ES2338363T3 - Derivados de n-(arilalquil)-1h-pirrolopiridina-2-carboxamidas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de n-(arilalquil)-1h-pirrolopiridina-2-carboxamidas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDF

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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que n es igual a 0, 1, 2 ó 3; el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina, un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina; estando el núcleo de pirrolopiridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, fluoroalcoxilo C1-C6, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, tioalquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 o arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, fluoroalcoxilo C1-C6, nitro o ciano; Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, fluoroalcoxilo C1-C6, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, tioalquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aril-alquileno C1-C6 o arilo, estando el arilo y el aril-alquileno C1-C6 eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, fluoroalcoxilo C1-C6, nitro o ciano; R1 y R2, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo cicloalquilo C3-C7, [cicloalquil C3-C7]alquileno C1-C3, aril-[alquileno C1-C6] o arilo o R1 y R2 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, azepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperazino, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, aril-alquileno C1-C6 o arilo; R3 y R4 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C1-C6, aril-[alquileno C1-C6] o arilo; R5 representa un grupo alquilo C1-C6 o arilo; W representa un grupo bicíclico condensado de fórmula: **(Ver fórmula)** unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4; A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N; estando el o los átomos de carbono de A eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, arilo, aril-alquileno C1-C6, oxo o tio; estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R6 cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R7 en los otros casos; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, aril-[alquileno C1-C6] o arilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, [cicloalquil C3-C7]alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, aril-[alquileno C1-C6], [alquil C1-C6]C(O)-, [cicloalquil C3-C7]-[alquilen C1-C3](CO)-, [fluoroalquil C1-C6]C(O)-, [cicloalquil C3-C7]C(O)-, aril-C(O)-, aril-[alquileno C1-C6]-C(O)-, [alquil C1-C6]S(O)2-, fluoro[alquil C1-C6]S(O)2-, [cicloalquil C3-C7]S(O)2-, [cicloalquil C3-C7][alquilen C1-C3]S(O)2-, aril-S(O)2- o aril-[alquileno C1-C6]-S(O)2- o arilo; pudiendo estar el o los átomos de azufre del heterociclo A en forma oxidada; pudiendo estar el o los átomos de nitrógeno del heterociclo A en forma oxidada; el átomo de nitrógeno en la posición 4, 5, 6 o 7 de la pirrolopiridina puede estar en forma oxidada; en estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de N-(arilalquil)-1H-pirrolopiridina-2-carboxamidas, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La invención tiene por objeto compuestos derivados de N-(arilalquil)-1H-pirrolopiridina-2-carboxamidas, que presentan una actividad antagonista in vitro e in vivo por los receptores de tipo TRPV1 (o VR_{1}).
Un primer objetivo de la invención se refiere a los compuestos que responden a la fórmula general (I) descrita más adelante.
Otro objetivo de la invención se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objeto de la invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula general (I), especialmente en medicamentos o en composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
1
en la que n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina, un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina;
estando el núcleo pirrolopiridina opcionalmente sustituido en posición carbonada 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno del otro, elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5} o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro o ciano;
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}-S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o arilo, estando el arilo y el aril-alquileno C_{1}-C_{6} eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro o ciano;
R_{1} y R_{2}, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, [cicloalquil C_{3}-C_{7}]alquileno C_{1}-C_{3}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo o R_{1} y R_{2} forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, azepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperazino, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o arilo;
R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo;
R_{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
W representa un grupo bicíclico condensado de fórmula:
2
unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4;
A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N;
estando el o los átomos de carbono de A eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril-alquileno C_{1}-C_{6}, oxo o tio;
estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R_{6} cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R_{7} en los otros casos;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-alquileno C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-C(O)-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilen C_{1}-C_{3}-(CO)-, fluoroalquil C_{1}-C_{6}-C(O)-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-C(O)-, aril-C(O)-, aril-alquilen C_{1}-C_{6}-CCO)-, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-, fluoroalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-S(O)_{2}-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilen C_{1}-C_{3}-S(O)_{2}-, aril-S(O)_{2}- o aril-alquilen C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}- o arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula general (I):
\bullet
el o los átomos de azufre del heterociclo A pueden estar en forma oxidada (S(O) o S(O)_{2});
\bullet
el o los átomos de nitrógeno del heterociclo A pueden estar en forma oxidada (N-óxido);
\bullet
el átomo de nitrógeno en la posición 4, 5, 6 o 7 de la pirrolopiridina puede estar en forma oxidada (N-óxido).
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En el marco de la invención, se pueden citar a título de ejemplos del grupo W, los grupos indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, dihidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, dihidroisoquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, dihidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroftalazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidrobenz[b]azepinilo, tetrahidrobenz[c]azepinilo, tetrahidrobenz[d]azepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepinilo o tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinilo. pudiendo estar estos grupos eventualmente sustituidos como se define en la fórmula general (I).
Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un primer sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales n es igual a 1 ó 2.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un segundo sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina, un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina;
estando el núcleo de pirrolopiridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un átomo de hidrógeno o de halógeno, por ejemplo un flúor, un bromo o un cloro, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un metilo, un propilo, un isopropilo, un secbutilo, un terc-tiobutilo, un pentilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, por ejemplo un ciclopentilo o un ciclohexilo, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un grupo trifluorometilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un metoxilo o un etoxilo, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un grupo trifluorometoxilo, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un tiometilo, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un -S(O)_{2}-CH_{3}, o arilo, por ejemplo fenilo; R_{1} y R_{2} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno.
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Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un tercer sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina, un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina;
estando el núcleo de pirrolopiridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7, por ejemplo en la posición del carbono 5, con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, por ejemplo con un sustituyente X, seleccionado entre un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o de flúor, o un grupo fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un grupo trifluorometilo, o arilo, por ejemplo fenilo.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un cuarto sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina;
estando el núcleo de pirrolopiridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5} o arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro o ciano;
R_{1} y R_{2}, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, [cicloalquil C_{3}-C_{7}]alquileno C_{1}-C_{3}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo o R_{1} y R_{2} forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, azepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperazino, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o afilo;
R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo; R_{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un quinto sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un sexto sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales W se selecciona entre los grupos indolinilo, indolilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, dihidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, dihidroisoquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, dihidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroftalazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidrobenz[b]azepinilo, tetrahidrobenz[c]azepinilo, tetrahidrobenz[d]azepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepiniio, tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepinilo o tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinilo;
estando el o los átomos de carbono y/o de nitrógeno de dicho grupo W eventualmente sustituidos como se ha definido en la fórmula general (I).
Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un séptimo sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula:
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unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4;
A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N;
y W se selecciona entre los grupos indolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinoleinilo, quinoleinilo, benzotiazolilo; y/o
estando el o los átomos de carbono de A eventualmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo metilo, o un grupo oxo; y/o
estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R_{6} cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R_{7} en los otros casos;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo metilo.
Los compuestos para los cuales a la vez n, X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y W son tal como se han definido en los sub-grupos de compuestos de la fórmula general (I) anterior, forman un octavo sub-grupo.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un noveno subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales:
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina, un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina;
estando el núcleo de pirrolopiridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5} o arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro o ciano;
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o arilo, estando el arilo y el aril-alquileno C_{1}-C_{6} eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro o ciano;
R_{1} y R_{2}, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, [cicloalquil C_{3}-C_{7}]alquileno C_{1}-C_{3}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo o R_{1} y R_{2} forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, azepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperazino, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{6}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o arilo;
R_{3} y R_{4} representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
R_{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o arilo;
W representa un grupo bicíclico condensado de fórmula:
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unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4;
A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N;
estando el o los átomos de carbono de A eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril-alquileno C_{1}-C_{6}, oxo o tio;
estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R_{6} cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R_{7} en los otros casos;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo; R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-alquileno C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-C(O)-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilen C_{1}-C_{3}-(CO)-, fluoroalquil C_{1}-C_{6}-C(O)-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-C(O)-, aril-C(O)-, aril-alquilen C_{1}-C_{6}-CCO)-, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-, fluoroalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-S(O)_{2}-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilen C_{1}-C_{3}-S(O)_{2}-, aril-S(O)_{2}- o aril-alquilen C_{1}-C_{6}S(O)_{2}- o arilo.
con la condición de que
cuando Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan simultáneamente átomos de hidrógeno y cuando el núcleo pirrolopiridino es una pirrolo[3,2-b]piridina opcionalmente sustituida, entonces n es igual a 2 o 3.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetivos de la invención, se pueden citar los siguientes compuestos:
\bulletN-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-cloro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(2-metil-1H-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fenil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(quinolein-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(fenilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(feniletil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-car-
boxamida
\bulletN(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
\bulletN-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-(fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida.
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Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos de la fórmula general (I')
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en la que:
n es igual a 1, 2, ó 3;
el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina, un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina;
estando el núcleo de pirrolopiridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5} o arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro o ciano;
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o arilo, estando el arilo y el aril-alquileno C_{1}-C_{6} eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro o ciano;
R_{1} y R_{2}, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, [cicloalquil C_{3}-C_{7}]alquileno C_{1}-C_{3}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo o R_{1} y R_{2} forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, azepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperazino, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o arilo;
R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo;
R_{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
W representa un grupo bicíclico condensado de fórmula:
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unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4;
A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N;
estando el o los átomos de carbono de A eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril-alquileno C_{1}-C_{6}, oxo o tio;
estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R_{6} cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R_{7} en los otros casos;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo; R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-alquileno C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-C(O)-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilen C_{1}-C_{3})-, fluoroalquil C_{1}-C_{6}-C(O)-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-C(O)-, aril-C(O)-, aril-alquilen C_{1}-C_{6}-CCO)-, alquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-, fluoroalquil C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-S(O)_{2}-, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilen C_{1}-C_{3}-S(O)_{2}-, aril-S(O)_{2}- o aril-alquilen C_{1}-C_{6}-S(O)_{2}- o arilo.
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Entre los compuestos de la fórmula general (I') objetos de la invención, un primer sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales n es igual a 1 ó 2.
