RS51205B - Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijera - Google Patents
Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijeraInfo
- Publication number
- RS51205B RS51205B RSP-2010/0158A RSP20100158A RS51205B RS 51205 B RS51205 B RS 51205B RS P20100158 A RSP20100158 A RS P20100158A RS 51205 B RS51205 B RS 51205B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- salt
- methyl
- formula iii
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Postupak za dobijanje rosuvastatina formule I, naznačen time, štoobuhvata jedan od sledećih postupaka a.) reakciju jedinjenja formule II,- u kojoj R predstavlja C1-4 alkil sa izuzetkom terc-butil grupe-gde se nakon alkalne hidrolize dobij a jedinjenj e formule IIIkoje nakon toga reaguje sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ilib.) reakciju jedinjenja formule IIIsa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakciju sa kalcij um-hloridom u bazi; ilic.) reakciju soli jedinjenja formule IIIkoja se formira sa organskom ili neorganskom bazom, da bi se eliminisala acetonidna grupa i I reakciju sa kalcijum-hloridom u bazi.Prijava sadrži još 7 zavisnih patentnih zahteva.
Description
Dati pronalazak odnosi se na postupak za dobijanje rosuvastatina formule I koji predstavlja inhibitor reduktaze za HMG-CoA
koji obuhvata jedan od sledećih postupaka
a.) reakciju jedinjenja formule II
- u kojoj R predstavlja Cm alkil sa izuzetkom terc-butil grupe-gde se nakon alkalne hidrolize dobija jedinjenje formule III koje nakon toga reaguje sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ili b.) reakciju jedinjenja formule III
sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ili
c.) reakciju soli jedinjenja formule III
koja se formira sa organskom ili neorganskom bazom, da bi se eliminisala acetonidna grupa i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi.
Dalji predmet pronalaska odnosi se na jedinjenje formule III i njene soli koje se formiraju reakcijom sa organskom i neorganskom bazom.
Rosuvastatin (hemijsko ime: kalcijumova so (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-3,5-dihidroksi-hept-6-enske kiseline) i postupci za njegovo dobijanje opisani su u Evropskom Patentu EP 521471. Aktivni sastojak se dobija redukcijom 7-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R)-3-hidroksi-5-okso-(E)-heptenske kiseline i daljim fazama za dobijanje. Ovaj postupak dobijanja nije efikasan po pitanju troškova zbog toga što se 5S-hidroksi grupa bočnog lanca koji formira heptansku kiselinu sintetizuje na kraju postupka za dobijanje u jednom od poslednjih faza reakcije.
Još jedan postupak za dobijanje rosuvastatina opisan je u medjunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/49014. Prema ovom postupku, terc-butil-E-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5 -il]-vinil} -((4R,6S)-2,2-dimetil [ 1,3]dioksan -4-il) sirćetna kiselina koja je ključni intermedijer i koja je predstavljena sa skraćenicom BEM, dobija se reakcijom difenil-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmetil]fosfm oksida i terc-butil-2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-l,3-dioksan-4-il] sirćetne kiseline.
Prema objavljenoj PCT-prijavi WO 00/49014, natrijumova so krajnjeg proizvoda se dobija iz BEM cepanjem zaštitne grupe za acetonid kiselom hidrolilzom, korišćenjem 0,02 M hlorovodonične kiseline na 40 °C i cepanjem zaštitne grupe za terc-butil korišćenjem 1 M natrijum hidroksida na 25°C. Karboksilna kiselina se oslobadja natrijumove soli rosuvastatina sa hlorovodoničnom kiselinom (1 M) na -5 °C na pH izmedju 3.4 i 4.0. Metilaminska so se izoluje iz karboksilne kiseline sa 40 %-tnim rastvorom metilamina u vodi uz prinos od 82 %. Metilaminska so se ponovo prevodi u natrijumovu so sa 8 %-tnim w/w vodenim rastvorom natrijum hidroksida i metil amin se eliminiše komplikovanom postupkom destilovanja. Krajnji proizvod se dobija od natrijumove soli kalcijum hlorid dihidrata. Prijava ne sadrži bilo kakve podatke o prinosu krajnjeg proizvoda.
