RS51151B - N-sulfonilpiroli i njihova upotreba kao inhibitora histon deacetilaze - Google Patents

N-sulfonilpiroli i njihova upotreba kao inhibitora histon deacetilaze

Info

Publication number
RS51151B
RS51151B RSP-2009/0403A RSP20090403A RS51151B RS 51151 B RS51151 B RS 51151B RS P20090403 A RSP20090403 A RS P20090403A RS 51151 B RS51151 B RS 51151B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
methyl
biphenyl
acrylamide
group
Prior art date
Application number
RSP-2009/0403A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Beckers
Thomas Maier
Thomas Bär
Astrid Zimmermann
Siegfried Schneider
Volker Gekeler
Original Assignee
4Sc Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Sc Ag filed Critical 4Sc Ag
Publication of RS51151B publication Critical patent/RS51151B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Pronalazak se odnosi na nove derivate sulfonilpirola, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.
Stanje tehnike
Transkripciona regulacija u ćelijma je kompleksan biološki proces. Bazni princip je regulacija posttranslacionih modifikacija histonskih proteina, odnosno proteina histona H2A/B, H3 i H4 koji formiraju kompoleks histon oktamernog jezgra. Ove N-terminal modifikacije kompleksa na lizinskim ostacima acetilacijom ili metilacijom i na serinskim ostacima fosforilacijom čine deo tzv. "histonski kod" (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000). U jednostavljnom modelu, acetilacija pozitivno naleketrisanih lizinskih ostataka smanjuje afinitet na negativevno naelektrisanu DNK, koji sada postaju pristupačni za ulazak transkripcionih faktora.
Acetiliranje i deacetilacija histona je katalizovana histon acetiltransferazom (HATs) i histon deacetilazom (HDACs). HDACs su povezani sa transkripcionim represor kompleksima, konvertuju hromatin u transkripciono neaktivni, utišane strukture (Marks et al. Nature Kancer Rev 1, 194-202, 2001). Suprotno važi za HAT koji su povezani sa transkripcionim aktivator kompleksima. Do sada su opisane tri različite klase HDACs, odnosno klasa I (HDAC 1-3, 8) sa Mr = 42-55 kDa primarno locirana u nukelusu i osetljiva na inhibiticiju pomoću Trihostatin A -a (TSA), klasa II (HDAC 4-7, 9, 10) sa Mr = 120-130kDa i TSA sensitivna je, i klasa III (Sir2 homolozi) koja je dosta različita zbog svoje zavisnosti od NAD<+>i TSA insenzitivna je (Ruijter et al. Biochem.J. 370, 737-749, 2003; Khochbin et al. Curr Opin Gen Dev 11, 162-166, 2001; Verdin et al. Trends Gen 19, 286-293, 2003). HDAC 11 sa Mr = 39kDa je nedavno kloniran i pokazuje homologiju sa članovima klasa I i II (Gao et al. J Biol Chem 277,25748-25755, 2002). HATs i HDACs postoje u velikim kompleksima zajedno sa transkripcionim faktorima i platformama proteina u ćelijama (Fischle et al. Mol Cell 9,45-47, 2002). Neočekivano, samo oko 2% svih gena je regulisano acetiliranjem histona kao što je procenjeno na osnovu diferencijalne displej analize 340 gena i TSA kao referenci HDI (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). Nova ispitivanja sa SAHA u multiplim mijeloma ćelijama pokazuj da ove tranksripcione promene mogu da se grupišu u različite klase funkcionalnih gena koje su važen za eg regulaciju apoptoz eili proliferacije (Mitsiades et al. Proc Natl Acad Sci 101, pp540, 2004). Postoje supstrati koji su različiti od histonskih proteina. Za HDACs ovi obuhvataju transkripcione faktore poput p53 i TFII E / ili haperonima slične Hsp90 (Johnstone & Licht, Kancer Cell 4, 13-18, 2003). Prema tome pravilan naziv za HDACs bi bio lizin-specifične protein deacetilaze. Kao psledica ovih nalaza, inhibitori HDACs utiču ne samo na ha strukturu hromatina i transkripcije gena već i na funkciju proteina i stabilnost opštom regulacijom acetiliranja proteina. Ova funckcija HDACs u acetiliranju proteina takođe može da bude važna za razumevanje direktne reprecije gena tretmanom sa HDIs (von Lint et al. Gene Expression 5, 245-253, 1996). Po tom pitanju, proteini uključeni u onkogeneu transformaciju, regulaciju apoptoze i rast malignih ćelija su od posebnog interesa.
Različite publikacije ističu važnost acetiliranja histona za razvoj kancera (pregledao Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001; Marks et al. Nature Kancer Rev 1, 194-202, 2001). Ove bolesti uključuju: (i) mutacije HAT cAMP reagujućeg element vezujućeg proteina (CBP) povezane sa Rubinstein-Taybi sindromom, predispozicije na kancer (Murata et al. Hum Mol Genet 10, 1071-1076, 2001), (ii) pojačana aktivnost HDAC 1 transkripcionim faktorima u akutnoj promijelocitičkoj leukemiji (APL) pomoću PML-retinoic kiselina receptor a fusion gene (He et al. Nat genet 18,126-135, 1998) (iii) pojačana aktivnost H DAC prekomernocksprimiranog BCL6 proteina u ne-Hodgkins-ovom limfomu (Dhordain et al. Nuceic kiselina Res 26,4645-4651, 1998) i konačno (iv) pojačana aktivnost HDAC pomoću AML-ETO fuzionog proteina u akutnoj mijelogenoj leukemiji (AML M2 subtype; Wang et al. Proc Natl Acad Sd USA 95, 10860-10865, 1998). U ovoj podvrsti AML,regrutacijaHDAC1 aktivnosti obično dovodi do utišavanja gena, blokiranja diferencijacije i onkogenih transformacija (v) HDAC1knock- outgen kod miševa pokazao je da HDAC1 ima temeljnu funkciju u proliferaciji embrionalnih matičnih ćelija represijom inhibitora ciklin-zavisne kinaze p21wa<fl>i p27<lapl>(Lagger et al. Embo J. 21, 2672-2681, 2002). Budući daje p21wan indukovan sa HDIs u mnogim ćelijskim linijama kancera, HDAC1 može, takođe, da bude presudna komponenta u proliferaciji ćelija kancera..
Prvobitni siRNK baziranigen - knock downeksperimenti na HeLa ćelijama podržavaju ovu hipotezu (Glaser et al. 310, 529-536, 2003). (vi) HDAC2 je prekomerno eksprimiran u karcinomu debelog creva posle konstitutivne aktivacije wnt /(3-catenin/TCF signalizirajuće putanje gubitkom funkcionalnog adenomatoza polipoza coli (APC) proteina kao što je nedavno objavio Zhu et al. (Kancer cell 5, 455-463, 2004).
Na molekulskom nivou, mnoštvo objavljenih podataka sa različitim inhibitorima HDAC poput Trichostatina A (TSA) pokazuju brojni kancer relevantni geni su nizvodno- ili uzvodno- regulisani. Ovi obuhvatajup21<wdfl>, Ciklin E, transformišući faktro rasta (3 (TGFP), p53 ili von Hippel-Lindau (VHL) tumor supresor gene, koji su uzvodno regulisani, dok Bd-XL, bcI2, hipoksija inducibilni faktor (HIF)la, vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) i ciklinA/D su nizvodno regulisani sa HDAC inhibicijom (pregledao Kramer et al. Trends Endocrin Metabol 12, 294-300, 2001). Rast ćelija HDAC inhibitora na Gl i G2/M u ćelijskom ciklusu i iscrpljuju ćelije S-faze, kao što je dato za Depsipeptide kao primer (Sandor et al, British J Kancer 83, 817-825, 2000). HDAC inhibitorna jedinjenja indukuju p53 i caspase3/8 nezavisnu apoptozu i imaju širog opseg anti-tumorske aktivnosti. Anti-angiogena aktivnost je takođe opisana, koja može da bude nivodno- ili uzvodno regulisana VEGF i HIFla. Ukratko, HDAC inhibicija utiče na ćelije tumorana različitim molekulskim nivoima i usmerena na multiple ćelijske proteine.
Interesnatno je daje nađeno daHDAC inhibitori indukuju diferencijaciju ćelija i ova farmakološka aktivnost takođe može da doprinese njihovoj anti-kancer aktivnosti.Na
primer, nedavno je pokazano da suberoilanilide hidroksaminska kiselina (SAHA) indukuje diferencijaciju ćelijskih linija raka dojke, stoje dokazano resintezom globulamog proteina membrane mlečne masti (MFMG), globularnim proteinom mlečne masti i lipida (Munster et al. Kancer Res. 61, 8492, 2001).
Postoji sve veća potreba za sinergizam HDAC inhibitora sa hemoterapeuticima kao i ciljno-specifičnih leokova za rak. Na primer, sinergizam je pokazan za SAHA sa kinaza/ cdk inhibitor flavopiridol (Alemenara et al. Leukemia 16, 1331-1343, 2002), za LAQ-824 sa inhibitor bcr-abl kinaze Glivec u CML ćeliji (Nimmanapalli et al. Kancer Res. 63, 5126-5135, 2003), SAHA i Trichostatin A (TSA) sa etopozidom (VP16), cisplatinom i doksorubicinom (Kim et al. Kancer Res. 63, 7291-7300, 2003) i LBH589 sa hsp90 inhibitorom 17-alil-amino-demetoksi-geldanamicina (17-AAG; George et al. Blood online, Oct.28, 2004). Takođe je pokazano da inhibicija HDAC-a izaziva reeksprmirainje rcceptora estrogena ili androgena u ćelijama raka dojke i prostate sa potencijalom da resensitizuje ove tumore na anti-hormonsku terapiju (Yang et al. Kancer Res. 60, 6890-6894, 2000; Nakavama et al. Lab Invest 80, 1789-1796, 2000).
HDAC inhibitori iz različitih hemijskih klasa su opisani u leiteraturi sa četiri najvažnije klase, odnosno (i) analozi hidroksamske kiseline, (ii) analozi benzamida, (iii) ciklični peptidi /peptolidi i (iv) analozi masnih kiselina. Sveobuhvatan siže pozantih HDAC inhibitora je nedavno obajvio Miller et al. (J Med Chem 46, 5097-5116, 2003). Ograničeni su podaci koji se odnose na specifičnost inhibotra histone deacetilaze. Generalno, hidroksamat baziran HD1 nije specifičan za klasu I i II HDAC enzima. Na primer. TSA inhibira HDACs 1, 3,4, 6 i 10 sa IC50vrednostima oko 20nM, dok HDAC8 je inhibira sa IC50= 0.49 uM (Tatamiva et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). Međutim postoje izuzeci poput eksperimentalnog HDI Tubacina, selektivnog za klasu II enzima HDAC 6 (Haggarty et al. Proc natl Acad Sci USA 100, 4389-4394, 2003). Dodatno, slede podaci o selektivnosti klase I benzamida HDls. MS-275 inhibirana klasa I HDAC1 i 3 sa IC50= 0.51 uM i 1.7uM, Suprotnio tome, klasa II HDACs 4, 6, 8 i 10 su inhibirani sa IC50vrednostima od >100uM, >100uM, 82.5uM i 94.7uM (Tatamiva et al, AACR Annual Meeting 2004, Abstract #2451). Do sada nije jasna da li specifičnost na klasu I i II HDAC enzima ili definisan pojedinačan izoenzim bi trebalo daje superiosno po pitanju terapeutske efikasnosti i indeksa.
Klinička ispitivanja karvcinoma sa inhibitorima HDAC inhibitorima su u taoku, odnosno sa SAHA (Merck Inc.), Valproinskom kiselinom, FK228 / Depsipeptid (Gloucester Farmaceuticals / NCI), MS275 (Berlex-Schering), NVP LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topotarget / Curagen), MGCD0103 (Metilgene Ine) i Pivaloiloksimetilbutirat / Pivanex (Titan Farmaceuticals). Ova ispitivanja pokazuju prvi dokaz o kliničkoj efikasnosti, nedavno istaknuto delimičnim i potpunim odgovorima sa FK228 / Depsipeptidom kod pacijenat sa perifernim limfomom T-ćelija (Plekarz et al. Blood, 98, 2865-2868, 2001) i raširenim lifomom velikih B-ćelija, SAHA (Kelly et al. J. Clin. Oncol. 23, 3923-3931, 2005).
Nedavlne publikacije takođe pokazuju moguću upotrebu u medicini inhibitora HDAC-a kod bolesti koje se razlikuju od kancera. Ove bolesti obuhvataju sistemski lupus eritematozis (Mishra et a. J Clin Invest 111, 539-552, 2003, Reilly et al. J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004), reumatoidni artritis (Chung et al. Mol Therapy 8, 707-717, 2003; Nishida et al. Arthritis & Rheumatology 50, 3365-3376, 2004), inflamatorne bolesti (Leoni et al. Proc Natl Acad Sci USA 99, 2995-3000, 2002) i neurodegenerativne bolesti poput Huntington-ove bolesti (Steffan et al. Nature 413, 739-743, 2001, Hockly et al. Proc Natl Acad Sci USA 100(4):2041-6, 2003).
Hemoteraopija kancera (karcinoma, raka) je utvrđena na osnovu koncepta da ćelije raka sa nekontrolisanom proliferacijom i visokom proporicjom ćelija u mitozi su prefernetno ubijene. Standardni hemoterapijski lekovi za rak konačno ubijaju ćelije raka posle indukcije programirane smrti ćelije ("apoptoze") ciljanjem baznih ćelijksih procesa i molekula , odnosno RNK/DNK (agensi za alkilaciju i karbamilaciju, analozi platine i inhibitori topoizomeraze), metabolizam (lekovi u ovoj klasi su nazvani antimetaboliti) kao i mitotički vretenasti aparati (stabilizujući i destabilizujući tubulin inhibitori). Inhibitori histon deacetilaza (HDIs) čine novu klasu anti kancer lekova sa diferencijacionom i apoptoza indukukućom aktivnosti. Ciljanjem histon deacetilaze, HDIs etiče na histon (protein) acetilaciju i strukturu hromatina, indukujući kompleksno transkripiciono reprogramiranje, ilustrovano reaktivacijom tumor supresor gena i represijom onkogena. Pored uticaja na acetilaciju N-terminalnih ostataka lizina u jezgru histon proteina, ne-histon ciljeva važnih za biologiju ćelija raka poput proteina toplotnog šoka 90 (Hsp90) ili p53 tumor supresor proteina. Medicinska upotreba HDIs ne mora da bude ograničena na terapiju raka, budući daje pokazana efkasnost u modelima za inflamatorne bolesti, reumatoidnom artritisu i neurodegeneraciji.
Benzoil ili acetil supstituisani pirolil propenamidi su opisani u objavljenoj litaraturi kao HDAC-inhibitori, dok je vezivanje acil-grupe na položaju 2 ili 3 pirola. (Mai et.al., Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1098-1109; ili Ragno et al, Journal Med.Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1351-1359). Dodatni derivati pirolil substituisane hidroksamske kiseline opisani su u US4960787 kao inhibitori ciklooksigenaze ili US6432999 kao inhibitori ciklokiseonikaze.
Različita jedinjena,za koja se tvrdi da imaju aktivnost inhibitora HDAC, objavljena su u WO 01/38322; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 24, 5097-5116; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 4, 512-524; Journal Med. Chem. 2003, Vol. 46, No. 5, 820-830; i u Current Opinion Drug Discovery 2002, Vol. 5, 487-499.
Postoji potreba za novim, dobro podnošljivim i efikasnijim inhibitorima HDACa.
Opis pronalaska
Nađeno je da se derivati N-sulfonilpirola, koji su detaljno opisani u daljem tekstu , znatno razlikuju od jedinjenja iz stanja tehnike, i da su delotvorni (efikasni) inhibitori histon deacetilaza i imaju neočekivane i posebno povolljne osobine.
Prema tome, pronalazak se u prvom aspektu (aspekt A) odnosi na jedinjenja formule I
u kojima
Rl je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi,
R2 je vodonik ili l-4C-alkil,
R3 je vodonik ili l-4C-alkil,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili 1-4C-alkoksi,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi,
R6 je-Tl-Ql, gde
TI je veza ili l-4C-alkilen,
ili
Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3, Ha4 ili Ahl,
ili
Ql je nesupstituisan, i predstavlja Ha2, Ha3 ili Ha4,
gde
R61 je l-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, hidroksil, triftuorometil, cijano, halogen, potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, karbamoil, sulfamoil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, -T2-N(R61 l)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ili -V-T5-Het4, gde
T2 je veza ili 1-4C-alkilen,
R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil, ili l-4C-alkilsulfonil,
R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i sa atomom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični pristen Hetl, gde
Hetl je morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-( 1 -4C-alkil)-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je 2-4C-alkilen,
R613 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil, ili 1-4C-alkilsulfonil
R614 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili R613 i R614 zajedno i sa atomom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-( 1 -4C-alkil)-piperazino,
T4 je veza ili 1 -4C-alkilen,
Het3 je 1 N-(l-4C-alkil)-piperidinil ili 1 N-(l-4C-alkil)-piroliđinil,
V je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T5 je veza ili l-4C-alkilen,
Het4 je lN-(l-4C-alkil)-piperidinil ili lN-(l-4C-alkil)-pirolidinil,
R62 je l-4C-a1kil, l-4C-alkoksi ili halogen,
Aal je bisaril radikal sastavljen od dve aril grupe, koje su odabrane nezavisno iz grupe
koju čine fenil i naftil, i koje su zajendo povezane via jednostruke veze,
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe, koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jednan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odarabn iz grupe koju čine azot,
kiseonik i sumpor, i which are linked zajedno via a single bond,
Ahl je arilheteroaril radikal sastavljen od aril grupe odabrane iz grupe koju čine fenil i naftil, i heteroaril grupa odabrana iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, pri čemu su date aril i heteroaril grupe zajedno povezane via jednostruke veze, i gde je Ahl vezan preko date heteroaril
grupe za osnovnu molekulsku grupu,
Hal je heteroarilaril radikal koji je sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe odabrane iz grupe koju čine fenil i naftil, pri čemu su heteroaril i aril grupe zajedno povezane via jednostruke veze, i gde Hal je vezan preko aril ostatka za osnovnu
molekulsku grupu,
Ha2 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz grupe koju čine kondenzovan biciklični 9- ili 10-člani heteroarilni radikali koji sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, pri čemu su naznačene heteroaril i aril grupe povezani zajedno preko jednostruke veze, i gde je Ha2 vezana
preko naznačenog aril ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
Ha3 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz grupe koju čine monociklični 5-člani heteroaril radikali koji sadrže tri ili četri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, pri čemu su date heteroaril i aril grupe povezane zajedno preko jednostruke veze, i gde je Ha3 vezan preko naznačenog aril ostatka za
osnovnu molekulsku grupu,
Ha4 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz grupe koju čine pretežno zasićen kondenzovan biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali koji sadrže benzenov prsten bez heteroatoma i jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, pri čemu su heteroaril i aril gupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i pri čemu je Ha4 vezan preko naznačenog aril ostatka za osnovnu
molekulsku grupu,
R7 je hidroksil, ili Cycl, gde
Cycl je prstenasti sistem formule la
gde
A je C (ugljenik),
B je C (ugljenik),
R71 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi,
R72 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi,
M zajednosa A i B je ili prsten Ar2 ili prsten Har2, gde
Ar2 je benzenov prsten,
Hear2 je monociklični 5- ili 6-člani nezasićen heteroaromatični prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,
1 soli ovih jedinjenja.
Predmetni pronalazak u drugom aspektu (aspekt B), koji predstavlja realizaciju aspekta A, se odnosi jedinjenja formule I,
gde
Rl je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi,
R2 je vodonik ili l-4C-alkil,
R3 je vodonik ili l-4C-alkil,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi,
R6 je-TI-Ql, gde
TI je veza ili l-4C-alkilen,
ili
Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62, i predstavlja Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3 ili Ahl,
ili
Ql je nesupstituisan, i predstavlja Ha2 ili Ha3,
gde
R61 je l-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, hidroksil, trifluorometil, cijano, halogen,
potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkil, 1-4C-alkilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, karbamoil, sulfamoil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde
T2 je veza ili l-4C-alkilen,
R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil ili
l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,
R612 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju
heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl is morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino,
piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
13 je 2-4C-alkilen,
R613 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil ili
l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,
R614 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju
heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino,
piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino,
R62 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili halogen,
Aal je bisaril radikal sastavljen do dve aril grupe,
koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine fenil i naftil, koje su zajedno povezane
preko jednostruke veze,
Hhl je bisheteroaril radikal sasatavljen od dve heteroaril grupe,
koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedna ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i koji su zajeno povezani preko jednostruke veze,
Ahl je arilheteroaril radikal sastavljen od aril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, i heteroaril grupe koja je odabrana iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, pri čemu su aril i heteroaril grupe povezane zajedno preko jednostruke veze, i gde je Ahl vezan preko heteroaril
ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
Hal je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrana iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sastavljeni od jednog ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, pri čemu su heteroaril i aril grupe pobezanej zajedno preko jednostruke veze, i gde Hal je vezan preko aril ostataka za
osnovnu molekulsku grupu,
Ha2 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz grupe koju čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, gde su date heteroaril i aril grupe povezane zajedno preko jednostruke veze, i dge Ha2 je vezan preko aril ostatka za
osnovnu molekulsku grupu,
Ha3 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja odabrana iz skupa koji čine monociklični 5-člani heteroaril radikali koji sadrže tri ili četiri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, gde su heteroaril i aril grupe povezane zajedno preko preko jednostruke veze, i gde je Ha3 vezan preko aril ostatka za
osnovnu molekulsku grupu,
R7 je hidroksil, ili Cycl, gde
Cycl je prstenasti sistem formule la
gde
A je C (ugljenik),
B je C (ugljenik),
R71 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi,
R72 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi,
M zajedno sa A i B je ili prsten Ar2 ili prsten Har2, gde
Ar2 je benzenov prsten,
Har2 je monociklični 5- ili 6-člani nezasićen heteroaromatični prsten sa jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,
I soli ovih jedinjenja.
Predmetni pronalazak u trećem aspektu (aspekt C), koji predstavlja realizaciju aspekta A, se odnosi jedinjenja formule I,
gde
Rl je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi,
R2 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
R3 je vodonik ili l-4C-alkil,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi,
R6 is-Tl-Ql,inwhich
TI is veza, ili l-4C-alkilen,
ili
Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3 ili Ahl,
ili
Ql je nesupstituisan, i je Ha2 ili Ha3,
gde
R61 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, hidroksil, trifluorometil, cijano, halogen, potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi, ili -T2-N(R611)R612, in which T2 je veza ili l-4C-alkilen,
R611 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju
heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino,
piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino,
R62 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili halogen,
Aal je bisaril radikal sastavljen od dve aril grupe, koje su odabrane nezavisno iz grupe
koju čine fenil i naftil, i koje su zajedno povezane preko jednostruke veze,
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe,
koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju
čine azot, kiseonik i sumpor, i koji zajedno povezani preko jednostruke veze,
Ahl je aril-heteroaril radikal sastavljen od aril grupe odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, i heteroaril grupe koja je odabrana iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, gde su date aril i heteroaril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ahl preko heteroaril ostatka
vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Hal je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, gde su heteroaril i aril grupe povezane zajedno preko jednostruke veze, i gde je Hal preko aril grupe vezan za osnovnu
molekulsku grupu,
Ha2 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, gde su heteroaril i aril grupe vezani zajedno preko jednostruke veze, i gde je Ha2 preko heteroaril ostatka vezan
za osnovnu molekulsku grupu,
Ha3 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5-člani heteroaril radikali sa tri ili četiri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, gde su heteroaril i aril grupe povezane zajedno preko
jednostruke veze, i gde je Ha3 preko aril grupe vezan za osnovnu molekulsku grupu, R7 je hidroksil, ili Cycl, gde
Cycl je prstenasti sistem formule la
gde
AjeC (ugljenik),
B je C (ugljenik),
R71 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili 1-4C-alkoksi,
R72 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi,
M zajedno sa A i B je ili prsten Ar2 ili prsten Har2, gde
Ar2 je benzenov prsten,
Har2 je monociklični 5- ili 6-člani nezasićeni heteroaromatični prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,
soli ovih jedinjenja.
1- 4C-Alkil predstavlja alkil radikal sa pravim ili razgranatom lancem sa 1 do 4 ugljenikova atoma. Možemo pomenuti sledeće primere: butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil i poželjno etil i metil radikali.
2- 4C-Alkil predstavlja alkil radikal sa pravim ili razgranatom lancem sa 2 do 4 ugljenikova atoma. Možemo pomenuti sledeće primere: butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil i poželjno etil radikali.
3- 7C-Cikloalkil se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih su poželjno ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
3-7C-Cikloalkilmetil se odnosi na metil radikal, koji je supstituisan jendim od prethodno navedenih 3-7C-cikloalkil radikala. Možemo pomenuti sledeće primere: ciklopropilmetil, ciklobutilmetil i ciklopentilmetil radikali.
1- 4C-Alkilen je alkilen radika sa razgrantim ili, naročito, sa pravim lancem sa 1 do 4 atoma ugljenika. Možemo pomenuti sledeće primere: metilen (-CH2-), etilen (dimetilen) (-CH2-CH2-), trimetilen (-CH2-CH2-CH2-) i tetrametilen (-CH2CH2-CH2-CH2-) radikal.
2- 4C-Alkilen je alkilen radika sa razgrantim ili, posebno, sa pravim lancemsa 2 do 4 atoma ugljenika. Možemo pomenuti sledeće primere: etilen (dimetilen) (-CH2-CH2-), trimetilen (-CH2-CH2-CH2-) i tetrametilen (-CH2-CH2-CH2-CH2-) radikal. l-4C-Alkoksi predstavlja radikale koji, pored atoma kiseonika, sadrže alkil radikal sa pravim ili razgranatim lancem sa 1 do 4 atoma ugljenika. Možemo pomenuti sledeće primere: butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i poželjno etoksi i metoksi radikale.
Potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi je, na primer, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi, perfiuoroetoksi, 1,2,2-trifluoroetoksi i posebno 1,1,2,2-tetrafluoroetoksi, the 2,2,2-trifluoroetoksi, trifluorometoksi i difluorometoksi radikal, od kojih je difluorometoksi radikal preferentan. "Pretežno" u ovom kontekstu znači daje više od poolovine atoma vodonika u l-4C-alkoksi grupaa zamenjeno sa atomima fluora. l-4C-Alkoksi-l-4C-alkil se odnosi na jedan od prethodno datih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim ili više prethodno navedenih l-4C-alkoksi radikala. Možemo pomenuti sledeće primere: metoksimetil, 2-metoksietil, 3-metoksipropil i 2-etoksietil radikal.
1-4C-Alkoksi-2-4C-alkil se odnosi na jedan od prethodno datih 2-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim ili više prethodno navedenih l-4C-alkoksi radikala. Možemo pomenuti sledeće primere: 2-metoksietil, 3-metoksipropil i the 2-etoksietil radikal.
Hidroksi-l-4C-alkil se odnosi na jedan od prethodno datih l-4C-alkil radikala koji je supstituisan sa hidroksilom. Možemo pomenuti sledeće primere: hidroksimetil radikal, 2-hidroksietil radikal ili 3-hidroksipropil radikal.
Hidroksi-2-4C-alkil se odnosi na jedan od prethodno datih 2-4C-alkil radikala koji je supstituisan sa hidroksilom. Možemo pomenuti sledeće primere 2-hidroksietil radikal ili 3-hidroksipropil radikal.
Fenil-l-4C-alkil se odnosi na jedan od prethodno datih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan fenil radikalom. Možemo pomenuti sledeće primere benzil i fenetil radikale.
Mono- ili di-l-4C-alkilamino radikali pored atoma azota, jedan ili više prethodno anvedenih l-4C-alkil radikala. Poželjni su đi-l-4C-alkilamino radikali, posebno dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikal.
Mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil radikali pored karbonil grupe sadrže jedan od prethodno navedenih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala. Možemo pomenuti sledeće primere N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- i N-izopropilaminokarbonil radikal, od kojih je preferentan N,N-dimetilaminokarbonil radikal.
Mono- ili di-l-dC-alkilaminosulfonil se odnosi na sulfonil grupu za koju je vezan jedan prethodno navedenih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala. Možemo pomenut sledeće priemere metilaminosulfonil, dimetilaminosulfonil i etilaminosulfonil radikal, od kojih je preferentan N,N-dimetilaminosulfonil (dimetilsulfamoil) radikal [(CH3)2NS(0)2-]. l-4C-Alkilkarbonilamino radikal je, na primer, propionilamino (C2H5C(0)NH-) i acetilamino (acetamido) radikal (CH3C(0)NH-). l-4C-Alkilsulfonilamino radikal je, na primer, etansulfonilamino (etilsulfonilamino) (C2H5S(0)2NH-) i metansulfonilamino (metilsulfonilamino) radikal (CH3S(0)2NH-). l-4C-Alkilsulfonil je sulfonil grupa za koju je vezan jedan od prethodno navedenih 1-4C-alkil radikala. Primer j metansulfonil (metilsulfonil) radikal (CH3SO2-). l-4C-Alkilkarbonil je karbonil grupa za koju je vezan jedan od prethodno navedenih 1-4C-alkil radikala. Primer je acetil radikal (CH3CO-).
Tolil sam ili kao deo druge grupe obuhvata o-tolil, m-tolil i p-tolil.
Halogen u predmetnom pronalasku označava je brom ili, posebno, hlor ili fluor.
Aal je bisaril radikal koji se sastoji od dve aril grupe,
koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine fenil i naftil, i
koje su zajedno povezane jednostrukom vezom.
Aal može da obuhvati, bez ograničenja na, bifenil radikal, npr. the 1,1 '-bifenil-4-il ili 1,1'-bifenil-3-il radikal.
Kao neograničavajući primeri R61-supstituisanih derivata Aal možemo pomenuti sledeće radikale:
gde supstituent R61 može da bude vezanb u orto, ili posebno, u meta ili para položaju u odnosu na položaj u kojem je benzenov prsten vezan za fenil radikal, kao što je npr. 2'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 2<*->(R61)-l,l'-bifenil-4-il, ili, posebno, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il ili 3'-(R61)-I,l'-bifenil-4-ii, ili bolje 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il.
Primer R61-supstituisanoh Aal radikala može pomenuti, na primer, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, 4'-(R61)-U'-bifenil-3-il ili 4'-R61)-l,r-bifenil-4-il,
in which
R61 je -T2-N(R611)R612, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen, i
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju morfolino ili 4N-mctil-piperazino, ili piperidino ili pirolidino radikal;
kao stoje, na primer, jedan odabran od : 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-il i 4'-(4-metil-piperazin-l -ilmetil)-bifenil-3-il.
Kao dodatne primere R61-supstituisanih Aal radikala možemo pomenuti, na primer, 2'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-il, 2'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-il, 4<*->(R61)-l,l'-bifenil-3-il ili 4'-(R61)-l,r-bifenil-4-il, gde R61 je -T2-N(R611)R612, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen, i
R611 i R612 su oba metil; kao stoje, na primer, bilo koji odabran od 2-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 3'-dimetilaminometil-biphanil-4-il i 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-il.
Kao dodatne primere R61-supstituisanih Aal radikala možemo pomenuti, na primer, 2'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-il, 2'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-il, 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il ili 4'-(R61)-i,l'-bifenil-4-A gde R61 je -T2-N(R611)R612, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen, i
R611 je vodonik, ciklopropil, ciklopentil, 2-mctoksictil, acctil ili metilsulfonil, R612 je vodonik;
na primer,
ili
R611 je ciklopropil ili 2-metoksietil, i
R612 je vodonik,
kao što je, na primer, bilo koji odabran od
4'-(2-metoksi-etilamino)metil-bifenil-3-il i 4'-ciklopropilaminometil-bifenil-3-il,
ili R611 je vodonik, ciklopentil, acetil ili metilsulfonil, i
R612 je vodonik, kao stoje, na primer, bilo koji odabran od
4'-aminometil-bifenil-3-il, 4'-aminometil-bifenil-4-il, 4'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-il, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-il, 3'-(acetilaminormetil-bifenil-3-il, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-il i 4'-ciklopentilaminometil-bifenil-4-il.
Kao sledeće primere R61-supstituisanih Aal radikala možemo pomenuti, na primer, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, 4'-(R61)-l,l'-biphanil-3-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, gde
R61 je -0-T3-N(R613)R614, gde
T3 je dimetilen ili trimetilen, i
R613 i R614 zajedno i uključujući azot atom, za koji su vezani, formiraju morfolino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino, ili piperidino radikal;
kao što je, na primer, bilo koj i odabran od 4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-il, 4'-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-il, 4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-3-il, 3'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-4-il, 4'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-4-il, 3'-(2-pirolidin-t-il-etoksi]-bifenil-4-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifcnil-4-il, 4'-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-4-il, 4'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-il i 3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoksi]-bifenil-4-il.
Kao primer R61-supstituisanih Aal radikala možemo pomenuti, na primer, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-il, 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il ili 4HR61)-l,l*-bifenil-4-il, gde
R61 je -<3-T5-Het4, gde
T5 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen, i
Het4 je l-metil-piperidin-4-il;
kao stoje npr. 4'-(2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi)-bifenil-4-il.
Kao primer R61 -supstituisanih Aal radikala možemo pomenuti, na primer, 2'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 2'-(R61 )-l, 1 '-bifenil-4-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-il, 3'-(R61 )-l, 1 '-bifenil-4-il, 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, gde
R61 je metilsulfonilamino, N,N-dimetilaminosulfonil, acetamido, hidroksimetil, amino, dfmetilamino, morfolino, hidroksil, trifluorometil ili metoksi;
na primer,
ili
R61 j metilsulfonilamino, N,N-dimetilaminosulfonil, acetamido ili hidroksimetil,
kao stoje, na primer, bilo koji odabran od 2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-il, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-il, 3'-acetamido-bifenil-4-il, 4'-acetamido-bifenil-4-il i 3'-hidroksimetil-bifenil-4-il,
ili
R61 je amino, dimetilamino, morfolino, hidroksil, trifluorometil ili metoksi,
kao što je, na primer, bilo koji odabran od 3'-amino-bifenil-4-il, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-il, 4'-hidroksi-bifenil-4-il, 3'-trifluorometil-bifenil-4-il, 3'-dimetilamino-bifenil-4-il i 4'-m etoksi-bifenil-4-il.
Kao primer R61-supstituisanih Aal radikala možemo pomenuti mentioned, na primer, 2'-(R61 )-l, 1 '-bifenil-3-il, 2'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-il, 3'-(R61)-, 1,1'-bifenil-4-il, 4'-(R61)-i,l'-bifenil-3-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, gde R61 je -C(0)-N(H)- T3-N(R613)R614, gde
T3 je dimetilen ili trimetilen, i
R613 iR614su oba metil;
kao stoje, na primer, bilo koji odabran od 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-4-il, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-4-il i 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-3-il.
Primer R61-supstituisanih Aal radikala je 3'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, gde R61 je odabran iz grupe GAai koju čine 3-morfolin-4-il-propil, 2-morfolin-4-il-et.il, morfolin-4-il-metil, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil, (4-metilpiperazin-1 -il)-metil, 3-pirolidin-l-il-propil, 2-pirolidin-1 -il-etil, pirolidin-l-il-metil, 3-piperidin-l-il-propil, 2-piperidin-1 -il-etil, piperidin-l-il-metil, 3-morfolin-4-il-propoksi, 2-morfolin-4-il-etoksi, 3-pirolidin-l-il-propoksi, 2-pirolidin- 1-il-etoksi, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi, 3-( 1 -metil-piperidin-4-il)-propoksi, 2-( 1 -metil-piperidin-4-il)-etoksi, 3-piperidin-l-il-propoksi, 2-piperidin-1-il-etoksi, dimetilaminometil, 2-dimetilamino-etil, 3-dimetilamino-propil, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoil, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-mctil-piperazino, hidroksi, trifluorometil, metoksi, (2-dimetilamino-etilamino)-karbonil, (2-metoksi-etilamino)metil, aminometil, acetilamino-metil, metilsulfonilamino-metil, ciklopentilaminometil, ciklopropilaminometil i hidroksimetil.
Sledeći primer R61- supstituisanih Aal radikala može da bude 3'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, gde R61 je odabran iz grupe Ga»ikoaj je prethodno data.
Naredni primer R61- supstituisanih Aal radikala je 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, gde R61 je odabran iz grupe Gasikoja je prethodno data.
Sledećiu primer R61-supstituisanih Aal radikala može da bude 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, gde R61 je odabran iz prethodno definisane grupe GAai.
Posebno, kao primer R61- supstituisanpg Aal radikala može izričito navesti, na primer, jedan od sledećih
3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-il,
4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-il,
4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-il, 4'-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-il, 4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-3-il, 3'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-4-il, 4'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-4-il, 3'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-4-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-il, 4'-[2-(4-metil-pipcrazin-1 -il)-etoksi]-bifenil-4-il, 4'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-il, 3'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-il, 4'-(2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi)-bifenil-4-il
2'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 3'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-4-il,
4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-4-il,
4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-3-il,
2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-il,
4'-dimetilsulfamoiI-bifenil-4-il,
3'-acetamido-bifenil-4-il, 4'-acetamido-bifenil-4-il,
3'-amino-bifenil-4-il, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-il, 4'-hidroksi-bifenil-4-il, S'-trifluorometil-bifeniI-4-il i 4'-metoksi-bifenil-4-il,
4'-(2-metoksi-etilamino)metil-bifenil-3-il,
4'-aminometil-bifenil-3-il, 4'-aminometil-bifenil-4-il, 4'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-il, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-il, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-il, 3'-
(metilsulfonilaminormetil-bifenil-3-il,
4'-ciklopentilaminometil-bifeni]-4-il, 4'-ciklopropilaminometil-bifenil-3-il, i 3'-hidroksimetiI-bifenil-4-il.
Detaljnije, kao primer R61-supstituisanog Aal radikala posebno možemo pomenuti, na primer, jedan od sledećih
4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il,
4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-il,
4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-il, i
4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il.
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe,
koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i koji su povezani zajedno preko jednostruke veze.
Hhl može da obuhvati,vez ograničenja, bitiofenil npr. tiofen-3-il-tiofenil ili tiofen-2-il-tiofenil, bipiridil, pirazolil-piridinil npr. pirazol-1 -il-piridinil ili pirazol-4-il-piridinil pooput 6-(pirazol-4-il)-piridin-3-il, imidazolil-piridinil npr. imidazol-1-il-piridinil, pirazolil-tiofenil npr. pirazol-4-il-tiofenil poput 5-(pirazol-4-il)-tiofen-2-il, ili piridinil-tiofenil radikala npr. piridin-2-il-tiofenil, piridin-3-il-tiofenil ili piridin-4-il-tiofenil poput 5-(piridin-2-il)-tiofen-2-il ili 5-(piridin-4-il)-tiofen-2-il, ili tiazolil-tiofenil npr. tiazol-4-il-tiofenil like 5-(tiazol-4-il)-tiofen-2-il, ili tiazolil-piridinil radikal poput 6-(tiazol-4-il)-piridin-3-il.
Posebno, primeri Hhl radikala mogu da obuhvate piridinil-tiofenil, npr. 5-(piridin-4-il)-tiofen-2-il.
Takođe, primer Hhl radikala može da obuhvati pirazolil-tiofenil, npr. 5-(pirazol-4-il)-tiofen-2-il.
Dalje, primer Hhl radikala posebno može da obuhvati bipiridil, npr. 2,4'-bipiridil-5-il.
Posebno, primer Hhl radikala mogu da obuhvate tiazolil-tiofenil, npr. 5-(tiazol-4-il)-tiofen-2-il.
Dalje, primer Hhl radikala može da obuhvati pirazolil-piridinil, npr. 6-(pirazol-4-il)-piridin-3-il.
Dodatno, primer Hhl radikala može da obuhvati i tiazolil-piridinil, npr. 6-(tiazol-4-il)-piridin-3-il.
Kao neograničavajući primer R61-supstituisanih derivata Hhl možemo pomenuti [1N-(1-4C-alkil)-pirazolil]-tiofenil, kao što je npr. [lN-(l-4C-alkil)-pirazol-4-il]-tiofenil, poput 5-[lN-(l-2C-alkil)-pirazol-4-il]-tiofen-2-il, npr. 5-(lN-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il.
Kao neograničavajući primer R61- supstituisanih derivata Hhl možemo pomenuti [1N-(1-4C-alkil)-pirazolil]-piridinil, kao stoje npr. [lN-(l-4C-alkil)-pirazol-4-il]-piridinil ili 6-[lN-(l-4C-alkil)-pirazolil]-piridin-3-il, poput 6-[lN-(l-2C-alkil)-pirazol-4-il]-piridin-3-iI, npr. 6-( 1 N-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-il.
Kao neograničavajući primer R61- supstituisanih derivata Hhl možemo pomenuti [(R61)-piridinilj-tiofenil, kao što su npr. sledeći radikali:
u kojima susptituenti R61 mogu da budu vezani u orto, ili, posebno, meta ili para položaju u odnosu na mesto vezivanja piridinil prstena za tiofenil radikal, kao što je npr. [2-(R61)-piridin-4-il]-tiofenil ili [6-(R61)-piridin-3-il]-tiofenil, poput 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-il ili 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-il.
Sledeći neograničavajući primer R61- supstituisanih derivata Hhl možemo pomenuti [(R61)-tiazolil]-tiofenil, kao što su npr. sledeći radikali:
kao što je npr. [2-(R61)-tiazol-4-il]-tiofenil, poput 5-[2-(R61)-tiazol-4-il]-tiofen-2-il.
Kao sledeći neograničavajući primer R61- supstituisanih derivata Hhl možemo pomenuti [(R61)-piridinil]-piridinil, kao što su npr. sledeći radikali:
gde supstituent R61 može da bude vezan u orto, ili, posebno, meta ili para položaju u odnosu na mesto vezivanja terminalnog piridinil prstena za drugi piridinil radikal, kao što je npr. [2-(R61)-piridin-4-il]-piridinil ili [6-(R61)-piridin-3-il]-piridinil ili 6-[(R61)-piridinil]-piridin-3-il, kao 6-[2-(R61)-piridm-4-il]-piirdin-3-il [tj. 2'-(R61)-2,4'-bipiridil-5-il] ili 6-[6-(R61)-piridin-3-il]-piirdin-3-il [i.e. 6'-(R61)-2,3'-bipiridil-5-il].
Kao primer R61-supstituisaih Hhl radikala možemo pomenuti, na primer, 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-il ili 5-[6-(R61)-piridin-3-ilj-tiofen-2-il, gde R61 je-T2-N(R611)R612, inwhich
T2 je veza, i
R611 i R612 su oba vodonik, ili
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju morfolino ili 4N-metil-piperazino, ili piperidino ili pirolidino radikal; kao što je npr. 5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-il.
Kao primer R61- supstituisanih Hhl radikala možemo pomenuti, na primer, 2'-(R61)-2,4'-bipiridil-5-il ili 6'-(R61)-2,3'-bipiridil-5-il, gde
R61 je T2-N(R611 )R612, in which
T2 je veza, i
R611 i R612 su oba vodoni, ili
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju morfolino, 4N-metil-piperazino, piperidino ili pirolidino radikal; kao što je npr. 2'-(4-metil-piperazin-1 - il)-2,4'-bipiridil-5-il.
Posebno, kao primer R61 - supstituisanog Hhl radikala posebno možemo pomenuti, na primer, bilokoji odabran od: 5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-ila, 5-(lN-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-ila, 2'-(4-metil-piperazin-]-il)-2,4'-bipiridil-5-ila, 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-ila, i 6-(lN-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-ila.
Detaljnije, kao primer R61- supstituisanog Hhl radikala možemo pomenuti, na primer, 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-il.
Ahl je arilheteroaril radikal sastavljen od aril grupe koja je odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, i heteroaril grupe koja je odabrana iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, gde date aril i heteroaril grupe su zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ahl preko datog heteroaril ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu.
Ahl moež da obuhvati, bez ograničenjana iste, fenil-tiofenil npr. 5-fenil-tiofen-2-il, ili fenil-piridil npr. 6-fenil-piridin-3-il, radikal.
Posebno, primeri Ahl radikala mogu da obuhvate fenil-tiofenil, npr. 5-(fenil)-tiofen-2-il.