Entre los compuestos de la fórmula general (I') objetos de la invención, un segundo sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7, con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un átomo de hidrógeno o de halógeno, por ejemplo un flúor, un bromo o un cloro, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un metilo, un propilo, un isopropilo, un secbutilo, un terc-tiobutilo, un pentilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, por ejemplo un ciclopentilo o un ciclohexilo, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un grupo trifluorometilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un metoxilo o un etoxilo, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un grupo trifluorometoxilo, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un tiometilo, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un -S(O)_{2}-CH_{3}, o arilo, por ejemplo fenilo; R_{1} y R_{2} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de la fórmula general (I') objetos de la invención, un tercer sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7, por ejemplo en la posición del carbono 5, con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, por ejemplo con un sustituyente X, seleccionado entre un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o de flúor, o un grupo fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un grupo trifluorometilo.
Entre los compuestos de la fórmula general (I') objetos de la invención, un cuarto sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor.
Entre los compuestos de la fórmula general (I') objetos de la invención, un quinto sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales W se selecciona entre los grupos indolinilo, indolilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, dihidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, dihidroisoquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, dihidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroftalazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidrobenz[b]azepinilo, tetrahidrobenz[c]azepinilo, tetrahidrobenz[d]azepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepinilo o tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinilo;
estando el o los átomos de carbono y/o de nitrógeno de dicho grupo W eventualmente sustituidos como se ha definido en la fórmula general (I).
Entre los compuestos de la fórmula general (I') objetos de la invención, un sexto sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula:
7
unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4;
A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N;
y W se selecciona entre los grupos indolilo, bencimidazolilo, dihidroquinoleinilo, quinoleinilo, benzotiazolilo; y/o
estando el o los átomos de carbono de A opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo metilo; y/o
estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R_{7};
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo metilo.
Los compuestos para los cuales a la vez n, X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y W son tal como se han definido en los sub-grupos de compuestos de la fórmula general (I') anterior, forman un séptimo sub-grupo.
En el marco de la presente invención se entiende por:
\bullet
C_{t}-C_{z} en el que t y z pueden tomar los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C_{1}-C_{3} es una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
\bullet
un alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertiobutilo, pentilo, etc;
\bullet
un alquileno: un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno-C_{1}-C_{3} representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno;
\bullet
un cicloalquilo: un grupo carbonado cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc;
\bullet
un fluoroalquilo: un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
\bullet
un alcoxilo: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
\bullet
un fluoroalcoxilo: un grupo alcoxilo del que uno o vahos átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
\bullet
un tioalquilo: un radical S-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
\bullet
un arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupos arilos, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo;
\bullet
un heterociclo: un grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 7 eslabones, que comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S o N;
\bullet
un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo;
\bullet
"oxo" significa "=O";
\bullet
"tio" significa "=S".
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Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos aceptables farmacéuticamente, si bien las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el texto siguiente, se entiende por grupo saliente un grupo que se puede escindir fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par electrónico. Este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo en el caso de una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxilo activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se dan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5a Edición, Wiley Interscience, 2001.
De acuerdo con la invención se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) conforme al procedimiento ilustrado por el esquema 1 que sigue.
Según el esquema 1, los compuestos de la fórmula general (IV) se pueden obtener por reacción de un compuesto de la fórmula general (II) en la que X es tal como se define en la fórmula general (I) anterior y B representa un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} o hidroxilo, con un compuesto de la fórmula general (III), en la que Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) anterior y R' representa un grupo lábil o un grupo hidroxilo cuando n es igual a 1, 2 o 3 o R' representa un grupo lábil cuando n es igual a 0.
Cuando el compuesto de la fórmula general (III), se define de tal modo que n es igual a 1, 2 o 3 y R' representa un grupo lábil tal como un átomo de bromo o de yodo, la reacción se puede realizar en presencia de una base tal como el hidruro de sodio o el carbonato de potasio, en un disolvente polar tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o acetona (n = 1: Kolasa T., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 2: Abramovitch R., Synt. Commun., 1995, 25 (1), 1).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
8
Cuando el compuesto de la fórmula general (III) se define de tal modo que n es igual a 1, 2 o 3 y R' representa un grupo hidroxilo, los compuestos de la fórmula general (IV), se pueden obtener por la reacción del compuesto de la fórmula general (II) con un compuesto de la fórmula general (III) en presencia de una fosfina tal como la trifenilfosfina y de un reactivo tal como el azodicarboxilato de dietilo en solución en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
Cuando el compuesto de la fórmula general (III) se define de tal modo que n es igual a 0, R' representa un grupo lábil tal como un átomo de cloro, de bromo o de yodo y la reacción se puede realizar a una temperatura comprendida entre 80ºC y 250ºC, en presencia de un catalizador a base de cobre tal como el bromuro de cobre u óxido de cobre así como de una base tal como el carbonato de potasio (Murakami Y., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43 (8), 1281). Se pueden utilizar igualmente las condiciones más suaves, descritas en S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684.
En el marco de la invención, los compuestos de la fórmula general (IV) en la que B representa un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} se pueden transformar en compuestos de la fórmula general (IV) en la que B representa un grupo hidroxilo según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo en presencia de una base tal como el hidróxido de sodio en un disolvente tal como metanol o etanol.
En el marco de la invención, los compuestos de la fórmula general (IV) en la que B representa un grupo hidroxilo se pueden transformar en compuestos de la fórmula general (IV) en la que B representa un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6} según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo en presencia de un ácido tal como el ácido sulfúrico en un disolvente tal como metanol o etanol.
En el caso de los compuestos de la fórmula general (IV), en la que B representa un grupo alcoxilo C_{1}-C_{6}, el compuesto de la fórmula general (I) se puede obtener por reacción de un compuesto de la fórmula general (IV), tal como se ha obtenido antes, con un amiduro del compuesto de la fórmula general (V), en la que W es tal como se define en la fórmula general (I) anterior, a reflujo de un disolvente tal como tolueno. El amiduro de aluminio del compuesto de la fórmula general (V) se prepara por acción previa del trimetilaluminio sobre las aminas de la fórmula general (V).
En el caso de los compuestos de la fórmula general (IV), en la que B representa un grupo hidroxilo, la función ácido carboxílico se puede transformar previamente en halogenuro de ácido tal como un cloruro de ácido par acción del cloruro de tionilo, a reflujo de un disolvente tal como diclorometano o dicloroetano. El compuesto de la fórmula general (I) se obtiene entonces por reacción del compuesto de la fórmula general (IV), en la que B representa un átomo de cloro, con el compuesto de la fórmula general (V), en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de sodio.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula general (IV), en la que B representa un grupo hidroxilo, se pueden acoplar con los compuestos de la fórmula general (V) en presencia de un agente de acoplamiento tal como una dialquilcarbodilmida, el hexafluorofosfato de [(benzotriazol-1-il)oxi][tris(pirrolidino)]fosfonio, el dietilcianofosfonato o cualquier otro agente de acoplamiento conocido por los expertos en la técnica, en presencia de una base como la trietilamina, en un disolvente tal como dimetilformamida.
En el esquema 1, los compuestos de la fórmula (II), (III) y (V) y los otros reactivos, cuando su modo de preparación no está descrito, están disponibles en el comercio, descritos en la bibliografía o se preparan por analogía con numerosos procedimientos descritos en la bibliografía (M. Nazare et al Angew Chem Int Ed 2004, 43(34), 4526-4528; P.M. Fresneda et al Tetrahedron Lett 2000, 41(24), 4777-4780; M.H. Fisher et al J Heterocyclic Chem 1969, 6, 775; B. Frydman et al J Am Chem Soc 1965, 87, 3530; L.N. Yakhontov Tetrahedron Lett 1969, 1909; G.P. Fagan et al J Med Chem 1988 31(5), 944; OSI Pharmaceuticals WO2004104001; WO03049702; US0149367; WO03068749, US20050131012, por ejemplo).
Los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) o (I), en las que X representa un grupo alquilo se pueden obtener por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio o hierro, realizada sobre los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes, en las que X representa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, en presencia por ejemplo de un halogenuro de alquilmagnesio o de un halogenuro de alquilcinc según los métodos descritos en la bibliografía (A. Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. 2.002, 124(46), 13.856; G. Queguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892 por ejemplo) o conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) y (I), en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo ciano o un arilo, se pueden obtener por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio, realizada sobre los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes, en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan por ejemplo un átomo de bromo, en presencia de cianuro de trimetilsililo o de ácido arilborónico, o por cualquier otro de los métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas generales (I), (II) y (IV), en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5}, representan un grupo NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4} o NR_{3}SO_{2}R_{5}, se pueden obtener a partir de los compuestos de las fórmulas generales (I), (II) y (IV) correspondientes, en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5}, representan, por ejemplo, un átomo de bromo, por reacción de acoplamiento respectivamente con una amina, una amida o una sulfonamida en presencia de una base, de una fosfina y de un catalizador a base de paladio, según los métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) y (I), en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo C(O)NR_{1}R_{2}, se pueden obtener a partir de los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes, en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo ciano, según los métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica.
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Los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) y (I), en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo -S(O)-alquilo o -S(O)_{2}-alquilo, se pueden obtener por oxidación de los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes, en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo tioalquilo C_{1}-C_{6}, según los métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) y (I), en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4} o NR_{3}SO_{2}R_{5}, se pueden obtener a partir de los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes, en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo nitro, por ejemplo por reducción, y después acilación o sulfonilación, según los métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas generales (II), (IV) y (I), en las que X, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y/o Z_{5} representan un grupo SO_{2}NR_{1}R_{2} se pueden obtener por un método análogo al descrito en Pharmazie 1990, 45, 346, o según los métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula general (I), en la que R_{7} representa un átomo de hidrógeno se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (I) en la que, por ejemplo, R_{7} representa un grupo fenilmetilo, por hidrogenación en presencia de un catalizador a base de paladio o por cualquiera de los métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos remiten a los proporcionados en la tabla 1. Los microanálisis elementales, los análisis LC-MS (cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas) los espectros I.R. o los espectros R.M.N. confirman las estructuras de los compuestos obtenidos.