Medjunarodna prijava patenta WO 00/49014 opisuje dugotrajan, komplikovan postupak dobijanja koji se sastoji od šest faza izvodjenja za dobijanje farmaceutskog leka.
Nedostatak gorenavedenog postupka je upotreba metilamina, koji je štetan za zdravlje. Bazni karakter i isparljivost metilamina dovodi do pojave njegovog toksičnog, za mukozu razornog, mutagenog i teratogenog efekta. (Podaci za MSDS: http://physchem.ox.ac.uk/MSDS/; NCI Chem Carcinogenesis Res Info Svstem: http://toxnet.nlm.nih.gov/ ; Schardein JL Chemicallv Induced Birth Defects 1993;2:842-69).
U poslednjoj fazi dobijanja- pre odvajanja kalcijumove soli- ne postoji mogućnost idealnog prečišćavanje proizvoda. Natrijumova so koja se prva dobija ne može da se prečišćava i metilaminska so dobijena iz karboksilne kiseline može da zaprlja proizvod, zbog toga što je njena eliminacija putem destilacije komplikovana.
Gore navedene mane dovode do niskog prinosa reakcije od ukupno 60-70 % od procenta dobijenog u postupku koji je opisan u medjunarodnoj prijavi WO 00/49014.
Medjunarodna prijava patenta WO 2004/108691 odnosi se alternativno rešenje za dobijanje rosuvastatina korišćenjem BEM intermedijera.
Krajnji proizvod se dobija iz estra bez dobijanja soli intermedijera. Razlika u poredjenju sa postupkom dobijanja koji je opisan u PCT-prijavi WO 00/49014 je u tome što nedostaje faza prečišćavanja sa metilamonijumskom soli, i što se E-7-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroksihept-6-enoatna so dobija direktno iz natrijumove soli, dobijenoj hidrolizom estra. Natrijumova so koja se dobija ovim postpukom, ne može da se prečišćava.
Uzimajući u obzir gore navedene mane, naš cilj je bio da se dobije nov, jednostavan postupak za dobijanje kristalnih intermedijera visoke čistoće koji omogućava da se dobije rosuvastatin visoke čistoće i sa značajno poboljšanim prinosom.
Tokom našeg eksperimenta, dobija se novo jedinjenje formule III
i njene soli dobijene pomoću organske ili neorganske baze.
Soli novog jedinjenja formule III mogu da se dobiju sa visokim procentom čistoće i sa prinosom od 90 %. Soli koji se formiraju iz jedinjenja formule III sa organskom ili neorganskom bazom mogu da se dobiju u dobrom prinosu i nakon toga mogu lako da se prečiste. Kristalna priroda ovih soli omogućava dobijanje krajnjeg proizvoda u čistom obliku, koji može da bude prepoznat kao značajan aktivni sastojak u farmaceutskoj industriji. Sledeće baze mogu da se koriste na pogodan način za formiranje sledećih soli: metilamin, dietanolamin, etanolamin, magnezij um sulfat, L-lizin, benzilamin, L(-)-a-metil-benzilamin ili N-metil-D-glukozamin. Naročito poželjne soli su dietanolamin, L-lizin i magnezijume soli. Ove baze su poznate kao sredstva za formiranje soli i prilikom formiranja soli korišćenjem i drugih aktivnih sastojaka. (P.H.Stahl, C.G.Wermuth (Eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002).
Predmet datog pronalaska predstavlja postupak za dobijanje rosuvastatina formule I
koji obuhvata jedan od sledećih faza reakcije
b.) reakciju jedinjenja formule II,
koje nakon toga reaguje sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ili b.) reakciju jedinjenja formule III sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ili c.) reakciju soli jedinjenja formule III - koja se formira sa organskom ili neorganskom bazom, da bi se eliminisala acetonidna grupa i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi.
