RS51233B - Derivati n-(arilalkil)-1h-pirolopiridin-2-karboksamida, njihovo dobijanje i upotreba - Google Patents

Derivati n-(arilalkil)-1h-pirolopiridin-2-karboksamida, njihovo dobijanje i upotreba

Info

Publication number
RS51233B
RS51233B RSP-2010/0116A RSP20100116A RS51233B RS 51233 B RS51233 B RS 51233B RS P20100116 A RSP20100116 A RS P20100116A RS 51233 B RS51233 B RS 51233B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrrolo
pyridine
alkyl
methyl
group
Prior art date
Application number
RSP-2010/0116A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Dubois
André MALANDA
Yannick Evanno
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS51233B publication Critical patent/RS51233B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja izvedena od N-(arilalkil)-1H-pirolopiridin-2-karboksamida, koji pokazuju in vitro i in vivo antagonističku aktivnost na receptore tipa TRPV1 (ili VR1).
[0002] Pri predmet pronalaska odnosi se na jedinjenja odgovarajuće opšte formula (I) u daljem tekstu. Sledeći predmet pronalaska odnosi se na dobijanje jedinjenja opšte formule (I). Naredni predmet pronalaska odnosi se na jedinjenja opšte formule (I) posebno u lekovima ili u farmaceutskim kompozicijama.
[0003] Jedinjenja pronalaska odgovarajuće opšte formule (I):
u kojoj:
njeO, 1, 2 ili 3;
jezgro pirolopiridina je pirolo[3,2-b]piridin gupa, pirolo[3,2-c]piridin grupa, pirolo[2,3-c]piridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa; pirolopiridin jezgro je po izboru supstituisano na ugljeniku u položaju 4, 5, 6 i/ili 7 jednim ili više supstitenata X, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od atomaahalogena i d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-d-cikloalkil-d-Ca-alkilen, Ci-C6-fluoralkil, d-d-alkoksil, d-C6-fluoralkoksil, cijano, C(0)NRiR2, nitro, NR^z, d-Cetioalkil, -S(O)- d-C6-aikil, -S(0)2- d-C6-alkil, S02UR, R2, NR3COR4, NR3SO2R5ili aril grupa, aril je po izboru supstituisan jednim ili više supstitenata odabranih od halogena i d-C6-alkil, d-d-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-C3-alkilen, d-
C6-fluoralkil, CrC6-alkoksil, CrC6-fluor-alkoksil, nitro ili cijano grupa;
Zi, Z2, Z3, Z4i Z5predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena ili Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- Ci-C3-alkilen, Ci-C6-fluoralkil, d-C6-alkoksil, Ci-C6-fluoralkoksil, cijano, C(O) NR^, nitro, NRiR2, d-d-tioalkil, -S(O)- d-C6-alkil, - S(0)2- d-C6-alkil, S02NRiR2, NR3COR4>NR3S02R5, aril- d-C6-alkilen ili aril grupa, aril i aril- d-C6-alkilen su po izboru supstituisani jednim ili više supstitenata odabranim od halogena i d-C6-alkil, C3-d -cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-d-alkilen, d-d -fluoralkil, d-C6-alkoksil, d-d -fluoralkoksil, nitro ili cijano grupa;
R1i R2predstavaljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili d-d -alkil, C3-C7 - cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-C3-alkilen, aril- d-d -alkilen ili aril grupu; ili R, i R2zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi, azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, homopiperazin grupu, ova grupa je po izboru supstituisana sa d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-C3-alkilen, aril- CrC6 - alkilen ili aril grupom;
R3i R4su , nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili d-C6-alkil, aril- d-d -alkilen ili aril grupa;
R5 je d-d -alkil ili aril grupa;
W je kondenzovana biciklična grupa formule:
vezana za atom azota preko položaja 1, 2, 3 ili 4;
A predstavlja 5- do 7-člani heterocikl koji sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od O, S i N;
atom(i) ugljenika u A su po izboru supstituisani jednom ili više grupa odabranih od atoma vodonika i d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-C3-alkilen, d-C6 -fluoralkil, aril, aril- d-C6-alkilen, okso ili tio grupa; atom(i) ozota u A su po izboru supstituisani sa R6kada je azot susedan atomu ugljenika supstituisan okso grupom, ili sa R7u drugim slučajevima;
R6 je atom vodonika ili d-C6-alkil, C3-d -cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-C3-alkilen, d-C6-fluoralkil, aril- d-C6-alkilen ili aril grupa;
R7 je atom vodonika ili d-C6 -alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- Ci-C3-alkilen, Cr C6-fluoralkil, aril- CrC6-alkilen, d-C6-alkil-C(O)-, C3-C7-cikloalkil- CrC3-alkilen-(CO)-, d-d -fluoralkil-C(O)-, C3-C7-cikloalkil-C(O)-, aril-C(O)-, aril- d-d -alkilen-C(O)-, d-C6-alkil-S(0)2-, d-C6-fluoralkil-S(0)2-, d-d -cikloalkil-S(0)2-, d-C7 -cikloalkil- d-C3- alkilen-S(0)2-, aril-S(0)2- ili aril- d-C6-alkilen-S(0)2- ili aril grupa.
[0004] U jedinjenjima opšte formule (I): atom(i) sumpora u heterociklu A mogu da budu u oksidovanom obliku (S(O) ili S(0)2);
atom(i) azota u heterociklu A mogu da budu u oksidovanom (N-oksida);
atom azota u položaju 4, 5, 6 ili 7 pirolopiridina mogu da budu u oksidovanom (N-oksida).
[0005] U kontekstu pronalaska, primeri grupa W koje možemo pomenuti sz indolinil, izoindolinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotiofenil, dihidrobenzotiofenil, benzoksazolil, dihidrobenzoksazolinil, izobenzofuranil, dihidroizobenzofuril, benzimidazolil, dihidrobenzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, izsobenzotiazolil, dihidroisobenzotiazolil, benzotriazolil, hinolil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzoksazinil, dihidrobenzoksazinil, benzotiazinil, dihidrobenzotiazinil, cinolinil, hinazolinil, dihidrohinazolinil, tetrahidrohinazolinil, hinoksalinil, dihidrohinoksalinil, tetrahidrohinoksalinil, ftalazinil, dihidroftalazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidrobenz[b]azepinil, tetrahidrobenz[c]azepinil, tetrahidrobenz[d]azepinil, tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepinil, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinil, tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepinil ili tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinil grupe; ove grupe mogu da budu supstituisane kao što je definisano u opštoj fomruli (I).
[0006] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmeti pronalaska, prva podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima n iznosi 1 ili 2.
[0007] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmeti pronalaska, druga podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima jezgro pirolopiridina je pirolo[3,2-b]piridin grupa, pirolo[3,2-c]piridin grupa, pirolo[2,3-c]piridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa; jezgro pirolopiridina je po izboru supstituisano na ugljeniku u položaju 4, 5, 6 i/ili 7 jednim ili više supstitenata X, koji mogu biti isti ili različiti, odabranim od atom vodonika ili halogena, na primer, fluor, brom ili hlor, i d-d -alkil grupa, na primer metil, propil, izopropil, sek-butil, terc-butil, pentil, d-d -cikloalkil, na primer, ciklopentil ili cikloheksil, d-d -fluoralkil, na primer, trifluormetil grupa, d-d -alkoksil, na primer, metoksi ili etoksi, d-d -fluoralkoksil, na primer, trifluormethoksi grupa, nitro, N NR^, d-C6tioalkil, na primer, tiometil, -S(O)- d-d -alkil, -S(0)2- CrC6-alkil, na primer an -S(0)2-CH3, ili aril, na primer, fenil;R^i R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika.
[0008] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmeti pronalaska, treća podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima jezgro pirolopiridina je pirolo[3,2-b]piridin grupa, pirolo[3,2-c]piridin grupa, pirolo[2,3-c]piridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa; jezro pirolopiridina je po izboru supstituisano u položaju 4, 5, 6 i/ili 7 ugljenika, na primer na ugljeniku u položaju 5, jednim ili više supstitenata X, koji mogu biti isti ili različiti, na primer jednim supstituentom X, odabranim od atom halogena, na primer atoma hlora ili atoma fluora, i d-d fluoralkil grupa, na primer trifluormetil grupa, ili aril, na primer fenil.
[0009] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmeti pronalaska, četvrtu podgrupu jedinjenja čine jedinjenja u kojima jezgro pirolopiridina je pirolo[3,2-b]piridin grupa, pirolo[3,2-c]piridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa; jezgro pirolopiridina je po izboru supstituisano na ugljeniku u položaju 4, 5, 6 i/ili 7 jednim ili više supstitenata X koji mogu biti isti ili različiti, odabranim od atoma halogena i d-d - alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-d -alkilen, d-d -fluoralkil, d-C6-alkoksil, d-d -fluoralkoksil, cijano, C(O) NR^z, nitro, NR^z, d-d -tioalkil, -S(O)- C^Ce -alkil, - S(0)2- d-C6 -alkil, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5ili aril grupa, aril je po izboru supstituisan jednim ili više supstitenata odabranim od halogena i d-C6 -alkil, d-d- - cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-d -alkilen, d-C6-fluoralkil, d-C6-alkoksil, C1-C6-fluoralkoksil, nitro ili cijano grupe; R1i R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili d-C6 -alkil, C3-d -cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-d -alkilen, aril- CrC6 -alkilen ili aril grupa; ili R1i R2zajedno formiraju, sa atomom aztoa za koji su vezani, azetidin, pirolidin.piperidin, azepin morfolin, tiomorfolin, piperazin ili homopiperazin grupu, ova grupa je po izboru supstituisana sa d-C6 -alkil, d-d -cikloalkil, d-d -cikloalkil- d-d -alkilen, aril- d-C6 -alkilen ili aril grupom; R3i R4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili d-C6-alkil, aril-C1-C6-alkilen ili aril grupa; R5 je d-C6-a'kil ili aril grupa.
[0010] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmeti pronalaska, peta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojimaZuZ2, Z3, Z4i Z5 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena, na primer atom fluora.
[0011] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmeti pronalaska, šestu podgrupu jedinjenja čine jedinjenja u kojima W je odabrano od indolinil, indolil, izoindoiil, izoindolinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotiofenil, dihidrobenzotiofenil, benzoksazolil, dihidrobenzoksazolinil, isobenzofuranil, dihidroisobenzofuranil, benzimidazolil, dihidrobenzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, isobenzotiazolil, dihidroisobenzotiazolil, benzotriazolil, hinolil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzoksazinil, dihidrobenzoksazinil, benzotiazinil, dihidrobenzotiazinil, cinolinil, hinazolinil, dihidrohinazolinil, tetrahidrohinazolinil, hinoksalinil, dihidrohinoksalinil, tetrahidrohinoksalinil, flalazinil, dihidroftalazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidrobenz[b]azepinil, tetrahidrobenz[c]azepinil, tetrahidrobenz[d]azepinil, tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepinil, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinil, tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepinil ili tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinil grupe; atom(i) ugljenika i/ili azota date grupe W je (su) po izboru supstituisan(i) kao što je definisano u opštoj formuli (I).
[0012] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmeti pronalaska, sedma podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima W predstavlja kondenzovanu bicikličnu grupu formule:
vezanu za atom azota na položajimaa 1,2,3 ili 4;
A predstavlja 5- do 7-člani heterocikl koji sadrži jedan do heteroatoma odabrana od O, S i N; i W je odabran od indolil, benzimidazolil, tetrahidrohinolil, hinolil i benzotiazolil grupa; i/ili atom(i) ugljenika u A je (su) po izboru supstituisan(i) jednom ili više grupa odabranih od atoma vodonika i C^Ce-alkil, na primer metil, ili okso grupa;
i/ili atom(i) azota u A je (su) po izboru supstituisan(i) sa R$kada je azot susedan atomu ugljenika supstituisan okso grupom, ili sa R7u drugim slučajevima;
R6 predstavlja atom vodonika;
R7 predstavlja atom vodonika ili C^Ce-alkil grupu, na primer metil.
[0013] Jedinjenja u kojima n, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 i W su kao što je prethodno definisano u podgrupama jedinjenja opšte formule (I), obrazuju osmu podgrupu.
[0014] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmeti pronalaska, deveta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima: n je 0, 1, 2 ili 3; jezgro pirolopiridina je pirolo[3,2-b]piridin grupa, pirolo[3,2-c]piridin grupa, pirolo[2,3-cjpiridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa; jezgro pirolopiridina je po izboru supstituisan na ugljeniku u poližaju 4, 5, 6 i/ili 7 jednim ili više supstitenata X, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od atoma halogena i Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, Ci-C6-fluoralkil, d-Ce-alkoksil, Ci-C6-fluoralkoksil, cijano, C(O) HRyR2, nitro, NF^Rz, d-d-tioalkil, -S(O)- d-d-alkil, -S(0)2- d-d-alkil, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02Rsili aril grupa, aril je po izboru supstituisan jednim ili više supstitenata odabranih od atoma halogen i d-d-alkil, d-d-cikloalkil, d-d-cikloalkil- d-d-alkilen, d-d-fluoralkil, d-d-alkoksil, Ci-d-fluoralkoksil, nitro ili cijano grupa; Z1f Z2, Z3, Z4 i Z5su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena ili d-d-alkil, d-d-cikloalkil, d-d-cikloalkil- d-d-alkilen, d-C6-fluoralkil, d-d-alkoksil, Ci-d-fluoralkoksil, cijano, C(O) NR,^, nitro, NRiR2, Ci-C6-tioalkil, -S(O)- Ci-C6-alkil, -S(0)2-Ci-Ce-alkil, S02NR, R2, NR3COR4, NR3S02R5, aril- Ci-C6-alkilen ili aril grupa, aril i aril-Ci-C6-alkilen je po izboru supstituisan jednim ili više supstitenata odabranih od halogena i d-d-alkil, d-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-C3-alkilen, Ci-C6-fluoralkil, d-d-alkoksil, Ci-C6-fluoralkoksil, nitro ili cijano grupa; Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci-C6-alkil, d-d-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-C3-alkilen, aril- d-C6-alkilen ili aril grupa; ili Rii R2zajedno formiraju, sa atomom azotom za koji su vezani, azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin ili homopiperazin grupa, ova grupa je po izboru supstituisan sa d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- Ci-C3-alkilen, aril- Ci-C6-alkilen ili aril grupom; R3i R4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci-d-alkil ili aril grupa;
R5predstavlja Ci-d-alkil, aril- d-C6-alkilen ili aril grupa;
W predstavlja kondenzovanu biciklinu grupu formule:
vezanu za atom azota na položajima 1, 2, 3 ili 4;
A predstavlja 5- do 7-člani heterocikl koji sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od O, SiN;
atom(i) ugljenika u A je (su) being po izboru supstituisan jednom ili više grupa odabranih od atom vodonika i Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- Ci-C3-alkilen, d-C6 -
fluoralkil, aril, aril- d-Ce -alkilen, okso ili tio grupa; atom(i) azota u A je (su) po izboru supstituisan sa R6kada je azot susedan atomu ugljenika, supstituisan sa okso grupa, ili sa R7u dugim slučajevima;
Repredstavlja atom vodonika ili d-d -alkil, d-d -cikloalkil, d-d -cikloalkil- d-d - alkilen, d-d -fluoralkil, aril- d-d -alkilen ili aril grupu;
R7predstavlja atom vodonika ili d-d -alkil, C3-C7-cikloalkil, d-C7 -cikloalkil- d-d - alkilen, d-d-fluoralkil, aril- d-d-alkilen, d-d -alkil-C(O)-, d-d -cikloalkil- d-d - alkilen-(CO)-, d-d -fluoralkil-C(O)-, d-d -cikloalkil-C(O)-, aril-C(O)-, aril-d-d-alkilen-C(O)-, d-d-alkil-S(0)z-, d-d-fluoralkil-S(0)2-, C3-d-cikloalkil-S(0)2-, d-d- cikloalkil-d-d -alkilen-S(0)2-, aril-S(0)2- ili aril- d-d -alkilen-S(0)2- ili aril grupu,
uz uslov da
kada Z1fZ2, Z3, Z4i Z5 istovremeno predstavljaju atome vodonika i kada je jezgro pirolopiridina po izboru supstituisan pirolo[3,2-b]piridin, onda nje 2 ili 3.