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Ejemplo 1 (Compuesto Nº 1)
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida 1.1 3-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxopropionato de etilo
En un matraz de tres bocas de 100 ml, provisto de un agitador magnético y mantenido bajo corriente de nitrógeno, se introducen 3,1 g (22,44 mmol) de 4-metil-3-nitropiridina y 16,39 g (112,22 mmol) de oxalato de etilo. Se añaden a continuación al medio de reacción agitado a temperatura ambiente, 3,69 ml (24,69 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La mezcla de reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluye con una mezcla de acetato de etilo (150 ml), agua (100 ml) y ácido acético (4 ml). Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 100 ml de agua, con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. El producto bruto de la reacción se tritura a continuación en pentano, se filtra, después se calienta en éter de petróleo, se filtra y se seca a presión reducida. Se aíslan así 3,9 g (16,37 mmol) de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,4 (s, 1H); 8,9 (d, 1H); 7,4 (d, 1H) 4,65 (s, 2H); 4,5 (c, 2H);1,4 (t, 3H).
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1.2 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo
Método A
A una solución de 3,9 g (16,37 mmol) de producto obtenido en la etapa 1.1 en 140 ml de etanol y 60 ml de tetrahidrofurano, se añaden de una vez 60 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 5,48 g (98,2 mmol) de polvo de hierro. La mezcla de reacción se agita a continuación a reflujo durante 2 horas. La solución enfriada se filtra sobre celita, que se enjuaga varias veces con acetato de etilo. Después de concentración a presión reducida del filtrado, se recoge el residuo con agua y con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se seca sobre sulfato de sodio. Se aísla un primer conjunto de 0,7 g (3,68 mmol) de producto. Se concentra la fase acuosa a presión reducida, se recoge el residuo con acetato de etilo en caliente, se elimina el precipitado por filtración y se concentra de nuevo el filtrado. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y de acetato de etilo. Se obtienen 0,7 g (3,68 mmol) de producto suplementario.
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Método B
A una solución de 0,25 g (1,05 mmol) de producto obtenido en la etapa 1.1 en 10 ml de etanol, se añaden 0,11 g (0,1 mmol) de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla de reacción se hidrogena bajo una presión de 206,8 KPa durante 2 h 30 min a temperatura ambiente. Después de filtración sobre fibra de vidrio, el filtrado se evapora a presión reducida y el producto bruto de la reacción obtenido se recristaliza en etanol para dar 0,08 g (0,42 mmol) de producto.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 8,9 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,4 (c, 2H); 1,4 (t, 3H).
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1.3 1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 2 g (10,52 mmol) de producto obtenido en la etapa 1.2 en 105 ml de tetrahidrofurano seco, mantenida bajo atmósfera inerte, se añaden sucesivamente bajo agitación, 2,03 g (15,77 mmol) de alcohol 3-fluorobencílico y después 4,17 g (15,77 mmol) de trifenilfosfina. Se añaden a continuación, gota a gota a 0ºC, 2,83 g (15,77 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agita entonces durante 20 h a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografías sucesivas sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo. Se aíslan 1,9 g (6,37 mmol) de producto.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,8 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,1 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 6,65 (m, 1H); 5,8 (s, 2H); 4,3 (c, 2H); 1,3 (t, 3H).
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1.4N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (compuesto nº 1)
Se añade, en frío, bajo argón y bajo agitación magnética, una solución de 0,29 g (2,01 mmol) de 5-amino-1-metilindol en 10 ml de tolueno seco a una solución de 1,68 ml (3,35 mmol) de trimetilaluminio en 5 ml de tolueno seco. Se mantiene el medio de reacción a 50ºC durante 15 min. Después se adicionan lentamente 0,5 g (1,68 mmol) del éster obtenido en la etapa 1.3 en solución en 15 ml de tolueno y se mantiene a reflujo durante 20 h. A la solución enfriada, se añade hielo, ácido clorhídrico diluido y después acetato de etilo. Se recoge el residuo insoluble que se toma en diclorometano y una solución de sosa. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo. Se tritura el sólido obtenido con éter de petróleo, se recoge por filtración y se seca a presión reducida. Se aíslan 0,385 g del producto esperado.
Punto de fusión: 213-214,5ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,45 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,3 (m, 5H); 7,0 (m, 3H); 6,4 (d, 1H); 5,95 (s, 2H); 3,75 (s, 3H).
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Ejemplo 2 (Compuesto Nº 2)
N-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-2-carboxamida 2.1 3-(2-fluoro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropionato de etilo
En un matraz de tres bocas de 100 ml, provisto de un agitador magnético y mantenido bajo corriente de nitrógeno, se introducen, 2 g (12,81 mmol) de 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridina y 9,36 g (32,03 mmol) de oxalato de etilo. Se añaden a continuación al medio de reacción agitado a temperatura ambiente, 2,11 ml (14,09 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La mezcla de reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade a continuación una mezcla de acetato de etilo (100 ml), agua (40 ml) y ácido acético (2 ml). Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 100 ml de agua, con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo. Se aíslan así 1,53 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 8,9 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 4,7 (s, OH); 4,3 (c, 2H); 1,3 (t, 3H); forma ceto-enólica mayoritaria.
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2.2 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 0,6 g (2,34 mmol) de producto obtenido en la etapa 2.1 en 30 ml de etanol y 15 ml de tetrahidrofurano, se añaden de una vez 15 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 0,39 g (7,03 mmol) de polvo de hierro. La mezcla de reacción se agita a continuación a reflujo durante 3 horas. La solución enfriada se filtra sobre celita y el filtrado se enjuaga varias veces con metanol. Después de concentrar bajo presión reducida, se recoge el resto con agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan a presión reducida. Se obtienen 0,43 g (2,06 mmol) de producto que se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 12,5 (s, NH); 8,5 (s, 1H); 7,3 (s, 1 H); 7,1 (s, 1 H); 4,4 (c,2H); 1,35 (t, 3H).
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2.3 5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 0,4 g (1,92 mmol) de producto obtenido en la etapa 2.2 en 20 ml de tetrahidrofurano seco, mantenida bajo atmósfera inerte, se añaden sucesivamente bajo agitación, 0,37 g (2,88 mmol) de alcohol 3-fluorobencílico y después 0,76 g (2,88 mmol) de trifenilfosfina. Después se añaden, gota a gota a 0ºC, 0,52 g (2,88 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agita entonces durante 20 h a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-pentano y éter. Se aíslan 0,49 g (1,55 mmol) de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 8,7 (s, 1H); 8,5-7,1 (m, 6H); 5,9 (s, 2H); 4,3 (c, 2H); 1,25 (t, 3H).
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2.4N-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (compuesto 2)
En un matraz de tres bocas de 100 ml enfriado a 0ºC y provisto de una agitación magnética, se introducen bajo corriente de nitrógeno, 0,3 g (2,05 mmol) de 5-amino-1-metilbencimidazol y 10 ml de tolueno seco. A esta solución, se añaden a continuación lentamente 1,58 ml (3,16 mmol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno. La mezcla de reacción obtenida se mantiene bajo atmósfera de nitrógeno y se agita dejando que la temperatura alcance progresivamente 70ºC. Se añade entonces, gota a gota en 5 min, con ayuda de una ampolla de adición, una solución de 0,5 g (1,58 mmol) de producto obtenido en la etapa 2.3, en 10 ml de tolueno seco. La mezcla de reacción se mantiene entonces a reflujo durante 2 horas. A la solución enfriada a 0ºC se añaden a continuación 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y 20 ml de agua helada. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se recoge el precipitado formado por filtración, se lava con agua, se seca a presión reducida y se recristaliza en isopropanol. Se aísla el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 279-281ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,35 (m, 3H); 6,99 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 3,9 (s, 3H).
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Ejemplo 3 (Compuesto Nº 3)
N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-cloro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida 3.1 3-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropionato de etilo
En un matraz de tres bocas de 100 ml, provisto de un agitador magnético y mantenido bajo corriente de nitrógeno, se introducen, 1 g (5,79 mmol) de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina y 4,23 g (28,94 mmol) de oxalato de etilo. Se añaden a continuación al medio de reacción agitado a temperatura ambiente, 0,96 ml (6,4 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La mezcla de reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 1 hora y después se diluye con una mezcla de acetato de etilo (40 ml), agua (30 ml) y ácido acético (1 ml). Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 100 ml de agua, con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo. Se aíslan así 1,33 g (4,87 mmol) del producto esperado en forma de un polvo rosa.
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3.2 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 1,5 g (5,5 mmol) de producto obtenido en la etapa 3.1 en 50 ml de etanol y 25 ml de tetrahidrofurano, se añaden de una vez 25 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 0,92 g (16,5 mmol) de polvo de hierro. La mezcla de reacción se agita a continuación a reflujo durante 3 horas. La solución enfriada se filtra sobre celita, se extrae el filtrado con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto se purifica por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo. Se obtienen 0,98 g (4,36 mmol) del producto esperado bajo la forma de polvo blanco.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 9,25 (s, NH); 8,75 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,5 (c, 2H); 1,4 (t, 3H).
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3.3 5-cloro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 0,25 g (1,11 mmol) de producto obtenido en la etapa 3.2, en 10 ml de tetrahidrofurano seco, mantenida bajo atmósfera inerte, se añaden sucesivamente bajo agitación, 0,21 g (1,67 mmol) de alcohol 3-fluorobencílico y después 0,44 g (1,67 mmol) de trifenilfosfina. Se añaden, gota a gota a 0ºC, 0,3 g (1,67 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agita entonces durante 20 h a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (50/50). Se aíslan 0,32 g (0,96 mmol) del producto esperado en forma de un polvo blanco.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 8,9 (s, 1H); 7,9 (s, 1 H); 7,3 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 4,3 (c, 2H); 1,3 (t, 3H).
