RS51231B - Antitumorska kombinacija koja sadrži derivate substituisanog akriloil distamicina i antitela koja inhibiraju faktore rasta ili njihove receptore - Google Patents

Abstract

Kombinacija koja sadrži derivat akriloil distamicina formule (I)gde je:R1 atom broma ili hlora; R2 grupa formule (II)gde jem ceo broj od 0 do 2; n ceo broj od 2 do 5; r jednako 0 ili 1;X i Y su, isto ili različito i nezavisno za svaki heterociklični prsten, atom azota ili CH grupa;G je fenilen, zasićen ili nezasićen heterociklični prstenovi sa 5 ili 6 članova, sa 1 do 3 heteroatoma izabranih između N, O ili S, ili je grupa formule (III) niže:gde je Q atom azota ili CH grupa, a W je atom kiseonika ili sumpora ili je grupa NR3, gde je R3 vodonik ili C1-C4 alkil; B je izabran iz grupe koja se sastoji odgde je R4 cijano, amino, hidroksi ili C1-C4 alkoksi; R5, R6, i R7, isto ili različito, su vodonik ili C1-C4 alkil; i-antitelo koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na oblast lečenja karcinoma i pruža antitumorsku kombinaciju koja se sastoji od derivata substituisanog akriloil distamicina, konkretnije derivata a-bromo ili a-hloro-akriloil distamicina i antitela koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor, sa singerističkim antineoplastičnim efektom.

Distamicin A i njegovi analozi, u daljem tekstu distamicin i derivati slični distamicinu su poznati u struci kao citotoksični agensi korisni u antitumorskoj terapiji.

Distamicin A je antibiotska supstanca sa antiviralnim i antiprotozoalnim delovanjem, koji ima polipirolnu građu. (Nature 203: 1064 (1964); J. Med.Chem, 32: 774-778

(1989). Međunarodni zahtevi za patent WO 90/11277, WO96/05196, WO98/04524, WO98/21202, WO99/50265, WO99/50266 i WO01/40181 prikazuju derivate akriloil distamicina gde se amidino polovina distamicina alternativno zamenjuje grupama koje na kraju sadrže azot, kao što su, na primer, cijanamidino, N-metilamidion, gvadinin, karbamoil, amidoksim, cijano i slični, i/ili gde se polipirolni okvir distamicina, ili njegov deo, zamenjuje različitim karbocikličnim ili heterocikličnim delovima.

Otkrilo se da su monoklonalna antitela (mABs) protiv faktora rasta ili njihovi receptori efikasni terapeutski agensi u antitumorskoj terapiji (videti kao referencu Cancer Sci. 95: 621-25 (2004): Curr.Moi.Med 4:539-47.

U tu svrhu se koriste višestruki mehanizmi delovanja monoklonalnog antitela. Antitela mogu da izdvoje faktore rasta i spreče aktiviranje presudnih receptora faktora rasta. Pokazalo se da su monoklonalna antitela usmerena protiv vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF) snažan inhibitor neovaskularizacije (bevacizumab). Antitelo protiv ekstracelularnog domena epidermalnog receptora faktora rasta (EFG) sprečava vezivanje liganda na receptor i time njegovo aktiviranje (cetuksimab). Međutim, aktivnost EGFR je apsolutno potrebna za preživljavanje i razmnožavanje određenih ljudskih tumorskih ćelija. Antitelo koje ometa dimerizaciju članova ErbB2 i ErbB3 porodice EGF receptora sprečava pripajanje najpotentnijeg signalnog modula (pertuksumab). Signali koji se emituju iz ovog dimera utvrđuju mnoga fenotipska svojstva npr. ljudskih ćelija karcinoma dojke. Monoklonalno antitelo koje je takođe usmereno protiv ErbB2 (onkogen koji kodira receptor tirozin kinazu porodice EGF-receptora) je bilo najuspešnije, klinički i komercijalno (Trastuzumab). Ovo antitelo ometa signale koje generiše receptor i izaziva zaustavljanje ćelijskog ciklusa u tumorskim ćelijama. Izbor ovih agenasa je prikazan na Tabeli 1.

Sada je na veliko iznenađenje otkriveno da se antitumorski efekat derivata akriloil distamicina formula (I) uveliko uvećava kada se daje u kombinaciji sa antitelom koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor. Efekat kombinovanog davanja se značajno uvećava (sinergetski efekat) u odnosu na efekat koji se dobij a davanjem svakog od lekova sa jednim agensom.