[0015] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmeti pronalaska, možemo pomenuti sledeća jedinjenja : N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid ; N-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid ; N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-hlor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid ; N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid ; N-(2-metil-1H-benzotiazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid ; N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid ; N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-fenil-1 -[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid ; N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ; N-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ; N-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinol-7-il)-1 -[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(hinol-7-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(fenilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ; N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(feniletil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksarnid ; N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksam ; N-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,^ karboksamid ;
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluormetil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-trifluormetil-1 -[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluormetil-1-t(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-fluor-1 -[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksamid ;
N-(1-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluormetil-1 -[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid ; N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid ;
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-1 -(fenil)-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid .
[0016] Od jedinjenja opšte formule (I) koja su predmetni pronalaska, podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja opšte formule (I')
u kojoj
nje 1, 2 ili 3;
jezgro pirolopiridina je pirolo[3,2-b]piridin grupa, pirolo[3,2-c]piridin grupa, pirolo[2,3-cjpiridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa;
jezgro pirolopiridina je po izboru supstituisano na ugljeniku u položaju 4, 5, 6 i/ili 7 jednim ili više supstitenata X, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od halogena atom i d-d-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-d -alkilen, Ci-C6-fluoralkil, C-rC6-alkoksil, C,-C6-fluoarlkoksil, cijano, C(O) NR, R2, nitro, NRiR2, CrC6-tioalkil, -S(O)- Ci-C6-alkil, - S(0)2- Ci-C6 -alkil, S02NR^z, NR3COR4, NR3S02R5ili aril grupa, aril je po izboru supstituisan jednim ili više supstitenata odabranih od halogen i d-d-alkil, C3-C7- cikloalkil, C3-C7 -cikloalkil- CrC3-alkilen, d-C6-fluoralkil, d-d-alkoksil, d-d-fluoralkoksil, nitro ili cijano grupa;
Zl Z2, Z3, Z4i Z5su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena ili d-d-alkil, C3-d -cikloalkil, d-d-cikloalkil- d-d -alkilen, d-d-fluoralkil, Ci-d-alkoksil, C1-d-fluoralkoksil, cijano, C(0)NR1R2, nitro, NR^, d-Ce-tioalkil, -S(O)-Ci-d-alkil, - S(0)2- d-d-alkil, S02NR^, NR3COR4, NR3S02R5, aril- d-d-alkilen ili aril grupa, aril i aril- d-d-alkilen je po izboru supstituisan jednim ili više supstitenata odabranim od halogena i CrCe-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- d-C3-alkilen, d-d-fluoralkil, Crd-alkoksil, d-d-fluoralkoksil, nitro ili cijano grupa;
Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili d-d-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- Ci-C3-alkilen, aril- d-d-alkilen ili aril grupa; iliR,i R2zajedno formiraju, sa atomom azotom za koji su vezani, azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin ili homopiperazin grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa CrCe-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- CrC3 -alkilen, aril- CrC6-alkilen ili aril grupa;
R3i R4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili CrC6-alkil, aril- Ci-C6-alkilen ili aril grupa;
R5 predstavlja Ci-C6-alkil ili aril grupu;
W predstavlja kondenzovanu bicikličnu grupu formule:
vezanu za atom azota na položajima 1,2,3 ili 4;
A predstavlja 5- to 7-člani heterocikl koji sadrži jedan do tri heteroatoma odabrana od O, S i N; atom(i) ugljenika u A su po izboru supstituisan jednom ili više grupa odabranih od atoma vodonika i CrC6-alkil, C3-C7cikloalkil, C3-C7-cikloalkil- Ci-C3-alkilen, d-d-fluoralkil, aril, aril- Ci-C6-alkilen, okso ili tio grupe;
atom(i) azota u A su po izboru supstituisani sa R6kada je zato koji se susedan atomu ugljenika supstituisan okso grupom, ili sa R7u drugim slučajevima;
R6predstavlja atom vodonika ili Crd-alkil, d-d -cikloalkil, d-d -cikloalkil- d-d - alkilen, d-Ce-fluoralkil, aril- d-d-alkilen ili aril grupu;
R7 predstavlja atom vodonika ili d-d-alkil, d-d -cikloalkil, C3-d -cikloalkil- d-d - alkilen, d-d -fluoralkil, aril- d-d -alkilen, d-d-alkil-C(O)-, C3-C7-cikloalkil- d-d - alkilen-(CO)-, d-d-fluoralkil-C(O)-, d-d -cikloalkil-C(O)-, aril-C(O)-, aril- d-C6-alkilen-C(O)-, d-d-alkil-S(0)2-, d-d -fluoralkil-S(0)2-, d-d -cikloalkil-S(0)2-, C3-C7- cikloalkil- d-d -alkilen-S(0)2-, aril-S(0)2- ili aril- Crd-alkilen-S(0)2- ili aril grupu.
[0017] Od jedinjenja opšte formule (I') koja su predmeti pronalaska, prva podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima n je 1 ili 2.
[0018] Od jedinjenja opšte formule (I') koja su predmeti pronalaska, druga podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima jezgro pirolopiridina je pirolo[2,3-c]piridin
grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa po izboru supstituisana na atomu u položaju 4, 5, 6 i/ili 7 jednim ili više supstitenata X, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od atoma vodonika ili halogena, na primer fluora, broma ili hlora, ili CrC6-alkil grupa, na primer metil, propil, izsopropil, sek-butil, a terc-butil ili pentil, C3-C7-cikloalkil, na primer, ciklopentil ili
cikloheksil, d-d -fluoralkil, na primer trifluormetil grupa, d-d -alkoksil, na primer metoksi ili ethoksi, Ci-C6-fluoralkoksil, na primer trifluormetoksi grupa, nitro, NR-,R2, d-C6-tioalkil, na primer tiometil, -S(O)- d-d -alkil, -S(0)2- d-d -alkil, na primer -S(0)2-CH3, ili aril, na primer fenil; Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodinika.
[0019] Od jedinjenja opšte formule (I') koja su predmeti pronalaska, treća podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima jezgro pirolopiridina je pirolo[2,3-c]piridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa po izboru supstituisan na ugljeniku u položaju 4, 5, 6 i/ili 7, na primer na ugljeniku u položaju 5, jednim ili više supstitenata X, koji mogu biti isti ili različiti, na primer jednim supstituentom X, odabranim od atoma halogena, na primer atom hlora ili fluora, ili d-d -fluoralkil grupa, na primer, trifluormetil grupa.
[0020] Od jedinjenja opšte formule (I') koja su predmeti pronalaska, četvrta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima Z1p Z2, Z3, Z4i Z5su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena, na primer atom fluora.
[0021] Od jedinjenja opšte formule (I') koja su predmeti pronalaska, peta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima W je odabran od indolinil, indolil, izoindolil, izoindolinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotiofenil, dihidrobenzotiofenil, benzoksazolil, dihidrobenzoksazolinil, izobenzofuranil, dihidroisobenzofuranil, benzimidazolil, dihidrobenzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, izsobenzotiazolil, dihidroisobenzotiazolil, benzotriazolil, hinolil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzoksazinil, dihidrobenzoksazinil, benzotiazinil, dihidrobenzotiazinil, cinolinil, hinazolinil, dihidrohinazolinil, tetrahidrohinazolinil, hinoksalinil, dihidrohinoksalinil, tetrahidrohinoksalinil, ftalazinil, dihidroftalazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidrobenz[b]azepinil, tetrahidrobenz[c]azepinil, tetrahidrobenz[d]azepinil, tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepinil, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinil, tetrahidro-benzo[b][1,4]oksazepinil ili tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinil; atom(i) ugljenika i/ili azota u datoj grupi VV je (su) po izboru supstituisan(i) kao što je definisano u opštoj formuli (I).
[0022] Od jedinjenja opšte formule (I') koja su predmeti pronalaska, šesta podgrupa jedinjenja sastoji se od jedinjenja u kojima W predstavlja kondenzovanu bicikličnu grupu formule:
vezanu za atom vodonika na položajima 1, 2, 3 ili 4;
A predstavlja 5- do 7-člani heterocikl koji sadrži jedan do tri heteroatoma odabranih od O, S ili N;
i W je odabran od indolil, benzimidazolil, dihidrohinolil, hinolil i benzotiazolil grupa; i/ili atom(i) ugljenika u A je (su) po izboru supstituisan(i) jednom ili više grupa odabranih od atoma vodonika i CrC6-alkil grupe, na primer metil; i/ili atom(i) azota u A je (su) po izboru supstituisan(i) sa R7;
R7predstavlja atom vodonika ili Ci-C6-alkil grupu, na primer metil.
[0023] Jedinjenja u kojima n, X, Zi, Z2, Z3, Z4, Z5i W su svi kao stoje prethodno definsano u podgrupama jedinjenja opšte formule (I') formiraju sedmu podgrupu.
[0024] U skladu sa predmetnim pronalaskom, primenjuju se sledeća značenja: Ct-Cz u kojima t i z može da ima vrednosti od 1 do 7: ugljenični lanac može da sadrži od t do z atoma ugljenika, na primer C1-C3je ugljenični lanac koji može da sadrži od 1 do 3 atoma ugljenika; alkil: zasićena, linearna ili račvasta alifatična grupa. Primeri koje možemo pomenuti su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil, itd. grupe; alkilen: zasićena, linearna ili račvasta dvovalentna alkil grupa, na primer, Ci-C3- alkilen grupa predstavlja linearan ili račvast dvovalentni ugljenikčni lanac od 1 so 3 atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, 1-metiletilen ili propilen; cikloalkil: ciklična ugljenična grupa. Primeri koje možemo pomenuti su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd. grupe; fluoralkil: alkil grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika supstituisano atomom fluora;
alkoksi: -O-alkil radikal u kojem je alkil grupa kao što je prethodno definisano;
fluoralkoksi: alkoksi grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika supstituisano atomom fluora;
tioalkil: -S-alkil radikal u kojem je alkil grupa kao što je prethodno definisano; aril: ciklična aromatična grupa koja sadrži između 6 i 10 atoma ugljenika. Primeri aril grupa koje možemo pomenuti su fenil i naftil grupe;
heterocikl: zasićena, delimično nezasićena ili aromatična 5- to 7-člana ciklična grupa koja sadrži jedan do tri heteroatom odabrana od O, S i N;
halogen atom: fluor, hlor, brom ili jod;
"okso" označava " 0";
"tio" označava "-S".
[0025] Jedinjenja formulvv (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma. Tako, mogu se javiti u obliku enantiomera ili dijastereoizomera. Ovi enantiomeri i dijastereoizomeri, i takođe njihove smeše, uključujući racemske smeše, čine dao pronalaska.
[0026] Jedinjenja of formula (I) mogu da budu i u obliku adicionih soli baza ili kiselina. Ove adicione soli takođe čine deo pronalaska.
Ove soli se pogodno dobijaju sa farmaceutski prihvatljivim kiselinam, ali soli drugih kiselina koje su korisne, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I) takođe čine deo pronalaska.
[0027] Jedinjenja opšte formule (I) mogu da budu i u obliku hidrata ili solvata, tj. u obliku asiocijata ili kombinacija sa jednim ili više molekula vode ili sa drugim rastvaračem. Ovi hidrati i solvati takođe čine deo pronalaska. U tekstu koji sledi, izraz "odlazeća grupa" označava grupu koja može da bude lako otcepljena od molekula cepanjem heterolitičke veze, uz gubitak elektronskog para. Ova grupa se tako može lako zameniti drugom grupom, na primer tokom reakcije supstitucije. Ove odlazeće grupe su, na primer, halogene ili an aktivirane hidroksilne grupe kao što je metanesulfonat, benzenesulfonat, p-toluenesulfonat, triflate, acetat, itd. Primeri odlazećih grupa i reference za njihovo dobijanje date su "Advances in Organic Chemistrv", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
[0028] U skladu sa pronalaskom, jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti prema postupku ilustrovanom u Šemi 1 u daljem tekstu.
Prema šemi 1, jedinjenja opšte formule (IV) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (II) u kojem X je kao što je definisano u opštoj formuli (I) prethodno dato, i B predstavlja C,- Ce -alkoksil ili hidroksil grupu, sa jedinjenjem opšte formule (III), gde Zi, Z2, Z3, Z4, Z5i n su kao što je prethodno definisano u opštoj formuli (I) i R' predstavlja odlazeću grupu ili hidroksil grupu kada nje 1, 2 ili 3 ili R' predstavlja odlazeću grupu kada nje 0.
Kada je jedinjenje opšte formule (III) definisano tako da n je 1, 2 ili 3 i R' predstavlja odlazeću grupu kao što je atom broma ili joda, reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum karbonat, u polarnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, dimetil sulfoksid ili aceton (n=1:Kolasa T., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5 (3) 507, n=2: Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25(1), 1).
[0029] Kada je jedinjenje opšte formule (III) definisano tako da n je 1, 2 ili 3 i R' predstavlja hidroksilnu grupu, jedinjenja opšte formule (IV) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (II) sa jedinjenjem opšte formule (III) u prisustvu fosfina kao što je trifenilfosfin i reaggensa kao što je dietil azodikarboksilat u rastvoru sa rasstvaračem kao što je dihlormetan ili tetrahidrofuran (O. Mitsunobu, Svnthesis, 1981,1-28).