Dalje, primer Ahl radikala mogu da obuhvate fenil-piridinil, npr. 6-(fenil)-piridin-3-il.
Kao neograničavajući priemri R61-supstituisanih derivata Ahl možemo pomenuti [(R6I)-fenil]-tiofenil, kao što su npr. sledeći radikali:
u kojima substituent R61 može da bude vezan u orto, ili, naročito, meta ili para položaju u odnosu na mesto veuzivanja fenil prstena za tiofenil radikal, kao što je npr. [3-(R61)-fenilj-tiofenil ili [4-(R61)-fenil]-tiofenil, like 5-[3-(R61)-feni1]-tiofen-2-il ili 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il.
Kao neograničavajući primer R61- supstituisanih derivata Ahl možemo pomenuti [(R61)-fenil]-piridinil, kao što su npr. the sledeći radikali:
u kojima supstituent R61 može da bude vezan u orto, ili, posebno, meta ili para položaju u odnosu na mesto vezivanja piridinil radikal, kao što je npr. [3-(R61)-fenil-piridinil ili [4-(R61)-fenil-piridinil ili 6-[(R61)-fenil]-piridin-3-il, kao 6-[3-(R61)-feml]-piridin-3-il ili 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-il.
Kao primer R61- supstituisanih Ahl radikala možemo pomenuti, na primer, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il ili 5-[4-(R61)-fenil-tiofen-2-il, gde
R61 je-T2-N(R6Il)R612, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen, i
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju morfolino ili 4N-metil-piperazino, ili piperidino ili pirolidino radikal; kao što je, na primer, bilo koji odabran od 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-ila, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il i 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-ila.
Kao primer R61- supstituisanih Ahl radikala možemo pomenuti, na primer, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il ili 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, gde
R61 je-T2-N(R611)R612, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen, i
R611 i R612 su oba metil; kao stoje, na primer, jedan odabran od : 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila i 5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-ila.
Kao primer R61- supstituisanih Ahl radikala možemo pomenuti, na primer, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il ili 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, gde
R61 je -T2-N(R611 )R612, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen, i
R611 je vodonik, ciklopropil, ciklopentil, 2-metoksietil, acetil ili metilsulfonil,
R612 je vodonik; kao stoje, na primer, bilo koji odabran od: 5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-ila, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila i 5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-ila.
Kao primer R61- supstituisanih Ahl radikala možemo pomenuti, na primer, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il ili 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, gde
R61 je metilsulfonilamino, N,N-dimetilaminosulfonil, acetamido, hidroksimetil, amino, dimetilamino, morfolino, hidroksil, trifluorometil ili metoksi; kao što je npr. 5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)4iofen-2-il.
Kao primer R61- supstituisanih Ahl radikala možemo pomenuti, na primer, 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il ili 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, gde
R61 je -0-T3-N(R613)R614, gde
T3 je dimetilen ili trimetilen, i
R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju morfolino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino, ili a piperidino radikal; kao što je, na primer, bilo koji odabran od: 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-fenil]-tiofen-2-il i 5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il.
Kao primer R61- supstituisanih Ahl radikala možemo pomenuti, na primer, 6-[3-(R61)-fenil]-piirdin-3-il ili 6-[4-(R61)-fenil-piridin-3-il, gde
R61 je -T2-N(R611 )R612, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen, i
R611 i R612 su oba metil; kao što je, na primer, bilo koji odabran od 6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piirdin-3-ila i 6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piirdin-3-ila.
Kao primer R61- supstituisanih Ahl radikala možemo pomenuti, na primer, 6-[3-(R61)-fenil]-piirdin-3-il ili 6-[4-(R61)-fenil]-pindin-3-il, gde
R61 je -0-T3-N(R613)R614, gde
T3 je dimetilen ili trimetilen, i
R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino radikal; kao stoje npr. 6-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-il.
Kao primer R61- supstituisanih Ahl radikala može biti [4-(R61 )-fenil]-piridinil, npr. 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-il, gde R61 je bilo koji odabran iz grupe Gamkoju čine ; 3-morfolin-4- il-propil, 2-morfolin-4-il-etil, morfolin-4-il-metil, 3-(4-metil-piperazin-l-il]-propil, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil, (4-metil-piperazin-l-il)-metil, 3-pirolidin-l-il-propil, 2-pirolidin-1-il-etil, pirolidin-l-il-metil, 3-piperidin-l-il-propil, 2-piperiđin-1 -il-etil, piperidin-l-il-metil, 3-morfolin-4-il-propoksi, 2-morfolin-4-il-etoksi, 3-pirolidin-l-il-propoksi, 2-pirolidin-1 -il-etoksi, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoksi, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi, 3-(l-metil-piperidin-4-il)-propoksi, 2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi, 3-piperidin-l-il-propoksi, 2-piperidin-1-il-etoksi, dimetilaminometil, 2-dimetilamino-etil, 3-dimetilamino-propil, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoil, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-metil-pipcrazino, hidroksi, trifluorometil, metoksi, (2-dimetilamino-etilamino)-karbonil, (2-metoksi-etilamino)metil, aminometil, acetilamino-metil, metilsulfonilamino-metil, ciklopentilaminometil, ciklopropilaminometil i hidroksimetil.
Sledeći primer R61- supstituisanih Ahl radikala može da bude [3-(R61)-fenil]-piridinil, npr. 6-[3-(R61)-fenil-piridin-3-il, gde R61 je bilo koji odabran iz grupe GAhikao stoje prethodno dato.
Sledeći primer R61- supstituisanih Ahl radikala možemo pomenuti [4-(R61)-fenil]-tiofenil, npr. 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, gde R61 je odabran iz grupe Gaj,ikao stoje prethodno dato.
Sledeći primer R61- supstituisanih Ahl radikala možemo pomenuti [3-(R61)-fenil]-tiofenil, npr. 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, gde R61 je odabran iz prethodno date grupe GAhi •
Posebno, kao priumer R61-supstituisanog Ahl radikala posebno možemo pomenuti, na primer, jedan odabran od:
5- [4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-il,
5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il,
5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-{4-(2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-fenil}-tiofen-2-il, 5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil)-tiofen-2-il,
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il, 5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il, 6- (4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-il, 6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-il, and
6-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-il,
5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-il, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(metilsulfonilamino)-rnetil-fenil]-tiofen-2-il, i
5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-il.
Detaljnije, kao primer R61- supstituisanog Ahl radikala posebno možemo pomenuti, na primer, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il.
Treba napomenuti, da svaki od radikala Hhl i Ahl je vezan za TI ostatak preko atoma ugljenika u pristenu.
Hal je heteroarilaril radikal koji čini a heteroaril grupa odabrana iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, gde su date heteroaril i aril grupe zajedno vezane preko jednostruke veze, i gde Hal je preko date aril grupe vezan za osnovnu molekulsku grupu.
Posebna realizacija datih Hal radikala odnosi se na heteroaril-fenil radikale, posebno 3-(heteroairl)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikale.
Hal može da obuhvati, bez ograničenja na iste, furanil-fenil, tiofenil-fenil, pirazolil-fenil npr. pirazol-l-il-fenil ili pirazol-4-il-fenil, imidazolil-fenil npr. imidazol-l-il-fenil, izoksazolil-fenil, ili piridinil-fenil radikale, ili the tiazolil-fenil npr. tiazol-4-il-fenil radikal.
Posebno, primer Hal radikala može da obuhvati pirazolil-fenil, npr. 3-(pirazolil)-fenil ili 4-(pirazolil)-fenil.
Posebno, primer Hal radikala može da obuhvati piridinil-fenil, npr. 4-(piridinil)-fenil ili 3-(piridinil)-fenil.
Dodatno, primer Hal radikala posebno može da obuhvati izoksazolil-fenil, npr. 4-(izoksazolil)-fenil ili 3-(izoksazolil)-fenil.
Pdosebno, primer Hal radikala, posebno može da obuhvati tiazolil-fenil, npr. 4-(tiazolil)-fenil ili 3-(tiazolil)-fenil.
Dalje, primer Hal radikala može da obuhvati i 3-(pirazol-l-il)-fenil, 4-(pirazol-l-il)-fenil, 4-(piridin-4-il)-fenil, 3-(piridin-4-il)-fenil, 4-(piridin-3-il)-fenil, 3-(piridin-3-il)-fenil, 4-(izoksazol-4-il)-fenil, 3-(izoksazo1-4-il)-fenil, 3-(pirazol-4-il)-fenil ili 4-(pirazol-4-il)-fenil.
Kao neograničavajući primer R61- supstituisanih derivata Hal možemo pomenuti [1N-(1-4C-alkil)-pirazolil]-fenil, kao stoje npr. [lN-(l-4C-alkil)-pirazol-4-il]-fenil, like 3-[lN-(l-2C-alkil)-pirazol-4-il]-fenil ili 4-[lN-(l-2C-alkil)-pirazol-4-il]-fenil, npr. 3-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil ili 4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil.
Kao neograničavajući primer R61- i/ili R62- supstituisanih derivata Hal možemo pomenuti (metil-izoksazolil)-fenil ili (dimetil-izoksazolil)-fenil, kao što je npr. 3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil ili 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil.
Kao neograničavajući primer R61- supstituisanih derivata Hal posebno uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju [(R61)-piridinil]-fenil, kao što su npr. sledeći radikali:
gde supstituent R61 može da bude vezan u orto, ili, posebno, meta ili para položaju u odnosu na položaj vezivanja piridinil prstena za fenil radikal, kao što je npr. 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil.
Kao primer R61- supstituisanih Hal radikala posebno možemo pomenuti, na primer, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 4-[2-(R61)-piriđin-4-il]-fenil, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil, gde
R2 je -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza, i
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju morfolino ili 4N-metil-piperazino, ili a piperidino ili pirolidino radikal; kao što je, na primer, odabran od: 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil i 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil.
Kao primer R61- supstituisanih Hal radikala možemo pomenuti, na primer, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-feniI, gde
R61 je-T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza, i
R611 i R612 su oba vodonik; kao što je, na primer, bilo koji odabran od : 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenil i 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenil.
Kao primer R61- supstituisanih Hal radikala možemo pomenuti, na primer, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 4-[2-(R61)-piridm-4-il]-fenil, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil, gde
R61 je metoksi;
kao što je, na primer, bilo koji odabran od:
4-[6-metoksi-piridin-3-il]-fenil i 3-[6-metoksi-piridin-3-il]-fenil.
Posebno, kao primer R61- supstituisanog Hal radikala posebno možemo pomenuti, na primer, bilo koji odabran od: 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil, 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piriđin-4-il]-fenil,
4-[6-amino-piridin-3-il]-fenil, 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenil,
4-[6-metoksi-piirdin-3-il]-fenil, 3-[6-metoksi-piridin-3-il]-fenil,
3- ( 1 N-metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-( 1 N-metil-pirazol-4-il)-fenil, i
4- (3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil.
Dalje, kao primer R61 - supstituisanog Hal radikala posebno možemo pomenuti, na primer, bilo koji odabran od
4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil, 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil,
4-[6-amino-piridin-3-il]-fenil, i
4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil.
Kao deo radikala Hhl, Ahl i Hal, navedena heteroaril grupa odabrana iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, može da bude odabrana, na primer, iz grupe koju čine, 5-člani heteroaril radikali, pirolil, furanil, tiofenil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil i pirazolil, i 6-člani heteroaril radikali, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil.
Ha2 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz grupe koju čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jedan, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, pri čemu heteroaril i aril grupe su zajedno povezane jednostrukom vezom, i gde je Ha2 preko date aril grupe vezan za osnovnu molekulsku grupu.
Posebna realizacija Ha2 radikala odnosi se na heteroaril-fenil radikale, posebno 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikale.
Sledeća posebna realizacija datih Ha2 radikala odnosi se na heteroaril-fenil radikale, posebno 3-(heteroairl)-fenil ili 4-(heteroairl)-fenil radikale, u kojima heteroarilni ostatak sadrži benzenov prsten.
Naredna posebna realizacija Ha2 radikala odnosi se na heteroaril-fenil radikale, posebno 3-(heteroairl)-fenil ili 4-(heteroairl)-fenil radikale, u kojima heteroarilni sadrži benzenov prsten, i pri čemu je heteroarilni ostatak vezan za fenil grupu preko benzenovog prstena.
Ha2 može da obuhvati, bez ograničenja na iste, indolil-fenil, benzotiofenil-fenil, benzofuranil-fenil, benzoksazolil-fenil, benzotiazolil-fenil, indazolil-fenil, benzimidazolilfenil, benzizoksazolil-fenil, benzizotiazolil-fenil, benzofurazanil-fenil, benzotriazolil-fenil, benzothiadiazolil-fenil, hinolinil-fenil, izohinolinil-fenil, hinazolinil-fenil, hinoksalinilfenil, cinnolinil-fenil, indolizinil-fenil ili naftiridinil-fenil.
Kao poseban primer Ha2 radikala možemo pomenuti 3-(indolil)-fenil ili 4-(indolil)-fenil.
Dalje, rpimer Ha2 radikala može da obuhvati i 3-(indol-5-il)-fenil ili 4-(indol-5-il)-fenil.
Ha3 je heteroarilaril radikal se sastoji od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5-člani heteroaril radikali koji sadrže tri ili četiri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, pri čemu su heteroaril i aril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha3 vezan preko date aril grup za osnovnu molekulsku grupu. Posebna realizacija Ha3 radikala odnosi se na heteroaril-fenil radikale, naročito 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikale.
Ha3 može da obuhvati, bez ograničenja na iste, thiadiazolil-fenil (npr. [l,3,4]thiadiazol-2-il-fenil ili [l,2,5]thiadiazol-3-il-fenil), oksadiazolil-fenil (npr. [l,3,4]oksadiazol-2-il-fenil ili [l,2,4]oksadiazol-5-il-fenil), triazolil-fenil (npr. triazol-l-il-fenil ili [l,2,3]triazol-4-il) ili tetrazolil-fenil (npr. tetrazol-l-il-fenil ili tetrazol-5-il-fenil) radikale.
Posebno, primer Ha3 radikala može da obuhvati triazolil-fenil, npr. 3-(triazolil)-fenil ili 4-(triazolil)-fenil.
Dalje, kao poseban primer Ha3 radikala može da bude 3-[l,2,3]triazol-4-il-fenil ili 4-[l,2,3]triazol-4-il-fenil.
Kao neograničavajući primer R61- supstituisanih derivata Ha3 možemo pomenuti {1N-(R61)-[l,2,3]triazolil}-feml, kao što je npr. {lN-(R61)-[3,2,3]triazol-4-il}-fenil, like 3-{1 N-(R61)-[ 1,2,3]triazol-4-il} -fenil ili 4- {1 N-(R61)-[ 1,2,3]triazol-4-il}-fenil.
Kao primer R61- supstituisanih Ha3 radika posebno možemo pomenuti, na primer, 3-[lN-(R61)-l,2,3-thazol-4-il]-fenil ili 4-{lN-(R61)-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil, gde R61 je-T2-N(R611)R612, gde
T2 je dimetilen ili trimetilen , i
R611 i R612 zajedno uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju piperidino, pirolidino, morfolino ili 4N-metil-piperazino radikal; kao što je npr. 4-{l-(2-morfolin-4-il-etil)-[l,2,3]triazol-4-il}-feniI ili 4-{l-(2-piperidin-l-il-etil)-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil.
Ha4 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine delimično zasićeni kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa beznenovim prstenom bez heteroatoma i jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz grupe koju čine fenil i naftil, pri čemu su date heteroaril i aril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i pri čemu je Ha4 vezan preko datog aril ostatka za osnovnu molekulsku grupu.
Posebna realiacija Ha4 radikala odnosi se na heteroaril-fenil radikale, posebno 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikale.
Sledeća posebna realizacija Ha4 radikala odnosi se na heteroaril-fenil radikale, naročito 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikale, pri lemu je heteroaril ostatak veza poreko benzenovog prstena za fenil ostatak.
Ha4 može da obuhvati, bez ograničenja na iste, indolinil-fenil, izoindolinil-fenil, (1,2,3,4-tetrahidrohinolinil)-fenil ili (l,2,3,4-tetrahidroizohinolinil)-fenil, (2,3-dihidrobenzofuranil)-fenil, (2,3-dihidrobenzotiofenil)-fenil, (benzo[ 1,3]dioksolil)-fenil, (2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil)-fenil, hromanil-fenil, chromenil-fenil ili (2,3-dihidrobenzo[l,4]oksazinil)-fenil.
Posebno, primeri Ha4 radikala mogu da obuhvate (benzo[l,3]dioksolil)-fenil, npr. 3-(benzo[l,3]dioksolil)-fenil ili 4-(benzo[l,3]dioksolil)-fenil, kao stoje, na primer, (benzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil, npr. 3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil ili 4-
(benzo[ 1,3]dioksol-5-il)-fenil.
Posebno, primeri Ha4 radikala moguda obuhvate (2,3-dihidrobenzoluranil)-fenil, npr. 3-(2,3-dihidrobenzofuranil)-fenil ili 4-(2,3-dihidrobenzofuranil)-fenil, kao što je, na primer, (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil ili (2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-fenil, npr. 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil ili 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil.
Dalje, primeri Ha4 radikala mogu da obuhvate 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil.
Har2 označava monociklični 5- ili 6-člani nezasićen heteroaromatični prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. Har2 može da obuhvati, bez ograničenja, tiofen, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, pirazol, triazol, tiadiazol, oksadiazol, piridin, pirimidin, pirazin ili piridazin.
Posebno, primer Har2 radikala može da bude piridin.
Cyc\ označava prstenasti sistem formule Ia, koji je vezan za atom azota karboksamidne grupe preko A ostatka. Cycl može da obuhvati, bez ograničenja, 2-aminofenil supstituisan saR71 i/ili R72
Naročito, primer Cycl radikala može da bude 2-aminofenil.
Naftil, sam ili kao deo druge grupe, uključujući naftalen-l-il i naftalen-2-il.
U skladu sa pronalaskom, treba napomenuti,da kada su vezana dva strukturna dela jedinjenja pronalaska, ona su povezana prekosastavnog dela koji ima značenje "veza", ond asu dati delovi direktno vezan jedan za drugi jednostrukom vezom.
Kada R61 ima značenje -U-T3-N(R613)R614, gde U označava -C(0)NH-, onda R61 je - C(0)NH-T3-N(R613)R614 radikal.
Kao što je poznato prosečnom stručnjaku, izrazi morfolino, 4N-(l-4C-aIkil)-piperazino, pirolidino i slični odnose se na morfolin-4-il, 4N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il, pirolidin-l-il i slične.
Generalno, osim ako je drugačije naznačeno, navedene heterociklične grupe se odnose na sve njihove moguće izomerne oblike.
Heterociklične grupe navedene u daljem tekstu, osim ako je drugačije naznačeno, se odnose posebno na sve moguće pozicione izomere.
Tako, na primer, izraz piridil ili piridinil, sam ili kao deo drage grupe, obuvhata piridin-2-il, piridin-3-il i piridin-4-il.
Sastavni delovi koji su po izboru supstituisani kao što je navedenom, mogu da budu supstituisani, osim ako je drugačije naznačeno, u bilo kom mogućem položaju.
Karbociklične grupe, same ili kao deo drugih grupa, mogu da budu supstitusane određenim supstituientima ili osnovnim molekulskim grupama, osim ako je drugačije naznačeno, na bilo kom ugljenikovom atomu u prstenu.
Heterociklične grupe, same ili kao deo drugih grupa, mogu da budu supstitusane određenim supstituientima ili osnovnim molekulskim grupama, osim ako je drugačije naznačeno, na bilo kom mogućem položaju, kao stoje npr. na bilo kom ugljenikovom atomu u prstenu ili atomu azota u prstenu.
Prstenovi koji sadrže kvaternizovane atome azota u prstenu imino-tipa (-N=) poželjno nisu kvaternizovane na ovim atomima azota na prstenu imino-tipa naveedenim supstituentim ili osnovnim molekulskim grupama.
Za svaki heteroatom heterocikličnog prstena sa nezadovoljavajućim valencama se pretpostavlja da imaju atom(e) vodonika da ispune valence.
Kada se promenljiva javlja više od jedan put u bilo kom sastavnom delu, svaka definicija je nezavisna.
Odgovarajuće soli jedinjenja formule I - u zavisnosti od supstitucije- su sve adicione soli sa kiselinama ili soli sa bazama. Posebno možemo pomenuti farmakološki podnošljive neorganske i organske kiseline i baze koje se uobičajeno koriste u farmaciji. One pogodne su, sa jedne strane, nerastvorne u vodi i, posebno, adicione soli sa kiselinama koje su rastvorne u vodi kao što je, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, beznojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina kao što je (-)-L-jabučna kiselina ili (+)-D-jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina kao što je (+)-L-vinska kiselina ili (-)-D-vinska kiselina ili mezo-vinska kiselina, pamoeva kiselina, stearinska kiselina, toluenesulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoic kiselina, kiselina su upotrebljene za dobijenja soli u zavisnosti od toga da li je u pitanju mono- ili više-bazna-kiselina i u zavisnosti od toga koja je so željena u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom drugom.
U skladu sa prethodno datim, kao dodatne kiseline, koje se mogu upotrebiti za dobijanje mogućih soli jedinjenja formule I, možemo pomenuti i one odabrane od adipinske kiseline, L-aksorbinke kiseline, L-asparaginske kiseline, benzensulfonske kiseline, 4-acetamido-benzojeve kiseline, (+)-kamforne kiseline, (+)-kamfor -10-sulfonske kiseline, kaprilne kiseline (oktanske kiseline), dodecilsulfonske kiseline, etan-l,2-disulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, 2-hidroksi-etansulfonske kiseline, mravlje kiseline, galactarne kiseline, gentizinkse kiseline, D-glukoheptonske kiseline, D-glukuronske kiseline, glutaminske kiseline, 2-okso-glutarne kiseline, hipurinske kiseline, mlečne kiseline kao što je D-mlečna kiselina ili L-mlečna kiselina, malonske kiseline, bademove kiseline kao što je (+)-bademova kiselina ili (-)-bademova kiselina, naftalen -1,5-disulfonske kiseline, naftalen -2-sulfonske kiseline, nikotiinske kiseline, palmitinske kiseline, piroglutaminske kiseline kao što je L-piroglutaminska kiselina, jodovodonične kiseline, ciklaminske kiseline, tiocijanic kiselina, 2,2-dihlorsirćetna kiselina, glicerofosforna kiselina, 1-hidroksi-2-natfoeve kiselina, saliciklične kiseline, 4-aminosaliciklične kiseline, gikolne kiseline, oleinske kiseline, glutarne kiseline, cinaminske kiseline, karponske kiseline, izobuterne kiseline, propionske kiseline, kaprilne kiseline, undecilenske kiseline i orotne kiseline.
Sa druge strane, soli sa bazama su - u zavisnosti od supstitucije- takođe pogodne. Kao primere soli sa bazama možemo pomenuti litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, magnezijum, titanijum, amonijum, meglumin ili gvanidinijum soli, koje su ovde takođe upotrebljene za dobijenje soli u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili u različitom.
Farmakološki netolernatne soli, koje s emogu dobit, na primer, ka proizvodi tokom postupka dobijanja jedinjenja prema pronalasku na industrijskom nivou, se konvertuju u farmakološki podnošljive soli prema procesima koji su poznati prosečnom stručnjaku.
Prema teoriji, jedinjenja formule I pronalaska kao i njihove soli mogu da sadrže, npr. kada su izolovane u kristalnom obliku, i različite količine rastvarča. Prema tome, obimom pronalaska obuhvaćeni su i svi solvati, posebno svi hidrati jedinjenja formule I.
U jednoj realizaciji pronalaska, soli jedinjenja formule I obuhvataju soli jedinjenja formule I sa hlorovodoničnom kiselinom.
Supstituenti R61 i R62 jedinjenja formule I mogu se vezati u bilokom položaju Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3, Ha4 ili Ahl radikal, pri čemu je naglasak dat vezivanju za terminalni prsten;
u sledećoj realizaciji, Ql je monosupstituisan saR61, i je Aal, Hhl, Hal ili Ahl, gde je naglasak dat na vezivanje R61 za terminalni prsten; i u drugoj realizaciji, R6 je Aal, Hal ili Ha2, od kojih je svaki monosupstituisan sa R61, pri čemu je naglasak dat na vezivanje R61 za terminalni prsten;
u narednoj realizciji, R6 je Aal, Hhl, Hal, Ha2 ili Ahl, od kojih je svaki monosupstituisan sa R61, pri čemu je naglasak dat na vezivanje R61 za terminalni prsten; u sledećoj realizaciji, R6 je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3 ili Ahl, od kojih je svaki monosupstituisan sa R61, pri čemu je naglasak dat na vezivanje R61 za terminalni prsten; u narednoj realizaciji, R6 je Ha2, Ha3 ili Ha4, od koji je svaki nesupstituisan.
U skladu sa pronalaskom, terminal prsten Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3, Ha4 ili Ahl se odnosi na one delove prstena ovih radikala koji nisu direktno vezani za TI ostatak.
Prosečan stručnjak će na osnovu svgo iskustav i znanja, predvideti određene kombinacije različitih karakteristika navedenu u tekstu opisa predmetnog pronalaska za hemijski manje stabilna jedinjenja. Ovo važi, na primer, na određena jedinjenja, u kojima na način koji poboljšava hemijsku stabilnost - dva heteroatoma (S, N ili O) bi bila direktno vezana ili razdvojena jednim atomom ugljenika. Ova jedinjenja u skaldu sa pronalaskom, u kojima kombinacija prethodno navedenih supstituenata ne dovodi do hemijski manje stabilnih jedinjenja, su preferentna.
Posebno treba napomenuti jedinjenja formule I prema aspektu A predmetnog pronalaska : _gde
Rl je vodonik ili 1 -4C-alkil,
R2 je vodonik ili l-4C-alkil,
R3 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
R4 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
R5 je vodonik ili l-4C-alkil,
R6 je -T1-Q1, in which
TI je veza,
ili
Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3, Ha4 ili Ahl,
ili
Ql je nesupstituisan, i je Ha2, Ha3 ili Ha4,
gde
R61 je l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, hidroksil, trifluorometil, halogen, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkilsulfbnilarnino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, di-l-4C-alkilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ili -V-T5-Het4, u kojima
T2 je veza ili l-4C-alkilen,
R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkilkarbonil, ili l-4C-alkilsulfonil,
R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-( 1 -4C-alkil)-piperazino,
U je-O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je 2-4C-alkilen,
R613 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkvtkarbonil, ili l-4C-alkilsulfonil,
R614 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 is morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(1 -4C-alkil)-piperazino,
T4 je veza iii l-4C-alkilen,
Het3 je 1 N-(l-4C-alkil)-piperidinil ili lN-(l-4C-alkil)-pirolidinil,
V je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T5 je veza, ili l-4C-alkilen,
Het4 je 1 N-(l-4C-alkil)-piperidinil ili lN-(l-4C-alkil)-pirolidinil,
R62 je l-4C-alkil,
Aal jebifenil,
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe,
koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i koji su zajedno vezani jednostrukom vezom,
Ahl je fenil-heteroaril radikal sastavljen od fenil grupe i heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, gde su date fenil i heteroaril grupe zajedno vezane jednostrukom vezom, i gde je Ahl vezan preko naznačenog heteroaril ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
Hal je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu su date heteroaril i fenil grupe zajedno vezani jednostrukom vezom, i gde je Hal vezan preko naznačnog fenil ostatka za osnovnu molekulsku grupu ;
Ha2 je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu su naznačene heteroaril i fenil grupe zajedno vezane jednostrukom vezom, i gde je Ha2 vezan vezan preko naznačnog fenil ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
Ha3 je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5-člani heteroaril radikali sa tri ili čeiti heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, gde su date heteroaril i fenil grupe zajedno povezane jednostrukom vezom, i gde je Ha3 preko naznačnog fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Ha4 je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine delimično zasićeni kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa beznenovim prstenom bez heteroatoma i jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, priu čemu su naznačene heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha4 vezan preko naznačnog fenil ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti jedinjenja formule I prema aspektu A predmetnog pronalaska : gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-TI-Ql, gde
TI je veza,
ili
Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62 na terminalnom prsteni, i je Aal, Hhl, Hal. Ha2, Ha3,Ha4ili Ahl,
Ili
Ql je nesupstituisan, i je Ha2, Ha3 ili Ha4,
gde
R61 je l-2C-a!kil, l-2C-alkoksi, hidroksil, trifluorometil, halogen, hidroksi-l-2C-alkil, 1-2C-alkilsulfonilamino, l-2C-alkilkarbonilamino, di-l-2C-alkilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ili -V-T5-Het4, gde
T2 je veza ili prav lanac 1 -4C-alkilena,
R611 je vodonik, l-2C-alkil, 3-5C-cikloalkil, l-2C-alkoksi-2-3C-alkil, 1-2C-alkilkarbonil, ili l-2C-alkilsulfonil,
R612 je vodonik ili l-2C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični rpsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(l-2Calkil)-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je prav lanac 2-4C-alkilena,
R613 je vodonik, l-2C-alkil, 3-5C-cikloalkil, l-2C-alkoksi-2-3C-alkil, 1-2C-alkilkarbonil, ili l-2C-alkilsulfonil,
R614 je vodonik ili l-2C-alkil,
ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(l-2C-alkil)-piperazino,
T4 je veza ili prav lanac l-4C-alkifena,
Het3 je lN-(l-2C-alkil)-piperidinil ili lN-(l-2C-alkil)-pirolidinil,
V je-O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T5 je veza ili prav lanac l-4C-alkilena,
Het4 je lN-(l-2C-alkil)-piperidinil ili lN-(l-2C-alkil)-pirolidinil,
R62 je l-2C-alkil,
Aal je U-bifenil-3-il ili l,l'-bifenil-4-il,
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe,
koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i koji su zajedno povezani preko jednostruke veze,
Ahl je fenil-heteroaril radikal sastavljen od fenil grupe i heteroaril grupe odabrane iz skupa koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, gde su date fenil i heteroaril grupe vezane zajedno preko jednostruke veze, i gde je Ahl vezan preko naznačenog heteroaril ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
Hal je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroairl)-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu u naznačene heteroaril i fenil grupe vezane zajedno preko jednostruke veze, i wgde je naznačen Hal vezan poreko datog fenil ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
Ha2 je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu su date heteroaril i fenil grupe zajedno vezane preko jednostruke veze, i gde je Ha2 preko fenil grupe vezan za osnovnu molekulsku grupu, Ha3 je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine monociklični 5-člani heteroaril radikali sa tri ili četiri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu su heteroaril i fenil gruoc zajedno vezane preko jednostruke veze, i gde Ha3 je vezan preko datog fenil ostatka za za osnovnu molekulsku grupu,
Ha4 je 3-(heteroairl)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine delimično zasićen kondenozovan biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa benznenovim prstenom bez heteroatoma i jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu su date heteroaril i fenil grupe zajedno vezane preko jednostruke veze, i gde je Ha4 vezan preko datog fenil ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti jedinjenja formule 1 prema aspektu A predmetnog pronalaska gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-TI-Ql, gde
T1 je veza,
ili
Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62 na terminalnom prstenu, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3,Ha4iliAhl,ili
Ql je nesupstituisan, i je Ha2, Ha3 ili Ha4,
gde
R61 je metil, metoksi, hidroksil, trifluorometil, hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614,-T4-Het3, ili -V-T5-Het4, gde
T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 1 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil, 2-metoksietil, acetil ili metilsulfonil,
R612 je vodonik ili metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični ring Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4-metil-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil, 2-metoksietil, acetil ili metilsulfonil, R614 je vodonik ili metil,
or R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4-metil-piperazino,
T4 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
Het3 je 1 -metil-piperidinil ili 1-metil-pirolidinil,
V je -0- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T5 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
Het4 je 1-metil-piperidinil ili 1-metil-pirolidinil,
R62 je metil,
Aal je 1,1 '-bifenil-3-il, ili 1,1 '-bifenil-4-il,
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe, koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine pirolil, furanil, tiofenil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, i koje su zajedno povezane preko jednostruke veze,
kao što je, na primer,
Hhl je piridinil-tiofenil, tiazolil-tiofenil, pirazolil-tiofenil, bipiridil, pirazolil-piridinil, ili tiazolil-piridinil,
Ahl je fenil-heteroaril radikal sastavljen od fenil grupe i heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine pirolil, furanil, tiofenil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, pri čemu su date fenil i heteroaril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ahl preko naznačene heteroaril grupe vezan za terminalni prsten,
kao što je, na primer,
Ahl je fenil-tiofenil, ili fenil-piridinil,
Hal je 3-(heteroairl)-fenil ili 4-(heteroairl)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz grupe koju čine pirolil, furanil, tiofenil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, i fenil grupe, gde su date heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Hal preko naznačenog fenil ostatka vezan za za osnovnu molekulsku grupu,
kao što je, na primer,
Hal je 3-(piridinil)-fenil, 3-(tiazolil)-fenil, 3-(pirazolil)-fenil, 3-(izoksazolil)-fenil, 4-(piridinil)-fenil, 4-(tiazolil)-fenil, 4-(pirazolil)-fenil, ili 4-(izoksazolil)-fenil,
Ha2 je 3-(heteroairl)-fenil ili 4-(heteroairl)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, indazolil, benzimidazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzofurazanil, benzotriazolil, benzothiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, indolizinil i nafhridinil, i fenil grupe, pri čemu su heteroaril i fenil grupe zajedno vezani preko jednostruke veze, i gde je Ha2 preko datog fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
kao što je, na primer,
Ha2 je 3-(indolil)-fenil, ili 4-(indolil)-fenil,
Ha3 je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroairl)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine tiadiazolil, oksadiazolil, triazolil i tetrazolil, i fenil grupe, pri čemu su date heteroaril i fenil grupe zajedno vezane preko jednostruke veze, i gde je Ha3 vezan preko fenil ostatka za osnovnu molekulsku grupu, kao što je, na primer,
Ha3 je 3-(triazoliI)-fenil, ili 4-(triazolil)-fenil,
Ha4 je 3-(heteroairl)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal svaki sastavaljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine indolinil, izoindolinil, 1,2,3,4-tetrahiđrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 2,3-dihiđrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotiofenil, benzo[l,3]dioksolil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxinil, hromanil, hromenil i 2,3-dihidrobenzo[ 1,4]oksazinil, i fenil grupe, gde su heteroaril i fenil grupe zajedno vezane preko jednostruke veze, i gde je Ha3 vezan preko naznačnog fenil ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
kao što je, na primer,
Ha4 je 3-(benzo[l,3]dioksolil)-fenil, 4-(benzo[l,3]dioksolil)-fenil, 3-(2,3-dihidrobenzofuranil) fenil, ili 4-(2,3-dihidrobenzofuranil)-fenil,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti jedinjenja formule 1 prema aspektu A predmetnog pronalaska gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl -Ql, in which
TI je veza;
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Ahl, gde
Aal je l,l'-bifenil-3-il, ili l,l'-bifenil-4-il,
kao što je, na primer,
3'-(R61)-l,l'-bifenil-3-iI, 4'-(R61)-l,l'-bifenii-3-il, 3'-(R61)-l,r-bifenil-4-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il,
Ahl je fenil-tiofenil, ili fenil-piridinil,
kao što je, na primer,
[3-(R61)-fenil]-tiofenil, [4-(R61)-fenil]-tiofenil, [3-(R61)-fenil]-piridinil ili [4-(R61)-fenilj-piridinil,
npr. 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-il ili 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-il,
gde
R61 je metoksi, hidroksil, trifluorometil, hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614,-T4-Het3, ili -V-T5-Het4, gde
T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil, 2-metoksietil, acetil ili metilsulfonil, R612 je vodonik ili metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4-metil-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 je metil,
R614 je metil,
ili R613 i R6T4 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični ring Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4-metil-piperazino,
T4 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
Het3 je 1-metil-piperidinil ili 1-metil-pirolidinil,
V je-O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T5 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
Het4 je 1-metil-piperidinil ili 1-metil-pirolidinil;
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalmnom prstenu, i je Hhl ili Hal, gde
Hhl je piridinil-tiofenil, ili bipiridil,
kao što je, na primer,
[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofenil ili [6-(R61)-piridin-3-il]-tiofenil,
npr. 5-[2-(R61)-piridin-4-yi]-tiofen~2-il ili 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-il,
ili
[2-(R61)-piridin-4-il]-piridinil ili [6-(R61)-)-piridin-3-il]-piridinil, npr. 2-[2-(R61)-piridin4-il]-piridin-4-il, 2-[6(R61)-piridin-3-il]-piirdin-4-il, 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-il ili 6-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-3-il,
Hal je 3-(piridinil)-fenil, ili 4-(piridinil)-fenil,
kao što je, na primer,
3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil,
gde
R61 je metoksi, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza,
R611 je vodonik ili metil,
R612 je vodonik ili metil,
ili R611 and R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični ring Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino;
ili
Ql je 3-(l-metil-pirazolil)-fenil, 4-(l-metil-pirazolil)-fenil,
3-(metil-tiazolil)-fenil, 4-(metil-tiazoliI)-fenil,
3-(dimetil-izoksazolil)-fenil, 4-(dimetil-izoksazolil)-fenil,
(l-metil-pirazolil)-tiofenil,
(1 -metil-pirazolil)-piridinil,
(metil-tiazolil)-tiofenil,
(metil-tiazolil)-piridinil,
3-(benzo[l,3]dioksolil)-fenil, 4-(benzo[l,3]dioksolil)-fenil, 3-(2.3-dihidrobenzofuranil)-fenil, 4-(2,3-dihidrobenzofuranil)-fenil,
3-(l-metil-indolil)-fenil, ili 4-(l-metil-indolil)-fenil,
kao što je, na primer,
3-(l-metil-pirazol-4-il-fenil, 4-(l-metil-pirazol-4-il)-fenil,
3-(2-metil-tiazol-4-il-fenil, 4-(2-metil-tiazol-4-ii)-fenil,
3- (3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 4-(3,5-đimetil-izoksazol-4-il)-fenil, (l-metil-pirazol-4-il)-tiofenil npr. 5-(l -metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il, (l-metil-pirazol-4-il-piridinil npr. 6-(l-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-il ili 2-(l-metil-pirazol-4- il)-piridin-4-il,
(2-metil-tiazol-4-il-tiofenil npr. 5~(2-metil-tiazol-4-il-tiofen-2-il,
(2-metil-tiazol-4-il)-piridinil npr. 6-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-3-il ili 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-il,
3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil, 4-(bcnzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil, 3~(2,3-dihiđrobenzofuran-5-il)-fenil, 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, 3-(l-metil-indol-5-il)-fenil ili 4-(l-metil-indol-5-il)-fenil;
ili
Ql is 3-[lN-(R61)-pirazolil]-fenil, 4-[lN-(R61)-pirazolil]-fenil, [lN-(R61)-pirazolil)-tiofenil,
[ 1 N-(R61 )-pirazolil)-piridinil,
3-[lN-(R61)-triazolil]-fenil, ili 4-[lN-(R61)-triazolil]-feml,
kao što je, na primer,
3-[lN-(R61)-pirazol-4-il]-fenil,4-[lN-(R61)-pirazol-4-il]-fenil,
[lN-(R61)-pirazol-4-il)-tiofenilnpr. 5-[lN-(R61)-pirazol-4-il)-tiofen-2-il, [lN-(R61)-pirazol-4-il)-pindinil npr. 2-[lN-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-4-il ili 6-[lN-(R61 )-pirazol-4-il)-piridin-3-il.
3-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fenil ili 4-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fenil,
gde
R61 je -T2-N(R611)R612, ili -T4-Het3, in which
T2 je dimetilen ili trimetilen,
R611 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil, 2-metoksietil, acetil ili metilsulfonil, R612 je vodonik ili metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4-metil-piperazino,
T4 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
Het3 je 1-metil-piperidinil ili 1-metil-pirolidinil;
R7 je hidroksil;
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti i jedinjenja formule 1 prema aspektu A predmetnog pronalaska gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza;
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Ahl, gde
Aal jel,l'-bifenil-3-il, ili l,l'-bifenil-4-il,
kao što je, na primer,
3'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-il, 4,-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il,
Ahl je fenil-tiofenil, ili fenil-piridinil,
kao što je, na primer,
[3-(R61)-fenil]-tiofenil, [4-(R61)-fenil]-tiofenil, (3-(R61)-fenil]-piridinil ili [4-(R61>-fenilj-piridinil,
npr. 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 6-[3-(R61)-feml]-piridin-3-il ili 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-il,
gde
R61 je metoksi, hidroksil, trifluorometil, hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimctilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614,-T4-Het3, ili -V-T5-Het4, gde
T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil, 2-metoksietil, acetil ili metilsulfonil, R612 je vodonik ili metil,
Ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4-metil-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 je metil,
R614 je metil,
Ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4-metil-piperazino,
T4 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
Het3 je 1-metil-piperidinil ili l-metil-pynrolidinil,
V je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T5 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
Het4 je 1-metil-piperidinil ili 1-metil-pirolidinil;
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Hhl ili Hal, gde
Hhl je piridinil-tiofenil, ili bipiridil,
kao što je, na primer,
[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofenil ili [6-(R61)-pindin-3-il]-tiofenil,
npr. 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-il ili 5-[6-(R61)-piriđin-3-il]-tiofen-2-il, ili [2-(R61)-piridin-4-il]-piridinil ili [6-(R61)-piridin-3-il]-piridinil, npr. 2-[2-(R61)piridin-4-il]-piridin-4-il, 2-[6(R61 )-piridin-3-il]-piridin-4-il, 6-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-3-il ili 6-[6-(R61 )-piridin-3-il]-piridin-3 -li,
Hal je 3-(piridinil)-fenil, ili 4-(piridinil)-fenil,
kao što je, na primer,
3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenil, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenil, 4-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil, in which
R61 je metoksi, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza,
R611 je vodonik ili metil,
R612 je vodonik ili metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino;
ili
Ql je 3-(l -metil-pirazolil)-fenil, 4-( 1 -metil-pirazolil)-fenil,
3-(metil-tiazolil)-fenil, 4-(metil-tiazolil)-fenil,
3-(dimetil-izoksazolil)fenil, 4-(dimetil-izoksazolil)-fenil,
(l-metil-pirazolit)-tiofenil,
(1 -metil-pirazolil)-piridinil,
(metil-tiazolil)-tiofenil,
(metil-tiazolil)-piridinil,
3-(benzo[ 1,3]dioksoIil)-fenil, 4-(benzo[ 1,3]dioksolil)-fenil, 3-(2,3-dihidrobenzofuranil)-fenil, 4-(2,3-dihidrobenzofuranil)-fenil,
3-(l-metil-indolil)-fenil, ili 4-(l-metil-indolil)-fenil,
kao što je, na primer,
3-(l-metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-(l-metil-pirazol-4-il)-fenil,
3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil,
3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, (l-metil-pirazol-4-il)-tiofenil npr. 5-(l-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il, (l-metil-pirazol-il)-piridinil npr. 6-(l-metil-pirazol-4-il-piridin-3-il ili 2-(l-metil-pirazol-4-il)-piridin-4-il
(2-metil-tiazol-4-il)-tiofenil npr. 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-il,
(2-metil-tiazol-4-il)-piridinil npr. 6-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-3-il ili 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-il,
3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil, 4-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil, 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, 3-(l-metil-indol-5~il)-fenil ili 4-(l-mehl-indol-5-il)-fenil; ili
Ql is 3-[lN-(R61)-pirazolil]-fenil, 4-[lN-(R61)-pirazolil]-fenil,
[ 1 N-(R61 )-pirazolil)-tiofenil,
[ 1N-(R61 )-pirazolil)-piridinil,
3-[lN-(R61)-triazolil]-fenil, ili 4-[lN-(R61)-triazolil]-feml,
kao što je, na primer,
3-[ 1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenil, 4-[ 1 N-(R61 )-pirazol-4-il]-fenil,
[lN-(R61)-pirazol-4-il)-tiofenil npr. 5-[lN-(R61 )-pirazol-4-il)-tiofen-2-il, [lN-(R61)-pirazol-4-il)-piridinil npr. 2-[lN-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-4-il ili 6-[lN-(R61 )-pirazol-4-il)-piridin-3-il,
3-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fenil ili 4-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fenil, in which R61 je -T2-N(R611)R612, ili -T4-Het3, gde
T2 je dimetilen ili trimetilen,
R611 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil, 2-metoksietil, acetil ili metilsulfonil, R612 je vodonik ili metil, ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4-metil-piperazino,
T4 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
Het3 je 1-metil-piperidinil ili 1-metil-pirolidinil;
R7 je 2-aminofenil;
i soli ovih jedinjenja.