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3.4 Ácido 5-cloro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxílico
A una solución de 0,3 g (0,9 mmol) de producto obtenido en la etapa 3.3, en 10 ml de etanol se añaden 0,6 ml (1,17 mmol) de una solución 2 N de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante 2 horas y después se concentra a sequedad a presión reducida. El sólido resultante se disuelve en 15 ml de agua. El pH de la solución se acidifica a 0ºC hasta pH 3 por adiciones de ácido acético y se agita la mezcla durante 30 minutos. El precipitado formado se filtra, se enjuaga varias veces con agua y después se seca a presión reducida. Se aíslan 0,25 g (0,82 mmol) del producto esperado en forma de un polvo blanco.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 8,9 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,3 (s, 1 H); 7,25 (m, 1H); 7,1 (m, 1 H); 6,9 (m, 2H); 5,9 (s, 2H)
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3.5N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-cloro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida
A una solución de 0,25 g (0,82 mmol) de producto obtenido en la etapa 3.4 en 20 ml de diclorometano seco, se añaden sucesivamente 0,43 g (0,82 mmol) de hexafluorofosfato de [(benzotriazol-1-il)oxi][tris(pirrolidino)]fosfonio y después 0,17 g (0,98 mmol) de 5-amino-1,2-dimetilbencimidazol. A esta solución, se añaden a continuación, gota a gota, 0,45 ml (2,46 mmol) de N-N-(diisopropil)etilamina. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado rosa que se forma se filtra sobre vidrio fritado, se enjuaga varias veces con diclorometano y después se seca a presión reducida. Se aíslan así 0,15 g del producto esperado bajo la forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 240-242ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,75 (s, 1H); 8,85 (s, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 7,85 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 6,95 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 2,5 (s, 3H).
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Ejemplo 4 (Compuesto Nº 4)
Hidrocloruro (2: 1) de N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Se añaden, bajo nitrógeno y bajo agitación, 1,26 ml (2,51 mmol) de trimetilaluminio (2 M en tolueno) a una solución de 0,34 g (2 mmol) de 1,2-dimetil-1H-bencimidazol en 20 mi de tolueno seco. Después de algunos minutos, se añade una solución de 0,5 g (1,68 mmol) de 1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo, preparado según el método descrito en la etapa 1.3 del ejemplo 1, en 40 ml de tolueno seco. Se calienta el medio de reacción 3 h a reflujo. Después de volver a temperatura ambiente, se vierte sobre una mezcla de diclorometano y agua. Después de eliminación del material insoluble y extracción de la fase acuosa con diclorometano, se lavan, se secan y se concentran a presión reducida las fases orgánicas reunidas. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. Se aíslan 0,52 g (1,26 mmol) del producto esperado.
Punto de fusión: 255-257ºC
La sal hidrocloruro correspondiente se obtiene haciendo reaccionar 0,5 g (1,21 mmol) de producto en forma de base obtenido antes en solución en 30 ml de una mezcla diclorometano/metanol (9/1) con 0,7 ml de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La sal obtenida se recristaliza en una mezcla etanol/agua (95/5). Se obtienen 0,27 g (0,55 mmol) del producto esperado.
Punto de fusión: 309-310ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 11,5 (s, NH); 9,6 (s, 1H); 8,4-8,5 (s, 1H); 8,3 (s, 2H); 7,9 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 6,1 (s, 2H); 3,9 (s, 3H), 2,9 (s, 3H).
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Ejemplo 5 (Compuesto Nº 8)
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b)]piridin-2-carboxamida 5.1 2-(t-butiloxicarbonilamino)-3-metilpiridina
En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador magnético, se introducen 31 g (142,03 mmol) de dicarbonato de diterc-butilo y 35 ml de hexano que se lleva a reflujo. Se añaden entonces, gota a gota en un periodo de 2 horas, una solución de 10 g (88,77 mmol) de 2-amino-3-metilpiridina en 10 ml de acetato de etilo. Se mantiene el reflujo 1 h después del fin de la adición. Después de volver a temperatura ambiente, se añaden 20 ml de hexano y el precipitado blanco formado después de agitación de la mezcla de reacción se recoge por filtración, se enjuaga con hexano y se seca a presión reducida. Se obtienen 15,5 g (74,43 mmol) de cristales blancos.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,3 (dd, 1H); 7,5 (dd, 1H); 7,4 (s, NH); 7,1 (ddd, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,5 (s, 9H).
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5.2 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo
En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador magnético y mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se introducen 5 g (24,01 mmol) de producto obtenido en la etapa 5.1 y 50 ml de tetrahidrofurano seco. Se añaden, gota a gota manteniendo la temperatura inferior a 5ºC, 30 ml (48,02 mmol) de una solución de butilitio 1,6 M en THF. Después de 1 h de agitación a 0ºC, el derivado de litio así obtenido se añade a una disolución de 7,08 g (48,02 mmoles) de oxalato de dietilo en 50 ml de tetrahidrofurano seco mantenida a una temperatura de -3ºC. Se deja a continuación que el medio de reacción vuelva a temperatura ambiente. Después se vierte el medio en una solución de 25 ml de ácido clorhídrico 6 N enfriada a 0ºC manteniendo la temperatura inferior a 10ºC. La mezcla obtenida se agita a continuación a 50ºC durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. El medio de reacción se ajusta a pH 3 con sosa y se extrae con éter dietílico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora a presión reducida. Se obtienen 1,8 g (9,46 mmol) de producto que se utiliza tal cual en las etapas siguientes.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,8 (dd, 1H); 8,15 (dd, 1H); 7,2 (m, 2H); 4,5 (c, 2H); 1,5 (t, 3H).
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5.3 1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo
Método A
En un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con un agitador magnético y mantenido bajo atmósfera de argón, se introducen 1,64 g (41,01 mmol) de hidruro de sodio previamente lavado con n-pentano y después 180 ml de dimetilformamida seca. Se añaden, en porciones, 6 g (31,55 mmol) de producto obtenido en la etapa 5.2. Después se mantiene el medio de reacción 1 h a 50ºC. Se añaden a continuación, gota a gota, una solución de 7,15 g (37,85 mmol) de bromuro de 3-fluorobencilo en 10 ml de dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se agita entonces a reflujo durante 16 h. La solución enfriada se diluye en una mezcla de 200 ml de agua helada y 200 ml de acetato de etilo. Después de decantación, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con 100 ml de agua y 100 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. El aceite resultante se purifica por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y n-heptano. Se obtienen 5,73 g de producto que se utiliza tal cual en las etapas siguientes.
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Método B
A una solución de 5,2 g (27,34 mmol) de producto obtenido en la etapa 5.2, en 250 ml de tetrahidrofurano seco, mantenida bajo atmósfera inerte, se añaden sucesivamente bajo agitación, 5,28 g (41 mmol) de alcohol 3-fluorobencílico y después 10,87 g (41 mmol) de trifenilfosfina. Se añaden a continuación, gota a gota a 0ºC, 7,36 g (41 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agita entonces durante 20 h a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Se añade una mezcla de pentano y éter dietílico y se elimina el precipitado por filtración. Después de concentración a presión reducida, se purifica el aceite resultante por cromatografías sucesivas sobre columna de gel de sílice. Se aíslan 6,2 g de producto.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 8,6 (dd, 1H); 8,1 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,2 (m, 2H); 6,95 (m, 3H); 6,0 (s, 2H); 4,4 (c, 2H); 1,4 (t, 3H).
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5.4N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Se añade, en frío, bajo argón y bajo agitación magnética, una solución de 0,31 g (1,75 mmol) de 5-amino-1-metilindol en 10 ml de tolueno seco a una solución de 1,75 ml (3,50 mmol) de trimetilaluminio en 5 ml de tolueno seco. El medio de reacción se mantiene a 50ºC durante 2 horas. Después se adicionan 0,52 g (1,75 mmol) del éster obtenido en la etapa 5.3 en solución en tolueno y se mantiene a reflujo durante 5 h. A la solución enfriada, se añade acetato de etilo, agua helada y después ácido clorhídrico 1 N.
Después de decantación, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo. Se recoge el sólido con una solución de sosa y acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se tritura el sólido obtenido con éter de petróleo, se recoge por filtración y se seca a presión reducida. Se aíslan 0,56 g del producto esperado.
Punto de fusión: 191-191,5ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,3 (s, 1 H); 8,45 (dd, 1 H); 8,2 (dd, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,25 (m, 3H); 6,95 (m, 3H); 6,4 (d, 1H); 5,95 (s, 2H); 3,75 (s, 3H).
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Ejemplo 6 (Compuesto Nº 9)
Hidrocloruro (3:2) de N-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Se procede según el método descrito en la etapa 5.4 del ejemplo 5 a partir de 0,5 g (1,68 mmol) de 1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo, preparado según el método descrito en la etapa 5.3 del ejemplo 5, 1,68 ml (3,35 mmol) de trimetilaluminio 2 M en tolueno y 0,30 g (2,01 mmol) de 5-amino-1-metilbencimidazol. Después de 3h de reflujo y una noche a temperatura ambiente, se añade agua helada y ácido clorhídrico 1 N. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca a presión reducida.
Se aíslan 0,42 g (1,05 mmol) de producto que se recogen en 15 ml de éter dietílico al cual se añaden de nuevo 1,1 ml de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico. Se agita una noche a temperatura ambiente, se recoge el sólido por filtración, se lava con éter dietílico y se seca a presión reducida. Se obtienen 0,48 g del producto esperado en forma de hidrocloruro.
Punto de fusión: 171-177ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,85 (s, NH); 9,5 (s, 1H); 8,45 (m, 2H); 8,25 (dd, 1H); 7,9 (m, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 4,0 (s, 3H).
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Ejemplo 7 (Compuesto Nº 10)
N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
Se añaden, en porciones, bajo argón y bajo agitación magnética, 0,33 g (2,01 mmol) de 7-amino-3,4-dihidroquinolein-2(1H)-ona a una solución de 2,51 ml (5,03 mmol) de trimetilaluminio en 20 ml de tolueno seco. Se mantiene el medio de reacción a 50ºC durante 30 min. Después se adicionan lentamente 0,5 g (1,68 mmol) del éster obtenido en la etapa 5.3 del ejemplo 5 en solución en 5 ml de tolueno y se mantiene a reflujo durante 2 h. A la solución enfriada, se añade agua y ácido clorhídrico diluido. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca a presión reducida. Se recoge en diclorometano, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. Se aíslan 0,48 g (1,16 mmol) del producto esperado. Punto de fusión: 280-282ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,45 (s, NH); 10,1 (s, NH); 8,45 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,3-6,8 (m, 7H); 5,9 (s, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,4 (t, 2H).