Prilikom formiranja jedinjenja formule I, fomiranje soli se vrši u hidratisanom ili anhidrovanom, neutralnom organskom rastvaraču.
Prilikom formiranja jedinjenja formule I, koristi se neutralni organski rastvarač koji je po mogućstvu acetonitril, etil-acetat ili etanol.
Prilikom formiranja jedinjenja formule I, formiranje soli iz jedinjenja formule III vrši se sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezijum sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-a-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom.
Prilikom dobijanja jedinjenja formule I, formiranje soli se vrši po mogućstvu sa dietanolaminom, L-lizinom ili magnezijum sulfatom.
Prilikom dobijanja jedinjenja formule I, eliminacija acetonidne grupe se vrši u neutralnom rastvaraču u prisustvu kiseline.
Prilikom dobijanja jedinjenja formule I, kao neutralni rastvarač se koristi tetrahidrofuran.
Još jedan predmet datog pronalaska predstavlja jedinjenje formule III
i njegove soli koje se dobijaju reakcijom sa organskom ili neorganskom bazom.
Dalji predmet pronalaska predstavlja so jedinjenja formule III koja se formira sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezijum sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-ct-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom.
Ostale predmete pronalaska predstavljaju sledeća jedinjenja
dietanolaminska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metanesulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline,
L-lizinska so (6- { (E)-2- [4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metanesulfonil-metilamin)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline i magnezijumova so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metilamin)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-
[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline .
Alkilestri opšte formule II dobijaju se prema postupku koji je opisan u medjunarodnoj prijavi patenta WO 00/49014, reakcijom N-[5-[( difenilfosfinoil)-metil]-4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metansulfonamida i 6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-il-sirćetne kiseline u prisustvu jake baze.
Dobijanje kiseline formule III može da se vrši na pogodan način reakcijom alkalne hidrolize alkilestara formule II u tetrahidrofuranu sa IM natrijum hidroksidom.
Nakon toga se formira nova so iz jedinjenja formule III sa organskom ili neorganskom bazom u hidratisanom ili anhidrovanom, neutralnom rastvaraču. Formiranje soli se po mogućstvu vrši sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezijum sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-a-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom.
Soli koje se formiraju iz jedinjenja formule III mogu da se koriste za dobijanje kalcijum-E-7-[4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]
(3R,5S)-3,5-dihidroksihept-6-enske kiseline. Zaštitna grupa za acetonid se čepa zagrevanjem gorepomenutih soli sa 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline na 80 °C, i amorfni čvrsti proizvod pogodan za filtriranje može da se formira sa jakom bazom, najbolje sa rastvorom alkalnog hidroksida- sa kalcijum-hloridom. Nakon filtriranja i sušenja dobija se aktivni sastojak sa prinosom od 90 %.
Glavni aspekt datog pronalaska predstavlja dobijanje rosuvastatina odnosno nove karboksilne ksieline formule III iz alkil estra formule II i prečišćavanje njegovih soli, koje se formiraju sa organskom i neorganskom bazom.
Rosuvastatin kao inhibitor HMG-CoA reduktaze može da se dobije iz ovih soli sa prinosom od 90%.
Prednost postupka dobijanja iz ovog pronalaska nasuprot postupku dobijanja opisanom u medjunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/49014 je u tome što se ne koristi metilaminska so. Shodno tome nije potrebno vršiti komplikovan postupak eliminacije metilamina destilacijom. Dalja prednost je u tome što so dobijena iz baze koja se koristi za formiranje soli ne prlja krajnji proizvod, zbog toga što se zaštitna grupa za acetonid eliminiše u poslednjoj fazi pomoću hlorovodonične kiseline (1 M) i baza se nalazi u okviru vodene faze u obliku hidrohloridne soli.
Ovako dobijanje ne povećava broj faza postupka, već suprotno čini sam postupak jednostavnijim zbog toga što se baza može lako eliminisati formiranjem soli umesto da se vrši destilacija.