Dalje, posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu A predmetnog pronalaska
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,inwhich
TI je veza;
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Ahl, gde
Aal je l,l'-bifenil-3-il, ili l,l'-bifenil-4-il,
kao što je, na primer,
3'-(R61)-l,l"-bifenil-3-il, 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il,
Ahl je fenil-tiofenil, ili fenil-piridinil,
kao što je, na primer,
[3-(R61)-fenil]-tiofenil, [4-(R61)-fenil]-tiofenil, [3-(R61)-fenil]-piridinil ili [4-(R61)-fenilj-piridinil,
npr. 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-il ili 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-il,
gde
R61 je odabran od 3-morfolin-4-il-propil, 2-morfolin-4-il-etil, morfolin-4-il-metil, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil, (4-metil-piperazin-1 -il)-metil, 3-pirolidin-1 -il-propil, 2-pirolidin-1-il-etil, pirolidin-l-il-metil, 3-piperidin-l-il-propil, 2-piperidin-1-il-etil, piperidin-l-il-metil, 3-morfolin-4-il-propoksi, 2-morfolin-4-il-etoksi, 3-pirolidin-l-il-propoksi, 2-pirolidin-1-il-etoksi, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi, 3-(l-metil-piperidin-4-il)-propoksi, 2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi, 3-piperidin-l-il-propoksi, 2-piperidin-1-il-etoksi, đimetilaminometil, 2-dimetilamino-etil, 3-dimetilamino-propil, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoil, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-metil-piperazino, hidroksi, trifluorometil, metoksi, (2-dimetilamino-etilamino)-karbonil, (2-metoksi-etilamino)metil, aminometil, acetilamino-metil, metilsulfonilamino-metil, ciklopentilaminometil, ciklopropilaminometil i hidroksimetil;
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Hhl ili Hal, gde
Hhl je piridinil-tiofenil, ili bipiridil,
kao što je, na primer,
[2-(R61 )-piridin-4-il]-tiofenil ili [6-(R61 )-piridin-3-il]-tiofenil,
npr. 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-il ili 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-il,
ili
[2-(R61)-piridin-4-il]-piridinil ili [6-(R61)-piridin-3-il]-piridinil,
npr. 2-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-4-il, 2-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-3-il, 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-il ili 6-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-3-il,
Hal je 3-(piridinil)-fenil, ili 4-(piridinil)-fenil,
kao što je, na primer,
3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 3-[6-(R61)-pindin-3-il]-fenil, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil,
gde
R61 je odabran od metilsulfonilamino, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-metil-piperazino, hidroksi, trifluorometil i metoksi;
ili
Ql je 3-(l-meti)-pirazo)-4-il)-fenil, 4-(l-metil-pirazol-4-il)-fenil, 3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil,
3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 4-(3,5-dimctil-izoksazol-4-il)-fenil, (l-metil-pirazol-4-il)-tiofenil npr. 5-(l -metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il, (l-metil-pirazol-4-il-4-piridinil npr. 6-(l-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-il ili 2-(l-metil-pirazol-4-il)-piridin-4-il,
(2-metil-tiazol-4-il)-tiofenil npr. 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-il, (2-metil-tiazol-4-il)-piridinil npr. 6-(2-metil-tiazol-4-ilypiridin-3-il ili 2-(2-metil-tiazol-4-ilypiridin-4-il,
3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-fcnil, 4-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil, 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, 3-(l-metil-indol-5-il)-fenil, ili 4-(l-metil-indol-5-il)-fenil;
ili
Ql je 3-[lN-(R61)-pirazol-4-il]-fenil, 4-[lN-(R61)-pirazol-4-il]-fenil, [lN-(R61)-pirazol-4-il)-tiofenil npr. 5-[lN-(R61)-pirazol-4-il)-tiofcn-2-il, [lN-(R61)-pirazol-4-il)-piridinil npr. 2-[lN-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-4-il ili 6-[lN-(R61)-pirazol-4-il)-piridin-3-il,
3-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fenil, ili 4-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fenil,
gde
R61 je odabran od 3-morfolin-4-il-propil, 2-morfolin-4-il-et.il, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil, 3-pirolidin-l-il-propil, 2-pirolidin-1-il-etil, 3-piperidin-l-il-propil, 2-piperidin-l-il-etil, 2-dimetilamino-etil i 3-dimetilamino-propil; R7 je hidroksil;
i soli ovih jedinjenja.
Dalje, posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu A predmetnog pronalaska,
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza;
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Ahl, gde Aal je l,l'-bifenil-3-il, ili l,l'-bifenil-4-il,
kao što je, na primer,
3'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il,
Ahl je fenil-tiofenil, ili fenil-piridinil,
kao što je, na primer,
[3-(R61)-fenil-tiofenil, [4-(R61)-fenil]-tiofenil, [3-(R61)-fenilj-piridinil ili [4-(R61> fenil]-piridinil,
npr. 5-[3-(R61)- fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-il ili 6-[4-(R61)-fenil]-piridin-3-il,
gde
R61 je odabran od 3-morfolin-4-il-propil, 2-morfolin-4-il-etil, morfolin-4-il-metil, 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil, 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil, (4-metil-piperazin-1 -il)-metil, 3-pirolidin-1 -il-propil, 2-pirolidin-1-il-etil, pirolidin-1 -il-metil, 3-piperidin-l-il-propil, 2-piperidin-1-il-etil, piperidin-1-il-metil, 3-morfolin-4-il-propoksi, 2-morfolin-4-il-etoksi, 3-pirolidin-l-il-propoksi, 2-pirolidin-1-il-etoksi, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi, 3-(l-metil-piperidin-4-il)-propoksi, 2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi, 3-piperidin-l-il-propoksi, 2-piperidin-1-il-etoksi, dimetilaminometil, 2-dimetilamino-etil, 3-dimetilamino-propil, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoil, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-metil-piperazino, hidroksi, trifluorometil, metoksi, (2-dimetilamino-etilamino)-karbonil, (2-metoksi-etilamino)metil, aminometil, acetilamino-metil, metilsulfonilamino-metil, ciklopentilaminometil, ciklopropilaminometil i hidroksimetil;
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Hhl ili Hal, gde
Hhl je piridinil-tiofenil, ili bipiridil,
kao što je, na primer,
[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofenil ili [6-(R61)-piridin-3-il]-tiofenil,
npr. 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-il ili 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-il, ili [2-(R61)-piridin-4-il]-piridinil ili [6-(R61)-piridin-3-il]-piridinil,
npr. 2-[2-(R61)-piridin-4-il]-piirdin-4-il, 2-[6-(R61)-piridin-3-il]-piirdin-4-il, 6-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-3-il ili 6-[6-(R61 )-piridin-3-il]-piridin-3-il,
Hal is 3-(piridinil)-fenil, ili 4-(piridinil)-fenil,
kao što je, na primer,
3-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenil, 3-[6-(R61 )-piridin-3-il]-fenil, 4-[2-(R61 )-piridin-4-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piirdin-3-il]-fenil,
gde
R61 je odabran od metilsulfonilamino, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-metil-piperazino, hidroksi, trifluorometil i metoksi;
ili
Ql je 3-(l -metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-(l -metil-pirazol-4-il)-fenil, 3-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil,
3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, (l-metil-pirazol-4-il)-tiofenil npr. 5-(l-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il, (l-metil-pirazol-4-il)-piridinil npr. 6-(l-metil-pirazol-4-il)-piirdin-3-il ili 2-(l-metil-pirazol-4-il)-piridin-4-il, (2-metil-tiazol-4-il)-tiofenil npr. 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-il,
(2-metil-tiazol-4-il)-piridinil npr. 6-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-3-il ili 2-(2-metil-tiazol-4-il)-piridin-4-il,
3-(benzo[ 1,3]dioksol-5-il)-fenil, 4-(benzo[ 1,3]dioksol-5-il)-fenil, 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, 3-(l-metil-indol-5-il)-fenil, ili 4-(l-metil-indol-5-il)-fenil;
ih
Ql je 3-[lN-(R61)-pirazol-4-il]-fenil, 4-[lN-(R61)-pirazol-4-il]-fenil,
[ 1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-tiofenil npr. 5 -[ 1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-tiofen-2 -il, [lN-(R61)-pirazol-4-il)-piridinil npr. 2-[lN-(R61)-pirazol-4-il)-piirdin-4-il ili 6-[lN-(R61 )-pirazol-4-il)-piridin-3-il,
3-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fcnil, ili 4-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fenil,
gde
R61 je odabran od 3-morfolin-4-il-propil, 2-morfolin-4-il-er.il, 3-(4-metil-piperazin-1 - il)-propil, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil, 3-pirolidin-l-il-propil, 2-pirolidin-1-il-etil, 3-piperidin-l-il-propil, 2-piperidin-1-il-etil, 2-dimetilamino-etil i 3-dimetilamino-propil;
R7 je 2-aminofenil;
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu A predmetnog pronalaska gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je -T1-Q1, in which
TI je veza,
Ql je odabran iz grupe koju čine: 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il,3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-4-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-4-il, 4'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-3-il, 4'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-4-il, 3'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-3-il, 3'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifcnil-3-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifcnil-4-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-il, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi]-bifenil-3-il, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi]-bifenil-4-il, 3'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-il, 3'-[2-(4-metil-piperazin- l-il)-etoksil-bifenil-4-il,
4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-3-il, 4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-4-il, 3'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-3-il, 3'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-4-il, 3'-(3-pirolidin-1 -il-propoksi]-bifenil-4-il, 4'-(3-pirolidin-1 -il-propoksi]-bifenil-4-il, 3'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-3-il, 4'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-3-il, 4'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-il, 3'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-il, 4'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-3-il, 3'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-3-il,
4'-(2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi)-bifenil-4-il, 4'-(2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi)-bifenil-3-il,
3'-(2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi)-bifenil-4-il, 3'-(2-(l-metil-pipeirdin-4-il)-etoksi)-bifenil-3-il,
2'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il,
2'-dimetilaminornetil-bifenil-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 3'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-4-il, 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil)-bifenil-4-il, 4'-[(2-dimetilamino-etilarnino-karbonil]-bifenil-3-iI, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-3-il,
2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 4'-rnetilsulfonilarnino-bifenil-4-il, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-3-il, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-3-il, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-il, 4<*->metilsulfonilamino-bifenil-3-il, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-il, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-il,
3'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-il, 3'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-il,
3'-acetamido-bifenil-4-il, 4'-acetamido-bifenil-4-il, 3'-acetamido-bifenil-3-il, 4'-acetamido-bifenil-3-il,
3'-amino-bifenil-4-il, 3'-dimetilamino-bifenil-4-il, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-il, 4'-hidroksibifenil-4-il, 3'-trifluorometil-bifenil-4-il, 4'-metoksi-bifenil-4-il, 3'-amino-bifenil-3- il, 3'-dimetilamino-bifenil-3-il, 4'-morfolin-4-il-bifenil-3-il, 4'-hidroksi-bifenil-3-il, 3'-trifluorometil-bifenil-3-il, 4'-metoksi-bifenil-3-il, 4'-amino-bifeniI-4-il, 4'-dimetilamino-bifenil-4-il, 3'-morfolin-4-il-bifenil-4-il, 3'-hidroksi-bifcnil-4-il, 4'-trifluorometil-bifenil-4-il,
3'-metoksi-bifenil-4-il, 4'-amino-bifenil-3-il, 4'-dimetilamino-bifenil-3-il, 3'-morfolin-4-il-bifenil-3-il, 3'-hidroksi-bifenil-3-il, 4'-tritluorometil-bifenil-3-il i 3'-metoksi-bifenil-3-il, 4'-(2-metoksi-etilarnino)rnetil-bifenil-3-il, 4'-(2-metoksi-etilarnino)metil-bifenil-4-il, 3'-(2-metoksi-etilarnino)metil-bifenil-3-il, 3'-(2-metoksi-etilamino)metil43ifenil-4-il, 4'-aminometil-bifenil-3-il, 4'-aminometil-bifenil-4-il, 3'-aminometil-bifenil-3-il, 3'-aminometil43ifenil-4-il,
4'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-il, 4'-(metilsulfonilamino)-rnetil-bifenil-4-il, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-il, 3'-(metilsulfonilarnino)-metil-bifenil-3-il, 4'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-il, 4'-(metilsulfonilamino)-irietil-bifenil-3-il, 3'-(acetilamino)-metilbifenil-4- il, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-il,
4'-ciklopentilaminometil-bifenil-4-il, 4'-ciklopentilaminometil-bifenil-3-il, 3'-ciklopentilaminometil-bifenil-4-il, 3'-ciklopentilaminometil-bifenil-3-il, 4'-ciklopropilaminometil-bifenil-3-il, 4'-ciklopropilaminometil-bifenil-4-il, 3 -ciklopropilaminometil-bifeni 1-3-il, 3'-ciklopropilaminometil-bifenil-4-il, 3'-hidroksimetil-bifenil-4-il, 3'-hidroksimetil-bifenil-3-il,
4'-hidroksimetil-bifenil-4-il, 4'-hidroksimetil-bifenil-3-il,
5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-il,
5- (l-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il,
6- (l-metil-pirazol-4-il)-piirdin-3-il,
2'-(4-metil-piperazin-1 -il)-2,4'-bipiridil-5-il
5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-il,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 543-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2- il,
5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-il,
5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-fenil]-tiofen-2-il, 5-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksij-fenil} -tiofen-2-il,
5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il,
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il, 5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofcn-2-il, 6- (4-dimetilaminometil-fenil)-piirdin-3-il, 6-(3-dimetilaminometil-fenil)-piirdin-3-il, 6-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-il, 6-[3-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-3- il,
5-(3-aminometil-fenil-tiofen-2-il, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(metilsulfonilammo)-metil-fenil]-tioten-2-il, 5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-il, 5-(4-aminometil-fenil)-tiofen-2-il, 5-[4-(acetilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(metilsulfonilarnino)-metil-fenil]-tiofcn-2-il, 5-(3-dimetilsulfamoil-fcnil)-tiofen-2-il, 4- [2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil, 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piirdin-4-il]-fenil,
4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenil,
4-(6-metoksi-piirdin-3-il)-fenil, 3-(6-metoksi-piirdin-3-il)-fenil,
3- (l-metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-(l-metil-pirazol-4-il)-fenil,
4- (3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 4-(l-metil-indol-5-il)-fenil, 3-(l -metil-indol-5-il)-fenil,
4- {1 -(2-morfolin-4-il-etil)-[ 1,2,3]triazol-4-il]-fenil, 4- {1 -(2-piperidin-1 -il-etil-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil, 3-{l-(2-morfolin-4-il-etil)-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil, 3-{l-(2-piperidin-1 -il-etil)-[ 1,2,3]triazol-4-il} -fenil,
4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, i 4-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil, 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, i 3-(benzo[ 1,3]dioksol-5-il)-fenil,
R7 je hidroksil,
i soli ovih jedinjenja.
Dalje, posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu A predmetnog pronalaska
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
Ql je odabran iz grupe koju čine: 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-4-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-4-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-4-il, 4'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-3-il, 4'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-4-il, 3'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-3-il, 3'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)4>ifenil-4-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-il, 3'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-il, 4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-il, 4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-4-il, 3'-[2-(4-metiI-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-il, 3'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-4-il,
4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-3-il, 4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-4-il, 3'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-3-il, 3'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-4-il, 3'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-4-il, 4'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-4-il,
3'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-3-il, 4'-(3-pirolidin-l-il-propoksi]-bifenil-3-il, 4'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-il, 3'-[3-4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifcnil-4-il, 4'-[3-(4-metil-piperazin-l -il)-propoksi]-bifenil-3-il, 3'-[3-(4-metil-piperazin-l - il)-propoksi]-bifenil-3-il,
4'-(2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi)-bifenil-4-il, 4'-(2-(l-metil-pipeirdin-4-il)-etoksi)-bifenil-3-il,
3'-(2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi)-bifenil-4-il, 3'-(2-(l-metil-pipeirdin-4-il)-etoksi)-bifenil-3-il,
2'-dirnetilaminometil-bifenil-4-il, 4'-dirnetilarninometil-bifenil-4-il, 2'-dimetilaminornetil-bifenil-3-il, 4'-dimetilaminornetil-bifenil-3-il, 3'-dirnetilairiinornctil-bifcnil-4-il, 3'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-4-il, 4'-[(2-dirnetilarnino-etilamino)-karbonil]-bifenil-4-il, 4'-[(2-dimetilamino-etilarnino)-karbonil]-bifenil-3-il, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifenil-3-il,
2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 2'-metilsulfonilamino-bifenil-3-il, 3'-metilsulfonilamino-bifenil-3-il, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-il, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-3-il, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-il, 4'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-il,
3'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-il, 3'-dimetilsulfamoil-bifenil-3-il,
3'-acetamido-bifenil-4-il, 4'-acetamido-bifenil-4-il, 3'-acetamido-bifenil-3-il, 4'-acetamido-bifenil-3-il,
3'-amino-bifenil-4-il, 3'-dimetilamino-bifenil-4-il, 4'-morfolin-4-il-bifenil-4-il, 4'-hidroksibifenil-4-il, 3'-trifluorometil43ifenil-il, 4'-metoksi-bifenil-4-il, 3'-amino-bifenil-3-il, 3'-dimetilamino-bifenil-3-il, 4'-morfolin-4-il-bifenil-3-il, 4'-hidroksi-bifenil-3-il, 3'-trifluorometil-bifenil-3-il, 4'-metoksi-bifenil-3-il, 4'-amino-bifenil-4-il, 4'-dimetilamino-bifenil-4-il, 3'-morfolin-4-il-bifenil-4-il, 3'-hidroksi-bifenil-4-il, 4'-trifluorometil-bifenil-4-il, 3'-metoksi-bifenil-4-il, 4'-amino-bifeniI-3-il, 4'-dimetilamino-bifenil-3-il, 3'-morfolin-4-il-bifenil-3-il, 3'-hidroksi-bifenil-3-il, 4'-trifluorometil-bifenil-3-il i 3'-metoksi-bifenil-3-il, 4'-(2-metoksi-etilarnino)metil-bifenil-3-il, 4'-(2-metoksi-etilamino)metiI-bifenil-4-il, 3'-(2-metoksi-etilamino)metil-bifenil-3-il, 3'-(2-mctoksi-etilarnino)rnetil-bifenil-4-il, 4'-aminometil-bifenil-3-il,4'-aminometil-bifenil-4-il, 3'-aminometil-bifenil-3-il, 3'-aminometil-bifenil-4-il,
4'-(acetilamino)-metil-bifenil-4-il, 4'-(metilsulfonilarnino)-metil-bifenil-4-il, 3'-(acetilamino)-metil-bifenil-3-il, S'-^etilsulfonilaminoj-metil-bifenil-S-il, 4'-(acetilamino)-
meti 1-bi fenil - 3 - i 1, 4'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-3-il, 3'-(acetilamino)-metilbifenil-4- il, 3'-(metilsulfonilamino)-metil-bifenil-4-il,
4'-ciklopenulaminometil-bilenil-4-il, 4'-ciklopentilaminometil-bifenil-3-il, 3'-ciklopentilaminometil-bifenil-4-il, 3'-ciklopentilaminometil-bifenil-3-il, 4'-ciklopropilaminometil-bifenil-3-il, 4'-ciklopropilaminometil-bifenil-4-il, 3'-ciklopropilaminometil-bifenil-3-il, 3'-ciklopropilaminoinetil-bifenil-4-il, 3'-hidroksimetil-bifenil-4-il, 3'-hidroksimetil-bifenil-3-il,
4'-hidroksimetil-bifenil-4-il, 4'-hidroksimetil-bifenil-3-il,
5- [2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-il,
5- (l-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il,
6- (l-metil-pirazol-4-il)-piirdin-3-il,
2'-(4-metil-piperazin-1 -iI)-2,4'-bipiridil-5-il
5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-il,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2- il,
5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-il,
5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-fenil}-tiofen-2-il, 5-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-fenil}-tiofen-2-il,
5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il,
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il, 5-(3-dimctilaminometil-fenil)-tiofen-2-il, 6- (4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-il, 6-(3-dimeti]aminometil-fenil)-piirdin-3-il, 6-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-il, 6-[3-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-fenil]-piridin-3- il,
5-(3-aminometil-fenil)-tiofen-2-il, 5-[3-(acetilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(metilsulfonilamino)-metil-feniJ]-tiofen-2-il, 5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-il, 5-(4-aminometil-fenil)-tiofen-2-il, 5-[4-(acetilamino)-metil-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(metilsulfonilamino)-metil-feni]]-tiofen-2-il, 5-(3-dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-il, 4- [2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil, 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil,
4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenil,
4-(6-metoksi-piirdin-3-il)-fenil, 3-(6-metoksi-piirđin-3-il)-fenil,
3- ( 1 -metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-( 1 -metil-pirazol-4-il)-fenil,
4- (3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 4-(l-metil-indol-5-il)-fenil, 3-(l-metil-indol-5-il)-fenil,
4- {1 -(2-morfolin-4-il-etil)-[ 1,2,3]triazol-4-il} -feni 1, 4- {1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-[l,2,3]triazol-4-il)-fen^ piperidin-l-il-etil)-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil,
4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, i 4-(benzo[l,3]dioksoI-5-il)-fenil, 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, i 3-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil,
R7 je 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska gde
Rl je vodonik ili l-4C-alkil,
R2 je vodonik ili l-4C-alkil,
R3 je vodonik ili l-4C-alkil,
R4 je vodonik ili l-4C-alkil,
R5 je vodonik ili l-4C-alkil,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
ili
Q1 je supstituisan sa R61 i/ili R62, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3 ili Ahl,
ili
Ql je nesupstituisan, i je Ha2 ili Ha3,
gde
R61 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, halogen, hidroksi-l-4C-alkil, l-.4C-alkilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, di-l-4C-alkilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, or-U-T3-N(R613)R614, gde T2 je veza ili l-4C-alkilen,
R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,
R612 je vodonik ili l-4C-alkil,
Ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(1 -4C-alkil)-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je 2-4C-alkilen,
R613 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil,
R614 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(1 -4C-alkil)-piperazino, R62 je l-4C-alkil,
Aal jebifenil,
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe,
koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz skupa koji čine azot, kiseonik i sumpor, i
koje su zajedno povezane preko jednostruke veze,
Ahl je fenil-heteroaril radikal sastavljen od fenil grupe i heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, pri čemu su date fenil i heteroaril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ahl vezan preko heteroaril ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
Hal je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je dabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, gde su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Hal preko fenil ostatka vezan za za osnovnu molekulsku grupu,
Ha2 je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sda jednim, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane jednostrukom vezom, i gde je Ha2 preko fenil ostatka vezn za osnovnu molekulsku grupu,
Ha3 je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane skupa koji čine monociklični 5-člani heteroaril radikali sa tri ili četiri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, pri čemu su heteroaril i fenil grupa zajedno vezani jednostrukom vezom, i pri čemu je Ha3 preko datog fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-T1-Q1, in which
TI je veza,
Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62 na terminalnom prstenu, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2 ili Ahl,
gde
R61 je l-2alkil, l-2C-alkoksi, halogen, hidroksi-l-2C-alkil, l-2C-alkilsulfonilamino, 1-2C-alkilkarbonilamino, di-l-2C-alkilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde
T2 je veza ili prav lanac 1 -4C-alkilena,
R611 je vodonik, l-2C-alkil, 3-5C-cikloalkil ili l-2C-alkoksi-2-3C-alkil,
R612 je vodonik ili l-2C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het 1, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(1 -2C-alkil)-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je prav lanac 2-4C-alkilena,
R613 je vodonik, l-2C-alkil, 3-5C-cikloalkil ili l-2C-alkoksi-2-3C-alkil,
R614 je vodonik ili l-2alkil,
ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, R62 je l-2C-alkil,
Aal je l,l'-bifenil-3-il ili l,l'-bifenil-4-il,
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i tiofenil grupe, pri čemu su heteroaril i tiofenil grupa zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Hhl preko naznačenog tiofenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Ahl je fenil-tiofenil,
Hal je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, pri čemu su date heteroaril i fenil grupe zajedno povezane jednostrukom vezom, i gde je Hal preko datog fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Ha2 je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, pri čemu su heteroaril i fenil grupe zajedno vezane preko jednostruke veze, i gde Ha2 je preko fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
U sledećoj relaizaciji, posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska,
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62 na terminalnom prstenu, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2 ili Ahl,
gde
R61 je l-2C-alkil, 1 -2C-alkoksi, hidroksil, trifluorometil, halogen, hidroksi-l-2C-alkil, l-2C-alkilsulfonilamino, l-2C-alkilkarbonilamino, di-l-2C-alkilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, in which
T2 je veza ili l-4C-alkilen sa pravim lancem,
R611 je vodonik, I -2alkil, 3-5C-cikloalkil ili 1 -2C-alkoksi-2-3C-alkil,
R612 je vodonik ili 1 -2C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(l-2C-alkil)-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je 2-4C-alkilen sa pravim lancem,
R613 je vodonik, l-2C-alkil, 3-5C-cikloalkil ili 1-2C-alkoksi-2-3C-alkil,
R614 je vodonik ili l-2C-alkil,
ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, R62 je l-2C-alkil,
Aal je l,l'-bifenil-3-il ili l,l'-bifenil-4-il,
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i tiofenil grupe, pri čemu su heteroaril i tiofenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Hhl preko tiofenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Ahl je fenil-tiofenil ili fenil-piridinil,
Hal je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, pri čemu su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Hal preko fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Ha2 je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, pri čemu su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha2 preko fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Ahl, gde
Aal je l,l'-bifenil-3-il ili l,l'-bifenil-4-il,
Ahl je fenil-tiofenil,
R61 je metoksi, hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde T2 je veza bond, metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je vodonik, metil, ciklopropil ili 2-metoksietil,
R612 j e vodonik i li meti 1,
ili R61 li R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-metil-piperazino,
U je -0- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 je vodonik, metil, ciklopropil ili 2-metoksietil,
R614 je vodonik ili metil,
ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Hhl ili Hal, gde
Hhl je piridinil-tiofenil,
Hal je 3-(piridinil)-fenil ili 4-(piridinil)-fenil,
R61 je metoksi, ili -T2-N(R611) R612, m which
T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je vodonik, metil, ciklopropil ili 2-metoksietil,
R612 je vodonik ili metil,
Ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je 3-(lN-metil-pirazolil)-fenil, 4-(l N-metil-pirazolil)-fenil,
3-(l N-metil-indolil)-fenil ili 4-(l N-metil-indolil)-fenil,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Druga jedinejnja koje posebno treba napomenuti su i jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska
gde Rl, R2, R3, R4 i R5 su svi vodonik,
R6 je-T1-Q1, in which
TI je veza,
Q je (lN-metil-pirazolil)-tiofenil,
3-(dimetil-izoksazolil)-fenil ili 4-(dimetil-izoksazolil)-fenil,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti i ona jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska
gde:
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je -TI-Ql, gde
TI je veza,
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Ahl, gde Aal je l,l'-bifenil-3-il ili l,l'-bifenil-4-il,
Ahl je fenil-tiofenil ili fenil-piridinil,
R61 jeis metoksi, hidroksil, trifluorometil, hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, -T2-N(R611) R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde
T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil ili 2-metoksietil,
R612 je vodonik ili metil,
Ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-metil-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil ili 2-metoksietil,
R614 je vodonik ili metil,
ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Hhl ili Hal, gde
Hhl je piridinil-tiofenil ili bipiridil,
Hal je 3-(piridinil)-fenil ili 4-(piridinil)-fenil,
R61 je metoksi, ili -T2-N(R611) R612, in which
T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil ili 2-metoksietil,
R612 je vodonik ili metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-metil-piperazino,
Ili
Ql je 3-(lN-metil-pirazolil)-fenil, 4-(lN-metil-pirazolil)-fenil, (lN-metil-pirazolil)-tiofenil, (lN-metil-pirazolil)-piridinil,
3-(metil-tiazolil)-fenil, 4-(metil-tiazolil)-fenil,
(metil-tiazolil)-tiofenil, (metil-tiazolilj-piridinil,
3-(dimetil-izoksazolil)-fenil, 4-(dimetil-izoksazolil)-fenil,
3-(lN-metil-indolil)-fenil ili 4-(lN-metil-indolil)-fenil,
R7 is hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba naglasiti i ona jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Ahl, gde
Aal je l,l'-bifenil-3-il ili 1 ,l'-bifenil-4-il,
Ahl je fenil-tiofenil,
R61 je hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, - T2-N(R611) R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je metil, ciklopropil ili 2-metoksietil,
R612 je vodonik ili metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-,
T3 jes dimetilen ili trimetilen,
R613 je metil,
R614 je metil,
Ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je supstituisan sa R61 on the terminal, ring, i je Hhl ili Hal, gde
Hhl je piridinil-tiofenil,
Hal je 3-(piridinil)-fenil ili 4-(piridinil)-fenil,
R61 je metoksi, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza,
R611 je vodonik ili metil,
R612 je vodonik ili metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je 3-(lN-metiL-pirazolil)-fenil, 4-(lN-metil-pirazolil)-fenil,
3-(lN-meti)-indolil)-fenil ili 4-(lN-metil-indolil)-fenil,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja koja posebno treba napomenuti su i ona jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska
gde
Rl, R2, R3, R4 i R5 su svi vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
Q je (1 N-metil-pirazol-4-il)-tiofenil,
3-(dimetil-izoksazolil)-fenil ili 4-(dimetil-izoksazolil)-fenil,
i soli ovih jedinjenja.
U sledećoj realizacij, posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-T1-Q1, in which
TI je veza,
Ql je 2<*->(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 2'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il ili 4'-(R61)-l,r-bifenil-4-il, gde R61 je metoksi, hidroksil, trifluorometil, hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde
T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil ili 2-metoksietil,
R612 je vodonik ili metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
U je -O- (kiseonik),
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
U je -C(0)NH-,
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 je metil,
R614 je metil,
ili
Ql je 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(R61)-feml]-tiofen-2-il, 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-il, 6-[3-(R61)-fenil]-piridin-3-il ili 6-[4-(R61)-fenil]-piirdin-3-il, gde
R61 je metoksi, hidroksil, trifluorometil, hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde
T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
ili
R611 je metil, ciklopropil, ciklopentil ili 2-metoksietil,
R612 je vodonik,
ili
R611 je vodonik,
R612 je vodonik,
ili
R611 je metil,
R612 je metil,
ili R611 and R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
U je -O- (kiseonik),
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-il ili 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-il, in gde R61 je amino, metoksi, dimetilamino, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza,
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je 2-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-4-il, 2-[6-(R61)-piridin-3-il]-piirdin-4-il, 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-6-il ili 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-6-il, in which R61 je amino, metoksi, dimetilamino, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza,
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piriđin-3-il]-fenil, gde
R61 je amino, metoksi, dimetilamino, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza,
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je 3-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil, (lN-metiI-pirazol-4-iI)-tiofen-2-il, 6-( 1 N-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-il, 5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-il,
3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 3-(lN-metil-indol-5-il)-fcnil ili 4-(lN-metil-indol-5-il)-fenil,
R7 is hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Naročito treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je -TI -01, gde
TI je veza,
Ql je2'-(R61)-l,r-bifenil-3-il, 2'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifenil-3-il, 3'-R61)-l,l'-bifenil-4-il, 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il ili 4'-(R61)-l, 1 '-bifenil-4-il, gde
R61 je hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, - T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je metil, ciklopropil ili 2-metoksietil,
R612 je vodonik ili metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
U je -O- (kiseonik),
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
U je -C(0)NH-,
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 je metil,
R614 je metil,
ili
Q1 je 5-[3-(R61 )-fenil]-tiofen-2-il ili 5-[4-(R61 )-fenil]-tiofen-2-il, gde
R61 je -T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je metil,
R612 je metil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
U je -O- (kiseonik),
T3 je dimetilen ili trimetilen,
R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde
Het2 je morfolino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-il ili 5-[6-(R61)-piridin-3-il]-tiofen-2-il, gde R61 je amino, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza,
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil, 3-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piridin-3-il]-fenil, gde
R61 je amino, metoksi, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza,
R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
ili
Ql je 3-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil, 3-(lN-metil-indol-5-il)-fenil ili 4-(lN-metil-indol-5-il)-fenil,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska koja treba p osebno pomenuti su ona jedinjenja
gde
Rl, R2, R3, R4 i R5 su svi vodonik,
R6 je-Tl-QI,gdw
TI je veza,
Q je 5-(lN-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il,
3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil ili 4-(3,5-dimctil-izoksazol-4-il)-fenil,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno treba napomenuti i ona jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI jev eza,
Ql je odabran iz skupa koji čine : 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il,
3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il,
4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-il,
4,-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-3-il,
4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3-il,
4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-il,
4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi]-bifenil-3-il,
4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifenil-3-il,
2,-dirnetilarninornetil-biferiil-4-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 2'-dimetilarninometil-bifenil-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-biferiil-4-il,
4'-[(2-dimetilamino-etilarnino)-karbonil]-bifenil-4-il,
4'-[(2-dimetilamino-etilarnino)-karbonil]-biferiil-3-il,
2'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il, 3'-rnetilsulfonilarnino-bifenil-4-il, 4'-metilsulfonilamino-bifenil-4-il,
4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-il,
3'-acetamido-bifenil-4-il, 4'-acetamido-bifenil-4-il,
4'-(2-metoksi-etilamino)metil-bifenil-3-il,
4'-ciklopropilaminometil-bifenil-3-il,
3'-hidroksimetil-bifenil-4-il,
5-[2-(4-metiI-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]~tiofen-2-il,
5-(lN-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-feniI]-tiofen-2-il,
5-[4-(morfoljn-4-il-irietil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-il,
5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-il,
5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-fenii)-tiofen-2-il,
5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il,
4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil, 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil,
4-[6-amino-piridin-3-il]-fenil, 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenil,
4-[6-metoksi-piirdin-3-il]-fenil, 3-[6-metoksi-piirdin-3-il]-fenil,
3- (lN-metil-pirazol-4-ilyfenil, 4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil,
4- (3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, and
4-( lN-metil-indol-5-il)feniI,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
U jednoj realizaciji, posebno treba napomenuti i jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
Ql je odabran iz skupa koji čine:
4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il,
4'-(3 -morfol in-4-i 1 -propoksi)-bi feni 1 -3 -i 1,
4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi]-bifenil-3-il,
4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il,
5-[2-(4-metil-piperain-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-il,
5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il,
4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-fenil,
3- [2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil,
4- [6-amino-piridin-3-il]-fenil, and
4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil.
R7 je hidroksil,
i soli ovih jedinjenja.
U sledećoj realizaciji, posebno treba napomenuti ona jedinjenja formule I prema aspektu B predmetnog pronalaska
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je -TI -Ql, gde
TI je veza,
Ql je odabran iz skupa koji čine:
4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il,
4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-il,
4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-il,
4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il,
5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-il,
5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il,
4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil,
3- [2-(4-metil-piperazin-l-il)piridin-4-il]-fenil,
4- [6-amino-piridin-3-il]-fenil, i
4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil,
R7 je 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
U prvoj realizaciji aspekta C (realizacija Cl) predmetnog pronalaska, jedinjenja prema apsketu C predmetnog pronalaska koje treba navesti su ona jedinjenja formule I
gde
Rl je vodonik, ili l-4C-alkil,
R2 je vodonik, ili l-4C-alkil,
R3 je vodonik, ili l-4C-alkil,
R4 je vodonik, ili l-4C-alkil,
R5 je vodonik, ili l-4C-alkil,
R6 je-Tl-Ql,gđe
TI je veza,
ili
Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3 ili Ahl,
ili
Ql je nesupstituisan, i je Ha2 ili Ha3,
gde
R61 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, halogen, ili -T2-N(R611)R612, gde T2 je veza ili l-4C-alkilen,
R611 je vodonik ili l-4C-alkil,
R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-metil-piperazino,
R62 je l-4C-alkil,
Aal jebifenil,
Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe,
koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i
koji su zajedno povezani preko jednostruke veze,
Ahl je fenil-heteroaril radikal sastavljen od fenil grupe i heteroaril grupe odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jendim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, pri čemu su fenil i heteroaril grupe zajedno poezane preko jednostruke veze, i gde je Ahl preko datog heteroaril ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Hal je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, pri čemu su heteroaril i fenil grupe povezane zajedno preko jednostruke veze, i gde je Hal preko datog fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Ha2 je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, gde su heteroaril i fenil grupa zajedno povezane jednostrukom vezom, i gde je Ha2 preko dato fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Ha3 je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz grupe koju čine monociklični 5-člani heteroaril radikali sa tri ili četiri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu su date heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha3 vezan prko fenil ostatka za osnovnu molekulsku grupu,
R7 i je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
U drugoj realizaciji aspekta C (realizacija Cl) predmetnog pronalaska, jedinjenja prema apsketu C predmetnog pronalaska koje treba navesti su ona jedinjenja formule I
gde
R1 je vodonik, ili 1 -4C-alkil,
R2 je vodonik, ili l-4C-alkil,
R3 je vodonik, ili l-4C-alkil,
R4 je vodonik, ili l-4C-alkil,
R5 je vodonik, ili l-4C-alkil,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
ili
Ql je supstituisan sa R61, i je Aal, Hal, Ha2 ili Ha3,
ili
Ql je nesupstituisan, i je Ha2 ili Ha3,
gde
R61 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, halogen, ili -T2-N(R611)R612, in which
T2 je veza ili 1 -4C-alkilen,
R611 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
R612 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prstenHetl, in which
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-metil-piperazino,
Aal je bifenil,
Hal je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane jednostrukom vezom, i gde je Hal preko datog fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Ha2 je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine kondenzovan biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupa, pri čemu su date heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha2 preko datog fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
Ha3 je heteroaril-fenil radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5-člani heteroaril radikali sa tri ili četir heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, pri čemu su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane jednostrukom vezom, igde je Ha3 preko datog fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu,
R7 is hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji Cl aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti su i ona jedinjenja formule I
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-T1-Q1, in vvhich
TI je veza,
ih
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal, Hhl, Hal ili Ahl,
ili
Ql je [lN-(l-4C-alkil)-indolil]-fenil, [lN-(l-4C-alkil)-pirazolil]-fenil, [1N-(1-4C-alkil)-imidazolil]-fenil,[lN-(l-4C-alkil)-triazolil]-fenil, [lN-(l-4C-alkil)-tetrazolil]-fenil, [lN-(l-4C-alkil)-benzimidazolil]-fenil, [lN-(l-4C-alkil)-benztriazolil]-fenil, ili [1N-(1-4C-alkil)-indazol]-fenil,
ili
Ql is [lN-(l-4C-alkil)-indolil]-tiofenil, [lN-(l-4C-alkil)-pirazolil]-tiofenil, [1N-(1-4C-alkil)-imidazolilJ-tiofenil, flN-(l-4C-alkil)-tirazolil]-tiofenil, [lN-(l-4C-alkil)-tetrazolil]-tiofenil, [lN-(l-4C-alkil)-benzimidazolil]-tiofenil, [lN-(l-4C-alkil)-benztriazolil]-tiofenil, ili [1 N-( 1 -4C-alkil)-indazol]-tiofenil,
ili
Ql je [mono- ili di-(l-4C-alkil)-izoksazolil]-feniI, ili [mono- ili di-(l-4C-alkil)-izoksazolil] -tiofenil,
gde
R61 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, halogen, ili-T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza ili l-4C-alkilen,
R611 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
R612 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-metil-piperazino,
Aal je l,l'-bifeml-4-il ili l,l'-bifenil-3-il,
Hhl je piridinil-tiofenil,
Hal je 3-(piridinil)-fenil ili 4-(piridinil)-fenil,
Ahl je fenil-tiofenil,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji C2 aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti su i ona jedinjenja formule I
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-TI-Ql, gde
TI je veza,
ili
Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Hal,
ili
Ql je [lN-(l-4C-alkil)-indolil]-fenil, [lN-(l-4C-alkil)-pirazolil]-fenil, [1N-(1-4C-alkil)-imidazolil]-fenil, [lN-(l-4C-alkil)-triazolil]-fenil, [lN-(l-4C-alkil)-tetrazolil]-fenil, [lN-(l-4C-alkil)-benzimidazolil]-fenil, [lN-(l-4C-alkil)-benztriazolil]-fenil, ili [1N-(1-4C-alkil)-indazol -feni 1,
gde
R61 je l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, halogen, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza ili 1-4C-alkilen,
R611 je vodonik ili l-4C-alkil,
R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-metil-piperazino,
Aal je l,l<*->bifenil-4-il ili l,l'-bifenil-3-il,
Hal je 3-(piridinil)-fenil ili 4-(piridinil)-fenil,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji Cl aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti su posebnoona jedinjenja formule I
gde
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je -TI -Ql, in vvhich
TI je veza,
ili
Ql je supstituisan sa R61 na piridinskom pstenu, i je 3-(piridinil)-fenil ili 4-(piridinil)-fenil,
ili
Ql je 2'-(R61)-l,r-bifenil-4-il, 3'-(R61)-l,r-bifenil-4-il, 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, 2<*->
(R61)-l,l'-bifeni-3-il, 3'-(R61)-1,1 '-bifcni 1-3-il ili 4'-(R61)-l,r-bifeml-3-il,
ili
Ql je supstituisan sa R61 na piridinskom ring, i je piridinil-tiofenil,
ili
Ql je supstituisan sa R61 na fenilnom prstenu, i je fenil-tiofenil,
ili
Ql je 3-[lN-metil-indolil]-fenil, 4-[lN-metil-indolil]-fenil, 3-[lN-metil-pirazolil]-fenil ili 4-[lN-metil-pirazolil]-fenil,
ili
Ql je [1 N-metil-pirazoIil]-tiofeml,
ili
Ql je 3-[dimetil-izoksazolil]-fcnil ili 4-[dimctil-izoksazolil]-fcnil,
gde
R61 je l-2C-alkoksi, amino, ili -T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen,
R611 je l-2C-alkil,
R612 je l-2C-alkil,
ili R611 and R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji C2 aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti su posbno ona jedinjenja formule f
u kojima
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je -T1-Q1, in which
TI je veza,
ili
Ql je supstituisan sa R61 na piridinskom prstenu, i je 3-(piridinil)-fenil ili 4-(piridinil)-fenil,
ili
Ql je 3'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il,
ili
Ql je 3-[lN-metil-indolil]-fenil, 4-[lN-metil-indolil]-fenil, 3-[lN-metil-pirazoIil]-fenil ili 4-[lN-metil-pirazolil]-fenil,
gde
R61 je l-2C-alkoksi, amino, ili-T2-N(R611)R612, gde
T2 je veza ili l-2C-alkilen,
R611 je l-2C-alkil,
R612 je l-2C-alkil,
ili R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji C1 aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti su i ona jedinjenja formule I
u kojima
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
ili
Ql je 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenil ili 4-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenil,
ili
Ql je 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil ili 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)] -feni 1,
ili
Ql je 3'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il,
ili
Ql je 5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-tiofen-2-il,
ili
Ql je 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il ili 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il,
ih
Ql je 3-(lN-metil-indol-5-il)-fenil, 4-(lN-metil-indol-5-il)-fenil, 3-(l N-metil-pirazol-4-il)-fenil ili 4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil,
ili
Ql je 5-(lN-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il,
ili
Ql je 3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il-fenil ili 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil,
gde
R61 je -T2-N(R611)R612, in which
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen,
ili
R611 i R612 su oba metil,
ili
R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino ili 4N-metil-piperaz.ino,
R7 je hidroksil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji Cl aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti su posebno ona jedinjenja formule I
u kojima
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-TI-Qlgde
TI je veza,
ili
Ql je 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenil ili 4-(6-metoksi-piirdin-3-il)-fenil,
ili
Ql je 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil ili 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil,
ili
Ql je SHRđlJ-U'-bifeniM-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il,
ili
Ql je 5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-tiofen-2-il,
ili
Ql je 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il ili 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il,
ili
Ql je 3-(lN-metil-indol-5-il)-fenil, 4-(lN-metil-indol-5-il)-fenil, 3-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil ili 4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil,
ili
Ql je 5-(lN-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il,
ili
Ql je 3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil ili 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil,
gde
R61 je-T2-N(R611)R612, gde
T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen,
ili
R611 i R612 su oba metil,
ili
R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino ili 4N-metil-piperazino,
R7 je 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji C2 aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti su posebno ona jedinjenja formule I
u kojima
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-TI-Ql, gde
TI je veza,
ili
Ql je 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenil ili 4-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenil,
ili
Ql je 3'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il ili 4'-(R61)-1,1 '-bifenil-4-il,
ili
Ql je 3-(lN-metil-indol-5-il)-fenil, 4-(lN-metil-indol-5-il)-fenil, 3-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil ili 4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil,
gde
R61 je-T2-N(R611)R612,gde
T2 je l-2C-alkilen,
R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde
Hetl je morfolino,
R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji Cl aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti su posebno ona jedinjenja formule I
u kojima
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
Ql je odabran od 3-(6-amino-piridin-3-iI)-fenil, 4-(-6-amino-piridin-3-il)-fenil, 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenil, 4-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenil,
3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil, 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil,
3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-il, 4'-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-bifenil-3-il,
2'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-il,
5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-tiofen-2-il,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-rnorfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3-(rnorfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il,
4- ( 1 N-metil-indol-5-il)-fenil, 3-(l N-metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-( 1 N-metil-pirazol-4-il)-fenil,
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il,
5-(lN-metil-pirazol-4-il)-tiofen-2-il, i
4- (3,5-dimcti l-izoksazol-4-i 1)-fenil,
R7 je hidroksil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji Cl aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba posebno naglasiti su ona jedinjenja formule I
u kojima
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je -T1-Q1, in vvhich
TI je veza,
Ql je odabran od 3-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil, 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenil, 4-(6-metoksi-piridin-3-il)-fenil,
3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil, 4-[2-(4-metil-piperain-l-il)-piridin-4-il)]-fenil,
3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-il, 4'-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-bifenil-3-il, 2'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il, 2'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifenil-3-il, 5- [2-(4-metil-piperazin-l-il)piridin-4-il)]-tiofen-2-il,
5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-
[3 -(morfolin-4-i 1 -metil)feni l]-tiofen-2 -i 1,
4- (lN-metil-indol-5-il)-fenil, 3-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil,
5- (4-dirnetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il,
5-(lN-metil~pirazol-4-il)-tiofen-2-il, i
4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil,
R7 is 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedinjenja prema realizaciji Cl aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti su i ona jedinjenja formule I
u kojima
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je -TI -Ql, in vvhich
TI je veza,
Ql je odabran od
4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil,
4- [2-(4-metil-piperazin-l-il)piridin-4-il)]-Fenil, 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil,
4'-(2-morfolin-4-il-ctil)-bifenil-3-il,
4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il,
5- [2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-tiofen-2-il,
4- (lN-metil-pirazol-4-il)-fenil, and
5- (4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il,
R7 je hidroksil,
i soli ovih jedinjenja..