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Ejemplo 8 (Compuesto Nº 11)
Clorhidrato (1 : 1) de N-(quinolein-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida 8.1 Ácido 1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
Se mantiene a reflujo durante 2 h una solución de 0,6 g (2,01 mmol) del éster obtenido en la etapa 5.3. y 0,23 g (4,02 mmol) de hidróxido de potasio en 60 ml de metanol. Se concentra a presión reducida y se recoge el residuo con agua que se acidifica con ácido clorhídrico diluido. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca a presión reducida. Se obtienen 0,37 g de producto que se utiliza tal cual en las etapas siguientes.
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8.2 Hidrocloruro (1 : 1) de N-(quinolein-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolot2,3-b]piridin-2-carboxamida
En un matraz de 100 ml provisto de un agitador magnético, se introducen 0,37 g (1,37 mmol) del ácido obtenido en la etapa 8.1, 40 ml de diclorometano y 1 ml (13,69 mmol) de cloruro de tionilo. La suspensión así obtenida se mantiene a reflujo durante 2 h. Después de evaporación del disolvente a presión reducida, se añaden 50 ml de éter seco, 0,35 g (1,64 mmol) de dihidrocloruro de 7-aminoquinoleína (WO03068749) y una solución de 0,58 g (5,48 mmol) de carbonato de sodio en 5 ml de agua. Se agita el medio de reacción durante una noche y se evapora el disolvente orgánico a presión reducida. Se añade agua, y se recoge el precipitado por filtración. El sólido obtenido se recoge en diclorometano, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5). Se recoge el producto en 20 ml de éter dietílico y 1 ml de ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico, después se agita la solución durante una noche. Se recoge el sólido por filtración, y se lava con éter dietílico. Se lava de nuevo con etanol en caliente. Después de volver a temperatura ambiente, se le recoge por filtración y se seca en estufa a presión reducida. Se obtienen 0,19 g del producto esperado. Punto de fusión: 260-262ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 11,2 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 8,9 (m, 2H); 8,5 (m, 1H); 8,3 (m, 2H); 8,15 (m, 1 H); 7,85 (m, 1H); 7,65 (s, 1 H); 7,3 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 6,0 (s, 2H).
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Ejemplo 9 (Compuesto Nº 12)
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(fenilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b)]piridin-2-carboxamida
El 1-(fenilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo se prepara previamente según el método descrito en el ejemplo 5.3B a partir del producto obtenido en el ejemplo 5.2 y alcohol bencílico. Se procede a continuación según el método descrito en la etapa 5.4 del ejemplo 5 a partir de 1-(fenilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (1 eq), trimetilaluminio 2 M en tolueno (1,5 eq) y 5-amino-1-metilindol (1,2 eq). Se purifica el producto bruto de la reacción por cromatografía sobre columna de gel de sílice.
Punto de fusión: 181-182ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,3 (1H, NH); 8,45 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7.4-7,05 (m, 10H); 6,4 (d, 1H); 5,95 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
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Ejemplo 10 (Compuesto Nº 13)
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(feniletil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
El 1-(feniletil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo se prepara previamente según el método descrito en el ejemplo 5.3B a partir del producto obtenido en el ejemplo 5.2 y 2-feniletanol. Se procede a continuación según el método descrito en la etapa 5.4 del ejemplo 5 a partir de 1-(feniletil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (1 eq), trimetilaluminio 2 M en tolueno (1,5 eq) y 5-amino-1-metilindol (1,2 eq). Se purifica el producto bruto de la reacción por cromatografía sobre columna de gel de sílice.
Punto de fusión: 196-199ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,25 (s, NH); 8,45 (d, 1 H); 8,15 (dd, 1H); 8,0 (s, 1H); 7.5-7,1 (m, 10H); 6,45 (d, 1H); 4,9 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H).
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Ejemplo 11 (Compuesto Nº 14)
Hidrocloruro (3 : 2) de N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
En un matraz de 100 ml enfriado a 0ºC y provisto de una agitación magnética, se introducen bajo corriente de nitrógeno, 1,68 ml (3,35 mmol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno y 20 ml de tolueno seco. Se añaden a continuación, en pequeñas porciones, 0,33 g (2,01 mmol) de 5-amino-2-metilbenzotiazol. La mezcla de reacción se mantiene a 50ºC durante 30 min y después se añade, gota a gota en 5 min, una solución de 0,5 g (1,68 mmol) del éster obtenido en la etapa 5.3 en 20 ml de tolueno seco. La mezcla de reacción se mantiene entonces a reflujo durante 4 horas. A la solución enfriada a 0ºC se añaden a continuación 50 ml de agua helada y 20 ml de acetato de etilo. Después de 30 minutos de agitación, el sólido formado se elimina por filtración, se lava con agua y con acetato de etilo. Después de decantación, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. El sólido resultante se purifica por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo. Se prepara el hidrocloruro correspondiente por tratamiento con una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico. Se aíslan 0,475 g del producto esperado.
Punto de fusión: 211-212ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,65 (s, 1H); 8,5 (dd, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,2 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 2,8 (s, 3H).
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Ejemplo 12 (Compuesto Nº 15)
N-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida 12.1 2-amino-3-yodo-5-fluoropiridina
En un matraz de 2 bocas de 500 ml provisto de un agitador magnético, se introducen 5 g (44,6 mmol) de 2-amino-5-fluoropiridina, 13,9 g (44,6 mmol) de sulfato de plata y 400 mi de etanol. Se añaden a continuación en pequeñas porciones 11,31 g (44,6 mmol) de yodo en polvo. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión amarilla resultante se filtra, el precipitado se enjuaga con etanol y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo así obtenido se recoge en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y de una solución de carbonato de sodio (200 ml). Después de separación, la fase orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 25%, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El sólido resultante se purifica por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo. Se obtienen 2,67 g (11,22 mmol) del producto esperado.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 7,95 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 5,9 (s, NH2).
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12.2 Ácido 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico
En un tubo sellado de 25 ml, provisto de un agitador magnético y mantenido bajo burbujeo de argón, se introducen, 0,5 g (2,10 mmol) de 2-amino-3-yodo-5-fluoropiridina obtenida en la etapa 12.1, 0,55 g (6,3 mmol) de ácido pirúvico, 0,71 g (6,3 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 15 ml de dimetilformamida anhidra. Después de algunos minutos, se añaden 0,05 g (0,22 mmol) de acetato de paladio. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación y bajo burbujeo de argón durante 20 minutos y después se sella rápidamente y se mantiene a 100ºC durante 2 h 30 min. La solución enfriada se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo se recoge a continuación con acetato de etilo (100 ml) y agua (75 ml). La fase orgánica se lava con agua y después se extrae 2 veces con 50 ml de una solución acuosa de sosa 2 N. Las fases acuosas básicas se reúnen, se enfrían a 0ºC y después se acidifican por adición de ácido clorhídrico (pH 3). Se extrae el medio con acetato de etilo (4x50 ml), las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. Se obtienen 0,158 g (0,88 mmol) del producto esperado en forma de un polvo amarillo.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 13,2 (s, 1H); 12,4 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,95 (dd, 1H); 7,1 (d, 1 H).
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12.3 5-Fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo
En un matraz de 100 ml, provisto de un agitador magnético, se introducen 0,2 g (1,11 mmol) de ácido obtenido en la etapa 12.2 y 10 ml de etanol. Se añade 1 ml de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla de reacción que se mantiene a continuación a reflujo durante 18 horas. La solución enfriada se concentra a sequedad a presión reducida. Se recoge el residuo con acetato de etilo (50 ml) que se lava sucesivamente con una solución acuosa de sosa normal (2 x 10 ml), con agua (10 ml) y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y después se concentra a presión reducida. Se aíslan 0,21 g del producto esperado.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 12,6 (s, NH); 8,4 (d, 1H); 8,0 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 4,35 (c, 2H); 1,35 (t, 3H).
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12.4 5-Fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 0,2 g (0,96 mmol) de producto obtenido en la etapa 12.3, en 15 ml de tetrahidrofurano seco, mantenida bajo atmósfera inerte, se añaden sucesivamente bajo agitación, 0,18 g (1,44 mmol) de alcohol 3-fluorobencílico y después 0,39 g (1,44 mmol) de trifenilfosfina. Se añaden a continuación, gota a gota a 0ºC, 0,26 g (1,44 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agita entonces durante 20 h a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. Se aíslan 0,26 g (0,82 mmol) del producto esperado.
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12.5N-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida
En un matraz de tres bocas de 100 ml enfriado a 0ºC y provisto de una agitación magnética, se introducen bajo corriente de nitrógeno, 0,18 g (1,23 mmol) de 5-amino-1-metilbencimidazol y 10 ml de tolueno seco. A esta solución, se añaden a continuación lentamente 0,95 ml (1,90 mmol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno. La mezcla de reacción obtenida se mantiene bajo atmósfera de nitrógeno y se agita dejando que la temperatura alcance progresivamente 70ºC. Se añade entonces, gota a gota en 5 minutos, con ayuda de una ampolla de adición, una solución de 0,3 g (0,95 mmol) de producto obtenido en la etapa 12.4, en 10 ml de tolueno seco. La mezcla de reacción se mantiene entonces a reflujo durante 5 horas y después se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución enfriada a 0ºC se añaden a continuación 20 ml de agua fría seguida de la adición de 10 ml de ácido clorhídrico 1 N. Después de 1 h de agitación, se recoge el precipitado por filtración, se enjuaga con agua y se seca a presión reducida. Se obtienen 0,22 g (0,53 mmol) del producto esperado bajo la forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 266-268ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 9,5 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,3-6,8 (m, 5H); 5,9 (s, 2H); 3,95 (s, 3H).