Ovaj pronalazak pruža, s prvog aspekta, kombinaciju koja se sastoji od derivata akriloil distamicina sa formulom (I):

gde je:

Riatom broma ili hlora;

R2 je definisan u opisu i u tvrdnjama; ili farmaceutski

prihvatljiva so istog; i

antitelo koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor

Ovaj pronalazak obuhvata, u okviru svog domena, kombinaciju koja se sastoji od mogućih izomera obuhvaćenih jedinjenjima formula (I), i uzeto zasebno ili u kombinaciji, kao i metabolite i farmaceutski prihvatljive bioprekursore (inače poznate kao pro-lekove) jedinjenja formule (I).

Prema poželjnom otelovljenju pronalaska, faktor antitela koji inhibira rast ili njegov receptor se bira iz Bevacizumaba (antitela za vaskularni endotelijalni faktora rasta), Cetuksimaba, Panittumumaba, Matuzumaba, Nimotuzumaba (antitela epidermalnog receptora faktora rasta), Trastuzumaba i Pertuzumaba (antitela za ErbB2).

Prema poželjnijem otelovljenju pronalaska, antitelo koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor je Bevacizumab.

Prema jednom drugom poželjnom otelovljenju pronalaska, ovde su date gornje kombinacije u kojima, u okviru derivata akriloil distamicina formule (I), Riima gore navedena značenja a R2je grupa formula (II) niže:

gde je

m ceo broj od 0 do 2;

n ceo broj od 2 do 5;

r jednako 0 ili 1;

X i Y su, isto ili različito i nezavisno za svaki heterociklični prsten, atom azota ili CH grupa;

G je fenilen, zasićen ili nezasićen heterociklični prstenovi sa 5 ili 6 članova, sa 1 do 3 heteroatoma izabranih između N, O ili S, ili je grupa formula (III) niže:

gde je Q atom azota ili CH grupa, a W je atom kiseonika ili sumpora ili je grupa NR.3, gde je R3vodonik ili C1-C4alkil;

Bje izabran iz grupe koja se sastoji od

gde je R4cijano, amino, hidroksi ili C1-C4alkoksi; R5, R$, i R7, isto ili različito, vodonik ili C1-C4alkil.

U ovom opisu, osim ukoliko drugačije nije navedeno, terminom C1-C4alkil il alkoksi grupe mislimo na normalnu ili račvastu grupu izabranu iz metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi ili tert-butoksi.

Poželjno, kombinacija pronalaska sadrži gore navedeni derivat akriloil distamicina formule (I) gde je Ribrom ili hlor; R2je gornja grupa formule (II) gde je r jednako 0, m je 0 ili 1, nje 4, a B ima gore navedena značenja. Još poželjnije, u okviru ove klase, su kombinacije koje se sastoje od jedinjenja iz formule (I) gde je RI brom ili hlor, R2je gornja grupa formule (II) gde je r jednako 0, m je 0 ili 1, n je 4, i X i Y su CH grupe,a B se bira izmedju : gde je R4cijano ili hidroksi a R5, Rć, i R7, isto ili različito, su vodonik ili C1-C4alkil. Još poželjnije kombinacije pronalaska su one koje sadrže jedinjenje formule (I) gde je Ribrom, R2je gore navedena grupa formule (II) gde su r i m jednake 0, n je 4, X i Y su CH, Bje grupa formule

gde su R5, R«, i R7, atomi vodonika, alternativno u obliku farmaceutski prihvatljive soli istog.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su one sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna, sirćetna, propionska, ćilibarska, limunska, vinska, metan sulfokiselina, p-toluolsulfonska kiselina i slične.