Nove soli koje se dobijaju prema pronalasku mogu lako da se prečiste. Nasuprot postupku koji je opisan u medjunarodnoj prijavi patenta WO 2004/108691, gde se prečišćavanje krajnjeg amorfnog proizvoda ne može vršiti, ovaj postupak dozvoljava dobijanje čiste kalcijum-E-7-[4-(4-fluorfenil)-6-izo il](3R,5S)-3,5-dihidroksihept-6-enske kiseline.
Primeri
Primeri 1
Etilestar ( 6 -{( E )-- 2 - f4 -( 4 - fluorofenil )- 6 - izopropil - 2 - metanesulfonil - m
pirimidin - 5 - il ] vinil }( 4R . 6S )- 2J - dimetil [ lJ ] dioksan - 4 - il )- sirćetne kiseline
N-[5-[(difenilfosfinoil)-metil]-4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metan
sulfonamid (6.4 g, 14.3 mmol) se rastvara u anhidrovanom tetrahidrofuranu (105 ml) u balonu koji je sušen na vakuumu na 120 °C u atmosferi argona i dodaje se 3 g molekulskog sita (Merck, 3 A) u rastvor koji se onda hladi na -75-78 °C u smeši acetona i čvrstog ugljen dioksida. Natrijum-bis-trimetilsilil-amid (21.2 ml, 21.1 mmol, 1.0 M/THF) se dodaje u kapima u reakcionu smešu tokom 20 minuta, koja se meša i ostavlja da stoji na istoj temperaturi tokom 10 minuta i onda se dodaje etilestar 6-formil-2,2-dimetil-l,3-dioksan-4-il-sirćetne kiseline (4.1 g, 18 mmol) u toluolu (83 ml) u vremenu od 20 minuta.
Reakciona smeša se meša lh na-75 °C i rezultujuća suspenzija se zagreva tokom 1 h na - 20°C. Pomenuta smeša se dodaje u levak za ekstrakciju napunjen sa vodom (50 ml) I balon se ispire sa smešom toluol-THF (50 ml, ratio= 1:1) i voda se nakon toga ekstrahuje dva puta sa koncentrovanim rastvorom soli (2 x 50 ml). Ostatak se rastvara u etanolu (30 ml) i proizvod kristalizuje na +4 °C. Kristali se filtriraju i ispiraju u hladnom etanolu (20 ml) i nakon toga se suše.
Prinos: 4.7 g (60%).
Tačka topljenja: 191-193 °C.
Metilestar(6- {(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metanesulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline se dobija prema gore opisanom postupku u primeru 1 sa tom razlikom što se nakon dodatka natrijum-bis-trimetilsilil-amida u kapima u polazni materijal dodaje metilestar 6-formil-2,2-dimetil-l,3-dioksan-4-il-sirćetne kiseline.
Prinos: 4.8 g (63 %)
Tačka topljenja: 130-132 °C
Primer 2
( 6 -{( E )- 2 -[ 4 -( 4 - lfuorofenil )- 6 - izopropil - 2 -( metamulfonU - metil - amino )-pirimidin - 5 - il ]- viniU -( 4R . 6S )- 2 , 2 - dimetil -[ l . 3 ] dioksan - 4 - il )- sirčetna kiselina
Etilestar (6-{(E)-2-[4-(4-lfuorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidm-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[13]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (5.52g, 10 mmol) se rastvara u tetrahidrofuranu (10 ml) i dodaje se uz mešanje IM natrijum hidroksid (30 ml, 30 mmol) u rastvor i nakon toga se zagreva do 90-100 °C. Reakciona smeša se ostavlja da stoji na ovoj temperaturi dok se polazni materijal ne transformiše (približno 4-6 h).
(Smeša se analizira tankoslojnom hromatografijom na silika gelu u smeši rastvarača toluol-etil acetat(6:l)).