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Ejemplo 13 (Compuesto Nº 16)
N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida 13.1 2-amino-3-yodo-5-(trifluorometil)piridina
En un matraz de dos bocas de 500 ml, provisto de un agitador magnético se introducen, 2 g (12,34 mmol) de 2-amino-5-trifluorometilpiridina, 3,85 g (12,34 mmol) de sulfato de plata y 80 ml de etanol. Se añaden a continuación, en pequeñas porciones, al medio de reacción agitado a temperatura ambiente, 3,13 g (12,34 mmol) de yodo en polvo. La mezcla de reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 48 horas. La suspensión amarilla resultante se filtra, el precipitado se enjuaga con etanol y el filtrado se evapora a presión reducida. El residuo así obtenido se recoge con diclorometano (200 ml). Se lava la fase orgánica sucesivamente con una solución acuosa de sosa al 5%, con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El sólido resultante se purifica por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de n-heptano y acetato de etilo. Se obtienen 1,71 g (5,94 mmol) de producto bajo la forma de polvo rosa.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 8,3 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 6,8 (s, NH2).
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13.2 Ácido 5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
En un tubo sellado de 25 ml, provisto de un agitador magnético y mantenido bajo burbujeo de argón, se introducen, 2 g (6,94 mmol) de producto obtenido en la etapa 13.1, 1,51 g (20,83 mmol) de ácido pirúvico, 2,41 g (20,83 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 20 ml de dimetilformamida anhidra. Después de algunos minutos, se añaden 2 g (8,91 mmol) de acetato de paladio. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación y bajo burbujeo de argón durante 20 minutos y después se sella rápidamente y se mantiene a 110ºC durante 6 h. La solución enfriada se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo se recoge con acetato de etilo y agua. Después de decantación, se extrae la fase orgánica dos veces con 50 ml de una solución acuosa de sosa 2 N. Las fases acuosas básicas se reúnen, se enfrían a 0ºC y después se acidifican por adición de ácido clorhídrico (pH 3). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (4x50 ml), las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. Se obtienen 0,67 g (2,91 mmol) del producto esperado en forma de polvo amarillo que se utiliza tal cual en las etapas siguientes.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 12,8 (s, 1H); 8,7 (d, 1 H); 8,5 (d, 1H); 7,2 (s, 1 H).
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13.3 5-Trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo
En un matraz de 100 ml, provisto de un agitador magnético, se introducen 0,3 g (1,3 mmol) del ácido obtenido en la etapa 13.2 y 50 ml de etanol. A esta solución, se añaden 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. A continuación se mantiene la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas. La solución enfriada se concentra a sequedad a presión reducida. Se recoge el residuo con diclorometano (100 ml), se lava la fase orgánica sucesivamente con una solución acuosa de sosa normal (30 ml), con agua (20 ml) y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio, después se concentra a presión reducida. Se aíslan 0,29 g (1,12 mmol) del producto esperado en forma de un polvo amarillo.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 12,95 (s, NH); 8,8 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 7,3 (s, 1 H); 4,4 (c, 2H); 1.35 (t, 3H).
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13.4 5-Trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b)]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 0,3 g (1,16 mmol) de producto obtenido en la etapa 13.3, en 20 ml de tetrahidrofurano seco, mantenida bajo atmósfera inerte, se añaden sucesivamente bajo agitación, 0,23 g (1,74 mmol) de alcohol 3-fluorobencílico y después 0,46 g (1,74 mmol) de trifenilfosfina. Se añaden a continuación, gota a gota, 0,31 g (1,74 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agita entonces durante 20 h a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida. Se purifica el aceite resultante por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo. Se aíslan 0,34 g (0,93 mmol) del producto esperado.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 8,9 (d, 1H); 8,7 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,4-6,95 (m, 2H); 6,85 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).
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13.5N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b)]piridin-2-carboxamida
En un matraz de tres bocas de 100 ml enfriado a 0ºC y provisto de una agitación magnética, se introducen bajo corriente de nitrógeno, 0,17 g (1 mmol) de 5-amino-1,2-dimetilbencimidazol y 10 ml de tolueno seco. A esta solución, se añaden a continuación lentamente 0,77 ml (1,54 mmol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno. La mezcla de reacción obtenida se mantiene bajo atmósfera de nitrógeno y se agita dejando que la temperatura alcance progresivamente 70ºC. A esta temperatura, se añade, gota a gota en 5 minutos, una solución de 0,3 g (0,77 mmol) de producto obtenido en la etapa 13.4 en 10 ml de tolueno seco. La mezcla de reacción se mantiene entonces a reflujo durante 4 horas. A la solución enfriada a 0ºC se añaden a continuación 20 ml de agua fría. Después de 90 minutos de agitación, el precipitado que se forma se extrae tres veces con acetato de etilo (3x50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con 20 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 40 ml de agua y 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida.
El sólido resultante se purifica por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de isopropanol/etanol (9/1) para dar 0,23 g (0,48 mmol) del producto esperado bajo la forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 263-265ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 11 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1 H); 7,9 (m, 2H); 7,7 (s, 1 H); 7,3 (m, 1 H); 6,95 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 2,8 (s, 3H).
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Ejemplo 14 (Compuesto Nº 18)
N-(2-metil-1H-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Se procede según el método descrito en la etapa 13.5 del ejemplo 13, a partir de 0,35 g (0,96 mmol) de 5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo (ejemplo 13.4) y de 0,17 g (1,06 mmol) de 5-amino-2-metilbenzotiazol. Se aíslan 0,34 g del compuesto esperado.
Punto de fusión: 204-206ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,78 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,71 (d, 1 H); 7,6 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 6,95 (m, 3H); 5,95 (d, 2H); 2,8 (s, 3H).
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Ejemplo 15 (Compuesto Nº 19)
N-(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Se procede según el método descrito en el ejemplo 11, a partir de 0,4 g (1,34 mmol) de 1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo (ejemplo 5.3) y de 0,25 g (1,61 mmol) de 5-amino-1,2-dimetil-benzimidazol. Se aíslan 0,477 g del compuesto esperado.
Punto de fusión: 242-244ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,49 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,91 (s, 2H); 6,94 (m, 3H); 7,22 (m, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,79 (s, 1 H); 8,19 (dxd, 1H); 8,41 (d, 1 H); 10,31 (s, 1 H).
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Ejemplo 16 (Compuesto Nº 6)
N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Se procede según el método descrito en la etapa 2.4 del ejemplo 2, a partir de 0,3 g (0,95 mmol) de 5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (ejemplo 2.3) y de 0,183 g (1,14 mmol) de 5-amino-1,2-dimetil-bencimidazol. Se aíslan 0,21 g del compuesto esperado.
Punto de fusión: 245-247ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,59 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,4 (m, 5H); 7,01 (m, 3H); 5,91 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 2,49 (s, 3H).
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Ejemplo 17 (Compuesto Nº 5)
N-(2-metil-1H-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida
Se procede según el método descrito en la etapa 2.4 del ejemplo 2, a partir de 0,3 g (0,95 mmol) de 5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo (ejemplo 2.3) y de 0,189 mg (1,14 mmol) de 5-amino-2-metil-benzotiazol. Se aíslan 0,36 g del compuesto esperado.
Punto de fusión: 193-195ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,87 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,71 (d, 1 H); 7,35 (m, 3H); 6,99 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 2,79 (s, 3H).
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Ejemplo 18 (Compuesto Nº 7)
N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fenil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida 18.1 4-metil-5-nitro-2-fenil-piridina
Se calienta a reflujo durante 12 horas una mezcla de 2 g (11,59 mmol) de 2-cloro-4-metil-5-nitro-piridina, 1,41 g (11,59 mmol) de ácido fenilborónico, 1,33 g (1,16 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 4 g (28,97 mmol) de carbonato de potasio en suspensión en 50 ml de dioxano desgasificado. A continuación se enfría la mezcla, se diluye con 50 ml de acetato de etilo, se lava sucesivamente dos veces con 20 ml de agua y después con 20 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y después se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyentes: heptano-acetato de etilo) y después se recristaliza en una mezcla de isopropanol-éter isopropílico. Se aíslan así 2,19 g de un sólido amarillo que será utilizado tal cual en la continuación de la síntesis.
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18.2 3-(5-nitro-2-fenil-piridin-4-il)-2-oxo-propionato de etilo
Se agita a temperatura ambiente, durante 4 horas, una mezcla de 1,3 g (6,07 mmol) de 4-metil-3-nitro-2-fenil-piridina, obtenida en la etapa 18.1, y 1,01 g (6,68 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 4,14 ml de oxalato de dietilo. Después de este tiempo, se diluye la mezcla con 30 ml de acetato de etilo, 20 ml de agua y 2 ml de ácido acético. La solución obtenida se extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente dos veces con 20 ml de agua después con 20 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyentes: heptano-acetato de etilo). Se aíslan así 1,46 g del producto esperado, bajo la forma de un sólido blanco.
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18.3 5-fenil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo
Se mantiene a reflujo durante tres horas una mezcla de 1,3 g (4,3 mmol) de 3-(5-nitro-2-fenil-piridin-4-il)-2-oxo-propionato de etilo, obtenido en la etapa 18.2, y 0,71 g (12,89 mmol) de polvo de hierro en una mezcla de 20 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, 20 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de etanol. La mezcla de reacción se enfría a continuación y después se filtra sobre un tampón de celita. El filtrado se concentra al tercio de su volumen a presión reducida, y después se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente dos veces con 20 ml de agua después con 20 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyentes: heptano-acetato de etilo). Se aíslan así 0,93 g del producto esperado, bajo la forma de un polvo beige.
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18.4 5-fenil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución, agitada a 0ºC bajo argón, de 1 g (3,76 mmol) de 5-fenil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 18.3, en 30 ml de tetrahidrofurano seco, se añaden sucesivamente 0,72 g (5,63 mmol) de alcohol 3-fluorobencílico, 1,47 g 20 (5,63 mmol) de trifenilfosfina y después 1,01 g (5,63 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agita a continuación durante 20 horas a 20ºC, se concentra a presión reducida y después se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyentes: heptano-acetato de etilo). Se aíslan así 1,1 g del producto esperado, bajo la forma de un polvo blanco.