Primeri poželjnih derivata akriloil distamicina formule (I) kojima se daje prednost, u okviru kombinacije predmeta pronalaska, na primer, u obliku farmaceutski prihvatljivih soli, po mogućstvu sa hlorovodoničnom kiselinom, su: 1. N-(5-{[(5- {[(5- {[(2- {[amino(imino)metil]amino}etil)amino]karbonil}-1 -metil-1H-pirol-3-il)amino]carbonil}-l-metil-lH-pirol-3-il)amino]karbonil}-l-metil-lH-pirol-3-il)-4-[(2-bromoakriloil)aminoj-1 -metil-1 H-pirol-2-karboksamid hidrohlorid (Brostalicin); 2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}propil)amino]karbonil}-l-metil-1 H-pirol-3-il)aminojcarbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1H-pirol-3-il)-4-[(2-bromoakriloil)amino]-1 -metil-1 H-pirol-2-karboksamid hidrohlorid: 3 .N-(5- {[(5- {[(5- {[(3-amino-3-iminopropil)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il)amino]karbonil}-l -metil-1 H-pirol-3-il)amino]karbonil}-1 -metil-1 H-pirol-3-il)-4-[(2-bromoakriloil)amino]-1-metil-1 H-pirol-2-karboksamid hidrohlorid; 4. N-(5- {[(5- {[(5- {[(3-amino-3-iminopropil)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3 -il)-4- [(2-bromoakriloil)amino]-1 -metil-1 H-imidazol-2-karboksamid hidrohlorid; 5. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]karbonil}-l-metil-lH-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3 -il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3 -il)-3- [(2-bromoakriloil)amino]-l-metil-1 H-pirazol-5-karboksamid hidrohlorid; 6. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oksopropil)amino]karbonil}-l-metil-lH-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il)-3-[(2-bromoakriloil)amino]-l-metil-1 H-pirazol-5-karboksamid hidrohlorid; 7. N-(5- {[(5- {[(5- {[(2- { {amino(mino)metal}amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3 -il)-3-[(2-hloroakriloil)amino]-l-metil-1 H-pirazol-5-karboksamid hidrohlorid; 8. N-(5-{[(5-{[(3-{{amino(mino)m il)amino]karbonil}-l-metil-lH-pirol-3-il)-4-[(2-brom -5-karboksamid hidrohlorid; 9. N-(5-{[(5-{[(3-{{3-amino-3-iminopropil}amino]karbonil}-l-metil-lH-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3 -il)-4- [(2-bromoakriloil)amino]-1 -metil-1 H-pirol -2-karboksamid hidrohlorid; 10. N-(5-[{{(5-[{{(5-[{{3 - [(aminokarbonil} amino] propel)amino} karbonil] -1 -metil-lH-pirol-3-il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il} amino)karbonil]-1 -metil-1H-pirol-3-il)-4-[(2-bromoakriloil]amino]-l-metil-lH-priol -2-karboksamid hidrohlorid;

Još poželjniji je derivat akriloil distamicina formule (I): N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil] amino} etil)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3 il)amino] carbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3-il)amino]karbonil}-1 -metil-1 H-pirol-3-il)-4- [(2-bromoakriloil)amino]-l -metil- lH-pirol-2-karboksamid hidrohlorid (Brostalicin), a antitelo koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor je Bevacizumab.

Gore navedena jedinjenja formule (I), bilo konkretno identifikovana kao takva ili na osnovu opšte formule, poznata su ili se lako pripremaju u skladu sa poznatim metodama kako je dato, na primer, u gore navedenim međunarodnim patentnim prijavama WO 90/11277, WO96/05196, WO98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 I WO 99/50166 kao i WO 01/40181.

Bilo koje kombinacije derivata akriloil distamicina formule (I), kako je gore definisano, i antitela koje inhibiraju faktor rasta ili njegov receptor kako je gore navedeno, namenjeni su kao fiksna kombinacija za istovremeno, zasebno ili korišćenje u nizu. Još jedan aspekt ovog pronalaska kako je gore navedeno je pružanje kombinacije derivata akriloil distamicina formule (I), kako je gore definisano, i antitela koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor kako je gore navedeno, za primeni u lečenju karcinoma kod subjekata kojima je to potrebno.

Sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na primenu kombinacije derivata akriloil distamicina formule (I), kako je gore navedeno, i antitela koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor kako je navedeno gore, je za pripremu leka za primenu u lečenju karcinoma kod subjekata kojima je to potrebno.

Onako kako se koristi u ovom tekstu, termin „karcinom" se odnosi na sve oblike karcinoma uključujući karcionom krvi i limfnog sistema uključujući Hočkinsovu bolest, leukemije, limfome, multipli mijelom i Walđenstromovu bolest; karcinom kože uključujući maligni melanom; karcionom digestivnog trakta uključujući karcionom glave i vrata, jednjaka, želuca, pankreasa, jetre, debelog creva rektuma i karcionom anusa; karcionom genitalnog i urinarnog sistema uključujući karcinom bubrega, bešike, testisa i prostate; ginekološki karcinom uključujući karcinom grlića materice, jajnika, jajovoda, vagine i vulve; karcionom dojke, karcionom mozga, kosti, karcinoidni tumori, karcinom nazofarinksa, tiroide, retroperitonealni sarkomi i karcinom mekog tkiva.

