, tj. na masu morfijuma koja se obično daje pacijentu kod sličnog ublažavanja bola. Uobičajeni ekvipotentni maseni odnos morfijuma prema oksikodonu, za oralno ordiniranje, je oko 2:1 (odgovarajući molski odnos je oko 1,8:1).

U skladu sa sledećom realizacijom ovog pronalaska, daje se selektivni tretman umerenog do ozbiljnog visceralnog bola kod nekog pacijenta, koga čini ordiniranje oksikodona u efikasnoj količini, koja obezbeđuje analgeziju pacijentu kome je to potrebno. Ovaj pronalazak po prvi put dozvoljava selektivni tretman umerenog do jakog visceralnog bola, jer pre ovog pronalaska nije bilo poznato da se taj specifični bol može efikasno tretirati ordiniranjem niskih doza oksikodona, dok su drugi opijati (kao što je morfijum), u dozama koje bi verzirane osobe smatrale ekvipotentnim, manje efikasni. Pacijenti koji ekskluzivno pate od akutnog visceralnog bola, u skladu sa ovim pronalaskom, ne treba da budu ili neće više biti tretirani sa opijatima, koji su obično korišćeni u tu svrhu (kao što su morfijum, hidromorfon, oksimorfon, kodein i hidrokodon), nego sa oksikodonom. U skladu sa time, ovaj pronalazak otvara novi terapeutski pristup opijatu oksikodonu.

U skladu sa sledećom realizacijom ovog pronalaska, tretman pacijenata sa umerenim do jakim visceralnim bolom, koji su već bili tretirani sa morfijumom ili njegovom solju, sastoji se od:

(a) prekida tretmana sa morfijumom; i

(b) ordiniranja oksikodona ili neke njegove soli, u sadržaju manjem od 50 mas%

morfijuma ili njegove soli.

U skladu sa sledećom realizacijom ovog pronalaska, daje se tretman pacijenata sa umerenim do ozbiljnim visceralnim bolom, koji su već bili tretirani sa hidromorfonom, oksimorfonom, kodeinom, hidrokodonom ili njihovim solima, koji se sastoji od: (a) prekida tretmana sa hidromorfonom, oksimorfonom, kodeinom, hidrokodonom ili

njihovim solima; i

(b) ordiniranja oksikodona ili neke njegove soli, u masi koja je manja od ekvipotentne mase hidromorfona, oksimorfona, kodeina, hidrokodona ili njihovih soli.

Jedna realizacija ovog pronalaska dozvoljava takođe tretman akutnog visceralnog bola ordiniranjem oksikodona sa dozom koja je dovoljno niska da snizi ili ukloni neželjene sporedne efekte. To znači, da se mogu postići terapeutski novoi bez, ili sa manje paralelnih sporednih efekata, kao što su mučnina, povraćanje, zatvor i pospanost, koji inače mogu biti povezani sa visokim nivoima oksikodona u krvi.

Pronalazak da visceralni bol može efikasno da se tretira ordiniranjem niskih doza oksikodona, omogućava upotrebu formulacija sa neposrednim oslobađanjem i formulacija sa odloženim oslobađanjem. Poželjno je, u skladu sa ovim pronalaskom, tretirati visceralni bol, a naročito akutni visceralni bol, ordiniranjem oksikodona sa oblicima za doziranje koji se uzimaju jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan ili četiri puta na dan. U skladu sa ovim pronalaskom, naročito poželjno je koristiti formulacije oksikodona sa odloženim oslobađanjem, pri čemu doza ne prelazi 40 mg oksikodona, poželjno da ne prelazi 30 mg oksikodona, ili još poželjnije da ne prelazi 10 mg oksikodona. U skladu sa ovim pronalaskom, najpoželjnije je koristiti formulacije oksikodona sa odloženim oslobađanjem, poželjno oblike za doziranje koji se uzimaju jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan ili četiri puta na dan, koji sadrže oko 10 mg, oko 9 mg, oko 8 mg, oko 7 mg, oko 6 mg ili oko 5 mg oksikodona. Poželjno je takođe da se u nekim poželjnim realizacijama koristi oksikodon ili njegova so u jednom entitetu, npr. oksikodon ili njegove soli, bez APAP ili drugih aktivnih agenasa.

Ovaj pronalazak se odnosi na tretman visceralnog bola, uključujući bol od pankreatitisa, porođajni bol, bol usled abdominalne hirurgije povezan sa ileusom, bol usled sindroma iritabilnih creva, abdominalni bol usled dispepsije koja nije uzrokovana čirom, ili usled dismenoreje, jetreni bol, bubrežni bol, epigastrični bol, bol pleure i bolne bilijarne kolike, i bol od slepog creva, koji se sastoji od ordiniranja nekih analgetičkih lekova, koje čini oksikodon, sam ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima, a posebno sa drugim analgeticima. Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na tretman visceralnog bola koji je rezultat bolesti stomaka, dvanaestopalačnog creva ili debelog creva, Crohn-ove bolesti, bola žučne kese, jakog menstrualnog bola i nekih postoperativnih bolnih stanja. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na tretman umerenog, umereno-jakog i/ili jakog visceralnog bola.

Oblik za doziranje koji se upotrebljava za tretiranje visceralnog bola, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da predstavlja oralni oblik za doziranje, kao što je tableta ili kapsula, ali to može takođe biti supozitorija ili bilo koji drugi čvrst ili tečan oblik za doziranje koji se može oralno ordinirati, preko implantata, parenteralno, sublingvalno ili rektalno. Poželjno je da formulaciju u skladu sa ovim pronalaskom predstavlja oralna

tableta, kapsula ili bilo koji drugi pogodan jedinični oblik za oralno doziranje.