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18.5N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fenil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida (compuesto nº 7)
En un matraz de tres bocas de 100 ml enfriado a 0ºC y provisto de una agitación magnética, se introducen bajo corriente de nitrógeno, 0,217 g (1,35 mmol) de 5-amino-1,2-dimetilbencimidazol y 5 ml de tolueno seco. A esta solución, se añaden a continuación lentamente 0,84 ml (1,68 mmol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno. La mezcla de reacción obtenida se mantiene bajo atmósfera de nitrógeno y se agita dejando que la temperatura alcance progresivamente 70ºC. A esta temperatura, se añade, gota a gota en 5 minutos, una solución de 0,42 g (1,12 mmol) de 5-fenil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 18.4, en 10 ml de tolueno seco. La mezcla de reacción se mantiene entonces a reflujo durante 4 horas. A la solución enfriada a 0ºC se añaden a continuación 20 ml de agua fría. Después de 90 minutos de agitación, la solución se extrae tres veces con acetato de etilo (3x50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con 20 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 40 ml de agua y 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida.
El sólido resultante se tritura con éter isopropílico hirviente y después se recristaliza en una mezcla de isopropanol/metanol (9/1) para dar 0,187 g del producto esperado bajo la 10 forma de un polvo beige.
Punto de fusión: 288-290ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,6 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,1 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 7,41 (m, 7H); 7,01 (m, 3H); 5,98 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).
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Ejemplo 19 (Compuesto Nº 24)
N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida 19.1 3-amino-2-yodo-6-trifluorometil-piridina
Se añaden, en varias porciones, 1,56 g (6,17 mmol) de yodo a una mezcla, agitada bajo argón a 20ºC, de 1 g (6,17 mmol) de 3-amino-6-trifluorometil-piridina y 1,25 g (6,17 mmol) de sulfato de plata en 40 ml de etanol. La agitación se mantiene durante 18 horas. La suspensión amarilla resultante se filtra y se enjuaga con etanol. El filtrado se concentra a presión reducida, y se recoge el residuo en 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava sucesivamente con 20 ml de una solución acuosa de sosa al 5%, 40 ml de agua y 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra a presión reducida y después se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyentes: neptano-acetato de etilo). Se aíslan así 1,17 g del producto esperado que se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis.
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19.2 Ácido 5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico
Se introducen bajo argón, en un tubo sellado, 0,5 g (1,74 mmol) de 3-amino-2-yodo-6-trifluorometil-piridina, obtenida en la etapa 19.1, 0,45 g (5,21 mmol) de ácido pirúvico, 0,51 ml (5,21 mmol) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 10 ml de dimetilformamida seca. La solución se desgasifica durante algunos minutos y después se añaden 0,19 g (0,87 mmol) de acetato de paladio, se cierra el tubo y se mantiene a reflujo a 130ºC durante 4 horas. La solución enfriada se concentra a continuación a presión reducida y el residuo resultante se recoge en 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente dos veces con 50 ml de una solución acuosa de sosa 2 N. Las fases acuosas básicas se reúnen, se enfrían a 0ºC, se acidifican por adiciones de ácido clorhídrico y después se extraen 4 veces con 50 ml de acetato de etilo. Estas fases orgánicas se reúnen, se lavan con 20 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida. Se obtienen 0,22 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
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19.3 5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo
Se añade 1 ml (18,71 mmol) de ácido sulfúrico concentrado a una solución de 0,2 g (0,87 mmol) de ácido 5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico, obtenido en la etapa 19.2, en 10 ml de etanol. Se agita a reflujo durante 20 horas y después se enfría la solución que se concentra a presión reducida. El residuo resultante se recoge a continuación con 50 ml de diclorometano y después se lava sucesivamente con 20 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 40 ml de agua y 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y después se concentra a presión reducida. Se obtienen 0,19 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
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19.4 1-(3-fluorobencil)-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 0,2 g (0,77 ml) de 5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 19.3, en 120 ml de tetrahidrofurano seco, mantenida a 0ºC bajo argón, se añaden sucesivamente 0,13 ml (1,16 mmol) de alcohol 3-fluorobencílico, 0,3 g (1,16 mmol) de trifenilfosfina y después 0,2 g (1,16 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Se agita la mezcla de reacción durante 20 horas a 20ºC y después se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyentes: heptano-acetato de etilo). Se aíslan así 0,21 g del producto esperado bajo la forma de un aceite amarillo.
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19.5N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida (compuesto nº 24)
En un matraz de tres bocas de 100 ml enfriado a 0ºC y provisto de una agitación magnética, se introducen bajo corriente de nitrógeno, 0,097 g (0.6 mmol) de 5-amino-1,2-dimetilbencimidazol y 5 ml de tolueno seco. A esta solución, se añaden a continuación lentamente 0,41 ml (0,59 mmol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno. La mezcla de reacción obtenida se mantiene bajo atmósfera de nitrógeno y se agita dejando que la temperatura alcance progresivamente 70ºC. A esta temperatura, se añade, gota a gota en 5 minutos, una solución de 0,2 g (0,55 mmol) de 1-(3-fluorobencil)-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 19.4, en 10 ml de tolueno seco. La mezcla de reacción se mantiene entonces a reflujo durante 18 horas. A la solución enfriada a 0ºC se añaden a continuación 20 ml de agua fría. Después de 90 minutos de agitación, la solución se extrae tres veces con acetato de etilo (3x50 ml) y las fases orgánicas reunidas se lavan sucesivamente con 20 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 40 ml de agua y 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a presión reducida.
El sólido resultante se tritura con éter isopropílico hirviente para dar, después de secado, 97 mg del producto esperado bajo la forma de un polvo amarillo claro.
Punto de fusión: 249-251ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 10,6 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,31 (m, 1H); 7,01 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).
Las tablas 1 y 2 que siguen ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la fórmula general (I) según la invención. La tabla 1 ilustra los compuestos de la fórmula general (I) en la que el núcleo de pirrolopiridina es una pirrolo[2,3-c]piridina eventualmente sustituida. La tabla 2 ilustra los compuestos de la fórmula general (I) en la que el núcleo de pirrolopiridina es una pirrolo[2,3-b]piridina eventualmente sustituida. La tabla 3 ilustra los compuestos de la fórmula general (I) en la que el núcleo de pirrolopiridina es una pirrolo[3,2-c]piridina eventualmente sustituida. La tabla 4 ilustra los compuestos de la fórmula general (I) en la que el núcleo de pirrolopiridina es una pirrolo[3,2-b]piridina eventualmente sustituida.
En estas tablas:
\bullet
la columna "PF" señala los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (ºC);
\bullet
en la columna "Sal/base", "-" representa un compuesto en forma de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base);
\bullet
Ph representa un grupo fenilo.
TABLA 1
9
TABLA 2
10
TABLA 3
11 
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TABLA 4
12
Los compuestos de la invención se han sometido a ensayos farmacológicos in vitro e in vivo que han puesto de manifiesto su interés como sustancias con actividades terapéuticas.
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Ensayo de inhibición de la corriente inducida por capsaicina sobre los DRG de rata - Cultivo primario de células de ganglios de la raíz dorsal (DRG) de rata
Las neuronas de DRG expresan de forma natural el receptor TRPV1.
Los cultivos primarios de DRG de ratas recién nacidas se preparan a partir de ratones de 1 día. Brevemente, después de disección, los ganglios se tratan con tripsina y las células se disocian mecánicamente por trituración controlada. Las células se resuspenden en un medio de cultivo basal de Eagle que contiene 10% de suero de ternera fetal, KCl 25 mM, glutamina 2 mM, gentamicina 100 \mug/ml y 50 ng/ml de NGF, después se depositan sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos de laminina (0,25 x 106 células por cubreobjeto) que se ponen a continuación en cajas de 12 pocillos Corning. Las células se incuban a 37ºC en atmósfera humidificada que contiene 5% de CO_{2} y 95% de aire. Se añade \beta-D-arabinósido de citosina (1 \muM) 48 h después de la puesta en cultivo, para prevenir el desarrollo de células no neuronales. Los cubreobjetos se transfieren en las cámaras experimentales para los estudios de pinzamiento zonal de membrana tras 7-10 días de cultivo.
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- Electrofisiología
Las cámaras de medida (volumen 800 \mul) que contienen la preparación celular se colocan sobre la platina de un microscopio invertido (Olympus IMT2) equipado con ópticas Hoffman (Contraste de Modulación, Nueva York) y se observan con aumento de 400X. Las cámaras son continuamente perfundidas por gravedad (2,5 ml/min) con ayuda de un distribuidor de soluciones que acepta 8 entradas y cuya salida única, constituida por un tubo de polietileno (abertura 500 \mum) está situada a menos de 3 mm de la célula estudiada. Se utilizó la configuración de "célula completa" de la técnica de pinzamiento zonal de membrana. Las pipetas en vidrio borosilicato (resistencia 5-10 MOhms) se aproximaron a la célula gracias a un micromanipulador piezoeléctrico 3D (Burleigh, PC1000). Las corrientes globales (potencial de membrana fijado a -60 mV) se registraron con un amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, California), conectado a un PC pilotado por los programas informáticos de Pclamp8 (Axon Instrument). Las señales de corriente se registran sobre papel y se digitalizan simultáneamente (frecuencia de muestreo 15 a 25 Hz) y se adquieren sobre el disco duro del PC.
La aplicación de una solución de capsaicina 300 nM, provocó sobre las células de DRG (voltaje fijado a -70 mV) una corriente catiónica entrante. Con el fin de minimizar la desensibilización de los receptores, se respeta el intervalo de un minuto mínimo entre dos aplicaciones de capsaicina. Después de un período de control (estabilización de la respuesta de capsaicina sola), los compuestos a ensayar se aplican solos a una concentración dada (concentración de 10 nM o de 1 nM) por una duración de 4 a 5 minutos, a lo largo de los cuales se realizan varios ensayos de capsaicina + compuesto (obtención de la inhibición máxima). Los resultados se expresan en % de inhibición de la respuesta de capsaicina control.
Los porcentajes de inhibición de la respuesta de capsaicina (300 nM) están comprendidos entre 20% y 100% para los compuestos más activos de la invención ensayados a concentraciones de 0,1 a 10 nM. Los compuestos de la invención son pues antagonistas eficaces in vitro de los receptores de tipo TRPV1.