Na primer, kombinovani preparati, na osnovu pronalaska, namenjeni su za lečenje karcinoma glave i vrata, debelog creva i rektuma, retroperitonealnih sarkoma i karcionoma mekog tkiva.

Onako kako se koristi u ovom tekstu, termini „tretman" ili „lečenje" ili „lečiti" znači olakšanje simptoma, eliminisanje uzroka bilo privremeno ili stalno, ili prevencija ili usporavanje pojavljivanja simptoma. Termin „lečenje" obuhvata olakšanje, eliminisanje uzroka ili prevencija karcinoma. Pored toga što je koristan za humano lečenje, ove kombinacije su takođe korisne za lečenje sisara, uključujući konje, pse, mačke, pacove, miševe, ovce, svinje itd.

Termin „subjekat" u svrhu lečenja obuhvata bilo koji ljudski ili životinjski subjekat koji ima potrebu za prevencijom ili koji ima karcionom. Subjekat je tipično sisar. „Sisar", u smislu u kom je korišćen ovde, odnosi se na bilo koju životinju klasifikovanu kao sisar, uključujući ljude, domaće i poljoprivredne životinje i zoološke i sportske životinje, kućne ljubimce kao što su psi, konji, mačke, stoka itd. Prednost terminu sisar se daje za ljude.

Pod terminom „sinergetski antineoplastični efekat", kako je ovde korišćen, podrazumeva se inhibiranje rasta tumora, poželjno kompletna regresija tumora, davanjem efikasne količine kombinacije koja se sastoji od derivata akriloil distamicina formula (I), i antitela koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor.

Dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se na primenu kombinacije derivata akriloil distamicina formula (I), i antitela koja inhibiraju faktor rasta ili njegovog receptora kako je gore navedeno za izradu leka za prevenciju ili lečenje metastaza ili lečenje tumora inhibiranjem angiogeneze.

Elementi kombinovanih preparata prema pronalasku mogu da se daju pacijentu na bilo koji medicinski prihvatljiv način, uključujući oralno, parenteralno ili uz lokalne terapeutske pristupe kao što su npr. implantati. Oralno davanje obuhvata davanje elemenata kombinovanog preparata u odgovarajućoj oralnoj formi kao što su, npr. tablete, kapsule, pastile, suspenzije, rastvori, emulzije, praškovi, sirupi i slično. Parenteralno davanje obuhvata davanje elemenata kombinovanog preparata putem subkutanih, intravenoznih ili intramuskularnih injekcija. Lokalni terapeutski pristupi obuhvataju implantate, na primer intra aterijski implantati.

Derivat supstitiuisanog akriloil distamicina formula (I), se tipično daje intravenozno, antitelo koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor tipično se daje intravenozno ili oralno. Konkretna poželjna doza, metod, redosled i vreme davanja elemenata kombinovanih preparata pronalaska može da se razlilkuje na osnovu, pored ostalog, konkretne farmaceutske formule derivata akriloil distamicina formula (I) koja se koristi i konkretne farmaceutske formule antitela koji inhibira faktor rasta ili njegov receptor koja se koristi, konkretnog karcinoma koji se leči, starost, stanja, pola i obima bolesti koja se leči, a to može da odredi onaj koje iskusan u toj oblasti.

Režim doze mora da se prilagodi konkretnom stanju pacijenta, reagovanju i povezanim lečenjima, na način koji je standardan za bilo koju terapiju, a možda mora da se prilagodi u odnosu na promene stanja i/ili u svetlu drugih kliničkih stanja.

Kao primer koji ne ograničava, odgovarajuće doze derivata akriloil distamicina formula (I) mogu da se kreću od cea 0.05 mg/m2 do cea 100 mg/m2 površine tela a, po mogućstvu, od cea 0.1 do cea 50 mg/m2 površine tela.

Za davanje antitela koji inhibira faktor rasta ili njegov receptor, prema metodi pronalaska, tok terapije koja se generalno sprovodi može biti od 0.1 mg/kg do 100 mg/kg. Po mogućstvu, tok terapije koja se koristi je oko 1 mg/kg do 20 mg/kg.

Kada se aktivni elementi kombinovanog preparata na osnovu pronalaska daju zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem ili inertnim rastvorom, formira se farmaceutski sastav. Takav farmaceutski sastav predstavlja dalje otelotvorenje pronalaska.

Farmaceutski prihvatljivi nosioci i inertni rastvarači se biraju tako da se neželjeni efekti od farmaceutskog jedinjenja svedu na minimum, a delovanje jedinjenja nije poništeno ili inhibirano u toj meri daje lečenje neefikasno.

Farmaceutski prihvatljivi nosioci ili inertni rastvori koji će se koristiti za pripremu farmaceutskog sastava na osnovu pronalaska su dobro poznati osobama koje su iskusni u oblasti formulacije jedinjenja u obliku farmaceutskih sastava. Na primer, „farmaceutski prihvatljiv nosilac" se odnosi na jedan ili više kompatibilnih čvrstih ili tečnih punioca, rastvarača ili supstanci za inkapsuliranje koje su pogodne za davanje sisarima, uključujući ljudska bića. Na primer, „farmaceutski prihvatljiv inertni rastvor" se odnosi na bilo koju inertnu supstancu koja se koristi kao rastvarač ili nosilac aktivne supstance koji se namerno dodaje pri formulaciji oblika doze. Termin obuhvata veziva, dezintegrator punila i maziva.

Tehnike za formulisanje i davanje leka mogu da se nađu u „Remington's Pharmacological Sciences"; Mack Publishing Co., Easton, PA, poslednje izdanje. Farmaceutski sastav pogodan za parentralno davanje se pravi u sterilnom obliku . Takav sterilni sastav može da bude sterilan rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom rastvaraču ili rastvoru.

Količina aktivnog sastojka sadržanog u farmaceutskom sastavu prema pronalasku može prilično široko da se menja zavisno od mnogo faktora kao što su, na primer, način davanje i sredstvo.

Kao primer, farmaceutski sastav pronalaska može da sadrži od cea 0.05 mg/m2 do 100 mg/m2 površine tela zamenjenog derivata akriloil distamicina formula (I); i od 0.1 mg/kg do 100 mg/kg antitela koje inhibira faktor razvoja ili njegovog receptora. Farmaceutski sastavi na osnovu pronalasku su korisni u antikancerogenoj terapiji. Ovaj pronalazak dalje pruža komercijalni set koji se sastoji od, u odgovarajućem kontejneru, derivata akriloil distamicina formula (I), kako je gore definisano, i antitela koji inhibira faktore rasta ili njegov receptor. U setu, u skladu sa pronalaskom, derivat akriloil distamicin formula (I), kako je gore definisan, i antitelo za inhibiranje faktora rasta antitela ili njegovog receptora prisutni su u jednom kontejnerskom instrumentu ili u razdvojenim kontejnerskim instrumentima.

Još jedan način realizacije ovog pronalaska je komercijalni set koji sadrži farmaceutski sastav kako je gore opisano.

Setovi u skladu sa pronalaskom su namenjeni za istovremenu, odvojenu ili primenu u nizu u antitumorskoj terapiji.

Setovi u skladu sa pronalaskom su namenjeni za primenu u antikarncerogenoj terapiji. Sinergetski antineoplastični efekat kombinovanih preparata ovog pronalaska prikazan je, na primer, sledećim testomin vivokoji treba da ilustruje ovaj pronalazak bez postavljanja bilo kakvih ograničenja.

IN VIVO antitumorska efikasnost

Babi Nu/Nu, muški miševi, (miševi bez prisustva timusa) iz Harlana, Italija, držani su u kavezima sa pokrivačima od papirnog filtera, steriliziranom hranom i ležaj em i zakiseljenom vodom 2.5x106 DU145 humane ćelije karcinoma prostate (iz Američkog tipa kolekcija kultura) ubrizgane su subkutano mišu bez prisustva timusa. Ovaj model tumora je izabran jer je prethodno dokazano da bevacizumab inhibira anglogenezu i razvoj ovog modelain vivo[vidi, The Prostate 36:1-10, 1998]. Lečenje je počelo 6 dana kasnije kada je tumor bio opipljiv. Svi lekovi su pripremljeni neposredno pre upotrebe. Lečenje Brostalicinom je dato intravenozno u količini od 10 ml/kg u dozi od 0.2 mg/kg i tretmani su ponavljani nedeljno u trajanju od 3 nedelje. Bevacizumab je dat intraperitonealno u količini od 10 ml/kg u dozi od 20 mg/kg 6. 10. 13. 17. 20. i 24. dana od dana ubrizgavanja u ćeliju. Kada su oba jedinjenja data istog dana, bevacizumab je dat intraperitoenalno neposredno pre intravenozne injekcije brostalicina. Svaka 3 dana vršena je procena rasta tumora i neto telesne težine. Rast tumora je određivan šestarom. Evidentirana su dva prečnika, a težina tumora je proračunata na osnovu sledeće formule: dužina (mm) x širina<2>(mm)/2. Efekat antitumorskog lečenja je utvrđen kao kašnjenje u nastupu eksponencijalnog rasta tumora (videti Anti Cancer Drugs 7: 437-60, 1996). Ovo kašnjenje (T-C vrednost) je definisana kao vremenska razlika (u danima) potrebna za tumore u lečenoj grupi (T) i kontrolnoj grupi (C) da dostigne unapred utvrđenu veličinu (npr. 1 g). Toksičnost je procenjena na osnovu smanjenja težine tela.

Rezultati su prikazani na Tabeli 2. Brostalicin kombinovan sa bevacizumabom je dao jak sinergetski efekat: T-C vrednosti su bile značajno više nego očekivano jednostavno sabiranje T-C vrednosti dobijenih sa dva jedinjenja kao jednim agensom (21.1 dana kada je očekivani T-C bio 14.2 dana). Nikakva toksičnog, takođe u smislu neto smanjenja telesne težine, nije uočena u okviru svake lečene grupe.

Claims (11)

1. Kombinacija koja sadrži derivat akriloil distamicina formule (I) gde je: Riatom broma ili hlora; R2grupa formule (II) gde je m ceo broj od 0 do 2; n ceo broj od 2 do 5; r jednako 0 ili 1; X i Y su, isto ili različito i nezavisno za svaki heterociklični prsten, atom azota ili CH grupa; G je fenilen, zasićen ili nezasićen heterociklični prstenovi sa 5 ili 6 članova, sa 1 do 3 heteroatoma izabranih između N, O ili S, ili je grupa formule (III) niže: gde je Q atom azota ili CH grupa, a W je atom kiseonika ili sumpora ili je grupa NR3, gde je R3vodonik ili C1-C4alkil; Bje izabran iz grupe koja se sastoji od gde je R4cijano, amino, hidroksi ili C1-C4alkoksi; R5, Rć, i R7, isto ili različito, su vodonik ili C1-C4alkil; i antitelo koje inhibira faktor rasta ili njegov receptor

2. Kombinacija na prema patentnom zahtevu 1 gde je antitelo koje inhibira faktor razvoja ili njegov receptor izabrano iz grupe koja se sastoji od Bevacizumaba, cetuksimaba, panitummaba, matuzumaba, nimotuzumaba, trastuzumaba i pertuzumaba.

3. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 2 gde je bevacizumab antitelo koje inhibira faktor razvoja ili njegov receptor.

4. Kombinacija u skladu sa patentnom tvrdnjom 1 koja se sastoji od derivata akriloil distamicina formule (1) gde je R2grupa formule (II) u kojoj je: m je 0 ili 1, n je 4, X i Y su oba CH grupe, a B se bira iz: gde je R4cijano ili hidroksi, a R5, Rć, i R7, isto ili različito, su vodonik ili C1-C4alkil.

5. Kombinacija u skladu sa tvrdnjom 4 sastoje se od derivata akriloil distamicina formula (I) gde je: Ribrom, Raje grupa formule (II) gde je: 0 i B grupa formule gde su R5, R^i R7atomi vodonika, alternativno u obliku farmaceutski prihvatljive soli;

6. Kombinacij a koj a sadrži - N-(5-([ {S-{[(5-{ [(2- {[amino(imino(metil]amino)etil)amino]karbonil} -1 - metil-1 H-pirol-3 -il)amino]karbonil} -1 -metil-1 H-pirol-3 - il)amino]karbonil}-l-metil-lH-pirol-3-il)-4-[(2-bromoakriloil)amino]-l-metil-1 H-pirol-5-karboksamid hidrohlorid (Brostalicin); i - Bevacizumab.

7. Kombinacija u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 6 za primenu u lečenju karcinoma subjekta koji za to ima potrebu.

8. Primena kombinacija u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7 u pripremi leka za primenu u lečenju karcinoma subjekta koji za to ima potrebu.

9. Primena kombinacija u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7 u pripremi leka za prevenciju ili lečenje metastaza ili lečenje tumora inhibiranjem angiogeneze.

10. Farmaceutski sastav koji se sastoji od kombinacije u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7 i najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosiocem ili inertnim rastvorom.

11. Komercijalni set koji sadrži kombinaciju bilo kojih patentnih zahteva 1 do 7 ili farmaceutski sastav u skladu sa patentnim zahtevom 10 za istovremenu, zasebnu ili primenu u nizu u antitumorskoj terapiji.