Reakciona smeša se rastvara u etil-acetatu (50 ml), vodena faza se odvaja i organska faza se ekstrahuje sa vodom (20 ml) nakon toga se organska faza uparava na vakuumu. Dodaje se voda (100 ml) u preostali deo raastvora koji se onda obradjuje sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonika i hladi pomoću leda i hladne vode. Istaloženi proizvod se otfiltrira, ispire sa hladnom vodom (2x 50 ml) i suši na 50 °C.
Prinos: 4.9 g (95%)
Tačka topljenja: 172-174 °C
Primer 3
Metilaminska so ( 6 -{( E )- 2 -[ 4 -( 4 - fluorofenil )- 6 - izopropil - 2 -( metansulfonil - metil - amino )-pirimidin - 5 - il ]- vinili - C4R . 6S )- 2 . 2 - dimetil - f 7. 3 ] dioksan - 4 - il )- sirćetne kiseline
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina (4.9 g, 9.4 mmol) koja se dobija prema postupku opisanom u primeru 2, rastvara se u acetonitrilu i u rastvor se dodaje metilamin (1.7 ml, 25 mmol) u 1 M etanola uz zagrevanje na temperaturi od 80-90 °C u
vremenu od 30 minuta. Nakon toga se reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi u vremenu od 10-16 h i proizvod se filtrira i ispire sa hladnim acetonitrilom (30 ml) i suši. Prinos: 4.7 g (85%).
Tačka topljenja: 190-192 °C.
Primer 4
Dietanolaminska so ( 6 -{( E )- 2 -[ 4 -( 4 - fluorofenil )- 6 - izopropil - 2 -( metansulfonil - metil - amino )-pirimidin - 5 - il ]- vinil )-( 4R . 6S )- 2 . 2 - dimetil -[ l . 3 ] dioksan - 4 - il )- sirćetne kiseline
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofeml)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina se dobija prema postupku opisanom u primeru 2.
U rastvor (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (4.9 g, 9.4 mmol) sa etil-acetatom, dodaje se dietanolamin (1.6 ml, 17 mmol) u kapima na temperaturi od 80 °C. Reakciona smeša se meša 10-16 h na sobnoj temperaturi, i talog se ofiltrira, ispire sa hladnim etil acetatom (30 ml) i suši na sobnoj temperaturi.
Prinos: 4.7 g (75%).
Tačka topljenja: 151 -153 °C.
Primer 5
f6 -{( E )- 2 -[ 4 -( 4 - fluorophenyl )- 6 - izopropil - 2 - fmetanesulfonil - metil - amino )-pirimidin - 5 - il ]- viniU -( 4R . 6S )- 2 . 2 - dimetil -[ 1 . 3 ] dioksan - 4 - il )- sirćetna kiselina - etanolaminska
so
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina se dobija prema postupku koji je opisan u primeru 2.
Rastvor (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetiI-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (4.9 g, 9.4 mmol) i acetonitrila (110 ml), zagreva se na 70 °C i 1,1 ekvivalent etanolamina se dodaje u kapima u rastvor koji se nakon toga hladi do 50 °C, i čuva na toj temperaturi tokom 120 minuta. Reakciona smeša se hladi na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, i smeša se nakon toga hladi dodatkom leda/vode tokom naredna 2 h, filtrira i ispire sa hladnim acetonitrilom (30 ml). Proizvod se suši na vakuumu na 40 C.
Prinos: 4.9 g (85%).
Tačka
topljenja:151-153°C.
Primer 6
( 6 -{( E )- 2 -[ 4 -( 4 - fluorfhenil )- 6 - izopropil - 2 -( metansulfonil - metil - amino )-pirimidin - 5 - il ]- vinil }-( 4R . 6S )- 2 . 2 - dimetil -[ 1 . 3 ] dioksan - 4 - il )- sirćetna kiselina )-ma gneziiumova so
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina se dobija prema postupku opisanom u primeru 2.