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Ensayo de irritación corneal en ratón
El carácter irritante de la capsaicina se aprecia fácilmente a nivel de la córnea porque este órgano es uno de los más inervados por las fibras C. En este contexto, después de experiencias preliminares, la aplicación de una cantidad muy débil de capsaicina (2 \mul a una concentración de 160 \muM) a la superficie de la córnea de un animal entraña un cierto número de comportamientos estereotipados ligados a la irritación y de los que es fácil preparar índices. Entre estos, se nota: guiño de ojo, frotamiento del ojo producido por la pata delantera ipsilateral, frotamiento de la cara con las dos patas delanteras, rascamiento de la cara ipsilateral con la pata trasera. La duración de estos comportamientos no sobrepasa los 2 minutos de observación, y el animal retoma entonces su actividad normal. Su aspecto es por otra parte igualmente normal. El ratón no se recluye en un rincón con los pelos erizados y no desarrolla ningún signo observable de sufrimiento. Se puede concluir que la duración de la acción de la capsaicina a estas dosis es inferior a 2 minutos.
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Resumen de la metodología
El principio de la serie de experiencias es determinar si los compuestos de la invención pueden influir en la respuesta de comportamiento inducida por una cantidad dada de capsaicina. La capsaicina se diluyó inicialmente a 25 mM en DMSO y se diluyó, para su utilización final, en Tween 80 al 10% en suero fisiológico. Parece, a partir de los estudios controles, que en estas condiciones, el disolvente no tiene ningún efecto.
En la práctica, el producto a ensayar se administra por vía oral, y, con un plazo (tiempo de pretratamiento: t) que depende de los datos de farmacocinética, el animal recibe la instilación ocular de 2 \mul de una solución de capsaicina a 160 \muM preparada como se ha indicado anteriormente. A lo largo de una observación de 2 minutos siguiendo la instilación, se registra el número de frotamientos del ojo instilado por la pata anterior ipsilateral.
Para un animal dado, el porcentaje de protección se calculó como sigue:
P= 100 - ((número de frotamientos observados / número medio de frotamientos del grupo tratado con el disolvente) * 100
Se hace la media de este porcentaje de protección para cada grupo de animales (n = número de animales ensayados con el compuesto de la invención).
Los porcentajes de protección evaluados, en este modelo, para los compuestos de la invención más activos, utilizados a las dosis de 1 a 10 mg/kg (po), están comprendidos entre 20% y 100% (véase el ejemplo de la tabla 5).
TABLA 5
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Los resultados de estos ensayos muestran que los compuestos más activos de la invención bloquean los efectos inducidos por la estimulación de los receptores TRPV1.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos, principalmente para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar las patologías en las que están implicados los receptores de tipo TRPV1.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tienen por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente, o incluso un hidrato o un solvato de dicho compuesto.
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en la prevención y/o tratamiento del dolor y de la inflamación, dolor crónico, neuropático (traumático, diabético, metabólico, infeccioso, tóxico, inducido por un tratamiento anticanceroso o hiatrógeno), (osteo-) artrítico, reumático, fibromialgias, dolor de espalda, dolor ligado al cáncer, neuralgia facial, cefaleas, migraña, dolor dental, quemaduras, golpes de sol, mordeduras o picaduras, neuralgia post-herpética, dolor muscular, compresión nerviosa (central y/o periférica), traumatismos de la médula y/o del cerebro, isquemia (de la médula y/o del cerebro), neurodegeneración, accidentes vasculares hemorrágicos (de la médula y/o del cerebro), dolor después de apoplejía.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a tratar trastornos urológicos tales como hiperactividad de la vejiga, hiperreflexia vesical, inestabilidad vesical, incontinencia, micción urgente, incontinencia urinaria, cistitis, cólico nefrítico, hipersensibilidad pélvica y dolor pélvico.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a tratar los trastornos ginecológicos como vulvodinia, dolores ligados a salpingitis, a dismenorreas.
Se pueden utilizar igualmente estos productos para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a tratar los desórdenes gastrointestinales tales como: desorden del reflejo gastroesofágico, úlcera de estomago, úlcera de duodeno, dispepsia funcional, colitis, Sil (síndrome del intestino irritable), enfermedad de Crohn, pancreatitis, esofagitis, cólico hepático.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar igualmente para la preparación de un medicamento destinado a tratar la diabetes.
Igualmente, los productos de la presente invención pueden ser útiles en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos respiratorios tales como asma, tos, COPD, broncoconstricción y trastornos inflamatorios. Estos productos pueden utilizarse igualmente para prevenir y/o tratar la psoriasis, prurito, irritaciones dérmicas, de los ojos o de las mucosas, herpes, zona.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse igualmente para la preparación de un medicamento destinado a tratar la depresión.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades citadas anteriormente.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, los compuestos según la invención pueden utilizarse en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
14
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,001 a 30 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores; tales dosificaciones no salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Claims (14)

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
15
en la que
n es igual a 0, 1, 2 ó 3;
el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina, un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina;
estando el núcleo de pirrolopiridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5} o arilo, estando el arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro o ciano;
Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{1}R_{2}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, SO_{2}NR_{1}R_{2}, NR_{3}COR_{4}, NR_{3}SO_{2}R_{5}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o arilo, estando el arilo y el aril-alquileno C_{1}-C_{6} eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro o ciano;
R_{1} y R_{2}, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, [cicloalquil C_{3}-C_{7}]alquileno C_{1}-C_{3}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo o R_{1} y R_{2} forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, azepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, homopiperazino, estando este grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, aril-alquileno C_{1}-C_{6} o arilo;
R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo;
R_{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o arilo;
W representa un grupo bicíclico condensado de fórmula:
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unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4;
A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N;
estando el o los átomos de carbono de A eventualmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril-alquileno C_{1}-C_{6}, oxo o tio;
estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R_{6} cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R_{7} en los otros casos;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}] o arilo; R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, [cicloalquil C_{3}-C_{7}]alquileno C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}], [alquil C_{1}-C_{6}]C(O)-, [cicloalquil C_{3}-C_{7}]-[alquilen C_{1}-C_{3}](CO)-, [fluoroalquil C_{1}-C_{6}]C(O)-, [cicloalquil C_{3}-C_{7}]C(O)-, aril-C(O)-, aril-[alquileno C_{1}-C_{6}]-C(O)-, [alquil C_{1}-C_{6}]S(O)_{2}-, fluoro[alquil C_{1}-C_{6}]S(O)_{2}-, [cicloalquil C_{3}-C_{7}]S(O)_{2}-, [cicloalquil C_{3}-C_{7}][alquilen C_{1}-C_{3}]S(O)_{2}-, aril-S(O)_{2}- o aril-[alquileno C_{1}-C_{6}]-S(O)_{2}- o arilo;
pudiendo estar el o los átomos de azufre del heterociclo A en forma oxidada;
pudiendo estar el o los átomos de nitrógeno del heterociclo A en forma oxidada;
el átomo de nitrógeno en la posición 4, 5, 6 o 7 de la pirrolopiridina puede estar en forma oxidada;
en estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque n es igual a 1 o 2; en estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina, un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina;
estando el núcleo de pirrolopiridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxilo C_{1}-C_{6}, nitro, NR_{1}R_{2}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, o arilo; R_{1} y R_{2} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno; en estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el núcleo de pirrolopiridina es un grupo pirrolo[3,2-b]piridina, un grupo pirrolo[3,2-c]piridina, un grupo pirrolo[2,3-c]piridina o un grupo pirrolo[2,3-b]piridina;
estando el núcleo de pirrolopiridina eventualmente sustituido en la posición del carbono 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios sustituyentes X, idénticos o diferentes uno de otro, seleccionados entre un átomo de halógeno, o un grupo fluoroalquilo C_{1}-C_{6} o arilo; en estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4} y Z_{5} representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno; en estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque W se selecciona entre los grupos indolinilo, indolilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, dihidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, dihidroisoquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, dihidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroftalazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidrobenz[b]azepinilo, tetrahidrobenz[c]azepinilo, tetrahidrobenz[d]azepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepinilo o tetrahidrobenzo[b][1,4]tiazepinilo;
estando el o los átomos de carbono y/o de nitrógeno de dicho grupo W eventualmente sustituidos como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1; en estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
\newpage
7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula:
17
unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1, 2, 3 ó 4;
A representa un heterociclo de 5 a 7 eslabones que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N;
y W se selecciona entre los grupos indolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinoleinilo, quinoleinilo, benzotiazolilo; y/o
estando el o los átomos de carbono de A eventualmente sustituidos con uno o varios grupos seleccionados entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo oxo; y/o
estando el o los átomos de nitrógeno de A eventualmente sustituidos con R_{6} cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R_{7} en los otros casos;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno;
R_{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; en estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 elegido entre:
- N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
- N-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-cloro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
- N-(2-metil-1H-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fenil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-carboxamida;
- N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolein-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(quinolein-7-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(fenilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(feniletil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-carboxamida;
- N-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida;
- N-(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-1-(fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)
18
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y n son tal como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un grupo alcoxilo C_{1}-C_{4}, con un amiduro del compuesto de fórmula general (V)
19
en la que W es tal como se define en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, a reflujo de un disolvente, preparándose el amiduro del compuesto de fórmula general (V) por acción previa del trimetilaluminio sobre los compuestos de fórmula general (V).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que se transforma un compuesto de fórmula general (IV)
20
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{[}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un grupo hidroxilo,
en cloruro de ácido por acción del cloruro de tionilo a reflujo de un disolvente,
luego porque se hace reaccionar, en presencia de una base, el compuesto de la fórmula general (IV) obtenido, en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un átomo de cloro, con el compuesto de la fórmula general (V),
21
en la que W es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1,
o bien porque se efectúa una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula general (IV) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, Z_{1}, Z_{2}, Z_{3}, Z_{4}, Z_{5} y n son tal como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un grupo hidroxilo, y el compuesto de fórmula general (V), en la que w es tal como se define en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento y de una base, en un disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).
12. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Utilización de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las patologías en las que están implicados los receptores de tipo TRPV1.
14. Utilización de un compuesto de la fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar el dolor, la inflamación, los trastornos urológicos, los trastornos ginecológicos, los trastornos gastrointestinales, los trastornos respiratorios, la psoriasis, el prurito, las irritaciones dérmicas, de los ojos o de las mucosas, el herpes, el zona, o a tratar la depresión o la diabetes.
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