Jedinjenja prema realizaciji Cl aspekta C predmetnog pronalaska, koje treba navesti, u sledećoj realizaciji, su i ona jedinjenja formule I
u kojima
Rl je vodonik,
R2 je vodonik,
R3 je vodonik,
R4 je vodonik,
R5 je vodonik,
R6 je-Tl-Ql,gde
TI je veza,
Ql je odabran od
4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil,
4- [2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil, 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piirdin-4-il)]-fenil,
4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il,
4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il,
5- [2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il)]-tiofen-2-il,
4- (l N-metil-pirazol-4-il)-fenil, i
5- (4-dimetilaminomctil-fenil)-tiofcn-2-il,
R7 je 2-aminofenil,
i soli ovih jedinjenja.
Od posebnog interesa su jedinjenja prema predmetnom pronalasku su ona koja su obuhvaćena obimom pronalaska, sama ili kada je moguće u kombinaciji sledećih realizacija
Realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenja formule I, u kojima Rl, R2, R3, R4 i R5 su svi vodonik.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R7 je hidroksil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R7 je 2-aminofenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R7 je Cycl ,pri čemu je u podreallizaciji Cycl je 2-fenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima TI je veza.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je supstituisan sa R61, i je Aal, Hal ili Ha2.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule 1, u kojima R6 je supstituisan sa R61, i je Ahl ili Hhl.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule 1, u kojima R6 je supstituisan sa R61, i je Ha3.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 3-(piridinil)-fenil ili 4-(piridinil)-fenil, od koji je dvaki supstituisan sa R61 na piridinil ostatku.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 3-(piridin-3-il)-fenil, 3-(piridin-4-il)-fenil, 4-(piridin-3-i1)-fenil,di 4-(piridin-4-il)-fenil, od koji je svaki supstituisan sa R61 na piridinil ostatku.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 3-(pindin-3-il)-fenil ili 4-(piridin-3-il)-fenil, od koji je svaki supstituisan sa R61 na piridinil ostatku.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 3-[6-(R61)-piriđin-3-il]-fenil ili 4-[6-(R61)-piridin-3~il]-fenil.
edeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja nule I, u kojima R6 je 3-(piridin-4-ii)-fenil ili 4-(piridin-4-il)-fenil, od koji je svakultuisan sa R61 na piridinil ostatku
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 3-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil or4-[2-(R61)-piridin-4-il]-fenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je l,l'-bifenil-4-il ili Lr-bifenil-3-il, svaki supstituisan sa R61 na terminalnom fenil ostatku.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 3'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il, 3'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule 1, u kojima R6je 3'-(R61 )-l, 1 f-bifeniI-4-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6je 3'-(R61 )-l, 1 '-bifenil-3-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-3-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojimaR6je<4>'-(R61)-l,<r->bifeml-3-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifenil-4-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je piridinil-tiofenil, koji je supstituisan sa R61 na piridinil ostatku.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 12-(R61)-piridin-4-il]-tiofenil, kao stoje npr. 5-[2-(R61)-piridin-4-il]-tiofen-2-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je [6-(R61)-piridin-3-il]-tiofenil, kao što je npr. 5-[6-(R61)-piridin--il]-tiofen-2-il.
deća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja ule I, u kojima R6 je bipiridil, which je supstituisan sa R61 na terminalnom piridinil
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je [2-(R61)-piridin-4-il]-piridinil, kao što je npr. 2-[2-(R61)-piridin-4-il]-piridin-4-il ili 6-[2-(R61 )-piridin-4-il]-piridin-3-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule 1, u kojima R6 je [6-(R61)-piridin-3-il]-piridinil, kao što je npr. 2-[6-(R61)-piridin-3-il]-piridin-4-il ili 6-[6-(R61 )-piridin-3-il]-piridin-3-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je fenil-tiofenil, koji je supstituisan sa R61 na fenil ostatku.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je [3-(R61)-fenil]-tiofenil, kao što je npr. 5-[3-(R61)-fenil]-tiofen-2-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je [4-(R61)-fenil]-tiofenil, kao što je npr. 5-[4-(R61)-fenil]-tiofen-2-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je fenil-piridinil, koji je supstituisan sa R61 na fenil ostatku.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je [3-(R61)-fenil]-piridinil, kao što je npr. 2-[3-(R61)-fenil]-piridin-4-il ili 6-[3-(R61)-fenil]-piriđin-3-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je [4-(R61)-fenil]-piridinil, kao što je npr. 2-[4-(R61)-fenil]-piridin-4-il ili 6-[4-(R6l)-fenil]-piridin-3-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je [lN-(l-4C-alkil)-indolil]-fenil ili [lN-(l-4C-alkil)-pirazolil]-fenii. J Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je [lN-(l-2C-alkil)-indol-5-il]-fenil ili [lN-(l-2C-alkil)-pirazol-4-il]-fenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 3-(l N-metil-pyazol-4-il)-fenil ili 4-(l N-metil-pirazol-4-il)-fenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je [lN-(l-2C-alkil)-pirazol-4-il]-piriđinil, kao što je npr. 2-(l N-metil-pirazol-4-il)-piridin-4-il ili 6-(l N-metil-pirazol-4-il)-piridin-3-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je triazolil-fenil, which je supstituisan sa R61 na triazolil ostatku
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je {lN-(R61)-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil, kao što je npr. 3-{l N-(R61 )-[l,2,3]triazol-4-il}-fenil ili 4-{l N-(R61)-[l,2,3]tirazoi-4-il}-fenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R61 je -T2-N(R611)R612.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, in vvhich T2 je veza.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima T2 je l-4C-alkilen, kao stoje npr. 1-2C-alkilen.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja' formule I, u kojima T2 je metilen.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjeni formule I, u kojima T2 je dimetilen. I
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima T2 je trimetilen.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R611 i R612 su oba vodonik.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R611 i R612 su oba metil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju morfolino prsten.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju 4N-metil-piperazino prsten.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju pirolidino prsten.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R611 i R612 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju piperidino prsten.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule 1, gde R61 je -0-T3-N(R613)R614.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, gde T3 je dimetilen.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, ge T3 je trimetilen.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, gde R613 i R614 su oba metil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, gde R613 i R614 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju morfolino ring.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, gde R613 i R614 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju 4N-metil-piperazino prsten.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, gde R613 i R614 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju pirolidino prsten.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, gde R613 i R614 zajedno i uključujući atoma azota, za koji su vezani, formiraju piperidino prsten.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, gde R61 je -T4-Het3, gde
T4 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen, i
Het3 je lN-metil-piperidin-4il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R61 je -0-T5-Het4, gde
T5 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen, i
Het4 je 1 N-metil-piperidin-4il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R61 je odabran od: 3-morfolin-4-il-propil, 2-morfolin-4-il-etil, morfolin-4-il-metil, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil, (4-metil-piperazin-1 -il)-metil, 3-pirolidin-1 -il-propil, 2-pirolidin-1 -il-etil, pirolidin-1-il-metil, 3-piperidin-1 -il-propil, 2-piperidin-1 -il-etil, piperidin-1 -il-metil, 3-morfolin-4-il-propoksi, 2-morfolin-4-il-etoksi, 3-pirolidin-l-il-propoksi, 2-pirolidin-1-il-etoksi, 3-(4-metil-piperazin-l-il-propoksi, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi, 3-(l-metil-piperidin-4-il)-propoksi, 2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi, 3-piperidin-1-il-propoksi, 2-piperidin-1-il-etoksi, dimetilaminometil, 2-dimetilamino-etil, 3-dimetilamino-propil, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoil, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-metil-piperazino, hidroksi, trifluorometil, metoksi, (2-dimetilamino-etilamino)-karbonil, (2-metoksi-etilamino)metil, aminometil, acetilamino-metil, metilsulfonilamino-metil, ciklopentilaminometil, ciklopropilaminometil i hidroksimetil; i R7 je hidroksil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, gde R61 je odabran od 3-morfolin-4-il-propil, 2-morfolin-4-il-etil, morfolin-4-il-metil, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil, (4-metil-piperazin-l-il)-metil, 3-pirolidin-l-il-propil, 2-pirolidin-1-il-etil, pirolidin-1-il-metil, 3-piperidin-1-il-propil, 2-piperidin-1-il-etil, piperidin-1-il-metil, 3-morfolin-4-il-propoksi, 2-morfolin-4-il-etoksi, 3-pirolidin-l-il-propoksi, 2-pirolidin-1-il-etoksi, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi, 3-(l-metil-piperidin-4-il)-propoksi, 2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi, 3-piperidin-1-il-propoksi, 2-piperidin-1-il-etoksi, dimetilaminometil, 2-dimetilamino-etil, 3-dimetilamino-propil, metilsulfonilamino, dimetilsulfamoil, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-metil-piperazino, hidroksi, trifluorometil, metoksi, (2-dimetilamino-etilamino)-karbonil, (2-metoksi-etilamino)metil, aminometil, acetilamino-metil, metilsulfonilamino-metil, ciklopentilaminometil, ciklopropilaminometil i hidroksimetil; i R7 je 2-aminofenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule 1, u kojima R6 je 4-(6-amino-piridin-3-il)-fenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)]-fenil.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 4'-dimetilaminometil-bifenil-4-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il)]-tiofen-2-il.
Sledeća realizacija jedinjenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima R6 je 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il.
Specijalna realizacija jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima Rl, R2, R3, R4 i R5 su svi vodonik, i R7 je hidroksil.
Naredna specijalna realizacija jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojima Rl, R2, R3, R4 i R5 su svi vodonik, i R7 je 2-aminofenil.
Treba napomenuti, da predmetni pronalazak takođe obuhvata jedan ili sve moguće kombinacije i pogrupe realizacija koje su prethodno definisane.
Primeri compounds u skladu sa pronalaskom mogu da obuhvate jedno od sledećih jedinjenja: 1. (E)-N-Hidroksi-3-{144-(l-metil-lH-indol-5-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 2. (E)-N-Hidroksi-3-{1 -[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 3. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-l H-pirol-3-il}-akrilamid, 4. (E)-3-{l-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-l H-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, 5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(6-m^ il}-akrilamid, 6. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(6-am il}-akrilamid, 7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3- {1 -[4-( 1 -metil-1 H-pirazol)-4-il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 8. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 9. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 10. (E)-3-{l-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-l H-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, 11. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-l H-pirol-3-il}-akrilamid, 12. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 13. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[3-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)benzensulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 14. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 15. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-l H-pirol-3-il}-akrilamid, 16. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 17. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[3-(6-amino-piridm-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 18. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-IH-piro^ 3-il}-akrilamid, 19. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 20. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3H2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-iU akrilamid, 21. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(2'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]^akrilamid 22. (E)N-hidroksi-3-[l-(3'-metansulfonilamino akrilamid 23. (E)-N-Hidroksi-3-[ 1 -(4'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-akrilamid 24. 4'-[3-((E)-2-Hidroksikarbamoil-vinil)-pirol-1 -sulfonil]-bifenil-4-karboksilic kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid, 25. 4'-[3-((E)-2-Hidroksikarbamoil-vinil)-pirol-1 -sulfonil]-bifenil-3-karboksilic kiselina (2-dimetitlamino-etil)-amid, 26. (E^-tl^'-Dimetilaminometil-bifenil^-sulfonilVlH-pirol-S-ilJ-N-hidroksi-akrilamid, 27. (E)-3-[l-(2'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 28. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 29. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[4'-(toluene-4-sulfonilamino)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 30. 3'-[3-((E)-2-Hidroksikarbamoil-vinil)-pirol-1 -sulfonil]-bifenil-4-karboksilic kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid, 31. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-^ akrilamid, 32. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'42-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-sulfo^^ pirol-3-il)-akrilamid, 33. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-benzensulfonil}-l H-pirol-3-il)-akrilamid, 34. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4,-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 35. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[4-( 1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-1H-pirol-3-il}-akrilamid, 36. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4,-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 37. (E)-34^1-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 38. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4H3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-sulfonil]-^ il}-akrilamid, 39. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-n^ akrilamid, 40. (E)-3-[l-(3'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-l H-pirol-3-il]-N-(2-amino-fenil)-akrilamid, 41. (E)-3-[l-(2'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfo^^ akrilamid, 42. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]4iofen-2-sulfom lH-pirol-3-il)-akrilamid, 43. (E)-N-'Hidroksi-3-{144^2-pirolidin-l-il-etoksi)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3 akrilamid, 44. 4'-{3-[(E)-2-(2-Amino-fenilkarbamoil)-vinil]-pirol-l-sulfonil}-bifenil-3-karboksilic kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid, 45. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4H3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il^ akrilamid, 46. (E)-3-{l-[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, 47. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-i 1]-akrilamid, 48. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(l-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-ilrakrilamid, 49. (E)-3-[l-(4'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(2-amino-fenil)-akrilamid, 50. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 51. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-3'-hidroksimetil-bifenil-4-sulfonil)-l H-pirol-3-il]-akrilamid, 52. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{ l-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 53. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 54. (E)N-Hidroksi-3- {1 -[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 55. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-fenil}-tiofen sulfonil)-1 H-pirol-3 -il]-akrilamid, 56. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)fenil]-tiofen-2-sulfonil}-pirol-3-il)-akrilamid, 57. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 58. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-bifenil-3-sulfonil}-l H-pirol-3-il)-akrilamid, 59. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(3'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-l H-pirol-3-il]-akrilamid, 60. (E)-Hidroksi-3- {1 -[5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 61. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-sulfony}-1 H-pirol-3-il)-akrilamid, 62. (E)-N-Hidroksi-3-{1 -[4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, i 63. (E)-3-[l-(4'-Ciklopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-l H-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, i njihove soli. Dalje, primeri jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu da obuhvate jedinjenje odabrano od 64. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-l H-pirol-3-il]-akrilamid, 65. (E)-3-[ 1 -(4-Benzo[ 1,3]dioksol-5-il-benzensulfonil)-1 H-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid,
66. (E)-3-[l-(3'-Amino-bifenil-4-sulfbnil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid,
67. (E)-N-Hidroksi-3-[ 1 -(^-hidroksi-bifeniM-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-akrilamid,
68. (E)-N-Hidroksi-3-(l-(4'-[2-( 1 -metil-pipeirdin-4-il)-etoksi]-bifenil-4-sulfonil}-1H-pirol-3-il)-akrilamid, 69. (E)-3-[l-(3'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonilil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 70. (E)-3-(l-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, 71. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4,-morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 72. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[3'-(3-pirolidin-1 -il-propoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il-akrilamid,
73. (E)-N-Hidroksi-3-(l -{3'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-sulfonil)-
1 H-pirol-3 -il)-akrilamid, 74. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3*-(3-morfolm^ il}-akrilamid, 75. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3,-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 76. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-4-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 77. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-sulfoml]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 78. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 79. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 80. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[3'-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 81. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[443-pirolidin-l-il-propoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il} -akrilamid,
82. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4,-metoksi-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid,
83. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4-[ 1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-[ 1,2,3]triazol-4-il]-benzensulfonil} -1 H-pirol-3-il)-akrilamid, 84. (E)-3-[l-(4'-Ciklopentilaminometil)-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 85. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-l H-pirol-3-il]-akrilamid, 86. (E-3-{l-[5-(3-Dimetilaminometil-feni)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, 87. (E)-3-[l-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 88. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 89. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[6-(4-dimetilam pirol-3-il}-akrilamid, 90. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-sulfoniI]-lH-piroi akrilamid, 91. (E)-3-[l-(4'-Aminometil-bifenil-3-sulofnil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 92. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{6-(4-(2-piroHdin-l-il-etoksi)-fenil]-piirdin-3-sulfonil}-lH^ pirol-3-il)-akrilamid, 93. (E)-3-[l-(4'-Aminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(2-amino-fem^ akrilamid, 94. (E)-3-{l-(5-(3-Aminometil-fenil)-t^ akrilamid, 95. (E)-N-(2-Amino-feni)-3-{l-[5-(4-d^ pirol-3-il}-akrilamid, 96. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(3'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonit)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 97. (E)-3-{l-[44Acetilamino-metil)43ifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(2-aminofenil)-akrilamid, 98. (E)-N-(2-Amino-feni)-3-{l-[4'-(metansulfonyamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-lH pirol-3-il}-akrilamid, 99.. (E)-N-Hidroksi-3-( 1 - {5-[4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-sulfonil} -1H-pirol-3-il)-akrilamid,
100. (E)-3- {1 -[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-1 H-pirol-3-il} -N-hidroksi-akrilamid,
101. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[ 1 -(4'-metansulfonilamino-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-akrilamid,
102. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid,
103. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[2'-(4-metil-piperazin-l-il)-[2,4'jbipiridinil-5-sulfom^
pirol-3-il}-akrilamid,
104. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid,
105. (E)-3-{l-[6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid,
106. 106. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(l-{5-[2-(4-metil)-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-sulfonil}-l H-pirol-3-il)-akrilamid,
107. (E)-N-(2-Amino-fenil)3-[l-(4'-morfolin-4-ilmetil-bifem
il]-akrilamid,
108. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3- {1 -[4'-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-bifenil-4-sulfonilj-1H-pirol-3-il)-akrilamid,
109. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4-[l -(2-piperidin-1 -il-etil)- 1H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid,
110. (E)-3-[l-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid,
111. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(l-{5-[4-(metinesulfonilamino-metil)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-1 H-pirol-3-il)-akrilamid,
112. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-( 1 -[3'-(metansulfonilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirol-3-il} -akrilamid,
113. (E)-3-(l-{5-[4-(Acetilamino-metil)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(2-aminofenil)-akrilamid,
114. (E)-N-(2-Amino-feni)-3-{l-[5-(3-dimetilaminometil)-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-1 H-pirol-3-il} -akrilamid,
115. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(3'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid,
116. (E)-3-[l-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid,
117. (E)-3-{l-[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid,
118. (E)-3-{l-[3'-(Acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(2-aminofenil)-akrilamid,
119. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3- {1 -[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-sulfonil]-1H-pirol-3-il}-akrilamid,
120. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[6-(l-metil-1 H-pirazol)-4-il)-piridin-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, i
121. (E)-3-{l-[6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksiakrilamid,
i njihove soli.
U realizacijama koje slede, primeri jedinjenja u skladu sa pronalaskom, mogu posebno da obuhvate one odabrane iz grupe koju čine prethodno navedena jedinjenja 2, 4, 7,16,26, 28, 32, 33, 38, 42 i 46, i njihove soli.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu se dobiti, na primer, kao što je prikazano u reakcijom shemama u daljem tekstu i prema reakcionim fazama naznačenim kao što je dato u daljem tekstu , ili posebnno, na način kao što je dato kao primer u sledećim primerima, ili analogno ili slično ovom prema postupcima dobijanja i strategijama sinteze koje su poznate prosečnom stručnjaku iz oblasti tehnike.
U reakcionoj šemi 1 ugljenikov lanac jedinjenja formule V, gde Rl, R2, R4 i R5 imaju prethodno naznačena značenja, je produžen, na primer, reakcijom kondenzacije (Sa derivatom malonske kiseline) ili Wittig -ovom ili Julia reakcijom or, naročito u slučaju gde R2 je vodonik, Homer-Wadsworth-Emmons-ovom reakcijom (sa dialkil estrom P-(alkoksikarbonil)- fosfonske kiseline) za dobijanje jedinjenja formule IV, gde Rl, R2, R3, R4 i R5 imaju ista značenja kao što je prethodno naznačeno i PG1 označava odgovarajuće privremene zaštitne grupe za karboksilnu grupu, na primer terc-butil ili jedna od onih zaštitnih grupa koje su poznate navedene u "Protective Groups in Organic Svnthesis" by T. Greene i P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ili u "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" , P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000).
Jedinjenja formule V, u kojima Rl, R2, R4 i R5 imaju prethodno naznačena značenja, su poznata, ili se mogu dobiti prema pozantim procedurama, ili se mogu dobiti kao što je opisano u sledećim primerima za slučaj kada R2 je vodonik u jedinjenjima formule VI.
Jedinjenja formule VI su poznata ili su dostupna na na poznati način ili kao što je opisano u sledećim primerima.
Jedinjenja formule IV, u kojima Rl, R2, R3, R4 i R5 imaju značenja kao što je prethodno dato i PG1 označava odgovarajuću zaštitnu grupu, mogu da reaguju sa jedinjenjima formule R6-SC>2-X, u kojima R6 ima značenja kao što je prethodno dato i X je odgovarajuća zaštitna grupa, kao što je npr. hlor, dajući odgovarajuća jedinjenja formule
III.
U sledećem reakcionom koraku, zaštitna grupa PG1 jedinjenja formule III se može ukloniti na način kao što je opisano u sledećim primerima ili na način poznat u tehnici za dobijanje jedinjenja formule II.
Jedinjenja formule R6-S02-X su poznata ili se mogu dobiti na poznat način.
Jedinjenja formule 11, u kojima Rl, R2, R3, R4, R5 i R6 imaju značenja kao stoje prethodno dato, mogu se kuplovati sa jedinjenjima formula H2N-O-PG2, gde PG2 je odgovarajuća kiseonik zaštitna grupa, kao što je npr. odgovarajuća silil ili tetrahidropiran-2-il zaštitna grupa, ili Ha, gde PG3 označava odgovarajuću azot zaštitnu grupu kao što je npr. the tert4}utiloksikarbonil zaštitna grupa, reakcijom sa reagensima koji se vezuju amidnom vezom po izboru u prisustvu aditiva za kuplovanje koji su poznati prosečnom stručnjaku. Kao primere reagenasa koji se vezuju amidnom vezom su poznati prosečnom stručnjaku i možemo pomenuti, na primer, karbodiimid (npr. dicikloheksilkarbodiimid ili, poželjno, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid), derivate azodikarboksilne kiseline (npr. dietil azodikarboksilat), uronium soli [npr. 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat ili 0-(benzotriazol-lil)-N,N,N',N'-tetramthil-uronijum-heksafluorofosfat] i N,N'-karbonildiimidazol.
Alternativno, jedinjenja formule II se mogu aktivirati pre reakcije kuplovanja formiranjem halogen-anhidrida ili anhidrida kiseline po izboru u precedutiin- situbez izolovanja halogen-anhidrida ili anhidrida kiseline.
Jedinjenja formula H2N-O-PG2 ili Ha su poznata ili mogu se dobiti prema procesima koji su poznati u tehnici.
Uklanjanje zaštitinih grupa PG2 ili PG3 može se izvesti na način koji je poznat prosečnom stručnjaku ili kao što je opisano u primerima koji slede, dajući jedinjenja formule 1, u kojima Rl, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 imaju značenja kao što je prethodno dato.
Jedinjenja formule I, u kojima R6 je Aal, Hal, Ha2, Ha3 ili Ha4, ili Hhl ili Ahl, mogu se dobiti kao što je dato u sledećim reakcionim shemama, i naznačno u daljem tekstu, ili kao što je opisano kao primer u sledećim primerima, ili analogno ili tome slično.
Jedinjenja formule I, u kojima R6 je Aal, Hal, Ha2, Ha3 ili Ha4 , mogu se dobiti kao što je dato u sledećim reakcionim shemama 1 ili 2, i specified below, naznačno u daljem tekstu, ili kao što je opisano kao primer u sledećim primerima, ili analogno ili tome slično. Kao što je dato u shemi 2 jedinjenja formule VII, u kojima Y3 je odgovarajuća odlazeća grupa, kao što je npr. jod ili brom, i PG5 označava odgovarajuću priveremenu zaštitnu grupu za karboksilnu grupu, na primer terc-butil, može da reaguje sa boronskim kiselinama formule R'-B(OH)2, u kojima R' je terminalni aril ili heteroaril ostatak prethodno pomenutih Aal, Hal, Ha2, Ha3 ili Ha4 radikala, ili njihovi estri boronskih kiselina (npr. the pinakol estri), dajući prema poznatoj Suzuki reakciji, odgovarajuća CC-kuplovana jedinjenja, sa kojih je uklonjena zaštita uklanjanjem PG5 đobijaju se slobodne kiseline formule VIII, koje se mogu kuplovati sa jedinjenjima formula H2N-O-PG2 ili Ha kao što je prethodno opisano dajući, posle uklanjanja PG2 ili PG3, odgovarajuća jedinjenja formule li.
Alternativno, kao stoje dato u reakcionoj shemi 3 jedinjenja formule VII, u kojima Y3 je odgovarajuća odlazeža grupa, kao što je npr. trifluoromctilsulfoniloksi ili, posebno, jod ili brom, i PG5 označava odgovarajuću privremenu zaštitnu grupu za karboksilnu grupu, na primer terc-butil, može se ukloniti ukloniti zaštita uklanjanjem PG5, i onda slobodna karboksilna kiselina može da se kupluje sa jedinjenjim formula H2N-0-PG2 ili Ha kao što je prethodno opisano dajući odgovarajuća jedinjenja formule IX. Jedinjenja formule IX reaguju sa boronskim kiselinama formule R'-B(OH)2, u kojima R'je terminalni aril ili heteroaril ostatak prethodno pomenutih Aal, Hal, Ha2, Ha3 ili Ha4 radikala, ili njihovih estara boronskih kiselina (npr. pinakol estri), dajući prema poznatoj Suzuki reakciji, odgovarajuća CC-kuplovana jedinjenja, sa kojih je uklonjena zaštita uklanjanjem PG2 ili PG3 dajući odgovarajuća jedinjenja formule li.
Kao što je prikazano u reakcionoj shemi 4 ili 5, jedinjenja formule I, u kojima R6 je Ahl ili Hhl, mogu se dobiti analogno ili slično reakcijama koje su prethodno date ili naznačene od odgovarajućih derivata heteroarilsulfonilpirola formule VII', gde HAR je heteroaril ostatak prethodno datih Ahl ili Hhl radikala koji su direktno vezani za sulfonil grupu, i odgovarajuće boronske kiseline formule R"-B(OH)2, gde R" je terminalni aril ili heteroaril ostatak prethodno pomenutih Ahl ili Hhl radikala, ili estara boronskih kiselina, ili kao što je ilustrativno dato u sledećim primerima.
Suzuki rekacije se mogu izvesti na način koji je poznat prosečnom stručnjaku ili kao što je opisano u sledećim primerima, ili analogno ili njima slično.
Jedinjenja formule la, u kojima R'je [l,2,3]triazolil mogu se dobiti kao što je dato u reakcionoj shemi 6 od odgovarajućih jedinjenja formule IX, u kojima Y3 je odgovarajuća odlazeća grupa, kao što je npr. jod ili brom, koji reaguju sa TMS-acetilenom pod Sonogashira uslovima, dajući, posle uklanjanja TMS grupe, odgovarajuća jedinjenja formule X. Jedinjenja formule X mogu da reaguju sa azidima, npr. azidima formule R61-N3, dajući poznatom Huisgen -ovom reakcijom odgovarajuće triazole, od kojih se posle uklanjanja zaštite dobijaju odgovarajuća jedinjenja formule Iii.
Azidi formula R6I-N3su pznati ili se mogu dobiti prema poznatim procedurama.
Polazeći od odgovarajućih polaznih jedinjenja, jedinjenja formule VII ili VII' ili IX se mogu dobiti prema sintetičkom putu daom u reakiconoj shemi 1 i opisana prethodno, prema procedurama poznatim u tehnici, ili analognim ili njima sličnim.
Gorepomenuta jedinjenja formule R'-B(OH)2ili R"-B(OH)2su poznata ili se mogu dobiti prema proecdurama koje su poznat eu tehnici.
Kad su klonjene zaštitne grupe PG2 ili PG3 ili je prečišćavanje izvedeno u prisustvu neorganskih ili organskih kiselina (npr. hlorovodonična kiselina ili mravlja kiselina), jedinjenja formule I se mogu dobiti u zavisnosti od njihovih individualnih hemijskih karakteristika i individualne prirode upotrebljenih kiselina - kao slobodne baze ili sadrže navedenu kiselinu u stehiomeetrijskoj ili nestehiometrijskoj količlini. Sadržej kiseline se može odrediti prema procedurama koje su pozante u tehnici, npr. titracijom.
Kada su jedinjenja formule I hiralna jedinjenja (npr. sa jednim ili vipe hiralnih centara), pronalazak se odnosi na moguće stereoizomere, kao npr. dijastereomere i enantiomere, u suštini u čistom obliku kao i u smeši u bilo kom odnosu, uključujući racemate, kao i njihove soli.
Generalno, enantiomerno čista jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dobiti prema procesima koji su poznati u tehnici, kao stoje npr. asimetrična sitneza koristeći hiralne sintone ili hiralne reagense; hromatografskim razdvajanjem na hiralnim kolonama za razdvajanje; pomoću stvaranja soli racemskih jedinjenja sa optički aktivnim kiselinama kiselinas ili bazama, zatim razdjvanjem soli i oslobađanje željenih jedinjenja iz soli; derivatizacijom sa hiralnim pomoćnim reagensima, zatim odvajanjem dijastereomera i uklanjanjem hiralnih pomoćnih grupa; ili (frakcionom) kristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača.
Prethodno navedene reakcije se mogu se efikasno izvesti analogno metodama koje su pozante prosečnom stručnjaku ili kao što je ilustrativno opisano u primerima koji slede.
Prosečnom stručnjaku je pozanto da ukoliko posotji veći broj reaktivnih centara na polaznim ili intermedijednim jedinjenjim može da bude neophodno privremeno blokirati jedan ili više reaktivnih centara pomoću zaštinih grupa kako bi se opmogućilo da se reakcija odvija na željenom reakcionom centru. Detaljan opis primene velikog broja proverenih zaštitnih grupa nađen je, na primer, u "Protective Groups in Organic Svnthesis" od T. Greene i P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) ili u "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" od P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000).
Izolovanje i prečišćavanje supstanci u skladu sa pronalaskom je izvedeno na način poznat per se, npr. destilacijom rastvarača u vakuumu i rekristalizacijom nastalog ostatka iz odgovarajuće rastvarača ili podvrgavanju istog metodama prečišćavanja, kao što je, na primer, hromatografija na koloni na odgovarajućem nosaču.
Po izboru, jedinjenja formule I se mogu konvertovati u svoje soli, ili po izboru, soli jedinjenja formule I se mogu konvertovati u slobodna jedinjenja formule I.
Soli su dobijcne rastvaranjem slobodnog jedinjenja u odgovarajućem rastvaraču (npr. keton, kao što je aceton, metil etil keton ili metil izobutil keton, etar, kao stoje dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan,hlorisan ugljovodonik, kao što je metilen hlorid ili hloroform, ili alifatični alkoholi male molekulska težine, kao što je metanol, etanol ili izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu ili bazu, ili u koji je dodata željena kiselina ili baza. Soli su dobijene filtracijom, ponovnim taloženjem, taloženjem iz nerastvarača za dodatnu so ili uparavanjem rastvarača. Dobijene soli se mogu konvertovati u slobodna jedinjenja alkalizacijom ili zakišeljavanjem , koja se dalje mogu konvertovati u soli. Na ovaj način, farmakološki ili farmaceutski podnošljive soli se mogu konvertovati u farmakološki podnošljive soli.
Tako, konverzije pomenute u predmetnom pronalasku mogu se izvesti analogno ili slično metodama koje su per se poznate prosečnom stručnjaku.
Prosečna stručnjka zna na osnovu svog znanja i na osonvu ovih sitnetičkih puteva, koji su pokazani i opisani u predmetnom pronalasku, kako da nađe druge moguće sitentičke puteve za dobijanje jedinjenja formule I. Svi drugi mogući sintetički putevi su takođe obuhvaćeni premdetnim pronalaskom.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi i na intermedijere, uključujući njihove soli, metode i postupke koji su korisni u sintezi jedinjenja predmetnog pronalaska.
Opisivanjem predmetnog pronakaska do detalja, obim pronalaska nije ograničen samo na opisane karakteristike ili realizacije. Kao što će biti očigledno zaprosečnog stručnjaka, modifikacije, analozi varijacije, derivatizacije, homologizacije i adaptacije opisanog pronalaska se mogu sporevesti na osnovu znanja iz oblasti tehnike i/ili, posebno, na osnovu opisa (npr. eksplicitni, implicitni ili inherentan opis) predmetnog pronalaska bez udaljavanja od duha i obima pronalaska kao stoje definisano obimom izmenjenih zahteva.
Sledeći primeri služe da ilustruju pronalazak ne ograničavajući ga. Tako, dodatna jedinjenja formule I uključujući njihove soli, čije dobijanje nije eksplicitno opisano, mogu se dobiti na analogan način ili na način koji je per se poznat prosečnom stručnjaku za uobičajene tehnike dobijanja.
Bilo koje ili sva jedinjenja formule I koja su pomenuta kao firnalni proizvodi u sledećim priemrima kao i njihove soli su preferentni predmet pronalaska.
U primerima, MS se odnosi na maseni spektar, M na molekulsi jon, TSP na jonizaciju u termospreju, ESI na elektrosprej jonizaciju, El za jonizaciju elektrona, h na sate, min na minute. Druge ovde korišćene skraćenice imaju uobičajena značenja per se poznata prosečnom stručnjaku.
Primeri
Finalniproizvodi
1. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4-(l-metil-lH-indol-5-il)-benzonesulfonUl-lH-piroI-3-il}-akrilamid
Smeša0.346g (E)-3-{l-[4-(l-metil-lH-indol-5-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 20 ml metanola i 13.9 ml 0.5M vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Sirov proizvod je izolovan i u slučaju nepotpunog uklanjanja zaštite, dobijena smeša je ponovo tretirana sa 1 N vodenim rastvorom HC1 do potpunog završetka reakcije. Sirov proizvod je izolovan uparavanjem i traženo jedinjenje je izolovano prep-HPLC hromatografijom pomoću gradijenta amonijum formiata. Ovom metodom, dobijeno je 0.047 g traženog jedinjenja. Tačka topljenja 177.1-178.8 °C, sinterovanje počinje od 154°C
2. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzensulfonU]-lH-pirol-3-il}-akrilamid
Jedinjenje je dobijeno analogno primeru 1. Posle uparavanja metanola deo reakcione smeše suspenzija proizvoda u rezidulanom vodenom medijumu je centrifugiran i nastali čvrsti ostatak je osušen u vakuumu. Tačka topljenja : 201.8-204.2
Alternativno: Smeša 0.3 g(E)-3-{l-[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida u 22.5 ml MeOH i 17.1 ml 0.5 M vodenog rastvora HC1 je mešana preko noći na temperaturi ambijenta. Dobijena mlečna suspnzija je tretirana sa 1.5gNaHC03 (pH7), uparena i kouparena sa EtOH. Dobijeni ostatak je prečišćen brzom( flash)hromatografijom na silika gelu i dobijeni proizvod je dalje prečišćen ponovnim ispiranjem sa MeOH/CHCl3. Dobijeno je 151 mg traženog jedinjenja sa t.t. od 188-198 °C. Jedinjenje sadrži 0.0 HCl/mol.
Alternativno dobijeno je jedinjenje sa 0.88 HCl/mol: (E)-N-Hidroksi-3-(l-[4-(l-me«l-lH-pirazol-4-il)-benzensulfoiiil]-lH-pirol)-3-i]}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 3.9 g (E)-3-{l-[4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida u 146.4 ml MeOH i 24.4 ml 0.5 M vodenog rastvora HC1 je mešana preko noći na temperaturi ambijenta. Dobijena suspenzija je profiltrirana. Dobijen je proizvod sa 0.88 HCl/mol. Čvrsti proizvod se sinteruje na 146°C.
3. (E)-N-Hidroksi-3-{l-14-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Postupak koji je primenjen za dobijanje je analogan postupku opisnaom za jedinjenje 1. Posle uparavanja metanola, suspenzija proizvoda u rezidulanom vodenom medijumu je centrifugirana. Dobijeni čvrsti ostatak je prikupljen, ispran diizopropiletrom i osušen u vakuumu. Sinterovanje: 154.7°C, Tačka topljenja : 157.9-163.2°C
4. (E)-3-{l-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Postupak koji je primenjen za dobijanje je analogan postupku opisanom za jedinjenje 1. Posle uparavanja metanolnog dela reakcione smeše, suspenzija proizvoda u rezidulanom vodenom medijumu je centrifugirana. Dobijeni čvrsti ostatak je prikupljen ipran dva puta diizopropiletrom osušen u vakuumu. Tačka topljenja : 212.8-218.2°C. Jedinjenje sadrži 1.00 HCl/mol.
Alternativno:
fert-butil ester [5-(4-{3-[(E)-2-(Tetrahidro-piran-2-iloksikarbamoil)-vinil]-pirol-l-sulfonil}-fenil)-piridin-2-il]-karbarninske kiseline (0.933 g) je rastvoren u 4N HC1 u dioksanu (41 mL) i MeOH (19 mL) i mešan 1 h temperaturi ambijenta. Rastvor je uparen i ostatakje suspendovan u dietiletru (15 mL). Čvrsti ostatak je profiltriran i osušen. Dobijeno je 0.70 g traženog jedinjenja sa tačkom topljenja od 212-224 °C. Jedinjenje sadrži 0.98 HCl/mol.
5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(6-metoksi-piridin-3-iI)-benzensuIfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
terc-butil ester Smeša [2-((E)-3-{l-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino-fenil]-karbaminske kiseline, 2.5 ml dioksana i 25 ml 4N HC1 u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta preko noći. Rastvor je uparen i sirov proizvod je ispran i osušen u vakuumu.
Tačka topljenja : sinterovanje na 82.6 °C
6. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(6-amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-piroi-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Postupak koji je primenjen za dobijanje je analogan postupku opisanom za jedinjenje 5.
Tačka topljenja : 198.8-205.3 °C
Alternativno:
tert-butil ester [2-((E)-3- {1 -[4-( 1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline (4.00 g) je rastvoren u 4N HC1 u dioksanu (120 mL) i smeša je mešana 4 dana na temperaturi ambijenta. Dobijeni čvrsti ostataj je profiltriran, ispran dietiletrom i osušen. Dobijeno je 3.44 g traženog jedinjenja sa tačkom topljenja od 214-216 °C. Jedinjenje sadrži 1.44 HCl/mol.
7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{ 1 -(4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzensulfoni]]-1 H-pirol-3-il},akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Postupak koji je primenjen za dobijanje je analogan postupku opisanom za jedinjenje 5. Tokom procedure uklanjanja zaštite, polazni material je đetektovan. Tako je dodato još
vodenog rastvora 1 N HC1. Rastvarača je delimično uparen i dobijena suspenzija je centrifugirana i čvrsti ostatak je sakupljen. Dobijeni čvrsti ostatak je ispran sa diizopropiletrom i osušen u vakuumu.
Sinterovano na 146.9°C, Tačka topljenja : 191.4-195.9 °C
8. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfoniIl-lH-pirol-3-i^
akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Jedinjenje je dobijeno analogno primeru 1. Tokom reakcije, proizvod se spontano odvaja od reakcione smeše. Čvrsti ostatak je sakupljen, ispran vodom i diizopropiletrom i osušen u vakuumu, tt: 169,4-174,8°C
9. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3*-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-
akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Jedinjenje je dobijeno analogno primeru 1 Tokom reakcije, proizvod se spontano odvaja od reakcione smeše. Čvrsti ostatak je sakupljen, ispran vodom i diizopropiletrom i osušen u vakuumu, mp: 165,8-171,6°C
Prema sličnim ovde opisanim procedurama, ali polazeći od različitih polaznih materijala, mogu se pripremiti sledeća jedinjenja , kao stoje npr.:10. (E)-3-{l-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-
akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.151 g (E)-3-{1 -[3-(6-amino-piridin-3-il)-benzensulfonil-1 H-pirol-3-il)-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamid sa 5.Omi metanola i 9.Omi l M vodenog rastvora HC1 je mešan na temperaturi ambijenta 3 dana. Suspenzija je ceentrifugirana i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.091 g bezbojne čvrste sutpance. Tačka topljenja : početak sinterovanja od 193°C .
11. (E)-N-Hidroksi-3-{1 -[3-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3-il}-
akrilamid, jedinjenjesamravljom kiselinom
Smeša 0.150g (E)-3-{l-[3-(6-metoksi-piridm-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola i 9.0ml 1 M vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta. Posle 3 dana smeša je ponovo tretirana 1 M vodenim rastvorom HC1 do završetka reakcije. Rastvor je liofiliziran. Sirov proizvod je izolovan prep HPLC hromatografijom koristeći gradijent amonijum formiata. Ovim postupkom dobijeno je 0.009g bezbojnog praha.
Tačka topljenja : 110-117°C. Jedinjenje sadrži mravlju kiselinu.
12. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3-(l-medI-lH-pirazol-4-iI)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-
akrilamid
Smeša 0.086g (E)-3- {1 -[3-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzensulfonilj-1 H-pirol-3-il} -N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 3.Omi metanolom i 7.0ml IM vodenim rastvorom HC1 je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Suspenzija je delimično uparena i preostala smeša je centrifugirana. Proizvod je ispran vodom i diizopropiletrom i osušen u vakuumu. Ovoim postupkom dobijeno je 0.045g svetio ružičastog praha. Tačka topljenja : 155-160°C, sinterovanje počinje od 85°C
13. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3-(l-metil-lH-indol-5-il)-benzensulfoniI]-lH-piroI-3-il}-
akrilamid
14. (E)-N-(2-Arnino-feniI)-3-{l-[3-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-
il}-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnomkiselinom
Smeša 0.071 g terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[3-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline sa 2.Omi dioksana i 15.Omi 4M HC1 u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta tokom 4 dana. Jedinjenje je izolovano PLC hromatografijom na ploči. Ovom metodom je dobijeno 0.043g braon ulja. Jedinjenje sadrži HC1.
m/z (MH<+>) = 475.0
15. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-piroI-3-il}-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.138g terc-butil estra f2-((E)-3-{l-[3-(l-inetil-lH-pirazol-4-il)-benzensuffonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline sa 4.Omi dioksana i 30.0ml 14M HC1 u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Rastvor je liofiliziran. Traženo jedinjenje je izolovano PLC hromatografijom na ploči. Ovim postupkom dobijeno je 0.073g svetio braon čvrste sutpanve. Tačka topljenja : 193-197°C, sinterovanje počinje 164°C
16. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-morfo^^
akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0,148g (E)-3- {1 -[4,-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirol-3-il} -N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola i 8.Omi IM vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je delimično uparena i centrifugirana. Dobijeni prah je ispran vodom i diizopropiletrom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.073g svetio braon čvrste suptance. Tačka topljenja : 170-177°C, početak sinterovanja 154°C. Jedinjenje sadrži 0.99 HCl/mol.
Alternativno: (E)-3-{l-[4H2-Morfolin-4-il-etil)-bifem^ iloksi)-akrilamida (5.50 g) je rastvoreno u MeOH (150 mL), tretirano sa 1 N HC1 (200 mL)
i mešano 2h na temperaturi ambijenta. Nakon toga su rastvarači upareni i ostatak je ispran dietiletrom. Dobijeno je 5.2 g traženog jedinjenja sa tačkom topljenja od 178-182 °C. Jedinjenje sadrži 1.2 HCl/mol.
17.(E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-f3-(6-amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-l H-pirol-3-
il}-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnomkiselinom
Smeša tert-butil estra 0.204g [2-((E)-3-{l-[3-(6-amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline sa 4.0ml dioksana i 4M HC1 u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je delimično uparena i centrifugirana. Proizvod je ispran diizopropiletrom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.206g žutog praha. Tačka topljenja : početak sinterovanja na 111°C.
18. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-|3'-(2-morfoIin-4-iI-etiI)-bifenil-3-sulfonilJ-lH-pirol-3-
il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.263g tert-butil estra [2-((E)-3-{l-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline sa 7.Omi dioksana i 55ml 4M HC1 u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta tokom 48h. rastvor je liofiliziran i izolovan PLC hromatografijoma na ploči. Ovim postupkom dobijeno je 0.082g žutog ulja. m/z (MH<+>) = 557.2
19. (E)-N-(2-ArmntHfenil)-3-{l-[4*-(2-morfoUn-4-il-etil)-bifenil-3-sulfona]-lH-pirol-3-
il}-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.329g terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifeml-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline sa 8.Omi dioksana i 70.Omi 4M HC1 u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Rastvor je liofiliziran i izolovan PLC hromatografijom na ploči. Ovim postupkom dobijeno je 0.031g traženog jedinjenja. Tačka topljenja : 82-90°C, početak sinterovanja na 61 °C.
20. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3'-(2-mo^^
akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.1 lOg (E)-3-{l-[3-(2-morfolin4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 3.Omi metanola i 6.Omi IM vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 3 dana. Suspenzija je centrifugirana i isprana vodom. Kristali su osušeni u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.076g traženog jedinjenja. Tačka topljenja : 151-165°C, početak sinterovanja od 80°C.
21. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(2'-metansuIfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid
Smeša 0.220g (E)-3-[l-(2-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 6.Omi metanola i 13.Omi IM vodenog rastvora
HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Tokom uparavanja, proizvod je počeo da kristališe. Kristali su isprani vodom i diizopropiletrom. Sirov proizvod je prečišćen PLC hromatografijom na ploči. Ovim postupkom dobijeno je 0.081 g crvenog ulja. m/z (MH<+>) = 460.2
22.(E)-N-hidroksi-3-Il-(3'-metansulfonilammo-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il|-
akrilamid
Smeša 0.334g (E)-3-[l-(3'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 1 l.Oml metanolom i 18.0ml 1 M vodenim rastvorom HC1 je mešan 48h. Suspenzija je uparena i čvrsti ostatak je izolovan i ispran vodom i diizopropiletrom. Sirov proizvod je prečišćen PLC hromatografijom na ploči. Ovim postupkom dobijeno je 0.116g crvene čvrste sutpance. Tačka topljenja : 137-148°C
23. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid
Smeša 0.223g (E)-3-[l-(4'-metansuftniIamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 6.0ml metanola i 12.Omi 1 M vodenim rastvorom HC1 je mešan na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je uaprena i čvrsti ostatak je ispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.155g svetio ružičastog čvrstog ostatka. Tačka topljenja : 160-167°C 24. 4'-[3-((E)-2-Hidroksikarbamoil-vinil)-pirol-l-sulfoniI]-bifeniI-4-karboksiIic kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom Smeša 0.178g (2-dimetilamino-etil)-amida 4'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksikarbamoil)-vinil]-pirol-l-sulfonil}-bifenil-4-karboksilne kiseline sa 5.Omi metanola i lO.Oml 1 M vodenog rastvora HC1 je mešana 24h na temperaturi ambijenta. Suspenzija je uparena, centrifugirana i čvrsti ostatak je ispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.124g svetio braon čvrste suspstance. Tačka topljenja : 119-126°C. 25. 4'-[3-((E)-2-Hidroksikarbamoil-vinil)-pirol-l-sulfonil]-bifenil-3-karboksilic kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom Smeša 0.300g (2-dimetilamino-etil)-amida 4'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksikarbamoil)-vinil]-pirol -1-sulfonil}-bifenil-3-karboksilne kiseline sa 8.Omi metanola i 17.Omi 1 M vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 4 dana. U slučaju nepotpune zaštite, suspenzija je ponovo tretirana 1 M vodenim rastvorom HC1 do završetka reakcije. Suspenzija je uparena i proizvod je ispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.161 g svetio braon čvrste suptance. Tačka topljenja : 145-155°C, početak sinterovanja od 68°C. 26. (E)-3-[l-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.191g (E)-3-[l-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola i 12.Omi 1 M vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta od 24h. Suspenzija je uparena i čvrsti ostatak je ispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.158g bele čvrste suptance. Tačka topljenja : 178-181 °C. Jedinjenje sadrži 0.78 HCl/mol.
Alternativno: Na analogan način, dobijeno je 5.11 g traženog jedinjenja. Tačka topljenja je 202-203°C sa 1.01 HCl/mol.
(E)-3-[l-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid 250 mg (E)-3-[l-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-
akrilamid (jedinjenje sa HC1) je ekstrahovano između etilacetatea i natrijum hidroksida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, uparena i osušena u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 111 mg slobodne baze.
(E)-3-[l-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-
akrilamid, jedinjenje sa (E)-but-2-enedionskom kiselinom
500 mg (E)-3-[l-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-l H-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamida (jedinjenje sa HC1) je ekstrahovan između etilacetata i rastvora natrijum hidroksida. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, uparena i osušena u vakuumu. 250 mg dobijenog čvrstog ostatka je zagrevano sa 5 eq maleinske kiseline u 40 ml izopropanola / 0.3 ml vode. Tokom hlađenja smeša do temperature ambijenta, došlo je do taloženja čvrstog taloga. Čvrsti ostatak je profiltriran i ispran izopropanolom. Ovim postupkom dobijeno je 200 mg bezbojne čvrste supstance.
27. (E)-3-[l-(2'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-
akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.176g (E)-3-[ 1 -(2'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilarniđa sa 5.Omi metanola i lO.Oml IM vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24b. Suspenzija je uparena i čvrsti ostatak je ispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.096g bezbojne čvrste suptance. Tačka topljenja : 167-173°C, početak sinterovanja odi 34°C
28. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4-[2-(4-metiI-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-benzensulfonil}-
lH-pirol-3-iI)-akri!amid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.235g (E)-3-(l-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanolom i 1 2.0ml IM vodenog rastvora HC1 je mešana 24h. Suspenzija je uparena i čvrsti ostatak je wispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.107g svetio braon kristala. Tačka topljenja : 208-213°C.
Alternativno:
(E)-3-( 1 - {4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piirdin-4-il]-benzensulfonil} -1 H-pirol-3-il)-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamida (5.3 g) je rastvoren u metanolu (150 mL), tretirano sa 1 N HC1 (50 mL) i mešano 14 h na temperaturi ambijenta. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran, ispran dietiletrom i etanolom i osušen. Dobijeno je 3.99 g traženog jedinjenja sa tačkom topljenja od 216-217 °C. Jedinjenje sadrži 2.57 HCl/mol.
29. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(toIuene-4-suIfonilamino)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-
il}-akrilamid
Smeša 0.278g (E)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-3-{l-[4'-(toluene-4-sulfonilamino)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamida sa 6.Omi metanola i 13.0ml IM vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 2dana. U slučaju nepotpune zaštite, suspenzija je ponovo tretirana 1 M vodenim rastvorom HC1 do potpunog završetka reakcije. Smeša je uparena i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i diizopropiletrom. Sirov proizvod je izolovan PLC hromatografijom na ploči. Ovim postupkom dobijeno je 0.129g crvene čvrste suptance. Tačka topljenja : 119-126°C, početak sinterovanja od 97°C
30. (2-dimetilamino-etil)-amid 3'-[3-((E)-2-Hidroksikarbamoil-vinil)-pirol-l-sulfonil]-bifeniI-4-karboksilne kiseline, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.216g (2-dimetilamino-etil)-amid 3'-{3-[(E)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksikarbamoilvinil]-pirol-l-sulfonil}-bifenil-4-karboksilne kiseline sa 5.Omi metanola i 12.Omi IM vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je uparena i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.142g bezbojne čvrste supstance. Tačka topljenja : 150-157°C , početak sinterovanja od 141 °C.
31. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-ill-
akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.179g (E)-3-[l -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid sa 4.Omi metanola i 9.Omi IM vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Rastvarač je uparen i čvrsti ostatak je kristalisan iz etil acetata i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je0.149g svetio braon čvrste supstance. Tačka topljenja : 118-122°C, početak sinterovanja od 59°C.
32. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-sulfonil}-lH-
pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.271g (E)-3-(l-{4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-3-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 7.0ml metanola i 15.Omi IM vodenog rastvora HC1 je mešana 24h. Suspenzija je uparena i čvrsti ostatak je ispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.184g svetio braon čvrstog ostatka. Tačka topljenja : 188-191°C, početak sinterovanja od 102°C. Jedinjenje sadrži 1.6 HCl/mol.
Alternativno: (E)-3-( 1 - {4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi]-bifenil-3-sulfonil} -1 H-pirol-3-iI)-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamid (5.6 g) je rastvoren u MeOH (150 mL), tretiran sa 1 N HC1 (300 mL) i mešan 14h na temperaturi ambijenta. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran, ispran dietiletrom i osušen u vakuumu. Dobijeno je 4.0 g proizvoda, tačke topljenja 209-211°C. Jedinjenje sadrži 2.1 HCl/mol.
33. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa mravljom kiselinom ili hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.195g (E)-3-(l-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 7.0ml metanola i 10.Omi IM vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Rastvarač je liofiliziran. Traženo jedinjenje je izolovano je izolovano prep-HPLC hromatografijom pomoću gradijenta amonijum formiata. Ovim postupkom dobijeno je 0.013g bele čvrste sutpance. Jedinjenje je izoovano kao formiatna so. Tačka topljenja : 116-122°C, s početak sinterovanja od97°C.
Alternativno:
(E)-3-( 1 - {3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzensulfonil} -1 H-pirol-3-il)-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamid (5.9 g) je rastvoren u MeOH (150 mL), tretiran sa 1 N
HC1 (300 mL) i mešan 14 h na temperaturi ambijenta. Dobijen braonksasti rastvor je uparen, čvrsti ostatak je suspendovan u dietiletru, profiltriran i osušen. Dobijeno je 5.17 g jedinjenja sa tačkom topljenja od 214-216°C. Jedinjenje sadrži 2.69 HCl/mol.
34. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4,-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.196g (E)-3- {1 -[4*-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-3 -sulfonil]-1 H-pirol-3-il} -N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 4.Omi metanola i 1 l.Oml IM vodenog rastvora HC1 je mešana 24h. Suspenzija je uparena i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.141g svetio žute čvrste supstance.
Tačka topljenja : 107-111°C, početak sinterovanja 82°C.
35. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l^ 3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.097g terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[4-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)fenil]-karbaminske kiseline sa malom količinom dioksana i 23.0ml 4M HC1 u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je centrifugirana i čvrsti ostatak je ispran diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu Ovim postupkom dobijeno je 0.062g kao bezbojna Čvrsta suptanca. Tačka topljenja : 171°C, početak sinterovanja odl56°C.
36. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.186g (E)-3-[ 1 -(4'-morfolin-4-ilmeti)-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola i 11 .Omi 1 IVI vodenog rastvora HC1 je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. U slučaju nepotpunog uklanjanja zaštite, rastvarač je ponovo tretiran sa IM vodenim rastvorom HC1 do ptpunog završetka reakcije. Posle 3 dana rastvarač je liofiliziran i traženo jedinjenje je kristalisano u etil acetatu. Ovim postupkom dobijeno je 0.095g crvene čvrste suptance. Tačka topljenja : 72-76°C, početak sinterovanja od 59°C.
37. (E)-8-[l-(4*-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-ilI-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.1 07g (E)-3-[l-(4'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola i 10.Omi IM vodenog rastvora HC1 je mešana 24h. Rastvarač je liofiliziran. Ovim postupkom dobijeno je 0.062g svetio braon amorfne supstance.
m/z (MH<+>) = 426.2
38. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.253g(E)-3-{l-[4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola i 14.Omi IM vodenog rastvora
HC! je mešana 24h. Suspenzija je uparena i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.188g bezbojne čvrste sutpancc.
Tačka topljenja : 167-172°C, početak sinterovanja odl57°C. Jedinjenje sadrži 0.98 HCl/mol.
Alternativno: (E)-3-{1-[4'-(3-Morfolin-4-il-propok^ piran-2-iloksi)-akrilamida (4.7 g) je je rastvoreno u MeOH (50 mL), tretirano sa IN HC1
(50 mL) i mešano 14 h na temperaturi ambijenta. Dobijeni čvrsti ostatak je profiltriran, ispran dietiletrom i osušen. Dobijeno je 2.66 g traženog jedinjenja sa tačkom topljenja 175-178 °C. Jedinjenje sadrži 1.26 HCl/mol.
39. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-ill-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša terc-butil estra 0.115g (2-{(E)-3-[l-(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)karbaminske kiseline u maloj količini dioksana i 15ml 4M HCl u dioksanu je mešana 24h. Suspenzija je centrifugirana i čvrsti ostatak je ispran dioksanp,. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijen je 0.07 lg bezbojne čvrste supstance.
Tačka topljenja : 206-212°C
40. (E)-3-[l-(3'-Acetilamino-bifenil-4-sulfoniI)-lH-pirol-3-iI]-N-(2-amino-feniI)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.250g terc-butil estra (2-{(E)-3-[l-(3'-acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline sa 15ml 4M HCl u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je centrifugirana i isprana dioksanom i diizopropiletrom. Sirov proizvod je izolovan PLC hromatografijom na ploči. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.095g čvrste suptance svetio žute boje. Tačka topljenja : 135-140°C.
41. (E)-3-[l-(2'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-U]-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.162g (E)-3-[l-(2'-dimetilaminometil-bifeni 1-3-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-N-
(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid sa 5.Omi metanola i 11 .Omi 1 M vodenog rastvora HCl je mešano 24h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.078g bezbojne čvrste supstance. Tačka topljenja : 230-232°C, početak sinterovanja od218°C.
42. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom Smeša 0.072g (E)-3-(l-{5-[2-(4-metil-piperazin-l -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 2.Omi metanola i 5.0ml IM vodenog rastvora HCl je mešana 24h. Rastvarač je liofiliziran i sirov proizvod je ispran etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.057g svetio braon amorfne supstance. m/z (MH<+>) = 474.2
Alternativno: 8.5 g(E)-3-(l-{542-(4-Metil-piperazin-l-il)-piirdin-4-il]4iofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida je rastvoreno u 150 ml metanola. Dodatkom 150 ml 1 M vodenog rastvora HCl došlo je do taloženja. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24 h. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran dietiletrom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 4.8 g traženog jedinjenja. Tačka topljenja : 226-230 °C; jedinjenje sadrži HCl.
43. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.197g (E)-3-{1 -[4'-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}N-(tetrahidro-piran-2-iloksirakrilamida sa 5.Om) metanola i 14.0ml IM vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.134g sveto braon čvrste suptance. Tačka topljenja : 120-125°C, početak sinterovanja od 90°C.
44. (2-dimetilamino-etil)-amid 4'-{3[(E)-2-(2-Amino-fenilkarbamoil)-vinil]-pirol-l-su!fonil}-bifenil-3-karboksilne kiseline, jedinjenje sa mravljom kiselinom Smeša 0.180g terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[3'-(2-dimetilamino-etilkarbamoil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-iI}allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline sa 4.Omi dioksana i 40.Omi 4m HCl u dioksanu je stirred na temperaturi ambijenta tokom 24h. Rastvor je liofiliziran. Sirov proizvod je izolovan prep-HPLC hromatografijom pomoću gradijenta amonijum formiata. Ovim postupkom dobijeno je 0.023g žute čvrste supstance. Tačka topljenja 142-150°C, početak sinterovanja odl28°C.
45. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifeniI-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid; jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.154g (E)-3-{l-[443-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 4.0ml metanola i 11 .Omi IM vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je profiltrirana i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno pod vakuumom. Ovim postupkom dobijeno je 0.1 lOg bezbojne čvrste suptance. Tačka topljenja: 215-217°C
46. (E)-3-{I-[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-iI}-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.068g (E)-3-{l-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 2.Omi metanola i 6.Omi 1 M vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je profiltrirana i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.035g svetio braon čvrste supstance. Jedinjenje sadrži 0.72 HCl/mol. Tačka topljenja : 177-183°C
Alternativno: (E)-3-{l-[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofcn-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamiđ (5.4 g) je rastovren u metanolu (100 mL) i tretiranje sa IN HCl
(100 mL). Smeša je mešana 14 h na temperaturi ambijenta. Dobijeni čvrsti ostatak solid je profiltriran i ispran dietiletrom i osušen. Ovim postupkom dobijeno je 4.6 g traženog jedinjenja sa tačkom topljenja od 198-203 °C. Jedinjenje sadrži 0.45 HCl/mol.
47. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfoniI)-lH-pirol-3-iljakrilamid, jedinjenje sa mravljom kiseinom
Smeša 0.221 g terc-butil estra (2-{(E)-3-[l-(4'-dimctilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline sa 5.Omi dioksana i 50.0ml 4m HCl u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta tokom 48h. Rastvor je liofiliziran i sirov proizvod je izolovan prep-HPLC hromatografijom pomoću gradijenta amonijum formiata. Ovim postupkom dobijeno je 0.019g žute čvrste supstance. Tačka topljenja : 211-216°C, početak sinterovanja na 94°C.48. (E)-NK2-Amino-fenil)-3-(l-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)-benzensuIfoniI)-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom Smeša 0.249g terc-butil estra {2-[(E)-3-(l-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-allanoilamino]-fenil}-karbamnske kiseline sa malom količinom dioksana i 15ml 4M HCl u dioksanu je mešaa na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je centrifugirana i dobijeni čvrsti ostatak je ispran diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.220g bezbojne čvrste supstance. Tačka topljenja : početak sinterovanja od 199°C. 49. (E)-3-[l-(4'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(2-amino-fenil)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.333g terc-butil estra (2-{(E)-3-[l-(4'-acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoiIamino}-fenil)-karbaminske kiseline u malo dioksana i 15ml 4M HCl u dioksanu je mešano na temperaturi ambijenta tokom 24h. Suspenzija je centrifugirana i dobijeni čvrsti ostatak je ispran diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.247g bezbojne čvrste supstance. Tačka topljenja: početak sinterovanja od 181°C.
50. (E)-N-Hidroksi-3-(l-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofen-2-sulfonilJ-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.217g (E)-3-{l-[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola i 12.Omi IM vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Suspenzija je profiltrirana i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.162g svetio braon čvrste supstance. Tačka topljenja : 110-115°C
51. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-|l-(3'-hidroksimetil-bifeniI-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.257g terc-butil estra (2-{(E)-3-[l-(3,-hidroksimetil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline sa malo dioksana i 15ml 4M HCl u dioksan uje mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Rastvor je uparen i traženo jedinjenje je izolovano brzom( Jlash)hromatografijom. Ovim postupkom dobijeno je 0.118g žute čvrste supstance. Tačka topljenja : početak sinterovanja od 103°C.
52. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-benzensuIfonil]-lH-
pirol-3-iI)-akrilamid
Smeša 0.020g terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline sa malo dioksana i 3ml 4M HCl u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta, 1 h. Suspenzija je centrifugirana. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.013g amrofne crveno-braon supstance.
m/z (MH<+>) = 463.0
53.(E)-N-(2-AnMno-fenil)-3-[l-(4'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfoniI)-lH-pirol-3-
il]-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.030g terc-butil estra (2-{(E)-3-[l-(4'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline sa malo dioksana i 3.Omi 4M HCl u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta tokom 3h. Rastvor je uparen i čvrsti ostatak je profiltriran. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.026g žute čvrste supstance. m/z (MH<f>) = 537.0
54. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[5-(4-morfolin-4-ilmeti-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-
akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnomkiselinom
Smeša 0.231g (E)-3-{l-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 6.0ml metanola i 17.Omi IM vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Suspenzija je profiltrirana i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.196g svetio braon čvrste supstance. Tačka topljenja : 172-178°C, početak sinterovanja od 166°C.
55. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksil-fenil}-riofen-2-sulfoniI)-lH-piroI-3-il]-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.180g (E)-3-[l -(5- {4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi]-fenil}-tiofen-2-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa4.Omi metanola i 12.0ml IM vodenog rastvora HCl mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.103g crevene amorfne supstance.
m/z (MH+) = 517.3
56. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-sulfoniI}-lH-piroI-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom Smeša 0.173g(E)O-(l-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksiK il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid sa 4.0ml metanola i 10.Omi IM vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.118g bele čvrste suptance. Tačka topljenja : 118-126°C 57. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-feni]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom Smeša 0.201 g (E)-3-(l-{5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 6.Omi metanola i lO.Oml 1 M vodenog rastvora HCl je mešana 24h. Rastvor je liofiliziran i dobijeno ulje je kristalisano iz etil acetata. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.081 g svetio braon amorfna supstanca. m/z (MH<+>) = 518.3 58. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-J(2-metoksi-etilamino)-metil]-bifenil-3-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.360g (E)-3-(l-{4'-[(2-metoksi-etilamino)-metil]-bifcnil-3-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola i lO.Oml IM vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 16h. Rastvarač je uparen i čvrsti ostatak je ispran dietiletrom. Tačka topljenja 63-64°C.
59. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(3'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, jedinjenje sa mravljom kiselinom
Smeša 0.317g terc-butil estra (2-{(E)-3-[l-(3'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline sa dioksana i 15ml 4M HCl u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Traženo jedinjenje je izolovano prep-HPLC hromatografijom pomoću grafijenta amonijum formiata. Ovim postupkom dobijeno je 0.003g žute čvrste supstance.
m/z (MH<+>) = 536.9
60. (E)-Hidroksi-3-{l-[5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid Smeša 0.099g (E)-3-{l-[5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)4iofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-i1oksi)-akrilamida sa 3.Omi metanola i 6.Omi IM vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom i etil acetatom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.037g svetloružičate čvrste supstance. Tačka topljenja : 163-166°C
61. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-f4-(2-morfolin-4-H-etil)-fenil]-tiofen-2-suIfoniI}-lH^ 3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.161g (E)-3-(l-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]4iofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola sa 8.0ml 1 M vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Suspenzija je profiltrirana i dobijeni čvrsti ostatak je ispran vodom i diizopropiletrom. Traženo jedinjenje je osušeno u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.126g bezbojne čvrste supstance. Tačka topljenja početak sinterovanja od 99°C.
62. (E)-N-Hidroksi-3-{l-(4'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-piroI-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.250g (E)-3-{144'-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il^ N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.Omi metanola i lO.Oml IM vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 16h. Rastvarač je uparen i čvrsti ostatak je ispran dietiletrom. Tačka topljenja >225 °C dekomp.
63. (E)-3-(l-(4'-Ciklopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-ilJ-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.200g (E)-3-[l-(4'-ciklopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida sa 5.0ml metanola i lO.Oml vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 16h. Rastvarač je uparen i dobijeni čvrsti ostatak ispran dietiletrom. Jedinjenje sadrži 1.41 HCl/mol. Tačka topljenja : 118-119 °C.
64. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3'-morfolin-4-ilmetiI-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
U rastvor (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida (0.078 mmol) u DCM-u (2 ml) dodat je metanol (100 ul) i 4M HCl u dioksanu (200 uL). Posle mešanja od 60 minuta, rastvarač je uparen i ostatak je dva puta eksptrahovan acetonitrilu i uparen pos sniženim pritiskom dajući
traženi proizvod (0.062 mmol). MS ([M-H<+>]: 498.3; jedinjenje sadrži HCl.
Prema proceduri opisanoj u primeru 64 pripremljena su sledeća jedinjenja 65 do 85: 65. (E)-3-[l-(4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-benzensuIfonii)-lH-piroI-3-iI]-N-hidroksi-akrilamid
MS ([M-H<+>]- ESI-neg: 411.0
66. (E)-3-[l-(3*Amino-bifenil-4-sulfonii)-lH-pirol-3-ill-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
MS ([M-H<+>] - ESI-neg: 382.0; jedinjenje sadrži HCl. 67. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4'-hidroksi-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il)-akrilamid MS ([M -H<+>] - ESI-neg: 383.3 68. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-[2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksij-bifenil-4-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom ESI-MS [MH<+>]: 510.3; jedinjenje sadrži HCl. 69. (E)-3-[l-(3'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-ilJ-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
ESI-MS [MH<+>j: 412.1; jedinjenje sadrži HCl.
70. (E)-3-{l-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-benzensulfonill-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid
ESI-MS [MH+]:411.1
71. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4'-morfoIin-4-il-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-ill-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
ESI-MS [MH<+>J: 455.2; jedinjenje sadrži HCl.
72. (E^N-Hidroksi-S-il-IS' ^-pirolidin-l-il-propoksO-bifeniM-sulfonill-lH-pirol-S-il}akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
ESI-MS [MH<+>]: 496.3; jedinjenje sadrži HCl.
73. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{3'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-sulfonil}-
lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom ESI-MS [MH"]: 525.3; jedinjenje sadrži HCl.
74. (E)-N-Hidroksi-3-{1 -[3'-(3-morfoUn-4-il-propoksi)-bifeniI-4-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
ESI-MS [MH<+>]: 512.3; jedinjenje sadrži HCL
75. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
ESI-MS [MH<+>]: 468.2; jedinjenje sadrži HCl. 76. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4,-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-4-sulfonil}-lH-piroI-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom ESI-MS [MH<+>]: 511.5; jedinjenje sadrži HCl. 77. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4,-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
ESI-MS [MH<+>]: 498.2; jedinjenje sadrži HCl.
78. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
ESI-MS [MH<+>]: 512.3; jedinjenje sadrži HCl. 79. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksiJ-bifenil-4-sulfonil}-lH-pirol-3-iI)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom ESI-MS [MH<+>]: 525.2; jedinjenje sadrži HCl. 80. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3'-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-bifenil-4-sulfonill-lH-pirol-3-il}-akrilamid
ESI-MS [MH<4>]: 482.2
81. (E)-N-Hidroksi-3-{l-{4'-(3-pirolidin-l-il-propoksi)-bifenil-4-sulfonU]-lH-pirol-3-il}-akrilamid
ESI-MS [MH<+>]: 496.2
82. (E)-N-Hidroksi-3-{l-(4,-metoksi-bifenil-4-sulfonil)-lH-piroI-3-iI]-akriIamid
ESI-MS (neg.) [M-H<+>]: 397.0 83. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4-[l-(2-morfoIin-4-iI-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-iIj-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom ESI-MS [MH<+>]: 473.3; jedinjenje sadrži HCl. 84. (E)-3-[l-(4'-Ciklopentilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-ilJ-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
ESI-MS [MH<+>]: 466.2; jedinjenje sadrži HCl. 85. (E)-N-Hidroksi-3-(l-(3'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-piroI-3-ii]-akrilamid ESI-MS [MH<+>]: 437.0 86. (E-3-{l-[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.133 g (E)-3-{l-[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamida sa 4 ml metanola i 20 ml 0.1 M vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 24 h. Preko noći taloži se čvrsti ostatak, a metanol i HCl su upareni. Ostatak je ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.056 mg traženog jedinjenja. Jedinjenje sadrži HCl.
87. (E)-3-[l-(3*-DimetiIaminometil-bifenil-3-suIfoniI)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Smeša 0.188 g (E)-3-[l-(3'-Dimetiiaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)akrilamida sa 5 ml metanola i 30 ml 0.1 M vodenog rastvora HCl je mešana na temperaturi ambijenta, 24 h. Suspenzija je uparena, dodata je voda i rastvor je liofiliziran. Dobijeni ostatak je ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 0.128 mg žutog čvrstog traženog jedinjenja. Jedinjenje sadrži HCl. Sinterovanje: 88 °C
88. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-morfo!in-4-il-etiI)-bifenil-3-sulfonill-lH-piroI-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa (E)-but-2-enedionskom kiselinom
200 mg (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-l H-pirol-3-il} - akrilamida (jedinjenj sa HCl) je ekstrahovano između etilacetata /vode i organska faza je
osušena i uparena. Dobijeno je 180 mg žute čvrste supstance. Čvrsti ostatak je zagrevan sa 217 mg maleinske kiseline u 15 ml izopropanol/ 0.1 ml vode. Tokom hlađenja rastvora, dolazi do taloženja belog taloga.. Čvrsti ostatak je profiltriran i ispran izopropanolom. Ovim postupkom dobijeno je 150 mg bezbojne čvrste supstance. Jedinjenje sadrži (E)-but-2-enedionsku kiselinu.
89. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil]-lH-
pirol-3-il}-akri!amid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
Smeša 190 mg terc-butil estra [2-((E)-3-{ l-[6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline i 15 ml 4 M HCl u dioksanu je mešana na temperaturi ambijenta, 24 h. HCl u dioksanu je uparena i sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom. Ovim postupkom dobijeno je 120 mg traženog jedinjenja.
Tačka topljenja : 224-229 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
90. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-
akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
88 mg (E)-3- {1 -[5-(2-Metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida je rastvoreno u 2 ml metanola. Dodatkom 7 ml I M vodenog rastvora HCl, dolazi do taloženja. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24 h. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 61 mg bež čvrste supstance.
Tačka topljenja : slow decomposition: 85-130 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
91. (E)-3-[l-(4,-Aminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-ilj-N-hidroksi-akrilamid,
jedinjenjesatrifluorsirćetnom kiselinom
206 mg terc-butil estra (3'-{3-[(E)-2-(Tetrahidro-piran-2-iloksikarbamoil)-vinil]-pirol-l-sulfonil}-bifenil-4-ilmetil)-karbaminske kiseline je rastvoreno u 0.1 ml TFA/ 5 ml dihlormetana. Rastvor je mešan na temperaturi ambijenta, 6 h. TFA/dihlorometan je uparen, čvrstom ostatku je dodata voda, profiltriran i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 24 mg traženog jedinjenja. Tačka topljenja uz polako raspadanje: 81°C; Jedinjenje sadrži 2,2,2-trifluoro-sirćetnu kiselinu.
92. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{6-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-sulfonil}-lH-
pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
117 mg (E)-3-(l-{6-[4-(2-Pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-piridin-3-sulfom (tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida je rastvoreno u 3 ml metanola. Dodatkom 8 ml 1 M vodenog rastvora HCl, dolazi do taloženja. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta, 24 h. Čvrsti ostatak je profiltriran, rastvoren u vodi i liofiliziran. Ovim postupkom dobijeno je 23 mg crevene čvrste suptance. Tačka topljenja : 192-195 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
93. (E)-3-[l-(4'-Aminometil-bifenil-4-sulfonil)-m-pirol-3-U]-N-(2-amino-fenil)-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
380 mg terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[4'-(tert-Butoksikarbonilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 15 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Čvrsti talog je profiltriran, ispran diizopropiletrom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 240 mg traženog jedinjenja. Tačka topljenja : 278-280 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
94. (E)-3-{l-[5-(3-Aminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil)-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-
akrilamiđ, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
105 mg (E)-3-{1 -[5-(3-Aminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamida je rastvoreno u 6 ml metanol. Dodatkom 20 ml 0.1 M vodenog rastvora HCl, dolazi do taloženja. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta, 24 h. Rastvarači su upareni, čvrsti ostatak je profiltriran i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 28 mg ružičastog čvrstog ostatka. Tačka topljenja : 209-213 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
95. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[5-(4-dimetilaminometiI-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-
pirol-3-iI}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
120 mg terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[5-(4-Dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfony]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 15 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. HCl u dioksanu je uparena i sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom. Ovim postupkom dobijeno je 90 mg traženog jedinjenja. Tačka topljenja : 164-169 °C Jedinjenje sadrži HCl.
96. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(3'-dimetilaminometiI-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-
il]-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
290 mg terc-butil estra (2-{(E}-3-(l-(3'-Dimetilaminometi)-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-
il]allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline je suspendovano u 15 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. HCl udioksane je uparena i sirov proizvod je ispran diizopropiletrom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 230 mg traženog jedinjenja. Tačka topljenja : 163-166 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
97. (E)-3-{l-[4'-(Acetilamino-metil)-bifenil-4-sulfona]-lH-pirol-3-il}-N-(2-aniino-fenil)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
200 mg terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[4'-(Acetilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 15 ml 4 M HCl u dioksanu, 24 h na temperaturi ambijenta. HCl u dioksanu je uparena i sirov proizvod je ispran diizopropiletrom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 167 mg bele čvrste supstance. Tačka topljenja : 169-175 °C; Jedinjenje sadrži HCl. 98. (E)-N-(2-Amino-feniI)-3-{l-[4'-(metansulfonilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom 150 mg terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[4'-(Metansulfonilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 15ml 4 M HCl u dioksanu, 24 h na temperaturi ambijenta. HCl u dioksanu je uparena i sirov proizvod je ispran diizopropiletro i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 100 mg traženog jedinjenja. Tačka topljenja : 184-193 °C; Jedinjenje sadrži HCl. 99. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom 209 mg (E)-3-(l-{5-[4-(2-Pirolidin-l-il-ctoksi)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamidaje rastvoreno u 5 ml metanol. Dodatkom 15 ml 1 M vodenog rastvora HCl dolazi do taloženja. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24 h. Rastvarači su upareni, prikupljen je čvrsti ostata, ispran vodom i etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 117 mg bež čvrste supstance. Tačka topljenja : 109-113 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
100. (E)-3-{l-[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
148 mg(E)-3-{l-[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida je rastvoreno u 4 ml metanola. Dodatkom 11 ml 1 M vodenog rastvora HCl dolazi do pojave taloga. Suspenzija je mešana na temperaturi
ambijenta, 24 h. Rastvarači su upareni, Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran vođom i etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 101 mg žute čvrste suptance. Tačka topljenja : 167-172 °C; Sinter: 66°C; Jedinjenje sadrži HCl.
101. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-metansulfonilamino-bifenil-3-sulfoniI)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
182 mg terc-butil estra (2-{(E)-3-[l-(4'-Metansulfonilamino-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline je suspendovano u 3 ml dioksana i 15 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Rastvor je liofiliziran. Ovim postupkom dobijeno je 175 mg traženog jedinjenja. Sinterovanje: 62 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
102. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-fl-(4'-dimetiIaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-ilj-akrilamiđ, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
237 mg terc-butil estra (2-{(E)-3-[l-(4'-Dimctilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline je suspendovano u 3 ml dioksana i 20 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Rastvor je liofiliziran i prečišćen PLC hromatografijom na ploči. Ovim postupkom dobijeno je 35mg žute čvrste supstance. Tačka topljenja : 204-207 °C; Sinter: 81 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
103. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[2'-(4-metil-piperazin-l-il)-[2,4*]bipiridinil-5-sulfonill-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom 122 mg (E)-3- {1 -f 2'-(4-Metil-piperazin-1 -il)-[2,4']bipiridinil-5-sulfonil]-1 H-pirol-3-il} -N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamida je rastvoreno u 3 ml metanola. Dodatkom 10 ml 1 M vodenog rastvora HCl došlo je do pojave taloga. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta,24 h. Čvrsti ostatak je profiltriran , ispran vodom i etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 46 mg braon čvrste supstance. Tačka topljenja : 212-216 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
104. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-l5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom 99 mg terc-butil estra [2-((E)-3-{l-[5-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 2 ml dioksana i
25 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Metanol
je ddodat i rastvor je liofiliziran i prečišćen PLC hromatografijom na ploči. Ovim postupkom dobijeno je 23 mg žute čvrste supstance. Jedinjenje sadrži HCl.105. (E)-3-{l-[6-(4-DimetaaminometU-fenil)-piridin-3-sulfonill-lH-pirol-3-il}-N-hiđroksi-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom36 mg (E)-3-{l-[6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamida je rastvoreno u 2 ml metanola. Dodatkom 7 ml 0.1 M vodenog rastvora HCl dolazi do stvarnja taloga. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta,24 h. Metanole je uparen. Čvrsti ostatak je profiltriran, rastvoren u metanol/dihlorometanu, uparen i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 17 mg sive čvrste supstance. Tačka topljenja : 197-200 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
106. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(l-{5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
189 mg terc-butil estra {2-[(E)-3-(l-{5-[2-(4-Metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-allanoilamino]-fenil}-karbaminske kiseline suspendovana u 4 ml dioksana i 40 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni, sakupljen je čvrsti ostata, ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 149 mg bež čvrste supstance. Sinterovanje: 129°C; Jedinjenje sadrži HCl.
107. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-
il]-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
89 mg terc-butil estra (2- {(E)-3-[ 1 -(4'-Morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline je suspendovano u 10 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni, i sirov proizvod je prečišćen brzom (tlash) silika gel hromatografijom. Ovim postupkom dobijeno je 52 mg bezbojne čvrste supstance. Tačka topljenja : 196-201 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
108. (E)-N-(2-Amino-fenU)-3-{l-[4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-
pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
100 mg terc-butil estra [2-((E)-3- {1 -[4'-(2-Pirolidin-1 -il-etoksi)-bifenil-4-sulfonyo-l -H-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 10 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni, čvrsti ostatak je dva puta ispran diizopropiletrom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom
dobijeno je 61 mg bezbojne čvrste supstance. Tačka topljenja : 172-180 °C; Jedinjenje sadrži HCl.
109. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4-[l-(2-piperidin-l-iI-etil)-lH-[l,2,3Jtriazol-4-ill-
benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-akriIamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
Polazeći od odgvarajujćeg polaznog jedinjenja, koje je dobijeno analogno ili slično kao što je opisano za (E)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi}-3-(l-{4-[l-(2-morfolin-4-il-etil}-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u primeru 64. ESI-MS ([M-H<+>]): 471.2; Jedinjenje sadrži HCl.
110. (EhS-ll-CS'-Dimetilaminometil-bifenil-S-sulfoniO-lH-pirol-S-ill-N-hidroksi-
akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
188 mg (E)-3-[l-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi-akrilamida je rastvoreno u 5 ml metanola. Dodatkom 30 ml 0.1 M vodenog rastvora HCl dolazi to stvaranja žutog taloga. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta, 24 h. Rastvarači su upareni i proizvod je liofilizirana. Proizvod je ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 128 mg žute čvrste supstance. Jedinjenje sadrži HCl. Sinterovanje: 88°C, MH<+>: 426.1
111. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(l-(5-[4-(metinesulfonilamino-metil)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
231 mg terc-butil estra {2-[(E)-3-(l-{5-[4-(Metansulfonilamino-metil)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-allanoilamino]-fenil}-karbaminske kiseline je suspendovano u 16ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta preko noći . Rastvarači su upareni. Ostatak je rastvoren u metanolu, dodatkom etilacetata dolazi do formiranja taloga. Čvrsti ostatak je ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 72 mg svetio braon čvrste supstance. Jedinjenje sadrži HCl. Sinterovanje: 169°C, MH<+>: 556.9
112. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-(3'-(metansulfonilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-
pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
209 mgterc- butil estra [2-((E)-3-{l-[3'-(Metansulfonilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 17 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Rastvarači su
upareni i ostatak je kristalisan iz etilacetata. Čvrsti ostatak je profiltriran i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 157 mg žute čvrste supstance. Jedinjenje sadrži HCl. MH<+>: 550.9
113. (E)-3-(l-{5-[4-(Aceti!amino-metil)-fenil]-tiofen-2-sulfonil)-lH-pirol-3-il)-N-(2-amino-fenilj-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
200 mg terc- butil estra {2-[(E)-3-(l-{5-[4-(Acetilamino-metil)-fenil]-tiofen-2-sulfonil)-lH-pirol-3-il)-allanoilamino]-fenil}-karbaminske kiseline je suspendovano u 15ml 4M HCL u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni. Ostatak je ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 161 mg žute čvrste supstance. Jedinjenje sadrži HCl. Sinterovanje 156 °C, MH<+>: 520.9
114. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(l-[5-(3-dimetilaminometil-feniI)-tiofen-2-sulfonil]-lH-
pirol-3-il)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
213 mg terc- butil estra [2-((E)-3-{ l-[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 16 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni. Ostatak je ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 181 mg traženog jedinjenja. Jedinjenje sadrži HCL Sinterovanje: 89 °C, M<+>: 507.1
115. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(3'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil-lH-pirol-3-
il]-akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
90 mg terc- butil estra (2-{(E3)-[l-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline je suspendovano u 8 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana 24 h na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni i ostatak je rastvoren u DMSO/MeOH 1:1 i liofiliziran. Ovim postupkom dobijeno je 72 mg traženog jedinjenja. Jedinjenje sadrži HCl. M<+>: 501.0 -
116. (EJ-S-ll-CS'-Dimetilaminometil-bifeniM-sulfoniO-lH-pirol-S-ill-N-hidroksi-
akrilamid, jedinjenjesahlorovodoničnom kiselinom
209 mg (E)-3-[l-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi-akrilamida je rastvoreno u 5 ml metanola. Dodatkom 32 ml 0.1 M HCl došlo je do formiranja belog taloga. Suspenzija je mešana preko noći na temperaturi ambijenta. Čvrsti ostatak je profiltriran, ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 144 mg bele čvrste supstance. Jedinjenje sadrži HCl. MH<+>: 426.2
117. (E)-3-{l-[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
133 mg (E)-3-{l-[5-(3-Dimetilairiinometil-fenil)4iofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-iI}-N-(tetrahidro-piran -2-iloksi-akrilamida je rastvoreno u 4 ml metanola. Dodatkom 20 ml 0.1 M vodenog rastvora HCl došlo je do formiranja taloga. Suspenzija je mešana preko noći na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni, čvrsti ostatak je ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 65 mg traženog jedinjenja. Jedinjenje sadrži HCl. MH<+>: 432.0
118. (E)-3-{ 1-[3'-(Acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirol-3-il}-N-(2-aminofenil)-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
260 mg terc- butil estra [2-((E)-3-{l-[3'-(Acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 20 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana preko noći na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni. Ostatak je rastvoren u acetonitril/vodi i liofiliziran. Ovim postupkom dobijeno je 193 mg žute čvrste supstance. Jedinjenje sadrži HCl. MH<+>: 515.0
119. (E)-N-(2-Ammo-fenil)-3-{l-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-piridin-3-sulfonil]-lH-pirol-3il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom 50 mg terc- butil estra [2-((E)-3-{l-[6-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-piridin-3-sulfonil-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline je suspendovano u 4 ml 4 M HCl u dioksanu. Suspenzija je mešana preko noći na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni. Ostatak je ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Jedinjenje sadrži HCl.