U skladu sa ovim pronalaskom, visceralni bol se može tretirati ordiniranjem oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Fraza "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata, ali bez ograničavanja, soli metala, kao što su natrijumova so, kalijumova so, cezijumova so i slično; zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijumova so, magnezijumova so i slično; soli organskih amina, kao što su so trietilamina, so piridina, so pikolina, so etanolamina, so trietanolamina, so dicikloheksilamina, so N,N'-dibenziletilendiamina i slično; soli neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat i slično; soli organskih kiselina, kao što su formijat, acetat, trifluoroacetat, maleat, fumarat, tartarat i slično; sulfonate, kao što su metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, i slično; soli aminokiselina, kao što su arginat, asparginat, glutamat, i slično.

Formulacije koje sadrže oksikodon, koje su pogodne za tretiranje visceralnog bola, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu biti formulacije sa neposrednim oslobađanjem ili formulacije sa odloženim oslobađanjem. Poželjno je da se za tretiranje visceralnog bola koriste formulacije sa odloženim oslobađanjem, a može biti naročito pogodno da se ordiniraju oblici za doziranje koji sadrže oksikodon, a koji se uzimaju jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan ili četiri puta na dan.

U nekim realizacijama ovi oralni oblici za doziranje sadrže materijal za odloženo oslobađanje, koji je ugrađen u matricu, zajedno sa oksikodonom ili nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, kako bi se obezbedilo odloženo oslobađanje oksikodona. Materijal za odloženo oslobađanje može biti hidrofoban ili hidrofilan, kako se želi. Oralni oblik za doziranje se može dobiti kao granule, sferoide, matrična zrnca, itd., koji sadrže oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so u matrici za odloženo oslobađanje, a koja se može komprimovati u tabletu ili smestiti u kapsulu. Ovaj oralni oblik za doziranje može opciono sadržati i druge farmaceutski prihvatljive sastojke (npr. razblaživače, veziva, kolorante, lubrikante, itd.).

Liste, ali bez ograničavanja, pogodnih materijala za odloženo oslobađanje, koji se mogu ugraditi u matricu oblika za doziranje sa odloženim oslobađanjem, koji se može upotrebiti za tretiranje visceralnog bola, u skladu sa ovim pronalaskom, su hidrofobni i/ili hidrofilni materijali, kao što su gume, etri celuloze, akrilne smole, materijali dobijeni iz proteina, voskovi, šelak i ulja, kao što je hidrogenovano kastor ulje i hidrogenovano biljno ulje. Međutim, bilo koji farmaceutski prihvatljiv hidrofobni ili hidrofilni materija za odloženo oslobađanje, koji je u stanju da obezbedi odloženo oslobađanje oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, može biti upotrebljen u skladu sa ovim pronalaskom. Poželjni polimeri za odloženo oslobađanje su alkilceluloze, kao što je etilceluloza, polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline; i etri celuloze, a naročito hidroksialkilceluloze (naročito hidroksipropilmetilceluloza) i karboksialkilceluloze. Poželjni polimeri akrilne i metakrilne kiseline su metilmetakrilat, kopolimeri metilmetakrilata, etoksietilmetakrilati, etilakrilat, trimetilamonioetilmetakrilat, kopolimer cijanoetilmetakrilata i aminoalkilmetakrilata, poli(akrilna kiselina), poli(metakrilna kiselina), kopolimer alkilamina i metakrilne kiseline, poli(metilmetakrilat), poli(metakrilna kiselina)(anhidrid), polimetakrilat, poliakrilamid, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glicidila i metakrilata.

Formulacije koje sadrže oksikodon, koje se mogu upotrebiti za tretiranje visceralnog bola, u skladu sa ovim pronalaskom, opisane su, na primer, u WO 02/087512 i u EP 0 576 643.

EP 0 576 643 se odnosi na čvrst oralni oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem, oblik za doziranje koji sadrži terapeutski efikasnu količinu oksikodona, ili neke njegove farmaceutski prihvatljvie soli, u nekoj matrici.

Oralni oblici za doziranje, opisani u EP 0 576 643, mogu biti posebno pogodni u ovom pronalasku. Oblici za doziranje, u skladu sa EP 0 576 643, predstavljaju formulacije koje se uzimaju "dvaput na dan". Ovaj oralni oblik za doziranje mogu činiti, na primer, granule, sferoide ili pelete u kapsuli, ili neki drugi pogodni čvrsti oblik.

U skladu sa ovim pronalaskom može biti poželjno da oralni oblik za doziranje sadrži između 1 i 50 mg, poželjno između 1 i 15 mg, poželjnije između 5 i 10 mg, a naročito oko 5 mg oksikodon hidrohlorida. Alternativno, ovaj oblik za doziranje može da sadrži istu ili molski ekvivalentnu količinu drugih soli oksikodona ili baze oksikodona.

Matrica oblika za doziranje koji se upotrebljava za tretiranje visceralnog bola, u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je da bude matrica za kontrolisano oslobađanje, mada se takođe mogu upotrebiti matrice za normalno oslobađanje koje imaju oblogu koja kontroliše oslobađanje leka. Pogodni materijali za ugrađivanje u matricu za kontrolisano oslobađanje su: (a) Hidrofilni polimeri, kao što su gume, etri celuloze, akrilne smole i materijali izvedeni iz proteina. Od ovih materijala, poželjni su etri celuloze, naročito hidroksialkilceluloze i karboksialkilceluloze. Oblik za doziranje može da sadrži između 1 mas% i 80 mas% najmanje jednog hidrofilnog ili hidrofobnog polimera. (b) Jestivi, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici dugog lanca (C8-C5o, naročito C12-C40), kao što su masne kiseline, masni alkoholi, estri glicerina i masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju temperaturu topljenja između 25°C i 90°C. Među ovim ugljovodoničnim materijalima dugog lanca poželjni su masni (alifatični) alkoholi. Oblik za doziranje može sadržati i do 60 mas% najmanje jednog jestivog ugljovodonika dugog lanca. (c) Polialkilenglikoli. Oblik za doziranje može sadržati i do 60 mas% najmanje jednog polialkilenglikola.

Naročito pogodna matrica sadrži najmanje jednu hidroksialkilcelulozu, rastvornu u vodi, najmanje jedan Ci2-C36, poželjno C14-C22alifatični alkohol i opciono, najmanje jedan polialkilenglikol.

Najmanje jedna hidroksialkilceluloza, poželjno je da bude hidroksi (CrC6) alkil celuloza, kao što je hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, a naročito hidroksietilceluloza. Količina najmanje jedne hidroksialkilceluloze u oralnom obliku za doziranje određuje se, između ostalog, preciznom brzinom zahtevanog oslobađanja oksikodona. Međutim, poželjno je da oralni oblik za doziranje sadrži između 5 mas% i 25 mas%, naročito između 6,25 mas% i 15 mas% najmanje jedne hidroksialkilceluloze.

Najmanje jedan alifatični alkohol može biti, na primer, lauril alkohol, miristil alkohol ili stearil alkohol. Međutim, u naročito poželjnim realizacijama najmanje jedan alifatični alkohol je cetil alkohol ili cetostearil alkohol. Količina najmanje jednog alifatičnog alkohola u oralnom obliku za doziranje određuje se precizno brzinom željenog oslobađanja oksikodona.

U skladu sa sledećom poželjnom realizacijom, kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem može sadržati od oko 5 mas% do oko 25 mas% akrilne smole i od oko 8 do oko 40 mas% alifatičnog alkohola, u odnosu na ukupnu masu oblika za doziranje. Naročito poželjna akrilna smola je Eudragit<®>RS 30D, koja je komercijalno dostupna iz firme Rohm Pharma.

Pored gornjih sastojaka, matrica za kontrolisano oslobađanje može takođe da sadrži pogodne količine i drugih materijala, npr. diluente, lubrikante, veziva, pomoćna sredstva za granuliranje, kolorante, agense za aromu i glidante, koji su konvencionalni u stanju tehnike u farmaciji.

Kao alternativa matrici za kontrolisano oslobađanje, oblik za doziranje, koji se može upotrebiti za tretiranje visceralnog bola, može sadržati i matricu za normalno oslobađanje, koja ima oblogu koja kontroliše oslobađanje leka. U naročito poželjnim realizacijama ovog aspekta pronalaska, oblik za doziranje može sadržati filmom obložene sferoide, koje sadrže aktivni sastojak i agens za sferonizaciju koji nije rastvoran u vodi. Termin sferoida, je poznat u stanju tehnike u farmaciji, a označava sferičnu granulu, koja ima prečnik između 0,5 mm i 2,5 mm, naročito između 0,5 mm i 2 mm. Detalji koji se odnose na filmom obložene sferoide i proizvodnju gore pomenutih oblika za doziranje opisani su takođe u EP 0 576 643.

Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, koje sadrže oksikodon, koje mogu biti naročito pogodne za tretiranje visceralnog bola, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu sadržati oksikodon hidrohlorid, laktozu (sušenu raspršivanjem), Povidone, Eudragit<®>RS 30D (čvrst), Triacetin<®>, stearil alkohol, talk i magnezijum-stearat.

Ostale formulacije sa odloženim oslobađanjem, koje sadrže oksikodon, a pogodne su za tretiranje visceralnog bola, u skladu sa ovim pronalaskom, opisane su u WO 02/087512.

U skladu sa ovim pronalaskom, može biti poželjna upotreba oblika za doziranje koji daje stacionarni analgetički efekat od najmanje 24 h posle oralnog ordiniranja; i oblika za doziranje koji daje srednji odnos C24/Cmaxoksikodona od 0,6 do 1,0, posle oralnog ordiniranja, u stacionarnom stanju u pacijentu. U nekim realizacijama ovog pronalaska, oblik za doziranje, posle ordiniranja pacijentu, može da ima srednje Tmaxza oksikodonin vivo,koje se događa od oko 2 do oko 17 h (npr. oko 2 do oko 8 h) posle ordiniranja, za stacionarno stanje oblika za doziranje. Termin "srednje", kada se koristi za potrebe ovog pronalaska da definiše neku farmakokinetičku vrednost (npr. Tmax), predstavlja aritmetičku srednju vrednost merenu u nekoj populaciji pacijenata. U nekim realizacijama ovog pronalaska, srednje Tmaxza oksikodonin vivo,može da se održava od oko 6,5 h do oko 17 h, od oko 8 h do oko 16 h, od oko 10 do oko 16, ili od oko 12 do oko 16 h, posle ordiniranja, u stacionarnom stanju oblika za doziranje. Termin "stacionarno stanje", označava da je količina leka koja stiže u sistem približno ista kao i količina leka koja napušta sitem. Dakle, u "stacionarnom stanju" telo pacijenta eliminše lek približno istom brzinom kojom lek postaje dostupan u sistemu pacijenta, absorpcijom u krvotok.

U nekim realizacijama, oralni oblik za doziranje sa odloženim oslobađanjem, koji se može koristiti za tretiranje visceralnog bola, u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži matricu koja ima materijal za odloženo oslobađenje i oksikodon, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim realizacijama, ova matrica je komprimovana u tabletu i opciono, može biti obložena nekom prevlakom, koja pored materijala za odloženo oslobađanje matrice može kontrolisati oslobađanje oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli iz te formulacije, tako da se nivo aktivnog sastojka u krvi održava unutar terapeutskog opsega u nekom dužem periodu vremena. U nekim alternativnim realizacijama, ova matrica se može smestiti u kapsulu.

U nekim realizacijama, može se upotrebiti oralni oblik za doziranje sa odloženim oslobađanjem, u skladu sa ovim pronalaskom, koji može biti neki osmotski oblik za doziranje, koji sadrži jednoslojno ili dvoslojno jezgro, u kome je sadražan oksikodon ili neka njegova farmaceutski priihvatljiva so; ekspanzioni polimer; polupropustljivu membranu koja okružuje jezgro; i propusne kanale u polupropustljivoj membrani, za odloženo oslobađanje oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, tako da se nivoi aktivnog sastojka u krvi održavaju unutar terapeutskog opsega tokom dužeg perioda vremena, posle ordiniranja pacijentu.

U nekim realizacijama, oralni oblik za doziranje sa odloženim oslobađanjem, koji se upotrebljava u skladu sa ovim pronalaskom, sadrži suštinski homogeno jezgro koje sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i ekspanzioni polimer; polupropustljivu membranu koja okružuje jezgro; i propusne puteve u polupropustljivoj membrani za odloženo oslobađanje oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, tako da se nivoi aktivnog sastojka u krvi održavaju unutar terapeutskog opsega tokom dužeg perioda vremena, posle ordiniranja pacijentu.

Sledeći oralni oblik za doziranje sa odloženim oslobađanjem, koji može biti pogodan za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom, opisan je u EP 1 449 531. Pomenuti oblik za doziranje sadrži kombinaciju nekog farmaceutskog ekstrudata u obliku zrnaca, sa 5 mg do 400 mg oksikodona, ili neke njegove soli, dispergovanih u matrici. Ovaj EP 1 449 531 se takođe odnosi delom i na nove iz rastopa ekstrudirane oralne oblike za doziranje sa odloženim oslobađanjem, koji sadrže farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal, neki retardant, koji se bira između voskova, masnih alkohola i masnih kiselina, i lek. Ovaj ekstrudat se može razdeliti u jedinične doze opijatnog analgetika. Ove jedinične doze zrnaca se zatim mogu ugraditi u čvrstu formulaciju farmaceutske doze, npr. preko komprimovanja ili oblikovanja u tablete, stavljanjem zahtevane količine u želatinske kapsule, ili formiranjem ekstrudiranog proizvoda u oblik supozitorije.

Sledeće matrice za kontrolisano oslobađanje ili oblici za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem, koji su pogodni za ovaj pronalazak, opisani su u dokumentima koji slede: EP 0 548 448, se odnosi na stabilizovan čvrst oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem, koji ima oblogu koja se dobija iz disperzije etilceluloze u vodi, oblaganjem substrata koji je terapeutski aktivan, sa disperzijom etilceluloze u vodi, pa zatim očvršćavanjem obloženog substrata na nekoj temperaturi i relativnoj vlažnosti, podignutim na pogodan nivo iznad uslova okoline, sve dok obloženi oblik za doziranje ne dostigne stabilizovani profil rastvaranja, na koji neće uticati izlaganje uslovima skladištenja, ili povišenoj temperaturi i/ili povišenoj relativnoj vlažnosti.

EP 0 531 611, se odnosi na oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem, koji ima matricu od natrijum-alginata i kalcijumove soli. Kada ova kompozicija treba da se ordinira rektalno, ova matrica se kombinuje sa terapeutski aktivnim agensom i pogodnom bazom za supozitorije. Ukoliko se ova kompozicija ordinira oralno, ova matrica sadrži još i viši alifatični alkohol.

EP 0 553 392, EP 0 630 646 i EP 0 636 366, se odnose na oblike za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem, koji imaju neke obloge. EP 0 647 448 i EP 0698 389 se odnose takođe na oralne formulacije opijata za ordiniranje, koje poseduju kontrolisano ili odloženo oslobađanje aktivnog agensa.

Formulacije opijata sa odloženim oslobađanjem koje se uzimaju jedanput na dan, opisane su u U. S. Patent No. 5,478,577; 5,672,360; 5,958,459; 6,103,261; 6,143,322; 5,965,161; 5,958,451 i 5,968,551.

Pored toga, postoje takođe i komercijalno dostupni oralni prepearti koji sadrže oksikodon, koji se mogu upotrebljavati za tretiranje visceralnog bola u skladu sa ovim pronalaskom. Ovi komeracijalno dostupni preparati, koji sadrže oksikodon, su Oxynorm<®>(preparat za neposredno oslobađanje) i OxyContin<®>. OxyContin<®>je analgetik sa kontrolisanim oslobađanjem, koji je dostupan iz firme Purdue Pharma L.P. OxyContin® je dostupan u dozama jačine 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg. OxyContin je takođe komercijalno dostupan u Velikoj Britaniji, iz firme Napp Pharmaceuticals, sa jačinom doze 5 mg. U skladu sa ovim pronalaskom, poželjni su preparati sa niskom dozom. Oblici za doziranje, koji imaju matricu nalik OxyContin<®->u, a sadrže oko 5 mg oksikodon hidrohlorida, mogu biti naročito poželjni.

U skladu sa ovom patentnom prijavom, može biti poželjno dobijanje oblika za doziranje koji sadrži kombinaciju opijatnog agonista i opijatnog antagonista, kako bi se smanjila ili sprečila potencijalna zloupotreba. Pogodni oblici za doziranje, koji sadrže kombinacije opijatnog agonista i opijatnog antagonista su opisane, na primer, u WO 99/32119, WO 99/32120, WO 01/58447, WO 03/013479 i WO 03/013476.

Sada će opis da se odnosi na razne aspekte ovog pronalaska.

Za potrebe ovog pronalaska, podrazumeva se da sledeći termini imaju značenja koja slede: Termin "visceralni bol" se za potrebe ovog pronalaska definiše tako što se odnosi na bol unutar utrobe humanog tela, a naročito na bol internih organa.

Termin "akutni visceralni bol" se za potrebe ovog pronalaska definiše tako što se odnosi na visceralni bol koji nije hroničan.

Termin "efikasan", u vezi sa analgetičkim efektom, za potrebe ovog pronalaska se definiše kao zadovoljavajuće smanjenje ili eliminacija bola, zajedno sa procesom podnošljivog nivoa sporednih efekata, koje određuje humani pacijent.

Termin "selektivno tretiranje" se za potrebe ovog pronalaska definiše tako što se odnosi na selektivnu upotrebu oksikodona za tretiranje specifičnog bola, naime akutnog visceralnog bola. Tretman visceralnog bola sa npr. morfijumom, takođe dovodi do izvesnog analgetičkog efekta, ali se neće smatrati "selektivnim", zato što takav analgetički efekat treba da je značajnio niži u poređenju sa oksikodonom, a treba da se opazi takođe i za neki drugi bol. Drugim rečima, neće se zapaziti selektivni efekat prilikom tretmana visceralnog bola pomoću morfijuma.

Ovaj pronalazak obuhvata i sledeće aspekte:

U skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za efikasno tretiranje visceralnog bola, koji se sastoji od ordiniranja oksikodona sa dozom koja je dovoljno niska da se smanje ili uklone neželjeni sporedni efekti.

U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za efikasno tretiranje visceralnog bola, koji se sastoji od ordiniranja nekog oblika za doziranje koji sadrži oksikodon, pri čemu taj oblik za doziranje neposredno oslobađa, ili odloženo oslobađa oksikodon.

U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za efikasno tretiranje visceralnog bola, koji se sastoji od ordiniranja oksikodona sa dozom koja obezbeđuje značajno bolji efekat, nego oralna ekvipotentna doza morfijuma, ili nekog drugog opijata, pri čemu se ekvipotentnost odnosi na tretman bola na koži ili u mišićima.

U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za selektivno tretiranje visceralnog bola nekog pacijenta, postupak koji se sastoji od oralnog ordiniranja oksikodona sa količinom koja efikasno obezbeđuje analgeziju pacijentu kome je to potrebno.

U skladu sa sledećom realizacijom ovog pronalaska, daje se postupak za tretiranje umerenog do jakog visceralnog bola u nekom pacijentu, koji je već bio tretiran oralno sa morfijumom ili njegovom solju, postupak koji se sastoji od:

(a) prekida oralnog tretmana sa morfijumom; i

(b) oralnog ordiniranja oksikodona ili neke njegove soli, u sadržaju manjem od 50

mas% morfijuma ili njegove soli. Poželjno je da se oksikodon, ili neka njegova so, ordinira oralno u sadržaju nižem od manje od 45 mas%, poželjno manjem od 40 mas%, poželjnije manjem od 35 mas%, još poželjnije manjem od 30 mas%, i najpoželjnije, manjem od 25 mas% morfijuma ili njegove soli.

Dalje, ovaj pronalazak obuhvata i sledeće aspekte:

Postupak za tretiranje akutnog visceralnog bola, ordiniranjem doze oksikodona koja je niža od odgovarajuće doze morfijuma kojom se obezbeđuje isti terapeutski efekat.

Postupak za tretiranje visceralnog bola, ordiniranjem doze oksikodona koja je niža od odgovarajuće doze morfijuma, potrebne za tretiranje istog visceralnog bola jednako efikasno.

Postupak za efikasno tretiranje visceralnog bola, oralnim ordiniranjem doze oksikodona koja je niža od ekvipotentne oralne doze morfijuma, pri čemu se ova ekvipotencija odnosi na tretman bola kože i mišića. Maseni odnos gore pomenute doze oksikodona prema gore pomenutoj dozi morfijuma je manji od 1:2, poželjnije manji od 1:2,5, još poželjnije manji od 1:3, a najpoželjnije manji od 1:4.

Upotreba oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za tretiranje visceralnog bola.

Upotreba oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu se oksikodon ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so koristi za proizvodnju medikamenta za tretiranje akutnog visceralnog bola.

Upotreba oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu se oksikodon ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so koristi za proizvodnju medikamenta za selektivno tretiranje visceralnog bola.

Upotreba oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu medikament predstavlja neki oralni oblik za doziranje koji sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Upotreba oralnog oblika za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem za proizvodnju medikamenta za kontrolisanje visceralnog bola kod humanih pacijenata, a ovaj oralni oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži: (a) od 5 mg do 80 mg oksikodona ili neke njegove soli; (b) efikasnu količinu matrice od akrilne smole sa kontrolisanim oslobađanjem, a pomenuta matrica od akrilne smole se bira tako da ovoj formulaciji obezbeđuje, u suštini pH-nezavisne karakteristike rastvaranjain vitro;

(c) neki farmaceutski razblaživač.

U skladu sa ovim pronalaskom, termin "u suštini pH-nezavisno" označava da je u bilo koje posmatrano vreme razlika između oslobođene količine oksikodona na pH 1,2, i oslobođene količine na pH 7,5 (kada se meriin vitro,korišćenjem postupka USP Basket Method, pri 100 o/min u 900 ml_ pufera u vodi), iznosi 15 %, poželjno 10 % (računato na ukupnu masu oksikodona ili njegove soli u obliku za doziranje), ili manje.

Upotreba oralne formulacije doze sa kontrolisanim oslobađanjem za proizvodnju medikamenta za kontrolisanje visceralnog bola kod humanih pacijenata, a ova oralna formulacija doze sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži: (a) oko 5 mg oksikodona ili neke njegove soli; (b) efikasnu količinu matrice od akrilne smole sa kontrolisanim oslobađanjem, a pomenuta matrica od akrilne smole se bira tako da ovoj formulaciji obezbeđuje, u suštini pH-nezavisne karakteristike rastvaranjain vitro;

(c) neki farmaceutski razblaživač.

Drugi aspekti su opisani u patentnim zahtevima.

U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska daje se postupak za tretiranje umerenog do jakog visceralnog bola kod nekog pacijenta, a ovaj postupak se sastoji od ponovljenog ordiniranja 5 mg oksikodona sa odloženim oslobađanjem, dvaput na dan, triput na dan ili četiri puta na dan.

U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska daje se postupak za tretiranje umerenog do ozbiljnog visceralnog bola kod nekog pacijenta, a ovaj postupak se sastoji od ponovljenog ordiniranja 10 mg oksikodona sa odloženim oslobađanjem jedanput na dan.

Treba reći da sledeći aspekti ovog pronalaska mogu biti specifične ili poželjne realizacije prethodnih aspekata ovog pronalaska: U skladu sa ovim pronalaskom, može biti poželjno da medikament koji sadrži oksikodon bude u obliku čvrstog oralnog oblika za doziranje, kao što je tableta ili kapsula.

U skladu sa ovim pronalaskom, može biti poželjno da oralni oblik za doziranje koji sadrži oksikodon obezbeđuje neposredno oslobađanje oksikodona.

U skladu sa ovim pronalaskom, može biti poželjno da oralni oblik za doziranje koji sadrži oksikodon obezbeđuje odloženo oslobađanje oksikodona.

U skladu sa ovim pronalaskom, može biti poželjno da se oblik za doziranje sa odloženim oslobađanjem koji sadrži oksikodon ordinira oralno, uzimanjem jedanput na dan ili dvaput na dan.

U skladu sa ovim pronalaskom, može biti poželjno da medikament koji sadrži oksikodon sadrži oksikodon u količini od oko 1 mg do oko 50 mg, poželjno između 1 i 15 mg, poželjnije između 5 i 10 mg, a naročito oko 5 mg, ili ekvivalentnu količinu neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ukoliko je medikament koji sadrži oksikodon u obliku oblika za doziranje sa odloženim oslobađanjem, koji treba da se ordinira tako što se uzima jedanput na dan ili dvaput na dan, količina oksikodona u nekim slučajevima može biti viša i može biti unutar opsega od oko 5 mg do oko 160 mg, ali poželjno je da ne prelazi 40 mg, poželjnije da ne prelazi 20 mg, a najpoželjnije da ne prelazi 10 mg.

U skladu sa sledećim aspektom ovog pronalaska, daje se postupak za tretiranje umerenog do ozbiljnog visceralnog bola kod pacijenta, postupak koji se sastoji od: (a) ordiniranja humanom pacijentu jedinične doze, koja sadrži oksikodon ili neku njegovu so, u količini od 5 mg; (b) praćenja farmakokinetičkih parametara prouzrokovanih pomenutom jediničnom dozom u pomenutom humanom pacijentu, i određivanja da li su pomenuti farmakokinetički parametri odgovarajući da se nastavi sa ponavljanjem tretmana pomenutog pacijenta; (c) titrisanja ovog pacijenta, podešavanjem doze oksikodona ili neke njegove soli ordinirane ovom pacijentu, tako što se ordinira jedinična doza oksikodona ili neke njegove soli sa različitom količinom oksikodona ili neke njegove soli, ukoliko se odredi da pomenuti farmakokinetički parametri nisu zadovoljavajući, ili se zadržava doza oksikodona ili neke njegove soli na pomenutoj jediničnoj dozi sa prethodno ordiniranom količinom, ukoliko se smatra da su pomenuti farmakokinetički parametri zadovoljavajući; (d) nastavak titrisanja iz koraka (c), podešavanjem doze oksikodona ili neke njegove soli, sve dok se ne dostigne stacionarno stanje odgovarajućih farmakokinetičkih parametara u pomenutom pacijentu; i (e) nastavak ordiniranja doze oksikodona ili neke njegove soli sve dok se tretman ne završi. Može biti poželjno da se pacijent titriše sa jediničnom dozom koja sadrži oksikodon ili neku njegovu so u količini od 5 mg do 10 mg.

U skladu sa drugim realizacijama ovog pronalaska, medikament koji sadrži oksikodon može sadržati i neki drugi aktivni agens, poželjno drugi opijatni ili ne-opijatni analgetički agens. Poželjne kombinacije oksikodona i nekog drugog aktivnog agensa su opisane gore.

EKSPERIMENTALNI DOKAZI

Prethodno izneto potvrđuju takođe eksperimentalni dokazi, koji se navode u nastavku.

Eksperimentalna ispitivanja koja se navode u nastavku, zasnovana su na poređenju raznih lekova na zdravim volonterima, primenom eksperimentalnog bola, pošto klinička ispitivanja pružaju nedovoljne informacije, delom usled velike razlike koja postoji između pacijenata, a delom usled činjenice da većina bolesti izaziva mnoge simptome koji se razlikuju od bola, a koji utiču na ocenu efikasnosti suzbijanja bola. Eksperimentalni bol se može ordinirati pod kontrolisanim uslovima zdravim volonterima, tako da se ovakva odstupanja mogu izbeći. Međutim, neophodno je nekoliko eksperimentalnih nadražaja da se simulira kompleksna klinička situacija. Potrebno je takođe upotebljavati različite opijate da bi se dobilo dovoljno diferencirano saznanje oko dubine bola pri raznim mehanizmima bola, i ocena spektra kliničkog dejstva opijata. Za testiranje efikasnosti raznih opijata pri tretiranju visceralnog bola, primenjena je standardizovana test-baterija za kožne, mišićne i visceralne nadražaje. Uzimani su uzorci krvi za određivanje koncentracije opijata u plazmi.

Proteklih godina razvijeni su postupci u kojima se mogu reproduktibilno ordinirati duboki i visceralni nadražaji. Ovi postupci dozvoljavaju aktiviranje sistema bola sa različitim nadražajima, sa mogućnošću aktiviranja raznih vrsta nervnih puteva u istom eksperimentu. U testu koji je ovde opisan, upoređena je efikasnost različitih opijata za razne vrste nadražaja kože, mišića i utrobe, kod zdravih volontera. Bol kože i mišića se ordinira pritiskom, strujom i temperaturom (samo na koži). Nadražavanje unutrašnjih organa se izaziva takođe pritiskom, preko balona smeštenog na dnu jednjaka. Ovaj balon se može naduvati i izazvati mehanički nadražaj, koji se oseća kao blagi bol/nelagodnost. Pored toga, mogu se ordinirati hladni i topli nadražaji, propuštanjem vode različite teperature kroz ovaj balon.

CILJ

Svrha ovog ispitivanja je poređenje efikasnosti dva različita opijata na različitim modelima eksperimentalnog biola, pri čemu je bol izazivan na vrlo sličan način kliničkom bolu. Stoga, izazvani eksperimentalni bol mora aktivirati različite periferne duboke/visceralne puteve u nekoliko organa, tokom kontrolisanih uslova. Tokom eksperimenta intenzitet bola se meri kao rezultat uzastopnih, dobro definisanih nadražaja bola, a analgetički efekat oralno ordiniranog opijata je nastajo u skladu sa sledećim dijagramom događanja.

DIJAGRAM DOGAĐANJA

Očekivana klinička efikasnost oralno ordiniranog opijata<*.>

Svaki od eksperimenata je obavljen na zdravim volonterima i obuhvatio je 24 osobe starosti zmeđu 18 i 65 godina, odnos muško/žensko je bio 1:1, bez ikakve prethodne hronične ili rekurentne bolesti koja izaziva bol. Pre nego što su uključene u ovo ispitivanje, ove osobe su takođe bile podvrgnute fizičkom ispitivanju i proverene u pogledu bilo kakvih bolesti, testiranjem urina (indikatori za proteine i šećer) i krvnih testova (hemoglobin, C-reaktivni protein, trombociti, leukociti, kreatinin, asparginat aminotransferaza, alkalna fosfataza, protrombinsko vreme). Trajanje svakog od sub-eksperimenata bilo je maksimum 2 h. Osobe su bile uključene tri puta, sa najmanje nedelju dana razmaka između svakog eksperimenta.

PLAN EKSPERIMENTA I POSTUPCI

U nizu eksperimenata poređen je morfijum sa oksikodonom. Pored toga, oba ova leka su poređena sa placebom. Lekovite supstance su testirane korišćenjem modela eksperimentalnog bola, uključujući simulaciju kožnog, intramuskularnog i visceralnog bola u zdravim osobama.

Eksperimenti su obavljeni u skladu sa statističkim blokom (tri bloka), uravnoteženim (sekvencija opijata) dvostrukim, slepim, kontrolisanim sa placebom, ukrštenim planom, sa tri kraka (opijati i placebo) i sa otvorenom terapeutskom kontrolom. Pacijenti i oni koji su davali tretman nisu znali šta primaju/daju, što je ostvareno tako da je lek davan zajedno sa sokom od grejpfruta (tako je mogao da se prikrije placebo), u skladu sa sledećom shemom.

Prolazilo je najmanje 7 dana između svake doze, što omogućuje dovoljno vremena za izbacivanje leka.

EKSPERIMENTALNI MODELI BOLA/NAD RAŽA JA BOLA

Obavljeno je nekoliko odvojenih eksperimenata, u kojima su testirani placebo i 2 opijata na modelima eksperimentalnog bola. Pre toga, obavljen je test u kome su osobe testirane na razne nadražaje bola, da se nauče da ih ocenjuju na upotrebljenoj skali (intenzitet i naznaka širenja bola). Nadražji bola su davani pre i za vreme tretmana (pri očekivanom maksimalnom efektu leka). Model je prvo testiran na koži, mišićima i nadražaju jednjaka. Primenjeni su nadražaji u kožnim, mišićnim i visceralnim testovima, sa različitim ispitivanim intenzitetima u ovom eksperimentu, i posle 30, 60 i 90 min.

Efekat opijata na mehaničke nadražaje ispitivan je nadraživanjem kože i mišića sa algometrom za pritisak (Somedia algometer) i nadražavanjem jednaka sa balonom, pri čemu poprečni presek balona može da se izračunava (planimetrija impedancije). Osetljivost na električne nadražaje je ispitivana na koži i mišićima donjeg dela ruke ("pojedinačni i ponovljeni nadražaji"). Ma taj način je bilo osigurano da se ispitaju mehanizmi i čistog perifernog i centralnog bola ("ponovljeni nadražaji"). Efekat toplotnih nadražaja meren je na koži donjeg dela ruke (Somedic thermostat) i u jednjaku, ispiranjem balona toplom i hladnom vodom. Kriva nadražaj-odgovor je dobijena za sve ove vrste nadražaja. Intenzitet bola je ocenjivan na vizuelnoj analognoj skali (VAS) nadražaja, od 0 (bez bola) do 10 (nepodnošljiv), koja kombinuje: nije bolno (0-4,9 na skali) i bolno (5-10 na skali). Nadražaji sa intenzitetom 1, 3, 5 = prag detekcije bola i 7= umeren bol.

KINETIKA

Uzorci krvi od po 10 ml_, za testiranje variranja koncentracije opijata u plazmi, uzimani su iz periferne vene, prilikom doziranja opijata (šlepa proba) i 30, 45, 60, 90 i 120 min posle doziranja. Prema tome, tokom čitavog eksperimenta (4 nedelje) uzeto je ukupno 240 mL krvi.

PREPARATI I DOZA

Morfijum DAK, oralni rastvor, sa 2 mg/mL; doza 30 mg

Oxynorm, oralni rastvor, sa 1 mg/mL; doza 15 mg

Predpostavljen je ekvipotentni maseni odnos morfijuma prema oksikodonu od oko 2:1.

STATISTIČKA OBRADA PODATAKA

Prag bola je određivan za razne nadražaje pre eksperimenta i 30 min posle (očekivani inicijalni efekat), 60 i 90 min (očekivani maksimalni efekat). Nadražaji su izazivani sa različitim intenzitetima prilikom nadržavanja kože, mišića i jednjaka. Podaci su skladištem' elektronski i ulazili su u CRFs. Analgetički efekat pre i za vreme eksperimenta je određivan 2-strsnom analizom varijancije, sa faktorima; 1) ili placebo prema morfijumu, ili morfijum prema oksikodonu, i 2) intenzitet ili nadražaj bola i zavisna varijabla "ocena bola". Efekat kvaliteta bola je ispitan pomoću Danske verzije upitnika "McGill Pain Ouestionaire", koji je popunjavan pri maksimumu bola.

Efekat na prag bola, posle 90 min, je računat kao primarna završna tačka. Drugi podaci (efekat na druge intenzitete bola, promena u kvalitativnom opisu rečima, promena u iskazanom polju bola) smatrani su kao sekundarne, opisne varijable. Merenja u plazmi su prema tome, smatrana kao sekundarne završena tačke, koje su korišćene u opisnoj fazi, kao potvrda efekta na podatke o bolu.

REZULTATI

Na koži, oba opijata, morfijum i oksikodon, su bila značajno više anlagetična od placeba, i nije bilo značajne razlike između morfijuma i oksikodona, u svim testiranim modalitetima (videti Sliku 1). Napominje se takođe, da je u ovom ispitivanju potvrđen odnos potentnosti od 2:1 (oksikodon:morfijum), kao "ekvipotentan" za bol na koži.

Na mišićima, opet su opijati bili značajno više analgetični nego placebo, i nema značajne razlike između morfijuma i oksikodona u svim testiranim modalitetima (videti Sliku 1). Napominje se takođe, da je u ovom ispitivanju potvrđen odnos potentnosti od 2:1 (oksikodon:morfijum), kao "ekvipotentan" za bol u mišićima.

Kod viscere (ovde je to jednjak), opažen je značajno bolji analgetički efekat oksikodona, u poređenju sa morfijumom i placebom, u odnosu na mehanički nadržaj (preko naduvavanja balona) (videti Sliku 2). Međutim, morfijum je takođe davao izvestan analgetički efekat (u poređenju sa placebom).

Postojala je takođe značajno veća analgezija oksikodonom u odnosu na nadražaj bola (pomoću vruće vode u balonu), u poređenju sa morfijumom i placebom (videti Sliku 2). Međutim, morfijum je takođe davao izvestan analgetički efekat (u poređenju sa placebom).

Prethodni rezultati jasno potvrđuju da se visceralni bol, a naročito akutni visceralni bol, mogu efikasno i selektivno tretirati ordiniranjem oksikodona, sa dozom koja je niža nego odgovarajuća, tj. ekvipotentna doza drugih opijata, npr. morfijuma.

Claims (20)

1. Upotreba oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za tretiranje visceralnog bola.

2. Upotreba prema Zahtevu 1, pri čemu se oksikodon ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so koristi za proizvodnju leka za tretiranje akutnog visceralnog bola.

3. Upotreba prema bilo kom od Zahteva 1 ili 2, pri čemu se oksikodon ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so koristi za proizvodnju leka za selektivno tretiranje visceralnog bola.

4. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu lek predstavlja neki oralni oblik za doziranje koji sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

5. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu visceralni bol predstavlja bol pankreasa, porođajni boi, bol usled abdominalne hirurgije povezane sa ileusom, bol prilikom sindroma iritabilnih creva, abdominalni bol usled dispepsije koja nije uzrokovana čirom, ili usled dismenoreje, bol jetre, bol bubrega, epigastrični bol, bol pleure, bolne bilijarne kolike ili bol slepog creva.

6. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu visceralni bol potiče usled bolesti stomaka, dvanaestopalačnog creva, debelog creva, od Crohn-ove bolesti, bola žučne kese, od jakog menstrualnog bola ili odgovarajućeg bola kod postoperativnih stanja.

7. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu se lek uzima jedanput na dan, dvaput na dan, triput na dan ili četiri puta na dan, a oblik za doziranje sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

8. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu se lek uzima jedanput na dan u obliku za doziranje koji sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od oko 10 mg.

9. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu se lek uzima dvaput na dan u obliku za doziranje koji sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od oko 5 mg.

10. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu se lek uzima triput na dan u obliku za doziranje koji sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od oko 5 mg.

11. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu se lek uzima četiri puta na dan u obliku za doziranje koji sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini od oko 5 mg.

12. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu lek predstavlja oblik za doziranje sa odloženim oslobađanjem, koji sadrži ne više od 40 mg oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno ne više od 30 mg oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, a još poželjnije ne više od 10 mg oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.

13. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu lek predstavlja formulacija jedinstvenog entiteta.

14. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu lek predstavlja oralni oblik za doziranje koji sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so u dozi koja je niža nego odgovarajuća doza morfijuma potrebna za obezbeđivanje istog terapeutskog efekta.

15. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu lek predstavlja oralni oblik za doziranje koji sadrži oksikodon ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u dozi koja obezbeđuje značajno bolji efekat nego oralna ekvipotentna doza morfijuma, pri čemu se ova ekvipotentnost odnosi na tretman bola kože i mišića.

16. Upotreba prema bilo kom od prethodnih Zahteva, pri čemu se oksikodon ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ordinira oralno, sa dozom koja je niža nego ekvipotentna doza oralnog morfijuma, pri čemu se ova ekvipotentnost odnosi na tretman bola kože i mišića.

17. Upotreba prema Zahtevu 16, pri čemu je odnos doze oksikodona prema dozi morfijuma manji od 1:2, poželjno manji od 1:2,5, poželjnije manji od 1:3, a najpoželjnije manji od 1:4.

18. Upotreba prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, pri čemu lek predstavlja oralni oblik za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem, za kontrolu visceralnog bola kod humanih pacijenata, a ovaj oblik za doziranje sadrži; a) od 5 do 80 mg oksikodona ili njegove soli; b) efikasnu količinu matrice od akrilne smole za kontrolisano oslobađanje, a pomenuta matrica od akrilne smole se bira tako da formulaciji obezbedi karakteristike u suštini pH-nezavisnog rastvaranjain vitro;c) neki farmaceutski razblaživač.

19. Upotreba oksikodona ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za tretiranje visceralnog bola kod nekog pacijenta koji je već tretiran oralno morfijumom ili njegovom solju, a pri tome se oksikodon ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ordinira oralno, u količini manjoj od 50 mas% morfijuma ili njegove soli, posle prekida oralnog tretmana sa morfijumom.

20. Upotreba prema Zahtevu 19, pri čemu se oksikodon ili neka njegova farnaceutski prihvatljiva so oralno ordinira u količini manjoj od 45 mas% morfijuma ili njegove soli, poželjno manjoj od 40 mas%, poželjnije manjoj od 35 mas%, još poželjnije manjoj od 30 mas%, a najpoželjnije manjoj od 25 mas% morfijuma ili njegove soli.