[0030] Kada je jedinjenje opšte formule (III) definisano tako da n je 0, R' predstavlja odlazeću grupu kao što je atom hlora, broma ili joda i reakcija se može izvesti na temperaturi između 80° C i 250° C, u prisustvu katalizatora baziranog na bakru kao što je bakar bromid ili bakar oksid i takođe u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat (Murakami Y., Chem. Pharm. Buli., 1995, 43 (8), 1281). Umereniji uslovi opisani u S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002,124,11684 se tkaođe mogu primeniti.
[0031] U skladu sa pronalaskom, jedinjenja opšte formule (IV) gde B predstavlja Ci-C6- alkoksil grupu mogu se konvertovati jedinjenja opšte formule (IV) gde B predstavlja hidroksilnu grupu prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku, na primer u prisustvu baze kao što je natrijum hidroksid u rastvaraču kao što je metanol ili etanol.
[0031] U skladu sa pronalaskom, jedinjenja opšte formule (IV) gde B predstavlja hidroksilnu grupu mogu se konvertovati u jedinjenja opšte formule (IV) gde B predstavlja Ci- C6 -alkoksil grupa prema postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku, na primer u prisustvu kiseline kao što je sumporna kiselina u rastvaraču kao što je metanol ili etanol. U slučaju jedinjenja opšte formule (IV), gde B predstavlja C-,- C6 -alkoksil grupua, jedinjenje opšte formule (I) može se dobiti reakcijom jedinjenja opšte formule (IV), kao što je prethodno definisano, sa amidom jedinjenja opšte formule (V), gde W je kao što je definisano u opštoj formula (I), na tački refluksovanja rastvarača kao što je toluene. Aluminjum amid jedinjenja opšte formule (V) je dobijen prvo reakcijom trimetilaluminijuma sa aminima opšte formule (V). u slučaju jedinjenja opšte formule (IV), gde B predstavlja hidroksilnu grupu, karboksilna funkcionalna grupa se može prethodno koncertovati u halogenid (halid) kiseline kao što je hlorid kiseline dejstvom tionil hlorida, temperaturi refluksovanja rastvarača kao što je dihlormetan ili dihloretan. Jedinjenje opšte formule (I) je zatim dobijeno reakcijom jedinjenja opšte formule (IV), gde B predstavlja atom hlora, sa jedinjenjem opšte formule (V), u prisustvu baze kao što je trietilamin ili natrijum karbonat.
[0092] Alternativno, jedinjenja opšte formule (IV), gde B predstavlja hidroksilnu grupu, mogu se kuplovati sa jedinjenjima opšte formule (V) u prisustvu agensa za kuplovanje kao što je dialkil karbodiimid, benzotriazol-l-iloksitris(pirolidinofosfonium) heksafluorfosfat, dietil cijanofosfonat ili bilo koji drugi agens za kuplovanje koji je pozant prosečnom stručnjaku, u prisustvu baze kao što je trietilamin, u rastvaraču kao što je dimetilformamid.
[0032] U šemi 1, jedinjenja formula (II), (III) i (V) i drugi agensi, kada postupak za njihovo dobijanje nije opisan, su komercijalno dostupni, opisani u literaturi ili priremljeni analogno brojnim postupcima opisanim u literaturi (M. Nazare et al Angew Chem Int Ed 2004, 43(34), 4526-4528; P. M. Fresneda et al Tetrahedron Lett 2000, 41(24), 4777-4780; M. H. Fisher et al J Heterociklic Chem 1969, 6, 775; B. Frydman et al J Am Chem Soc 1965, 87, 3530; L. N. Yakhontov Tetrahedron Lett 1969, 1909; G. P. Fagan et al J Med Chem 1988 31(5), 944; OSI Pharmaceuticals VVO2004104001; VVO03049702; U.S. Pat. No. 149,367; VVO03068749, US20050131012, na primer).
[0033] Jedinjenja opšte formule (II), (IV) ili (I), gde X predstavlja n alkil grupa, mogu se dobiti reakcionom kuplovanja, katalizovanu meemtalom kao što je paladijum ili gvožđe, izvedenoj ne odgovarajućim jedinjenjima opšte formule (II), (IV) ili (I), gde X predstavlja atom halogena, na primer hlor, na primer u prisustvu alkilmagnezijum halida ili alkilzink halida prema postupcima koji su opisani u literaturi (A. Furstner et al J Am Chem Soc 2002, 124(46), 13856; G. Oueguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892 na primer) ili su poznati prosečnom stručnjaku.
[0034] Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (I), gde X,Z,,Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju cijano grupu ili aril, mogu se dobiti reakcijom kuplovanja, katalizovanu metalom kao što je paladijum, koa je izvedena na odgovarajućim jedinjenjima opšte formule (II), (IV) ili (I), gde X, Zi, Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju, na primer, atom broma, u prisustvu trimetilsilil cijanida ili arilboroniske kiseline, ili drugim postupcima koji su opisani u literaturi ili su poznati prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opšte formule (I), (II) i (IV), gde X, Z1fZ2, Z3, Z4 i/ili Z5predstavljaju NR1R2, NR3COR4ili NR3S02R5grupu, mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja opšte formule (I), (II) i (IV), gde X, Z1p Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju, na primer, atom broma, preko reakcije kuplovanja, amina, amida ili sulfonamida u prisustvu baze, fosfina i paladijum-baziranog katalizatora, prema postupcima koji su poznati u literaturi ili koji su poznati prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (I), gde X, Z1tZ2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju C(O) NRiR2grupu, mogu se dobiti od corresponding jedinjenja opšte formule (II), (IV) ili (I), gde X, Zl Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavlja cijano grupu, prema postupcima koji su poznati u literaturi ili koji su poznati prosečnom stručnjaku.
[0098] Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (I), gde X, Z1fZ2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju - S(0)-alkil ili -S(0)2-alkil grupu, mogu se dobiti oksidacijom odgovarajućih jedinjenja opšte formule (II), (IV) ili (I), gde X,Z,,Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavlja Ci-C6-tioalkil grupu, prema postupcima koji su poznati u literaturi ili koji su poznati prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (I), gde X, Zu Z2, Z3, Z4 i/ili Z5predstavljaju NR.,R2, NR3COR4 ili NR3SO2R5grupu, mogu se dobiti od corresponding jedinjenja opšte formule (II), (IV) ili (I), gde X, Z1p Z2, Z3, Z4i/ili Z5predstavlja nitro grupa, na primer redukcijom, pa zatim acilovanjem ili sulfonilacijom, prema postupcima koji su poznati u literaturi ili koji su poznati prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opšte formule (II), (IV) i (I), gde X, Z1tZ2, Z3, Z4i/ili Z5predstavljaju S02NRtR2grupu, mogu se dobiti prema načinu koji je analogan onom opisanim u Pharmazie 1990, 45, 346, ili prema postupcima koji su poznati u literaturi ili koji su poznati prosečnom stručnjaku. Jedinjenja opšte formule (I) gde R7predstavlja atom vodonika mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (I) gde, na primer, R7predstavlja fenilmetil grupu, hidrogenizacijom u prisustvu katalizatora baziranog na paladijumu, ili prema postupcima koji su poznati u literaturi ili koji su poznati prosečnom stručnjaku.
[0035] Primeri koji slede opisuju dobijanje određenih jedinjenja u skladu sa pronalaskom. Ovi primeri nisu ograničavajući i služe samo da ilustruju predmetni pronalazak. Brojevi jedinjenja dati kao primeri odnose se na one date u Tabeli 1. Elementalne muikroanalize, LC-MS (tečna hromatografija kupolovana sa masenom spektromerijom) analize i IR ili NMR spektri potvrđuju strukture dobijenih jedinjenja.
PRIMER 1
Jedinjenje 1
N-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2- karboksamid
1.1 etil 3-(3-nitropiridin-4-il)-2-oksopropionat
[0036] 3.1 g (22.44 mmol) 4-metil-3-nitropiridina i 16.39 g (112.22 mmol) etil oksalata je dodato u trogrli balon sa okruglim dnom od 100 ml, opremljenim sa magnetnom mešalicom i održavan pod atmosferom azota. U reakcioni medijum je dodato 3.69 ml (24.69 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undek-7-ena uz mešanje na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim razblažena smešom etil acetata (150 ml), vode (100 ml) i sirćetne kiseline (4 ml), smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa 100 ml vode, sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida , osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirov reakcioni proizvod je zatim triturisan iz pentana, profiltriran i zatim zagrevan u petrol etru, profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom. Ovako je izolovano 3.9 g (16.37 mmol) proizvoda, i u sledećem koraku je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja .
[0103] 1H NMR (CDCI3), [6] (ppm): 9.4 (s, 1H); 8.9 (d, 1H); 7.4 (d, 1H) 4.65 (s, 2H); 4.5 (q, 2H);1.4(t, 3H).
1.2 etil 1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0037] Metod A: U rastvor 3.9 g (16.37 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 1.1 u 140 ml etanola i 60 ml tetrahidrofurana u jednoj porciji dodato je 60 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 5.48 g (98.2 mmol) praha gvožđa. Reakciona smeša je zatim mešana uz refluksovanje 2 h. Ohlađeni rastvor je profiltriran krozCelite,koji j nekoliko puta ispran etil acetatom. Posle koncentrovanja filtrata pod sniženim pritiskom, ostatku su dodata voda i etil acetat i organska faza je isparana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušena izand natrijum sulfata. Izolovan je prvi prinos od 0.7 g (3.68 mmol) proizvoda. Vodena faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatku je dodat vrući etil acetat, talog je profiltriran i filtrat je ponovo koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografiji na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom heptana i etil acetata. Dobijeno je još 0.7 g (3.68 mmol) proizvoda.
[0038] Metod B: U rastvor 0.25 g (1.05 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 1.1 u 10 ml etanola dodato je 0.11 g (0.1 mmol) 10% paladijuma-na-ugljenku. Reakciona smeša je hidrogenziovana pod pritiskom od 30 psi tokom 2 h 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle filtracije kroz filter od sinterovanog stakla, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni sirov reakcioni proizvod je rekristalisan iz etanola dajući 0.08 g (0.42 mmol) proizvoda.
[0039] 1H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 8.9 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 7.7 (dd, 1H); 7.2 (d, 1H); 4.4 (q, 2H); 1.4 (t, 3H).
1.3 etil 1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0040] U rastvor 2 g (10.52 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 1.2 u 105 ml suvog tetrahidrofurana, u inertnoj atmosferi, redom je dodato, uz mešanje, 2.03 g (15.77 mmol) 3-fluorbenzil alkohola i zatim 4.17 g (15.77 mmol) trifenilfosfina. 2.83 g (15.77 mmol) dietil azodikarboksilata je zatim u kapima dodato na 0° C. Reakciona smeša je zatim mešana 20 h na sobnoj temperaturi, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno uzastopnim hromatografijama na koloni od silika gela, eluiranjem sa smešom heptana i etil acetata. Izolovano je 1.9 g (6.37 mmol) proizvoda. 1H NMR (CDCI3), [5] (ppm): 8.8 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.1 (m, 1H); 6.85 (m, 2H); 6.65 (m, 1H); 5.8 (s, 2H); 4.3 (q, 2H); 1.3 (t, 3H).
1.4 N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2- karboksamid
(jedinjenje 1)
[0041] Rastvor 0.29 g (2.01 mmol) 5-amino-1-metilindola u 10 ml suvog toluena je dodat, bez zagrevanja, pod argonom i uz mešanje na magnetnoj mešalici, u rastvor 1.68 ml (3.35 mmol) trimetilaluminijuma u 5 ml suvog toluena. Reakcioni medijum je održavan na 50 C, tokom 15 minuta. Zatim je polako dodato 0.5 g (1.68 mmol) estra dobijenog u koraku 1.3 rastvorenog je u 15 ml toluena i smeša je refluksovana 20 h. U ohlađeni rastvor dodat je led, razblažena hlorovodonična kiselina i zatim etil acetat. Nerastvorni materijal je sakupljen i dodat u rastvor dihlormetana i natrijum hidroksida. Organska faza je isprana vodom, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluiranjem sa smešom dihlormetan i etil acetat. Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan petrol etrom, profiltriran i osušen pod sniženim pritiskom. Izolovano je 0.385 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 213-214.5[deg.] C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 10.45 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.3 (m, 5H); 7.0 (m, 3H); 6.4 (d, 1H); 5.95 (s, 2H); 3.75 (s, 3H).
PRIMER 2
Jedinjenje 2
N-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
2.1 etil 3-(2-fluor-5-nitro-4-piridil)-2-oksopropionat
[0042] 2 g (12.81 mmol) 2-fluor-4-metil-5-nitropiridina i 9.36 g (32.03 mmol) etil oksalata dodato je u trogrli balon sa okruglim dnom od 100 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom i u atmosferi azota. Zatim je u reakcioni medijum dodato 2.11 ml (14.09 mmol) 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]undek-7- ena koji je mešan na sobnoj temperaturi . Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Smeša etil acetata (100 ml), vode (40 ml) i sirćetne kiseline (2 ml) je zatim dodata. Smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa 100 ml vode i sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida , osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom heptana i etil acetata. Ovako je izolovano 1.53 g
proizvoda, i koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 8.9 (s, 1H); 7.9 (s, 1H); 6.7 (s, 1H); 4.7 (s, OH); 4.3 (q, 2H); 1.3 (t, 3H); pretežno keto-enolni oblik.
2.2 etil 5-fluor-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0042] U rastvor 0.6 g (2.34 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 2.1 u 30 ml etanola i 15 ml tetrahidrofurana dodato je u jednoj prociji 15 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 0.39 g (7.03 mmol) praha gvožđa. Reakciona smeša je zatim mešana na refluksu toko 3 h. Ohlađeni rastvor j e profiltriran krozCelitei filtrat je nekoliko puta ispran metanolom. Posle koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatku su dodati etil acetat i voda. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i kombinovane organske faze su iosprane sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i zatim osušene iznad natrijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.43 g (2.06 mmol) proizvoda, i koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. <1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 12.5 (s, NH); 8.5 (s, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 4.4 (q, 2H); 1.35 (t, 3H).
2.3 etil 5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0043] U rastvor 0.4 g (1.92 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 2.2 u 20 ml suvog tetrahidrofurana, u inertnoj atmosferi, uz mešanje redom je dodato, 0.37 g (2.88 mmol) 3-fluorbenzil alkohola i zatim 0.76 g (2.88 mmol) trifenilfosfina. Zatim je dodato 0.52 g (2.88 mmol) dietil azodikarboksilata u kapima na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana 20 h na sobnoj temperaturi, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćano hromatografijom na silika gel koloni gel, eluiranjem sa smešom n-pentana i etra. Izolovano je 0.49 g (1.55 mmol) proizvoda, i koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0044] 1H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 8.7 (s, 1H); 8.5-7.1 (m, 6H); 5.9 (s, 2H); 4.3 (q, 2H); 1.25 (t, 3H).