Rastvor (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (4.9 g, 9.4 mmol) i acetonitril se koncentruju i ostatak se rastvara u vodi (80 ml). Dodaje se natrijum hidroksid (10 ml, 1 M) u rastvor, a nakon toga se u reakcionu smešu u kapima dodaje i rastvor magnezijum sulfat dehidrata (1,4 g, 12 mmol) u vodi (5 ml). Pomenuta smeša se meša 10-16 časova na sobnoj temperaturi, filtrira, ispire dva puta sa ledenom vodom (2x30 ml) i suši.
Prinos: 4.8 g (90%).
Tačka topljenja: 175-182 °C.
Primer 7
( 6 -{( E )- 2 -[ 4 -( 4 - fluorofenil )- 6 - izopropil - 2 -( metanesulfonil - metil - amino )-pirimidin - 5 - il ]- vinil }-( 4R . 6S )- 2 . 2 - dimetil -[ 1 . 3 ] dioksan - 4 - il )- sirćeta kiselina - so L - lizina
(6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil} -(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetna kiselina se dobija prema postupku koji je opisan u primeru 2.
U rastvor (6- {(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (4.9 g, 9.4 mmol) u 80 % smeši rastvarača etanol-voda, dodaje se u kapima 1,1 ekvivalent L-lizina i proizvod se filtrira, ispire sa etanolom i suši.
Prinos: 4.0 g (60%).
Tačka topljenja: 205-208 °C.
Primeri 8 - 10
Sledeće soli se dobijaju prema postupku koji je opisan u primerima 3-7.
Benzilaminska so ( 6-{( E)- 2-[ 4-( 4- fluorofenil)- 6- izopropil- 2-( metansulfonil- metil- amino)-pirimidin- 5- il]-\ inil}-( 4R, 6S)- 2, 2- dimetil-[ 1, 3] dioksan- 4- il)- sirčetne kiseline
Prinos:89%;
Tačka topljenja: 171-173 °C
L(-)- a- metil- benzilaminska so
( 6-{( E)- 2-[ 4-( 4- lfuorofenil)- 6- izopropil- 2-( metansulfonil- metil- amino)-pirimidin- 5- il]- vinil}-( 4R, 6S)- 2, 2- dimetil-[ l, 3Jdioksan- 4- il)- sirčetne kiseline
Prinos: 84%;
Tačka topljenja: 200-202 °C
N- metil- D- glukozaminska so
( 6-{( E)- 2-[ 4-( 4- fluorofenil)- 6- izopropil- 2-( metansulfonil- metil- amino)-pirimidin- 5- il]- vinil}-( 4R, 6S)- 2, 2- dimetil-[ 1, 3] dioksan- 4- il)- sirćetne kiseline
Prinos:75%;
Tačka topljenja: 170-172 °C
Primer 11
Amorfna kalciiumova so ( rosuvastatin - Ca ) ( E )~ 7 -[ 4 -( 4 - fluorofenil )- 6 - izopropil - 2 -
( metansulfonil - metil - amino )- pirimidin - 5 - il ]- 3 . 5 - dihidroksi - hept - 6 - enske kiseline
Metilaminska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metanesulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline (5.52g, 10 mmol) dobijena prema postupku opisanom u primeru 3, suspenduje se u tetrahidrofliranu (150 ml) i uz mešanje se u suspenziju dodaje hlorovodonična kiselina (1 M, 20 ml, 20 mmol) uz zagrevanje smeše na 80 °C. Zagrevanje se vrši sve dok dok ne dodje do potpune transformacije polaznog materijala (20-30 minuta). (Dobijeni proizvod se podvrgava tankoslojnoj hromatografiji na silika gelu u smeši rastvarača hloroform-metanol (10:1)).
Reakciona smeša se ohladi na sobnoj temperaturi i u rastvor se dodaje etil acetat, nakon toga se u reakcionu smešu uz mešanje dodaje rastvor natrijum hidroksida (2 M, 15 ml, 30 mmol). Organska i vodena faza se odvajaju i organska faza se ekstrahuje sa koncentrovanim rastvorom soli (2x20 ml), i koncentruje. Ostatak se rastvara u vodi (40 ml) i u rastvor se uz mešanje i hladjenje dodaje u kapima vodeni rastvor kalcijum hlorida u 20 ml vode.
Reakciona smeša se hladi i meša 1 h i nakon toga se meša još 10-15 h na sobnoj temperaturi. Istaloženi proizvod se filtrira i ispire dodatkom leda-ledene vode (3x20 ml). Proizvod iz naslova se suši na vakuumu na 40 °C.
Prinos: 4.5 g (90%).
Tačka topljenja: izmerenoje 150-180 °C.
Claims (8)
1. Postupak za dobijanje rosuvastatina formule I, naznačen time, što
obuhvata jedan od sledećih postupaka a.) reakciju jedinjenja formule II, - - u kojoj R predstavlja Cm alkil sa izuzetkom terc-butil grupe-gde se nakon alkalne hidrolize dobija jedinjenje formule III koje nakon toga reaguje sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakcijom sa kalcijum-hloridom u bazi; ili b.) reakciju jedinjenja formule III
sa organskom ili neorganskom bazom da bi se formirala so, eliminacijom acetonidne grupe i reakciju sa kalcijum-hloridom u bazi; ili c.) reakciju soli jedinjenja formule III
koja se formira sa organskom ili neorganskom bazom, da bi se eliminisala acetonidna grupa i reakciju sa kalcijum-hloridom u bazi.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se formiranje soli vrši sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezijum sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-a-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom u neutralnom organskom rastvaraču,
gde je neutralni organski rastvarač acetonitril, etil-acetat, etanol ili
tetrahidrofuran.
3. Postupak prema patentnim zahtevima 1-2, naznačen time, što se eliminacija acetonidne grupe vrši u pomenutom neutralnom organskom rastvaraču u prisustvu kiseline.
4. Jedinjenje formule III
i
so koja se dobija reakcijom jedinjenja formule III i organske ili neorganske baze.
5. So jedinjenja formule III prema patentnom zahtevu 4, naznačen time, što se so formira reakcijom sa metilaminom, dietanolaminom, etanolaminom, magnezijum sulfatom, L-lizinom, benzilaminom, L(-)-a-metil-benzilaminom ili N-metil-D-glukozaminom.
6. So jedinjenja formule III prema patentnom zahtevu 4, naznačena time, što je u pitanju dietanolaminska so (6- {(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline.
7. So jedinjenja formule III prema patentnom zahtevu 4, naznačena time, što je u pitanju L-lizinska so (6-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metilamin)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline.
8. So jedinjenja formule III prema patentnom zahtevu 4, naznačena time, što je u pitanju magnezij iumova so (6- {(E)-2-[4-(4-fluorofenil)-6-izopropil-2-(metansulfonil-metilamin)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksan-4-il)-sirćetne kiseline.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500537A HU227120B1 (hu) | 2005-05-26 | 2005-05-26 | Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül |
| PCT/HU2006/000049 WO2006126035A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-05-26 | Process for the preparation of rosuvastatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS51205B true RS51205B (sr) | 2010-12-31 |
Family
ID=89986052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RSP-2010/0158A RS51205B (sr) | 2005-05-26 | 2006-05-26 | Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijera |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1902036B1 (sr) |
| AT (1) | ATE461924T1 (sr) |
| DE (1) | DE602006013136D1 (sr) |
| DK (1) | DK1902036T3 (sr) |
| EA (1) | EA013304B1 (sr) |
| ES (1) | ES2342788T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20100290T1 (sr) |
| HU (1) | HU227120B1 (sr) |
| ME (1) | ME01781B (sr) |
| PL (1) | PL1902036T3 (sr) |
| RS (1) | RS51205B (sr) |
| SI (1) | SI1902036T1 (sr) |
| WO (1) | WO2006126035A2 (sr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1948618A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-07-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin calcium |
| WO2009157014A2 (en) * | 2008-01-30 | 2009-12-30 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparing hmg-coa reductase inhibitors and intermediates |
| EP2334667A4 (en) * | 2008-09-09 | 2011-10-26 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETONIDE ROSUVASTATIN CALCIUM |
| EA021942B1 (ru) | 2009-01-15 | 2015-10-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. | Способ изготовления солей розувастатина |
| JP2013519666A (ja) | 2010-02-23 | 2013-05-30 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤およびその調製のための方法 |
| WO2012038785A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Biocon Limited | Polymorphs of rosuvastatin acetonide calcium ((3r,5s,6e)-7-[4-(4- fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimn)in-5- yl)vinyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl) acetic acid calcium salt |
| MX2010011006A (es) * | 2010-10-06 | 2012-04-18 | Senosiain S A De C V Lab | Nueva sal de un derivado de pirimidina. |
| WO2012073256A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
| CN102358747B (zh) * | 2011-08-30 | 2012-09-19 | 浙江宏元药业有限公司 | 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法 |
| CN102796036B (zh) * | 2012-09-12 | 2014-06-04 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| GB0011163D0 (en) * | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
-
2005
- 2005-05-26 HU HU0500537A patent/HU227120B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-26 ME MEP-2010-158A patent/ME01781B/me unknown
- 2006-05-26 EA EA200702579A patent/EA013304B1/ru unknown
- 2006-05-26 SI SI200630623T patent/SI1902036T1/sl unknown
- 2006-05-26 RS RSP-2010/0158A patent/RS51205B/sr unknown
- 2006-05-26 PL PL06744403T patent/PL1902036T3/pl unknown
- 2006-05-26 AT AT06744403T patent/ATE461924T1/de active
- 2006-05-26 DE DE602006013136T patent/DE602006013136D1/de active Active
- 2006-05-26 DK DK06744403.4T patent/DK1902036T3/da active
- 2006-05-26 EP EP06744403A patent/EP1902036B1/en active Active
- 2006-05-26 ES ES06744403T patent/ES2342788T3/es active Active
- 2006-05-26 WO PCT/HU2006/000049 patent/WO2006126035A2/en not_active Ceased
- 2006-05-26 HR HR20100290T patent/HRP20100290T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1902036T3 (da) | 2010-06-28 |
| ME01781B (me) | 2010-12-31 |
| HUP0500537A3 (en) | 2008-04-28 |
| HUP0500537A2 (en) | 2007-05-02 |
| WO2006126035A2 (en) | 2006-11-30 |
| EA013304B1 (ru) | 2010-04-30 |
| DE602006013136D1 (de) | 2010-05-06 |
| ES2342788T3 (es) | 2010-07-14 |
| PL1902036T3 (pl) | 2010-08-31 |
| WO2006126035A3 (en) | 2007-06-14 |
| HRP20100290T1 (hr) | 2010-06-30 |
| ATE461924T1 (de) | 2010-04-15 |
| EP1902036A2 (en) | 2008-03-26 |
| SI1902036T1 (sl) | 2010-05-31 |
| EA200702579A1 (ru) | 2008-04-28 |
| HU227120B1 (hu) | 2010-07-28 |
| HU0500537D0 (en) | 2005-08-29 |
| EP1902036B1 (en) | 2010-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8063213B2 (en) | Production of rosuvastatin calcium salt | |
| JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
| WO2010089770A2 (en) | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| RS51205B (sr) | Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijera | |
| WO2007000121A1 (en) | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| EP1928842B1 (en) | 4-phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives | |
| EP2350025A1 (en) | An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde | |
| EP2646420A1 (en) | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates | |
| EP2646419B1 (en) | Method for preparing rosuvastatin salts | |
| AU2010205464A1 (en) | Process for the preparation of rosuvastatin salts | |
| WO2008067440A2 (en) | Rosuvastatin dehydroabietylamine salt | |
| WO2009118598A1 (en) | Process for the manufacture of rosuvastatin calcium with high purity | |
| EP2125754A1 (en) | An improved process for preparation of rosuvastatin calcium | |
| HK1164282A (en) | Process for the preparation of rosuvastatin salts | |
| ZA200609723B (en) | 4-Phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |