RS51186B

RS51186B - Derivati oksadiazolona kao ppar delta agonisti

Info

Publication number: RS51186B
Application number: RSP-2009/0391A
Authority: RS
Inventors: Baptiste Ronan; Corinne Terrier; Stefanie Keil; Wolfgang Wendler; Maike Glien; Jochen Goerlitzer; Jean Merrill; Patrick Bernardelli; Karen Chandross; Daniel G. Mcgarry
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.
Priority date: 2004-04-01
Filing date: 2005-03-19
Publication date: 2010-10-31
Also published as: WO2005097786A1; IL178056A0; PT1740583E; ECSP066892A; TNSN06317A1; US20080255212A1; DOP2005000051A; PE20060323A1; ES2329484T3; EP1740583A1; PL1740583T3; HRP20090493T1; EP1586573B1; CR8572A; CN100582104C; ZA200606870B; KR20060135857A; TW200602342A; PA8628701A1; BRPI0509517A

Abstract

Jedinjenja formule I:gdeX je CH2 ili veza;Rl, R2, R3, R4 nezavisno su H, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alkil, (CO-C4) alkilen-O-(CO-C4) alkilen-H, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F; Z je veza ili CH2; Y je O, S, S(O) ili S(O)2; W je CH2 ili CH2CH2; jedan od U i V je N, a dragi je S ili O;R5 je izabran iz grupe koju čine (C1-C8) alkil, (C1-C6) alkilen-O-(CO-C4) alkilen-H, (CO-C6) alkilenfenil, (C1-C6) alkilen-O-(CO-C4) alkilen-fenil, (C3-C6) cikloalkil, (C2-C8) alkenil, i gde (C1-C8) alkil ili alkilen može biti supstituisan 1 - 2 puta sa OH ili O-(C1-C4) alkil;R6, R7 nezavisno su H, F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6) alkil, (CO-C4) alkilen-O-(CO-C4) alkilen-H, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, OCHF2, OCH2F, O-fenil, fenil, NO2; ilikao i njihove fiziološki prihvatljive soli i tautomerni oblici.Prijava sadrži još 35 patentnih zahteva.

Description

Opis

[00011Pronalazak se odnosi na oksadiazolone i na njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate koji pokazuju PPARdelta agonističku aktivnost.

[0002]PPARdelta agonisti su opisani u ranijoj tehnici (npr. WO 03/043997, WO 01/00603 i WO 02/092590). Jedinjenja koja sadrže oksadiazolon koja predstavljaju inhibitore faktora Xa navedena su u DE 101 12 768 Al, oralna hipoglikemijska sredstva su navedena u WO 96/13264.

[0003]Pronalazak je zasnovan sa ciljem da se obezbede jedinjenja koja omogućavaju terapeutski upotrebljivu modulaciju metabolizma lipida i/ili ugljenih hidrata i na taj način su pogodna za prevenciju i/ili lečenje bolesti kao što su dijabetes tip 2, ateroskleroza kao i njihove različite posledice. Sledeća svrha pronalaska je lečenje neurodegenerativnih bolesti i/ili poremećaja demijelinacije centralnog i perifernog nervnog sistema i/ili neuroloških bolesti koje obuhvataju neuroinflamatorne procese i/ili druge periferne neuropatije.

[0004]Nađena je serija jedinjenja koja moduliraju aktivnost PPA receptora. Jedinjenja su pogodna naročito za aktivaciju PPARdelta i PPARalfa, međutim moguće je da stepen relativne aktivacije varira u zavisnosti od jedinjenja.

[0005]Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku opisana su formulom I:

gde

X je CH2 ili veza;

Rl, R2, R3, R4 nezavisno su H, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alkil, (C0-C4) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-H, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F;

Z je veza ili CH2;

YjeO, S, S(O) ili S(0)2;

WjeCH2 ili CH2CH2;

jedan od U i V je N, a drugi je S ili O;

R5 je izabran iz grupe koju čine (C1-C8) alkil, (C1-C6) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-H, (C0-C6) alkilenfenil, (C1-C6) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-fenil, (C3-C6) cikloalkil, (C2-C8) alkenil, i gde (C1-C8) alkil ili alkilen može biti supstituisan 1 - 2 puta sa OH ili 0-(Cl-C4) alkil;

R6, R7 nezavisno su H, F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6) alkil, (C0-C4) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-H, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, OCHF2, OCH2F, O-fenil, fenil, N02; ili

takođe njihove fiziološki prihvatljive soli i tautomerni oblici.

[0006] Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I gde

X je veza.

[0007] Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I gde jedan ili više supstituenata imaju sledeće značenje:

UjeS i

VjeNili

UjeNi

V je Sili

UjeOi

VjeN ili

UjeNi

Vje O;

i/ili

Uje S,

VjeN,

Z je veza;

i/ili

UjeN,

VjeO,

Z je veza,

X je veza;

i/ili

X je veza,

Z je veza;

i/ili

R6 je u para položaju;

i/ili

R7 je H ili F, poželjno H;

i/ili

R2, R3, R4 su H,

Rl je H, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alkil, (C0-C4) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-H, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, CN;

i/ili

Y je O ili S, poželjno O;

i/ili

WjeCH2

i/ili

R5 je (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkilen-0-(CO-C4) alkilen-H ili (C1-C4) alkilen-O-(C0-C4) aikilen-fenil, gde alkilen može biti supstituisan sa O-(C0-C4) alkilen-H.

[0008] Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I u kome

X je veza ili CH2, poželjno veza;

Rl je H, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alkil, 0-(Cl-C4) alkil, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3,

CN;

R2jeH, F;

R3jeH, Br,0-(C1-C4) alkil;

R4jeH:

Z je veza ili CH2, poželjno veza;

Y je O, S, S(O) ili S(0)2, poželjno O;

W je CH2 ili CH2CH2, poželjno CH2;

UjeSi

VjeN ili

UjeN i

VjeS ili

UjeNi

VjeO;

R5 je (C1-C6) alkil ili (C2-C6) alkenil, gde (C1-C6) alkil može biti supstituisan 1 - 2 puta sa OH;

R6 je u para položaju i on je CF3, SF5, OCH3, fenil;

R7 je H ili F.

[0009] Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I u kome

X je veza;

Rl je Cl ili CH3;

R2, R3, R4 su H;

Z je veza;

YjeO;

Wje CH2;

UjeSi

VjeN ili

UjeN i

VjeO ili

UjeOi

VjeN;

R5 je (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-H, poželjno CH2-0-(Cl-C3) alkilen-H, ili (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-fenil, gde alkilen može biti supstituisan sa 0-(Cl-C4) alkil, poželjno metoksi ili etoksi;

R6 je u para položaju i on je CF3 ili OCH3;

R7jeH.

[0010] Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I u kome

Rl, R2 su nezavisno H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(0)CH3, S(0)2CH3;

X je veza i

Z je veza;

ili

XjeCH2,

Z je veza i

Wje CH2;

ili

X je veza i

Wje CH2;

R3, R4 su nezavisno H, OCH3;

R6 je u para položaju i on je H, F, CF3, CH3, SF5, OCH3, fenil;

R7je H.

[0011] Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I u kome

X je veza;

Rl je OCH3 ili F;

R2, R3, R4 su H;

Z je veza;

YjeOili S;

Wje CH2 ili CH2CH2;

UjeSi

VjeN ili

UjeNi

VjeSili

UjeOi

VjeN ili

UjeNi

VjeO;

R5 je (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-H ili (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-fenil, gde alkilen može biti supstituisan sa 0-(Cl-C4) alkil;

R6 je u para položaju i on je CF3 ili OCH3;

R7jeH.

[0012] Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I u kome

X je veza ili CH2;

Rl je H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(0)CH3, S(0)2CH3;

R2jeH, F;

R3je H, OCH3,Br;

R4jeH;

Z je veza ili CH2;

YjeO, S, S(O) ili S(0)2;

Wje CH2 ili CH2CH2;

Uje Si

VjeN ili

UjeNi

Vje S;

R5 je (C1-C4) alkil ili (C2-C4) alkenil, gde (C1-C4) alkil može biti supstituisan 1 - 2 puta sa OH, npr. CH2CH2CH(OH)CH20H ili CH2CH2CH2CH20H ili

R5 je (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-H ili (C1-C4) alkilen-0-(C 1-C4) alkilenfenil, gde alkilenmože biti supstituisan sa 0-(Cl-C4) alkil, poželjno metoksi ili etoksi;

R6jep-CF3 ili p-SF5; i

R7jeH.

[0013]Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I u kome

X je veza;

Rije Cl, CH3;

R2jeH;

R3 je H;

R4jeH;

Z je veza;

YjeO;

Wje CH2;

U je N i

VjeO ili

UjeOi

VjeN;

R5 je (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkilen-0-(C 1-C4) alkilen-H ili (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-fenil, gde alkilen može biti supstituisan sa 0-(Cl-C4) alkil, poželjno metoksi ili etoksi;

R6jep-OCH3 ili p-fenil; i

R7jeH.

[0014]Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I u kome

Rl je F, Cl, CH3, OCH3, poželjno F, Cl.

[0015]Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I u kome R5je (C1-C4) alkil.

[0016]Sledeća varijanta ovog pronalaska je jedinjenje formule I u kome

R6 je CF3, SF5, fenil, OCH3, poželjno CF3.

[0017]Najpoželjnija jedinjenja su: 3-{2-Fluoro-444-metil-2-(44rifluorometil-fenil)4iazol-5-ilmetoksi]-fenir}-4H-[l,2,4] oksadiazol-5-on, 3-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on, 3-{3-Metoksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4] oksadiazol-5-on, 3-{2-Hloro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4] oksadiazol-5-on, 3-{4-[4-Metil-2-(44rilfuorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadi 5-on, 3-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-4H-[l,2,4] oksadiazol-5-on, 3-{4-[4-Butil-2-(4-pentafluorosulfanil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-4H-[l,2,4] oksađiazol-5-on, 3-{2-Hloro-4-[4-metil-2-(4-pentafluorosulfanil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on, 3-(4-{2-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoksi}-2-hloro-fenil)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on, 3-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fcnil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-benzil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on, 3-{2-Metoksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on, 3.{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-fluoro-fenil}-4H- [ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2,6-difluoro-fenil} -4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(4-trilfuorometil4enil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-trilfuorometil-fenil}-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(44rifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Bromo-4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-541metoksi]-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(44irfluorometil-fenil)4iazol-5-ilmetoksi]-2-metoksi-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-But-3-enil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[4-(4-hidroksi-butil)-2-(4-trifluorom [ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[4-(3,4-dihidroksi-butil)-2-(4-tirftuorometil-fenil)4iazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on,

5-[4-Butil-2-(4-trifliiorometil-fenil)-tiazol-5-ilrnetoksi]-2-(5-okso-4,5-dihidro-[ 1,2,4]oksadiazol-3-il)-benzonitril,

3-{4-[4-Butil-2-(4-tirfluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metilsulfanilfenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(4-tirfluorometil-fenil)4iazol-5-ilmetoksi]-2-metilsulfmiI-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(4-tirfluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metansulfonilfenil}-4

[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(44rifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetansulfinil]-fenil}-4H-[l,2,4]oksad 5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfonil]-fenil}-4H-[l,2,4 5-on,

3-{4-[4-Butil-2-(44rilfuorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksimetil]-2-fluoro-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksimetil]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on,

3-[4-(2-Bifenil-4-il-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi)-2-hloro-fenil]-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on, 3-{2-Hloro-4-[2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on,

3-(2-Hloro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometiI-fenil)-tiazol-4-il]-etoksi}-fenil)-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[4-metoksimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[4-(2-metoksi-etoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-feni 4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[4-(2-etoksi-etoksimetil)-2-(4-tirfluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[4-(3-metoksi-propoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil} -4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[5-metoksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[ 1,2,4] oksadiazol-5-on,

3-{4-[5-(2-Metoksi-etoksimetil)-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metilfenil}-4H [ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Metoksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-(2-Metoksi-etoksimetil)-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metilfenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-(2-Etoksi-etoksimetil)-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metilfenil}-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[2-(4-Metoksi-fenil)-4-(3-metoksi-propoksimetil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Etoksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-Benziloksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[5-metoksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[4-metoksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksađiazol-5-on,

3-{2-Hloro-4-[2-(4-metoksi-fenil)-4-(3-metoksi-propoksimetil)-oksazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3- {5-Bromo-2-metoksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-feni }-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{4-[4-(3-Benziloksi-propil)-2-(4-tri [ 1,2,4]oksadiazol-5-on,

3-{2-hloro-4-[4-(3-hidroksi-propil)-2-(4-tirfluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fe^

[ 1,2,4]oksadiazol-5-on.

[0018]Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalaska koji su ovde opisani.

J0019]Alkil i alkenil radikali u supstituentima Rl, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mogu biti ili pravolančani ili granati.

[0020]Jedinjenja formule I mogu da postoje u obliku njihovih racemata, racemskih smeša, čistih enantiomera, diastereomera i smeša diastereomera kao i u njihovim tautomernim oblicima. Predstavljeni pronalazak obuhvata sve ove izomerne i tautomerne oblike jedinjenja formule I. Ovi izomemi oblici se mogu dobiti pomoću poznatih postupaka, čak ako nisu specifično opisani u nekim slučajevima.

[0021]Farmaceutski prihvatljive soli su, zbog toga što je njihova rastvorljivost u vodi veća od one kod početnih ili baznih jedinjenja, naročito pogodne za medicinske primene. Ove soli imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja prema pronalasku su soli neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna i sumporna kiselina, i organskih kiselina kao što su, na primer, sirćetna kiselina, benzolsulfonska, benzoeva, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glikolna, izetionska, mlečna, laktobionska, malcinska, jabučna, metansulfonska, ćilibarna, p-toluensulfonska i vinska kiselina. Pogodne farmaceutski prihvatljive bazne soli su amonijum soli, soli alkalnih metala (kao što su soli natrijuma i kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (kao što su soli magnezijuma i kalcijuma), i soli trometamol (2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiola), dietanolamina, lizina ili etilendiamina.

[0022]Soli sa farmaceutski neprihvatljivim anjonom kao što je, na primer, trifluoroacetat, na sličan način pripadaju u okvir pronalaska kao korisni intermedijeri za pripremu ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivih soli i/ili za upotrebu u neterapeutskim, na primerin vitro,primenama.

[0023]Sva pozivanja na "jedinjenje (jedinjenja) formule I" ovde i u daljem tekstu označavaju jedinjenje (jedinjenja) formule I kao što su opisana u prethodnom tekstu, i njihove soli kao što su ovde opisane.

Upotreba

[0024]Jedinjenja formule I i njihove farmaceutske kompozicije mogu se koristiti kao PPAR ligandi. PPAR ligandi prema pronalasku su korisni kao modulatori PPAR aktivnosti.

[0025]Peroksizom proliferator-aktivacioni receptori (PPAR) su transkripcioni faktori koji mogu biti aktivirani preko liganada i koji pripadaju klasi jedarnih hormonskih receptora. Postoje tri PPAR izoforme, PPARalfa, PPARgama i PPARdelta (identična PPARbeta), koje su kodirane od strane različitih gena (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation i diverse functions: Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77).

[0026]Kod ljudi, PPARgama postoji u tri varijante, PPARgamal, gama2 i gama3, koje su rezultat alternativne upotrebe promotora i diferencijalnog iRNK splajsinga. Različiti PPAR-i imaju različitu tkivnu distribuciju i moduliraju različite fiziološke funkcije. PPAR-i imaju ključnu ulogu u različitim aspektima regulacije velikog broja gena, pri čemu su proizvodi tih gena direktno ili indirektno kritično uključeni u metabolizam lipida i ugljenih hidrata. Na taj način, na primer, PPARalfa receptor ima značajan udeo u regulaciji katabolizma masnih kiselina ili metabolizma lipoproteina u jetri, dok je PPARgama kritično uključen na primer u regulaciju diferencijacije adipoznih ćelija. Pored toga, međutim, PPAR-i su takođe uključeni u regulaciju mnogih drugih fizioloških procesa, uključujući one koji nisu direktno povezani sa metabolizmom ugljenih hidrata ili lipida. Aktivnost različitih PPAR-a može biti modulirana različitim masnim kiselinama, derivatima masnih kiselina i sintetičkim jedinjenjima u različitom stepenu. Za relevantne prikaze o funkcijama, fiziološkim efektima i patofiziologiji, videti: Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. i Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8), 609-32).

[0027]Među tri PPAR-izoforme, fiziološke funkcije PPARdelta dugo su ostale zagonetka. Prva predložena farmakološka uloga PPARdelta bila je regulacija homeostaze holesterola. Pokazano je da donekle selektivan PPARdelta ligand L-165041 povećava nivo holesterola u plazmi u modelu životinje sa dijabetesom (Berger J. et al., J. Biol. Chem., 1999,274, 6718-6725; Leibowitz M.D. et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). Kod gojaznih, na insulin otpornih rezus majmuna, snažan i selektivan PPARdelta ligand GW501516 povećava HDL-holesterol, smanjuje LDL-holesterol u plazmi, nivoe triglicerida i insulina (Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311). Dvostruki PPARdelta/PPARalfa agonist YM-16638 značajno snižava nivo lipida u plazmi kod rezus i makaki majmuna (Goto, S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118, 174-178) i deluje na sličan način u dvo-nedeljnim kliničkim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92).

[0028]Novije publikacije ističu da je PPARdelta značajno ciljno mesto za lečenje dislipidemije, otpornosti na insulin, dijabetesa tipa 2, ateroskleroze i sindroma X (Wang, Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226 ; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929 ; Holst, D. et al., BioChem. Biophvs. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493 ; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457).

[0029]Pored njegovog delovanja kao regulatora metabolizma lipida, glukoze i holesterola, poznato je da PPARdelta ima ulogu u embrionalnom razvoju, implantaciji i formiranju kostiju (Lim, H. i Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z. et al., Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32).

[0030]Brojne publikacije pokazuju da PPARdelta pokreće proliferaciju i diferencijaciju keratinocita što ukazuje na njegovu ulogu u poremećajima kože i zarastanju rana (Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol., 2003, 85 (2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91).

[0031]PPARdelta izgleda da je značajno eksprimiran u CNS-u; međutim, veliki deo njegove funkcije i dalje ostaje neotkriven. Od posebnog značaja je međutim otkriće da je PPARdelta eksprimiran u oligodendrocitima glodara, koje predstavljaju glavne ćelije koje proizvode lipide u CNS-u (J. Granneman, et al., J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). Pored toga, takođe je nađeno da PPARdelta selektivni agonist značajno povećava oligodendroglijalnu mijelnisku gensku ekspresiju i prečnik mijelinskog omotača u mišjim kulturama (I. Saluja et al., Glia, 2001, 33, 194-204). Na taj način, PPARdelta aktivatori mogu biti korisni za lečenje demijelinacionih i dismijelinacionih bolesti. Stanja demijelinacije se manifestuju gubitkom mijelina - višestrukih gustih slojeva lipida i proteina koji pokrivaju mnoga nervna vlakna. Ove slojeve formiraju oligodendroglija u centralnom nervnom sistemu (CNS) i Švanove ćelije u perifernom nervnom sistemu (PNS). Kod pacijenata sa stanjima demijelinicije, demijelinacija može biti nepovratna; ona je obično praćena ili nakon nje sledi degeneracija aksona, i često ćelijska degeneracija. Demijelinacija može da se javi kao rezultat neuronalnog oštećenja ili oštećenja samog mijelina - bilo kao posledica aberantnih imunih odgovora, lokalne povrede, ishemije, metaboličkih poremećaja, toksičnih agenasa ili virusnih infekcija (Prineas i McDonald, Demvelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers i Berkow, eds., The Merck Manual of Diagnosis i Therapv, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483). Centralna demijelinacija (demijelinacija CNS-a) se javlja kod nekoliko stanja, često nepoznate etiologije, koja su postala poznata kao primarne demijelinacione bolesti. Od njih, najrasprostranjenija je multipla skleroza (MS). Druge primame demijelinacione bolesti obuhvataju adrenoleukodistrofiju (ALD), adrenomijeloneuropatiju, vakuolarnu mijelopatiju povezanu sa SIDA-om, HTLV-povezanu mijelopatiju, Leber-ovu naslednu optičku atrofiju, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML), subakutni sklerozirajući panencefalitis, Guillian-Barre sindrom i tropikalnu spastičnu paraparezu. Pored toga, postoje akutna stanja kod kojih se može javiti demijenijacija u CNS-u, npr., akutni diseminovani encefalomijelitis (ADEM) i akutni virusni encefalitis. Pored toga, akutni transverzni mijelitis, sindrom kod koga akutni presek kičmene moždine nepoznatog uzroka utiče i na sivu i na belu masu u jednom ili više susednih torakalnih segmenata, takođe može imati za rezultat demijelinaciju. Takođe, poremećaji kod kojih su glijalne ćelije koje formiraju mijelin oštećene uključujući povrede kičmene moždine, neuropatije i povredu nerva.

[0032] Predstavljeni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I pogodna za modulaciju aktivnosti PPAR-a, naročito aktivnosti PPARdelta i PPARalfa. U zavisnosti od profila modulacije, jedinjenja formule I su pogodna za lečenje, kontrolu i profilaksu indikacija opisanih u daljem tekstu, i za određeni broj drugih farmaceutskih primena koje su sa njima povezane (videti, na primer, Berger, J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001,12, 245-254).

[0033] Jedinjenja ovog tipa su naročito pogodna za lečenje i/ili prevenciju: 1.

- Poremećaja metabolizma masnih kiselina i poremećaja potrošnje glukoze.

- Poremećaja kod kojih je uključena otpornost na insulin.

2. Diabetes melitus-a, naročito dijabetesa tipa 2, uključujući prevenciju komplikacija koje su sa njim povezane.

Posebni aspekti s tim u vezi su

- hiperglikemija,

- poboljšanje otpornosi na insulin,

- poboljšanje tolerancije glukoze,

- zaštita (3 ćelija pankreasa,

- prevencija makro- i mikrovaskularnih poremećaja

3. Dislipidemija i njihovih komplikacija kao što su, na primer, ateroskleroza, koronama bolest srca, cerebrovaskularni poremećaji itd, naročito onih (ali bez ograničenja na njih) koji su naznačeni jednim ili više sledećih faktora: - visoke koncentracije triglicerida u plazmi, visoke koncentracije triglicerida u plazmi posle jela,

- niske koncentracije HDL holesterola

- niske koncentracije ApoA lipoproteina

- visoke koncentracije LDL holesterola

- male gustine čestica LDL holesterola

- visoke koncentracije ApoB lipoproteina

4. Različitih drugih stanja koja mogu biti povezana sa metaboličkim sindromom, kao što su:

- gojaznost (prekomerna telesna težina), uključujući centralnu gojaznost

- tromboze, hiperkoagulabilna i protrombotička stanja (arterijska i venska)

- visok krvni pritisak

- srčana insuficijcncija kao što je, na primer (ali bez ograničenja), posle infarkta miokarda, hipertenzivne bolesti srca ili kardiomiopatije

5. Poremećaja ili stanja u koje su uključene inflamatorne reakcije:

- ateroskleroza kao što je, na primer (ali bez ograničenja), koronarna skleroza uključujući anginu pektoris ili infarkt miokarda, slog

- vaskularna restenoza ili reokluzija

- hronične inflamatorne bolesti creva kao što su, na primer, Crohn-ova bolest i ulcerozni kolitis

- astma

- lupus eritematozis (LE) ili inflamatorni reumatski poremećaji kao što su, na primer, reumatoidni artritis

- druga inflamatorna stanja

6. Poremećaja ćelijskog ciklusa ili procesa ćelijske diferencijacije:

- tumori adipoznih ćelija

- lipomatozni karcinomi kao što su, na primer, liposarkomi

- solidni tumori i neoplazme kao što su, na primer (ali bez ograničenja na njih), karcinomi gastrointestinalnog trakta, jetre, bilijarnog trakta i pankreasa, endokrini tumori, karcinomi pluća, bubrega i urinarnog trakta, genitalnog trakta, karcinomi prostate itd.

- akutni i hronični mijeloproliferativni poremećaji i limfomi

- angiogeneza

7. Neurodegenerativnih bolesti i/ili demijelinacionih poremećaja centralnog i perifernog nervnog sistema i/ili neuroloških bolesti koje uključuju neuroinflamatorne procese i/ili druge periferne neuropatije:

- Alzheimer-ova bolest

- multipla skleroza

- Parkinson-oba bolest

- adrenoleukodistrofija (ALD)

- adrenomijeloneuropatija

- vakuolarna mijelopatija povezana sa SIDA-om

- HTLV-povezana mijelopatija

- Leber-ova nasledna optička atrofija

- progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

- subakutni sklerozirajući panencefalitis

- Guillian-Barre sindrom

- tropikalna spastička parapareza

- akutni diseminovani encefalomijelitis (ADEM)

- akutni virusni encefalitis

- akutni transverzni mijelitis

- trauma kičmene moždine i mozga

- Charcot-Marie-Tooth bolest

8. Poremećaja kože i/ili poremećaja procesa zarastanja rana:

- eritemato-skvamozne dermatoze kao što je, na primer, psorijaza

- acne vulgaris

- drugi poremećaji kože i dermatološka stanja koja su modulirana preko PPAR

- ekcemi i neurodermitis

- dermatitis kao što je, na primer, seboreični dermatitis ili fotodermatitis

- keratitis i keratoze kao što su, na primer, seboreične keratoze, senilne keratoze, aktinska keratoza, foto-indukovane keratoze ili keratosis follicularis

- keloidi i profilaksa keloida

- bradavice, uključujući kondilomata ili kondilomata akuminata

- infekcije humanim papiloma virusom (HPV) kao što su, na primer, venerični papilomata, virusne bradavice kao što je, na primer, molluscum contagiosum, leukoplakija

- papularne dermatoze kao što je, na primer, Lichen planus

- kancer kože kao što su, na primer, karcinomi bazalnih ćelija, melanomi ili kožni T-ćelijski limfomi - lokalizovani benigni epidermalni tumori kao što je, na primer, keratoderma, epidermal naevi

- promrzline

- zarastanje rana

9. Drugih poremećaja

- visoki krvni pritisak

- pankreatitis

- sindrom X

- sindrom policističnih jajnika (PCOS)

- astma

- osteoartritis

- vaskulitis

- slabljenje (kaheksija)

-giht

- ishemija/reperfuzioni sindrom

- akutni respiratorni distres sindrom (ARDS)

Formulacije

[0034] Količina jedinjenja formule I koja je neophodna za postizanje željenog biološkog efekta zavisi od određenog broja faktora, na primer specifičnog izabranog jedinjenja, namenjene primene, načina primene i kliničkog stanja pacijenta. Dnevna doza je generalno u opsegu od 0.001 mg do 100 mg (tipično od 0.01 mg do 50 mg) na dan i po kilogramu telesne težine, na primer 0.1-10 mg/kg/dan. Intravenozna doza može biti, na primer, u opsegu od 0.001 mg do 1.0 mg/kg, koja može pogodno da se primenjuje kao infuzija od 10 ng do 100 ng po kilogramu i u minuti. Pogodni rastvori za infuziju za ove namene mogu da sadrže, na primer, od 0.1 ng do 10 mg, tipično od 1 ng do 10 mg, po mililitru. Pojedinačne doze mogu da sadrže, na primer, od 1 mg do 10 g aktivnog sastojka. Na taj način, ampule za injekcije mogu da sadrže, na primer, od 1 mg do 100 mg, i formulacije sa jednom dozom koje mogu da se primenjuju oralno, kao što su, na primer, kapsule ili tablete, mogu da sadrže, na primer, od 0.05 do 1000 mg, tipično od 0.5 do 600 mg. Za lečenje prethodno navedenih stanja, jedinjenja formule I mogu se koristiti kao samo jedinjenje, ali ona su poželjno u obliku farmaceutske kompozicije sa prihvatljivim nosačem. Nosač mora, naravno, biti prihvatljiv u tom smislu što je kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i nije štetan za zdravlje pacijenta. Nosač mora biti čvrst ili tečan ili oba i poželjno je formulisan sa jedinjenjem kao jedna doza, na primer kao tableta, koja može da sadrži od 0.05% do 95 tež.% aktivnog sastojka. Druge farmaceutski prihvatljive aktivne supstance mogu slično biti prisutne, uključujući druga jedinjenja formule I. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti proizvedene pomoću jednog od poznatih farmaceutskih postupaka, koji se uglavnom sastoje od mešanja sastojaka sa farmakološki prihvatljivim nosačima i/ili inertnim puniocima.

[0035] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su one koje su pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu, peroralnu (na primer sublingvalnu) i parenteralnu (na primer subkutanu, intramuskularnu, intradermalnu ili intravenoznu) primenu, iako najpogodniji način primene zavisi u svakom pojedinačnom slučaju od prirode i težine stanja koje se leči i od prirode jedinjenja formule I koje se koristi u svakom slučaju. Obložene formulacije i obložene formulacije sa sporim oslobađanjem takođe su unutar obima pronalaska. Prednost se daje formulacijama koje su otporne na kiselinu i na želudačni sok. Pogodni omotači otporni na želudačni sok sadrže celuloza acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat i anjonske polimere metakrilne kiseline i metil metakrilat.

[0036] Pogodni farmaceutski preparati za oralnu primenu mogu biti u obliku odvojenih jedinica kao što su, na primer, kapsule, škrobne kapsule, tablete za sisanje ili

tablete, gde svaka od njih sadrži određenu količinu jedinjenja formule I; kao praškovi ili granule, kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao emulzija ulje-u-vodi ili voda-u-ulju. Ove kompozicije mogu, kao što je već navedeno, biti pripremljene pomoću bilo kog pogodnog postupka koji obuhvata korak u kome su aktivni sastojak i nosač

(koji može da se sastoji od jednog ili više dodatnih sastojaka) dovedeni u kontakt. Kompozicije se generalno proizvode ujednačenim i homogenim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim i/ili fino podeljenim čvrstim nosačem, nakon čega je proizvod oblikovan ako je neophodno. Na taj način, na primer, tableta može biti proizvedena presovanjem ili kalupljenjem praška ili granula jedinjenja, gde je pogodno sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Presovane tablete mogu biti proizvedene tabletiranjem jedinjenja u slobodnom obliku kao što su, na primer, prašak ili granule, gde su pogodno pomešani sa vezujućim sredstvom, sredstvom za klizanje, inertnim razblaživačem i/ili jednim (ili više) površinski aktivnih/dispergujućih sredstava u pogodnoj mašini. Kalupljene tablete mogu biti proizvedene kalupljenjem jedinjenja, koje je u obliku praška i koje je ovlaženo sa inertnim tečnim razblaživačem, u pogodnoj mašini.

[0037] Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za peroralnu (sublingvalnu) primenu sadrže tablete za sisanje koje sadrže jedinjenje formule I sa sredstvom za poboljšanje ukusa, normalno saharozom i gumom arabikom ili tragantovom gumom, i pastile koje sadrže jedinjenje u inertnoj bazi kao što je želatin i glicerol ili saharoza i guma arabika. ]0038] Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za parenteralnu primenu sadrže poželjno sterilne vodene preparate jedinjenja formule I, koji su poželjno izotonični sa krvi određenog pacijenta. Ovi preparati se poželjno primenjuju intravenozno, iako se primena takođe može izvesti subkutanom, intramuskularnom ili intradermalnom injekcijom. Ovi preparati mogu se poželjno proizvoditi mešanjem jedinjenja sa vodom i stvaranjem dobijenog rastvora sterilnim i izotoničnim sa krvi. Injektabilne kompozicije prema pronalasku generalno sadrže od 0.1 do 5 tež.% aktivnog jedinjenja.

[0039] Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za rektalnu primenu su poželjno u obliku supozitorija sa jednom dozom. One mogu biti proizvedene mešanjem jedinjenja formule I sa jednim ili više uobičajenih čvrstih nosača, na primer kakao puterom, i oblikovanjem nastale smeše.

[0040] Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za topikalnu primenu na koži poželjno su u obliku masti, kreme, losiona, paste, spreja, aerosola ili ulja. Nosači koji se mogu koristiti su vazelin, lanolin, polietilen glikoli, alkoholi i kombinacije dve ili više od ovih supstanci. Aktivni sastojak je generalno prisutan u koncentraciji od 0.1 do 15 tež.% kompozicije, na primer od 0.5 do 2%.

[0041]Transdermalna primena je takođe moguća. Farmaceutske kompozicije pogodne za transdermalne primene mogu biti u obliku pojedinačnih flastera koji su pogodni za dugotrajan blizak kontakt sa epidermisom pacijenta. Takvi flasteri pogodno sadrže aktivni sastojak u vodenom rastvoru koji je puferisan gde je pogodno, rastvoren i/ili dispergovan u adhezivnom sredstvu ili dispergovan u polimeru. Pogodna koncentracija aktivnog sastojka je oko 1% do 35%, poželjno oko 3% do 15%. Naročita mogućnost je da se aktivni sastojak oslobađa elektrotransportom ili jontoforezom kao što je opisano, na primer, u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). [0042JJedinjenja formule I se ističu povoljnim efektima na metaboličke poremećaje. Ona povoljno utiču na metabolizam lipida i šećera, naročito snižavaju nivo triglicerida i pogodna su za prevenciju i lečenje dijabetesa tipa II i ateroskleroze i njihovih različitih posledica.

Kombinacije sa drugim lekovima

[0043]Jedinjenja prema pronalasku se mogu primenjivati sama ili u kombinaciji sa jednom ili više dodatnih farmakološki aktivnih supstanci koje imaju, na primer, povoljne efekte na metaboličke smetnje ili poremećaje često povezane sa njima. Primeri takvih lekova su

1. lekovi koji snižavaju glukozu u krvi, antidijabetici,

2. aktivni sastojci za lečenje dislipidemija,

3. antiaterosklerotični lekovi,

4. sredstva protiv gojaznosti,

5. antiinflamatorni aktivni sastojci

6. aktivni sastojci za lečenje malignih tumora

7. antitrombotički aktivni sastojci

8. aktivni sastojci za lečenje visokog krvnog pritiska

9. aktivni sastojci za lečenje srčane insuficijencije i

10. aktivni sastojci za lečenje i/ili prevenciju komplikacija uzrokovanih dijabetesom ili povezanih sa dijabetesom.

[0044]Oni se mogu kombinovati sa jedinjenjima prema pronalasku formule I naročito za sinergističko poboljšanje efekta. Primena kombinacije aktivnog sastojka može se odvijati bilo posebnom primenom aktivnih sastojaka na pacijenta ili u obliku kombinovanih proizvoda u kojima je veći broj aktivnih sastojaka prisutan u jednom farmaceutskom preparatu.

[0045]Primeri koji se mogu navesti su:

Antidijabetici

[0046]Pogodni antidijabetici su navedeni na primer u Rote Liste 2001, chapter 12 ili u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Antidijabetici obuhvataju sve insuline i derivate insulina kao što su, na primer, Lantus®

(videti www.lantus.com) ili Apidra®, i druge brzo delujuće insuline (videti US 6,221,633), modulatore GLP-1 receptora kao što je opisano u WO 01/04146 ili inače, na primer, one opisane u WO 98/08871, Novo Nordisk A/S.

[0047]Oralno efikasni hipoglikemijski aktivni sastojci obuhvataju, poželjno, sulfoniluree, biguanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukozidaze, glukagon antagoniste, GLP-1 agoniste, DPP-IV inhibitore, otvarače kalijumovih kanala kao što su, na primer, oni opisani u WO 97/26265 i WO 99/03861, supstance koje povećavaju osetljivost na insulin, inhibitore enzima jetre uključenih u stimulaciju glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatore unosa glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam lipida i dovode do promene u sastavu lipida krvi, jedinjenja koja smanjuju unosa hrane, PPAR i PXR modulatori i aktivni sastojci koji deluju na ATP-zavisne kalijumove kanale beta ćelija.

[0048]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa insulinom.

[0049]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa supstancama koje utiču na proizvodnju glukoze u jetri kao što su, na primer, inhibitori glikogen fosforilaze (videti: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188).

[0050]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa sulfonilureom kao što je, na primer, tolbutamid, glibenklamid, glipizid ili glimepirid.

[0051]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa aktivnim sastojkom koji deluje na ATP-zavisne kalijumove kanale beta ćelija, kao što su, na primer, tolbutamid, glibenklamid, glipizid, glimepirid ili repaglinid.

[0052]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa biguanidom kao što je, na primer, metformin. U sledećoj varijanti, jedinjenja formule I primenjuju se u kombinaciji sa meglitinidom kao što je, na primer, repaglinid.

[0053]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa tiazolidindionom kao što su, na primer, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja navedena u WO 97/41097 Dr. Reddv's Research Foundation, naročito 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinilmetoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.

[0054]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom DPP1V kao stoje opisano, na primer, u W098/19998, W099/61431, W099/67278, W099/67279, WO01/72290, WO 02/38541, WO03/040174, naročito P 93/01 (l-ciklopentil-3-metil-l-okso-2-pentanamonijum hlorid), P-31/98, LAF237 (l-[2-[3-hidroksiadamant-l-ilamino)acetil]pirolidin-2-(S)-karbonitril), TS021 ((2S, 4S)-4-fluoro-l-[[(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)amino]-acetil]pirolidin-2-karbonitril monobenzolsulfonat).

[0055]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa PPARgama agonistom kao što je, na primer, rosiglitazon, pioglitazon.

[0056]Jedinjenje formule I može se primenjivati u kombinaciji sa jedinjenjima sa inhibitornim efektom na SGLT-1 i/ili 2, kao što je navedeno direktno ili indirektno na primer u PCT/EP03106841, PCT/EP03/13454 i PCT/EP03/13455.

[0057]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom a-glukozidaze kao što je, na primer, miglitol ili akarboza.

[0058]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa više od jednog od prethodno navedenih jedinjenja, npr. u kombinaciji sa sulfonilureom i metforminom, sulfonilureom i akarbozom, repaglinidom i metforminom, insulinom i sulfonilureom, insulinom i metforminom, insulinom i troglitazonom, insulinom i lovastatinom, itd.

Lipidni modulatori

[0059]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom HMGCoA reduktaze kao što je lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin, rosuvastatin.

[0060]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitirom reapsorpcije žučne kiseline (videti, na primer, US 6,245,744, US 6,221,897, US 6,277,831, EP 0683 773, EP 0683 774).

[0061]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa polimernim adsorbentom žučne kiseline kao što je, na primer, holestiramin, lolesevelam.

[0062]Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom apsorpcije holesterola kao što je opisano na primer u WO 0250027, ili ezetimib, tikvesid, pamakvesid.

[0063] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa induktorima LDL receptora (videti, na primer, US 6,342,512).

[0064] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa puniocima, poželjno nerastvorljivim puniocima (videti, na primer, caroblCaromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Karomaks je proizvod koji sadrži rogač iz Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)). Kombinacija sa Caromax® je moguća u jednom preparatu ili posebnim primenama jedinjenja formule I i Caromax®. Caromax® može s tim u vezi takođe da se primenjuje u obliku prehrambenih proizvoda kao što je, na primer, u pekarskim proizvodima ili muslima.

[0065] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa agonistom PPARalfa. U jednoj varijanti pronalaska, jedinjenja formule I primenjuju se u kombinaciji sa mešanim PPARalfa/gama agonistom kao što je, na primer, AZ 242 (Tesaglitazar, (S)-3-(4-[2-(4-metansulfoniloksifenil)etoksi]fenil)-2-etoksipropionska kiselina), BMS 298585 (N-[(4-metoksifenoksi)karbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oksazolil)etoksi]fenil]metil]glicin) ili kao što je opisano u WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, W096/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 ili WO 00/64876.

[0066] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa fibratom kao što je, na primer, fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat.

[0067] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa nikotinskom kiselinom ili niacinom.

[0068] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom CETP, npr. CP- 529, 414 (torcetrapib).

[0069] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom ACAT.

[0070] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom MTP kao što je, na primer, implitapid.

[0071] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa antioksidantom.

[0072] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom lipoprotein lipaze.

[0073] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom ATP citrat liaze.

[0074] Jedinjenja formule 1 mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom skvalen sintaze.

[0075] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa antagonistom lipoproteina.

Sredstva protiv gojaznosti

[0076] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa inhibitorom lipaze kao što je, na primer, orlistat.

[0077] U jednoj varijanti, dodatni aktivni sastojak je fenfluramin ili deksfenfluramin.

[0078] U sledećoj varijanti, dodatni aktivni sastojak je sibutramin.

[0079] Pored toga, jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa CART modulatorima (videti "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energv metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY antagonistima, npr. {4-[(4-aminohinazolin-2-ilamino)metil]-cikloheksilmetil}amid hidrohlorid naftalen-l-sulfonske kiseline (CGP 71683A)), MC4 agonistima (npr. [2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidropirazolo [4,3-c]piidin-5-il)-l-(4-hlorofenil)-2-oksoetil]-amid 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-karbonske kiseline; (WO 01/91752)), antagonistima oreksina (npr. l-(2-metilbenzoksazol-6-il)-3-[l,5]naftiridin-4-ilurea hidrohlorid (SB-334867-A)), H3 agonistima (3-cikloheksil-t-(4,4-dimetil-l,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-l-on so oksalne kiseline (WO 00/63208)); TNF agonistima, CRF antagonistima (npr. [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-l,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamin (WO 00/66585)), CRF BP antagonistima (npr. urokortin), agonistima urokortina, [33 agonistima (npr. l-(4-hloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloksi)etilamino]-etanol hidrohlorid (WO 01/83451)), agonistima MSH (melanocit-stimulirajućeg honnona), agonistima CCK-A (npr. {2-[4-(4-hloro-2,5-dimetoksifenil)-5-(2-cikloheksiletil)tiazol-2-ilkarbamoil]-5,7-dimetilindol-l-il}sirćetna kiselina so triofluorosirćetne kiseline (WO 99/15525)), inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (npr. deksfenlfuramin), mešanim serotoninergičnim i noradrenergičnim jedinjenjima (npr. WO 00/71549), 5HT agonistima npr. l-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), agonistima bombesina, antagonistima galanina, hormonom rasta (npr. humanim hormonom rasta), jedinjenjima koja oslobađaju hormon rasta tercijarni butil estar (6-benziloksi-l-(2-diizopropilamino-etilkarbamoil)-3,4-dihidro-lH-izohinolin-2-karbonske kiseline (WO 01/85695)), TRH agonistima (videti, na primer, EP 0 462 884), modulatori dekuplujućih proteina 2 ili 3, agonistima leptina (videti, na primer, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskava-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesitv. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA agonistima (bromokriptin, Dopreksin), inhibitorima lipaze/amilaze (npr. WO 00/40569), modulatorima PPAR (npr. WO 00/78312), modulatorima RXR ili TR-|3 agonistima.

[0080] U jednoj varijanti, dodatni aktivni sastojak je leptin.

[0081] U jednoj varijanti, dodatni aktivni sastojak je deksamfetamin, amfetamin, mazindol ili fentermin.

[0082] Jedinjenja formule 1 mogu se primenjivati u kombinaciji sa lekovima koji imaju efekte na koronarnu cirkulaciju i vaskularni sistem, kao što su, na primer, inhibitori ACE (npr. ramipril), lekovi koji deluju na angiotenzin-renin sistem, antagonisti kalcijuma, beta blokatori itd.

[0083] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa lekovima koji imaju antiinflamatorni efekat.

[0084] Jedinjenja formule I mogu se primenjivati u kombinaciji sa lekovima koji se koriste za lečenje kancera i za prevenciju kancera.

[0085] Biće jasno da svaka pogodna kombinacija jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više prethodno navedenih jedinjenja i izborno jednom ili više drugih farmakološki aktivnih supstanci smatra se daje u okviru zaštite koju obezbeđuje predstavljeni pronalazak.

[0086] Aktivnost jedinjenja je testirana na sledeći način:

Određivanje EC50 vrednosti agonista PPAR u ćelijskom PPARalfa testu

Princip

[0087] Potentnost supstanci koje se vezuju za humani PPARalfa i aktiviraju ga na agonistički način analizirana je primenom stabilno transficirane HEK ćelijske linije (HEK= bubreg humanog embriona) koja je ovde označena kao PPARalfa reporter ćelijska linija. Ona sadrži dva genetička elementa, luciferaza reporter element (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) i PPARalfa fuzioni protein (GR-GAL4-humaniPPARalfa-LBD) koji posreduje u ekspresiji luciferaza reporter elementa u zavisnosti od PPARalfa liganda. Stabilno i konstitutivno eksprimirani fuzioni protein GR-GAL4-humaniPPARalfa-LBD vezuje se u ćelijskom jedru PPARalfa reporter ćelijske linije preko GAL4 proteinskog dela za GAL4 DNK vezujuće motive 5'-ushodno od luciferaze reporter elementa koji je stabilno integrisan u genomu ćelijske linije. Postoji samo slaba ekspresija luciferaze reporter gena u odsustvu PPARalfa liganda ako je u testu korišćen fetusni teleći serum bez masne kiseline (cs-FCS). PPARalfa ligandi se vezuju i aktiviraju PPARalfa fuzioni protein i na taj način stimulišu ekspresiju luciferaze reporter gena. Luciferaza koja je formirana može biti detektovana pomoću hemiluminiscencije preko odgovarajućeg supstrata.

Konstrukcija PPARalfa reporter ćelijske linije

[00881PPARalfa reporter ćelijska linija je pripremljena u dva stadijuma. Prvo, luciferaza reporter element je konstruisan i stabilno transficiran u HEK ćelije. Iz ovog razloga, pet vezujućih mesta kvaščevog transkripcionog faktora GAL4 (Pristupni br. AF264724) klonirani su u 5'-ushodno od 68 bp-dugačkog minimalnog MMTV promotora (Pristupni br. V01175). Minimalni MMTV promotor deo sadrži CCAAT polje i TATA element u cilju da se omogući efikasna transkripcija pomoću RNK polimeraze II. Kloniranje i sekvenciranje GAL4-MMTV konstrukta odvija se analogno opisu koji su dali Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Zatim je ceo Photinus pvralis gen (Pristupni br. Ml 5077) kloniran 3'-nishodno u GAL4-MMTV element. Posle sekvenciranja, luciferaza reporter element koji se sastoji od pet GAL4 vezujućih mesta, MMTV promotora i gena za luciferazu je ponovo kloniran u plazmid koji daje otpornost na zeocin u cilju dobijanja plazmida pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Ovaj vektor je transficiran u HEK ćelije u skladu sa navodima u Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Zatim je podloga koja sadrži zeocin (0.5 mg/ml) korišćena za selekciju pogodnog ćelijskog klona koji je pokazao veoma nisku bazalnu ekspresiju gena za luciferazu. U drugom koraku, PPARalfa fuzioni protein (GR-GAL4-humaniPPARalfa-LBD) uveden je u opisani stabilni ćelijski klon. Za ovu svrhu, na početku cDNK koja kodira N-terminalnih 76 aminokiselina glukokortikoidnog receptom (Pristupni br. P04150) povezana je sa delom cDNK koji kodira aminokiseline 1-147 kvaščevog transkripcionog faktora GAL4 (Pristupni br. P04386). cDNK ligand-vezujućeg domena humanog PPARalfa receptora (aminokiseline S167-Y468; Pristupni br. S74349) klonirana je na 3'-kraju ovog GR-GAL4 konstrukta. Fuzioni konstrukt koji je pripremljen na ovaj način (GR-GAL4-humaniPPARalfa-LBD) je ponovo kloniran u plazmid pcDNA3 (Invitrogen) u cilju obezbeđenja konstitutivne ekspresije u njemu preko citomegalovirusnog promotora. Ovaj plazmid je linearizovan sa restrikcionom endonukleazom i stabilno transficiran u prethodno opisani ćelijski klon koji sadrži luciferaza reporter element. Gotova PPARalfa reporter ćelijska linija koja sadrži luciferaza reporter element i konstitutivno eksprimira PPARalfa fuzioni protein (GR-GAL4-humani PPARalfa-LBD) izolovana je selekcijom sa zeocinom (0.5 mg/ml) i G418 (0.5 mg/ml).

Test postupak

[0089] Aktivnost agonista PPARalfa je određena u 3-dnevnom testu, koji je opisan u daljem tekstu:

Dan 1

[0090]PPARalfa reporter ćelijska linija je kultivisana do 80% konfluentnosti u DMEM (# 41965-039, Invitrogen) koja je mešana sa sledećim dodacima: 10% cs-FCS (fetusni telećiu serum; #SH-30068.03, Hvclone), 0.5 mg/ml zeocina (#R250-01, Invitrogen), 0.5 mg/ml G418 (#10131-027, Invitrogen), 1% rastvor penicilina-streptomicina (#15140-122, Invitrogen) i 2 raM L-glutamina (#25030-024, Invitrogen). Kultivacija se odigrava u standardnim bocama za ćelijsku kulturu (# 353112, Becton Dickinson) u inkubatoru za ćelijsku kulturu na 37°C u prisustvu 5% C02. 80%-konfluentne ćelije su isprane jednom sa 15 ml PBS (#14190-094, Invitrogen), tretirane sa 3 ml rastvora tripsina (#25300-054, Invitrogen) na 37°C 2 min, sipane u 5 ml opisanog DMEM i brojane u uređaju za brojanje ćelija. Posle razblaženja do 500.000 ćelija/ml, 35,000 ćelija je zasejano u svaku komoricu 96-komorne mikrotitarske ploče sa bistrom plastičnom bazom (#3610, Corning Costar). Ploče su inkubirane u inkubatoru za ćelijsku kulturu na 37°C i 5% C02 u trajanju od 24 časa.

Dan 2

[0091]Agonisti PPARalfa koji će se testirati rastvoreni su u DMSO u koncentraciji od 10 mM. Ovaj osnovni rastvor je razblažen u DMEM (#41965-039, Invitrogen) koji je mešan sa 5% cs-FCS (#SH-30068.03, Hvclone), 2 mM L-glutaminom (#25030-024, Invitrogen) i prethodno opisanim antibioticima (zeocin, G418, penicilin i streptomicin). Test supstance su testirane u 11 različitih koncentracija u opsegu od 10 uM do 100 pM. Potentnija jedinjenja testirana su u opsezima koncentracija od 1 uM do 10 pM ili između 100 nM i 1 pM. Podloga PPARalfa reporter ćelijske linije zasejane na dan 1 potpuno je uklonjena usisavanjem, i test supstance razblažene u podlozi su odmah dodate ćelijama. Razblaženje i dodavanje supstanci izvedeno je pomoću robota (Beckman FX). Krajnja zapremina test supstanci razblaženih u podlozi je 100 ul po komorici 96-komorne mikrotitarske ploče. Koncentracija DMSO u testu je manja od 0.1% zapr./zapr. u cilju izbegavanja citotoksičnih efekata rastvarača. Svaka ploča je napunjena standardnim agonistom PPARalfa, koji je slično razblažen u 11 različitih koncentracija, da bi se pokazalo funkcionisanje testa u svakoj pojedinačnoj ploči. Test ploče su inkubirane u inkubatoru na 37°C i sa 5% C02 u trajanju od 24 časa.

Dan 3

[0092]PPARalfa reporter ćelije tretirane sa test supstancama uklonjene su iz inkubatora, i podloga je uklonjena usisavanjem. Ćelije su lizirane pipetiranjem 50 pl Bright Glo reagensa (iz Promega) u svaku komoricu 96-komorne mikrotitarske ploče. Posle inkubacije na sobnoj temperaturi u mraku 10 minuta, mikrotitarske ploče su merene u luminometru (Trilux iz Wallac). Vreme merenja za svaku komoricu mikrotitarske ploče je 1 sekund.

Procena

[0093] Sirovi rezultati iz luminometra prebačeni su u Microsoft Excel fajl. Grafikoni doze-efekta i EC50 vrednosti agonista PPAR izračunavani su primenom XL.Fit programa kao što je naznačeno od strane proizvođača (1DBS).

[0094]PPARalfa EC50 vrednosti za jedinjenja iz Primera 1 do 32 u ovom testu su u opsegu od 100 nM do >10 pM. Jedinjenja prema pronalasku formule I aktiviraju PPARalfa receptor.

OdređivanjeEC50 vrednosti agonista PPAR u ćelijskom PPARdelta testu

Princip

[0095]Potentnost supstanci koje se vezuju za humani PPARdelta i aktiviraju ga na agonistički način analizirana je primenom stabilno transficirane HEK ćelijske linije (HEK= bubreg humanog embriona) koja je označena ovde kao PPARdelta reporter ćelijska linija. Analogno testu koji je opisan za PPARalfa, PPARdelta reporter ćelijska linija takođe sadrži dva genetička elementa, luciferaza reporter element (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) i PPARdelta fuzioni protein (GR-GAL4-humaniPPARdelta-LBD) koji posreduje u ekspresiji luciferaza reporter elementa u zavisnosti od PPARdelta liganda. Stabilno i konstitutivno eksprimirani fuzioni protein GR-GAL4-humaniPPARdelta-LBD vezuje se u ćelijskom jedru PPARdelta reporter ćelijske linije preko GAL4 proteinskog dela za GAL4 DNK vezujuće motive 5'-ushodno od luciferaza reporter elementa koji je stabilno integrisan u genom ćelijske linije. Postoji samo mala ekspresija luciferaza reporter gena u odsustvu PPARdelta liganda ako je u testu korišćen fetusni teleći serum bez masne kiseline (cs-FCS). PPARdelta ligandi se vezuju i aktiviraju PPARdelta fuzioni protein i na taj način stimulišu ekspresiju luciferaza reporter gena. Luciferaza koja je formirana može biti detektovana pomoću hemiluminescencije preko odgovarajućeg supstrata.

Konstrukcija PPARdelta reporter ćelijske linije

|0096] Proizvodnja stabilne PPARdelta reporter ćelijske linije je zasnovana na stabilnom HEK-ćelijskom klonu koji je stabilno transficiran sa luciferaza reporter elementom. Ovaj korak je već opisan u prethodnom tekstu u delu "konstrukcija PPARalfa reporter ćelijske linije". U drugom koraku, PPARdelta fuzioni protein (GR-GAL4-humaniPPARdelta-LBD) stabilno je uveden u ovaj ćelijski klon. Za ovu svrhu, cDNK koja kodira N-terminalnih 76 aminokiselina glukokortikoidnog receptora (Pristupni br. P04150) vezana je za cDNK deo koji kodira aminokiseline 1-147 kvaščevog transkripcionog faktora GAL4 (Pristupni br. P04386). cDNK ligand-vezujućeg domena humanog PPARdelta receptora (aminokiseline S139-Y441; Pristupni br. L07592) kloniran je na 3'-kraju ovog GR-GAL4 konstrukta. Fuzioni konstrukt koji je pripremljen na ovaj način (GR-GAL4-humaniPPARdelta-LBD) ponovo je kloniran u plazmid pcDNA3 (Invitrogen) u cilju obezbeđenja konstitutivne ekspresije preko citomegalovirusnog promotora. Ovaj plazmid je linearizovan sa restrikcionom endonukleazom i stabilno transficiran u prethodno opisani ćelijski klon koji sadrži luciferaza reporter element. Dobijena PPARdelta reporter ćelijska linija koja sadrži luciferaza reporter element i konstitutivno eksprimira PPARdelta fuzioni protein (GR-GAL4-humani PPARdelta-LBD) izolovana je selekcijom sa zeocinom (0.5 mg/ml) i G418 (0.5 mg/ml).

Test postupak i procena

[0097] Aktivnost agonista PPARdelta određena je u 3-dnevnom testu analogno postupku koji je već opisan za PPARalfa reporter ćelijsku liniju, sa tom razlikom što je PPARdelta reporter ćelijska linija i specifičan agonist PPARdelta korišćen kao standard za kontrolu efikasnosti testa.

[0098] PPARdelta EC50 vrednosti u opsegu od 0.2 nM do >10 uM merenc su za agoniste PPAR iz Primera 1 do 51 opisane u ovoj prijavi. Jedinjenja prema pronalasku formule I aktiviraju PPARdelta receptor.

[0099] Primeri dati u Tabeli I služe za ilustrovanje pronalaska, ali bez njegovog ograničenja.

[0100]Potencija nekih ođ poželjnih primera naznačena je u sledećoj tabeli:

Postupci

|0101]Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu se dobiti kao što je navedeno u reakcionim šemama u daljem tekstu:

Postupak A

[0102]

[0103jJedinjenje opšte formule A-l, gde je Y jednako -OH ili -SH i X, Z, Rl, R2, R3 i R4 su kao što su definisani, reaguje ili sa halogenim jedinjenjem opšte formule A-2, gde je R = halogeno jedinjenje i U, V, W, R5, R6 i R7 su kao što su definisani, u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat ili natrijum hidrid, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, ili sa alkoholom opšte formule A-2, gde je R = OH i U, V, W, R5, R6 i R7 su kao što su definisani, prema Mitsunobu reakcionim uslovima (trifenilfosfin, dietilazodikarboksilat na primer), u apolarnom rastvaraču kao što je dihlorometan, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule A-5. Alternativno, jedinjenje opšte formule A-5 može se dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule A-3, gde je R= halogeno jedinjenje, Z = -CH2 i X, Rl, R2, R3 i R4 su kao što su definisani, sa jedinjenjem opšte formule A-4, gde je Y jednako -OH i U, V, W, R5, R6 i R7 su kao što su definisani, u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid, u rastvaraču kao što je dimetilformamid. Ako je Y = S u jedinjenju opšte formule A-5, atom sumpora može biti oksidovan (Y = SO ili Y = S02) pomoću postupaka poznatih u tehnici, npr. sa oksidacionim sredstvom kao što je meta-hloroperbenzoeva kiselina u apolarnom rastvaraču kao što je dihlorometan. Jedinjenje opšte formule A-5 reaguje sa hiđroksilamin hidrohloriđom, u prisustvu baze kao što je trietilamin, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i metanol, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule A-6. Jedinjenje opšte formule A-6 je prevedeno u proizvod opšte formule A-7 reakcijom sa fenilhloroformijatom u prirustvu baze kao što je piridin i tretmanom ovog intermedijera sa bazom kao što je 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undec-7-en u rastvaraču kao što je acetonitril.

[0104]Primeri 1-9, 12-14, 28 - 32 i 45-48 dobijeni su prema postupku A.

[0105]Druga jedinjenja se mogu dobiti prema tome ili pomoću poznatih postupaka.

Postupak B

[0106]

[0107] Jedinjenje opšte formule B-l gde je Y jednako -OH ili -SH i Z, Rl, R2, R3 i R4 su kao što su definisani, reaguje ili sa halogenim jedinjenjem opšte formule B-2 gde je R = halogeno jedinjenje i U, V, W, R5, R6 i R7 su kao što su definisani, u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat ili natrijum hidrid, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, ili sa alkoholom opšte formule B-2, gde je R = OH i U, V, W, R5, R6 i R7 su kao što su definisani, prema Mitsunobu reakcionim uslovima (trifenilfosfin, dietilazodikarboksilat), u apolarnom rastvaraču kao što je dihlorometan, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule B-3. Jedinjenje opšte formule B-3 je prevedeno u alkohol opšte formule B-4 tretmanom sa redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran. Alkohol opšte formule B-4 reaguje sa metansulfonil hloridom u prisustvu baze kao što je trietilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule B-5. Jedinjenje opšte formule B-5 reaguje sa tetrabutilamonijum cijanidom u rastvaraču kao što je acetonitril da bi se dobilo jedinjenje opšte formule B-6. Jedinjenje opšte formule B-6 reaguje sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i metanol da bi se dobilo jedinjenje opšte formule B-7. Jedinjenje opšte formule B-7 je prevedeno u proizvod opšte formule B-8 reakcijom sa fenilhloroformijatom u prisustvu baze kao što je piridin i tretmanom ovog intermedijera sa bazom kao što je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en u rastvaraču kao što je acetonitril.

[0108]Primer 10 je dobijen prema postupku B.

[0109]Druga jedinjenja mogu biti dobijena prema tome ili pomoću poznatih postupaka.

Postupak C

[0110]

[0111]Jedinjenje opšte formule C-l gde je Rl = F i U, V, W, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 su kao što su definisani, reaguje sa nukleofilom, npr. natrijum metilatom, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule C-2. Jedinjenje opšte formule C-2 reaguje sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i metanol da bi se dobilo jedinjenje opšte formule C-3. Jedinjenje opšte formule C-3 je prevedeno u proizvod opšte formule C-4 reakcijom sa fenilhloroformijatom u prisustvu baze kao što je piridin tretmanom ovog intermedijera sa bazom kao što je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en u rastvaraču kao što je acetonitril.

[0112]Primeri 11, 22 i 23 dobijeni su prema postupku C.

[0113]Druga jedinjenja mogu se dobiti prema ovom postupku ili pomoću poznatih postupaka.

Postupak D:

[01141

[0115]Jedinjenje opšte formule D-2 gde je R jednako -OH ili -SH i U, V, W, R5, R6 i R7 su kao što su definisani u prethodnom tekstu, reaguje sa fluoro-nitrilom opšte formule D-l, gde su Rl, R2, R3 i R4 kao što su definisani u prethodnom tekstu, u prisustvu baze kao što je cezijum karbonat ili natrijum hidrid, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule D-3 gde su U, V, W, Rl, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 kao što su definisani. Ako je Y = S ujedinjenju opšte formule D-3, atom sumpora može biti oksidovan (Y = SO ili Y = S02) pomoću postupaka poznatih u tehnici, npr. sa oksidacionim sredstvom kao što je meta-hloroperbenzoeva kiselina u apolarnom rastvaraču kao što je dihlorometan. Kao što je opisano u postupku A, jedinjenje D-3 je tretirano sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze kao što je trietilamin u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran i metanol da bi se dobilo jedinjenje opšte formule D-4. Jedinjenje D-4 je pretvoreno u proizvod opšte formule D-5 reakcijom sa fenilhloroformijatom, u prisustvu baze kao što je piridin i tretmanom ovog intermedijera sa bazom kao što je l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, u rastvaraču kao što je acetonitril.

[0116]Primeri 15-19, 37-44 i 50 dobijeni su prema postupku D.

[0117]Druga jedinjenja se mogu dobiti prema ovom postupku ili pomoću poznatih postupaka.

Postupak E:

[0118]Ovaj postupak se koristi za sintezu gradivnog bloka E-4, gde su U, V, R5, R6 i

[0119]R7 kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0120]Halogeno jedinjenje opšte formule E-l gde su U, V, R5, R6 i R7 kao što su defisani u prethodnom tekstu, reaguje sa tetrabutilamonijum cijanidom, u rastvaraču kao što je acetonitril, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule E-2. Ovo jedinjenje opšte formule E-2 je hidrolizovano sa bazom kao što je natrijum hidroksid, da bi se dobila karbonska kiselina opšte formule E-3. Karbonska kiselina opšte formule E-3 je redukovana sa redukcionim sredstvom, npr. hidridom bora, do alkohola opšte formule E-4.

[0121]Druga jedinjenja se mogu dobiti prema ovom postupku ili pomoću poznatih postupaka.

Postupak F:

[0122JOvaj postupak se koristi za sintezu gradivnih blokova F-5 i F-6, gde su R5, R6 i R7 kao što su definisani u prethodnom tekstu i U je S ili O.

[0123]Metil- ili etil-estar 3-okso-buterne kiseline opšte formule F-l, gde je R5 kao što je definisano u prethodnom tekstu, reaguje sa sulfuril hloridom do hlor-supstitusanog jedinjenja opšte formule F-2. Ovo jedinjenje opšte formule F-2 reaguje sa benzamidom ili tiobenzamidom opšte formule F-3, gde je U jednako S ili O i R7 i R8 su kao što su definisani, da bi se dobio feniltiazol ili feniloksazol estar opšte formule F-4. Estar opšte formule F-4 je redukovan sa redukcionim sredstvom, npr. litijum aluminijum hidridom, do alkohola opšte formule F-5. Alkohol opšte formule F-5 reaguje sa metansulfonil hloridom u prisustvu baze kao što je trietilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan da bi se dobio gradivni blok opšte formule F-6, gde su R5, R6 i R7 kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0124]Druga jedinjenja se mogu dobiti prema ovom postupku ili pomoću poznatih postupaka.

Postupak G:

[0125]Ovaj postupak je korišćen za sintezu gradivnih blokova G-4, gde je V = S ili O i R5, R6 i R7 su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0126]Halogeno jedinjenje opšte formule G-l, gde je Hal = hlorin ili brom, R'= metil ili etil i R5 je kao što je definisan u prethodnom tekstu, reaguje sa benzamidom ili tiobenzamidom opšte formule G-2, gde je V = O ili S i R6 i R7 su kao što su definisani u prethodnom tekstu, da bi se dobio estar opšte formule G-3. Estar opšte formule G-3 je redukovan sa redukcionim sredstvom, npr. litijum aluminijum hidridom, do alkohola opšte formule G-4. [0127JDruga jedinjenja se mogu dobiti prema ovom postupku ili pomoću poznatih postupaka.

Postupak Hl:

[0128]Ovaj postupak se koristi za sintezu gradivnog bloka H-4 i H-5, gde su R5, R6 i R7 kao što su definisani u prethodnom tekstu.

'US 10/788,997; US 10/788,996; US 10/789,017

[0129]U etanolu i primenom hlorovodonika, jedinjenje H-l, gde je R5 kao što je definisano u prethodnom tekstu, reaguje sa aldehidom H-2, gde su R6 i R7 kao što su definisani u prethodnom tekstu, da bi se dobilo jedinjenje H-3. Jedinjenje H-3 je zagrevano do refluksa u fosforil hloridu, dajući jedinjenje H-4. Ovo jedinjenje je zagrevano do refluksa sa natrijum jodidom u acetonu. Ovim je dobij eno jedinjenje H-5.

[0130]Druga jedinjenja se mogu dobiti prema ovom postupku ili pomoću poznatih postupaka.

Postupak I

]0131]

[0132]Jedinjenje opšte formule 1-1 (koje se može sintetisati prema postupku A, B i D, gde je supstituent R5 gradivnih blokova A-2, B-2 i D-2 jednak - CH2-OPG; sinteza ovih gradivnih blokova je opisana u postupku J i K ) gde su X, Y, Z, W Rl, R2, R3, R4, R6 i R7 kao što su definisani i PG označava zaštitnu grupu kao što je na primer tetrahidropiraniletar. Zaštitna grupa jedinjenja opšte formule 1-1 je uklonjena, u slučaju da je PG tetrahidropiraniletar, na primer tretmanom sa kiselinom u polarnom rastvaraču kao što je metanol da bi se dobilo jedinjenje opšte formule 1-2. Hidroksil grupa jedinjenja opšte formule 1-2 je prevedena u odlazeću grupu (LG), na primer mezilat, tretmanom sa metansulfonilhloridom, u prirustvu baze kao što je trietilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule 1-3. Jedinjenje opšte formule 1-3 reaguje sa alkoholom u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid da bi se dobilo jedinjenje opšte formule 1-4, gde se definicija -CH2-OR8 sastoji u definiciji za R5 kao što je opisano. Jedinjenje opšte formule 1-4 reaguje sa hidroksilamin hidrohloridom u prisustvu baze kao što je trietilamin, u rastvaraču kao stoje tetrahidrofuran i metanol da bi se dobilo jedinjenje opšte formule 1-5. Jedinjenje opšte formule 1-5 je prevedeno u proizvod opšte formule 1-6 reakcijom sa fenilhloroformijatom, u prisustvu baze kao stoje piridin i tretmanom ovog intermedijera sa bazom kao što je l,8-diazabiciklo[5.4.0]unđec-7-en, u rastvaraču kao što je acetonitril.

[0133]Primeri 33-36 su dobijeni prema postupku I.

[0134JDruga jedinjenja se mogu dobiti prema ovom postupku ili pomoću poznatih postupaka.

PostupakJ:

[0135]Ovaj postupak se koristi za sintezu gradivnih blokova A-2, B-2 i D-2, gde je R5 = -CH2-OPG (PG = zaštitna grupa), U je S ili O, W = -CH2, R = -OH ili -Cl i R6 i R7 su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0136]Jedinjenje opšte formule J-l (koje se može sintetisati prema postupku F (J-l je deo F-4)), gde je U jednako S ili O, R' je alkil kao što je metil ili etil, i R6 i R7 su kao što su definisani u prethodnom tekstu, brominovano je tretmanom sa N-bromosukcinimidom u apolarnom rastvaraču kao što je tetrahlorometan da bi se dobilo jedinjenje opšte formule J-2. Bromid opšte formule J-2 je preveden u alkohol opšte formule J-3 tretmanom sa srebro trifluoroacetatom, u rastvaraču kao što je dimetilformamid, i zatim zagrevanjem dobijenog trifluoroacetata u rastvaraču kao što je etanol. Hidroksil grupa jedinjenja opšte formule J-2 je zaštićena na primer kao tetrahidropiraniletar tretmanom sa 3,4-dihidro-2H-piranom, u rastvaraču kao što je dihlorometan, u prisustvu kiseline kao što je piridinijum paratoluensulfonat da bi se dobilo jedinjenje opšte formule J-4. Estar jedinjenja opšte formule J-4 je redukovan sa sredstvom kao što je litijum aluminijum hidrid, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran da bi se dobilo jedinjenje opšte formule A-2, B-2 ili D-2, gde je R jednako OH. Hidroksilna grupa može biti pretvorena u hlor tretmanom saq metansulfonilhloridom, u prisustvu baze kao što je trietilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan da bi se dobilo jedinjenje opšte formule A-2, B-2 ili D-2, gde je R jednako Cl.

[0137]Druga jedinjenja se mogu dobiti prema ovom postupku ili pomoću poznatih postupaka.

Postupak K:

[0138]Ovaj postupak je korišćen za sintezu gradivnih blokova A-2, B-2 i D-2, gde je R5 = -CH2-OPG (PG = zaštitna grupa), V je N i U je O, W = -CH2-, R - -OH ili -Cl i R6 i R7 su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0139] Metil 2-diazo-3-oksobutanoat (R'= Me) ili etil-2-diazo-3-oksobutanoat (R'= Et) reaguje sa benzamidom opšte formule K-l, gde su R6 i R7 kao što su definisani u prethodnom tekstu, u prisustvu dirodijum tetraacetata, u apolarnom rastvaraču kao što je 1,2-dihloroetan da bi se dobilo jedinjenje opšte formule K-2. Jedinjenje opšte formule K-2 je ciklizovano da bi se dobilo jedinjenje opšte formule K-3 tretmanom sa trifenilfosfinom i jodom, u apolarnom rastvaraču kao što je dihlorometan. Jedinjenje opšte formule K-3 je brominovano tretmanom sa N-bromosukcinimidom u apolarnom rastvaraču kao što je tetrahlorometan, da bi se dobilo jedinjenje opšte formule K-4. Bromid opšte formule K-4 je prevedeno u alkohol opšte formule K-5 tretmanom sa srebro trifluoroacetatom, u rastvaraču kao što je dimetilformamid i zatim zagrevanjem dobijenog trifluoroacetata u rastvaraču kao što je etanol. Hidroksil grupa jedinjenja opšte formule K-5 je zaštićena na primer kao tetrahidropiraniletar tretmanom sa 3,4-dihidro-2H-piranom, u rastvaraču kao što je dihlorometan, u prisustvu kiseline kao što je piridinijum para-toluensulfonat da bi se dobilo jedinjenje opšte formule K-6. Estar jedinjenja opšte formule K-6 je redukovan redukcionim sredstvom kao što je litijum aluminijum hidrid, u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran da bi se dobilo jedinjenje opšte formule A-2, B-2 ili D-2, gde je R jednako OH. Hidroksilna grupa može biti pretvorena u hlor tretmanom sa metansulfonilhloridom u prisustvu baze kao što je trietilamin, u rastvaraču kao što je dihlorometan da bi se dobilo jedinjenje opšte formule A-2, B-2 ili D-2, gde je R jednako Cl.

Spisak skraćenica:

[0140]

Ac acetil

Bn benzil

iBu izobutil

tBu terc-Butil

BuLi n-butil litijum

Bz benzoil

Cy cikloheksil

DCI Direktna hemijska jonizacija (MS)

DCM dihlorometan

DMAP N,N-dimetilaminopiridin

DMF N,N-dimetilformamid

DMSO dimetilsulfbksid

EE etil acetat

eq ekvivalenti

ESI elektrosporej-jonizacija (MS)

FG odlazeća grupa

Hal halogen

HPLC tečna hromatografija visoke performanse

LC-MS tečna hromatografija spojena sa masenom spektroskopijom

LG odlazeća grupa

Me metil

MS masena spektroskopija

MsCl Metansulfonilhlorid

NBS N-bromosukcinimid

NMR Nuklearna magnetna rezonanca

p para

Pd/C paladijum na uglju

PG zaštitna grupa

iPr izopropil nPr n-propil Rf vreme zadržavanja (TLC) Terc tercijarno

TLC Tankoslojna hromatografija

[0141]Dodatna jedinjenja opšte formule 1 mogu se pripremiti prema opisanom postupku ili prema poznatim postupcima.

[0142]Eksperimentalni postupci za pripremu primera navedenih u prethodnom tekstu su opisani u daljem tekstu: Sinteza gradivnogbloka prema postupku F:4- Butil- 5- hlorometil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol

[0143]

Metil estar 4- butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- karbonske kiseline[01441

[0145]5.0 g metil estra 3-okso-cnantne kiseline rastvoreno je u 80 ml suvog dihlorometana i dodato je 2.82 ml sulfurilhlorida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodato je 20 ml vode i reakciona smeša je ekstrahovana pet puta sa delovima od 30 ml dihlorometana. Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom, zasićenim rastvorom NaHC03 i fiziološkim rastvorom i sušeni preko MgS04. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 6.0 g metil estra 2-hloro-3-okso-enantne kiseline kao sirovi materijal. Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. 6.0 g metil estra 2-hloro-3-okso-enantne kiseline je rastvoreno u 50 ml etanola i dodato je 6.4 g 4-(trifluorometil)tiobenzamida. Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom preko noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom sa elunetom n-heptanom:etil acetatom = 100:1 => 60:1. Ovim je dobijeno 7.4 g metil estra 4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-karbonske kiseline kao žiuto ulje.

C16H16F3N02S (343.37), MS(ESI): 344.1 (M+H<+>), Rf (n-heptan:etil acetat = 4:1) = 0.62.

[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- il]- metanol

[0146J

[0147]1.2 g litijum aluminijum hidrida rastvoreno je u 100 ml suvog tetrahidrofurana. Dodato je 5.3 g metil estra 4-butil-2-(4-trifluormetilfenil)-tiazol-5-karbonske kiseline, rastvorenog u 100 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog časa, zatim je dodato 50 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida i 50 ml 1-molarnog rastvora hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je ekstrahovana pet puta sa delovima od 60 ml etil acetata. Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgS04 i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 4.6 g [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola kao žuto ulje, koje očvršćava stajanjem na sobnoj temperaturi.

C15H16F3NOS (315.36), MS(ESI): 316.4 (M+H<+>).

4- Butil- 5- hlorometil- 2-( 4- trifluorometil- fenilVtiazol

[0148]

[0149]1.0 g [4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola rastvoreno je u 50 ml dihlorometana, dodato je 0.88 ml trietilamina i 0.39 ml metansulfonil hlorida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri časa i zatim je dodato 100 ml dihlorometana i reakciona smeša je isprana sa 50 ml zasićenog rastvora NaHC03, vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko MgS04 i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovim je dobijeno 1.0 g 4-butil-5-hlorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola kao žuto ulje.

C15H15C1F3NS (333.81), MS(ESI): 334.3 (M+H<+>).

[ 4- But- 3- enil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- il]- metanol

[0150J

[0151]Prema postupku koji je opisan za [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol, [4-but-3-enil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol je dobijen od etil estra 3-okso-hept-6-heptenske kiseline i 4-(trifluoro)tiobenzamida.

C15H14F3NOS (313.34), MS(ESI): 312 (M-H<+>).

[ 4-( 3- Benziloksi- propil)- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- il]- metanol

[0152]

[0153]Prema postupku koji je opisan za [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol, [4-(3-benziloksi-propil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol je dobijen od poznatog metil estra 6-benziloksi-3-okso-kapronske kiseline i 4-(trifluoro)tiobenzamida. C21H20F3NO2S (407.45), MS(ESI): 408 (M+H<+>).

4- Butil- 5- hlorometil- 2-( 4- pentafluorosulfanil- fenil)- tiazol

[0154]

[0155]Prema postupku koji je opisan za 4-butil-5-hlorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol, 4-butil-5-hlorometil-2-(4-pentafluorosulfanil-fenil)-tiazol je dobijen od komercijalno dostupnog metil estra 3-okso-enantne kiseline i 4-(pentafluorosulfanil)tiobenzamida.

C14H15C1F5NS2 (391.86), MS (ESI): 392.3 (M+H<+>).

5- Hlorometil- 4- metil- 2-( 4- pentafluorosulfanil- fenil)- tiazol

[0156]

[0157]Prema postupku koji je opisan za 4-butil-5-hlorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol, 5-hlorometil-4-metil-2-(4-pentafluorosulfanil-fenil)-tiazol je dobijen od komercijalno dostupnog etil 2-hloroacetoacetata i 4-(pentafluorosulfanil)tiobenzamida. Cl 1H9C1F5NS2 (349.77), MS (ESI): 350.4 (M+H<+>).

Etil estar 2-( 4- metoksi- fenin- 4- metil- oksazol- 5- karbonske kiseline

[0158]

[0159]40.0 g 4-Metoksibenzamida rastvoreno je u 400 ml etanola. Smeša je zagrevana do 50°C i 48.8 ml etil-2-hloroacetoacetata dodato je u jednom delu. Dobijena smeša je refluksovana četiri dana. Reakciona smeša je hlađena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 23.5 g etil estra 2-(4-metoksi-fenil)-4-metil-oksazol-5-karbonske kiseline kao čvrsta supstanca.

C14H15N04 (261.28), MS(ESI): 262.1 (M+H<+>).

Sinteza gradivnog bloka prema postupkuE:

2-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- il1- etanol

[0160]

[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ill- acetonitril

[0161]

[0162]3.0g 4-Butil-5-hlorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola rastvoreno je u 50 ml acetonitrila. Ovom rastvoru dodato je 2.89 g tetrabutilamonijumcijanida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi trideset minuta. Zatim je dodata smeša zasićenog rastvora NaHC03, leda i etil acetata. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana tri puta sa delovima od 30 ml etilacetata. Spojeni organski slojevi su isprani ledeno hladnom vodom i fiziološkim rastvorom i sušeni preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom sa eluentom n-heptanom:etil acetatom = 5:1 da bi se dobilo 1.1 g [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acetonitrilakao ulje.

C16H15F3N2S (324.37), MS (ESI): 325.3 (M+F<T>), Rf (n-heptan:etil acetat = 4:1) = 0.32.

[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- il]- sirćetna kiselina

[0163]

[0164]1.1 g [4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-acetonitrila rastvoreno je u smeši od 1 ml vode i 6 ml izopropanola. Dodato je 1.36 g natrijum hidroksida i smeša je zagrevana do 100°C. Posle tri časa, ohlađena reakciona smeša je neutralizovana sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana tri puta sa delovima od 50 ml etil acetata. Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 1.15 g sirove [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-sirćetne kiseline kao braon ulje. Ovaj materijal je korišćen bez prečišćavanja.

C16H16F3N02S (343.37), MS (ESI): 344.4 (M+H<+>).

2-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ill- etanol

[0165]

[0166]1.15 g sirove [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenii)-tiazol-5-il]-sirćetne kiseline rastvoreno je u 50 ml tetrahidrofurana i hlađeno u ledenom kupatilu do 0°C. Na 0°C, dodato je 9.3 ml 1 M rastvora boran tetrahidrofuran kompleksa. Reakciona smeša je zagrevana do 55°C i mešana jedan čas na ovoj temperaturi. Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu i dodato je 50 ml vode. Dodat je organski sloj. Tetrahidrofuran je uklonjenin vacuoi ostatak je ekstrahovan tri puta sa delovima od 80 ml etil acetata. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 1.1 g sirovog 2-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanola kao braon ulje. Ovaj materijal je korišćen bez prečišćavanja.

C16H18F3NOS (329.39), MS (ESI): 330.4 (M+H<+>).

Sinteza gradivnog bloka prema postupku G:

2-[ 5- Metil- 2-( 4- pentafluorosulfanil- fenil)- tiazol- 4- ill- etanol

[0167]

4- Pentafluorosulfanil- benzamid

[0168]

[0169]20 g 4-Pentafluorosulfanil-benzoeve kiseline refluksovano je u 300 ml tionil hlorida tri časa. Tionilhlorid je uklonjen pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je rastvoren u 100 ml tetrahidrofurana. Ovaj rastvor je dodavan ukapavanjem u 80 ml koncentrovanog rastvora amonijaka. Rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijeni ostatak je rastvoren u 300 ml vode i ekstrahovan tri puta sa delovima od 250 ml etil acetata. Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 24.5 g 4-pentafluorosulfanilbenzamida kao žuta čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen bez prečišćavanja.

C7H6F5NOS (247.19), MS(ESI): 248 (M+H<+>).

4- Pentafluorosulfanil- tiobenzamid

[0170]

[0171]9 g Fosforpentasulfida rastvoreno je u 300 ml toluena, dodato je 16.8 g NaHC03 i smeša je refluksovana trideset minuta. Zatim je dodato 25.2 g 4-pentafluorosulfanil-benzamida, rastvorenog u 200 ml toluena, i reakciona smeša je mešana na 90°C tri časa. Rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijeni ostatak je rastvoren u 300 ml fiziološkog rastvora i ekstrahovan tri puta sa delovima od 250 ml dihlorometana. Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 17.4 g 4-pentafluorosulfanil-tiobenzamida kao žuta čvrsta supstanca.

C7H6F5NS2 (263.25), MS(ESI): 264 (M+H<+>).

Etil estar [ 5- metil- 2-( 4- pentafluorosulfanil- fenil)- tiazol- 4- ill- sirćetne kiseline

[0172]

[0173]0 g 4-Pentafluorosulfanil-tiobenzamida i 9.93 g metil estra 4-bromo-3-okso-valerijanske kiseline rastvoreno je u 30 ml acetona i refluksovano jedan čas. Ohlađena reakciona smeša je razblažena dodavanjem 250 ml etilacetata i isprana tri puta zasićenim rastvorom NaHC03. Organski sloj je sušen preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom sa eluentom n-heptanom:etil acetatom = 5:1 da bi se dobilo 4.5 g etil estra [5-metil-2-(4-pentafluorosulfanil-fenil)-tiazol-4-il]-sirćetne kiseline kao ulje koje prilikom stajanja prelazi u čvrsto stanje.

C13H12F5N02S2 (373.37), MS(ESI): 374 (M+H<+>).

2-[ 5- Metil- 2-( 4- pentafluorosulfanil- fenil)- tiazol- 4- il]- etanol

[01741

[0175]458 mg Litijum aluminijum hidrida je suspendovano u 100 ml suvog tetrahidrofurana i hlađeno u ledenom kupatilu. U ovu ledeno hladnu suspenziju dodato je 4.5 g etil estra [5-metil-2-(4-pentafluorosulfanil-fenil)-tiazol-4-il]-sirćetne kiseline, rastvorene u 50 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana jedan čas. Zatim je dodato 300 ml etil acetata i 20 ml zasićenog rastvora NH4C1. Organski sloj je odvojen. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa delovima od 50 ml etil actetata. Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom sa eluentom n-heptanom:etil acetatomk = 2:1 da bi se dobilo 1.44 g 2-[5-metil-2-(4-pentafluorosulfanilfenil)-tiazol-4-il]-etanola kao ulje koje prilikom stajanja prelazi u čvrsto stanje.

C12H12F5NOS2 (345.36), MS(ESI): 346 (M+H<+>).

Sinteza gradivnog bloka prema postupku H:

4- Jodometil- 2-( 4- metoksifenil)- 5- metiloksazol

[0176]

2-( 4- Metoksi- fenilV4. 5- dimetil- oksazol 3 - oksid

(0177]

[0178]50.6 g Diacetilmonoksima i 66.7 ml 4-metoksi-benzaldehida dodato je u 100 ml glacijalne sirćetne kiseline, i HC1 gas je uveden u trajanju od 30 minuta, uz hlađenje ledom. Proizvod je taložen kao hidrohlorid dodavanjem metil terc-butil etra i otfiltriran usisavanjem, i talog je ispran metil terc-butil etrom. Talog je suspendovan u vodi i pH vrednost je napravljena alkalnom primenom amonijaka. Smeša je ekstrahovana tri puta sa u svakom slučaju 200 ml dihlorometana, spojene organske faze su sušene preko MgS04 i rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovim se dobija 82.1 g 2-(4-metoksi-fenil)-4,5-dimetiloksazol 3-oksida kao bela čvrsta supstanca. C12H13N03 (219.24), MS(ESI) = 220

(M+H<+>).

4- Hlorometil- 2-( 4- metoksi- fenil)- 5- metil- oksazol

[0179]

[0180J82 g 2-(4-Metoksi-fenil)-4,5-dimetil-oksazol 3-oksida rastvoreno je u 400 ml hloroforma, dodato je 37.4 ml fosfor oksihlorida i smeša je, pod refluksom, zagrevana na tački ključanja 30 minuta. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, pH vrednost je napravljena blago alkalnom primenom amonijaka i smeša je ekstrahovana tri puta u svakom slučaju sa po 100 ml etil acetata. Spojene organske faze su ispirane vodom i sušene preko MgS04, i rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silika gelu primenom pokretne faze n-heptana:etil acetata = 80:1 => 5:1. Ovim je dobijeno 46.3 g 4-hlorometil-2-(4-metoksi-fenil)-5-metiloksazola kao žute čvrste supstance.

C12H12CTN02 (237.69), MS(ESI) = 238 (M+H<+>), Rf (n-heptan:etil acetat) = 7:3 = 0.45.

4- Jodometil- 2-( 4- metoksifenil)- 5- metiloksazol

[0181J

[0182]Zajedno sa 37.7 g natrijum jodida, 19.9 g 4-hlorometil-2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazola, u 300 ml acetona, zagrevano je na tački ključanja pod refluksom 2 časa. Posle hlađenja reakcione smeše, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u 300 ml metil terc-butil etra, smeša je isprana tri puta sa zasićenim rastvorom Na2S203 i sušena preko MgS04, i rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovim je dobijeno 49.8 g 4-jodometil-2-(4-metoksifenil)-5-metiloksazola kao svetlo-braon čvrste supstance.

C12H12IN02 (329.14), MS(ESI): 330 (M+H<+>).

4- Jodometil- 5- metil- 2- p- bifeniloksazol

[0183]

[0184]Analogno sintezi građivnog bloka 4-jodometil-2-(4-metoksifenil)-5-metiloksazola, diacetilmonoksim i p-bifenilkarbaldehid dali su 4-jodometil-5-metil-2-p-bifeniloksazol.

C12H12INO (375.21), MS(ESI): 376 (M+H<+>).

Sinteza građivnog bloka prema postupkuJ: [ 2-( 4- Metoksi- fenil)- 4-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)- oksazol- 5- il]- metanol i 5-

hlorometil- 2-( 4- metoksi- fenil)- 4-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)- oksazol

[0185]

Etil estar 4- bromometil- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 5- karbonske kiseline

[0186]

[0187]U ključali rastvor od 23.5 g etil estra 2-(4-metoksi-fenil)-4-metil-oksazol-5-karbonske kiseline u 250 ml tetrahloro-metana u delovima je dodavana smeša od 5.92 g 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) i 19.3 g N-bromosukcinimda. Reakciona smeša je refluksovana sedam časova. Ohlađena reakciona smeša je filtrirana preko čepa od celita i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 30.7 g sirovog etil estra 4-bromometil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-karbonske kiseline. Ovaj materijal je korišćen bez prečišćavanja u sledećem koraku. C14H14BrN04 (340.18), MS(ESI): 340.0 i 342.0 (M+H<+>), Rf (etil acetatm-heptan = 7:3) = 0.43).

Etil estar 4- hidroksimetil- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 5- karbonske kiseline

[0188]

[0189]30.7 g sirovog etil estra 4-bromometil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-karbonske kiseline rastvoreno je u 170 ml suvog dimetilformamida. Dodato je 29.95 g srebro trifluoroacetata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato je 100 ml fiziološkog rastvora i smeša je mešana jedan čas. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijeni ostatak je rastvoren u 200 ml etanola. Smeša je zagrevana do refluksa tri časa. Zatim je rastvarač uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan pet puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgS04, rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa n-heptanom:etil acetatom = 5:1 => etilacetat) da bi se dobilo 17.8 g etil estra 4-hidroksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-karbonske kiseline kao čvrsta supstanca. C14H15N05 (277.28), MS(ESI): 278.1 (M+H<+>), Rf (etil acetatn-he<p>tan = 1:2) = 0.11).

Etil estar 2-( 4- metoksi- fenil)- 4-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)- oksazol- 54x:arbonske

kiseline

[0190]

[0191]10.0 g Etil estra 4-hidroksimetil-2-(4-rnetoksi-fenil)-oksazol-5-karbonske kiseline rastvoreno je u 85 ml dihlorometana. Dodato je 4.0 ml 3,4-dihidro-2H-pirana i 1.85 mg piridinijum p-toluensulfonata i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa n-heptanom:etil acetatom = 4:1 => 1:1) da bi se dobilo 12.3 g etil estra 2-(4-metoksi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-5-karbonske kiseline kao ulje. C19H23N06 (361.40), MS(ESI): 362.2 (M+H<+>), 278.2 (M-THP<+>H<+>), Rf (etil acetat:n-heptan = 1:1) = 0.56).

[ 2-( 4- Metoksi- fenil)- 4-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)- oksazol- 5- ill- metanol

[0192]

[0193]U ohlađenu suspenziju od 2.73 g litijum aluminijum hidrida u 180 ml tetrahidrofurana, dodat je rastvor od 12.3 g etil estra 2-(4-metoksi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-5-karbonske kiseline u 120 ml tetrahidrofurana na 0°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu ponovo i dodato je 100 ml etil acetata i zatim je dodato 300 ml metil-terc-butil etra. Zatim je dodat rastvor od 10.92 g natrijum hidroksida u 12.3 ml vode. Čvrsti talog je otfiltriran kroz čep od celita. Filtrat je sušen preko MgS04 i zatim je rastvarač uklonjenin vacuoda bi se dobilo 11.8 g [2-(4-metoksi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-5-il]-metanola kao čvrsta supstanca.

C17H21N05 (319.36), MS(ESI): 320.2 (M+H<+>), Rf (etil acetat:n-heptan = 1:1) = 0.18).

5- Hlorometil- 2-( 4- metoksi- fenil)- 4-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)- oksazol

[0194]

[0195]2.0 g [2-(4-Metoksi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-5-il]-metanola rastvoreno je u 30 ml dihlorometana i hlađeno u ledenom kupatilu. Dodato je 0.88 ml trietilamina, a zatim je dodato 0.49 ml metansulfonilhlorida. Ledeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 2.5 g 5-hlorometil-2-(4-metoksifenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazola kao ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.

C17H20C1NO4 (337.81), MS(ESI): 338.2 (M+H<+>), Rf (etil acetatm-heptan = 1:1) = 0.42).

Sinteza građivnog bloka prema postupku K: [ 2-( 4- Metoksi- fenil)- 5-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)- oksazol- 4- il]- metanol i 2-( 4-

metoksi- fenil)- 5-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)- oksazol- 4- ilmetilestar metan sulfonske

kiseline

[0196]

Etil estar 2-( 4- metoksi- benzoilamino)- 3- okso- buterne kiseline [01971

[0198]Rastvor od 12.1 g etil-2-diazo-3-oksobutanoata<2>u 100 ml 1,2-dihloroetana ukapavanjem je dodavan u toku 5 časova u ključali rastvor od 9.0 g 4-metoksibenzamida i 1.05 g rodijum(II) acetatnog dimera u 200 ml suvog 1,2-dihloroetana. Smeša je refluksovana trideset minuta, ostavljena da se hladi, isparavanain vacuoi prečišćena „flash" hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 11.3 g etil estra 2-(4-metoksi-benzoilamino)-3-okso-buterne kiseline.

C14H17N05 (279.30), MS(ESI): 280.2 (M+H<+>), Rf (etil acetat:n-heptan = 1:1) = 0.32).

<2>J.Chem. Soc., Pekin Trans. 1, 1998, 591-600.

Etil estar 2-( 4- metoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- karbonske kiseline

[0199]

[0200]23.2 ml trietilamina i rastvor od 11.3 g etil estra 2-(4-metoksi-benzoilamino)-3-okso-buteme kiseline u 200 ml dihlorometana redom su dodavani u mešani rastvor od 20.5 g joda i 21.2 g trifenilfosfina u 500 ml suvog dihlorometana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavanin vacuoi dobijeni ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 6.0 g etil estra 2-(4-metoksi-feniI)-5-metil-oksazol-4-karbonske kiseline kao bledo žuta čvrsta supstanca.

C14H15N04 (261.28), MS(ESI): 262.2 (M+H<+>), Rf (etil acetatm-heptan = 2:1) = 0.31).

Etil estar 5- bromometil- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 4- karbonske kiseline

[0201]

[0202]U ključali rastvor od 6.0 g etil estra 2-(4-metoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-karbonske kiseline u 100 ml tetrahloro-metana u delovima je dodavana smeša od 1.51 g 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) i 4.9 g N-bromosukcinimda. Reakciona smeša je refluksovana tri časa. Ohlađena reakciona smeša je filtrirana preko čepa od celita i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 10.6 g sirovog etil estra 5-bromometil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-karbonske kiseline, koji sadrži do izvesnog stepena dibrominovani sporedni proizvod. Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja u sledećem koraku. C14H14BrN04 (340.18), MS(ESI): 340.0 i 342.0 (M+H<+>), Rf (etil acetat:n-heptan = 2:1) = 0.27).

Etil estar 5- hidroksimetil- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 4- karbonske kiseline

[0203]

[0204]8.0 g Etil estar 5-bromometil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-karbonske kiseline rastvoreno je u 50 ml suvog dimetilformamida. Dodato je 7.8 g srebro trifluoroacetata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva časa. Dodato je 30 ml fiziološkog rastvora i smeša je mešana dva časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, rastvarač je uklonjenin vacuoi dobijeni ostatak je rastvoren u 200 ml etanola. Smeša je zagrevana do refluksa tri časa. Zatim je rastvarač uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan pet puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su sušeni preko MgS04, rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa n-heptanom:etil acetatom = 2:3 => etilacetatom) da bi se dobilo 4.8 g etil estra 5-hidroksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-karbonske kiseline kao čvrsta supstanca.

C14H15N05 (277.28), MS(ESI): 278.1 (M+H<+>), Rf (etil acetatn-heptan = 1:2) = 0.09).

Etil estar 2-( 4- metoksi- fenil)- 5-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetin- oksazol- 4- karbonske

kiseline

[0205]

[0206]4.8 g Etil estra 5-hidroksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-karbonske kiseline rastvoreno je u 75 ml dihlorometana. Dodato je 1.9 ml 3,4-dihidro-2H-pirana i 870 mg piridinijum p-toluensulfonata i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je prečišćen pomoću „flash" hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa n-heptanom:etil acetatom = 3:1 => 1:1) da bi se dobilo 5.3 g etil estra 2-(4-metoksi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-4-karbonske kiseline.

C19H23N06 (361.40), MS(ESI): 362.2 (M+H<+>), 278.1 (M-THP<+>H<+>).

[ 2-( 4- Metoksi- fenil)- 5-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)- oksazol- 4- il]- metanol

[0207]

[0208]5.3 g Etil estra 2-(4-metoksi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-4-karbonske kiseline rastvoreno je u 100 ml tetrahidrofurana i hlađeno u ledenom kupatilu. Dodato je 21.8 ml jedno-molarnog rastvora litijum aluminijum hidrida u tetrahidrofuranu. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi trideset minuta. Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu ponovo i redom je dodavano 6 ml vode, 12 ml 15% NaOH i 18 ml vode. Posle mešanja od jednog časa na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i isprana etil acetatom. Filtrat je sušen preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa n-heptanom:etil acetatom = 6:4 => 9:1=>etil acetatom) da bi se dobilo 3.0 g [2-(4-metoksi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloksimctil)-oksazol-4-il]-metanola.

C17H21N05 (319.36), MS(ESI): 320.2 (M+H<+>).

2-( 4- Metoksi- fenil)- 5-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)- oksazol- 4- ilmetilestar

metansulfonske kiseline

{0209]

[0210]0,44 g [2-(4-Metoksi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloksimctil)-oksazol-4-il]-metanola rastvoreno je u 30 ml dihlorometana i hlađeno u ledenom kupatilu. Dodato je 0.29 ml trietilamina, a zatim je dodato 0.13 ml metansulfonilhlorida. Reakciona smeša je mešana na 0°C jedan čas i zatim je leđno kupatilo uklonjeno i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan čas. Reakciona smeša je zatim isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 0,55 mg 2-(4-metoksifenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline kao ulje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.

C18H23N07S (397.45), MS(ESI): 398.2 (M+H<+>).

Primer 1

3-{ 2- Fluoro- 4-[ 4- metil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenil}- 4H-[ 1, 2, 4" loksadiazol- 5- on

[0211] r4- MetiI- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- il]- metanol

[0212]

|0213]10.0 g 4-Metil-2-(4-trifluorornetil-fenil)-tiazol-5-karbonske kiseline je rastvoreno u 50 ml tetrahidrofurana pod atmosferom argona. Dodato je 69.7 ml bor-tetrahidrofuran kompleksa (1 molarni rastvor u tetrahidrofuranu) i smeša je refluksovana tri časa. Voda je dodata u ohlađenu reakcionu smešu i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je ekstrahovan pet puta sa delovima od 50 ml etil acetata. Spojeni ekstrakti su sušeni preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 9.3 g [4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola kao žuta čvrsta supstanca.

C12H10F3NOS (273.28), MS(ESI): 274.2 (M+H<+>), Rf = 0.21 (n-heptan: etil acetat = 2:1).

5- Hlorometil- 4- metil- 2-( 4- tirfluorometil- fenil)- tiazol

[0214]

[0215]3.0 g [4-Metil-2-(4-trifluorornetil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola rastvoreno je u 50 ml dihlorometana, dodato je 3.0 ml trietilamina, a zatim je dodato 1.36 ml metansulfonilhlorida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva časa. Dodato je 100 ml dihlorometana i smeša je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 3.3 g sirovog 5-hlorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola kao braon ulje.

C12H9C1F3NS (291.72), MS(ESI): 292.2 (M+H<+>).

2- Fluoro- 4-[ 4- metil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- benzonitril

[0216]

[0217]560 mg of 5-HIorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola rastvoreno je u 10 ml dimetilformamida. Dodato je 1.2 g cezijum karbonata i 395 mg 2-fluoro-4-hidroksibenzonitrila i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri Časa. Zatim je dodato 50 ml metil-terc-butiletra, smeša je isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuo.Dobijeni sirovi materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo 153 mg 2-fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila kao amorfni liofilizat.

C19H12F4N20S (392.38), MS(ESI): 393.1 (M+H<+>).

2- Fluoro- N- hidroksi- 4- f4- meti^^

benzamidin

[0218]

[0219]153 mg 2-Fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila rastvoreno je u smeši od 1 ml tetrahidrofurana i 2 ml metanola. Dodato je 265 mg hidroksilamin hidrohlorida, a zatim je dodato 0.5 ml trietilamina. Reakciona smeša je mešana na 60°C dvadeset časova. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi dobijeni ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan pet puta sa etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgS04 i rastvarač je isparavanin vacuoda bi se dobilo 138 mg 2-fluoro-N-hidroksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzamidina kao sirovi materijal.

C19H15F4N302S (425.41), MS(ESI): 426.1 (M+H<+>).

3-( 2- Fluoro- 4-[ 4- metil- 2-( 4- tirfluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenil|- 4H-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0220]

[0221]138 mg 2-Fluoro-N-hidroksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]- benzamidina rastvoreno je u 2 ml dihlorometana. Dodato je 35 ul piridina i 53 ul fenilhloroformijata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi trideset minuta. Smeša je razblažena dodavanjem 20 ml etil acetata, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko MgS04. Rastvarač je isparavanin vacuo.Dobijeni ostatak je rastvoren u 2 ml acetonitrila i dodato je 105 ul l,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša je isparavanain vacuoi dobijeni sirovi materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo 70 mg 3-{2-fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H- [l,2,4]oksadiazol-5-onakao amorfni liofilizat.

C20H13F4N303S (451.40), MS(ESI): 452.1 (M+H<+>).

Primer 2

3-( 444- Metil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksil- fenil)- 4H- f 1. 2. 4]

oksadiazol- 5- on

[0222]

[0223]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H- [l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 5-hlorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola i komercijalno dostupnog 4-hidroksi-benzonitrila. C20H14F3N3O3S (433.41), MS (ESI): 434.3 (M+H<+>).

Primer 3

3- ( 3- Metoksi- 4- f4- metil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenil} - 4H-T1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0224]

[0225]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{3-Metoksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 5-hlorometil-4-metil-2-(4-tirfluorometil-fenil)-tiazola i komercijalno dostupnog 4-hidroksi-3-metoksi-benzonitrila.

C21H16F3N304S (463.44), MS(ESI): 464.2 (M+H<+>).

Primer 4

3- l2- Hloro- 4-[ 4- metil- 2-( 4- tirfluorometil- feniI)- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenil}- 4H

f 1, 2, 41oksadiazol- 5- on

[0226]

[0227]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{2-Hloro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 5-hlorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola i komercijalno dostupnog 2-hloro-4-hidroksi-benzonitrila.

C20H13C1F3N3O3S (467.86), MS(ESI): 468.2 (M+H<+>).

Primer 5

3-{ 4-[ 4- Metil- 2-( 4- trifluorometil- fenin- tiazol- 5- ilmetilsulfanil]- fenil]- 4H-[ 1, 2. 41oksadiazol- 5- on

[0228J

[0229]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 5-hlorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola i komercijano dostupnog 4-merkapto-benzonitrila. C20H14F3N3O2S2 (449.48), MS(ESI): 450.2 (M+H<+>).

Primer 6

3-{ 444- Butil- 2- r44irfluorometil- fenin- tiazol- 5- iImetoksil- 2- hloro- feniI)- 4H-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0230]

[0231]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 4-Butil-5-hlorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola i komercijalno dostupnog 2-Hloro-4-hidroksi-benzonitrila.

C23H19C1F3N303S (509.94), MS(ESI): 510.3 (M+H<+>)

Primer 7

3-{ 4-[ 4- Butil- 2-( 4- pentafluorosulfanil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- 2- hloro- fenil)- 4H-

[ 1. 2, 4] oksadiazol- 5- on

{0232]

[0233]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{4-[4-Butil-2-(4-pentafluorosulfanil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 4-Butil-5-hlorometil-2-(4-pentafluorosulfanil-fenil)-tiazola i komercijalno dostupnog 2-Hloro-4-hidroksi-benzonitrila.

C22H19C1F5N303S2 (567.4), MS(ESI): 568.1 (M+H<+>)

Primer 8

3-{ 2- Hloro- 4-[ 4- metil- 2-( 4- pentafluorosulfanil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- feniB- 4H-[ 1. 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0234]

[0235]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{2-Hloro-4-[4-metil-2-(4-pentafluorosulfanil -fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H- [l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 5-Hlorometil-4-metil-2-(4- pentafluorosulfanil-fenil)-tiazola i komercijano dostupnog 2-Hloro-4-hidroksi-benzonitrila.

C19H13C1F5N303S2 (525.91), MS(ESI): 526.0 (M+H<+>).

Primer 9

3- ( 4-( 2-[ 4- ButiI- 2- r4- trifluorometil- fenin- tiazol- 5- ill- etoksi}- 2- hloro- fenil)- 4H-[ 1. 2. 4] oksadiazol- 5- on

4- { 2-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- il]- etoksi} - 2- hloro- benzonitril

[0236]

{0237]U ledeno hladni rastvor od 1.1 g 2-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanola rastvorenog u 50 ml dihlorometana dodato je 0.56 g komercijalno dostupnog 2-Hloro-4-hidroksibenzonitrila i 0.95 g trifenilfosfina. Ovom rastvoru ukapavanjem je dodato

0.57 ml dietilazodikarboksilata. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi šest časova. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da bi se dobilo 400 mg 4-{2-[4-Butil-2-(4-tirfluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoksi}-2-hloro-benzonitrila kao liofilizat.

C23H20C1F3N2OS (464.94), MS(ESI): 465.2 (M+F<f>).

3-( 4-( 2- r4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenilVtiazol- 5- ilVetoksi)- 2- hloro- fenilV4H-( T , 2, 41oksadiazol- 5- on

[0238]

[0239]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-(4-{2-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoksi}-2-hloro-fenil)-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 4-{2-[4-Butil-2-(44rifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoksi}-2-hlorobenzonitrila. C24H21C1F3N303S (523.97), MS(ESI): 524.3 (M+H<+>).

Primer 10

3-{ 4-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- 2- hloro- benzil}- 4H-

[ 1, 2, 4] oksadi azol- 5- on

[0240]

4-[ 4- Butil- 2-( 4- trilfuorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- 2- hloro- benzaldehid

[0241]

[0242]3.2 g 4-Butil-5-hlorometil-2-(4-tirfluorometil-fenil)-tiazola i 1.5 g 2-Hloro-4-hidroksibenzaldehida rastvoreno je u 150 ml dimetilformamida. Dodato je 4.7 g cezijum karbonata i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi četiri časa. Reakciona smeša je zatim razblažena dodavanjem 300 ml etil acetata i isprana tri puta sa 50 ml vode, zasićenim rastvorom NaHC03 i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 3.0 g 4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro- benzaldehida kao ulje.

C22H19C1F3N02S (453.91), MS(ESI): 454.4 (M+H<+>), Rf (n-heptan: etil acetat = 4:1) = 0.63.

{ 4-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- f6nilVtiazol- 5- ilmetoksi]- 2- hloro- fenil} - metanol

[0243]

[0244]3.0 g 4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-benzaldehida rastvoreno je u 100 ml metanola i dodato je 300 mg natrijum borohidrida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva časa, zatim je rastvarač uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u 100 ml etil acetata. Ovaj rastvor je ispran tri puta sa 30 ml fiziološkog rastvora, sušen preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 3.0 g {4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil} -metanola kao bledo žuta čvrsta supstanca.

C22H21CIF3N02S (455.93), MS(ESI): 456.4 (M+H<+>), Rf (n-heptan:etil acetat =1:1) = 0.44.

4- Butil- 5-( 3- hloro- 4- hlorometil- fenoksimetil)- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol

[0245]

[0246]3.0 g {4-[4-Butil-2-(4-tirfluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-metanola i 1.84 ml trietilamina rastvoreno je u 150 ml dihlorometana. Ovom ledeno hladnom rastvoru dodato je 0.82 ml metansulfonilhlorida. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih tri časa. Reakciona smeša je isprana tri puta sa 50 ml zasićenog rastvora NaHC03, sušena preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 3.1 g 4-butil-5-(3-hloro-4-hlorometil-fenoksimetil)-2-(4-trifluorometi]fenil)-tiazola kao sirovi materijal. Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. C22H20C12F3NOS (474.38), MS (ESI): 476.4 (M+H<+>).

( 4-[ 4- Butil- 2-( 4- tirfluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksil- 2- hloro- fenil}- ac

[0247]

[0248]3.1 g sirovog 4-Butil-5-(3-hloro-4-hlorometil-fenoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola rastvoreno je u 50 ml acetonitrila. Dodato je 2.0 g tetrabutilamonijum cijanida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Zatim je dodata smeša od zasićenog rastvora NaHC03, leda i etil acetata. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana tri puta sa delovima od 30 ml etil acetata. Spojeni organski slojevi su isprani sa ledeno hladnom vodom i fiziološkim rastvorom, i sušeni preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom sa eluentom n-heptanom:etil acetatom = 4:1 da bi se dobilo 2.2 g {4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-acetonitrila kao ulje.

C23H20C1F3N2OS (464.94), MS (ESI): 465.5 (M+H<+>), Rf (n-heptan:etil acetat = 4:1) = 0.32.

2-{ 4-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- 2- hloro- fenill- N- hidroksi-

acetamidin

[0249]

[0250]2.2 g {4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-acetonitrila rastvoreno je u smeši od 6 ml tetrahidrofurana i 12 ml metanola. Dodato je 3.3 g hidroksilamin hidrohlorida, a zatim je dodato i 6.6 ml trietilamina. Reakciona smeša je mešana na 60°C dva časa. Rastvarači su uklonjeniin vacuoi dobijeni ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan pet puta sa delovima od 30 ml etil acetata. Spojeni organski ekstrakti su sušeni preko MgS04 i rastvarač je isparavanin vacuoda bi se dobilo 2.3 g 2-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiaz kao sirovi materijal.

C23H23CIF3N302S (497.97), MS(ESI): 498.5 (M+H<+>).

3-{ 4- f4- Butil- 2-( 4- tirfluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- 2- hloro- benzil}- 4H-[ 1, 2, 41oksadiazol- 5- on

[0251]

[0252]2.3 g sirovog 2-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hlorofenil}-N- hidroksi-acetamidina rastvoreno je u 30 ml dihlorometana. Dodato je 0.46 ml piridina i 0.71 ml fenilhloroformijata i smeša je mešana na sobnoj temperaturi deset minuta. Smeša je razblažena dodavanjem 150 ml etil acetata, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko MgS04. Rastvarač je isparavanin vacuo.Dobijeni ostatak je rastvoren u 20 ml acetonitrila i dodato je 0.70 ml l,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Smeša je isparavanain vacuoi dobijeni sirovi materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo 820 mg 3-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-benzil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona kao amorfni liofilizat.

C24H21C1F3N303S (523.97), MS(ESI): 524.3 (M+H<+>).

Primer 11

3-{ 2- Metoksi- 4-[ 4- metil- 2-( 4- tirfluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenil)- 4H-

[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0253]

2- Metoksi- 4-[ 4- metil- 2-( 4- tri

[0254]

[0255]280 mg 2-Fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila (intermedijer primer 1) rastvoreno je u 10 ml metanola. Dodato je 390 mg natrijum metoksida i reakciona smeša je mešana na temperaturi od 60°C dva časa. Ohlađena reakciona smeša je razblažena dodavanjem 200 ml etil acetata i isprana tri puta sa delovima od 50 ml vode. Organski sloj je sušen preko MgS04 i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 140 mg 2-Metoksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila kao bledo žuta čvrsta supstanca.

C20H15F3N2O2S (404.41), MS(ESI): 405.4 (M+H<+>), Rf (n-heptan: etil acetat = 2:1) = 0.32.

3-{ 2- Metoksi- 4-[ 4- metil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenil}- 4H-n , 2. 41oksadiazol- 5- on

[0256]

[0257]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{2-Metoksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H- [l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 2-Metoksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila. C21H16F3N304S (463.44), MS(ESI): 464.3 (M+F<f>).

Primer 12

3- l444- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenin- tiazol- 5- ilmetoksil- 2- fluoro- fenil} - 4H-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0258]

[0259]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-fluoro-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 4-butil-5-hlorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola i komercijalno dostupnog 2-fluoro-4-hidroksi-benzonitrila.

C23H19F4N303S (493.11), MS(ESl): 494.3 (M+H<+>)

Primer 13

3- ( 4-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksil- 2, 6- difluoro- fenil) - 4H-j" 1, 2, 41oksadiazol- 5- on

[0260]

[0261]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2,6-difluoro-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 4-butil-5-hlorometil-2-(4-trifluorometil-feniI)-tiazola i komercijalno dostupnog 2,6-difluoro-4-hidroksi-benzonitrila.

C23H18F5N3O3S(511.10),MS(ESI): 512.2 (M+H<+>)

Primer 14

3-( 4-[ 4- Butil- 2- f4- tirfluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetilsulfanill- fenili- 4H- ri. 2. 41

oksadiazol- 5- on

[02621

[0263]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 4-butil-5-hlorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazola i komercijalno dostupnog 4-merkapto-benzonitrila.

C23H20F3N3O2S2 (491.09), MS(ESI): 492.2 (M+H<+>)

Primer 15

3-{ 4-[ 4- Butil- 2- f4- trifluorom

[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0264]

4-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi1- 2- trifluorometilbenzonitril

[0265]

[0266]U rastvor od 100 mg 4-fluoro-2-tirfluorometil benzonitrila u 5 ml anhidrovanog dimetilformamida dodato je 200 mg [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola i 0.49 g cezijum karbonata. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, sipana u vodu i ekstrahovana sa heptanom l/etil acetatom 3. Organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (heptan 4/etil acetat 1) da bi se dobilo 180 mg 4-[4-butil-2-(4-tirfluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-trifluorometil-benzonitrila.

C23H18F6N20S (484.10), MS(ESI): 485 (M+H<+>).

4-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil^

benzamidin

[0267]

[0268]U rastvor od 180 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-trifluorometil-benzonitrila u 5 mL tetrahidrofurana i 10 ml metanola dodato je 267 mg hidroksilamin hidrohlorida, a zatim i 0.55 mL trietilamina. Dobijena smeša je zagrevana do 60°C preko noći. Rastvarači su uklonjeniin vacuo,dobijeni ostatak je sipan u vodu i ekstrahovan sa etilacetatom. Organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (heptan l/etil acetat 1) da bi se dobilo 90 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-N-hidroksi-2-trifluorometil-benzamidina i 50 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-trilfuorometil-benzamida.

C23H21 F6N302S (517.49), MS(ESI): 518 (M f H+).

3- { 4-[ 4- Butil- 2-( 44rifiuorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- 2- trilfuorometil- fenil} - 4H-[ 1. 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0269]

[0270]U rastvor od 89.3 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-N-hidroksi-2-trifluorometil-benzamidina u 2 ml anhidrovanog dihlorometana ukapavanjem je dodato 92ulpiridina i zatim 21.6 pl fenilhloroformijata. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uklonjenin vacuo.U rastvor dobijenog ostatka u 2.5 ml acetonitrila dodato je 88 ul l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena. Smeša je mešana uz mikrotalasno zagrevanje na 180°C u trajanju od 10 minuta (ili mešana na sobnoj temperaturi preko noći). Rastvarač je uklonjenin vacuoi sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heptan l/etil acetat 1, zatim dihlorometan 95/metanol 5, nakon čega sledi još jedna kolona sa dihlorometanom 90/ acetonom 10) da bi se dobilo 65 mg 3-{4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-tirfluorometil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona. C24H19F6N303S (543.10), MS(ESI): 544.4 (M+H<+>).

Primer 16

3-( 444- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksil- 2- metil- fenill- 4H-[ 1, 2, 4] oksadi azol- 5- on

[0271]

[0272]Prema postupku koji je opisan u Primeru 15, 3-{4-[4-Butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-metil-benzonitrila.

C24H22F3N303S (489.13), MS(ESI): 490.4 (M+H<+>)

Primer 17

3- l2- Bromo- 4- r4- butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenil|- 4H-[ 1, 2. 4] oksadiazol- 5- on

[0273]

[0274]Prema postupku koji je opisan u Primeru 15, 3-{2-bromo-4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 2-bromo-4-fluoro-benzonitrila.

C23H19BrF3N303S (553.03), MS(ESI): 554.2 (M+H<+>)

Primer 18

3-{ 4-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksil- 2- metoksi- fenil}- 4H-[ 1, 2. 4] oksadiazol- 5- on

[0275]

[0276]Prema postupku koji je opisan u Primeru 15, 3-{4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metoksi-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-metoksi-benzonitrila.

C24H22F3N304S (505.12), MS(ESI): 506.3 (M+H<+>)

Primer 19

3-{ 4-[ 4- But- 3- enil- 2-( 4- trifluorometiI- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksil- 2- hloro- fenil|- 4H-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0277]

[0278]Prema postupku koji je opisan u Primeru 15, 3-{4-[4-but-3-enil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [4-but-3-enil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-hloro-benzonitrila.

C23H17C1F3N303S (507.06), MS (ESI): 508 (M+H<+>)

Primer 20

3-( 2- Hloro- 4- r4-( 4- hidroksi- butil)- 2-( 4- trilfuorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenill-4H-[ 1. 2. 4] oksadiazol- 5- on

[0279]

[0280]U rastvor od 50 mg 3-{4-[4-but-3-enyl-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona u 2 ml tetrahidrofurana na 0°C dodato je 0.3 ml 2M rastvora boran-metilsulfidnog kompleksa u tetrahidrofuranu. Dobijena smeša je mešana uz dozvoljavanje da se zagreje do sobne temperature i zatim je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Posle hlađenja do 0°C, dodato je 0.1 ml 5M vodenog rastvora natrijum hidroksida i 0.1 ml 30% vodenog rastvora vodonik peroksida. Dobijena smeša je mešana uz dozvoljavanje da se zagreje do sobne temperature u toku 1 časa. Zatim je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko magenzijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent đihlorometana/metanola od 100/0 do 95/5) nakon čega sledi ciklizacija iz dihlorometana/pentana da bi se dobilo 28 mg 3-{2-hloro-4-[4-(4-hidroksi-butil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona.

C23H19C1F3N304S (525.07), MS(ESI): 526.2 (M+H<+>)

Primer 21

3-{ 2- Hloro- 4-[ 4-( 3, 4- dihidroksi- butil)- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]-fenil}- 4H-[ 1, 2. 4] oksadiazol- 5- on

[0281]

10282]U smešu od 189 mg 3-{4-[4-but-3-enil-2-(4-trifluorometil-feniI)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona u 0.4 ml tetrahidrofurana, 0.2 ml vode i 0.4 ml terc-butanola dodato je 0.05 ml 25% rastvora osmijum tetroksida u terc-butanolu i 76 mg N-metil morfolin oksida. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Zatim je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa dihlorometanom, sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent od đihlorometana/metanola od 100/0 do 95/5) da bi se dobilo 32 mg 3-{2-hloro-4-[4-(3,4-dihidroksi-butil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona.

C23H19C1F3N305S (541.06), MS(ESI): 542.2 (M+H<+>)

Primer 22

5-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksil- 2-( 5- okso- 4, 5- dihidro-

fl, 2. 41oksadiazol- 3- il)- benzonitril

[0283]

[0284]U rastvor od 100 mg 3-{2-bromo-4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona u 4 ml piridina dodato je 29 mg bakar cijanida. Dobijena smeša je mešana uz mikrotalasno zagrevanje na 210°C u trajanju od 10 minuta, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan u etil acetat, ispran sa pH 9 vodenim rastvorom amonijaka, sušen preko magenzijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne tankoslojne hromatografije na silika gelu (dihlorometan 95/ metanol 5) i istaložen iz etil acetata/diizopropil etra/pentana da bi se dobilo 9.5 mg 5-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-(5-okso-4,5-dihidro-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-benzonitrila.

C24H19F3N403S (500.11), MS(ESI): 501.3 (M+H<+>)

Primer 23

3-( 4- r4- Butil- 2- f4- trifluorometil- fenin- tiazol- 5- ilmetoksil- 2- metilsulfanil- fenili- 4H-

[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0285]

[0286]U rastvor od 50 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-fluoro-benzonitrila (pripremljen prema postupku koji je opisan u primeru 1) u 10 ml dimetilformamida dodato je 121 mg natrijum tiometoksida. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je sipana u vodu, ekstrahovana sa diizopropil etrom. Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen ciklizacijom iz diizopropil etra/heptana da bi se dobilo 350 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol- 5-ilmetoksi]-2-metilsulfanil-benzonitrila, koji je transformisan u 3-{4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metilsulfanil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on

prema postupku koji je opisan u primeru 1.

C24H22F3N303S2 (521.10), MS(ESI): 522.3 (M+H<+>)

Primer 24

3-[ 4-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- 2- metilsulfinil- fenil}- 4H-[ 1, 2. 4] oksadiazol- 5- on

[0287]

[0288]U rastvor od 200 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metilsulfanil-benzonitrila (pripremljen prema postupku koji je opisan u primeru 23) u 4 ml dihlorometana na 0°C dodato je 74 mg meta-hloroperbenzoeve kiseline. Dobijena smeša je mešana na 0°C 2 časa i zatim čuvana u zamrzivaču preko noći. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 203 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metilsulfinil-benzonitrila, koji je transformisan u 3-{4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metilsulfinil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on

prema postupku koji je opisan u primeru 1.

C24H22F3N304S2 (537.10), MS(ESI): 538.3 (M+H<+>)

Primer 25

3-{ 4-[ 4- Butil- 2-( 44rifluorometil- fenil) 4iazol- 5- ilmetoksi]- 2- metansulfonilfenil}- 4H-

[ 1. 2. 4] oksadiazol- 5 - on

[0289]

[0290]U rastvor od 200 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metilsulfanil-benzonitrila (pripremljen prema postupku koji je opisan u primeru 23) u 20 ml dihlorometana na 0°C dodato je 149 mg meta-hloroperbenzoeve kiseline. Dobijena smeša je mešana na 0°C 2 časa i zatim 1 čas na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja još 75 mg meta-hloroperbenzoeve kiseline, reakciona smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni ekstrakti su sušeni preko magenzijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 210 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metansulfonil-benzonitrila, koji je transformisan u 3-{4-[4-butil-2-(4-tir£luorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-metansulfonil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on prema postupku koji je opisan u primeru 1.

C24H22F3N305S2 (553.09), MS(ESI): 554.1 (M+H<+>)

Primer 26

3-{ 4- r4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetansulfinill- fenili- 4H-

[ l, 2, 41oksadiazol- 5- on

[0291]

[0292]U rastvor od 200 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-benzonitrila (pripremljen prema postupku koji je opisan u primeru 14) u 4 ml dihlorometana na 0°C dodato je 80 mg metahloroperbenzoeve kiseline. Dobijena smeša je mešana na 0°C 5 časova, na sobnoj temperaturi 2 časa i zatim čuvana u frižideru preko noći. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni eekstrakti su sušeni preko magenzijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent od 1 do 4% acetona/dihlorometana) da bi se dobilo 185 mg 444-butil-2-(4-tritluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetilsulifnil]-benzonitrila, koji je transformisan u 3- {4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetansulfinil]-fenil} -4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on prema postupku koji je opisan u primeru 1.

C23H20F3N3O3S2 (507.09), MS(ESI): 508 (M+H<+>)

Primer 27

3-{ 4-[ 4- Butil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetilsulfonil]- fenil)- 4H-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0293]

[0294]U rastvor od 200 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanilj-benzonitrila (pripremljen prema postupku koji je opisan u primeru 14) u 4 ml dihlorometana na 0°C dodato je 200 mg metahloroperbenzoeve kiseline. Dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 5 časova. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni ekstrakti su sušeni preko magenzijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim prisitikom da bi se dobilo 225 mg 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfonil]-benzonitrila, koji je transformisan u 3-{4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetansulfonil]-fenil}-4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on prema postupku koji je opisan u primeru 1.

C23H20F3N3O4S2 (523.08), MS(ESI): 522 (M-F<f>)

Primer 28

3-{ 4-[ 4- Butil- 2-( 4- tirfluorometil- fcnil)- tiazol- 5- ilmetoksimetil]- 2- fluoro- fenil)- 4H-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0295]

[0296]U rastvor od 2.255 g [4-butil-2-(4-trifluoromctil-fcnil)-tiazol-5-il]-metanola u 25 ml dimetilformamida dodato je 0.286 g 60% disperzije natrijum hidrida u mineralnom ulju. Posle mešanja od 15 minuta, dodato je 3g 4-bromometil-2-fluoro-benzonitrila. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je sipana u vodu, ekstrahovana sa diizopropil etrom. Spojeni organski ekstrakti su isprani vodom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heptan 95/ etil acetat 5) da bi se dobilo 0.6 g 4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmctoksimetil]-2-fluoro-benzonitrila, koji je transformisan u 3-{4-[4-butil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksimetil]-2-fluoro-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on prema postupku koji je opisan u primeru 1.

C24H21F4N303S (507.12), MS(ESI): 508.3 (M+H<+>)

Primer 29

3-{ 4-[ 4- Metil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksimetil]- fenil}- 4H-[ l, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0297]

[0298]Prema postupku koji je opisan u Primeru 28, 4-[4-Metil-2-(4-trifluorornetil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksimetil]-benzonitril je dobijen od [4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-bromometil-benzonitrila. 4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksimetil]-benzonitril je transformisan u 3-{4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksimetil]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on prema postupku koji je opisan u primeru 1.

C21H16F3N303S (447.74), MS(ESI): 448 (M+H<+>)

Primer 30

3- f 4-( 2- Bifenil- 4- il- 5- metil- oksazol- 4- ilmetoksi)- 2- hloro- fenill- 4H-[ 1. 2. 41oksadiazol-5- on

[0299]

[0300]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-[4-(2-Bifenil-4-il-5-metiloksazol-4-ilmetoksi)-2-hlorofenil]-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 4-jodometil-5-metil-2-p-bifeniloksazola i komercijalno dostupnog 2-hloro-4-hidroksi-benzonitrila. C25H18C1N304 (459.89), MS (ESI): 460 (M+H<+>).

Primer 31

3-{ 2- Hloro- 4-[ 2-( 4- metoksi- fenil)- 5- metil- oksazol- 4- ilmetoksi]- fenilj- 4H-[ 1. 2. 4" joksadiazol- 5- on

[0301]

[0302]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{2-Hloro-4-[2-(4-metoksifenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 4-jodometil-2-(4-metoksifenil)-5-metiloksazola i komercijalno dostupnog 2-hloro-4-hidroksi-benzonitrila. C20H16C1N3O5 (413.82), MS (ESI): 414 (M+H<4>).

Primer 32

3-( 2- Hloro- 4- i2- r5- metil- 2-( 44rifluorometil- fenil)- tiazol- 4- ilI- etoksi}- fenil)- 4H-[ l, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0303]

[0304]Prema postupku koji je opisan u Primeru 9, 2-Hloro-4-{2-[5-metil-2-(4-pentafluorsulfanil-fenil)-tiazol-4-il]-etoksi}-benzonitril je dobijen od 2-[5-Metil-2-(4-pentafluorosulfanil-fenil)-tiazol-4-il]-etanola i komercijalno dostupnog 2-Hloro-4-hidroksi-benzonitrila. 2-Hloro-4-{2-[5-metil-2-(4-pentafluorsulfanil-fenil)-tiazol-4-il]-etoksi}-benzonitril je transformisan u 3-(2-Hloro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoksi}-fenil)-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on prema postupku koji je opisan u primeru 1.

C20H15C1F5N3O3S2 (439.93), MS(ESI): 540 (M+H<f>)

Primer 33

3-{ 2- Hloro- 4- f4- metoksimetil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenil}- 4H-[ 1, 2, 41oksadiazol- 5- on

[0305]

2- Hloro- 4-[ 4-( tetrahidro- piran- 2- iloksimetil)^

ilmetoksi]- benzonitril

[0306]

[0307]3.0 g 5-(Hlorometil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil]-2-[4-(trifluormetil)fenil]-l,3-tiazola (sinteza je opisana u WO2002/067912) rastvoreno je u 100 ml dimetilformamida. Dodato je 5.0 g cezijum karbonata i 1.53 g 2-Hloro-4-hidroksibenzonitrila i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodato 300 ml etilacetata, smeša je isprana tri puta sa zasićenim rastvorom NaHC03 i fiziološkim rastvorom i zatim je sušena preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 4.1 g sirovog 2-Hloro-4-[4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila

kao žuto ulje. Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.

C24H20C1F3N2O3S (508,95), MS(ESI): 509.1 (M+H<+>), 425.1 (M-THP<+>H<+>).

2- Hloro- 4-[ 4- hidroksimetil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- benzonitril

[0308]

[0309]4.1 g 2-Hloro-4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila rastvoreno je u 50 ml metanola. Dodato je 320 mg monohidrata p-toluensulfonske kiseline i smeša je mešana jedan čas na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran dva puta sa zasićenim rastvorom NaHC03 i fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 3.4 g 2-Hloro-4-[4-hidroksimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila kao bledo žuta čvrsta supstanca.

C19H12CIF3N202S (424.83), MS(ESI): 425.1 (M+H<+>), Rf (n-heptan:etil acetat = 1:1) = 0.27.

5-( 3- Hloro- 4- ciiano- fenoksimetil)- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 4- ilmetil estar

metansulfonske kiseline

[0310]

[0311]1.8 g 2-Hloro-4-[4-hidroksimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila suspendovano je u 50 ml dihlorometana i hlađeno u ledenom kupatilu. Dodato je 0.39 ml metansulfonilhlorida i 0.89 ml trietilamina. Dobijena smeša je mešana na 0°C jedan čas i zatim isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo 1.0 g 5-(3-hloro-4-cijano-fenoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline kao bledo žuta čvrsta supstanca. C20H14CIF3N2O4S2 (502.92), MS(ESI): 503.1 (M+H).

2- Hloro- 4- r4- metoksimetil- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- benzonitril

[0312]

[03I3J120 mg 5-(3-Hloro-4-cijano-fenoksimetil)-2-(44rifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline rastvoreno je u 5 ml metanola. Dodato je 12.9 mg natrijum metoksida i smeša je mešana na 50°C jedan čas. Reakciona smeša je razblažcna dodavanjem 50 ml etil acetata, isprana jedno-molarnom hlorovodoničnom kiselinom i zatim sušena preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da bi se dobilo 30 mg 2-hloro-4-[4-metoksimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila kao liofilizat.

C20H14CIF3N2O2S (438.86), MS(ESI): 439.1 (M+H).

3-{ 2- Hloro- 4- r4- metoksimetil- 2-( 4- trifluorometil- fenin- tiazol- 5- ilmetoksi]- fenil}- 4H-[ 1. 2. 4] oksadiazol- 5- on

[0314]

[0315]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{2-Hloro-4-[4-metoksimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 2-Hloro-4-[4-metoksimetil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila. C21H15C1F3N304S (497.88), MS(ESI): 498.3 (M+H<+>).

Primer 34

3-{ 2- Hloro- 4-[ 4-( 2- metoksi- etoksimetil)- 2- f44rifluorometil- fenin- tiazol- 5- ilmetoksi]-fenill- 4H-[ h2, 4] oksadiazol- 5- on

2- Hloro- 4-[ 4-( 2- metoksi- etoksimetil)- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksil-

benzonitril

[0316]

[0317]120 mg 5-(3-Hloro-4-cijano-fenoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline rastvoreno je u 5 ml 2-metoksietanola. Dodato je 10.0 mg natrijum hidrida i smeša je mešana na 50°C jedan čas. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem 50 ml etil acetata, isprana fiziološkim rastvorom i zatim sušena preko MgS04. Rastvarač je uklonjenin vacuoi iostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da bi se dobilo 30 mg 2-Hloro-4-[4-(2-metoksi-etoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila kao liofilizat.

C22H18CIF3N203S (482.91), MS(ESI): 483.1 (M+H).

3-( 2- Hloro- 4- f4-( 2- metoksi- etoksimetil)- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]-fenil I - 4H-|" 1. 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0318[

[0319]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1, 3-{2-Hloro-4-[4-(2-metoksietoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-i]metoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 2-Hloro-4-[4-(2-metoksietoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-benzonitrila.

C23H19C1F3N305S (541.94), MS(ESI): 542.2 (M+H<+>).

Primer 35

3- l2- Hloro- 4-[ 4-( 2- etoksi- etoksimetil)- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]-feni 1} - 4H- [ 1, 2, 4] oksadiazol- 5 - on

[0320]

[0321]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1 i 34, 3-{2-Hloro-4-[4-(2-etoksi-etoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 5-(3-hloro-4-cijano-fenoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline i 2-etoksi-etanola.

C24H21C1F3N305S (555.96), MS(ESI): 556.3 (M+H<+>).

Primer 36

3- l2- Hloro- 4- r4-( 3- metoksi- propoksimetil)- 2-( 4- trifluorometil- fenil)- tiazol- 5-

ilmetoksi1- fenill- 4H- Fl, 2, 4] oksadiazol- 5- on

]0322]

[0323] Prema postupku koji je opisan u Primeru 1 i 34, 3-{2-Hloro-4-[4-(3-metoksi-propoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 5-(3-hloro-4-cijano-fenoksimetil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline i 3-metoksi-1-propanola.

C24H21CIF3N305S (555.96), MS(ESI): 556.3 (M+H<+>).

Primer 37

3-( 4-[ 5- Metoksimetil- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 4- ilmetoksi]- 2- metil- fenill- 4H-

[ 1, 2. 41oksadiazol- 5- on

[0324]

[0325] Prema postupku koji je opisan u primeru 15 i primeru 33, 3-{4-[5-Metoksimetil-2-(4-metoksifenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [2-(4-metoksi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-4-il]-metanola i komercijalono dostupnog 4-Fluoro-2-metilbenzonitrila.

C22H21N306 (423.43), MS(ESI): 424.2 (M+H<+>).

Primer 38

3-{ 4-[ 5-( 2- Metoksi- etoksimetil)- 2- f4- metoksi- fenil)- oksazol- 4- ilmetoksi]- 2-

meti 1 fenil) - 4H - [ 1. 2. 4] oksadi azol - 5- on

[0326]

[0327]Prema postupku koji je opisan u primeru 15 i primeru 34, 3-{4-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [2-(4-metoksifenil)-5-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-oksazol-4-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-metilbenzonitrila i 2-metoksi-etanola.

C24H25N307 (467.48), MS(ESI): 468.2 (M+F<T>).

Primer 39

3-| 4-[ 4- Metoksimetil- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 5- ilmetoksi]- 2- metil- fenil)- 4H-

[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0328]

[0329]Prema postupku koji je opisan u primeru 15 i primeru 33, 3-{4-[4-metoksimetil-2-(4-metoksifenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [2-(4-metoksi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-metilbenzonitrila.

C22H21N306 (423.43), MS(ESI): 424.2 (M+H<+>).

Primer 40

3-{ 4-[ 4-( 2- Metoksi- etoksimetil)- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 5- ilmetoksi1- 2-

metilfenil|- 4H-[ 1, 2, 4~l oksadiazol- 5- on

[0330]

[0331]Prema postupku koji je opisan u primeru 15 i primeru 34, 3-{4-[4-(2-metoksi-etoksimetil)-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [2-(4-metoksifenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-oksazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-metilbenzonitrila i 2-metoksi-etanola.

C24H25N307 (467.48), MS(ESI): 468.2 (M+H<+>).

Primer 41

3-{ 4-[ 4-( 2- Etoksi- etoksimetil)- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 5- ilmetoksi]- 2- metilfeniU-4H-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0332]

[0333]Prema postupku koji je opisan u primeru 15 i primeru 34, 3-{4-[4-(2-etoksi-etoksimetil)-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [2-(4-metoksi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-metilbenzonitrila i 2-etoksi-etanola.

C25H27N307 (481.51), MS(ESI): 482.2 (M+H<+>).

Primer 42

3-{ 4-[ 2-( 4- Metoksi- fenil)- 4-( 3- metoksi- propoksimetil)- oksazol- 5- ilmetoksi]- 2- metil-

fenil}- 4H-[ l , 2, 41oksadiazol- 5- on

[0334]

[0335]Prema postupku koji je opisan u primeru 15 i primeru 34, 3-{4-[2-(4-metoksi-fenil)-4-(3-metoksipropoksimetil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [2-(4-metoksifenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloksimetil)-oksazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-metilbenzonitrila i 3-metoksi-propan-l-ola. C25H27N307 (481.51), MS(ESI): 482.2 (M+H<+>).

Primer 43

3-( 4- C4- Etoksimetil- 2-( 4- methon- fenil)- oksazol- 5- ilmetoksi1- 2- metil- fenill- 4H-[ L2, 41oksadiazol- 5- on

[0336]

[0337]Prema postupku koji je opisan u primeru 15 i primeru 34, 3-{4-[4-etoksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [2-(4-metoksi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-metilbenzonitrila i etanola.

C23H23N306 (437.46), MS(ESI): 438.2 (M+H<+>).

Primer 44

3- { 4-[ 4- Benziloksimetil- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 5- ilmetoksi]- 2- metil- fenil I- 4H-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0338]

[0339]Prema postupku koji je opisan u primeru 15 i primeru 34, 3-{4-[4-benziloksimetil-2-(4-metoksifenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-2-metil-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [2-(4-metoksi-fenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 4-fluoro-2-metilbenzonitrila i fenil-metanola. C28H25N306 (499.53), MS(ESI): 500.2 (M+H<+>).

Primer 45

3-{ 2- Hloro- 4- r5- metoksimetil- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksazol- 4- ilmetoksi]- fenil|- 4H-

[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0340]

[0341]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1 i primeru 33, 3-{2-hloro-4-[5-metoksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on dobijen je od 2-(4-metoksi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline i komercijalno dostupnog 2-hloro-4-hidroksi-benzonitrila. C21H18C1N306 (443.85), MS(ESI): 444.2 (M+H<+>).

Primer 46

3-( 2- Hloro- 4- f5-( 2- metoksj- etoksimetil)- 2-( 4- metoksi- fenil)- oksa2ol- 4- ilmetoksi]-fenil)- 4H- rh2, 4] oksadiazol- 5- on

[0342]

[0343]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1 i primeru 34, 3-{2-hloro-4-[5-(2-metoksi-etoksimetil)-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-4-ilmetoksi]- fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 2-(4-metoksi-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazol-4-ilmetil estra metansulfonske kiseline i komercijalno dostupnog 2-hloro-4-hidroksi-benzonitrila i 2-metoksietanola.

C23H22C1N307 (487.90), MS (ESI): 488.2 (M+H<+>).

Primer 47

3-{ 2- Hloro- 4-[ 4- metoksimetil- 2-( 4- metoksi- feniI)- oksazol- 5- ilmetoksi]- fenil}- 4H-[ 1, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0344]

[0345]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1 i primeru 33, 3-{2-hloro-4-[4-metoksimetil-2-(4-metoksi-fenil)-oksazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 5-hlorometil-2-(4-metoksifenil)-4-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazo]a i komercijalno dostupnog 2-hloro-4-hidroksi-benzonitrila.

C21H18C1N306 (443.85), MS (ESI): 444.2 (M+H<+>).

Primer 48

3-( 2- Hloro- 4-[ 2-( 4- metoksi- fenil)- 4-( 3- metoksi- propoksimetil)- oksazol- 5- ilmetoksil-

fenil 1- 4H- [ 1, 2. 4] oksadiazol- 5- on

[0346]

[0347]Prema postupku koji je opisan u Primeru 1 i primeru 34, 3-{2-hloro-4-[2-(4-metoksi-fenil)-4-(3-metoksi-propoksimetil)-oksazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od 5-hlorometil-2-(4-metoksi-fenil)-4-(tctrahidro-piran-2-iloksimetil)-oksazola i komercijalno dostupnog 2-hloro-4-hidroksi-benzonitrila i 3-metoksi-propan-l-ola.

C24H24C1N307 (501.93), MS(ESI): 502.2 (M+F<T>).

Primer 49

3-{ 5- Bromo- 2- metoksi- 4-[ 4- metil- 2-( 4- trifluorometil- fenin- tiazol- 5- ilmetoksil- fenil}-4H-[ 1. 2. 4] oksadiazol- 5- on

[0348]

[0349]U rastvor od 100 mg 3-{2-metoksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona u 1 ml acetonitrila dodato je 0.08 g N-bromosukcinimida. Dobijena smeša je zagrevana do 70°C preko noći, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent dihlorometana/metanola od 100/0 do 94/6) i ispran sa 94/6 dihlorometana/metanola da bi se dobilo 35 mg 3-{5-bromo-2-metoksi-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona.

C21H15BrF3N304S (542.33), MS(ESI): 542.0 (M+H<+>).

Primer 50

3-{ 4-[ 4-( 3- Benziloksi- propil)- 2-( 4- trilfuorometil- fenil)- tiazol- 5- ilmetoksi]- 2-

hlorofenil} - 4H- [ 1, 2, 4] oksadiazol - 5 - on

[0350]

[0351]Prema postupku koji je opisan u Primeru 15, 3-{4-[4-(3-benziloksi-propil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil} -4H-[ 1,2,4]oksadiazol-5-on je dobijen od [4-(3-benziloksi-propil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanola i komercijalno dostupnog 2-hloro-4-fluoro-benzonitrila.

C29H23C1F3N304S (602.03), MS(ESI): 602.2 (M+H<+>)

Primer 51

3-( 2- Hloro- 4- f4- n- hidroksi- propvl)- 2-( 4- tirfluorometil- ohenvl)- tiazol- 5- ilmetoksi]-feniU- 4H-[ l, 2, 4] oksadiazol- 5- on

[0352]

[0353]U rastvor od 200 mg 3-{4-[4-(3-benziloksi-propil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-2-hloro-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona u 6 ml dihlorometana ohlađenog do -70°C dodato je 0.8 mL 1 M rastvora boron tribromida u dihlorometanu. Posle mešanja od 45 minuta na -60°C, rastvor je sipan u smešu metanola i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (gradijent dihlorometana/metanola od 100/0 do 90/10) zatim je kristalizovan iz dihlorometana/diizopropiletra da bi se dobilo 18 mg 3-{2-hloro-4-[4-(3-hidroksi-propil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoksi]-fenil}-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-ona.

C22H17C1F3N304S (511.91), MS(ESI): 512.1 (M+H<+>)

Claims

1. Jedinjenja formule I: gde X je CH2 ili veza; Rl, R2, R3, R4 nezavisno su H, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alkil, (C0-C4) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-H, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F; Z je veza ili CH2; YjeO, S, S(O) ili S(0)2; Wje CH2 ili CH2CH2; jedan od U i V je N, a drugi je S ili O; R5 je izabran iz grupe koju čine (C1-C8) alkil, (C1-C6) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-H, (C0-C6) alkilenfenil, (C1-C6) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-fenil, (C3-C6) cikloalkil, (C2-C8) alkenil, i gde (C1-C8) alkil ili alkilen može biti supstituisan 1 - 2 puta sa OH ili 0-(Cl-C4) alkil; R6, R7 nezavisno su H, F, Br, CF3, OCF3, (C1-C6) alkil, (C0-C4) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-H, SCF3, SF5, OCF2-CHF2, OCHF2, OCH2F, O-fenil, fenil, N02; ili kao i njihove fiziološki prihvatljive soli i tautomemi oblici.

2. Jedinjenja formule I prema patentnom zahtevu 1 gde X je veza.

3. Jedinjenja formule I prema patentnom zahtevu 1 gde X je veza ili CH2; Rl jc H, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alkil, 0-(Cl-C4) alkil, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, CN; R2je H, F; R3jeH, Br, 0-(Cl-C4) alkil; R4jeH; Z je veza ili CH2; YjeO, S, S(O) ili S(0)2; WjeCH2 ili CH2CH2; U je S i VjeN ili UjeNi VjeSili UjeNi VjeO; R5 je (C1-C6) alkil ili (C2-C6) alkenil, gde (C1-C6) alkil može biti supstituisan 1 - 2 puta sa OH; R6 je u para položaju i on je CF3, SF5, OCH3, fenil; R7 je H ili F.

4. Jedinjenja formule I prema patentnom zahtevu 1 gde X je veza; Rl je H, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alkil, 0-(Cl-C4) alkil, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3 CN; R2je H, F; R3 je H, Br, 0-(Cl-C4) alkil; R4je H; Z je veza ili CH2; YjeO, S, S(O) ili S(0)2; WjeCH2 ili CH2CH2; UjeSi VjeN ili UjeNi VjeSili UjeNi VjeO; R5 je (C1-C6) alkil ili (C2-C6) alkenil, gde (C1-C6) alkil može biti supstituisan 1 - 2 puta sa OH; R6 je u para položaju i one je CF3, SF5, OCH3, fenil; R7jeHili F.

5. Jedinjenja formule I prema patentnom zahtevu 1 gde X je veza; Rl je Cl ili CH3; R2, R3, R4 are H; Z je veza; YjeO; W je CH2; UjeSi VjeN ili UjeNi VjeO ili UjeOi VjeN; R5 je (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-H ili (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-fenil, gde alkilen može biti supstituisan sa 0-(Cl-C4) alkil; R6 je u para položaju i to je CF3 ili OCH3; R7je H.

6. Jedinjenja formule I prema patentnom zahtevu 1 gde X je veza; Rl je OCH3 ili F; R2, R3, R4 su H; Z je veza; YjeOiliS; Wje CH2 ili CH2CH2; UjeSi VjeN ili UjeNi VjeSili UjeOi VjeN ili UjeNi VjeO; R5 je (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-H ili (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-fenil, gde alkilen može biti supstituisan sa 0-(Cl-C4) alkil; R6 je u para položaju i to je CF3 ili OCH3; R7jeH.

7. Jedinjenja formule I prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde X je veza ili CH2; Rl je H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(0)CH3, S(0)2CH3; R2je H, F; R3 je H, OCH3, Br, R4je H; Z je veza ili CH2; Yje O, S, S(O) ili S(0)2; Wje CH2 ili CH2CH2; UjeSi VjeN ili UjeNi Vje S; R5 je (C1-C4) alkil ili (C2-C4) alkenil, gde (C1-C4) alkil može biti supstituisan 1 - 2 puta sa OH ili R5 je (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-H ili (C1-C4) alkilen-0-(Cl-C4) alkilen-fenil, gde alkilen može biti supstituisan sa 0-(Cl-C4) alkil; R6je p-CF3 ili p-SF5; i R7je H.

8. Jedinjenja formule I prema patentnom zahtevu 1 gde Xje veza; Rije Cl, CH3; R2jeH; R3 je H; R4jeH; Z je veza; VjeO; Wje CH2; UjeNi VjeO ili UjeOi VjeN; R5 je (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkilen-0-(C 1-C4) alkilen-H ili (C1-C4) alkilen-0-(C 1-C4) alkilen-fenil, gde alkilen može biti supstituisan sa 0-(Cl-C4) alkil; R6 je p-OCH3 ili p-fenil; i R7je H.

9. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 8 gde Rl, R2 su nezavisno H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(0)CH3, S(0)2CH3; X je veza i Z je veza; R3, R4 su nezavisno H, OCH3; R6 je u para položaju i to je H, F, CF3, CH3, SF5, OCH3, fenil; R7je H.

10. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 8 gde gde Rl, R2 su nezavisno H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(0)CH3, S(0)2CH3; X je veza i WjeCH2; R3, R4 su nezavisno H, OCH3; R6 je u para položaju i to je H, F, CF3, CH3, SF5, OCH3, fenil; R7jeH.

11. Jedinjenja formule I prema patentnom zahtevu 1 gde UjeSi VjeN ili UjeNi VjeSili UjeOi VjeN ili UjeNi VjeO.

12. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 11 gde Uje S, VjeN, Z je veza.

13. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 12 gde UjeN, VjeO, Z je veza, Xje veza.

14. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 13 gde X je veza, i Z je veza.

15. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 14 gde R6 je u para položaju.

16. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 15 gde R7 je H ili F.

17. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 16 gde R2, R3, R4 su H, Rl je H, F, Cl, Br, CF3, (C1-C4) alkil, (C0-C4) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-H, SCH3, S(0)CH3, S(0)2CH3, CN.

18. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 17 gde YjeOili S.

19. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 18 gde WjeCH2.

20. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 19 gde R5 je (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkilen-O-(C0-C4) alkilen-H, gde alkilen može biti supstituisan sa O-(C0-C4)alkilen-H ili fenil.

21. Jedinjenja formule 1 prema patentnim zahtevima 1 do 20 gde Rl je F, Cl, CH3, OCH3.

22. Jedinjenja formule I prema patentnim zahtevima 1 do 21 gde R5je (C1-C4) alkil.

23. Jedinjenje formule I prema patentnim zahtevima 1 do 22 gde R6 je CF3, SF5, fenil, OCH3.

24. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23.

25. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 i jednu ili više aktivnih supstanci koje imaju povoljne efekte na metaboličke poremećaje ili oboljenja često povezane sa njima.

26. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 ijedan ili više antidijabetika.

27. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 i jedan ili više lipidnih modulatora.

28. Jedinjenja formule 1 prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 za primenu u lečenju i/ili prevenciji poremećaja metabolizma masnih kiselina i poremećaja korišćenja glukoze.

29. Jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 za primenu u lečenju i/ili prevenciji poremaćaja kod kojih postoji otpornost na insulin.

30. Jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 za primenu u lečenju i/ili prevenciji diabetes melitusa uključujući prevenciju komplikacija povezanih sa njim.

31. Jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 za primenu u lečenju i/ili prevenciji dislipidemija i njihovih posledica.

32. Jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 za primenu u lečenju i/ili prevenciji stanja koja mogu biti povezana sa metaboličkim sindromom.

33. Jedinjenja formule I prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 za primenu u lečenju i/ili prevenciji neurodegenerativnih bolesti i/ili demijelinacionih poremećaja centralnog i perifernog nervnog sistema i/ili neuroloških bolesti koje obuhvataju neuroinflamatorne procese i/ili druge periferne neuropatije.

34. Jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim aktivnim jedinjenjem za primenu u lečenju poremećaja metabolizma masnih kiselina i poremećaja korišćenja glukoze.

35. Jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23 u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim aktivnom jedinjenjem za primenu u lečenju poremećaja kod kojih postoji otpornost na insulin.

36. Postupak za pripremu leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 23, koji sadrži mešanje aktivnog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dovođenje ove smeše u oblik pogodan za primenu. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5