2.4 N-(1-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3- c]piridin-2-karboksamid (jedinjenje 2)
[0046] 0.3 g (2.05 mmol) 5-amino-1-metilbenzimidazola i 10 ml suvog toluena je dodato, u atmosferi azota, u trogrii balon sa okruglim dnom od 100 ml ohlađen na 0°C. i opremljen sa magnetnom mešalicom. Zatim je u ovaj rastvor pažljivo dodato 1.58 ml (3.16 mmol) 2M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu. Dobijena reakciona smeša je održavana u atmosferi azota i mešana, dok je temperatura polako podizana do 70°C. Rastvor 0.5 g (1.58 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 2.3 u 10 ml suvog toluena je zatim dodat u kapima tokom 5 minuta, iz kapalice. Reakciona smeša je zatim refluksovana 2 h. Zatim je u rastvor ohlađen na 0°C dodato 10 ml 1 N hlorovodonične kiseline i 20 ml smeše led-voda. Posle mešanja od 1 h na sobnoj temperaturi, formirani talog je profiltriran, ispran vodom, osušen pod sniženim pritiskom i rekristalisan iz izopropanola. Očekivani proizvod je izolovan u obliku žute čvrste supstance.
Tačka topljenja: 279-281 "C.
1H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 10.6 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.35 (m, 3H); 6.99 (m, 3H); 5.9 (s, 2H); 3.9 (s, 3H).
PRIMER 3
Jedinjenje 3
N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-hlor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
3.1 etil 3-(2-hlor-5-nitro-4-piridil)-2-oksopropionat
[0047] 1 g (5.79 mmol) 2-hlor-4-metil-5-nitropiridina i 4.23 g (28.94 mmol) etil oksalata je dodat, pod azotom, u trogrli balon sa okruglim dnom od 100 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom. 0.96 ml (6.4 mmol) 1,8- diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena je zatim dodato reakcioni medijum koji je mešan na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, i zatim razblažena sa smešom etil acetata (40 ml), vode (30 ml) i sirćetne kiseline (1 ml). Smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa 100 ml vode, sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida , osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni gel, eluiranjem sa smešom heptana i etil acetata. Ovako je izolovano 1.33 g (4.87 mmol) očekivanog proizvoda u obliku ružičastog praha.
3.2 etil 5-hlor-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0048] U rastvor 1.5 g (5.5 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 3.1 u 50 ml etanola i 25 ml tetrahidrofurana je u jednoj porciji dodato u 25 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 0.92 g (16.5 mmol) praha gvožđa. Reakciona smeša je zatim mešana uz refluksovanje 3 h. Ohlađeni rastvor je profiltriran krozCelite,filtrate je ekstrahovan etil acetatom i kombinovane organske faze su isprane sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i zatim osušene iznad natrijum sulfata, profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćan hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom n-heptana i etil acetata. Dobijeno je 0.98 g (4.36 mmol) očekivanog proizvoda u obliku belog praha.
[0123] 1H NMR (CDCI3), [5] (ppm): 9.25 (s, NH); 8.75 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 4.5 (q, 2H);1.4 (t, 3H).
3.3 etil 5-hlor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0049] U rastvor 0.25 g (1.11 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 3.2, u 10 ml suvog tetrahidrofurana, u inertnoj atmosferi, uz mešanje redom je dodato: 0.21 g (1.67 mmol) 3-fluorbenzil alkohola i then 0.44 g (1.67 mmol) trifenilfosfina. 0.3 g (1.67 mmol) dietil azodikarboksilata je dodato u kapima na 0"C. Reakciona smeša je zatim mešana 20 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni gel, eluiranjem sa smešom n-heptana i etil acetata (50/50). Izolovano je 0.32 g (0.96 mmol) očekivanog proizvoda u obliku belog praha. <1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 8.9 (s, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.1 (m, 1H); 6.9 (m, 2H); 5.9 (s, 2H); 4.3 (q, 2H); 1.3 (t, 3H).
3.4 5-hlor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilna kiselina
[0050] U rastvor 0.3 g (0.9 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 3.3, u 10 ml etanola, dodato je 0.6 ml (1.17 mmol) 2N rastvora natrijum hidroksida. Reakciona smeša je refluksovana 2 h i zatim kondentorvana to suva pod sniženim pritiskom. Dobijeni čvrsti ostatak je rastvoren u 15 ml vode. pH rastvora je zakišeljeno na 0°C, do pH 3 dodatkom sirćetne kiseline i smeša je mešana 30 minuta. Formirani talog je profiltriran, nekoliko puta ispran vodom i zatim osušen pod sniženim pritiskom. Izolovano je 0.25 g (0.82 mmol) očekivanog proizvoda u obliku belog praha.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 8.9 (s, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.1 (m, 1H);6.9(m,2H); 5.9 (s, 2H)
3.5 N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-hlor-1 -[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-
c]piridin-2-karboksamid
[0051] U rastvor 0.25 g (0.82 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 3.4 u 20 ml suvog dihlormetana sukcesivno je dodato: 0.43 g (0.82 mmol) [(benzotriazol-1-il)oksi][tris(pirolidino)]fosfonijum heksafluorfosfata i zatim 0.17 g (0.98 mmol) 5- amino-1,2-dimetilbenzimidazola. U ovaj rastvor je zatim u kapima dodato 0.45 ml (2.46 mmol) N-N-(diizopropil)etilamina. Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni ružičasti talog je profiltriran na levku od sinterovanog stakkla i zatim nekoliko puta ispran dihlormetanom i osušen pod sniženim pritiskom.Ovako je izolovano 0.15 g očekivanog proizvoda u obliku belog praha.
Tačka topljenja: 240-242° C.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 10.75 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.3 (m, 2H); 6.95 (m, 3H); 5.9 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.5 (s, 3H).
PRIMER 4
Jedinjenje 4
N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 2-karboksamid hidrohlorid (1:2)
[0052] 1.26 ml (2.51 mmol) trimetilaluminijuma (2M in toluene) je dodato, pod azotom i uz mešanje, u rastvor 0.34 g (2 mmol) 1,2-dimetil-1 H-benzimidazola u 20 ml suvog toluena. Posle nekoliko minuta, dodat je rastvor 0.5 g (1.68 mmol) etil 1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilata, dobijenog prema postupku opisanom u koraku 1.3 u Primerul, u 40 ml suvog toluena. Reakcioni medijum je refluksovan 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodat je u smešu dihlormetana i vode. Posle uklanjanja nerastvornog materijala i ketrakcije vodene faze dihlormetanom, kombinovane organske faze su isprane, osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni gel, eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol. Izolovano je 0.52 g (1.26 mmol) očekivanog proizvoda. Tačka topljenja: 255-257°C.
Odgovarajuća hidrohloridna soje dobijena reakcijom 0.5 g (1.21 mmol) proizvoda u obliku dobijenom kao što je prethodno opisano kao rastvor u 30 ml smeše dihlormetan/metanol (9/1) sa 0.7 ml 4N hlorovodonične kiseline u dioksanu. Dobijena so je rekristalisana iz smeše etanol/voda (95/5). Dobijeno je 0.27 g (0.55 mmol) očekivanog
proizvoda.
Tačka topljenja: 309-310°C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 11.5 (s, NH); 9.6 (s, 1H); 8.4-8.5 (s, 1H); 8.3 (s, 2H); 7.9 (m, 3H); 7.4 (m, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.1 (m, 2H); 6.1 (s, 2H); 3.9 (s, 3H), 2.9 (s, 3H).
PRIMER 5
Jedinjenje 8
N-tl-metil-IH-indol-S-ilJ-l-KS-fluorfeniOmetilj-IH-pirolop.S-bjpiridin^- karboksamid
5.1 2-(t-butiloksikarbonilamino)-3-metilpiridin
[0053] 31 g (142.03 mmol) di-terc-butil dikarbonata i 35 ml heskana dodato je u trogrli balon sa okruglim dnom od 100 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom , i zagrefan da refluksuje. Rastvor 10 g (88.77 mmol) 2-amino-3- metilpiridina u 10 ml etil acetata je zatim dodat u kapima tokom perioda od 2 h. Refluksovanje je nastavljeno 1 h posle završenog dodavanja. Posle hlađenja do sobne temperature, dodato je 20 ml heksana i beli talog formirani posle mešanja reakcione smeše je sakupljen filtracijom, ispran heksanom i osušen pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 15.5 g (74.43 mmol) belih kristala. 1H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 8.3 (dd, 1H); 7.5 (dd, 1H); 7.4 (s, NH); 7.1 (ddd, 1H); 2.3 (s, 3H); 1.5 (s, 9H).
5.2 etil 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat
[0054] 5 g (24.01 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 5.1 i 50 ml suvog tetrahidrofurana dodato je u trogrli balon od 250 ml opremljen magnetnom mešalicom i održavan u atmosferi azota. U kapima j e dodat 30 ml (48.02 mmol) 1.6M rastvora butilitijuma u THF
-u, održavajući temperaturu ispod 5'C. Posle mešanja od 1 h na 0'C, ovako dobijen derivat litijuma je dodat u rastvor 7.08 g (48.02 mmol) dietil oksalata u 50 ml suvog tetrahidrofurana koji je održavan na temperaturi od -3'C. Reakcioni medijum je zatim ostavljen da se ugreje do sobne temperature. Medium je zatim dodat u rastvor 25 ml 6N hlorovodonične kiseline ohlađen na 0°C, održavajući temperaturu ispod 10°C. Dobijena smeša je zatim mešana na 50"C, tokom 2 h i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Podešeno je pH reakcionog medijuma na pH 3 dodatkom natrijum hidroksida i ekstrahovan je dietil etrom. Organska faza je osušena izand natrijum sulfata, profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 1.8 g (9.46 mmol) proizvoda, i upotrebljen
je u sledećim koracima bez dodatnog prečišćavanja.
<1>HNMR(CDCI3), [5] (ppm): 8.8 (dd, 1H); 8.15 (dd, 1H); 7.2 (m, 2H); 4.5 (q, 2H); 1.5 (t, 3H).
5.3 etil 1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat
[0055] Metod A: 1.64 g (41.01 mmol) natrijum hidrida koji je prethodno ispran sa n-pentanom, i potom 180 ml suvog dimetilformamida dodato je u trogrli balon od 500 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom i ostavljen u atmosferi argona. Dodato je 6 g (31.55 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 5.2, u poricjama. Reakcioni medijum je zatim održavan na 50°C, tokom 1 h. Rastvor 7.15 g (37.85 mmol) 3-fluorbenzil bromida u 10 ml suvog dimetilformamida je zatim dodat u kapima. Reakciona smeša je zatim mešana na refluksu 16 h. Ohlađeni rastvor je razblažen smešom 200 ml led-voda i 200 ml etil acetata. Slojevi su ostavljeni da se slegnu, pa su razdvojene faze, vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i kombinovane organske faze su redom ispran se 100 ml vode i 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida , osušene izand natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom dihlormetana i n-heptana. Dobijeno je 5.73 g proizvoda, i upotrebljen je u sledećim koracima bez dodatnog prečišćavanja.
[0056] Metod B: U rastvor 5.2 g (27.34 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 5.2, u 250 ml suvog tetrahidrofurana, ostvaljen u inertnoj atmosferi, uz mešanje, redom je dodato: 5.28 g (41 mmol) 3-fluorbenzil alkohola i zatim 10.87 g (41 mmol) trifenilfosfina. Zatim je u kapima dodato 7.36 g (41 mmol) dietil azodikarboksilata na 0°C. Reakciona smeša je zatim mešana 20 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša pentana i dietil etra je dodata i talog je uklonjen filtracijom. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, dobijeno ulje je prečišćeno sukcesivnim hromatografijama na koloni od silika gela. Izolovano je 6.2 g proizvoda.
[0057] 1HNMR(CDCI3), [5] (ppm): 8.6 (dd, 1H); 8.1 (dd, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.2 (m, 2H); 6.95 (m, 3H); 6.0 (s, 2H); 4.4 (q, 2H); 1.4 (t, 3H).
5.4 N-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid
[0058] Rastvor 0.31 g (1.75 mmol) 5-amino-1-metilindola u 10 ml suvog toluena je dodat, bez zagrevanja, pod argonom i uz mešanje na magnetnoj mešalici, u rastvor 1.75 ml (3.50 mmol) trimetilaluminijuma u 5 ml suvog toluena. Reakcioni medijum je ostavljen na 50°CI, tokom 2 h. Zatim je dodato 0.52 g (1.75 mmol) estra u koraku 5.3 rastvorenom u toluenu i rastvor je refluksovan 5 h. Etil acetat, led-voda i zatim 1 N hlorovodonična kiselina su dodati u ohlađeni rastvor. Slojevi su ostavljeni da se slegnu, pa su faze razdvojene; vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom dihlormetana i etil acetata. Čvrstom ostatku je dodat rastvor natrijum hidroksida i etil acetata, i organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan iz petrol etra, ohlađen filtracijom i osušen pod sniženim pritiskom. Izolovano je 0.56 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 191-191.5°C.
1H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 10.3 (s, 1H); 8.45 (dd, 1H); 8.2 (dd, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.25 (m, 3H); 6.95 (m, 3H); 6.4 (d, 1H); 5.95 (s, 2H); 3.75 (s, 3H).
PRIMER 6
Jedinjenje 9
N-(1-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid hidrohlorid (2:3)
[0059] Postupak je izveden prem metodi opisanoj u koraku 5.4 u Primeru 5, polazeći od 0.5 g (1.68 mmol) etil 1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2- karboksilata koji je dobijen prema metodi opisanoj u koraku 5.3 u Primeru 5,1.68 ml (3.35 mmol) 2M trimetilaluminijuma u toluenu i 0.30 g (2.01 mmol) 5-amino-1-metilbenzimidazola. Posle refluksovanja od 3 h i reagovanja preko noći na sobnoj temperaturi , dodati su: led-voda i 1N hlorovodonična kiselina. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen pod sniženim pritiskom. Izolovano je 0.42 g (1.05 mmol) proizvoda, i dodato je 15 ml dietil etra, u koji je dodat 1.1 ml 2N hlorovodonične kiseline u dietil etru. smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i čvrsti ostatak je sakpljuen filtracijom, zatim je ispran dietil etrom i osušen pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.48 g očekivanog proizvoda u obliku hidrohlorida.
Tačka topljenja: 171-177' C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 10.85 (s, NH); 9.5 (s, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.25 (dd, 1H); 7.9 (m, 2H); 7.6 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 6.9 (m, 3H); 5.9 (s, 2H); 4.0 (s, 3H).
PRIMER 7
Jedinjenje 10
N-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinol-7-il)-1 -[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin- 2-karboksamid
[0060] 0.33 g (2.01 mmol) 7-amino-3,4-dihidrohinolin-2(1H)-ona je u kapima dodato, pod argonom i uz mešanje na magnetnoj mešalici, u rastvor 2.51 ml (5.03 mmol) trimetilaluminijuma u 20 ml suvog toluena. Reakcioni medijum je održavan na 50' C, tokom 30 minuta. Zatim je pažljivo dodato 0.5 g (1.68 mmol) estra dobijanje u koraku 5.3 u Primeru 5 rastvoren u 5 ml toluena i rastvor je refluksovan tokom 2 h. U ohlađeni rastvor dodata je voda i razblažena hlorovodonična kiselina. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat dihlormetan i organska faza je isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom dihlormetan i metanol. Izolovano je 0.48 g (1.16 mmol) očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 280-282° C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 10.45 (s, NH); 10.1 (s, NH); 8.45 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.3-6.8 (m, 7H); 5.9 (s, 2H); 2.8 (t, 2H); 2.4 (t, 2H).
PRIMER 8
Jedinjenje 11
N-(hinol-7-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2- karboksamid.hidrohlorid (1:1)
8.1 1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilna kiselina
[0061] Rastvor 0.6 g (2.01 mmol) estra dobijenog u koraku 5.3. i 0.23 g (4.02 mmol) kalijum hidroksida u 60 ml metanola je refluksovan 2 h. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatku je dodata voda i zakišeljen je dodatkom razblažene hlorovodonične kiseline. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.37 g proizvoda, koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnih prečišćavanja.
8.2 N-(hinol-7-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2- karboksamid.hidrohlorid
(1:1)
[0062] 0.37 g (1.37 mmol) kiseline dobijene u koraku 8.1, 40 ml dihlormetana i 1 ml
(13.69 mmol) tionil hlorida je dodato u balon sa okruglim dnom od 100 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom. Ovako eobiojena suspenzija je refluksovana 2h. Posle uparavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dodato je 50 ml suvog etra, 0.35 g (1.64 mmol) 7-aminohinolin dihidrohlorida (VVO03/068 749) i rastvor 0.58 g (5.48 mmol) natrijum karbonata u 5 ml vode. Reakcioni medijum je mešan preko noći i organski rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dodata je voda i talog je sakupljen filtracijom. Dobijenom čvrstom ostatku je dodat dihlormetan i organska faza je isprana vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena izand natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni gel, eluiranjem sa smešom dihlormetana i etanola (95/5). Proizvodu je dodato 20 ml dietil etra i 1 ml 2N hlorovodonične kiseline u dietil etru, i rastvor je zatim mešan preko noći. Čvrsti ostatak je sakupljen filtracijom i ispran dietil etrom. Ponovo je ispran vrućim etanolom. Posle hlađenja do sobne temperature, sakupljen je filtracijom i osušen u pećnici, pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.19 g očekivanog proizvoda.
Tačka topljenja: 260-262[deg.] C.
1H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 11.2 (s, 1H); 9.15 (d, 1H); 8.9 (m, 2H); 8.5 (m, 1H); 8.3 (m, 2H); 8.15 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 6.9 (m, 3H); 6.0 (s, 2H).
PRIMER 9
Jedinjenje 12
N-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1-(fenilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid
[0063] Etil 1-(fenilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat je prethodno pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 5.3B, polazeći od proizvoda koji je dobijen u Primeru 5.2 i benzil alkohola. Proces je zatim uzveden prema postupku opisanom u koraku 5.4, Primera 5, polazeći od etil 1-(fenilmetil)-1H- pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (1 ekv), 2M trimetilaluminijuma u toluenu (1.5 ekv.) i 5-amino-1-metilindola (1.2 ekv.). Sirov reakcioni proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni gel.
[0157] Tačka topljenja: 181-182°C.
[0158] 1H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 10.3 (1H, NH); 8.45 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.4-7.05 (m, 10H); 6.4 (d, 1H); 5.95 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
PRIMER 10
Jedinjenje 13
N-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1-(feniletil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid
[0064] Etil 1-(feniletil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat je prethodno pripremljen prema postupku opisanom u Primeru 5.3B, polazeći od proizvoda koji je dobijen u Primeru 5.2 i 2-feniletanola. Proces je zatim uzveden prema postupku opisanom u koraku 5.4, Primera 5, polazeći od etil 1-(feniletil)-1H- pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (1 ekv.), 2M trimetilaluminijuma u toluenu (1.5 ekv.) i 5-amino-1-metilindola (1.2 ekv.). Sirov reakcioni proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni gel. Tačka topljenja: 196-199"C. <1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 10.25 (s, NH); 8.45 (d, 1H); 8.15 (dd, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.5-7.1 (m, 10H); 6.45 (d, 1H); 4.9 (t, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.05 (t, 2H).
PRIMER 11
Jedinjenje 14
N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2- karboksamid hidrohlorid (2:3)
[0065] 1.68 ml (3.35 mmol) 2M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu i 20 ml suvog toluena dodato je, uz ispiranje azotom, u balon sa okruglim dnom od 100ml koji jeohlađen na 0° C, i opremljen magnetnom mešalicom . Zatim je u porcijama dodato 0.33 g (2.01 mmol) 5-amino-2-metilbenzotiazola. Reakciona smeša je održavana na 50'C, tokom 30 minuta i zatim je u kapima tokom 5 minuta, dodat rastvor 0.5 g (1.68 mmol) estra dobijenog u koraku 5.3 u 20 ml suvog toluena. Reakciona smeša je onda refluksovana 4 h. Zatim je u rastvor ohlađen na 0°C didati 50 ml led-vode i 20 ml etil acetata. Posle mešanja od 30 minuta, formirani talog je uklonjen filtracijom i ispran vodom i etil acetata. Slojevi su ostavljeni da se slegnu, pa su faze razdvojene; vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i kombinovane organske faze su sukcesivno isiprane vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni čvrsti ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom dihlormetana i etil acetata. Odgovarajući hidrohlorid je dobijen tretiranjem sa rastvorom hlorovodonične kiseline u dietil etru. Izolovano je 0.475 g očekivanog proizvoda
Tačka topljenja: 211-212"C.
1H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 10.65 (s, 1H); 8.5 (dd, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.2 (dd, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 6.9 (m, 3H); 5.9 (s, 2H); 2.8 (s, 3H).
PRIMER 12
Jedinjenje 15
N-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3- b]piridin-2-karboksamid
12.1 2-amino-3-jod-5-fluorpiridin
[0066] 5 g (44.6 mmol) 2-amino-5-fluorpiridina, 13.9 g (44.6 mmol) srebro sulfata i 400 ml etanola dodato je u dvogrli balon od 500 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom . Zatim je porcijama dodato 11.31 g (44.6 mmol) joda u prahu. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Dobijena žuta suspenzija je profiltrirana, taklog je ispran etanolom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovako dobijenom ostatku dodata je smeša etil acetata (200 ml) i rastvora natrijum karbonata (200 ml). Posle razdvajanja, organska faza je redom isprana 25% vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni čvrsti ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom n-heptana i etil acetata. Dobijeno je 2.67 g (11.22 mmol) očekivanog proizvoda.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 7.95 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 5.9 (s, NH2).
12.2 5-fluor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilna kiselina
[0067] 0.5 g (2.10 mmol) 2-amino-3-jod-5-fluorpiridina dobijenog u koraku 12.1, 0.55 g (6.3 mmol) pirogrožđane kiseline, 0.71 g (6.3 mmol) 1,4- diazabiciklo[2.2.2]oktana (DABCO) i 15 ml anhidrovanog dimetilformamida je dodato u zatvoreni sud od 25 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom i održavana u struji azota. Posle nekoliko minuta, dodato je 0.05 g (0.22 mmol) paladijum acetata. Reakciona smeša je mešana 20 minuta uz produvavanje argona i zatim je sud brzo zatvoren i održavan na 100"C, tokom 2 h 30 minuta. Ohlađeni rastvor je koncentrovan suva pod sniženim pritiskom. Ostatku je zatim dodat etil acetat (100 ml) i voda (75 ml). Organska faza je isprana vodom i zatim ekstrahovana dva puta sa 50 ml vodenog 2N rastvora natrijum hidroksida. Bazne vodene faze su kombinovane, ohlađene na 0°C, i zatim zakišeljenje dodatkom hlorovodonične kiseline (pH 3). Medijum je ekstrahovan etil acetatom (4<*>50 ml) i kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.158 g (0.88 mmol) očekivanog proizvoda u obliku žutog praha. 1H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 13.2 (s, 1H); 12.4 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 7.95 (dd, 1H); 7.1 (d, 1H).
12.3 etil 5-fluor-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat
[0068] 0.2 g (1.11 mmol) kiseline dobijena u koraku 12.2 i 10 ml etanola je dodato u balon sa okruglim dnom od 100 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom . U reakcionu smešu je dodat 1 ml koncentrovane sumporne kiseline, pa je zatim refluksovana 18 h. Ohlađeni rastvor je koncentrovan suva pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etil acetat (50 ml) i ispran normalnim vodenim rastvorom natrijum hidroksida (2<*>10 ml), vodom (10 ml) i zatim zasićenim vodenim ratvorom natrijum hlorida. Organska faza je osušena izand natrijum sulfata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Izolovano je 0.21 g očekivanog proizvoda. <1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 12.6 (s, NH); 8.4 (d, 1H); 8.0 (dd, 1H); 7.1 (d, 1H); 4.35 (q, 2H);1.35 (t, 3H).
12.4 etil 5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat
[0069] U rastvor 0.2 g (0.96 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 12.3, u 15 ml suvog tetrahidrofurana, održavanog u intertnoj atmosferi, sukcesivn je dodato, uz mešanje 0.18 g (1.44 mmol) 3-fluorbenzil alkohola i zatim 0.39 g (1.44 mmol) trifenilfosfina. Zatim je u kapima dodato 0.26 g (1.44 mmol) dietil azodikarboksilata na O'C. Reakciona smeša je zatim mešana 20 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni gel, eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola. Izolovano je 0.26 g (0.82 mmol) očekivanog proizvoda.
12.5 N-(1-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid
[0070] 0.18 g (1.23 mmol) 5-amino-1-metilbenzimidazola i 10 ml suvog toluena je dodato, uz produvavanje azota, u trogrli balon od 100 ml ohlađen na O'C. i koji je opremljen magnetnom mešalicom . U ovaj rastvor zatim je polako dodato 0.95 ml (1.90 mmol) 2M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu. Dobijena reakciona smeša je održavana u atmosferi azota i mešana, pri čemu je temperatura postepeno podizana do 70'C. Rastvor 0.3 g (0.95 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 12.4 i 10 ml suvog toluena je zatim u kapima dodat tokom 5 minuta iz kapalice. Reakciona smeša je zatim refluksovana 5 h i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodato 20 ml hladne vode u rastvor ohlađen na 0' C, nakon čega je dodato 10 ml 1N hlorovodonične kiseline. Posle mešanja od 1h, talog je regenerisan filtracijom , ispran vodom i osušen pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.22 g (0.53 mmol) očekivanog proizvoda u obliku bele čvrste suptance.
Tačka topljenja: 266-268'C.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 9.5 (s, 1H); 8.5 (s, 1H); 7.9 (s, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.3-6.8 (m. 5H); 5.9 (s, 2H); 3.95 (s, 3H).
PRIMER 13
Jedinjenje 16
N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-trifluormetil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H- pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid
13.1 2-amino-3-jod-5-(trifluormetil)piridin
[0071] 2 g (12.34 mmol) 2-amino-5-trifluormetilpiridina, 3.85 g (12.34 mmol) srebro sulfata i 80 ml etanola je dodato u dvogrli balon od 500 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom . U reakcioni medijum u porcijama je dodat jod u prahu 3.13 g (12.34 mmol) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Dobijena žuta suspenzija je profiltrirana, talog je ispran etanolom i filtrat je uparene pod sniženim pritiskom. Ovako dobijenom ostatku dodat je dihlormetan (200 ml). Organska faza je sukcesivno isprana 5% vodenim rastvorom natrijum hidroksida, vodom i zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušena je iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni čvrsti ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom n-heptana i etil acetata. Dobijeno je 1.71 g (5.94 mmol) proizvoda u obliku ružičastog praha.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 8.3 (s, 1H); 8.1 (s, 1H); 6.8 (s, NH2).
13.2 5-trifluormetil-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilna kiselina
[0072] 2 g (6.94 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 13.1, 1.51 g (20.83 mmol) pirogrožđane kiseline, 2.41 g (20.83 mmol) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (DABCO) i 20 ml anhidrovanog dimetilformamida dodato u u zatvoreni sud od 25ml koji je opremljen magnetnom mešalicom i uz produvavanje argonom. Posle nekoliko minuta, dodato je 2 g (8.91 mmol) paladijum acetata. Reakciona smeša je mešana 20 minuta uz produvavanje argonom i zatim brzo zatvoren i održavan na temepraturi od 110°C, tokom 6 h. Ohlađeni rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etil acetat i voda. Slojevi su ostavljeni da se slegnu, pa su razdvojene faze, organska faza je dva puta ekstrahovana sa 50 ml vodenog rastvora 2N natrijum hidroksida. Bazne organske faze su kombinovane, ohlađene na 0°C, i zatim zakišeljene dodatkom hlorovodonične kiseline (pH 3). Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom (4<*>50 ml) i kombinovane organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.67 g (2.91 mmol) očekivanog proizvoda u obliku žutog praha, koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnih prečišćavanja.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 12.8 (s, 1H); 8.7 (d, 1H); 8.5 (d, 1H); 7.2 (s, 1H).
13.3 etil 5-trifluormetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat
[0073] 0.3 g (1.3 mmol) kiseline dobijene u koraku 13.2 i 50 ml etanola dodato je u balon sa okruglim dnom od 100 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom . U ovaj rastvor dodato je 0.5 ml koncentrovane sumporne kiseline. Reakciona smeša je zatim refluksovana 18 h. Ohlađeni rastvor je koncentrovan do suva pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat dihlormetan (100 ml) i organska faza je sukcesivno isprana sa normalnim vodenim rastvorom natrijum hidroksida (30 ml), sa vodom (20 ml) i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Osušena je izand natrijum sulfata i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Izolovano je 0.29 g (1.12 mmol) očekivanog proizvoda u obliku žutog praha. <1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 12.95 (s, NH); 8.8 (d, 1H); 8.6 (d, 1H); 7.3 (s, 1H); 4.4 (q, 2H); 1.35 (t, 3H).
13.4 etil 5-trifluormetil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat
[0074] U rastvor 0.3 g (1.16 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 13.3, u 20 ml suvog tetrahidrofurana, održavanog u inertnoj atmosferi, redom, uz mešanje dodato je 0.23 g (1.74 mmol) 3-fluorbenzil alkohola i zatim 0.46 g (1.74 mmol) trifenilfosfina. Zatim je u kapima dodat 0.31 g (1.74 mmol) dietil azodikarboksilata. Reakciona smeša je zatim mešana 20 h na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni gel, eluiranjem sa smešom heptana i etil acetata. Izolovano je 0.34 g (0.93 mmol) očekivanog proizvoda.<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 8.9 (d, 1H); 8.7 (d, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.4-6.95 (m, 2H);
6.85 (m, 2H); 5.9 (s, 2H); 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
13.5 N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluormetil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid
[0075] 0.17 g (1 mmol) 5-amino-1,2-dimetilbenzimidazola i 10 ml suvog toluena dodato je, uz produvavanje azotom, u trogrli balon od 100 ml koji je ohlađen na O'C. i opremljen magnetnom mešalicom . Zatim je u ovaj rastvor polako dodato 0.77 ml (1.54 mmol) 2M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu. Dobijena reakciona smeša je održavana u atmsferi azota i mešana dok je tepreatura polako podizana do 70°C. Na ovoj temperaturi, u kapima je dodat rastvor 0.3 g (0.77 mmol) proizvoda dobijenog u koraku 13.4 u 10 ml suvog toluena tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim refluksovana 4 h. Zatim je u rastvor ohlađen na O'C dodato 20 ml hladne vode. Posle mešanja od 90 minuta, formirani talog je ekstrahovan tri puta etil acetatom (3<*>50 ml) i kombinovane organske faze su sukcesivno isprane sa 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 40 ml vode i 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida , osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni čvrsti ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom dihlormetana i metanola. Dobijeni čvrsti ostatak je rekristalisan iz smeše izopropanol/etanol (9/1) dajući 0.23 g (0.48 mmol) očekivanog proizvoda u obliku belih kristala.
Tačka topljenja: 263-265'C.
<Y>l NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 11 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 7.9 (m, 2H); 7.7 (s, 1H); 7.3 (m, 1H); 6.95 (m, 3H); 5.95 (s, 2H); 3.9 (s, 3H); 2.8 (s, 3H).
PRIMER 14
Jedinjenje 18
N-(2-metil-1H-benzotiazol-5-il)-5-trifluormetil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid
[0076] Postupak je izveden prema postupku opisanom u koraku 13.5 Primera 13, polazeći od 0.35 g (0.96 mmol) etil 5-trifluormetil-1-[(3- fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (Primer 13.4) i 0.17 g (1.06 mmol) 5-amino-2-metilbenzotiazola. Izolovano je 0.34 g očekivanog jedinjenja.
Tačka topljenja: 204-206° C.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 10.78 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.97 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.28 (m, 1H); 6.95 (m, 3H); 5.95 (d, 2H); 2.8 (s, 3H).
PRIMER 15
Jedinjenje 19
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimida2ol-5-il)-1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin- 2-karboksamid
[0077] Postupak je izveden prema postupku opisanom u Primeru 11, polazeći od 0.4 g (1.34 mmol) etil 1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (Primer 5.3) i 0.25 g (1.61 mmol) of 5-amino-1,2-dimetilbenzimidazola. Izolovano je 0.477 g očekivanog jedinjenja.
Tačka topljenja: 242-244° C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 2.49 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 5.91 (s, 2H); 6.94 (m, 3H); 7.22 (m, 2H); 7.39 (m, 3H); 7.79 (s, 1H); 8.19 (dxd, 1H); 8.41 (d, 1H); 10.31 (s, 1H).
PRIMER 16
Jedinjenje 6
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H-pirolo[2,3- c]piridin-2-karboksamid
[0078] Postupak je izveden prema postupku opisanom u koraku 2.4 Primera 2, polazeći od 0.3 g (0.95 mmol) etil 5-f1uor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3- c]piridin-2-karboksilata (Primer 2.3) i 0.183 g (1.14 mmol) 5-amino-1,2- dimetilbenzimidazola. Izolovano je 0.21 g očekivanog jedinjenja.
Tačka topljenja: 245-247° C.
<1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 10.59 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.4 (m, 5H); 7.01 (m, 3H); 5.91 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 2.49 (s, 3H).
PRIMER 17
Jedinjenje 5
N-(2-metil-1H-benzotiazol-5-il)-5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid
[0079] Postupak je izveden prema postupku opisanom u koraku 2.4 Primera 2, polazeći od 0.3 g (0.95 mmol) etil 5-fluor-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3- c]piridin-2-karboksilata (Primer 2.3) i 0.189 mg (1.14 mmol) 5-amino-2- metilbenzotiazola. Izolovano je 0.36 g očekivanog jedinjenja.
Tačka topljenja: 193-195° C.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 10.87 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.35 (m, 3H); 6.99 (m, 3H); 5.9 (s, 2H); 2.79 (s, 3H).
PRIMER 18
Jedinjenje 7
N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fenil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3- c]piridin-2-karboksamid
18.1 4-metil-5-nitro-2-fenilpiridin
[0080] Smeša 2 g (11.59 mmol) 2-hlor-4-metil-5-nitropiridina, 1.41 g (11.59 mmol)
fenilboronske kiseline, 1.33 g (1.16 mmol) tetrakis(trifenilfosfine)paladijuma i 4 g (28.97 mmol) kalijum karbonata suspendovano je u 50 ml degasiranog dioksana, refluksovana je 12 h. Smeša je zatim ohlađena, razblažena sa 50 ml etil acetata, sukcesivno isprana dva puta sa 20 ml vode i zatim sa 20 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, osušena iznad natrijum sulfata, profiltrirana i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluents: heptan /etil acetat) i zatim rekristalisan iu smeše izopropanol/izopropil etar. Ovako je izolovano 2.19g žute čvrste suptance, i upotrebljena je bez dodatnog prečišćavanja u sledećoj sintezi.
18.2 etil 3-(5-nitro-2-fenil-4-piridil)-2-oksopropionat
[0081] Smeša 1.3 g (6.07 mmol) 4-metil-3-nitro-2-fenilpiridina, dobijenog u koraku 18.1, i 1.01 g (6.68 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena u 4.14 ml dietil oksalata je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon toga, smeša je razblažena sa 30 ml etil acetata, 20 ml vode i 2 ml sirćetne kiseline. Dobijeni rastvor je dva puta ekstrahovan sa 50 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su sukcesivno dva puta ispran sa 20 ml vode i zatim sa 20 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, osušene iznad natrijum sulfata, profiltrirane i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni sotatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluenti: heptan /etil acetat). Ovako je
izolovano 1.46 g očekivanog proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
18.3 etil 5-fenil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilat
[0082] Smeša 1.3 g (4.3 mmol) etil 3-(5-nitro-2-fenil-4-piridil)-2- oksopropionata, dobijenog u koraku 18.2, i 0.71 g (12.89 mmol) gvožđa u prahu u smeši 20 ml zasićenog amonijum hlorida, 20 ml tetrahidrofurana i 40 ml etanola je refluksovana tokom tri sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena i profiltrirana kroz slojCelita.Filtrat je koncentrovan na jednu trećinu svoje zapremine pod sniženim pritiskom i zatim ekstrahovan tri puta sa 50 ml etil acetata. Kombinovane organske faze su sukcesivno dva puta isprane sa 20 ml vode i zatim sa 20 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, osušene izand natrijum sulfata, profiltrirane i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluenti: heptan /etil acetat). Ovako je izolovano 0.93 g očekivanog proizvoda u obliku bež praha.
18.4 etil 5-fenil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piirdin-2-karboksilat
[0083] 0.72 g (5.63 mmol) 3-fluorbenzil alkohola, 1.47 g (5.63 mmol) trifenilfosfina i zatim 1.01 g (5.63 mmol) dietil azodikarboksilata je sukcesivno dodato u rastvor, mešan na 0° C, pod argonom, 1 g (3.76 mmol) etil 5-fenil-1H- pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilata, dobijenog u koraku 18.3, u 30 ml suvog tetrahidrofurana. Smeša je zatim mešana 20 h na 20° C, koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (eluenti: heptan /etil acetat). Ovako je izolovano 1.1 g očekivanog proizvoda u obliku belog praha.
18.5 N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fenil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H- pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid (jedinjenje 7)
[0084] 0.217 g (1.35 mmol) 5-amino-1,2-dimetilbenzimidazola i 5 ml suvog toluena dodato je.uz produvavanjem azotom, u trigrli balon od 100 ml koji je ohlađen na 0° C. i opremljen magnetnom mešalicom . Zatim je u ovaj rastvor polako dodato 0.84 ml (1.68 mmol) 2M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu. Dobijena reakciona smeša je održavana u atmosferi azota i mešana omogućavajući pri tome da temperature postepeno dostigne 70°C. Na ovoj temperaturi, u kapima tokom 5 minuta dodat je rastvor 0.42 g (1.12 mmol) etil 5-fenil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksilata, dobijen u koraku 18.4, u 10 ml suvog toluena. Reakciona smeša je zatim refluksovana 4 h. Zatim je u rastvor ohlađena na 0°C dodato 20 ml hladne vode. Posle mešanja od 90 minuta, rastvor je tri puta ekstrahovan etil acetatom (3<*>50 ml) i kombinovane organske faze su sukcesivno isprane sa 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 40 ml vode i 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida , osušene izand natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeni čvrsti ostatak je triturisan iz boiling izopropil etra i zatim rekristalisan iz smeše izopropanol/metanol (9/1) dajući 0.187 g očekivanog proizvoda in u obliku bež praha. Tačka topljenja: 288-290° C. <1>H NMR (DMSO D6), [5] (ppm): 10.6 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.1 (d, 2H); 7.98 (s, 1H); 7.41 (m, 7H); 7.01 (m, 3H); 5.98 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 2.48 (s, 3H).
PRIMER 19
Jedinjenje 24
N-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-trifluormetil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1 H- pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid
19.1 3-amino-2-jod-6-trifluormetilpiridin
[0085] 1.56 g (6.17 mmol) joda je u porcijama dodato u smešu, uz mešanje pod argonom, na 20° C, 1 g (6.17 mmol) 3-amino-6-trifluormetilpiridina i 1.25 g (6.17 mmol) srebro sulfata u 40 ml etanola. Mešanje je nastavljeno 18 h. Dobijena žuta suspenzija je profiltrirana i isprana etanolom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatku je dodato 100 ml dihlormetana. Organska faza je sukcesivno isprana sa 20 ml 5% vodenog rastvora natrijum hidroksida, 40 ml vode i 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida , osušena iznad natrijum sulfata, koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim prečišćena hromatografijom na silika gel koloni (eluenti: heptan /etil acetat). Ovako je izolovano 1.17 g očekivanog proizvoda, i koji je upotrebljen u sledećoj sintezi, bez dodatnog prečišćavanja.
19.2 5-trifluormetilpirolo[3,2-b]piridin-2-karboksilina kiselina
[0086] 0.5 g (1.74 mmol) 3-amino-2-jod-6-trifluormetilpiridina, dobijen u koraku 19.1, 0.45 g (5.21 mmol) pirogrožđane kiseline, 0.51 ml (5.21 mmol) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana i 10 ml suvog dimetilformamida dodato je u zatvoreni sud pod argonom. Rastvor je degasiran tokom par minuta, zatim je doadto 0.19 g (0.87 mmol) paladijum acetata i sud je zatvoren i refluksovan toko 4 h na 130° C. Ohlađeni rastvor je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijenom ostatku je dodato 100 ml etil acetata. Organska faza je sukcesivno isprana dva puta sa 50 ml vodenog rastvora 2N natrijum hidroksida. Bazne vodene faze su kombinovane, ohlađene na 0°C, zakišeljen dodatkom hlorovodonične kiseline i zatim ekstrahovane četiri puta sa 50 ml etil acetata. Ove organske faze su kombinovane, isprane sa 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida , osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.22 g proizvoda, i koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
19.3 etil 5-triftuormetilpirolo[3,2-b]piridin-2-karboksilat
[0087] 1 ml (18.71 mmol) koncentrovane sumporne kiseline dodato je u rastvor 0.2 g (0.87 mmol) 5-trifluormetil-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksilne kiseline, dobijene u koraku 19.2, u 10 ml etanola. Rastvor je refluksovan tokom 20 h i zatim ohlađen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je zatim dodato 50 ml dihlormetana i ispran sukcesivno sa 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 40 ml vode i 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osušen natrijum sulfata i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.19 g proizvoda, i koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
19.4 etil 1-(3-fluort)enzil)-5-tirfluormetilpirolo[3,2-b]piridin-2-karboksilat
[0088] U rastvor 0.2 g (0.77 ml) of etil 5-trifluormetilpirolo[3,2-b]piridin-2- karboksilat, dobijen u koraku 19.3, u 120 ml suvog tetrahidrofurana, održavana na 0° C. pod argonom, sukcesivno je dodato 0.13 ml (1.16 mmol) 3-fluorbenzil alkohola, 0.3 g (1.16 mmol) trifenilfosfina i zatim 0.2 g (1.16 mmol) dietil azodikarboksilata. Reakciona smeša je mešana tokom 20 h na 20° C, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (eluenti: heptan /etil acetat). Ovako je izolovano 0.21 g očekivanog proizvoda u obliku žutog ulja.
19.5 N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-trifluormetil-1-[(3-fluorfenil)metil]-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid (jedinjenje 24)
[0089] 0.097 g (0.6 mmol) 5-amino-1,2-dimetilbenzimidazola i 5 ml suvog toluena dodato je, uz produvavanje azotom, u trogrli balon od 100 ml koji je ohlađen na 0°C, i opremljen magnetnom mešalicom . U ovaj rastvor je zatim pažljivo dodat 0.41 ml (0.59 mmol) 2M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu. Dobijena reakciona smeša je održavana u
atmosferi azota i mešana, pri čemu je temperatura postepeno dostigla 70° C. Na ovoj
temperaturi, rastvor 0.2 g (0.55 mmol) etil 1-(3-fluorbenzil)-5-trifluormetilpirolo[3,2-b]piridin-2-karboksilata, dobijen u koraku 19.4, u10 ml suvog toluena je dodat u kapima tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim refluksovana 18 h. Zatim je u rastvor ohlađen na 0°C dodato 20 ml hladne vode. Posle mešanja u trajanju od 90 minuta, rastvor je tri puta ekstrahovan etil acetatom (3<*>50 ml) i kombinovane organske faze su sukcesivno isprane sa 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 40 ml vode i 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida , osušene iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovane pod sniženim pritiskom.
Dobijeni čvrsti ostatak je zatim tritiran iz ključajućeg izopropil etra dajući, posel sušenja 97 mg očekivanog proizvoda u obliku bledo žutog praha.
Tačka topljenja: 249-251'C.
<1>H NMR (DMSO D6), [6] (ppm): 10.6 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.49 (m, 2H); 7.31 (m, 1H); 7.01 (m, 3H); 5.95 (s, 2H); 3.72 (s, 3H); 2.48 (s, 3H).
[0090] Tabele 1 i 2 u dajem tekstu ilustruju hemijske strukture i fizičke osobine brojnih jedinjenja opšte formule (I) u skladu sa pronalaskom. Tabela 1 ilustruje jedinjenja opšte formule (I) gde je jezgro pirolopiridina po izboru supstituisan pirolo[2,3-c]piridin. Tabela 2 ilustruje jedinjenja opšte formule (I) gde jezgro pirolopiridina je po izboru supstituisan pirolo[2,3-b]piridin. Tabela 3 ilustruje jedinjenja opšte formule (I) gde je jezgro pirolopiridina po izboru supstituisan pirolo[3,2-c]piridin. Tabela 4 ilustruje jedinjenja opšte formule (I) gde je jezgro pirolopiridina po izboru supstituisan pirolo[3,2-b]piridin.
[0091] U ovim tabelama: kolona "tt." daje tačka topljenja proizvoda u stepenima Celzijusa (°C);
kolona "so", M-M predstavlja jedinjenje u obliku slobodne baze, dok "HCI" predstavlja jedinjenje u obliku hidrohlorida, i odnos u azgradama je odnos (kiselina:baza);
Ph predstavlja fenil grupa.
[0092]Jedinjenja ovog pronalaska podvrgnuta su farmakološkim testovimain vitroiin vivo,koji su pokazali da su ona od interesa kao supstancije sa terapeutskim aktivnostima.
Test inhibiciie struje indukovane kapsaicinom na DRG pacova
[0093] - Primarna ćelijska kultura ganglija leđnog korena (DRG, od račine dorsale) pacova:
Neuroni DRG prirodno eksprimiraju receptor TRPV1.
Primarne DRG kulture novorođenih pacova dobijaju se od pacovčića starih 1 dan. Ukratko, posle disekcije, ganglije se tripsinizuju i ćelije mehanički disosuju menagee mrvljenjem. Ćelije se resuspenduju u osnovnom Eagleovom medijumu za kulture, koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma, 25 mM KCI, 2 mM glutamin, 100 ug/mL gentamicina i 50 ng/mL NGF, zatim se stave na staklene pločice prevučene lamininom (0,25 x 10<6>ćelija po pločici) koje se zatim stave u Corning komore sa 12 ležišta. Ćelije se inkubiraju na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% C02i 95% vazduha. Posle 48 sati, u kulturu se dodaje citozin B-D-arabinozid (1 uM) da bi se sprečio razvoj ćelija koje nisu neuronske. Pločice se prenesu u eksperimentalne komore zapatch- clampispitivanja posle 7-10 dana kultivisanja.
[0094] - Elektrofiziologija: Merne komore (zapremine 800 ul), koje sadrže ćelijski preparat, stavljene su pod inverzioni mikroskop (Olvmpus IMT2) sa Hoffman optikom (Modulation Contrast, New York) i posmatrane pod uvećanjem 400x. Komore su kontinuirano perfundovane pod dejstvom gravitacije (2,5 mL/min) pomoću jednog distributera rastvora sa 8 ulaza, a čiji je jedini izlaz, koji čini polietilenska cev (otvor 500 um) stavljen na najmanje 3 mm od ispitivane ćelije. Korišćena je konfiguracija "cela ćelija" tehnikepatch- clamp.Pipete od borosilikatnog stakla (otpor 5-10 MOma) se približavaju ćeliji pomoću piezoelektričnog mikromanipulatora 3D (Burleigh, PC1000). Ukupna struja (membranski potencijal je fiksiran na -60 mV) se registruje amplifikatorom Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, Kalifornija), vezanim za jedan PC kojim upravlja program Pclamp8 (Axon Instrument). Tragovi struje se registruju na papiru i istovremeno digitalizuju (frekvencija baždarenja je od 15 do 25 Hz) i registruju na hard disku PC-a. Primena 300 nM rastvora kapsaicina izaziva u DRG ćelijama (voltaža fiksirana na -70 mV) katjonsku ulaznu struju. Da bi se minimizirala desenzibilizacija receptora održavani su intervali od najmanje jednog minuta između dva davanja kapsaicina. Posle jednog kontrolnog perioda (stabilizacije odgovora na sam kapsaicin), davana su jedinjenja ovog pronalaska koja se testiraju, sama, u određenim koncentracijama (koncentracija od 10 nM ili e 1 nM) tokom 4 do 5 minuta, za koje vreme je izvođeno više testova "kapsaicin + jedinjenje" (dobijanje maksimalne inhibicije). Rezultati su izraženi u procentima inhibicije kontrolnog odgovora na kapsaicin. U slučajevima jedinjenja koja su antagonisti VR1, procenti inhibicije odgovora na kapsaicin (1uM) su između 20% i 100% za najaktivnija testirana jedinjenja ovog pronalaska na koncentracijama od 0,1 do 10 nM. To su, dakle, efikasni antagonisti receptora tipa TRPV1.
[0095] Test iritacije korneje kod miševa
Iritirajuća priroda apsaicina se lako procenjuje na korneji (rožnjači) budući da je ovaj organ jedan od organa sa najgušće inervisanim C fibres. U tom smislu, od preliminarnih eksperimenata, primena (aplikacija) veoma male količine kapsaicina (2 ul u koncentraciji od 160 uM) na površini korneje kod životinja dovodi do određenog broja stereotipnih oblika ponašanja povezanih sa iritiacijom, koji su jednostavni za beleženje/snimanje. Od ovih, zapaženo je sledeće: treptanje očiju, trljanje oka, ipslateralnom prednjom šapom, u koji je ukapan kapsaicin, trljkanje njuše obema šapama, češanje ipsilateralne strane lica zadnjom šapom. Dužina trajanja ovakvog ponašanja ne traje duže od 2 minuta posmatranja, i životinja se zatim vraća svojim normalnim aktivnostima. Izgled životinje takođe je normalan. Miše se nije povukao u ćošak spreman na borbu i ne ispoljava uočljive znake patnje. Iz ovoga se može zaključiti da dužina dejstva kapsaicina u ovim dozama manja od 2 minuta.
[0096] Metodologija: Princip serije eksperimenata je da se odredi da li jedinjenja pronalaska mogu da utiču na reakcije u ponašanju koje je indukovano datom količinom kapsaicina. Kapsaicin je prvo rablaži do 25 mM u DMSO i zatim razblaži, za dovju krajnju primenu, u Tween -u 80 do 10% u fiziološkom rastvoru. Stiče se utisak, iz kontronih ispitivanja, da pod ovim uslovima, rastvarač nema efekta. U praksi, test proizvodi su administrirani oralno i, odloženo (vreme pre tretiranja: t) što zavisi od farmakokinetičkih podataka, životinja kojoj je okularno ukapavano 2 ul rastvora 160 uM kapsaicina koji je pripremljen kao što je prethodno dato. Tokom posmatranja od 2-minuta nakon ukapavanja, zabeleženo je koliko je puta (broj) žuivotinja ipsilateralnom prednjom šapom trljala oko u koje je ukapan kapsaicin.
Za datu životinju, procenat zaštite je izračunat na sledeći način:
P=100-((broj zapaženih trljanja oka /srednja vrednost traljnja oka u grupi koja je tretirana
rastvaračem)<*>100)
Izračunat je prošek procenta zaštite za svaku grupu životinja (n=broj životinja testiranih jedinjenjem pronalaska).
[0097] Procenat zaštite određen u ovom modelu za najaktivnija jedinjenja pronalaska, upotrebljenim u dozama od 1 do 10 mg/kg (po), iznosi između 20% i 100% (videti primer u Tabeli 5).
[0098] Rezultati ovih testova pokauju da najaktivnij ajedinjenja protnalaska blokiraju efekte indukovane stimulacijom receptora TRPV1.
[0099] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se, dakle, upotrebiti za dobijanje lekova, naročito za dobijanje leka namenjenog prevenciji ili tretiranju patologija u kojima učestvuju receptori tipa TRPV1.
[0100] Tako su predmet ovog pronalaska lekovi koji sadrže jedinjenje formule (I), ili neku farmaceutski prihvatljivu so, ili, pak, hidrat ili solvat datog jedinjenja.
[0101] Ovi lekovi nalaze svoju primenu u terapeutici, naročito u prevenciji i/ili u lečenju bolova ili zapaljenja, hroničnih bolova, bolova neuropatskih (usled trauma, dijabetesa, metabolizma, infekcija, trovanja, izazvanih antikanceroznom terapijom ili jatrogenom), (osteo-) artritičnih, reumatskih, fibromijalgija, bolova u leđima, bolova vezanih za kancer, za facijalne neuralgije, glavobolje, migrene, zubobolje, opekotine, sunčanice, ujede ili ubode, neuralgije posle herpesa, bolova mišića, bolova usled kompresije nerava (centralnih i/iliperifernih), traumatizama kičmene moždine i/ili mozga, ishemije (kičmene moždine i/ili mozga), neurodegeneracije, vaskularnih hemoragičnih akcidenata (kičmene moždine i/ili mozga), bolova posle šloga.
[0102] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe koristiti u prevenciji ili tretiranju uroloških poremećaja, kao što su hiperaktivnost bešike, hiperfleksija bešike, nestabilnost bešike, inkontinencija, hitnost mokrenja, mokrenje poda se, cistitis, bubrežne kolike, hiperosetljivost pelvisa i bolovi pelvisa. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna u prevenciji i/ili tretiranju ginekoloških poremećaja kao što su vulvodinija, bolovi vezani za salpingitis i za dismenoreje. Ovi proizvodi mogu takođe biti korisni u prevenciji i/ili tretiranju gastrointestinalnih poremećaja, kao što su poremećaj gastroezofagnog refleksa, ulcer želuca, ulcer duodenuma, funkcionalna dispepsija, kolitis, IBS( Sindrom nervoznih creva),Kronova bolest, pankreatitis, ezofagitis, hepatične kolike. Takođe, proizvodi ovog pronalaska mogu biti korisni u prevenciji i/ili tretiranju respiratornih poremećaja, kao što su astma, kašalj, opstruktivno hronično oboljenje puca (COPD), bronhokonstrikcija i inflamatorni poremećaji. Ovi proizvodi se takođe mogu koristiti u prevenciji i/ili tretiranju psorijaze, pruritisa, iritacija kože, očiju ili sluzokože, herpesa, zostera. Jedinjenja pronalaska se takođe mogu upotrebiti za dobijanje leka za lečenje depresije. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna u prevenciji ili tretiranju patologija u kojima učestvuju receptori tipa TRPV1.
[0103] Prema jednom svom drugom aspektu, ovaj pronalazak tiče se farmaceutskih sastava u kojima je aktivan princip bar jedno jedinjenje prema ovom pronalasku. Ovi farmaceutski sastavi sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Ovi ekscipijenti se biraju prema farmaceutskom obliku i željenom načinu primene, od uobičajenih ekscipijenata poznatih stručnjacima.
[0104] Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu se davati oralno, sublingvalno, subkutano, intramuskularno, intravenozno, topično, lokalno, intratrahealno, intranazalno, transdermalno ili rektalno. Ovi sastavi mogu se davati u obliku jediničnih doza, u smeši sa klasičnim farmaceutskim ekscipijentima. Namenjeni su davanju životinjama i ljudima u cilju profilakse ili lečenja navedenih poremećaja ili oboljenja.
[0105] Oblici odgovarajućih jediničnih doza uključuju oblike za oralnu primenu, kao što su tablete, meke ili tvrde kapsule, praškovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije; oblike za sublingvalnu, bukalnu, intratrahealnu, intraokularnu, intranazalnu primenu, primenu inhaliranjem; oblike za topičko, transdermalno, subkutano, intramuskularno ili intravenozno davanje, oblike za rektalnu primenu i implante. Za topičku primenu jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti kao kremovi, gelovi, pomade ili losioni.
[0106] Primera radi, jedinična doza nekog jedinjenja ovog pronalaska, u obliku tablete, može da sadrži sledeće sastojke:
[0107] Date jedinične forme se doziraju tako da omogućuju dnevno davanje od 0,001 do 30 mg aktivnog principa po kg telesne težine, zavisno od galenskog oblika.
[0108] Mogu postojati specifični slučajevi kada su potrebne jače ili slabije doze. Te doze ne izlaze iz okvira ovog pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuću dozu za svakog pacijenta određuje lekar, zavisno od načina davanja, telesne težine i reakcije datog pacijenta.

Claims (14)

1.Jedinjenje odgovarajuće formule (I) gde n jeO, 1, 2 ili 3; jezgro pirolopiridina je pirolo[3,2-b]piridin grupa, pirolo[3,2-c]piridin grupa, pirolo[2,3-cjpiridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa; jezgro pirolopiridina je po izboru substituisano na ugljeniku u položaju 4, 5, 6 i/ili 7 jednim ili više supstituenata X, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od atom halogena i d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-d-C3-alkilen, d-d-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, d-d-fluoroalkoksil, cijano, CfOJNRiRz, nitro, NR^z, d-d-thioalkil, -S(0)-d-d-alkil, - S(0)2-d-d-alkii, SOzNR^z, NR3COR4, NR3S02R5ili aril grupe, gde je aril po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranim od halogena i d-d-alkil, d-d-cikloalkil, d-d-dkloalkil-d-d-alkilen, d-C6-fluoroalkil, d-d-alkoksil, d-C6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe; Z1tZ2, Z3, Z4i Z5su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena ili Ci-d-alkil, d-d-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-C1-C3-alkilen, d-d-fluoroalkil, d-C6-alkoksil, CrCe-fluoroalkoksil, cijano, C(0)NRiR2, nitro, NR^, Cn-Ce-tioalkil, -S(0)-d-C6-alkil, - S(0)2-Ci-C6-alkil, SOzNRtRz, NR3COR4, NR3S02R5, aril-d-C6-alkilen ili aril grupa, gde aril i aril-d-d-alkilen su po izboru substituisani jednim ili više supstituenata odabranim od halogena i d-d-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-d-C3-alkilen, d-C6-fluoroalkil, d-d-alkoksil, d-C6-fluoroalkoksil, nitro ili cijano grupe; Rii R2su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili d-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, aril-d-C6-alkilen ili aril grupa; ili Rii R2zajedno formiraju, sa atomom azota za koji su vezani, azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, homopiperazin grupu, ova grupa je po izboru substituisana sa d-d-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, aril-Ci-C6-alkilen ili aril grupom; R3i R4su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili Ci-C6-alkil, aril-d-C6-alkilen ili aril grupa; R5 jea Ci-C6-alkil ili aril grupa; W je kondenzovana biciklična grupa formule: vezana za atom aozta na položajima 1, 2, 3 ili 4; A predstavlja 5- do 7-člani heterocikl koji sadrži od jedan do tri heteroatoma odabrana od O.SiN; atom(i) ugljenika u A je (su) po izboru substituisan(i) jednom ili više grupa odabranih od atom vodonika i Ci-Ce-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-d-C3-alkilen, Ci-C6-fluoroalkil, aril, aril-CrC6-alkilen, okso ili tio grupe; atom(i) azota u A je (su) po izboru substituisan(i) sa R6kada je azot susedan atomu ugljenika susptituisan sa okso grupom, ili sa R7u drugim slučajevima; R6predstavjla atom vodonika ili Ci-C6-alkil, C3-C7-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, d-d-fluoroalkil, aril-CrC6-alkilen ili aril grupu; R7predstavlja atom vodonika ili d-d-alkil, d-d-cikloalkil, C3-C7-cikloalkil-Ci-C3-alkilen, d-d-fluoroalkil, aril-d-Ce-alkilen, CrC6-alkil-C(0)-, C3-C7-cikloalkil-d-C3-alkilen-(CO)-, d-C6-fluoroalkil-C(0)-, C3-C7-cikloalkil-C(0)-, aril-C(O)-, aril-Ci-C6-alkilen-C(0)-. d-C6-alkil-S(0)2-, d-C6-fluoroalkil-S(0)2-, C3-C7-cikloalkil-S(0)2-, C3-C7-cikloalkil-d-C3-alkilen-S(0)2-, aril-S(0)2- ili aril-d-C6-alkilen-S(0)2- ili aril grupu; atom(i) sumpora u heterociklu A mogu da budu u oksidovanom obliku; atom(i) azota u heterociklu A mogu da budu u oksidovanom obliku; atom azota u položaju 4, 5, 6 ili 7 pirolopiridina može da bude u oksidovanom obliku; u obliku adicione soli baze ili kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu1, naznačeno time, šton je 1 ili 2; u obliku adicione soli baze ili kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2,naznačeno time, štojezgro pirolopiridina je pirolo[3,2-b]piridin grupa, pirolo[3,2-c]piridin grupa, pirolo[2,3-c]piridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa; jezgro pirolopiridina je po izboru supstituisan na ugljeniku u položaju 4, 5, 6 i/ili 7 jednim ili više supstituenata X, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od atoma vodonika ili halogena i d-d-alkil, C3-C7-cikloalkil, d-d-fluoroalkil, d-d-alkoksil, d-d-fluoroalkoksil, nitro, NP^Rz, d-d-thioalkil, -S(0)-d-d-alkil, -S(0)2-Ci-d-alkil, ili aril grupa;R^i R2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika; u obliku adicione soli baze ili kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 i 2,naznačeno time, što jezgropirolopiridina je pirolo[3,2-b]piridin grupa, pirolo[3,2-c]piridin grupa, pirolo[2,3-c]piridin grupa ili pirolo[2,3-b]piridin grupa; jezgro pirolopiridina je po izboru supstituisano na ugljeniku u položaju 4, 5, 6 i/ili 7 jednim ili više supstituenata X, koji mogu biti isti ili različiti, odabrani od atoma halogena i d-d-Auoroalkil ili aril grupa; u obliku adicione soli baze ili kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
5. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 4,naznačeno time, štoZ1fZ2, Z3, Z4i Z5predstavaljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili halogena; u obliku adicione soli baze ili kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
6. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 5,naznačeno time, štoW je odabran od indolinil, indolil, izoindolil, izoindolinil, benzofuranil, dihidrobenzofuran.il, benzotiofenil, dihidrobenzotiofenil, benzoksazolil, dihidrobenzoksazolinil, izobenzofuranil, dihidroisobenzofuranil, benzimidazolil, dihidrobenzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, izobenzotiazolil, dihidroisobenzotiazolil, benzotriazolil, hinolil, dihidrohinolil, tetrahidrohinolil, izohinolil, dihidroizohinolil, tetrahidroizohinolil, benzoksazinil, dihidrobenzoksazinil, benzotiazinil, dihidrobenzotiazinil, cinnolinil, hinazolinil, dihidrohinazolinil, tetrahidrohinazolinil, hinoksalinil, dihidro-hinoksalinil, tetrahidrohinoksalinil, ftalazinil, dihidrophthalazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidrobenz[b]azepinil, tetrahidrobenz[c]azepinil, tetrahidrobenz[c/]azepinil, tetrahidrobenzo[b][1,4]-diazepinil, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinil, tetrahidrobenzo[b][1,4]oksazepinil ili tetrahidrobenzo-[b][1,4]tiazepinil grupa; atom(i) ugljenika i/ili azota date grupe W po izboru substituisane kao što je definisano u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1; u obliku adicione soli baze ili kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
7. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 to 5,naznačeno time, štoVV 'je koncenzovana biciklična grupa formule: vezana za atom azota na položajima 1, 2, 3 ili 4; A predstavlja 5- do 7-člani heterocikl koji sadrži od jedan do tri heteroatoma odabrana od O, S i N; i W je odabran od indolil, benzimidazolil, tetrahidrohinolil, hinolil and benzotiazolil grupa; i/ili atom(i) ugljenika u A je (su) po izboru substituisan(i) jednom ili više grupa odabranih od atom vodonika i Ci-C6-alkil ili okso grupe; i/ili atom(i) azota u A je (su) po izboru substituisan(i) sa R6kada je azot susedan atomu ugljenika susptituisan sa okso grupom, ili sa R7u drugim slučajevima; R6predstavlja atom vodonika; R7predstavlja atom vodonika ili CrC6-alkil grupu; u obliku adicione soli baze ili kiseline, i takođe u obliku hidrata ili solvata.
8. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 to 7, odabrano od: -A/-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; - A/-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; - A/-(1,2-metiM H-benzimidazol-5-il)-5-hlor-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2karboksamid; - A/-(1,2-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; - A/-(2-metil-1 H-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; - A/-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; - A/-(1,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-il)-5-fenil-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-c]piridin-2-karboksamid; - W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-<p>irolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - rV-(1 -metil-1 H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)rnetil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinol-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; -A/-(hinol-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - rV-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1-(fenilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(1-metil-1/-/-indol-5-il)-1-(feniletil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2.karboksamid; - A/-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 W-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1/-/-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b] piridin-2-karboksamid; - A/-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid; - /V-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[3,2-c] piridin-2-karboksamid; - A/-(1-metil-1 /-/-benzimidazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 H-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid; - /V-(1,2-dimetil-1 W-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]-1 /-/-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-karboksamid; - A/-(1,2-dimetil-1 H-benzimtdazol-5-il)-1-(fenil)-1 /-/-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid.
9. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do
8,naznačen time, štojedinjenje opšte formule (IV) gde Xl X2, X3, X4,ZuZ2, Z3, Z4>Z5i n su kao što je definisano u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i B predstavlja C1-C4-alkoksil grupu, reaguje sa amidom jedinjenja opšte formule(V) gde W je kao što je definisnao u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1, na tački refluksovanja rasvarača, gde je amid jedinjenja opšte formule (V) dobijen prvo reakcijom trimetilaluminijuma jedinjenima opšte formule (V).
10. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do
8,naznačeno time, štoje jedinjenje opšte formule (IV) gde Xi, X2, X3,X4, Zi,Z2, Z3, Z4, Z5i n su kao što je definisano u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i B predstavlja hidroksilnu grupu, konvertovano u hlorid kiseline dejstvom tionil hlorida na tački refluksovanja rastvarača, i dobijeno je jedinjenje ošte formule (IV), gde X1tX2, X3, X4, Z-,, Z2, Z3, Z4, Z5i n su kao što je definisano u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i B predstavlja atom hlora, koej zatim reaguje, u prisustvu baze, sa jedinjenjem opšte formule (V), gde W je kao što je definisnao u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1, ili je izvedena reakcija kuplovanja između jedinjenja opšte formule (IV), gde Xi, X2, X3, X4, Z-i, Z2, Z3, Z4, Z5i n su kao što je definisano u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1 i B predstavlja hidroksilnu grupu, i jedinjenje opšte formule (V), gde W je kao što je definisnao u opštoj formuli (I) prema zahtevu 1, u prisustvu agensa za kuplovanje i baze, u rastvaraču.
11.Lek,naznačeno time, štosadrži jedinjenje formule (I), prema jednom od zahteva 1 do 8, ili farmaceutski prihvatljivu so, ili alternativno hidrat ili solvat jedinjenja formule (I).
12. Farmaceutska kompozicija,naznačeno time, štosadrži jedinjenje formule (I), prema jednom od zahteva 1 do 8, ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat ovog jedinjenja, i takođe bar jedan farmaceutski prihvatljiv eksipijens.
13. Upotreba jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 8, za dobijanje leka za prevenciju ili lečenje patologija gde su uključeni receptori TRPV1.
14. Use jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 8, za dobijanje leka za prevenciju ili lečenje bola, inflamacije, uroloških poremećaja, ginekoloških poremećaja, gastrointestinalnih poremećaja, respiratornih poremećaja, psorijaze, pruritusa, dermalne, okularne ili mukozne iritaacije, herpesa i zostera, ili za lečenje depresije ili dijabetesa.
RSP-2010/0116A 2005-07-22 2006-07-19 Derivati n-(arilalkil)-1h-pirolopiridin-2-karboksamida, njihovo dobijanje i upotreba RS51233B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0507804A FR2888848B1 (fr) 2005-07-22 2005-07-22 Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2006/001767 WO2007010138A2 (fr) 2005-07-22 2006-07-19 Derives de ν-(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51233B true RS51233B (sr) 2010-12-31

Family

ID=36039505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0116A RS51233B (sr) 2005-07-22 2006-07-19 Derivati n-(arilalkil)-1h-pirolopiridin-2-karboksamida, njihovo dobijanje i upotreba

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7763636B2 (sr)
EP (1) EP1912644B1 (sr)
JP (1) JP4938012B2 (sr)
KR (1) KR101257969B1 (sr)
CN (1) CN101247808B (sr)
AR (1) AR057668A1 (sr)
AT (1) ATE451923T1 (sr)
AU (1) AU2006271518B2 (sr)
BR (1) BRPI0614066A2 (sr)
CA (1) CA2615676C (sr)
CR (1) CR9643A (sr)
CY (1) CY1109891T1 (sr)
DE (1) DE602006011170D1 (sr)
DK (1) DK1912644T3 (sr)
EA (1) EA013747B1 (sr)
EC (1) ECSP088105A (sr)
ES (1) ES2338363T3 (sr)
FR (1) FR2888848B1 (sr)
HR (1) HRP20100150T1 (sr)
IL (1) IL188520A (sr)
MA (1) MA29617B1 (sr)
MX (1) MX2008001018A (sr)
MY (1) MY145062A (sr)
NI (1) NI200800021A (sr)
NO (1) NO20080394L (sr)
NZ (1) NZ564870A (sr)
PL (1) PL1912644T3 (sr)
PT (1) PT1912644E (sr)
RS (1) RS51233B (sr)
SI (1) SI1912644T1 (sr)
TN (1) TNSN07485A1 (sr)
TW (1) TWI386407B (sr)
UA (1) UA93881C2 (sr)
WO (1) WO2007010138A2 (sr)
ZA (1) ZA200800439B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2888847B1 (fr) 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2911605B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2008157179A2 (en) * 2007-06-12 2008-12-24 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
FR2919610B1 (fr) * 2007-08-02 2009-10-16 Sanofi Aventis Sa Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0915892D0 (en) * 2009-09-10 2009-10-14 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB201913767D0 (en) 2019-09-24 2019-11-06 Chromatwist Ltd Luminescent compounds
GB201913756D0 (en) * 2019-09-24 2019-11-06 Chromatwist Ltd Contrast agent
CA3170121A1 (en) * 2020-02-05 2021-08-12 The Rockefeller University Pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carboxamide compositions and methods for ameliorating hearing loss
WO2025100940A1 (ko) * 2023-11-07 2025-05-15 보로노이 주식회사 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08295667A (ja) * 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
JP4241970B2 (ja) * 1998-10-30 2009-03-18 中外製薬株式会社 アミド結合を有するインドール誘導体、及びモノ又はジアザインドール誘導体
US6436965B1 (en) * 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
WO2003068749A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
AU2003281044A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolopyridine derivative and use thereof
JP2004091480A (ja) * 2002-07-11 2004-03-25 Takeda Chem Ind Ltd ピロロピリジン誘導体およびその用途
ES2337254T3 (es) * 2003-02-14 2010-04-22 Glaxo Group Limited Derivados de carboxamida.
US7544803B2 (en) * 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
FR2897061B1 (fr) * 2006-02-03 2010-09-03 Sanofi Aventis Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
PT1912644E (pt) 2010-03-17
MA29617B1 (fr) 2008-07-01
DK1912644T3 (da) 2010-05-03
ES2338363T3 (es) 2010-05-06
HRP20100150T1 (hr) 2010-04-30
AU2006271518A1 (en) 2007-01-25
NZ564870A (en) 2010-12-24
NO20080394L (no) 2008-03-14
SI1912644T1 (sl) 2010-04-30
TW200728303A (en) 2007-08-01
MY145062A (en) 2011-12-15
BRPI0614066A2 (pt) 2011-03-09
WO2007010138A2 (fr) 2007-01-25
KR101257969B1 (ko) 2013-04-24
TNSN07485A1 (fr) 2009-03-17
EA013747B1 (ru) 2010-06-30
ZA200800439B (en) 2009-04-29
CN101247808B (zh) 2014-08-27
CA2615676A1 (fr) 2007-01-25
CN101247808A (zh) 2008-08-20
CR9643A (es) 2008-02-20
US20080125459A1 (en) 2008-05-29
FR2888848B1 (fr) 2007-09-28
PL1912644T3 (pl) 2010-06-30
US7763636B2 (en) 2010-07-27
CA2615676C (fr) 2013-10-15
EP1912644B1 (fr) 2009-12-16
FR2888848A1 (fr) 2007-01-26
KR20080027865A (ko) 2008-03-28
WO2007010138A3 (fr) 2007-04-12
JP2009502766A (ja) 2009-01-29
DE602006011170D1 (de) 2010-01-28
AU2006271518B2 (en) 2012-03-01
IL188520A0 (en) 2008-04-13
IL188520A (en) 2012-10-31
TWI386407B (zh) 2013-02-21
JP4938012B2 (ja) 2012-05-23
EP1912644A2 (fr) 2008-04-23
UA93881C2 (en) 2011-03-25
NI200800021A (es) 2010-02-15
AR057668A1 (es) 2007-12-12
CY1109891T1 (el) 2014-09-10
US20100249183A1 (en) 2010-09-30
ECSP088105A (es) 2008-02-20
EA200800402A1 (ru) 2008-08-29
ATE451923T1 (de) 2010-01-15
MX2008001018A (es) 2008-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7763636B2 (en) N-(arylalkyl)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
TWI401256B (zh) 包含苯并咪唑單元之三環ｎ-雜芳基甲醯胺衍生物，其製備及其治療用途
US8354425B2 (en) Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
US8716273B2 (en) N-(amino-heteroaryl)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides derivatives preparation thereof and their use in therapy
JP5264773B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
AU2007279166C1 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
TWI386402B (zh) Ｎ-（雜芳基）-１-雜芳基烷基-１ｈ-吲哚-２-甲醯胺衍生物，其製備方法及其治療用途
US8044066B2 (en) Derivatives of pyrrolopyridine-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic application thereof
HK1121678A (en) N(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
HK1129670B (en) Tricyclic n-heteroaryl-methyl carboxamide derivatives containing a benzimedazole unit, method for preparing same and their therapeutic use