MH+ : 449.3
120. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-piridin-3-sulfonilj-lH-pirol-3-il}-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
93 mg (E)-3-{1 -[6-(l-Metil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-sulfonil]-1 H-pirol-3-il)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi-akrilamida je rastvoreno u 6 ml metanola. Dodatkom 10 ml 0.1 M vodenog rastvora HCl došlo je to taloženja. Suspenzija je mešana preko noći na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni, čvrsti ostatak je ispran etilacetatom i osušen u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 60 mg žute čvrste supstance. Jedinjenje sadrži HCl. MH<+>: 374.0
121.(E)-3-{1-[6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, jedinjenje sa hlorovodoničnom kiselinom
87 mg (E)-3- {1 -[6-(3-Dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil-1 H-pirol-3-il}-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamida je rastvoreno u 2 ml metanola. Dodatkom 13 ml 0.1 N HCl dolazi do formiranja taloga. Suspenzija je mešana preko noći na temperaturi ambijenta. Rastvarači su upareni. Ostatak je rastvoren u acetonitril/vodi i nakon toga liofilizovan. MH<+>: 427.2
Polazni materijali
Al. (E)-3-{l-[4-(l-MetiI-lH-indol-5-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamid
Smeša 0.4g (E)-3-[l-(4-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksij-akrilamida, 0.231 g N-metilindol-5-boronske kiseline i 14 ml dimetoksietana je neznatno zagevana i u ovu smešu je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hlorid i 1.5 ml 2M avodenog rastvora natrijum sulfata. Ova smeša jezagrevana na temperaturi refluksovanja u atmosferi inertnog gasa, preko noći. Posle halđenja, smeša je profiltrirana, uparena i ostatak je particionisan između etil acetata i 5% vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organsa faza je osušena i uparena i ostatak je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom.
A2. terc-butil estar [2-((E)-3-{l-[4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbamic kiselina
U smešu 0.3 g terc- butil estra (2-{(E)-3-[l-(4-jođ-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline, 0.116 g 2-mctoksi-5-piridinboronske kiseline i 11 ml dimetoksietan u atmosferi inertnog gasa, dodato je 0.9 ml vodenog rastvora 2N natrijum sulfata i 70 mg bis-(trifenilfosfin)paladijum-(II)hlorida. Smeša je refluksovana 24 h i posle filtracije i uparavanja, ostatak je ekstrahovan etil acetato i 5% vodenim rastvorom natrijum bikarbonat. Organska faza je osušena i uparena i sirov proizvod je je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom. Dobijeno je 87% bezbojne čvrste supstance.
A3. terc-butil estar [5-(4-(3-[(E)-2-(Tctrahidro-piran-2-iloksikarbamoil)-vinil]-pirol-l-sulfonil}-fenil)-piridin-2-il]-karbaminske kiseline
(E)-3-[l-(4-Bromo-benzensulfonil)-l H-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid (0.95 g) i terc-butil estar [5-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-2-il]-
karbaminske kiseline (1.00 g) je u atmosferi inertnog gasa rastvoreno u dimetiletilenglikolu (35 mL), i dodati su Pd(PPh3)3C12 (0.22 g) i rastvor natrijum karbonat (2.21 g rastvoreno u 2 L vode) i smeša zagrevana 0.5 h na 90 °C. Posle hlađenja smeša je razblažena vodom, ekstrahovanoa hloroformom, i kombinovane organske faze s osušene i uparene. Ostatak je prečišćen brzom (tlash) silika gel hromatografijom CHCI3/THF (4:1). Dobijeno je 0.97 g traženog jedinjenja sa tačkom topljenja od 140-146°C.
A4. (E)-3-{l-[4-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamid
(E)-3-[ 1 -(4-Bromo-benzensulfonil)-l H-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid (966 mg) i l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (662 mg) su
rastvorani u DME (35 mL) i dodati su (Ph3P)3PdC12 (298 mg) i 2M Na2C03-rastvor (3.2mL). Smeša je zagrevana 16 h na temperaturi refluksa. Smeša je profiltrirana i uparena i sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom.
A5. terc-butilestar[2-((E)-3-{l-l4-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-allanoilamino)-fenil]-karbaminske kiseline
terc-butil estar (2- {(E)-3- {1 -(4-Bromo-benzensulfonil)-l H-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline (3.0 g) i l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (1.71 g) rastvoreni su u DME (93 mL), zatim su dodati (Ph3P)3PdC12 (580 mg) i 2M Na2C03-rastvor (55 mL) i dobijena smeša je zagrevana na temperaturi relfuksa u atmosferi inrtnog gasa. Rastvor je profiltriran i uparen. Ostatak je tretidan vodom i dihlorometanom. Organska faza je odvojena, osušena i uparena. Sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom. Traženo jedinjenje je dobijeno u prinosu od 902 mg.
A6. (£)-3-{l-[4'-(2-Morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-l//-pirol-3-il}-Ar-(tetrahidropiran-2-iloksi)-akrilamid
(E)-3-[l-(3-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid (7.60 g) i 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)fenil]-etil}-morfolin (8.00 g) su rastvoreni u DME (300 mL). Zatim su dodati (Ph3P)3PdCl2 (2.40 g) i 2M Na2C03-rastvor (25 mL) i smeša je zagrevana 5h da refluskuje u atmosferi inertnog gasa.
Reakciona smeša je profiltrirana i uparena. Posle dodatka NaHC03-rastvor i etil acetata, organska faza je osušena i uparena. Sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom. Dobijeno je 8.1 g traženog jedinjenja.
A7.(J^-3-(l-{4-[2-(4-Metil-piperazin-l-il)-pm^ il)-A^-(tetrahidro-piran-2-iloksi),akrilamid
(E)-3-[l-(4-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akri (6.8 g) i l-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[13,2]dioksaborolan-2-il)-piirdin-2-il]-piperazin
(5.0 g) su rastvoreni u DME (300 mL). U atmosferi inertnog gasa, dodati su (Ph3P)3PdC12 (2.1 g) i 2M Na2C03-rastvor (44 mL). Smeša je zagrevana na 100 °C , 2.5h. Posle filtracije i ekstrakcije, sirov proizvod iz organske faze je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom. Pomoću smeše hloroform/EtOH (30:1 - 19:1), dobijeno je 5.3 g traženog jedinjenja kao braonksasto ulje.
Na sličan način dobijen je (7i)-3-(l-{3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-A^-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid (9.2 g) iz odgovarajućeg bromo-jedinjenja (10.9 g).
A8. (^-3-{l'-[4'-(3-Morfolin-4-i^
(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid
(E)-3-[l-(3-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid (4.6 g) i 4-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-propil}-morfolin
(3.9 g) su rastvoreni u DME (200 mL). U atmosferi inernog gasa dodati su (Ph3P)3PdC12 (1.4 g) i 2M Na2C03-rastvor(31 mL). Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 2h. Posle filtracije i ekstrakcije, sirov proizvod iz orgnaske faze je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom. Dobijeno je 4.7 g traženog jedinjenja u obliku braonkstog ulja.
A9. (E)-3-(l-{4'-[2-(4-Metil-piperazin-l-il^
(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid
(E)-3-[l-(3-Bromo-bcnzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid (7.9 g) i l-metil-4-{2^4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi)-etil}-piperazin (9.0 g) su rastvoreni u DME (300 mL). U atmosferi inertnog gasa, dodati su (Ph3P)3PdC12 (2.4 g) i 2M Na2C03-rastvor (50 mL) i smeša je zagrevana na 100 °C, 2 h. Smeša je profiltrirana, uparena i ostatak je tretiran etil acetatom i 5% rastvorom NaHC03. Organska faza je osušena i uparena i sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom. Dobijeno je 5.7g traženog jedinjenja. A10. (£>3-{l-[5-(4-Dimetilaminometil-fem (tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid E)-3-[l-(5-Bromo4iofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid (6.4 g) i dimetil-[4-(4,4,5,5-tetmmetil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzil]-amin (4.0 g) are su rastvoreni u DME (300 mL). U atmosferi inertnog gasa, dodati su (Ph3P)3PdC12 (1.9g) i 2M Na203-rastvor (42 mL) i smeša je zagrevana na 100 °C , 2 h. Smeša je profiltrirana, uparena i ostatak je tretiran sa etil acetatom i 5% rastvorom NaHC03. Organska faza je osušena i uparena i sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom. Dobijeno je 5.4g traženog jedinjenja.
Potrebene boronske kiseline ili estri boronke kiseline mogu se dobiti prema WO 2005/070900 ili US 2002026052 ili kao što je dato u primerima koji slede, ili analogno ili slično ovome. Dodatne informacije za dobijanje boronskih kiselina i njihovih estra mogu se nači u J Organic Chem 2000, 65, 6458, J Organic Chem 1997, 62, 164 ili Svnfhesis, 2003, 469-483.
terc- butil estar[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,21dioksaborolan-2-il)-piridin-2-ilJ-
karbaminske kiseline
5-Bromo-2-[(tert-butoksikarbonil)amino]piridin (1.00 g), kalijum acetat (1.08 g), odgovarajući estra diborana (1.02 g) i PdCl2(dppf) (90 mg) su rastvoreni u DMF (22 mL) i zagrevano 1 h na 80 °C. Nakon dodate dodatne količine katalizatora (90 mg) i još jedan ceo sat na 80 °C, smeša je uparena i ostatak je prečišćen brzom (flash) silika gel hromatografijom.
Sa izborom odgovarajućih polaznih materijala dodatna relevantna polazna jedinjenja, koja daju jedinjenja predmetnog pronalaska, mogu se pripremiti analogno ili slično postupku koji je ovde opisan.
Opštaprocedura Suzuki kuplovanja
U azotuu sud za mikrotalasnupećnicu, dodato je (E)-3-[l-(4-Jod-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi}-akrilamida (0.30 mmol), boronske kiseline (0.36 mmol), bis(trifenilfosfine)paladijum(II)hlorida (0.015 mmol), CS2CO3(0.42 mmol), etanola (0.3 ml), vode (0.5 ml) i dimetoksietana (1.2 ml). Reakciona smeša je zagrevana u pećnici Personal Chemistrv Microvvave nal40°C tokom 900 sekunsi. Posle filtracije kroz aluminijum oksid (500 mg; neutralan, aktivnost Il-III) eluiranjem sa DCM/MeOH 4:1 i uparavanjem rastvarača , sirov proizvod je prečišćen pomoću prep. HPLC.
Sonogashira kuplovanje
(E)-N-(Tetrahidro-piran-2-iloksi)-3-[l-(4-trimetilsilaniletinil-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid
U azotu u sud za mikrotalasnu pećnicu, dodato je (E)-3-[l-(4-Jod-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid a(5.00 mmol), Trimetilsililacetilena (6.00 mmol), Cul (0.50 mmol), bis(trifenilfosfin )paladijum(II)hlorida (0.25 mmol), trietilamina (10.0 mmol) i THF (8 ml). Reakciona smeša je zagrevana u pećnici Personal Chemistry Microvvave na 100°C tokom 3600 sekundi. Metanol je dodat u reakcionu smešu i rastvor je profiltriran kroz aluminijum oksid (10 g, neutralan, aktivnost II-III) eluiranjem sa MeOH. Posle uparavanja rastvarača sirov proizvod je prečišćan prep. HPLC dajući traženo jedinjenje kao žuti prah (2.29 mmol).
Uklanjanje zaštite
(E)-3-[l-(4-Etinil-benzcnsulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid
U mešani rastvor (E)-N-(Tetrahidro-piran-2-iloksi)-3-[l-(4-trimetilsilaniletinil-benzensulfonilil-lH-pirol-3-il]-akrilarnida (0.139 mmol) u metanolu (1.2 ml) dodat je KE (0.26 mmol). Posle 15 min rastvarač je uparen i ostatku je dodat DCM i profiltriran kroz aluminijum oksid (lg, neutralan, aktivnost II-III) eluiranjem sa DCM. Posle uparavanja rastvarača dobijen je 0.0801 mmol traženog jedinjenja.
Triazolformation
(E)-N-(Tetrahidro-piran-2-iloksi)-3-(l-{4-[l-(2-morfoIin-4-il-etiI)-lH-[l,2,3Jtriaz il]-benzensulfonu}-lH-pirol-3-il)-akrilamid
U mešanu smešu 2-morfolino-etilazida (0.30 mmol) u vodi (2ml) dodati su:CuS04pentahidrat (0.02 mmol), natrijumaskorbat (0.04 mmol) i (E)-3-[l-(4-Etinil-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid (0.30 mmol) ut-BuOH (1 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći. Posle dodatka DCM -a , organska faza je odvojena, uparena pod sniženim pritiskom i prečišćena prep. HPLC dajući 0.081 mmol traženog jedinjenja.
BI. (E)-3-[l-(4-Bromobenzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid
U smešu 3.16 g (E)-3-[l-(4-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilne kiseline i 170ml DMF dodato je 1.06 g HOBtxH20 i 7.02 g Et3N. Ova smeša je mešana tokom 70 min na temperaturi ambijenta. Dodato je 3.99 g EDCxHCl i reakciona smeša je mešana još 45 min. Dodato je 0.812 g 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroksilamina i rekaioena smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je particionisan između etil acetata i vode. The Organska faza je osušena, uparena i sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na silika gelu.
B2. terc-butil estar (2-{(E)-3-[l-(4-Jod-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline
Smeša 2.5 g (E)-3-[l-(4-)odo-benzensulfonil)-lH-piro)-3-il]-akrilne kiseline je rastvoreno u 140 ml DMF. U smešu je dodato 0.949g HOBtxH20, i 6.27g Et3N. Posle 30 min dodato je 3.57 g EDCxHCl i dobijena smeša je mešana 30 min. Sada je dodato 1.29 g N-boc-o-fenilenediamina i reakciona smeša je mešana preko noći . Rastvarač je uparen i ostatak je particionisan između etil acetata i vode. Organska faza je osušena i uparena i sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na silika gelu.
B3. (E)-3-fl-(5-Bromo-tiofen-2-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akriiamid
Smeša 3.8g (E)-3-[l-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-l H-pirol-3-il]-akrilne kiseline sa 200ml DMF i 1.6g HOBtxH20 i 15.Omi trietilamina je mešana na temperaturi ambijenta tokom 0.5h. Zatim je dodato 6.04g EDCxHCL i suspenzija je ponovo mešana 0.5h. Na kraju, dodato je 1.23g 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamina i suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. DMF je uparen i ostatak je ekstrahovan etil acetatom i vodom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen. Traženi proizvod je izolovan brzom( flash)hromatografijom. Ovim postupkom dobijeno je 4.6g žute pene.
B4. (2-{(E)-3-ll-(5-Bromo-tiofen-2-sulfonil)-lII-piroI-3-il]-allanoilamino}-fenil)-karbamic kiselina tert-butil ester
Smeša 4.1g (E)-3-[l-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-lH-pirot-3-il]-akrilne kiseline sa 200ml DMF i 1.8g HOBt<x>H20 i 16.0ml trietilamina je mešana 0.5h. Zatim je dodato 6.6g EDC<X>HCL i mešano 0.5h. Nakon toga, dodato je 2.4g terc-butil estra (2-amino-fenil)-karbamnske kiseline i suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. DMF je uparen i ostatak je ekstrahovan etil acetatom i vodom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfat i uparen. Traženi proizvod je izolovan brzom( flash)hromatografijom . Ovim postupkom dobijeno je 3.7g bezbojne čvrste supstance.
B5. terc-butil estar (2{(E)-3-[l-(3-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-iI]-allanoilamino}-fenil)-karbaminske kiseline
Smeša 5.4g (E)-3-[l-(3-bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilne kiseline sa 300ml DMF i 2.34g HOBtH20 i 21.Omi Trietilamina je mešana na temperaturi ambijenta tokom 0.5h. Zatim je dodato 8.8g EDC-HC1 i smeša ponovo mešana na temperaturi ambijenta, 0.5h. Na kraju dodato je 3.2g terc-butil estar (2-amino-fenil)-karbaminske kiseline i suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. DMF je uparen i ostatak je ekstrahovan etil acetatom i vodom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata. Traženi proizvod je izolovan brzom( flash)hromatografijom. Ovim postupkom dobijeno je 6.3g žute pene.
B6. (E)-3-[l-(3-Bromo-benzensulfoniI)-lH-pirol-3-ilJ-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid
Smeša 6.1g (E)-3-[l-(3-bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilne kiseline sa 300ml DMF i 2.6g HOBtH20 i 24.0ml trietilamina je mešana na temperaturi ambijenta, 0.5h. Zatim je dodato 9.8g EDC HC1 i suspenzija je ponovo mešana na temperaturi ambijenta, 0.5h. Nakon toga, dodato je 2.0g 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamina i suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. DMF je uparen i ostatak je ekstrahovan etil acetatom i vodom. The organic layer je dried over natrijum sulfata. Traženo jedinjenje je izolovano brzom( flash)hromatografijom Ovim postupkom dobijeno je 6.3g žute pene.
B7. terc-butil estar (2-{(E)-3-[l-(4-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-allanoiIamino}-fenil)-karbaminske kiseline
Smeša 3.1g (E)-3-[l-(4-bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilnc kiseline sa 170ml DMF i 1.3g HOBt-FfiO i 12.Omi trietilamina je mešana 0.5h. Zatim je dodato 4.9g EDCHC1 i suspenzija je ponovo mešana na temperaturi ambijenta, 0.5h. Nakon toga, dodato je 1.8g terc-butil estra (2-amino-fenil)-karbaminske kiseline i smeša je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. DMF je uparen i ostatak je ekstrahovan etil acetatom i vodom. Organski sloj je osušen izand natrijum sulfata. Traženo jedinjenje je izolovano brzom( flash)hromatografijom.
B8. (E)-3-[l-(4-Jod-benzonesulfonil)-lH-pirol-3-iIj-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-akrilamid
Traženo jedinjenje je dobijeno na način sličan ili analogan onom opisanom za jedinjenje
BI.
Cl. (E)-3-[l-(4-Bromo-benzensulfonil)-lll-pirol-3-il|-akriIna kiselina Traženo jedinjenje je dobijeno slično odgovarajućem jod-analogu C2.
C2. (E)-3-[l-(4-Jod-benzensulfonil)-1 H-pirol-3-il]-akrilina kiselina
Smeša terc-butil estra 6.69 g (E)-3-[l-(4-Jod-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il]-akrilne kiseline u 180 ml dihlormetana i 18.1 ml TFA je mešana na temperaturi ambijenta preko vikenda. Reakciona smeša je uparena i sirov proizvod je ispran toluenom i osušen u vakuumu.
C3. (E)-3-[l-(4-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-iI]-akrilna kiselina Smeša terc-butil estra 7.0g (E)-3-[l-(4-bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilne kiseline sa 200ml dihlormetana i 21 .Omi TFA je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. Upareni su dihlormetan i TFA i ostatak je ko-uparen sa toluenom, 3 puta. Ovim postupkom dobijeno je 6.0g traženog jedinjenja.
C4. (E)-3-[l-(3-Bromo-benzensulfonil)-lH-piroI-3-il]-akrilina kiselina
Smeša terc-butil estra 2.0g (E)-3-[l-(3-bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilne kiseline sa 60ml dihlormetana i 6.Omi TFA je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Upareni su dihlormetan i TFA i ostatak je ko-uparen sa toluenom nekoliko puta. Ovim postupkom dobijeno je 0.77g braon čvrste suptance.
C5. (E)-3-[l-(5-Bromo-tiofen-2-suIfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilna kiselina
Smeša 4.5g terc-butil estra (E)-3-[l-(5-bromo-tiofen-2-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilne kiseline sa 85.Omi dihlormetana i 13.Omi TFA je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Dihlormetan i TFA su upareni i ostatak je kouparen sa toluenom, 3 puta. Ovim postupkom dobijeno je 3.8g svetio ružičaste čvrste sutpance.
Dl. tert-butil estar (E)-3-[l-(4-Jod-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il|-akrilne kiseline Smeša 0.85 g NaH (60% u ulju) u 70 ml THF je ohlađena na -30 °C i na ovoj temperaturi dodato je 5 g terc-butil estra (E)-3-(lH-Pirol-3-il)-akrilne kiseline. Smeša je mešana 30 min i dodato je 9.4g 4-jodbenzensolfonilhloriđa na -30 °C. Reakciona smeša je mešana 5 h na temperaturi ambijenta i dodato je 25 ml vode. Organska faze je odvojena i vodeni sloj je tri puta ispran sa 40 ml etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i upareni. Sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na silika gelu.
D2. terct-butil estar (E)-3-[l-(5-Bromo-tiofen-2-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilne kiseline
Smeša 0.53gNaH (60%) sa 40.0ml THF je ohlađena na -30°C i dodat je 3.1 g terc-butil estra (E)-3-(lH-pirol-3-il)-akrilne kiseline. Tokom dodavanja, došlo je do oslobađanja gasa. Rastvor je mešan na temperaturi ambijenta , 0.5h. Zati je dodat 5.0g 5-bromotiofen-2-sulfonilhloriđa je na -30°C. Smeša je mešana na temperaturi ambijenta tokom 24h. NaH je hidrolizovan vodom i rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Trežano jedinjenje je izolovano brzom{ flash)hromatografijom. Ovim postupkom dobijeno je 4.5g bezbojnih kristala.
D3. terc-butil estar (E)-3-[l-(3-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-il]-akrilne kiseline Smeša 0.77gNaH (60%) sa 65.0ml THF je ohlađena na -30°C. Zatim je dodato 3.2g 3.1 g terc-butil estra (E)-3-(l H-pirol-3-il)-akrilne kiseline. Tokom dodavanja, došlo je do oslobađanja gasa. Rastvor je mešan na temperaturi ambijenta, 0.5h. Na kraju, dodato je 5.0g 3-bromobenzensulfonilhlorida na -30°C. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta, 24h. Suspenzija je tretirana vodom i rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen. Ostatak (ulje) je kristalisano iz metanola. Kristali su osušeni u vakuumu. Ovim postupkom dobijeno je 5.7g bewzbojnih kristala.
D4. (E)-3-[l-(4-Bromo-benzensulfonil)-lH-pirol-3-y]-akrilic kiselina tert-butil ester Smeša 0.85g NaH sa 70.0ml THF je ohlađena na -30°C i dodato je 5.0g terc-butil estra (E)-3-(lH-pirol-3-il)akrilne kiseline. Tokom dodavanja, došlo je do oslobađanja gasa. Rastvor je mešan na temperaturi ambijenta, 0.5h. Zatim je dodato 7.9g 4-bromobenzensulfonilhlorida na -30°C. Suspenzija je mešana na temperaturi ambijenta ,3h. Smeša je tretidana vodom i zatim je ekstrahovana etil acetatom. Traženo jedinjenje je izolovano brzom{ flash)hromatografijom. Ovim postupkom dobijeno je 7.0g bezbojne čvrste supstance.
El. terc-butil estar (E)-3-(lH-Pirol-3-il)-akrilne kiseline
5.29 g natrijum hidrida 60% je supendedovano u 100 ml tetrahidrofurana u atmosferi azota na -30°C. U suspenziju dodat je 27.81 gterc—butildifosfono acetata i polako zagrevana do room temperature i mešana 30 minuta. Nakon toga, smeša je p onovo ohlađena na -30°C i dodato je 5.24 g lH-pirol-3-karbaldehida (jedinjenje Fl) i mešano na -30°C, 30 minutes. Suspenzija je pokao ugrejana do sobne temperature i dodato je 200 ml vodenog rastvora amonijaka. Zatim je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovana organska faza je ponovo osušena iznad Na2S04, profiltrirana i uparena u vakuumu. Sirov proizvod prečišćen brzom (flash) hromatografijom na silika gelu eluiranjem gradijentom n-heksan-etil acetat od 2:1 do 1:1 dajući 9.68 g traženog jedinjenja svetio žute čvrste supstance.
MS (El): 193.1 (M<+>); 137.1 (M<+>-C4H8, 100%)
'H-NMR (DMSO-d6): 1.45 (s, 9H); 5.96(d, J=15.7 Hz, IH); 6.40 (m, IH); 6.78 (m, IH); 7.19 (m,IH) ; 7.47 ( d, J=15.7 Hz, IH); 11.11 (bs, izmenjiv, IH)
Fl. lH-Pirol-3-karbaldehid
4.70 g dimetil-(lH-pirol-3-ilmetilen)-amonijum hlorida (jedinjenje Gl) je rastvoreno u 500 ml 5.0% vodenog rastvora natrijum hidroksida! mešano 4 h na temperaturi ambijenta. Nakon toga, reakciona smeša je detaljno ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su osušene iznad Na2S04. Zatim je profiltrirana i uparena u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na silika gelu elurianjem sa petrol etar/dietiletar 1:1 dajući 3.01 g traženog jedinjenja bledo žutu čvrstu supstancu. MS (El):95.1 (M<+>, 100%)
'H-NMR (DMSO-d6): 6.42 (dd,J\= 1.5 Hz,J2= 6.5 Hz, IH); 6.90 (m, IH), 7.69 (dd,J{= 1.5Hz, 72= 6.4 Hz, IH) ; 9.68 (s, IH) ; 11.59 (bs, izenjiv, 1 H)
Gl. Dimetil-(lH-pirol-3-ilmetilen)-amonijum hlorid
10.60 g (hlormetilen)dimetilamonijum hlorida i 6.25 g N-(triizopropilsilil)-piroal je suspendovano u 200 ml CH2CI2u atmosferi azota na 0-5°C. Suspenzija je ugrejana do 60°C i mešana 30 minuta. Nakon toga, smeša je ohlađena do temperature ambijenta. Suspenzija je profiltrirana i isprana dietiletrom dajući 5.67 g traženog jedinjenja kao sivu čvrstu supstancu.
MS(ESI): 123.3 (MH+, 100%)
'H-NMR (DMSO-d6): 3.55 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 6.82 (m,J,= 1.4 Hz,J2=1.5Hz , J3=./4= 4.8 Hz, IH); 7.22 (dd, J, = 4.7 Hz,J2= 4.9, 1 H), 8.00 (dd,J\ =1.6 Hz,J2=UHz, 1 H) ; 8.78 (s, 1 H); 12.94 (bs, izmenjiv, IH)
[0306] Prema procedurama sličnim onim datim za prethodno opisane primere, ali sa odgovarajućim odabriom polaznih materijala, koji su opisani ovde ili koji se mogu opisati na način koji je poznat porosečnom stručnjaku ili analogno ili slično materijalima koji su ovde opisani, mogu se pripremiti druga relevantna jedinjenja.
Komercijalna upotreba
[0307] Jedinjenja u skladu sa pronalaskom imaju važnefarmakološke osobine i dejstva, koje ih čine komercijalno primenjivim, kao npr. komercijalna upotrea je povezana sa osobinama koje se odnose na inhibiciju aktivnosti i funkcije histon deacetilaze. [0308| "Histon deacetilaza" (HDAC) označva enzim koji ima kativnost ka e-acetil grupi ostataka lizina sa proteinskim supstratom. HDAC supstrati su histoni H2A, H2B, H3 ili H4 proteini i izoformi ali proteinski supstrati koj se razlikuju od histona, kao što su, ali nisu ograničeni na, proteine toplotnog šoka( heat shockprotein)90 (Hsp90), tubulin ili tumor supresor protein p53. Posebno histon deacetilaza katalozuje hidrolizu s-acetil grupe lizinskih ostataka unutar supstrata proteina, formirajući slobodnu amino grupu lizina.
[0309] Inhibicija histon deacetilaze jedinjenjima prema predmetnom pronalasku odnosi se na inhibiciju aktivnosti i funkcije jednog ili više HDAC izoenzima, posebno izoenzima odabranih od do sada pozantih histon deacetilaza, odnosno HDAC 1, 2, 3 i 8 (klasa I) i HDAC 4, 5, 6, 7, 10 (klasa 11), HDAC 11 kao i NAD+ uzavisna klasa III (Sir2 homolozi). U nekim preferentnim realiazacijama, ova inhibicija iznosi najmanje 50%, a bolje najmanje 75% i još bolje više od 90%. Piželjno, ova inhibicija je specifična za klasu specifičnih histon deacetilaza (npr. HDAC klasa I enzima), odabir izoenzima naviše patofiziološke releavantnosti (npr. HDAC 1, 2, 3 enzimi) ili pojedinčani izoenzimi (npr.HDAC 1 enzim). Inhibitor histon deacetilaze u skladu sa predmentim pronalaskom je jedinjenje koje može da interaguje sa histon deacetilazom i inhibira njegovu aktivnost, posebno njegovu enzimatsku aktivnost. U ovom smlislu "vodeća grupa"(" headgro«/?"definiše ostatke unutar inhibitora histon deacetilaze koji su odgovorni za interakciju sa aktivnim mestom enzima, npr. Zn jon.
[0310]Inhibicija histon deacetilaze je određena u biohemijskoj analizi (probi) različitih
formata i izvora enzimske aktivnosti. HDAC aktivnost je upotrebljena bilo iz nuklearnih ili ćelijskih ekstrakata bilo heterolognom ekspresijom definisanih HDAC izoenzima u E.coli, ćelijama insekata ili ćelijama sisara. Pošto su HDAC izoenzimi aktivni u multiproteinskim kompleksima i formiraju homo- i heterodimere, nuklearni ekstrakti izvedeni iz humanih ćelija kancera (raka), na primer ćelijska linija humanog raka grlića materice HeLa, je poželjna. Ovi nuklearni ekstrakti sadrže enzime klase I i klase II, ali su obogaćeni enzimima klase I. Za eksprimiranje rekombinantih HDAC izoenzima, sistemi ekspresije kod sisara, popu HEK293 ćelija su poželjni . HDAC izocnzim je eksprimiran kao fuzioni protein koji je obeležen afinitetnom sekvencom, kao stoje FLAG epitop. Afinitetnom hromatografijom, obeleže protein je prečišćen sam ili u kompleksu sa endogenim proteinima (npr. drugim HDAC izoenzimima i koaktivatorima/ platforma proteinima). Biohemijske analize (probe) su dobro opisane i poznate su prosečnom stručnjaku. Kao supstrati, upotrebljeni su histonski proteini, peptidi izvedeni iz histonskih proteina ili drugi supstrati HDAC kao i acetilovani mimetici lizina. Jedan preferentant promiskuitetni HDAC supstrat je tripeptid Ac-NH-GGK(Ac), kuplovan sa fluorofor 7-aminometilkumarinom (AMC).
[0311JPronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u kladu sa pronalaskom za inhibiciju aktivnosti histon deacetilaze u ćelijama i tkivima, izazvajući hiperacetilaciju supstrata proteina i kao funkcionalnu konsekvencu, na primer, indukciju ili represiju genske eskpresije, uvođenje degradacije proteina, arest ćelijskog ciklusa, uvođenje diferencijacije i/ili indukcije apoptoze.
[0312]Ćelijska aktivnost inhibitora histon deacetilaze obuhvata bilo koji ćelijski efekat koji se odnosi na inhibiciju histon deacetilaze, posebno protein hiperacetilacije, transkripcione represije i aktivacije, indukciju apoptoze, diferencijaciju i / ili citotoksičnost.
[0313]Izraz "indukcija apoptoze" i analogni izrazi su upotrebljeni da bi se identifikovalo jedinjenje koje sprovodi programiranu smrt ćelije u kontaktu sa tim jedinjenjem. "Apoptoza" je definisana kompleksnim biohemijskim događajima unutar kontaktirane ćelije, kao stoje aktivacija cistein specifične proteinaze ("caspaze") i fragmentacija hromatina. Indukcija apoptoza u ćelijama koje su u kontaktu sa jedinjenjem,, ne moraju obavezno i da se kupluju sa inhibicijom ćelijske proliveracije ili ćelijske diferencijacije. Poželjno, inhibicija proliferacije, indukcija diferencijacije i/ili indukcija apoptoze je specifična za ćelije sa nekontrolisanim rastom. "Indukcija diferencijacije" je definisana kao proces ećijskog preprogramiranja koji vodi do reverzibilnih ili ireverzibilnih aresta ćelija u GO i ponovne ekspresije( re- ekspresije)podseta gena tipičnih za određene specijalizovane normalalan tip ćelija ili tkiva (npr. re-ekspresija proteina mlečne masti i masti u ćeliujama raka kod sisara). "Citotoksičnost" genrelano se odnosi na zaustavljanje proliferacije i/ili indukciju apoptotske smrti ćelija in vitro u ćelijama sisara, posebno humanim ćelijama raka.
[0314]Analiza kvantitaivnog određivanja ćelijske proliferacije, apoptosze ili diferencijacije su dobro poznate prosečnom stručnjaku. Na primer, metabolička aktvnost koja je povezana sa ćelijskom proliferacijom jc kvantifikovana pomoću Alamar Blue / Resazurin assay (O'Brian et al. Eur j Biochem 267, 5421-5426. 2000) i indukcija apoptoze je kvantifikovana merenjem frakgmentacije hromatina pomoću ELISA detekcije smrti ćelija koje je komercijalizovao Roche. Primeri za ćelijske analize (probe) za određivanje hiperacetilacije HDAC supstrata su dati merenjem acetilacije jezgra histona pomoću sprecifičnih antitela, pomoću tehnikeWestern blotting,nalize reporter gena korišćenjem responzivnih promotora ili elemenata promotora (npr. p21 promotor ili spi mesta kao responzivni elementi) ili na kraju ponovnom analizom imidža pomoću antitela specifična za acetilaciju za jezgra histonskih proteina.
[0315]Jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu da imaju komericjalnu primenu usled HDAC inhibitorne, anti-proliferativne aktivnosti i/ili indukujuće aktivnosti apoptoze, koje mogu da budu benefitni u lečenju ili profilaksi odgovarajućih bolesti, kao što je npr. bilo koja od prethodno navedenih bolesti.
[0316]Pronalazak se odalje odnosi na upotrebu jedinjenja u lečenju, ublažavanju ili prevenciju ćelijske neoplazije, administracijom efikasne količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom kod sisara, posebno ljudi kojim aje takvo lečenje potrebno. °Neoplazija" je definisana ćelijama koje pokazuju nekontrolisanu ćelijsku proliferaciju i/ili preživaljavanje i/ili blokiranje diferencijacije. Izraz "neoplazija" obuhvata neoplaziju, koja je opisana hiperproliferacijom ćelija, koje ne mogu da formiraju agresivne, metastazirajuće tumorvv in-vivo, i, suprotno, malignu neoplaziju, koja je opisana ćelijama sa multiplim i biohemijskim abnormalnostima, koje mogu da formiraju istemske bolesti, na primer formiranje metastaza tumora u udaljenim organima.
[0317] Jedinjenja u skladu sa pronalaskom se posebno mogu upotrebiti za lečenje maligne neoplazije, takođe oopisana kao kancer, oakrakterisan time što ćelije tumora metastaziraju u udaljenim organima i tkivima. Primeriu malignih neoplazija tretiranih sa jedinjenjim u skladu sa pronalaskom obuhvataju čvrste tumore i hematološke tumore. Čvrsti tumori su na primer: tumori dojke, bešike kostiju, mozga, centralnog i perifernog nervnog sistema, debelog creva, endokrinih žezda (npr. tiroda i adrenalnog korteksa), ezofahusa, endometrijuma, oplodnih ćelija, glave i vrata, bubrega, jetre, pluća, larinksa i hipofarinksa, mezotelioma, jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, renalni, tankog creva, mekog tkiva, testisa, stomaka, kože, uretera, vagine i vulve. Maligne neoplazije obuhvataju naslede kancere kao na primer, Retinoblastoma i Wilms-ov tumor. Dodatno, maligna neoplazija obuhvata primame tumore u datim organima i odgovarajuće sekundarne tumore u udaljenim orkganima ("metastaze tumora"). Hematološki tumori su na primer, agresivni i indolentni oblici leukemije i lvmfoma, odnosno ne-Hodgkins-ova bolest, hronična i akutna mijeloidna leukemija (CML / AML), akutna limfoblastična leukemija (ALL), Hodgkins-ova bolest, multipli mijelom i limfom T-ćelija. Takođe su obuhvaćeni i mijelodisplazični sindrome, neoplazija ćelija plazme, paraneoplastični sindromi, kanceri nepoznatog primarnog mesta kao i maligniteti povezani sa AIDS -om.
[0318] Treba napomenuti da kanceri kao i maligne neoplazije ne zahtevaju obavezno formrianje metastaza u udaljenim organima. Određeni tumori ispoljavaju razarajući efekat na primarni organ kroz svoje osobine agresivnog rasta . Ovo može da dovede destrukcije strukture tkiva i organa rezlutujući na kraju u prestanku funkcionisanja naznačenog organa.
[0319] Proliferacija neoplastičnih ćelija takođe može da utiče na ponašanje normalnih ćelija i funckije organa. Na primer formiranje novih krvnih sudova, proces opisan kao neovaskularizacija, je indukovan tumorima ili metastazama tumora. Jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu se komercijalno potrebiti za lečenje patofiziološki relevantnijh procesa izazvnanih benignom ili neoplastičnom proliferacijom ćelija, kao što je , ali nije ograničeno na neovaskularizaciju nefizioloških proliferacija vaskularnih i endotelnih ćelija.
[0320] Otpornost (rezistentnost) na lek je od velike važnosti za česte enuspehe standardnih lekova za kancere.
[0321] Ova rezistentnost na lek je izazvana različitim ćelijskim i moleculularnim mehanizmima kao što je elfuks pumpe leka, mutacija u ćelijskom ciljnom proteinu ili fuzija proteina formirana hromozomalnim ranslokacijama. Komercijalna primenljivost jedinjenja u skladu sa pronalaskom predmetnog pronalaska je ograničena na prvu (l<st>) linu tečenja pacijenta . Pacijenti koji su otporni na kancer hemoterapeutike ili ciljno- specifične anti-kancer lekove koji je takođe pogodan za lečenje sa ovim jedinjenjim npr. (drugu ili treću) 2<nđ>ili 3<ld>liniju ciklusa lečenja. Istaknut primer je dat pacijentima obolelim od aktune promijelocitičnc lcukemje sa PML-RARa fuzionim proteinom, koji je rezistentan na standardnu terapiju retinoidima. Ovi pacijenti mogu da budu senzitizovani na retinoide tretmanom sa HDAC inhibitornim lekovima kao štosu jedinjenja u skladu sa pronalaskom.
[0322] Pronalaza dalje obezbeđuje jedinejnja za upotrebu u lečenju sisara, posebno ljudi, obolelih od boolesti koji se razlikuju od ćelijske neoplazije, senzitivne na terapiju inhibitorom histon deacetilaze koja obuvata adminsitriranje obolelom sisaru farmakološki aktivne i terapeutslo efikasne i podnošljive količine jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom. Ovi nemaligne bolesti obuhvataju : (i) artropatije i osteopatološke bolesti kao što je reumatoidni artritis, osteoartrtis, giht, poliartritis i psorijatični artritis (ii) autoimune bolesti kao što je sistemski eritematozni lupus i odbacivanje translpantata (iii) hiperproliferativne bolesti kao što je psorijaza ili poliferacija ćelija glatkih mišića uključujući vaskluarne proliferativne pormećaje, aterosklerou i restenozu (iv) akutne i hronične inflamatorne bolesti i kožne bolesti kao što je ulcerativni kolitis, Crohn-ovu bolest, alergijski rinitis, alergijski dermatitis, cističnufibrozu, hronični opstruktivni bronhitis i astmu (v) endometriozu, fibroide materice, endometrialnu hiperplaziju i benignu hiperplaziju prostate
(vi) srčanu disfunckiju
(vii) inhibirajuća imunosupresivna stanja kao što su HIV infekcije
(viii) neuropatologški poremećaji poput Parkinson-ove bolesti, Alzheimer -ove bolesti ili poliglutamin- povezanih poremećaja.
(ix) patološka stanja koja se mogu lečiti omogućavanjem endogene genske ekspresije kao i pospešivanjem transgenske epksresije u genskoj terapiji.
[0323] Jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu da nađu komercijalnu
upotrebu za lečenje, prevenciju ili ublažavnje bolesti benignih i malignih ponašanja kao što je ovde opisano, kao što su, na primer, (hiper)proliferativne bolesti i/ili poremećaji koji su osetljivi na indukciju apoptoze i/ili poremećaja koji su osetljivi na ćelijsku diferencijaciju, npr. Benigna ili maligna neoplazija, posebno kancer, kao što je npr. Bilo koji od prethodno navedenih rakova.
[0324] U kontektstu njihovih osobina, funkcija i ovde navedene upotrebe, očekuje sa da jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom budu različita od drugih po vrednosti i željenim efektima, kao što je npr. by mala toksičnost, superiorna opšta bioraspoloživost (kao stoje npr. sobra unutrašnja apsorpcija), superiorni terapeutski obim, odsustvo značajnih sporednih efekata, i/ili dodatni benefitni efekti povezani sa njihovim terapeutskim i farmaceutskim pogodnostima (npr. rastvorljivost).
[0325] Predmetni pronalazak dalje obuhvata jaeidnjenja za upotrebu u lečenju sisara, uključujući čoveka, obolog od jedne od prethondno navedenih stanjam bolesti, poremećaja ili oboljenja. Postupak obuhvata administraciju subjektu kojem ovo lečenjepotrebmo, farmakološk aktivne i terapeutski efikasne i podnošljive količine jednog ili više jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, koja deluju inhibitiranjem histone deacetilaza i generelano moduliranjem acetilacije proteina, indukuju različite efekte na ćelijskom nivou, posebno indukciju ili represiju genske ekspresije, zasutavljanje ćelijske proiliferacije, indukciju ćelijske diferencijacije i/ili indukciju apoptoze.
[0326] Pronalazak dalje obuhvata jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti i/ili poremećaja koja su osetljiva ili senzitivna na inhicisiju histone deacetilaza, posebno prethodno navedenih bolesti, kao što je npr. ćelijska neoplazija ili bolesti koje se razlikuju od ćelijske neoplazije kao što je prethodno dato, kod obolelog sisara, uključujući čoveka, a obuhvata adminsitriranje obolelom sisaru farmakološki aktivne i terapeutski efikasne i podnošljive količine jednog ili više jedinjenja u skladu sa pronalaskom.
[0327] Predmetni pronalazak dalje obuhvata jedinjenja koja su korisna za modulaciju acetilacije proteina, genske ekspresije, ćelijske proliferacije, ćelijske diferencijacije i/ili apoptozein vivou prethodno navedenim bolestima, posebno kancerima, adminsitriranjem obolelom subjektu, farmakološki aktivnu i terapeutski efikasnu i podnošljivu količinu jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja deluju inhibiranjem histon deacetilaza.
[0328] Predmetni pronalazak dalje obezebeđuje jedinjenja za upotrebu u regulaciji endogene ili heterologne aktivnosti promotora dovođenjem u kontakt ćelije i jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0329] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija koje su primenjen za lečenje i/ili profilaksu i/ili ublažavanje bolesti, poremećaja, oboljenja i/ili stanja kao što je ovde dato.
[0330] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija koje su primenjena za lečenje i/ili profilaksu bolesti i/ili pormećaja koja su osetljiva i/ili senzitivna na inhibiciju histon deacetilaza, posebno one bolesti koje su prethodno date, kao što je npr. cellular neoplazija ili bolesti koje se razlikuju od ćelijske neoplazije kao što je prethodno navedeno.
[0331] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija koje imaju histon deactilaza inhibitornu aktivnost.
[0332] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija za inhibiciju ili lečenje ćelijskih neoplazija, kao što je benigna ili maligna neoplazija, npr. rak.
[0333] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija koje se mogu upotrebiti za lečenje, prevencij ili ublažavanje boelsti koje su osteljive na zastoj nekontrolisanog rasta ćelija, kao što su npr. (hiper)proliferativne bolesti benignog ili malignanog ponašanja, kao što je npr. bilo koja od prethodno navedenih bolesti, posebno kancer, kao što su npr. kancerozna oboljenja koja su prethodno opisana.
[0334] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija koje se mogu upotrebiti za lečenje, prevenciju ili ublažavanje bolesti koje su responzivne na apoptzu, kao što je npr. npr. bilo koja od prethodno navedenih bolesti, posebno kancer, kao što su npr. kancerozna oboljenja koja su prethodno opisana.
[0335] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija koje se mogu upotrebiti za lečenje, prevenciju ili ublažavanje bolesti koje su responzivne na indukcju diferencijacije, kao što je npr. bilo koja od prethodno navedenih bolesti, posebno kancer, kao što su npr. kancerozna oboljenja koja su prethodno opisana.
[0336] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija vvhich upotrebiti za lečenje, prevenciju ili ublažavanje benignih ili malignanih neoplazija, posebno kancera, kao stoje npr. bilo koje od prethdno opisanih kanceroznih oboljenja.
[0337] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija za lečenje bolesti koje se razlikuju od ćelijskie neoplazije i senzitivnena inhibotornu terapiju histon deacetilaze, kao što su prethodno opisane nemaliigne bolesti.
[0338] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za dobijanje farmaceutskih kompozicija za inhibiciju aktivnosti histon deacetilaze pri lečenju voelsti koje su osetljive na datu inhibiciju ili na njene funkcionalne posledice.
[0339] Pronalazak se dalje odnosi jedinjenja koja su korisna za lečenje, prevenciju ili ublažavanje ovde pomenutih bolesti, poremećaja, oboljenja i/ili stanja kod sisara, posebno humanih pacijenata, a obuhvata administriranje farmakološki aktivne i terapeutski efikasne i podnošljive količine jednog ili više jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, datom sisaru kojem je takvo lečenje potrebno.
[0340] Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi bolesti, posebno navedenih bolesti.
[0341[ Pronalazak se dalje odnosi na farmacetuske bolesti koje sadrže jedno ili više jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač (diluent).
[0342] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmcaeutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom i farmaceutski prihvatljiva dodatna sredstva i/ili eksipijense.
[0343] Pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju koja sadrže jedno ili više jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom i farmaceutski prihvatljiv diluent, eksipiejns i/ili nosač, npr. za lečenje, prevenciju ili ublažavanje (hiper)proliferativnih bolesti benignog ili malignanog ponašanja i/ili poremećajka koja su responzivna na indukciju apoptoze, kao što je, na primer, benigna ili maligna neoplazija, npr. kancer, kao što je npr. bilo koje od kanceroznih oboljenjako ja suprethodno navedena.
[0344]Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom koje imaju histon deacetilaza inhibitornu aktivnost.
[0345] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom koje imaju apoptoza indukujuću aktivnost.
[0346] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom koje imaju anti-proliferativnu aktivnost.
[0347] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom koje imaju aktivnost indukcije ćelijske diferencijacije.
[0348] Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije koja sadrži jednom ili više jedinjenja u skladu sa prcmdetnim pronalaskom i farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent za proizvodnju farmaceutskog proizvoda, kao što je npr. komercilano pakovanje, za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi navedenih bolesti.
[0349] Dodatno, pronalazak se odnosi na proizvod proizvodnje, koji obuhvata materijal za pakovanje (ambalažu) i farmaceutski agens koji se nalazi u materijalu za pakovanje, gde farmaceutski agens je terapeutski delotvoran za inhibiciju efekata histon deacetilaze, ublažavanje simptoma histon deacetilaza- posredovanih poremećaja, gde materijal za pakovanje obuhvata etiketu ili umetak za ambalažu koji navodi daje farmaceutski agens koristan za prevenciju ili lečenje histon deacetilaza posredovnih poremećaja, i gde dati farmaceutski agens obuhvata jedno ili više jedinjenja u skladu sa pronalaskom. Materijal za pakovanje, etiketa i umetak za amabalažu ako ne podudarni ili slični generalno su označeni kao standardni materijal za pakovanje, etikete i umetci za ambalažu lekova koji imaj sličnu upotrebu.
[0350] Farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom su pripremljene prema procesima koji su poznati per se i poznati prosečnom s stručnjaku. Kao farmaceutske kompozicije, jedinjenja pronalaska (= aktivna jedinjenja) su kao takva upotrebljena, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim dodacima i/ili eksipijensima, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija, flastera (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija, gelovi ili rastvora, sadržaj aktivnog jedinejnja kreće se između 0.1 i 95% i gde, odgovarajućim odabirom dodatnih suptanci i/ili eksipijenasa, farmaceutski obik za administraciju (npr. oblik sa odloženim dejstvom ili astrorezistenni oblik) je prilagođen aktivnom jedinjenju i/ili se može postići željeno dejsvto.
[0351] Prosečna stručnjak je upoznat sa dodatnim sredstvima, nosačima, eksipijensima, razblaživačima, nosačima ili adjuvansima, koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije, preparate ili kompozicije. Pored rastvarača, agenasa za formiranje gela, podloga za meleme, mogu se upotrebiti i drugi eksipijenasi aktivnog jedinjenja, na primer antioksidansi, disperzanti, emulgatori, koncezravnsi, rastvarači, boje, agensi za kompleksiranje ili promoteri permeacije.
[0352] Administracija jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili kombinacije u skladu sa pronalaskom mže se izvesti na bilo koji od opšte prihvaćenih načina administracije iz stanja tehnike. Ilustrativni primeri odgovarajućiuh načina administracije su intravenski, oral, nazalni, parenteralni, topikalni, transdermalni i rektalni. Poželjna je oralna i intravenska administracija.
[0353] Za lečenje dermatoza, jedinjenja u skladu sa pronalaskom su posebno administrirana u obliku onih farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za topikalnu aplikaciju. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, jedinjenja pronalaska (= aktivna jedinjenja) su poželjno pomešana sa odgovarajućim farmceutskim dodatnim agensima i dalje procesirani u odgovarajuću farmaceutsku formulaciju. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, prahovi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, melemi, pomade, kreme, paste, gelovi ili rastvori.
[0354] Farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom su pripremljene prema postupcima poznatim per se. Doziranje jedinjenja pronalaska (- aktivna jedinjenja) je izvedeno značaja histon deacetilaza inhibitora. Oblici za topikalnu aplikaciju (kao što je melem) za lečenje dermatoza sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji od, na primer, 0.1 - 99%. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o.) može da bude između 0.03 i 60 mg/kg na dan, (i. v.) mže da bude između 0.03 i 60 mg/kg/h. U drugoj realozaciji, uobičajena doza sistempske terapije (p.o.) je između 0.3 i 30 mg/kg per dan, (i. v.) je između 0.3 i 30 mglkg/h. Odabir optimalnog doznog režima i trajanja lekova, posebno optimalne doze i način administracije aktivnih jedinjenja u svakom slučaju može odrediti prosečan stručnjak naosnovu svog oprofesionalnog znanja.
[0355] U zavisnosti od naznačene bolesti koja se leči ili je u pitanju prevencija, dodatni terapeutski aktivni agensi, koji su normalno administerirani za lečenje ili prevenciju date bolesti, mogu po izboru da bud ko-admisnitrirani sa jedinjenjima u skladu sa predmetnim pronalaskom. Kao što je ovde dato, dodatni terapeutski agensi koji su normalno admisnitrirani za lečenje ili prevenciju date bolesti su poznati ka odgovarajući za bolest koja se leči.
[0356]Na primer, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se kombinovati sa jednim ili više standardnih terapeutskih agenasa ili zračenja (radijacije) upotrebljene za lečenje prethodno navedenih bolesti.
[0357]Tako, u posebnoj realizaciji jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se kombinovati sa jednim ili više anti-kancer agenasa koji su poznati u tehnici, kao što je npr. jedan ili više poznatih hemoterapeutika i/ili specifičnih anti-kancer agenasa opisanih u daljem tekstu, i/ili radijacija.
[0358]Primeri pozantih hemotherapeutskih anti-kancer agenasa koji se često koriste u kombinovanoj terapiji su, ali nisu organičeni na: (i) agensi za alkilaciju/karbamilaciju kao što je Ciklofosfamid (Endoksan®), Ifosfamid (Holoksan®), Tiotcpa (Tiotepa Lederle®), Melphalan (Alkeran®), ili hloretilnitrosourea (BCNU); (ii) derivati platine kao što je cisplatin (Platinex® BMS), oksaliplatin ili carboplatin (Cabroplat® BMS); (iii) antimitotički agensi / tubulin inhibitori kao što su vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin, vinorelbin), taksani kao što je Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) i analozi kao i njihove nove formulacije i konjugati, epotiloni kao što je Epothilone B (Patupilone®), Azaepothilone (Ixabepilone®) ili ZK-EPO, potpuno simertični epotilon B analog; (iv) inhibitori topoizomeraze poput anthraciklina (npr. Doksorubicin / Adriblastin®), epipodophillotoksini (npr. Etoposide / Etopophos®) i kamptotecin i analozi camptotecina (npr. Irinotecan / Camptosar® ili Topotecan / Hvcamtin®); (v) antagonisti pirimidina kao što je 5-fluorouracil (5-FU), Capecitabine (Xeloda®), Arabinosilcitozin / Cvtarabin (Alexan®) ili Gemcitabine (Gemzar®); (vi) antagonisti purina kao što je 6-merkaptopurin (Puri-Nethol®), 6-tioguanin ili fludarabin (Fl udara®) i konačno (vii) antagonisti folne kiseline kao što je methotreksat (Farmitrexat®) ili premetrejsed (Alimta®).
[0359]Primeri cilj-specifičnih anti-kancer lekova upotrbljeni u eksperimentalnoj ili standardnoj terapiji za rak, uključuju, ali nisu ograničeni na: (i) inhibtori kinaze kao što je npr. Imatinib (Glivec®), ZD-1839 / Gefitimb (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib), SU11248 / Sunitinib (Sutent®) ili OSI-774 / Erlotinib (Tarceva®); (ii) proteasome inhibitors kao što je PS-341 / Bortezumib (Velcade®); (iii) inhbitore proteina tolpotnog šoka 90 , kao što je 17-allilaminogeldanamicin (17-AAG); (iv) vaskulani ciljni agensi (VTAs) poput kombretastin A4 fosfata ili AVE8062 / AC7700 i anti-angiogeni lekovi kao što su VEGF antitela, kao što je Bevacizumab (Avastin®), ili inhibitori KDR tirozin kinaze inhibitors kao što je PTK787 /ZK222584 (Vatalanib); (v) monoklonalna antitela kao što je Trastuzumab (Herceptin®) ili Rituximab (MabThera / Ribixan®) ili Alemtuzumab (Campath®) ili Tositumab (Bexxar®) ili C225/ Cetuximab (Erbitux®) ili Avastin (videti gore) kao i mutanti i konjugati monoklonalnih atitela, npr. Gemtuzumab ozogamicin (Milotarg®) ili Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), i fragmenit antitela; kao i mutanti i konjugati monoklonalnih antitela i fragmanta antitela; (vi) terapeuticibazirani na oligonucleotid ima poput G-3139 / Oblimersen (Genasense®); (vii) Toll-slični receptor /TLR 9 agonisti poput Promune®, TLR 7 agonisti poptu Imiquimod (Aldara®) ili Isatoribine i njegovi analozi, ili TLR 7/8 agonisti poput Resiquimod kao i imunostimulatorna RNK poput TLR 7/8 agonista; (viii) inhibitori proteaze (ix) hormonalni terapeuttici kao što su anti-estrogeni (npr. Tamoxifen ili Raloxifen), anti-androgeni (npr. Flutamid ili Casodex), LHRH analozi (npr. Leuprolide, Goserelin ili Triptorelin) i aromataza inhibitori.
[0360]Drugi poznati cilj- specifični anti-kancer agensi koji se mogu upotrebiti u kombinovanoj terpaiji obuhvataju bleomicin, retinoide kao što je all-trans retinska kiselina (ATRA), inhibitore DNA metiltransferaze poput derivate 2-deoksicitidina Decitabine (Docagen®) i 5-Azacitidin, alanozin, citokine kao što je interleukin-2, interferone kao što je interferon a2 ili interferon-y, receptor agonisti "smrti", kao što je TRAIL, DR4/5 agonistička antitela, FasL i TNF-R agonisti, i konačno inhibitori histon deacetilaze koji se razlikuju od jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom poput SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptide / FK228, NVP-LBH589, NVP-LAQ824, Valproinske kiseline (VPA) i butirata.
[0361]Kao primeri anti-kancer agenasa za upotrebu kombinaciji sa jedinjenjima u skladu sa predmetnim pronalaskom kombinovanim terapijama navedenim i u ovom tekstu, možemo pomenuti sledće lekova, nez ognraičavanja na iste, 5 FU, actinomicin D, ABARELDC, ABCDCIMAB, ACLARUBIC1N, ADAPALENE, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINE, AMINOGLUTETHIMIDE, AMIPRILOSE, AMRUBICIN, ANASTROZOLE, ANCITABINE, ARTEMISININ, AZATIOPRINE, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINE, BEVACIZUMAB, BEXXAR, BICALUTAM1D, BLEOMYCIN, BORTEZOMIB, BROXURIDINE, BUSULFAN, CAMPATH, CAPECITABINE, CARBOPLATIN, CARBOQUONE, CARMUSTINE, CETRORELlX, CHLORAMBUCIL, CHLORMETHINE, CISPLATIN, CLADRIBINE, CLOMIFENE, CIKLOFOSFAMID, DACARBAZINE, DACLIZUMAB, DACTINOMYCIN, DAUNORUBICIN, DECITABINE, DESLORELIN, DEXRAZOKSANE, DOCETAXEL, DOXIFLURIDINE, DOKSORUBICIN, DROLOXIFENE, DROSTANOLONE, EDELFOSINE, EFLORNITHINE, EMITEFUR, EPIRUBICIN, EPITIOSTANOL, EPTAPLATIN, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTINE, ETOPOSIDE, EXEMESTANE, FADROZOLE, FINASTERIDE, FLOXURIDINE, FLUCITOZIN, FLUDARABINE, FLUOROURACIL, FLUTAMID, FORMESTANE, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINE, FULVESTRANT, GEFITINIB, GENASENSE, GEMCITABINE, GLIVEC, GOSERELIN, GUSPERIMUS, HERCEPTIN, IDARUBICIN, IDOXURIDINE, IFOSFAMID, 1MATTNIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECAN, EKABEPILONE, LANREOTIDE, LETROZOLE, LEUPRORELIN, LOBAPLATIN, LOMUSTINE, LUPROLIDE, MELPHALAN, MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE, METUREDEPA, MIBOPLATIN, MIFEPRISTONE, MILTEFOSINE, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONE, MITOLACTOL, MITOMYCIN, MITOKSANTRONE, MIZORIBINE, MOTEXAFIN, MILOTARG, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATIN, NILUTAMID, NIMUSTINE, OCTREOTIDE, ORMELOXIFENE, OKSALIPLATIN, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PATUPILONE, PEGASPARGASE, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTETREOTIDE, PENTOSTATIN, PERFOSFAMID, PIPOSULFAN, PIRARUBICIN, PLICAMYCIN, PREDNIMUSTINE, PROCARBAZINE, PROPAGERMAN1UM, PROSPIDIUM HLORIDE. RALOXIFEN, RALTITREXED, RANIMUSTINE, RANPIRNASE, RASBURICASE, RAZOKSANE, RITUXIMAB, RIFAMPICIN, RITROSULFAN, ROMURTIDE, RUBOXlSTAURIN, SARGRAMOSTIM, SATRAPLATIN, SIROLIMTJS, SOBUZOKSANE, SORAFENIB, SPIROMUSTINE, STREPTOZOCIN, SUNITINIB, TAMOXIFEN, TASONERMIN, TEGAFUR, TEMOPORFIN, TEMOZOLOMIDE, TENIPOSIDE, TESTOLACTONE, TIOTEPA, THYMALFASIN, TIAMIPRINE, TOPOTECAN, TOREMIFENE, TRAIL, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUONE, TRIMETREXATE, TRIPTORELIN, TROFOSFAMID, UREDEPA, VALRUBICIN, VATALANIB, VERTEPORFIN, VINBLASTINE, VINCRISTINE, VINDESINE, VINORELBINE, VOROZOLE i ZEVAL1N.
[0362] Anti-kancer agensi navedeni u prethodom tekstu kao učesnici u kominaciji sa jedinjenjem u skladu sa predmetnim pronalaskommeant obuhvataju njihove farmaceutski prihvatljive derivative, poput npr. njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0363] Prosečan stručnjak naosnovu svog znanja, zna kolike su ukupne dnevne doze i oblici za adminsitraciju dodatnih terapeutskih agenasa koji su koadminsitrirani. Ova ukupna denvna doza može da varira.
[0364]U izvođenju predmetnog pronalaska i u zavisnosti od detalja, karakteristika ili svrhe njihovih prethodno pomenutih primena, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se administrirati u kombinaciji odvojeno, sekvencijalno, istovremeno, simultano ili hronološki (kao što je npr. kao kombinovani jedinični dozni oblici, kao odvojeni dozni oblici, kao susedni jeidnični dozni oblici, kao udtvrđene ili neutvrđene kombinacije, kao delovi kompleta ili kao smeše) sa jednim ili više standardnih terapeutika, posebno, u tehnici poznati anti-kancer agensi (hemoterapeutici i/ili cilljni specifični anti-kancer agensi), kao što je npr. jedan od prethodno navedenih.
[0365]U tom smislu, predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju koja obuhvata prvi aktivni sastojak, koji je bar jedno jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, i drugi aktivni sastojak, koji je najmanje jedan standardni terpaeutik poznat u tehnici, na primer anti-kancer agens poznat u tehnici, kao što je npr. jedan ili više od prethodno navedenih, za odvojenu, sekvencijalnu, simultanu, istovremenu ili hronološki postepenu upotrebu u terapiji, kao što je npr. u lečenju jedinjenja navedenih u ranijem tekstu.
[0366]Izraz "kombinacija" u skladu sa pronalaskom može da se odnosi na određenu kombinaciju, neodređenu kombinaciju ili na delove koji ulaze u sastav kompleta.
[0367]"Utvrđena kombinacija" je definisana kao kombinacija gde su prvi aktivni sastojak i drugi ajktivni sastojak prisutni zajedno u jednoj doznoj jedinici ili u jednom entitetu. Jedan priemer "utvrđene kombiancije " je farmaceutska kompozicija gde su prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni u smeši za simultanu administraciju, kao što je u formulaciji. Drugi primer "utvrđene kombinacije " je farmaceutska kombiancija gde su prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni u jednoj jedinici, a da nisu u smeši.
[0368]"Deo kompleta" je je definisan kao kombinacija gde su prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak prisutni u više jedinica. Jedan primera "dela kompoleta" je kombinacija gde su prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojakprisutni odvojeno. Komponente delova kompelta mogu se admisnitrirati odvojeno, sekvencijalno, simultano, istovremeno ili hronološki raspoređeno.
[0369] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na famraceutske kompozicije koje sadrže kao prvi aktivni sastojak najmanje jedne jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom i kao drugi aktivni sastojak, bar jedan poznati anti-kancer agens, kao što je npr. jedan ili više od prethodno navedenih, and, po izboru,
farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent,
za odvojenu, sekvencijalnu, simultanu, istovremenu ili hronološki raspoređenu upotrebu u lečenju, kao što je npr. lečenje bolesti koje su responzivne ili senszitivne na inhibiciju
histon deacetilaza, posebno (hiper)proliferativne bolesti i/ili bolesti responzivne na indukciju apoptoze, kao stoje npr. jedna od prethodno navedenih bolesti, poput benigne ili maligne neoplazije, posebno kancer, posebno jedan od kacenera koji su prethodno opisani.
[0370] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju proizvoda koja obuhvata: a. ) nejmanje jedno jedinjenje u skladu sa pronalaskom formulisano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom, i b. ) najmanje jednim poznatim anti-kancer agensom, kao što je npr. jedan ili više od prethodnoa navedenih, formulisan sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili diluentom.
[0371] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na delove kompleta koji sadrži kao prvi aktivni sastojak, jedinjenjvv u skladu sa predmetnim pronalaskom i farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent; preparat drugog aktivnok sastojka koji je poznat anti-kancer agens, kao što je jedan od prethodno anvedenih, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent; za simultanu, istovremenu, sekvencijalnu, odovjenu ili hronološki raspoređenu upotrebu u lečenju. Po izboru, komplet sadrži instrukcije za upotrebu prilikom lečenja, npr. za lečenje bolesti koje su responzivne ili senzitivne na inhibiciju histon deacetilaza, kao što je npr. ćelijska neoplazija ili bolesti koje se razlikuju od ćelijske neoplazije kao što je prethodno naznačeno, posebno kancer, kao što je npr. jedna od prethodno navedenih kanceroznih bolesti.
[0372] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinovane preparate koji sadrže bar jedno jedinjenj u skladu sa pronalaskom i bar jedan poznati anti-kancer agens za simultanu,istovremenu, sekvencijalnu ili odvojenu administraciju.
[0373] u tom smislu, predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinacije, kompozicije, formulacije, preparate ili komplete u skladu sa pronalaskom histon koji imaju deacetilaza inhibitornu aktivnost.
[0374] Dalje, predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinacije, kompozicije, formualacije, preparate ili komplete u skladu sa predmetni pronalaskom koji imaju anti-(hiper)proliferativnu i/ili apoptoza indukujući aktivnost.
[0375] Dodatno, predmetni pronalazak se dalje odnosi na potupaklečenja kombinovanom terapijom bolesti koje su responzivne ili senzitivne na inhibiciju histon deacetilaze, kao što su npr. ona prethono pomenuta, npr. (hiper)proliferativne bolesti i/ili poremećaji responzivni na indukciju apoptoze, poput kancera, kod pacijanta , a obuhvata adminsitriranje kombiancije kompozicija, formulacije, preprata ili kompleta kao stoje opisano obolelom pacijntu.
[0376]Dodatno, predmetni pronalazak gde su prvi aktivni sastojak i drugi aktivni sastojak postupak lečenjaboelsti koje su responzivne ili senzitivne na inhibiciju histon deacetilaza, kao što je npr. kancer, kod pacijanta, a obuvhata adminsitriranje kombinovane terapije odvojeno, simultano, istovremeno, sekvencijalno ili hronološki farmaceutski aktivne i terapeutski efikasne i pondošljive količine farmaceutske komozicije, koja obuhvata jedinjenje u skladu sa pronalaskom i farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent, ia farmaceutski aktivnu i terapeutski efikasnu i posebnošljivu količinu jendog ili više poznatih anti-kancer agenasa, kao što je npr. jedan ili više od prethodno nacedenih, obolelom pacijentu.
[0377] Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na postupak lečenja, prevencije, ili ublažavanja (hiper)proliferativih bolesti i/ili poremećaja kojisu responzivni na indukciju apoptoze, kao što je npr. benigna ili maligna neoplazija, npr. kancer, posebno bilo koji od prethodno navedenih kancera, kod pacijanta a obuhvata administriranje odvojeno, simultano, istpvremeno, sekvencijalno ili hronološki raspoređenu količinu jedinjenja prve aktivnog jedinjenja, koje je jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom, i količinu bar jednog drugog aktivnog jedinjenja, gde je ovo jedinjenje standardni terapeutski agens, posebno bar jedan od poznatih anti-kancer agenasa, kao što je npr. jedan ili više hemoterapeutskih i ciljno-specifičnih anti-kancer agenasa koji su ovde navedeni, gde količine prvog aktivnog jedinjenja i drugog aktivnog jedineja dovode do terapeutskog efekta.
[0378]Dodatno, predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja, prevencije ili ublažavanja (hiper)proliferativnih bolesti i/ili poremećaja koji su responzivni na indukciju apoptoze, kao što je npr. benigna ili maligna neoplazija, npr. kancer, posebno bilo koji od prethodno navedenih kancera, kod pacijanta a obuhvata administriranje kombinacije u skladu sa pronalaskom.
[0379]In addition, predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu kompozicije, kombinacije, formulacije, preparata ili kompleta u skladu sa pronalaskom za proizvodnju farmaceutkog proizvoda, kao što je npr. komercijalno pakovanje ili lek, za lečenje, prevenciju , ili ublažavanje bolesti koje su responzivne ili senzitivne na inhibiciju histon deacetilaza, posebno prethodno pomenutih bolesti, kao što je npr. benigna ili maligna neoplazija, posebno, kancer.
[0380]Predmetni pronalazak se dalje odnosi na komercijalno pakovanje jednom ili više jedinjenja predmenog pronalaska zajedno sa instrukcijama za simultanu, isptvremenu. sekvencijalnu ili odovjenu upotrebu sa jednim ili više hemoterapeutskih i/ili cilj-specifičnih anti-kancer agenasa, kao stoje npr. bilo koji od prethodno pomenutih.
[0381] Presdmetni pronalazak se odnosi na pakovanje koje sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska kao jedini aktivni sastojak zajenod sa instrukcijama za simultanu, istovremenu, uzastopnu ili odvojenu primenu sa jednim use ili više hemoterapeutskih i/ili ciljno-specifičnih anti-kancer agenasa, kao stoje npr. bilo koji od ovde pomenutih.
[0382] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na komercijalno pakovanje koje sadrži jedan ili više hemoterapeutskih i/ili ciljno- specifičnih anti-kancer agenasa, kao što je npr. bilo koji od ovde navedenih, zajedno sa instrukcijama za simultanu, istovremenu, uzastopnu ili odvojenu upotrebu sa jednim ili više jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom.
[0383] Kompozicije, kombinacije, preparati, formulacije, kompleti ili pakovanja navadena u smislu kombinovane terapeije u skladu sa pronalaskom mogu takode da obuhvate više od jednog jedinjenja prema pronalasku i/ili više od jednog pomenutog anti-kancer agensa poznatog u tehnici.
[0384] Prvi i drugi aktivni sastojak kombinacije ili delovi kompleta u skladu sa pronalaskom kogu biti u obliku odovjenih formulacija (tj. nezavisno jedan od drugog), koje potom zajedno dovedene za simultanu, ekvencijalnu, odvojenu ili hronološku upotrebu u kombinovanoj terapiji; ili pakovana i zajedno prezentovane kao pakovanja odvojenih komponente ili kombinacija za simultanu, istovremenu, sekvencijalnu, odvojenu ili hronoloošku upotrebu u kombinovanoj terapiji.
[0385] Tip farmaceutske formualcije prvog i drugog aktivnog sastojka kombinacije ili kompleta u skladu sa pronalaskom može biti sličan, tj. oba sastojak su formulisana u odvojenim tabletama ili kapsulama, ili mogu biti različiti, tj. prilagođeni različitim oblicima administracije, kao što je npr. jedan aktivni sastojak je formulisan kao tableta ili kapsula i drugi je formulisan za npr. intravensku administraciju. [0386J Količine prvog i drugog aktivnog sastojka kombinacije, kompozicije ili kompleta u skladu sa pronalaskom mogu zajedno da sadrže terapeutski efikasnu količinu za lečenje, profilaksu ili ublažavanje bolesti koje su responzivne ili senzitivne na inhibiciju histon deacetilaze, kao što je, na primer, jenda od prethodno pomenutih bolesti, npr. benigna ili maligna neoplazija, posebno rak, kao jedan od prthodno navedenih kancera.
[0387] Dodato, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se potrebiti u pre- ili post-hirurškim lečenjima kancera.
[0388]Dalje, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se upotrebiti u kombinaciji sa radijacionom terapijom, posebno u senzitizaciji za standardnu radijacionu terapiju, pacijenata obolelih od kancera.
[0389]Kombinacija u skladu sa pronalaskom može da se odnosi na kompoziciju koja sadrži oba jedinjenja u skladu sa pronalaskom i drugi aktivan anti-kancer agens (agense) u utvrđenoj kombinaciji (određeni jedinični dozni oblik), ili pakovanje leka koje sadrži dva ili više aktivnih saastojaka kao odvojene dozne oblike (neutvrđena kombinacija). U slučaju pakovanja leka koje sadrži dva ili više aktivnih sastojaka, aktivni sastojci su poželjnoo upakovani u blister pakovanja koaj su pogodna z apoboljšanje usklađenosti.
[0390]Svaki bilster karton poželjno sadrži lekove koji se uzimaju svakog dana lečenja. Ukoliko se lekovi uzimaju u različito vreme u toku dana, lekovi mogu da budu smešteni u različite delove blister kartona u skladu sa različitim vremenskim intervalima tokom dana (na primer ujutro i uveče ili ujutro, u toku dana i uveče). Šupljine u blisteru za lekove koji se uzimaju zajedno u određeno vreme su smeštene u odgovarajućim rasponima u toku dana. Različita vremena dana su, naravno, vidljivo obeležena na blister kartonu. Takođe je moguće, na primer naznačiti period u koje vreme treba uzeti lek,, na primer polazna vermena.
[0391]Dnevni odabir može da predstavlja jednu liniju na blister kartonu, i vremnski raspored tokom dana može da bude identifikovan u hronološkim sekvencama u koloni.
[0392]Lekovi koji se moraju uzimati zajedno u naznačeno doba dana, su postavljeni zajedno u odgovarajuća mesta koaj su obeležena na blister kartonu, poželjno u manjem razmaku, omogućavajući pri tom da oba leka budu lako istisnuta mapolje, i čime se postiže efekat da uklanjanje doznog oblika iz blistera ne bude zaboravljeno.
Biološka ispitivanja
Izolovanje HDAC aktivnosti iz ćelijskog jezgra HeLa :
[0393]HDAC aktivnost je izolovana iz nuklearnih HeLa ekstrakata u skladu sa metodom koju je opisao Dignam et al. (Nud. Acids Res. 11, ppl475, 1983). Ukratko, jezgra izolovana iz HeLa ćelija (CIL SA, Seneffe, Belgium) su resuspendovana u puferu C (20mM Hepes pH 7.9, 25% v:v glicerol, 0.42M NaCl, 1.5M MgCl2, 0.2mM EDTA, 0.5mM PefaBloc i 0.5mM DTT) i mešana 30min na ledu. Posle centrifugiranja, supematant je dijalizovan u odnosu na pufer D (40mM Tris HCl pH 7.4, lOOmM KCI, 0.2mM EDTA, 0.5mxM DTT i 25% v:v glicerol) tokom 5h na 4°C. Posle dijalize i centrifugiranja, supernatant je čuvan u alikvotima na -80°C i upotrebljen za VVestern blot analizu kao i enzimatske analize kao što su opisane u daljem tekstu.
Izolovanje rHDACl
[0394]Humana HDAC1 kondenzovana sa flag epitopom je stabilno eksprimirana u Hek293 ćelijama. Posle masovne kultivacije u DMEM -u sa sa suplementima i 2% fetalnim goveđim serumom, ćelije su lizirane i flag-HDACl je prečišćen sa M2-agaroza afinitetnom hromatografijom kao što je opisao (Sigma Art. No. A-2220). Frackije od prečišćavanja su analizirane VVestern blot metodom kao i na enzimsku aktivnost kao što je opisano u daljem tekstu.
Proba fluorimetrijske HDAC aktivnosti
[0395]Proba HDAC enzimske aktivnosti urađena je kao što je opisao \Vegener et al.
(Chem. & Biol. 10, 61-68, 2003). Ukratko 40ul razblaženja 1:100 (= 0.4ul) ekstrakta jezgra HeLa (smeša kalsa I i II HDACs), 29 pl enzimskog pufera (15mM Tris HCl pH 8.1, 0.25mM EDTA, 250mM NaCl, 10% v:v glicerol) i lul test jedinjenje je dodato u ležište mikrotitar ploče sa 961ežišta i reakcija je otpočeta dodatkom 30ul supstrata (Ac-NH-GGK(Ac)-AMC; krajnje koncentracije 25uM i krajnje zapremine lOOul). Posle inkubacije od 90min na 30°C, reakcija je prekinuta dodatkom 25ul stop rastvor (50mM Tris HCl pH 8, lOOmM NaCl, 0.5mg/ml tripsin i 2uM TSA). Posle inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 40min, merena je fluorescencija pomoću brojačaWallac Victor 1420 multilabel(Ex 355nm, Em 460nm) za kvantitativno određivanje AMC (7-amino-4-metilkumarin) dobijen tripsinkim cepanjem deacetilovanog peptida. Za izračunavanje vrednosti IC50vrednosti fluorescencije u ležištima bez test jeidnjenja (1% DMSO, negativna kontola podešena kao 100% enzmska aktivnost i fluorscencije u ležištima sa 2uM TSA (pozitivna kontrola) je podešena kao 0% enzismek aktivnosti.^Odgovarajuće vrdnosti IC50 jedinjenja za HDAC inhibitornu aktivnost su određene iz krive koncentracija efekat nelineatnom regresijom.
[0396]HDAC1 enzimska proba jeurađena sa neznatnim modfikacijama sa rekombinant noim flag-HDACl proteinom izolovanim iz ćelijskog lizata HEK293. Oko 14ng/ležištu flag-HDACl inkubirano sa 6uM Ac-NH-GGK(Ac)-AMC supstratom tokom 3h na 30°C. Završetak reakcije i svi nareni koraci su rađeni kao što je opisano za ekstrakt eHeLa ćelijskih jezagara kao izvorom HDAC enzimatke aktivnosti.
[0397]Reprezentativne inhibitorne vrednosti (izražene kao IC50vrednosti) HDAC aktivnost izvedena iz ekstrakta HeLa ćelijskih jezagara za jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom slede iz tabele 1, u kojoj brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima u primerima.
[0398]Reprezentativne inhibitorne vrednosti (izražene kao IC50vrednosti) rHDAC 1 aktivnosti za jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom slede iz tabele la, u kojoj brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima u primerima.
Proba acetilacije ćelijsko<g>H3 histona:
[0399]Za procenu efikasnosti inhibitora histon deactilaze in vitro, postavljena je proba crnim pločama sa 96-ležišta i optimizovana za upotrebu u Cellomics "ArravScan II" platformi za kvantitativno izračunavanje acetialcije histona. Protokolkoristi poliklonalna antitela zeca, koaj se specifično vezuju za acetilisani lizin 9+14 humanog histona H3 na fiksiranim ćelijama sa Alexa Fluor 488 obeleženimgoat anli rabbit- IgGupotrebljen za kontrabojenje (modifikovan od Braunger et al. AACR godišnja konferencija 2003, Abstract 4556). 5xl0<3>HeLa ćelije raka grlića materice/ležištu (ATCC CCL-2) u 200ul Dulbecco's modifikovanog Eagle medijuma (DMEM) koji sadrži 10% fetalni goveđi serum zasejano dana # 1 u Packard-ovim pločama i inkubirano 24h pod standardnim uslovima ćelijskih kultura. Dana # 2, dodato je 2pl test jedinjenja (100x krajnja koncentracija) i inkubacija je nastvaljena još 24h. Dana # 3, medijum sa kulturom je bačen i vezane ćelije su fiksirane 15min na sobnoj temperaturi dodatkom lOOul pufera za fiksiranje (3.7% v:v formaldehid u fosfatnom puferu / PBS). Posle odbacivanja pufera za fiksaciju i jednog ispiranja sa PBS, ćelije su permeabilizovane na sobnoj temperaturi dodatakom lOOul/ležištu pufera ua permeabilizaciju (30,8 mM NaCl, 0,54 mM Na2HP04, 0,31 mM KH2P04, 5% v:v Triton X-100) tokom 15min na sobnoj temperaturi. Posle odbacivanja pufera za permeabilizaciju i ispiranja dva puta sa 1 OOul/ležištu rastvorom za blokiranje (PBS sa 0.05% v:v Tween 20 i 5% w:v mleko u prahu) na sobnoj temperaturi, dodato je prvo ( l<st>) antitelo (anti-K9+14 histon H3 antitelo, Calbiochem No. 382158) u rastvoru za blokiranje (50ul/ležištu). Posle inkubacije od lh na 37°C, ležišta su isprana dva puta na sobnoj temperaturi sa 100ul/ ležištu sa rastvorom za blokiranje pre nego što je dodato drugo (2<nd>jantitelo( goat- anti-rabbitAlexa Fluor488; MoBiTec No. A-11008) u rastvoru za blokiranje (50ul/ ležištu). Posle dodatne inkubacije tokom lh na 37°C, ležišta us dva puta isprana sa 100pl/ ležištu rastvora za blokiranje na sobnoj temperaturi. Konačno, dodato je 1 OOul/ležištu PBS-a i izvedena je analiza imidža na Cellomics "ArravScan II" platformi. Za izračunavanje EC50vrednsoti, nuklearne fluorescencija u ćelija tretiranim sa i bez referentnog HDAC inhibitora (npr. NVP-LBH-589) su uzeti zajedno kao pozitivna i negativna kontrola. Za određivanje EC50, procenat pozitivnih ćelija je određen i izračunavanje EC50urađeno iz krive koncentracije-efekat nelinearnom regresijom.
[0400] Reprezentativne vrednosti jačine ćelijske histon H3 acetilizacije (izražene EC50vrednostima) za jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom slede iz sledeće tabele 2, u kojoj brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima u primerima.
Proba ćelijske citotoksičnosti:
[0401]Anti-proliferativna aktivnost histon deacetilaza inhibitornih jedinjenja kao stoje ovde opisano, određena je sa ćelijskom linijom HeLa karcinoma grlića materice (ATCC CCL2) pomoću analize (probe) vijabilitete Alamar Blue (Resazurin) ćelija (O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). Resazurin je redukovan do fluorescentnog resorufina ćelijskom dehidrogenaza aktivnosti, u korelaciji sa vijabilnim, proliferativnim ćelijama. Test jedinjenja su rastvorena kao 10 mM rastvori u dimetilsulfoksidu (DMSO) i zati redom razblažena u semi-logaritmičkim razblaženjima. HeLa ćelije su zasejan na ploče sa 96 ležišta sa ravnim dnom, pri gustini od 3000 ćeliija po ležištu u zapremini od 200 ul po ležištu. 24 h posle zasejavanja, u svako ležište u ploči dodat je 1 ul svakog razblaženja jedinjenja. Svako razblaženje testirano u kvadriplikatu. Ležišta sa netretiranim kontrolnim ćelijama napunjena su sa 200 ul DMEM međijuma koji sadrži 0.5% v:v DMSO. Ćelije su zatim inkubirane sa supstancama tokom 48 h na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% ugljendioksida. Za određivanje vijabiliteta ćelija, dodato je 20 ul Resazurin rastvora (Sigma; 90mg /1). Posle 4 h inkubacije na 37°C, merena je fluorescencija na ekstinciji od 544 nm i emisiji od 590 nm. Za izračunavanje ćelijskog vijabiliteta , emisiona vrednost za netretirane ćelije je podešena kao 100% vijabiliteta i vrednosti emisione brzine tretiranih ćelija su stavjljene u relaciju sa vrednostima netretiranih ćelija. Vijabiliteti su izraženi kao % vredsnosti. Odgovarajuće IC50vrednosti jedinjenja za citotoksičnu aktivnost su odrđene iz krive koncentracija -efekat, ne-lincarnom regresijom.
[0402]Reprezentativne vrednosti anb-proliferativna vrsednost / citotoksična jačina (izražena IC50vrednostima) za jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom Slede iz tabele 3, u kojoj brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima u primerima.
Indukcija Apoptoze
[0403]Indukcija apoptoze je merena pomoću detekcije smrti ćelija ELISA (Art. No. 1774425, Roche Biochemicals, Mannheim, Germanv). A549 NSCLC ćelije su zasejane na ploču sa 96 ležišta sa ravnim dnom, u gustini od 3x10 E3 ćelija/ležištu in u ukupnoj zapremini od 1 OOul/ležištu. 24 h posle zasejavanja, lul dvakog razblaženja jedinjenja u DMEM -uje dodato u ukupnu zaprmeinu od lOOul u svako ležište. Krajnja zapremina 200ul/ležištu). Svako razblaženje je testirano bar u triplikatu. Ležišta sa netretiranim kontrolnim ćelijama su napunjenje sa 200ul DMEM -a koji sadrži 0.5 zaprem. % DMSO. Ćelije su inkubirane sa test jedinjenjem tokom 48 h na 37°C u atmosferi sa 5% ugljen dioksida. Kao pozitivna kontrola za indukciju apoptoze, ćelije su tretirane sa 50uM Cisplatine (Gry Farmaceuticals, Kirchzarten, Germanv). Medium je zatim uklonjen i ćelije su lizirane u 200 ul pufera za lizu. Posle centrifugiranja kao što je opisao proizvođač, 10 u.1 ćelijskog lizata je procesirano kao što je opisano u protokolu. Stepen apoptoze je izračunat na sledeći način: Apsorbanca na 405 nm dobijena sa lizatima iz ćelija tretiranih sa 50uM cisplatine je podešena kao 100 epu (jedinica cisplatine), dok je apsrobanca na 405 nm 0.0 postavljena kao 0.0 epu. Stepen apoptoze je izražen kao epu u odnosu na vrednsoti 100 epu lizata dobijenih od ćelija tretiranih sa 50uM cisplatine.
[0404]Reprezentativne vrednosti koje indukuju apoptozu (izražene kao epu vrednsoti) za jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom slede iz tabele 4, u kojoj brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima u primerima.

Claims (25)

1. Jedinjenja formule I gde Rl je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi, R2 je vodonik ili l-4Calkil, R3 je vodonik ili l-4C-alkil, R4 je vodonik, 1 -4C-alkil, halogen, ili 1 -4C-alkoksi, R5 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi, R6 je-TI-Ql, gde TI je veza ili l-4C-alkilen, ih Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3, Ha4 ili Ahl, ili Ql je nesupstituisan, i je Ha2, Ha3 ili Ha4, gde R61 je l-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, hidroksil, trifluorometil, cijano, halogen, potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkilsulfonilamino, totilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, karbamoil, sulfamoil, mono- ili di-1 -4C-alkilaminokarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R814, -T4-Het3, i -V-T5-Het4, gde je veza ili l-4C-alkilen, ' 1 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, t-alkoksi-2-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil, ili l-4C-alkilsulfonil, ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde Hetl je morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-, T3 je 2-4C-alkilen, R613 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil ili l-4C-aIkoksi-2-4C-alkil, l-4C-alkilkarboml, ili l-4C-alkilsulfonil R614 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde Het2 je morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, T4 je veza ili l-4C-alkilen, Het3 je lN-(l-4C-alkil)-piperidinil ili lN-(l-4C-alkil)-pirolidinil, V je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-. T5 je veza ili l-4C-alkilen, Het4je lN-(l-4C-alkil)-piperidinil ili lN-(l-4C-alkil)-pirolidinil, R62 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili halogen, Aal je bisaril radikal sastavljen od dve aril grupe, koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine fenil i naftil, i vvhich are linked zajedno preko jednostruke veze, Hhl je bisheteroaril radikal napravljen od dve heteroaril grupe, koje su odabrane nezavisno iz grupa koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i koji su zajendo vezani preko jednostruke veze, Ahl je arilheteroaril radikal sastavljen od aril grupe odabrane iz skupa koju čine fenil i naftil, i heteroaril grupe odabrana iz grupe koju čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, pri čemu su date aril i heteroaril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ahl vezan preko heteroaril ostatka za osnovnu molekulsku grupu, Hal je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali koji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe koja je odabrana iz skupa koju čine fenil i naftil, pri čemu su date heteroaril i aril grupe zajedno vezane preko jednostruke veze, i gde je Hal vezan preko ostatka za osnovnu molekulsku grupu, Ha2 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupa odabrana iz skupa koju čine fenil i naftil, pri čemu su date heteroaril i aril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha2 vezan preko aril ostatka za osnovnu molekulsku grupu , Ha3 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrana iz grupe koju čine monociklični 6-člani heteroaril radikali koji sadrže tri ili četiri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe koja je dabrana iz skupa koju čine fenil i naftil, pri čemu su date heteroaril i aril grupe povezane zajedno preko jednostruke veze, i gde je Ha3 vezan preko aril ostatka za osnovnu molekulsku grupu, Ha4 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine delimično zasićenih kondenzovanih bicikličnih 9- ili 10-članih heteroaril radikala sa benzenovim prstenom bez heteroatoma i jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, pri čemu su heteroaril i aril grupe, povezane zajedno jednostrukom vezom, i gde je Ha4 vezan preko aril ostatka za osnovnu molekulsku grupu, R7 je hidroksil, ili Cycl, gde Cycl je prstenasti sistem formule Ia gde A je C (ugljenik), B je C (ugljenik), R71 je vodonik, halogen, l-4C-aIkil, ili l-4C-alkoksi, R72 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi, M sa A i B je bilo prsten Ar2 ili prsten Har2, gde Ar2 je benzenov prsten, Har2 je monociklični 5- ili 6-člani nezasićen heteroaromatični prsten sa jednim do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i soli ovih jedinjenja.
2. Jedinjenja formule I according to claim 1, in vvhich Rl je vodonik, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je vodonik, R5 je vodonik, R6 je-TI-Ql, gde TI je veza, ili Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62 na terminalnom prstenu, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3.Ha4ili Ahl, ili Ql je nesupstituisan, i je Ha2, Ha3 ili Ha4, gde R61 je metil, metoksi, hidroksil, trifluorometil, hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, T2-N(R611)R612, -U-T3-N(R613)R614, -T4-Het3, ili -V-T5-Het4, gde T2 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen, R611 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil, 2-metoksietil, acetil ili metitsulfonil, R612 je vodonik ili metil, ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4-metil-piperazino, U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-, T3 je dimetilen ili trimetilen, R613 je vodonik, metil, ciklopropil, ciklopentil, 2-metoksietil, acetil ili metilsulfonil, R614 je vodonik ili metil, ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4-metil-piperazino, T4 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen, Het3 je 1-metil-piperidinil ili 1-metil-pirolidinil. V je -O-(kiseonik) ili-C(0)NH-, T5 je veza, metilen, dimetilen ili trimetilen, Het4 je 1-metil-piperidinil ili 1-metil-pirolidinil, R62 je metil, Aal je l,l'-bifenil-3-il, ili l.l'-bifenil-4-il, Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe, koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine pirolil, furanil, tiofenil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, i koje su zajedno povezane preko jednostruke veze, Ahl je fenil-heteroaril radikal sastavljen od fenil grupe i heteroaril grupe odabrana iz skupa koji čine pirolil, furanil, tiofenil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil; izotiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, gde su fenil i heteroaril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i dge Ahl je preko heteroaril ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Hal je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroairl)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine pirolil, furanil, tiofenil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, i fenil grupe, gde su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde Hal je vezan preko fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Ha2 je 3-(heteroairl)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine indolil, benzothtofenil, benzofuranil, benzoksazolil; benzotiazolil, indazolil, benzimidazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzofurazanil, benzotriazolil, benzothiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, hinoksatinil, cinolinil, indolizinil i naftiridinil, i fenil grupe, gde su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha2 vezan preko fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Ha3 je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine tiadiazolil, oksadiazolil, triazolil i tetrazolil, i fenil grupe, gde su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha3 vezan preko fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Ha4 je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(hetcroairl)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine indolinil, izoindolinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotiofenil, benzo[l,3]dioksolil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxinil, chromanil, chromenil i 2,3-dihiđrobenzo[l,4]oksazinil, i fenil grupe, pri ečmu su heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha4 vezan preko fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil, i soli ovih jedinjenja.
3. Jedinjenja formule I perma zahtevu 1, naznačeno time, što: Rl je vodonik, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je vodonik, R5 je vodonik,. R6 je -TI-Ql, gde TI je veza; ili Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Ahl, gde Aal je l,l-bifenil-3-il; ili l,l'-bifenil-4-il, Ahl je fenil-tiofenil, ili fenil-piridinil, R61 je bilo koji odabran od 3-morfolin-4-il-propil, 2-morfolin-4-il-etil, morfolin-4-il-metil,3-(4-metil piperazin-l-il)-propil, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil, (4-metil-piperazin-l-il)-metil, 3-pirodidin-1-il-propil, .2-pirolidin-1-il-etil, pirolidin-1-il-metil, 3-piperidin-1-il-propil, 2-piperidin-1-il-etil, piperidin-1-il-metil, 3-morfolin-4-il-propoksi, 2-morfolin-4-il-etoksi, 3-pirodidin- 1-il-propoksi, 2-pirolidin-1-il-etoksi, 3-(4-metil-piperazin-l-iljpropoksi, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi, 3-(l-metil-piperidin-4-il)-propoksi, 2-(l-metil-piperidin-4-il)etoksi, 3-piperazin-1 -il-propoksi,piperazin-1 -il- etoksi, dimetilaminometil, 2-dimetilamino-etil, 3-dimetilamino-propil, metilsulfonilamino, dimetilsulfemoil, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-metil-piperazno, hidroksi, trifluorometil, metoksi, (2-dimetilamino-etilamino)-karbonil, (2-metoksi-etilaminojmetil, aminometil, acetilamino-metil, metilsulfonilamino-metil, ciklopentilaminometil, ciklopropilaminometil i hidroksimetil; ili Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Hhl ili Hal, gde Whl je piridinil-tiofenil, ili bipiridil, Hal je 3-(piridinil) fenil, ili 4-(piridinil)-fenil, R61 je bilo koji odarban od metilsulfonilamino, acetamido, amino, dimetilamino, morfolino, piperidino, pirolidino, 4-metil-piperazino, hidroksi, triftuorometil i metoksi: ili Ql je 3-(l-metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-(l-metil-pirazol-4-il)-fenil, 3-(2-metil-tiazot-4-il)-fenil, 4-(2-metil-tiazol-4-il)-fenil, 3-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, 4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, (l-metil-pirazol-4-il)-tiofenil, (l-metil-pirazol-4-il)-piridinil, (2-metil-tiazol-4-il)-tiofenil, (2-metil-tiazol-4-il)-piridinil, 3-(benzo[l,3]dioksol-5-il-fenil,-4-(benzo[l,3]dioksol-5-il)-fenil, 3-(2,3dihidrobenzofuran-5-il)-fenil, 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)fenil, 3-(l-metil-indol-5-il)-fcnil, ili 4-(l-meti-indol-5-il)-fenil; ili Ql je 3-[lN-(R61)-pirazol-4-il]-fenil, 4-[ lN-(R61)-pirazol-4-il]-fenil, [lN-(R61)-pirazol-4-il)-tiofenil, [ 1 N-(R61 )-pirazol-4-il)-piridinil, 3-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fenil, ili 4-[lN-(R61)-triazol-4-il]-fenil, gde R61 je odabran od 3-morfolin-4-il-propil, 2-morfolin-4-il-etil, 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil, 2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil, 3-pirolidin-l-il-propil, 2-pirolidin-1-il-etil, 3-piperidin-1-il-propil, 2-piperidin 1-il-etil, 2-dimetilamino-etil i 3-dimetilamino-propil; R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil; i soli ovih jedinjenja.
4. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačeno time, što Rl je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-etkoksi. R2 je vodonik ili l-4C-alkil, R3 je vodonik ili 1 -4C-alkil, R4 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi, R5 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi, R6 je-Tl-Ql,gde TI je veza ili l-4C-alkilen, ili Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3 ili Ahl, ili Ql je nesupstituisan, i je Ha2 ili Ha3, gde R61 je l-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, hidroksil, trifluorometil, cijano, halogen, campletelv ili predominantly fluorine-substituted 1 -4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, karbamoil, sulfamoil, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, mono-or di-l-4C-alkilaminosulfonil, -T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde T2 je veza ili l-4C-alkilen, R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil, Ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde Hetl je morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfotino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-, T3 je 2-4C-alkilen, R613 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, R614 je vodonik ili l-4C-alkil, ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični ring Het2, gde Het2j e morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, R62 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili halogen, Aal je bisaril radikal sastavljen od dve aril grupe, koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine fenil i naftil, i koje su zajedno povezane preko jednostruke veze, Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe, koje su nezavisno odabrane iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i koji su zajedno povezani jednostrukom vezom , Ahl je arilheteroaril radikal sastavljen od aril grupe odabrane iz grupe koju čine fenil i naftil, i heteroaril grupekoja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali ckoji sadrže jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, pri čemu su dati aril i heteroaril grupe zajedno vezani jendostrukom vezom, i gde je Ahl vezan preko heteroaril ostatka za osnovnu molekulsku grupu, Hal je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, gde su heteroaril i aril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Hal je vezan preko aril ostatka za osnovnu molekulsku grupu, Ha2 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe odabrane iz skupa koji čine fenil i naftil, gde su heteroaril i aril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha2 vezan preko aril ostatka za osnovnu molekulsku grupu, Ha3 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrana iz grupe koju čine monociklični 5-člani heteroaril radikali sa tri ili četiri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, pri čemu su heteroaril i aril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ha3 preko aril ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, R7 je hidroksil, ili Cycl, gde Cycl je prstenasti sistem formule Ia gde A je C (ugljenik), B je C (ugljenik), R71 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi, R72 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi, M zajedno sa A i B je ili prsten Ar2 ili prsten Har2, gde Ar2 je benzenov prsten, Har2 je monociklličan 5- ili 6-člani nezasićen heteroaromatični prsten sa jednim do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i soli ovih jedinjenja .
5. Jedinjenja formule prema zahtevu 1, naznačen time, što: Rl je vodonik, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je vodonik, R5 je vodonik, R6 je-Tl-Ql,gde TI je veza, Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62 na terminalnom prstenu, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2 ili Ahl. gde R61 je l-2C-alkil,l-2C-alkoksi, halogen, hidroksi-l-2C-alkil, l-2C-alkilsulfonilamino, l-2C-alkilkarbonilamino,dl-l-2C-alkilamlnosulfonil, -T2-N(R811)R612, ili -U-T3-N(R613)R614, gde T2 je veza ili pravi lanac l-4C-alkilena, R611 je vodonik, l-2C-alkil, 3-5C-cikloalkil ili l-2C-alkoksi-2-3C-alkil, R612 je vodonik ili 1 -2C-alkil, ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(1 -2C-alkil)piperazino, U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-, T3 je prav lanac 2-4C-alkilena, R613 je vodonik, l-2C-alkil, 3-5C-cikloalkil ili l-2C-alkoksi-2-3C-alkil, R614 je vodonik ili l-2C-alkil, Ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični presten Het2, gde Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino, piperazino ili 4N-(l-4C-alkil)-piperazino, R62 je l-2C-alkil, Aal je 1,1 '-bifen-3-il ili 1,1 *-bifen-4-il, Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od a heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični S- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz skupa koji čine azot, kiseonik i sumpor, i tiofenil grupe, gde su date heteroaril i tiofenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde Hhl je preko tiofenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Ahl je fenil-tiofenil, Hal je 3-(heteroaril)-feml ili 4-(heteroaril)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 6- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz skupa koji čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, gde su date heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde Hal je preko fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Ha2 je 3-(heteroaril)-fenil ili 4-(heteroaril)-fenil radikal svaki sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz skupa koji čine azot, kiseonik i sumpor, i fenil grupe, pri čemu su date heteroaril i fenil grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i pri čemu Ha2 je preko fenil ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil, i soli ovih jedinjenja.
6. Jedinjenja formule prema zahtevul, naznačena time, što: Rl je vodonik, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je vodonik R5 je vodonik, R6 je-Tl-Ql,gđe TI je veza, Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Aal ili Ahl, gde Aal je l,l'-bifen-3-il ili l,l'-bifen-4-il, Ahl je fenil-tiofenil, R61 j e hidroksimetil, metilsulfonilamino, metilkarbonilamino, dimetilaminosulfonil, - T2-N(R611)R612, ili -U-T3-N(R613)R614; gde T2 je metilen, dimetilen ili trimetilen, R611 je metil, ciklopropil ili 2-metoksietil, R612 je vodonik ili metil, Ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino, U je -O- (kiseonik) ili -C(0)NH-, T3 je dimetilen ili trimetilen, R613 je metil, R614 je metil, ili R613 i R614 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Het2, gde Het2 je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino, ili Ql je supstituisan sa R61 na terminalnom prstenu, i je Hhl ili Hal, gde Hhl je piridinil-tiofenil, Hal je 3-(piridinil)-fenil ili 4-(piridinil)-fenil, R61 je metoksi, ili -T2-N(R611)R612, in which T2 je veza, R611 je vodonik ili metil, R612 je vodonik ili metil, Ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični ring Hetl, gde Hetl je morfolino, piperidino, pirolidino ili 4N-metil-piperazino, ili Ql je 3-(lN-metil-pirazolil)-fenil, 4-(lN-metil-pirazolil)-fenil, 3-(lN-metil-indolil)-fenil ili 4-(lN-metil-indoil)-fenil, R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil, i soli ovih jedinjenja .
7. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što Rl je vodonik, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je vodonik, R5 je vodonik, R6 je-TI-Ql, gde TI je veza, Ql je bilo koji odabran iz skupa koji čine: 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-4-il, 3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-3-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-4-il, 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-3-il, 3'-(morfolin-4-il-metil)-bifen-3-il, 4'-(morfolin-4-il-metil)-bifen-3-il, 4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifen-3-il, 4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifen-3 -i 1, 4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifen-3-il, 4'-(3-morfoiin-4-il-propoksi)-bifen-3-il, 4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifen-3-il, 4'-(2-pirolidin-l-il-etoksi]-bifen-3-il, 2'-dimetilaminometil-bifen-4-il, 4'-dimetilaminometil-bifen-4-il, 2'-dimetilaminometil-bifen-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifen-3-il, 3'-[(2-dimetilamino-etilamino)-karbonil]-bifen-4-il, 4'-[(2-dimetilamino-etilaminorkarbonil]-bifen-4-il, 4'-[(2-dimetilamino-etilaminorkarbonil]-bifen-3-il, 2'-metilsulfonilamino-bifen-4-il, 3'-metilsulfonilamino-bifen-4-il, 4'-metilsulfonilamino-bifen-4-il, 4'-dimetilsulfamoil-bifen-4-il, 3'-acetamido-bifen-4-il, 4'-acetamido-bifen-4-il, 4'-(2-metoksi-eti laminojmeti I -bi fen- 3 - il, 4'-ciklopropilaminometil-bifen-3-il, 3'-hiđroksirnetiI-bifen-4-i 1, 5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-il, 5-(lN-metil-pirazol-4-iI)-tiofen-2-il, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[3(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)fenil]-tiofen-2-il, 5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-il, 5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-fenil]-tiofen-2-il, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il, 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil, 3-[2-(4-meti-piperazin-l-il)-piperazin-4-il]-fenil, 4-[6-amino-piridin-3-il]-fenil, 3-[6-amino-piridin-3-il]-fenil, 4-[6-metoksi-piridin-3-il-fenil, 3-[6-metoksi-piirdin-3-il]-fenil,
3- (lN-metil-pirazol-4-il)-fenil, 4-(lN-metil-pirazol-4-il)-fenil,
4- (3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-fenil, i 4-(lN-metil-indol-5-il)-fenil, R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil, i soli ovih jedinjenja .
8. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što Rl je vodonik, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je vodonik, R5 je vodonik, R6je -T1-Q1, gde TI je veza, Ql je bilo koji odabran iz skupa koji čine: 4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifen-3-il, 4'-(3-morfoIin-4-il-propoksi)-bifen-3-il, 4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi]-bifen-3-il, 4'-dimetilaminometil-bifen-4-il, 5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-tiofen-2-il, 5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-il, 4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil,
3- [2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-fenil,
4- [6-amino-piriđin-3-il]-fenil, i
4-( 1 N-metil-pirazol-4-il)-fenil, R7je hidroksil ili 2-aminofenil, i soli ovih jedinjenja .
9. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, gde Rl je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi, R2 je vodonik ili l-4C-alkil, R3 je vodonik ili l-4C-alkil, R4 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi, R5 je vodonik, l-4C-alkil, halogen, ili l-4C-alkoksi. R6 je -T1-Q1, in which TI je veza, ili l-4C-alkilen, ili Ql je supstituisan sa R61 i/ili R62, i je Aal, Hhl, Hal, Ha2, Ha3 ili Ahl, ili Ql je nesupstituisan, i je Ha2 ili Ha3, gde R61 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, hidroksil, trifluorometil, cijano, halogen, potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi, ili -T2-N(R611)R612, gde T2 je veza ili l-4C-alkilen, R611 je vodonik ili 1 -4C-alkil, R612 je vodonik ili l-4C-alkil, Ili R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde Hetl je morfolino, tiomorfolino, S-okso-tiomorfolino, S,S-diokso-tiomorfolino, piperidino, pirolidino, piperazino, ili 4N-( 1 -4C-alkil)-piperazino, R62 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili halogen, Aal je bisaril radikal sastavljen od dve aril grupe, koje su odabrane nezavisno iz grupe koju čine fenil i naftil, i zajedno povezane preko jednostruke veze, Hhl je bisheteroaril radikal sastavljen od dve heteroaril grupe, koje su odabrane nezavisno iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i koji su zajedno povezani jednostrukom vezom, Ahl je aril-heteroaril radikal sastavljen od aril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, i heteroaril grupeodabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, pri čemu su aril i heteroaril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i gde je Ahl preko heteroaril ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Hal je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5- ili 6-člani heteroaril radikali sa jednim ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz skupa koji čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe oja je odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, gde su date heteroaril i aril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i pri čemu je Hal preko aril ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Ha2 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe odabrane iz skupa koji čine kondenzovani biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikali sa jednim, dva ili tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, pri čemu su date heteroaril i aril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze, i pri čemu je Ha2 prekoaril ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, Ha3 je heteroarilaril radikal sastavljen od heteroaril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine monociklični 5-člani heteroaril radikali sa tri ili četiri hateroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i aril grupe koja je odabrana iz skupa koji čine fenil i naftil, pri čemu su date heteroaril i aril grupe zajedno povezane preko jednostruke veze i gde je Ha3 preko aril ostatka vezan za osnovnu molekulsku grupu, R7 je hidroksil, ili Cycl, gde Cycl prstenasti sistme formula Ia gde A je C (ugljenik), B je C (ugljenik), R71 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili 1-4C-alkoksi, R72 je vodonik, halogen, l-4C-alkil, ili l-4C-alkoksi, M zajedno sa A i B je ili prsten Ar2 ili prsten Har2, gde Ar2 je benzenov prsten, Har2 je monociklični 5- ili 6-člani nezasićen heteroaromatični prsten sa jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, i soli ovih jedinjenja .
10.Jedinjenja formule I prema zahtevu 1 gde Rl je vodonik, R2 je vodonik, R3 je vodonik, R4 je vodonik, R5 je vodonik, R6 je TI-Ql, gde TI je veza, ili Ql je 3-[2-amino-piridin-3-il)]-fenil, 4-[2-amino-piridin-3-il)]-fenil, 3-[2-metoksi-piridin-3-il)]-fenil, 4-[2-metoksi-piridin-3-il)]-fenil, ili Ql je 3'-(R61)-l,r-bifen-4-il ili 4'-(R61)-l,l'-bifen-4-il, or Ql je 3-[lN-metil-indol-5-il]-fenil, 4-[lN-metil-indol-5-il]-fenil, 3-[lN-metil-pirazol-4-il]-fenil ili 4-[lN-metil-pirazol-4-il]-fenil, gde R61 je-T2-N(R611)R612, gde T2 je l-2C-alkilen, R611 i R612 zajedno i uključujući atom azota, za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten Hetl, gde Hetl je morfolino. R7 je hidroksil, ili 2-aminofenil, i soli ovih jedinjenja .
11. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, naznačeno time, što je odabrano od: 1. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[4-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3-i 1)-akrilamid, 2. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3 -il }-akrilamid, 3. (E)-N-Hidroksi-3 - {1 -[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3 -il} - akrilamid, 4. (E)-3- {1 -[4-(6-Amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3-il} -N-hidroksi-akrilamid, 5. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzens akrilamid, 6. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(6-amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH akrilamid, 7. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(l-m^ il}-akrilamid, 8. (E)-N-Hidroksi-3-{1 -[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 9. (E)-N-Hidroksi-3,-{l-[3H2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 10. (E)-3-{l-[3-(6-Amino-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, 11. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 12. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[3-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 13. (E)-N-Hidroksi-3-[3-(l-metil-lH-indol-5-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrila 14. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[3-(6-metoksi-piridin-3-il)-benzcnsulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 15. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3 - {1 - [ 3 -(1 -metil -1 H-pirazol-4-il)-benzensulfonil] -1 H-pirol-3 - il}-acryamid, 16. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4H2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 17. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3 - {1 -[3 -(6-amino-piridin-3 -il)-benzensulfonil]-1 H-pirol-3 -il} - akrilamid, 18. (E)-N-(2-Amino-fenil^ il}-akrilamid, 19. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sui^ il}-akrilamid, 20. (E)-N-Hidroksi-3-(l-[3'-(2-morfolin-4-il-etil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 21. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(2-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid 22. (E)-N-hidroksi-3-[l-(3'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid 23. (E)-N-Hidroksi-3 - [ 1 -(4'-metansulfonilamino-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirol-3 -il] - akrilamid 24. 4'-[3-((E)-2-Hidroksikarbamoil-vinil)-pirol-l-sulfonil]-bifenil-4-karboksilic kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid, 25. 4'-[3-((E)-2-Hidroksicarbomoil-vinil)-pirol-1 -sulfonil]-bifenil-3-karboksilic kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid, 26. (E)-3-[l-(4'-DimetiIaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 27. (E)-3-[l-(2'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 28. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 29. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(toluene-4-sulfonilamino)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 30. 3'-[3-((E)-2-Hidroksikarbamoil-vinil)-pirol-l-sulfonil]-bifeniI-4-karboksilic kiselina (2-dirnetilamino-etil)-amid, 31. (E)-N-Hidroksi-3-[ 1 -(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-akrilamid, 32. (E)-N-Hidroksi-3-( 1 - {4'-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etoksi]-bifenil-3-sulfonil} -1H-pirol-3-il)-akrilamid, 33. (E)-N-Hidroksi-3-( 1 - {3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzensulfonil} -1H-pirol-3-il)-akrilamid, 34. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifcnil-3-sulfonil-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 35. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-benzensulfonin il}-akrilamid, 36. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 37. (E)-3-[l-(4'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 38. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(3-morfolin-4-propoksi)-bifeml-3-sulfonil]-lH-pir^^ akrilamid, 39. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-dimetilsulfamoil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 40. (E)-341-(3'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-(2-amino-fem akrilamid, 41. (E)-3-[l-(2'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 42. (E)-N-Hidroksi-3-( 1 - {5-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-tiofen-2-sulfonil}-1H-pirol-3-il)-akrilamid, 43. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-pirolidin-l-il-metoksi)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-i akrilamid, 44. 4'-{3-[(E)-2-(2-Amino-fenilkarbamoil)-vinil]-pirol-l-sulfonil}-bifenil-3-karboksilic kiselina (2-dimetilamino-etil)-amid. 45. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(3-morfolin-4-il-propil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 46. (E)-3-{l-[5-(4-Dimenlami^ akrilamid. 47. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-dimetilaminomctil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 48. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(l - {4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-benzensulfonil} -1 H-pirol-3 -il)-akrilamid. 49. (E)-3-[l-(4'-Acetilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-2-amino-fenil)-akrilamid, 50. (E)-N-Hidroksi-3-{1 -[5-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 51. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[ 1 -(3'-hidroksimetil)-bifenil-4-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-akrilamid, 52. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[4-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 53. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[ 1 -(4'-metansulfonilamino-bifenil-4-sutfonil)-1 H-pirol-3-il]-akrilamid. 54. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 55. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(5-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-fenil}-tiofen-2-sulfonil)-1 H-pirol-3-il]-akrilamid, 56. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-fcnil]-tiofen-2-sulfonil}-l^ 3-il)-akrilamid, 57. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[4-(3-morfolin-4-il-propoksi)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 5 8. (E)-N-Hidroksi-3 -(1 - {4'- [(2-metoksi-etilamino)-metil]-bifenil-3 -sulfonil} -1 H-pirol-3 - il)-akrilamid, 59. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[H akrilamid, 60. (E)-Hidroksi-3-{145-(l-metil-lH-pirazol-4-il)4iofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 61. (E)-N-Hidroksi-3-( 1 -{5-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil)-tiofen-2-sulfonil}-1 H-pirol-3-il)-akrilamid, 62. (E)-N-Hidroksi-3- {1 -[4'-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-bifenil-3-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 63. (E)-3-[l-(4'-Ciklopropilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 64. (E)-N-Hidroksi-3-(l-(3'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 65. (E)-3-[l-(4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-benzensulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 66. (E)-3-[l-(3'-Amino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 67. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4'-hidroksi-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 68. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-[2-(l-metil-piperidin-4-il)-etoksi]-bifenil-4-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 69. (E)-3-[l-(3'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 70. (E)-3-{l-[4-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-benzensulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, 71. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4,-morfolin-4-il-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 72. (E)-N-Hidroksi-3-'{l-[343-pirolidin-l-il-propoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-iI}-akrilamid, 73. (E)-N-Hidroksi-3-( 1 - {3'-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoksi]-bifeniI-4-sulfoniI}-1H-pirol-3-il)-akrilamid, 74. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3H3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-sulfonil^ akrilamid, 75. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3'-morfoHn-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilam 76. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]-bifenil-4-sulfonil}-l H-pirol-3-il)-akrilamid, 77. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(2-morfolin-4-il-etoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 78. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(3-morfolin-4-il-propoksi)-bifenil-4-sulfonil]-m akrilamid, 79. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4'-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoksi]-bifenil-4-sulfom pirol-3-il)-akrilamid, 80. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[3'-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 81. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4'-(3-pirolidin-l-il-propoksi)-bifenil-4-sulfonil]-lH-piroi^ akrilarmide, 82. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(4,-metoksi-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 83. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{4-[l-(2-morfolin-4-il-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-benzensulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 84. (E)-3-[l-(4'-Ciklopentilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 85. (E)-N-Hidroksi-3-[l-(3'-trifluoro^ 86. (E)-3-{145-(3-Dimetilaminom akrilamid, 87. (E)-3-[l-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hid^ 88. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[4H2-morfolin-4-il-etil)-bifemU akrilamid, 89. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3- {1 -[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil]-1H-pirol-3-il}-akrilamid, 90. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[5-(2-metil-tiazol-4-il)-tiofen-2-sulfonill-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 91. (E)-3-[l-(4'-Aminometil-bifenil-3-sulfonil)-l H-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 92. (E)-N-Hidroksi-3-( 1 - {6-[4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil]-piridin-3-sulfonil}-1 H-pirol-3-il)-akrilamid, 93. (E)-3-[l-(4'-Aminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-2-amino-fenil)-akrilamid, 94. (E)-3-{l-[5-(3-Aminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi-akrilamid, 95. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[5-(4-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il} -akrilamid, 96. (E)-N-(2-Amino-feuil)-3-[l-(3'-dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-akrilamid, 97. (E)-3-{l-[4HAcetilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(2-amino-fenil)-akrilamid, 98. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3- {l-[4'-(metansulfonilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil)-l H-pirol-3-il} -akrilamid, 99. (E)-N-Hidroksi-3-(l-{5-[4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 100. (E)-3- {1 -[5-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-N-hidroksi akrilamid, 101. (E)-N-(2-Arnino-fenil)-3-[l-(4'-mete^ akrilamid. 102. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-^ akrilam ide, 103. (E)-N-Hidroksi-3-{l-[2'-(4-metil-piperazm^ 3-il}-akrilamid, 104. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{l-[5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-tiofen-2-sulfon 3-il}-akrilamid, 105. (E)-3-(l-[6-(4-Dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil]-lH-pirol)-3-il}-N-hidroksi-akrilamid. 106. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(l-{5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il)-tiofen-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 107. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il^ akrilamid, 108. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3- {1 -[4'-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-bifenil-4-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 109. (E)-N-Hidroksi-3-(l - {4-[ 1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-[ 1,2,3]triazol-4-il-benzensulfonil} -1 H-pirol-3 -il)-akrilamid, 110. (E)-3-[l-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 111. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-(l-{5-[4-(metinesulfonilamino-metil)-fenil]-tiol"en-2-sulfonil}-lH-pirol-3-il)-akrilamid, 112. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[3'-(metansulfonilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-akrilamid, 113. (E)-3-( 1 -{5-[4-(Acetilamino-metil)-fenil]-tiofen-2-sulfonil}-1 H-pirol-3-il)-N-{2-aminofenil)-akrilamid, 114. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{ l-[5-(3-dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-1H-pirol-3-il}-akrilamid, 115. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-[l-(3'-dimetilaminometil-bifenil-3-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-akrilamid, 116. (E)-3-[l-(3'-Dimetilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-N-hidroksi-akrilamid, 117. (E)-3-{l-[5-(3-Dimetilaminometil-fenil)-tiofen-2-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi akrilamid, 118. (E)-3-{l-[3'-(Acetilamino-metil)-bifenil-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-(2-amino-fenil)-akrilamid, 119. (E)-N-(2-Amino-fenil)-3-{1 -[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, 120. (E)-N-Hidroksi-3-{1 -[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-sulfonil]-1 H-pirol-3-il}-akrilamid, i 121. (E)-3-{l-[8-(3-Dimetilaminometil-fenil)-piridin-3-sulfonil]-lH-pirol-3-il}-N-hidroksi akrilamid, i njihove soli.
12. Jedinjenja formule I prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačena time, što R7 je hidroksil, i njihove soli.
13. Jedinjenja formule I prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačena time, što R7 je 2-aminofenil, i njihove soli.
14. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 za upotrebu u lečenju bolesti.
15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedino ili više jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 zajedno sa uobičajenim farmaceutskim eksipijensom, razblaživačima i/ili nosačima.
16. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 za proizvodnju faramceutske kompozicije za lečenje, prevenciju ili ublažavanje benigne i/ili maligne neoplazije, kao što je npr. kancer.
17. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 za proizvodnju faramceutske farmaceutical kompozicije za lečenje bolesti koje su responzivne ili senzitivne na inhibiciju aktivnosti histon deacetilaze.
18. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 za upotrebu ulečenju, prevenciji ili ublažavanju hiperproliferativnih voelsti benignog ili malignog ponašanja i/ili poremećaja responzicnih na indukciju apoptoze, kao što je, na primer, benigna ili maligna neoplazija, npr, kancer, pri čemu bi se terapeutski efikasna i podnošljiva količina datog jedinjenja administrirala pacijentu.
19. Jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 za upotrebu u lečenju benigne i/ili maligne neoplazije, kao stoje npr. kancer, pri čemu se terapeutski efikasna i podnošljiva količina jedinjenja adminsitrira pacijentu simultano, sekvencijalno ili odvojeno, po izboru, sa jednim ili više terapeutskih agenasa.
20. Kombinacija, naznačena time, što obuhvata prvu aktivnu komponentu, koja je bar jedno jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13, i drugu aktivnu komponentu, koaj je bar jedan one anti-kancer agens odabran iz grupe koju čine hemoterapeutski anti-kancer agensi i ciljno-specifični anti-kancer agensi, za odvojenu, sekvencijalnu, simultanu, istovremenu ili hronološki raspoređenu upotrebu u lečenju, kao što je npr. u lečenju benigne ili maligne neoplazije, npr. kancera.
21. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13 za upotrebu u lečenju, prevenciji ili ublažavanju hiperproliferativnih bolesti i/ili poremećana responzicnih na indukciju apoptoze, kao što je, na primer, benigna ili maligna neoplazija, npr. kancer, pri čemu su količina prvog aktivnog jedinjenja, koje je jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13, i količina bar jednog drugog aktivnog jedinjenja, dato drugo aktivno jedinjenje je anti-kancer agens odabran iz grupe koju čine hemoterapeutski anti-kancer agensi i ciljno-specifični anti-kancer agensi, adminsitrirane odvojeno, simultano, istovremeno, sekvencijalno ili u hronološkim intervalima pacijentu, pri čemu su količine prvog aktivnog jedinjenja i drugog aktivnog jedinjenja dovele do terapeutskog efekta.
22. Kombinacija ili jedinjenje prema zahtevu 20 ili 21, gde su dati hemoterapeutski anti-kancer agensi odabrani od (i) agenasa za alkilaciju/karbamilaciju uključujući Ciklofosfamid, Ifosfamid, Tiotepa, Melphalan i hloretilnitrosoureu; (ii) derivata platine uključujući cis-platinu, oksaliplatinu i karboplatina: (iii) antimitotički agensi / tubulin inhibitori uključujući vinka alkaloide, kao što je npr. vinkristin, vinblastin ili vinorelbin, taksane, kao što je npr. Paclitaxel, Docetaxel i analoge kao i njihove formulacije i konjugate, i epotilone, kao što je npr. Epothilone B, Azaepothilone ili ZK-EPO; (iv) inhibitore topoizomeraze uključujući antracikline, kao što je npr. Doksorubicin, epipodofilotoksine, kao što je npr. Etoposide, i camptotecin i analohe camptotecina, kao što je npr. Irinotecan ili Topotecan; (v) antagocisti pirimidina uključujući 5-fluorouracil, Capecitabine, Arabinosilcitozin / Cvtarabin i Gemcitabine; (vi) antagoniste purina uključujući 6-merkaptopurin, 6-tioguanin i fludarabin; i (vii) antagoniste folne kiseline uključujući metotreksat i pemetreksed.
23. Kombinacija ili jedinjenje prema zahtevu 20, 21 ili 22, gde su ciljno-specifični anti-kancer agensi odabrani od (i) kinaza inhibitora uključujući Imatinib, ZD-1839 / Gefitinib, BAY43-9006 / Sorafenib, SU11248 / Sunitinib i OSI-774 / Erlotinib; (ii) proteasome inhibitors uključujući PS-341 / Bortezomib; (iii) inhibitore histon deacatilaze uključujući SAHA, PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptide / FK228, NVP-L6H589; NVP-LAQ824, Valproinsku kiselinu (VPA) i butirate; (iv) inhibitore proteina toplotnog šoka 90 uključujući 17-allilaminogeldanamicin (17-AAG); (v) vaskularne- ciljne agense (VAT) uključujući combretastatin A4 fosfat i AVE8082 / AC7700, i anti-angiogene lekoveuključujući VEGF antibodies, kao što je npr. Bevacizumab, i KDR tirozin kinaze inhibitore, kao što je npr. PTK787 / ZK222584 (Vatalanib); (vi) monoklonalna antitela uključujući Trastuzumab, Rituximab, Alemtuzumab, Tositumab, Cetuximab i Bevacizumab kao i mutante i konjugate monoklonalnih antitela, kao što je npr. Gemtuzumab ozogamicin ili Ibritumomab tiuxetan, i fragmenti antitela; (vii) oligonukleotid bazirani lekovi uključujući G-3139/Oblimersen; (viii) Toll-slični receptor / TLR 9 agonisti uključujući Promune®, TLR 7 agonisti uključujući Imiquimod i Isatoribine i njiuhovi analozi, ili TLR 7/8 agonisti uključujući Resiquimod kao i Imunostimulatornu RNK kao TLR 7/8 agoniste; (ix) inhibtore proteaze (x) hormonalni terapeutici uključujući anti-estrogene, kao što je npr. Tamoxifen ili Raloxifen, anti-androgene, kao što je npr. Flutamid ili Casodex, LHRH analozi, kao što je npr. Luprolide, Goserelin ili Triptorelin, i aromataza inhibitori; bleomicin; retinoidi uključujući celu- trans retinoičnu kiselinu (ATRA); inhibitore DNK metiltransferaze uključujući 2-deoksicitidin derivati Decitabine i 5-Azacytidine; alanozin; citokini uključujući interleukin-2; interferoni uključujući interferon a2 i interferon-y, i agonisti receptora "smrti" uključujući TRAIL, DR4/5 agonisticčka antitela, FasL i TNF-R agonisti.
24. Upotreba, jedinjenja ili kombinacije prema jednom od zahteva 16, 18, 19, 20 i 21, u kojima dati kancer je odabran iz grupe koju čine rak dojke, bešike, kostiju, mozga, centralnog i perifernog nervnog sistema, debelo creva, endokrinih žlezda, ezofaguas, endometrijuma, oplodnih ćelija, glave i vrata, bubrega, jetre, pluća, latinska i hipofarinks, mezotelioma, sarkoma, jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, bubrega, tanlog creva, mekg tkiva, testisa, stomaka, kože, uretera, vagine i vulve; nasledi kanceri, retinomblastoma i Wilms-ov tumor; leukemija, limfoma, non-Hodgkins -ova bolest, hronična i akutna mijeliodna leukaemija, akutna lirnfoblastična leukemija, Hodgkins -ova bolest, multipli mijelomi i lifoma T-ćelija; mijelodisplastični sindrom, neoplazija ćelijske plazme, paraneoplastični sindromi, kanceri nepoznatog primarnog mesta i AIDS povezani maligniteti.
25. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 13 za proizvodnju farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti koje se razlikuju od maligne neoplazija, kao što su npr. artropatije i osteopatološka stanja, autoimune bolesti uključujući odbacivanje transplantata, akutne i hronične inflamatorne bolesti, hiperproliferativne bolesti ili neuropatološki poremećaji.
RSP-2009/0403A 2005-03-15 2006-03-14 N-sulfonilpiroli i njihova upotreba kao inhibitora histon deacetilaze RS51151B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05102019 2005-03-15
EP05108735 2005-09-21
PCT/EP2006/060712 WO2006097474A1 (en) 2005-03-15 2006-03-14 N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51151B true RS51151B (sr) 2010-10-31

Family

ID=36582061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0403A RS51151B (sr) 2005-03-15 2006-03-14 N-sulfonilpiroli i njihova upotreba kao inhibitora histon deacetilaze

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7666868B2 (sr)
EP (1) EP1861365B1 (sr)
JP (1) JP5119143B2 (sr)
KR (1) KR101194510B1 (sr)
CN (1) CN101137623B (sr)
AT (1) ATE435203T1 (sr)
AU (1) AU2006224553B2 (sr)
BR (1) BRPI0608886B8 (sr)
CA (1) CA2599538C (sr)
CY (1) CY1109414T1 (sr)
DE (1) DE602006007558D1 (sr)
DK (1) DK1861365T3 (sr)
EA (2) EA015533B1 (sr)
ES (1) ES2327269T3 (sr)
HR (1) HRP20090402T1 (sr)
IL (1) IL185275A (sr)
MX (1) MX2007010561A (sr)
NO (1) NO340622B1 (sr)
NZ (1) NZ560267A (sr)
PL (1) PL1861365T3 (sr)
PT (1) PT1861365E (sr)
RS (1) RS51151B (sr)
SI (1) SI1861365T1 (sr)
TW (1) TWI321562B (sr)
WO (1) WO2006097474A1 (sr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090123468A1 (en) 2003-10-24 2009-05-14 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
US8039587B2 (en) 2003-10-24 2011-10-18 Gencia Corporation Methods and compositions for delivering polynucleotides
US8133733B2 (en) 2003-10-24 2012-03-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to target tissues
US8507277B2 (en) 2003-10-24 2013-08-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides
US20090208478A1 (en) * 2003-10-24 2009-08-20 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
US8062891B2 (en) 2003-10-24 2011-11-22 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to plants
WO2005087724A2 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Altana Pharma Ag Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US8741332B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
US8907153B2 (en) 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
US7666868B2 (en) 2005-03-15 2010-02-23 4Sc Ag N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
CA2603398A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 Nycomed Gmbh Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
CA2622673C (en) 2005-09-21 2017-06-27 Thomas Maier Sulphonylpyrroles and use thereof as inhibitors of hdac s
EA018698B1 (ru) * 2005-09-21 2013-10-30 4Сц Аг Сульфонилпирролгидрохлориды как ингибиторы гистондезацетилазы
MX2009008132A (es) * 2007-02-01 2009-08-12 Genentech Inc Terapia de combinacion con inhibidores de angiogenesis.
KR100969366B1 (ko) 2007-11-15 2010-07-09 현대자동차주식회사 자동변속기의 변속 제어 방법
EP2100882A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts
EP2100878A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
CA2735593C (en) 2008-09-03 2017-08-15 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
ES2712803T3 (es) 2011-02-28 2019-05-14 Biomarin Pharm Inc Inhibidores de histona desacetilasa
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
NZ711585A (en) 2013-03-15 2020-05-29 Biomarin Pharm Inc Hdac inhibitors
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
WO2017060524A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 4Sc Ag (e)-n-(2-aminophenyl)-3-(1-((4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)phenyl)sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl)acrylamide for the treatment of latent viral infections
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
TW201919614A (zh) 2017-09-08 2019-06-01 德商４Ｓｃ製藥公司 Hdac抑制劑與免疫檢查點調節劑組合用於癌症治療
US11040945B2 (en) * 2017-12-06 2021-06-22 Lin Bioscience Pty Ltd. Tubulin inhibitors
JP2021519292A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 癌療法のためのｈｄａｃ阻害薬とｃｄ１３７作動薬とを含む併用
TW202012395A (zh) * 2018-04-14 2020-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 用於治療癌症的包含組蛋白去乙醯酶（hdac）抑制劑和tlr7 激動劑和/或tlr8 激動劑的藥物組合產品
WO2019200238A1 (en) 2018-04-14 2019-10-17 Dynavax Technologies Corporation Combinations including a cpg-c type oligonucleotide and a histone deacetylase inhibitor for treating cancer
CA3097087A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 4Sc Ag Combination comprising hdac inhibitor, lag-3 inhibitor and a pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor for cancer treatment
US11485713B2 (en) 2018-05-25 2022-11-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
KR102051221B1 (ko) * 2018-07-24 2019-12-03 한국과학기술원 Cfc 신드롬 환자의 발달 저해를 완화 할 수 있는 치료용 조성물
WO2020198712A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
TW202114659A (zh) 2019-10-02 2021-04-16 德商４Ｓｃ製藥公司 用於癌症治療之含ｈｄａｃ抑制劑、ｃｔｌａ—４抑制劑及ｐｄ—１抑制劑或ｐｄ—ｌ１抑制劑之組合
JP2023522040A (ja) 2020-04-17 2023-05-26 エッサ ファーマ，インコーポレイテッド Ｎ末端ドメインアンドロゲン受容体阻害剤の固体形態およびその使用
US20220105093A1 (en) * 2020-09-16 2022-04-07 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
CN112574090B (zh) * 2020-11-23 2022-04-29 浙大城市学院 一种含硫的多取代吡咯类化合物及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960787A (en) 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
ATE156116T1 (de) 1991-12-10 1997-08-15 Shionogi & Co Auf aromatischen sulfonamiden basierende hydroxamsäurederivate
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
KR20100035666A (ko) * 1999-11-23 2010-04-05 메틸진 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
JP2003514905A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラジノン系トロンビン阻害薬
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
CN101284773A (zh) 2001-08-09 2008-10-15 小野药品工业株式会社 羧酸衍生物及以它为活性成分的药剂
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR20040048411A (ko) 2001-09-14 2004-06-09 메틸진, 인크. 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
CA2497060C (en) 2002-08-29 2014-05-20 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
GB0226855D0 (en) 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
CA2553513A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Altana Pharma Ag N-4-(6- (heteo) aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl) -bezenesulfonamides as kinase inhibitors
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
WO2005087724A2 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Altana Pharma Ag Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
US7345043B2 (en) 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
US7432808B2 (en) 2004-12-15 2008-10-07 Intel Corporation Wireless module enabled component carrier for parts inventory and tracking
US7666868B2 (en) 2005-03-15 2010-02-23 4Sc Ag N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
CA2603398A1 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Nycomed Gmbh Sulfonylpyrroles as histone deacetylase inhibitors
CA2622673C (en) 2005-09-21 2017-06-27 Thomas Maier Sulphonylpyrroles and use thereof as inhibitors of hdac s

Also Published As

Publication number Publication date
CA2599538A1 (en) 2006-09-21
CY1109414T1 (el) 2014-08-13
NO20075051L (no) 2007-10-08
CA2599538C (en) 2013-07-30
DE602006007558D1 (de) 2009-08-13
HRP20090402T1 (hr) 2009-08-31
KR20070116626A (ko) 2007-12-10
MX2007010561A (es) 2008-02-22
CN101137623B (zh) 2013-03-27
IL185275A (en) 2013-02-28
BRPI0608886B8 (pt) 2021-05-25
EP1861365B1 (en) 2009-07-01
WO2006097474A1 (en) 2006-09-21
EP1861365A1 (en) 2007-12-05
NZ560267A (en) 2010-03-26
US20080176848A1 (en) 2008-07-24
ATE435203T1 (de) 2009-07-15
HK1125359A1 (en) 2009-08-07
AU2006224553A1 (en) 2006-09-21
EA015533B1 (ru) 2011-08-30
TWI321562B (en) 2010-03-11
JP2008533093A (ja) 2008-08-21
JP5119143B2 (ja) 2013-01-16
US8815855B2 (en) 2014-08-26
US7666868B2 (en) 2010-02-23
NO340622B1 (no) 2017-05-15
KR101194510B1 (ko) 2012-10-25
BRPI0608886B1 (pt) 2020-11-17
EA201100689A1 (ru) 2011-10-31
IL185275A0 (en) 2008-02-09
SI1861365T1 (sl) 2009-12-31
PL1861365T3 (pl) 2009-11-30
PT1861365E (pt) 2009-09-22
BRPI0608886A2 (pt) 2010-02-02
CN101137623A (zh) 2008-03-05
EA200701840A1 (ru) 2008-02-28
ES2327269T3 (es) 2009-10-27
DK1861365T3 (da) 2009-08-24
TW200815342A (en) 2008-04-01
AU2006224553B2 (en) 2012-02-09
US20100074862A1 (en) 2010-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006224553B2 (en) N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
US8067615B2 (en) Sulphonylpyrroles
US8188138B2 (en) Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors
RS52383B (sr) Novi sulfonilpiroli kao inhibitori hdac
HK1125359B (en) N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors