BRPI0616150A2 - derivados de amino-alquil-amida como lìquidos receptores de ccr3 - Google Patents

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Agnes Pappne Behr
Sandor Batori
Veronika Bartane Bodor
Marton Varga
Gyoergy Ferenczy
Endre Mikus
Judit Vargane Szeredi
Erzsebet Walcz
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Zoltan Kapui
Peter Aranyi
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Abstract

DERIVADOS DE AMINO-ALQUIL-AMIDA COMO LìQUIDOS RECEPTORES DE CCR3. A presente invenção refere-se a ligantes de receptores CCR3 da fórmula geral (I) no interior da mesma favoravelmente a antagonistas e aos sais, solvatos e isómeros destes, às composições farmacêuticas contendo os mesmos, ao uso dos compostos da fórmula geral (I) e seus sais, solvatos e isómeros, à preparação dos compostos da fórmula geral (I) e seus sais, solvatos e isá- meros, e aos novos intermediários da fórmula geral (lla).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE AMINO-ALQUIL-AMIDA COMO LÍQUIDOS RECEPTORES DE CCR3".
A presente invenção refere-se a Iigantes de receptores de CCR3de fórmula geral (I), no interior da mesma favoravelmente a antagonistas eaos sais, solvatos e isômeros destes, às composições farmacêuticas con-tendo os mesmos, ao uso dos compostos da fórmula geral (I) e seus sais,solvatos e isômeros, à preparação dos compostos da fórmula geral (I) eseus sais, solvatos e isômeros.
Quimiocinas são polipeptídeos secretados de peso molecularpequeno (8-12 kDa) que desempenham papel regulatório importante nosprocessos imunes devido ao seu efeito de atração de leucócito (quimiotéti-co). Elas exercem seus efeitos através de receptores de quimiocina, quepertencem à família dos receptores acoplados à proteína G.
Os receptores de quimiocina CC 3 (receptores CCR3) são ex-pressos por um número de células de inflamação, similares a basófilos, cé-lulas de haste, linfócitos T, células epiteliais, células dendríticas, nas quanti-dades maiores, eles podem ser encontrados na superfície dos eosinófilos.
Os Iigantes de receptor CCR3 pertencem à família das quimioci-nas C-C. Elas têm um número de Iigantes seletivos e não-seletivos. Os Ii-gantes seletivos são a eotaxina, eotaxina-2 e a eotaxina-3 descoberta ulti-mamente. Os Iigantes não-seletivos são os RANTES, as proteínas quimiotá-ticas monócitas (MCP-2, MCP-3, MCP-4), e a proteína inibidora macrófaga(MIP-1). O melhor Iigante de CCR3 caracterizado conhecido de um longotempo é a eotaxina.
A eotaxina através da ativação dos receptores CCR3 atrai sele-tivamente os eosinófilos. Antes de provocar uma alergia, o nível medido deeotaxin no fluido de lavagem interna bronco-alveolar de pacientes asmáticosfoi 67 por cento mais alto. Um efeito de provocar um aumento de 2,4 vezesdas células epiteliais e endoteliais do trato respiratório foi encontrado.
No pulmão a eotaxina é produzida em muitas células. Em segui-da a uma resposta alérgica, as fontes de eotaxina mais importantes são ascélulas epiteliais, mas uma grande quantidade de eotaxin é produzida pelosfibroblastos do pulmão, pelas células de músculo liso e pelas células endo-teliais do trato respiratório, pelos macrófagos alveolares e linfócitos, e peloseosilófilos destes.
Originalmente os dados mostram que os receptores de CCR3são para serem encontrados somente nas células eosinófilas (Bertrand CP,Ponath PD., Expert Opin Investig Drugs. 2000 Jan;9(1):43-52.), mas, combase em perfis de expressão, foi revelado que outras células inflamatórias -embora em quantidade menor- também contêm receptores de CCR3 (ElsnerJ, Escher SE, Forssmann U., Allergy. 2004 Dec;59(12):1243-58.). Dessemodo, os antagonistas de CCR3 possuem efeito muito mais amplo, sua ati-vidade não sendo limitada aos eosinófilos, e, conseqüentemente, eles po-dem ser considerados muito mais valiosos e alvos efetivos no tratamento dedoenças asmáticas, alérgicas e inflamatórias.
Baseado nas observações acima, os antagonistas de CCR3 po-dem possuir efeitos profiláticos e terapêuticos importantes no tratamento depatologias onde no desenvolvimento da doença, os receptores de CCR3desempenham um papel. Estas doenças são caracterizadas pela enfermi-dade das funções leucócitas (ativação, quimiotaxia), existindo numerosasdoenças inflamatórias crônicas entre elas, tais como asma, rinite alérgica,dermatite atópica, eczema, doenças intestinais inflamatórias, colite ulcerati-va, conjuntivite alérgica, artrite, esclerose múltipla, doença de Crohn, infec-ção e doenças relacionadas à HIV em conjunto com AIDS.
Os antagonistas de CCR3 publicados até aqui na literatura sãoderivados de carbamida, tiocarbamida (WO 01/09088, WO 02/059081) e/oucompostos contendo grupo amino saturado cíclico (WO 00/35451, US6.605.623, WO 01/98270, WO 03/004487, WO 03/018556, WO2004/028530, WO 00/53600, WO 00/35876, WO 01/64216, WO 02/50064,WO 02/102775, GB 2373186, WO 03/082291, WO 2004/004731, WO2004/058702, WO 2004/085423, WO 2004/084898, WO 2004/076443). Apresente invenção refere-se a um novo tipo estrutural de compostos, aosderivados de amino-alquil-amida de cadeia aberta, representativos destescompostos sendo os antagonistas de receptor de CCR3 efetivos.A partir do aspecto de uso terapêutico, é essencial que as molé-culas não se liguem, ou se liguem somente em caso de concentração muitoalta a outro dos subtipos de receptor de CCR.
O objetivo foi preparar compostos de alta atividade antagonista,e, ao mesmo tempo, seletivos ao receptor de CCR3, isto é, que inibe o re-ceptor de CCR3 em concentrações muito menores, conforme comparadas aoutros receptores de CCR. Objetivo adicional foi que os novos compostostenham estabilidade, biodisponibilidade, índice tarapêutico e valores de toxi-cidade que assegurem sua drogabilidade. Objetivo adicional foi que os com-postos, através de sua boa absorção entérica, podem ser aplicados oral-mente.
Verificou-se que os compostos da fórmula geral (I),
em que
Ar1 suporta grupo fenila, opcionalmente substituído com um oumais átomos de halogênio;
XeY independentemente significam grupo alquileno Ci-4 reto,opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquil C1-4 idêntico ounão-idêntico, reto ou ramificado;
Z significa ligação de valência ou grupo alquileno C2-4 reto, ougrupo alquenileno C2-4 reto, opcionalmente substituído com um ou mais gru-pos alquila C1-4 idêntico ou não-idêntico, reto ou ramificado;
R1 e R2 independentemente significam átomo de hidrogênio ougrupo aquil C1-4 reto ou ramificado;
Ar2 suporta grupo fenil-, tienil- ou furila, opcionalmente substituí-do com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados apartir do grupo consistindo em grupo alquila Ci-4 reto ou ramificado, grupoalcóxi Ci-4 reto ou ramificado, grupo hidroxila, grupo amino, grupo aminosubstituído com um ou dois grupos alquil Ci-4 idênticos ou não-idênticos,retos ou ramificados, grupo trifluormetila, grupo ciano, grupo alquiolenodióxiCi-2, átomo de halogênio;
Anel heterocíclico 5- ou 6-membrado contendo um, dois ou trêsátomos de nitrogênio, ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomo de nitro-gênio e um átomo de enxofre, opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo con-sistindo em grupo alquila C1-4 reto ou ramificado, grupo alcóxi C^4 reto ouramificado, átomo de halogênio, grupo nitro, grupo Ciano1 grupo carboxil,grupo fenil -opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila C1-4reto ou ramificado, átomo de halogênio, ou grupo benzilóxi-, grupo oxo, gru-po -NR10R11, grupo -CONR10R11, grupo -SO2NR10R11, no qual R10 e R11 in-dependentemente significam átomo de hidrogênio, grupo alquila Ci-4 reto ouramificado, grupo cicloalquila C3-6, grupo benzila, ou R10 e R11 formam juntoscom o átomo de nitrogênio um grupo da fórmula geral (a),
no qual
R12 e R13 suportam átomo de hidrogênio ou grupo alquila Ci-4reto ou ramificado,
A suporta grupo metileno, átomo de oxigênio, átomo de enxofre,grupo -NR14- no qual R14 suporta átomo de hidrogênio, grupo alquila C1^reto ou ramificado, grupo C3-e cicloalquil ou grupo benzil-,
q representa zero, 1,2,3,r representa 1, 2,o representa zero, 1,s representa zero, 1;
os benzólogos destes heterociclos 5- ou 6-membrados onde o
anel benzeno pode opcionalmente ser adicionalmente substituído com umou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir dogrupo consistindo em átomo de halogênio, grupo alquila Ci-4 reto ou ramifi-cado, grupo alcóxi C1^ reto ou ramificado, grupo trifluormetila, grupo nitro,grupo ciano, grupo carboxila, grupo alquilenodióxi C1-2, grupo hidroxila, gru-po sulfonila, grupo -NR10R11, grupo -CONR10R11, grupo -SO2NR10R11 em queo significado de Ri0 e R11 é como definido acima; ou
anel heterocíclico 5- ou 6-membrado contendo um, dois ou trêsátomos de nitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, condensado com anéisheteroaromáticos 6-membrados contendo um ou dois átomos de nitrogênio,opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo consistindo em grupo alquila C1.4reto ou ramificado, grupo alcóxi C1-4 reto ou ramificado, átomo de halogênio,grupo ciano, grupo carboxila, grupo hidroxila, grupo -NR10R11, grupo-CONR10R11, grupo -SO2NR10R11,
em que o significado de R10 e R11 é como definido acima;com a condição de que se Ar1 suporta o grupo fenila, XeY sig-nificam grupo metileno, R1 e R2Significam átomo de hidrogênio e Ar2 suportao grupo fenila, grupo 4-metóxi-fenila ou grupo piridila, Z é diferente da liga-ção de valência; e ainda com a condição de que se Ar1 suporta o grupo feni-la, X significa grupo etileno, Y significa grupo propileno, R1 significa grupometila, R2 significa átomo de hidrogênio e Ar2 suporta o grupo 2-hidróxi-4,5-dimetóxi-fenila, Z é diferente da ligação de valência; e ainda com a condiçãode que se Ar1 suporta o grupo fenila ou o grupo 4-cloro-fenila, XeY signifi-cam grupo metileno, R1 significa grupo metila, R2 significa átomo de hidro-gênio e Ar2 suporta grupo fenila, Z é diferente da ligação de valência; e ain-da com a condição de que de Ar1 suporta grupo fenila, XeY significam gru-po etileno, R1 e R2 significam átomo de hidrogênio e Ar2 suporta o grupo fe-nila, Z é diferente da ligação de valência; e ainda com a condição de que seAr1 suporta o grupo fenila, XeY significam grupo etileno, R1 significa grupometila, R2 significa átomo de hidrogênio e Ar2 suporta o grupo 4-amino-5-cloro-2-metóxi-fenila, Z é diferente da ligação de valência;
e seus sais, solvatos e isômeros, e os sais e solvatos destespreenchem os critérios acima.
Os significados detalhados dos substituintes acima são comosegue:
Por um grupo alquila C1-4 é significativo um grupo alifático decadeia reta ou ramificada saturado de 1-4 átomos de carbono, tais comogrupo metil-, etil-, propil-, isopropil-, butil-, isobutil-, butil- secundário, butilaterciária.
Por um grupo alquileno C1-4 é significativo um grupo -(CH2) „-onde o valor de η é 1, 2, 3 ou 4, tal como um grupo metileno-, etileno-, propi-leno-, butileno.
Por um grupo alquenileno C2.4 é significativo um grupo alqueni-leno contendo 1 dupla ligação, por exemplo, um grupo -CH=CH- ou -CH2-CH=CH-.
Por um grupo alcóxi C1-4 é significativo um grupo -O-alquil-, ondeo significado de alquil é conforme acima definido, tal como grupo metóxi-,etóxi-, propóxi-, isopropóxi-, butóxi-, isobutóxi-, butóxi secundário-, butóxiterciário.
Por um grupo alquilenodióxi Ci-2 é significativo um grupo -O-alquileno-O-, onde o significado de alquileno é conforme definido acima, talcomo grupo metilenodióxi-, etilenodióxi.
Por átomo de halogênio é significativo átomo de cloro, flúor, iodoou bromo.
Por um anel heterocíclico 5- ou 6-membrado contendo um, doisou três átomos de nitrogênio é significativo um anel heterocíclico insaturado,saturado ou parcialmente saturado, por exemplo, anel pirrol, imidazol, pira-zol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,3-triazina, pirrolidina, imidazolidina,[1,2,4]triazolidina, piperidina, piperazina, anel 2-imidazolina.
Por um anel heterocíclico 5- ou 6-membros contendo um átomode nitrogênio um oxigênio ou átomo de enxofre é significativo um anel hete-rocíclico insaturado, saturado ou parcialmente saturado, por exemplo, aneloxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, oxazolidina, tiazolidina, morfolina, tiomorfoli-na, 2-tiazolina, 2-oxazolina.O anel heterocíclico contendo dois átomos de nitrogênio e umátomo de oxigênio pode ser, por exemplo, um anel oxadiazol.
Por benzólogo é significativo derivados condensados com anelbenzeno, por exemplo, indol, benzoxazol, benztiazol, benzimidazol, quinoli-na, quinazolina, quinoxalina.
Um derivado de um anel heterocíclico 5- 6-membros contendoum, dois ou três átomos de nitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um á-tomo de oxigênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre- con-densado com anéis heterocíclicos 6-membros -contendo um ou dois átomosde nitrogênio, pode, por exemplo, ser uma tiazolopiridina, triazolopiridina,tiazolopirimidina, oxazolopiridina, 9/-/-purina, 3/-/-imidazopiridina.
O grupo da fórmula geral (a) preferivelmente representa grupopirrolidino, piperidino, piperazino, 4-metilpiperazino ou morfolino.
Por sais dos compostos de fórmula geral (I) é significativo saisdados com ácidos e bases orgânicos e inorgânicos. Preferivelmente, são ossais formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, ácidoclorídrico, ácido sulfúrico, ácido etanossulfônico, ácido tartárico, ácido fumá-rico, ácido nítrico, e bases, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, etanolamina. Os sais formados durante um processo de purifica-ção e de isolamento, favoravelmente com ácido tetrafluorbórico e ácido per-clórico, são também objetivos da invenção.
Por solvatos é significativo solvatos formados com vários solven-tes, por exemplo, com água ou etanol.
Por isômeros é significativo isômeros estruturais e óticos. Isôme-ros estruturais podem ser formas tautoméricas em equilíbrio ou desmotró-pos isolados, que são também objetivos da invenção. Os compostos de fór-mula geral (I) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos;desse modo, eles podem ser isômeros óticos, enantiômeros ou diastereoi-sômeros. Estes enantiômeros e diastereoisômeros e as misturas destes,incluindo os racematos, são também objetivos da invenção.
Um grupo favorável dos compostos de fórmula geral (I) é forma-do pelos compostos, ondeAr1 suporta grupo fenil, opcionalmente substituído com um oumais átomos de halogênio;
XeY independentemente significam grupo alquiieno C1.4 reto,opcionalmente substituído com um ou mais idênticos ou não-idênticos retosou ramificados grupos alquila C1-4;
Z significa grupo alquiieno C2-4 reto ou alquenileno C2.4 opcio-nalmente substituído com um ou mais idênticos ou não-idênticos retos ouramificados grupos alquila C1-4;
R1 e R2 independentemente significam átomo de hidrogênio ougrupo alquila C1-4 reto ou ramificado;
Ar2 suporta grupo fenila;anel heterocíclico 5- ou 6-membrado contendo um, dois ou trêsátomos de nitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, opcionalmente substitu-ído com um ou mais grupos alquila C1-4 reto ou ramificado;
os benzólogos destes heterociclos 5- ou 6-membrados, onde oanel benzeno pode opcionalmente ser adicionalmente substituído com umou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir dogrupo consistindo em átomo de halogênio, grupo alquil C1-4 reto ou ramifica-do, grupo amino, grupo amino substituído com um ou mais idênticos ou não-idênticos retos ou ramificados grupos alquila C1-4-; ou
anel heterocíclico 5-membrado contendo dois ou três átomos denitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um áto-mo de nitrogênio e um átomo de enxofre, condensado com anéis heteroa-romáticos 6-membrados contendo um ou dois átomos de nitrogênio, opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo consistindo em grupo alquila C1-4reto ou ramificado, grupo alcóxi C1-4 reto ou ramificado, átomo de halogênio,grupo -CONR10R11, grupo -NR10R11-, no qual os significados de R10 e R11são conforme definidos na reivindicação 1;
e seus sais, solvatos e isômeros, e os sais e solvatos destes.Especialmente favoráveis são os seguintes compostos:3-(Benzotiazol-2-il)l-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-propanamida,
N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(6-metilBenzotia-zol-2-il)-propanamida,
N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(6-metilbenzoxa-zol-2-il)propanamida,
3-(1H-Benzimidazol-2-il)-N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propiljpropanamida,
N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-fenilpropanamida,
N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(7-metil-[1,2,4]tria-zolo[1,5-a])piridin-2-il)propanamida,
N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(5-dimetilamino-tiazolo[5,4-c(l-pÍrimidin-2-il)propanamida,
N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(5-dimetilamino-tiazolo[5,4-b]-piridin-2-il)propanamida,
N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(5-isopropil amino-tiazolo[5,4-6]-piridin-2-il)propanamida,
N-(3-{[1-(3,4-diclorofenil)etil]amino}propil)-3-(5-metilamino-[1,3]tiazolo[5,4-t>]-piridin-2-il)propanamida,
N-{ 3-[[1 -(3,4-diclorofenil)etil])(metil)amino]propil}-3-(5-metilamino[1,3]-tiazolo[5,4-t>]piridin-2-il)propanamida,
N-{3-[[1-(3,4-diclorofenil)etil])(metil)amino]propil}-3-(5-piperidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-t»]piridin-2-il)propanamida,
N-{3-[[1-(3,4-diclorofenil)etil])(metil)amino]propil}-3-(5-pirrolidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)propanamida,
N-(3-{[1-(3,4-diclorofenil)etil]amino}propil)-3-(5-piperidin-1-il[1,3]tiazolo-[5,4-£>]piridin-2-il)propanamida,
N-(3-{[1-(3,4-diclorofenil)etil]amino}propil)-3-(5-pirrolidin-1-il[1 3iazolo-[5 A6]piridin-2-il)prOpanamida,
N-( 3-{[1 -(3,4-diclorofenil)etil]amino}propil)-3-(5-mofolin-4-il[1,3]tiazolo-[5,4-ò]piridin-2-il)propanamida
N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(isopropil)]amino]propil}-3-(5-morfolin -4-il[1,3]tiazolo-[5,4-t>]piridin-2-il)propanamida,
A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(terc-butil)]amino]propil}-3-(5-morfolin -4-il[1,3]iiazolo-[5,4-í}]piridin-2-il)propanamida;e seus sais, solvatos e isômeros e os sais e solvatos destes.
A presente invenção refere-se adicionalmente a preparaçõesfarmacêuticas contendo os compostos da fórmula geral (I) ou seus isôme-ros, sais ou solvatos, que são preferivelmente preparações orais, mas pre-parações inaláveis, parenterais e transdermais também formam um objetivoda presente invenção. As preparações farmacêuticas acima podem ser for-mulações sólidas ou líquidas, por exemplo, tabletes, péletes, cápsulas, em-plastros, soluções, suspensões ou emulsões. As formulações sólidas, pri-meiro de tudo, os tabletes e cápsulas, são preferidas.
As preparações farmacêuticas acima são preparadas pela apli-cação de excipientes e operações tecnológicas usuais.
Os compostos da fórmula geral (I), de acordo com a invenção,podem ser usados para o tratamento de patologias onde receptores de C-CR3 desempenham um papel no desenvolvimento da doença.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem serfavoravelmente usados no tratamento de doenças similares a asma, rinitealérgica, dermatite atópica, eczema, doenças intestinais inflamatórias, coliteulcerativa, conjuntivite alérgica, artrite, esclerose múltipla, doença de Crohn,infecção e doenças relacionadas à HIV em conjunto com AIDS.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la geral (I) para o tratamento das patologias acima. A dose diária sugerida é1-100 mg do componente ativo, dependendo da natureza e severidade dadoença, e do sexo e peso do paciente.
Um outro objetivo da invenção é a preparação dos compostosde fórmula geral (I), onde na fórmula formula Ar1, Χ, Υ, Z, R11 R2 e Ar2, têmos significados conforme definidos acima, e seus sais, solvatos e isômeros.
A Figura 1 demonstra um dos processos (versão a.) para a pre-paração dos compostos de fórmula geral (I).<formula>formula see original document page 12</formula>
FIGURA 1
Na versão a. do processo) de acordo com a invenção um com-posto-diamino de fórmula geral (III),
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que os significados de Ar1, X, Y, R1 e R2 são conforme definidos é reagi-do com um derivado de ácido carboxílico de fórmula geral (II),
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que os significados de Ar2 e Z são conforme definidos acima, W suportaátomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo -O(Ci^aIquiIa) ou grupo -OCO-Z-Ar2, onde Z e Ar2 têm os significados conforme definidos acima, e, se dese-jado, os substituintes do composto de fórmula geral (I) assim obtido sãotransformados em outro pelo uso de métodos conhecidos, e/ou o compostoresultante de fórmula geral (I) é transformado em seu sal ou solvato, ou libe-rado de seu sal ou solvato, e/ou decomposto em seus isômeros oticamenteativos, ou o isômero oticamente ativo é transformado no composto racêmicoe, se desejado, os isômeros estruturais são separados um do outro.
Em uma concretização preferida da versão a.) do processo deacordo com a invenção, um composto de fórmula geral (II), onde W suportagrupo hidróxi, é transformado com reagentes de formação de cloreto ácido,preferivelmente com tionil cloreto, no cloreto ácido, que é então reagido coma amina de fórmula geral (III) em um solvente inerte (por exemplo, carboi-dratos halogenados, tal como diclorometano, clorofórmio, ou acetato de etilana presença de uma base (por exemplo, trietilamina) ou em piridina, à tem-peratura ambiente, ou na temperatura de refluxo da mistura de reação.
Um método preferido é quando o ácido de fórmula geral (II) éreagido com a amina de fórmula geral (III) na presença de um agente deativação. A ativação do ácido carboxílico pode ocorrer pela preparação deintermediários anidridos misturados com o auxílio de, por exemplo, com clo-reto de pivalila (M.T. Leplawy: Tetrahedron 1960, 11, 39), cloroformato deetila (T. Wieland: J. Liebigs Ann. Chem. 1951, 572, 190), cloroformato deisobutila (J. R. Vaughan: JACS. 1951, 73, 3547) ou diciclohexil carbodiimida(DCC) (R. Arshady: J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1, 1981, 529 ou D. Hudson:J. Org. Chem. 1988, 53, 617), em solventes inertes (por exemplo, diclorome-tano, clorofórmio, tetrahidrofurano, acetonitrila), na presença de uma agentede ligação ácido, por exemplo, aminas terciárias (trietilamina, N-metilmorfolina), a uma temperatura entre -10 0C e 25 0C.
A ativação pode ser alcançada pelo uso de carbonil diimidazol(H. A. Staab: Lieb. Ann. Chem: 1957, 609, 75), em solventes inertes, preferi-velmente diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, acetonitrila, ou namistura destes. A ativação pode também ser efetuada com hexaflúor fosfatode benzotriazol-1-il-óxi-tripirrolidinofosfônio (PyBOP) em solvente inerte (J.Corte: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 205).
Se o composto de fórmula geral (II) é um ácido carboxílico éster,onde na fórmula W suporta grupo -0(Ci-4 alquil), a reação é preferivelmenteefetuada a 150 0C, sem solvente, em fusão.
Os compostos de fórmula geral (I), de acordo com a invenção,podem ser preparados pelo método mostrado na Figura 2. (versão b. doprocesso)
<formula>formula see original document page 13</formula>
FIGURA 2
De acordo com a versão b.) do processo, o composto amino defórmula geral (VI),
<formula>formula see original document page 13</formula>em que Ar1, X, e R1 têm os significados conforme definidos acima, é reagidocom um composto de halogênio de fórmula geral (XVII),
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que os significados de Y, R2, Ar2 e Z são conforme definidos acima, eHal significa átomo de halogênio, e, se desejado, os substituintes do com-posto de fórmula geral (I) assim obtidos são transformados em outro pelouso de métodos conhecidos, e/ou o composto resultante de fórmula geral (I)é transformado em seu sal ou solvato, ou liberado de seu sal ou solvato e/oudecomposto em seus isômeros oticamente ativos, ou o isômero oticamenteativo é transformado no composto racêmico e, se desejado, os isômerosestruturais são separados um do outro.
Em um método preferido da versão b.) do processo, de acordocom a invenção, a reação da amina de fórmula geral (VI) e do composto dehalogênio de fórmula geral (XVII) é efetuada em solvente inerte, preferivel-mente diclorometano, na presença de uma base orgânica ou Iigante ácido.
A resolução dos compostos racêmicos de fórmula geral (I) emseus enantiômeros pode ser efetuada por cromatografia de coluna prepara-tiva de quiral, ou por outros métodos conhecidos para a resolução de com-postos de caráter básico.
As diaminas de partida da fórmula geral (III) podem ser prepara-das por métodos diferentes, dependendo da natureza dos substituintes R11R2 e Y.
A Figura 3 apresenta a preparação de aminas da fórmula geral(III), onde R2= átomo de hidrogênio, Y = 1,3-propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno ou 1,4-butileno (R6 e R7 independentemente representam á-tomo de hidrogênio ou grupo metila, ρ é 0 ou 1), e os significados de Ar1 e Xsão definidos acima.<formula>formula see original document page 15</formula>
FIGURA 3
Os compostos da fórmula geral (VI) podem ser preparados pormétodos conhecidos na literatura partindo-se dos compostos oxo (aldeídosou cetonas) da fórmula geral (VIII) por aminação redutiva com as aminas defórmula geral (VII) em meio alcoólico, na presença de sódio cianoborohidre-to (Holzgrabe U.: Arch. Pharm. 1987, 320, 7, 647-654), ou por hidrogenaçãocatalítica (Elslager E. F.: J. Med. Chem. 1981, 24, 2, 140-145), ou com sódioborohidreto em meio de álcool aquoso (Simig Gy.: J. Chem. Soc PerkinTrans. 1. 1992, 13, 1613-16). Os compostos da fórmula geral (VII) são co-mercialmente disponíveis. Os aldeídos de fórmula geral (VIII) são comerci-almente disponíveis, ou podem ser preparados por métodos conhecidos naliteratura. Os compostos de fórmula geral (IV) podem ser preparados a partirdas aminas de fórmula geral (VI) com as alqueno-cianidas da fórmula geral(V) por analogias de literatura (King M. et al: JACS. 1946, 68, 1468, ou Sur-rey et al: JACS. 1956, 78, 2573). As cianidas da fórmula geral (V) são co-mercialmente disponíveis. As diaminas da fórmula geral (III) podem ser obti-das por hidrogenação catalítica das cianidas de fórmula geral (IV) por analo-gias de literatura, em solução de álcool ou hexano, na presença de amôniae catalisador de níquel Raney ou ródio, em um dado caso sob pressão(Shapiro et al: JACS. 1959, 81, 3083-84, e Roufos I.: J. Med. Chem. 1996,39, 7, 1514).
As aminas da fórmula geral (III), onde na fórmula o significadode Y é grupo etileno, R2 suporta átomo de hidrogênio e os significados deAr1 e X são conforme definidos, podem ser preparados conforme mostradona Figura 4,<formula>formula see original document page 16</formula>
FIGURA 4
A partir das aminas da fórmula geral (VI) com 2-bromoetilamina,por analogia de literatura, em solução aquosa quente (Arz. Forsch. 1975, 25,1853-58).
A Figura 5 mostra a preparação das aminas de fórmula geral(III), onde R2 suporta átomo de hidrogênio, Y grupo 3-metilpropileno, e ossignificados de Ar1 e X são conforme definidos acima,
<formula>formula see original document page 16</formula>
FIGURA 5
Os compostos de fórmula geral (XI) são obtidos por condensa-ção de Mannich a partir das aminas de fórmula geral (VI) com paraformalde-ído e acetona. Por analogia de literatura, a reação pode ser realizada em /-propanol sob condições de refluxo (JACS. 1959, 81, 2214-18). As oximas defórmula geral (X) são preparadas a partir dos compostos de fórmula geral(IX) com hidroxilamina, por analogias de literatura, em solução aquosa de /-propanol (JACS. 1959, 81, 2214-18). A amina de fórmula geral (III) é prepa-rada por analogia de literatura a partir da oxima de fórmula geral (X) por hi-drogenação catalítica na presença de catalisador de Raney-Níquel, em solu-ção etanólica de amônia.
A Figura 6 demonstra a preparação das aminas de fórmula geral(III), onde R1 e R2 representam grupo metila e os significados de Ar1, X e Ysão conforme definidos acima.<formula>formula see original document page 17</formula>
FIGURA 6
Os compostos da fórmula geral (III) podem ser obtidos pela rea-ção dos halogenetos comercialmente disponíveis da fórmula geral (XI) comos compostos Ν,Ν'-dimetilaminoalquil de fórmula geral (XII)1 em solventesinertes, preferivelmente em acetonitrila, na presença de uma amina orgânicade ligação ácida.
Os compostos oxo da fórmula geral (VIII) podem ser preparadospor métodos diferentes, dependendo da natureza do grupo X.
O intermediário da fórmula geral (VIII), onde X representa grupo1,3-propileno, e o significado de Ar1 é conforme definido acima, pode serobtido conforme apresentado na Figura 7.,
<formula>formula see original document page 17</formula>
FIGURA 7
Por analogias na literatura (J. Org. Chem. 2002, 67, 25, 8758-8763), a partir de álcoois apropriados de fórmula geral (XIII) por oxidaçãocom clorocromato de piridínio em solvente inerte, preferivelmente em diclo-rometano.
O intermediário de fórmula geral (VIII), onde X= -CH2-CH2-CH(CH3)-, e o significado de Ar1 é conforme definido acima, pode ser prepa-rado pelo método mostrado na Figura 8.,
<formula>formula see original document page 17</formula>
FIGURA 8
Por analogias na literatura (Powel et al: JACS. 2004, 126, 25,7788-89), pelo aquecimento de benzilcloretos comercialmente disponíveisde fórmula geral (XI) com pentano-2,4-diona em solução de álcool sob con-dições de refluxo, na presença de carbonato de potássio.
Os ácidos carboxílicos de fórmula geral (II) e seus ésteres sãocomercialmente disponíveis, ou eies podem ser preparados por métodosconhecidos na literatura.
O ácido benzotiazol-2-ilpropiônico pode ser sintetizado a partirde 2-mercaptoanilina apropriadamente substituída com ácido succínico ani-drido, por aquecimento em tolueno sob condições de refluxo (Babitschew etai.: Ukr. Khim. Zh. 22, 1956, 211, CA 1957, 37399). Os ácidos benzoxazol-2-ilpropióico são preparados a partir de 2-hidroxianilinas apropriadamentesubstituídas, por analogia da preparação dos ácidos Benzotiazol-2-ilpropiônicos. Os ácidos benzimidazol-2-ilpropiônicos podem ser obtidos apartir de 1,2-diaminobenzenos apropriadamente substituídos com ácidosuccínico anidrido (Anderlini et al.: Gazz. Chim. Ital, 24, I., 1894, 141 ou Let-tre et al.: Chem. Ber. 84, 1951, 719). Os ácidos tiazolo[5,4-c(]pirimidin-2-ilpropiônicos podem ser preparados a partir de 5-aminopirimidin-4-tióis apro-priadamente substituídos por fusão com ácido succínico em alta temperatu-ra (100°C - 2100C) por analogias de literatura (M. Ishidate: Chem. Pharm.Buli. 8, 1960, 131). Freqüentemente, a reação ocorre em duas etapas, naprimeira etapa somente o /V-(4-mercapto-5-il)ácido succínico é formado quedá o produto encerrado de anel em ebulição em ácido clorídrico diluído. Osácidos tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilpropiônicos podem ser preparados por analo-gia com a preparação dos ácidos tiazolo[5,4-c/|piirimidin-2-ilpropiônicos, apartir do 3-aminopiridina-2-tiol apropriadamente substituídos por fusão comácido succínico em alta temperatura (100°C - 2100C). Os ácidos 3-benzoxazol-2-ilacrílicos são preparados conforme descrito na literatura, apartir de 2-aminofenoles apropriadamente substituídos por aquecimentocom ácido malêico a 100°C - 210°C (Ried et al.: Chem. Ber. 89, 1956, 2578).
Os ácido ésteres 3-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilpropiônico po-dem ser obtidos conforme mostrado na Figura 9.<formula>formula see original document page 19</formula>
FIGURA 9
O derivado 2-aminopiridina de fórmula geral (XVI)1 onde R9 re-presenta átomo de halogênio ou grupo C-m alquil, pode ser preparado a par-tir de 2-cloropiridinas com propilamina na presença de piridina clorohidrato.Este composto e o-tosilhidroxilamina resulta no 1-amino-2-imino-2H-piridinatosilato de fórmula geral (XV), que com succinato de etila dá os ésteres deácido 3-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilpropiônico de fórmula geral (XIV).
Os compostos de fórmula geral (IIa) formando um grupo maisestreito dos compostos de fórmula geral (II),
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que na fórmula
Ar2' representa uma 1,2,4-triazolo[1,5-a]piridina- ou grupo tiazo-lo[5,4-6]piridina opcionalmente substituída com um ou mais grupo C1-4 retoou ramificado, grupo C1-4 alcóxi reto ou ramificado, grupo hidroxila, grupo -NR10R11, grupo -CONR10R11, grupo -SO2NR10R11, nò qual os significados deR10 e R11 são conforme definidos acima;
Z representa grupo 1,3-propileno; eW significa conforme definido acima; são novos e também objetivos da pre-sente invenção.
Os intermediários de fórmula geral (XVII) podem ser obtidos pe-lo método mostrado na Figura 10.
<formula>formula see original document page 19</formula>
FIGURA 10
Outros detalhes da invenção são demonstrados pelos exemplosque se seguem, sem limitar a invenção aos exemplos.
EXEMPLO 1.
N-(3-f(3.4-DICL0R0BENZIÜ(METIÜAMIN01PRQPIU-3-(5-ISOPROPILAMINO-TIAZOLOf5.4-e)PIRIDIN-2-IL)PROPANAMIDA
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X paragrupo metileno, R1 para grupo metila, R2 para átomo de hidrogênio, Y paragrupo 1,3-propileno, Z para grupo etileno, Ar2 para grupo 5-i-propilamino-tiazolo[5,4-£>]piridin-2-ila.
a.) sal de hidroqeno cloreto de ácido 3-(5-lsopropilaminotiazolof5,4-61piridin-2-il)ácido propiônico
a/1.) amida de ácido N-(6-isopropilamino-2-mercaptopiridin-3-il)succínico
0,5 g (2,73 mmols) de 3-amino-6-isopropilaminopiridin-2-tiol édissolvido em 10 ml de tolueno, sob agitação 0,28 g (2,8 mmols) ácido suc-cínico anidrido é adicionado à solução, e a mistura é aquecida sob refluxopor 1 hora. Tolueno é destilado, o resíduo é cristalizado pelo tratamento cométer, os cristais são filtrados e lavados com éter. 0,5 g do composto do títuloé obtido na forma de um óleo.
LC-MS[MH+]=284 (C12H17N3O3S 283.35)
a/2.) sal de hidroqeno cloreto de ácido 3-(5-lsopropilaminotiazoloí5.4-£>lpiridin-2-il)ácido propiônico
0,5 g (1,7 mmol) de N-(6-isopropilaminó-2-mercaptopiridin-3-il)succínico amida é dissolvido em 10 ml de ácido hidroclórico 10%, e a solu-ção é fervida por 10 minutos. Após evaporação, 0,47 g do composto do títu-lo é obtido na forma de um óleo.
LC-MS[MH+]=266 (C12H15N302S 265.34)
b.) N-(3.4-Diclorobenzil)-N-(metil)propan-1.3-diamina
20 g (82,3 mmols) de 3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]pro- pio-nitrila são hidrogenados à temperatura ambiente, na presença de catalisadorNíquel Raney, em solução de amônia etanólica em (100 ml). Após remoçãodo solvente, 20 g do composto do título é obtido na forma de um óleo.
LC/MS[MH+]=247 (C11H16CI2 N2 247.17)c.) N-(3-r(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino1propil)-3-(5-isopropilaminotiazolo-f5.4-£>lpiridin-2-il)propanamida
0,28 g (0,93 mmol) de sal ácido de hidrogeno cioreto 3-(5-lsopropilaminotiazolo[5,4-ò]piridin-2-il)ácido propiônico é dissolvido em 8 mlde dimetilformamida seca, 0,18 g (1,12 mmol) de N, N-carbonil-diimidazol éadicionado a esta, a mistura é agitada por 1 hora à temperatura ambiente,em seguida 0,23 g (0,96 mmol) de N-(3,4-diclorobenzil)-N-(metil)propan-1,3-diamina em 1 ml de dimetilformamida é adicionado gota a gota, e agitação écontinuada por 2 horas. A mistura de reação é derramada em água gelada ealcalinizada com solução de hidróxido de sódio 1N, extraída com 3x 10 mlde éter, a fase éter combinada é lavada com água, secada sobre sulfato desódio, evaporada em vácuo, e purificada por cromatografia de coluna usan-do misturas de clorofórmio - metanol 100:1, 100:2 e 100:5. 100 mg do com-posto do título é obtido na forma de um óleo. LC-MS[MH+]=494(C23H29CI2N5OS 494,49).
EXEMPLOS 2-21.
Os compostos da Tabela 1 são preparados de acordo com ométodo descrito no Exemplo 1.TABELA 1.
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
EXEMPLO 22.
N-(3-[(3,4-DICL0R0BENZIL)(METIÜAMIN01PR0PIU-3-FENILPROPANAMIDA
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupometileno, R1 grupo metila, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Zgrupo etileno, Ar2 grupo fenila.
a.) N-(3-Bromopropil)-3-fenilpropanamida
0,44 g (2 mmol) de 3-bromopropilamina sal de hidrogeno brome-to é dissolvido na solução de 0,16 g (4 mmols) de hidróxido de sódio em 4ml de água e sob arrefecimento em água gelada 0,34 g (2 mmols) de cloretode fenilpropionila é adicionado. A mistura é agitada por 1 hora sob arrefeci-mento, e 5 horas à temperatura ambiente. Os cristais resultantes são filtra-dos e lavados com água para obter o composto do título. LC-MS[MH+]=271(C12Hi6BrNO 270.17)
b.) N-(3-f(3,4-diclorobenzil)(metil)aminolpropil)-3-fenilpropana- midaÀ solução de 0,28 g (1,5 mmol) de (3,4-diclorobenzil)-(metil)amina em 3 ml de diclorometano, 0,2 ml (1,5 mmol) de trietilamina éadicionado, e a solução de 0,4 g (1,5 mmol) de A/-(3-bromopropil)-3-fenilpropionamida em 3 ml de diclorometano é adicionado a ela gota a gota.A mistura é agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente é remo-vido, ao resíduo água e etil acetato são adicionados, e a mistura é extraídacom 3x15 ml de etil acetato. A fase orgânica é lavada com água, secadasobre sulfato de sódio, e evaporada em vácuo para obter o composto dotítulo. LC-MS[MH+]=379 (C20H24CI2N2O 379.33)
EXEMPLO 23.
3-BENZOTIAZOL-2-IL-A/-(3-[(3,4-DICLOROBENZIU(METIL)AMINQ1PRO-PIDPFtOPANAMIDA
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenil, X grupometileno, R1 grupo metila, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Zgrupo etileno, Ar2 grupo Benzotiazol-2-ila.
0,2 g (1 mmol) de ácido 3-benzotiazol-2-ilpropiônico é dissolvidoem 5 ml de clorofórmio e 0,11 ml (1 mmol) de /V-metilmorfolina é adicionadoa este. A mistura é arrefecida a -10°C, 0,095 ml (1 mmol) de etil cloroformia-to e após 15 minutos de agitação 0,3 g (1,2 mM) de A/-(3,4-diclorobenzil)-/V-(metil)propano-1,3-diamina em 3 ml de clorofórmio são adicionados à mistu-ra. A agitação é continuada por 0,5 hora sob arrefecimento e 0,5 hora àtemperatura ambiente. A solução é lavada com água, em seguida com solu-ção de potássio sulfato de hidrogênio 5%, secada sobre sulfato de sódio,evaporada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna para obter 70mg de composto do título na forma de um óleo LC-MS[MH+]=436(C2IH23CI2N3OS 436,41).
EXEMPLOS 24-26.
Os compostos da Tabela 2 são preparados de acordo com ométodo descrito no Exemplo 23.
TABELA 2.
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>
EXEMPLO 27.
N-(3-f3.4-DICL0R0BENZIÜ(METIÜAMIN01PR0PIL}-3-(7-ETILAMIN0-[1.2.41TRIAZOLOf1,5-/\lPIRIDIN-2-IÜPROPANAMIDA
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupometileno, R1 grupo metila, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Zgrupo etileno, Ar2 grupo 3-(7-etilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ila).a.) (2-Cloropiridin-4-il)(etil)-amina
À solução de 5,7 g (36 mmols) 2-cloro-4-nitropiridina em 100 mlde etanol, 11,8 ml (180 mmols) de etilamina são adicionados. A mistura dereação é agitada à temperatura ambiente por 24 horas, evaporada, ao resí-duo, 10 ml de solução de hidróxido de sódio 2 N e 10 ml de água são adi-cionados, e a mistura é extraída com 2x15 ml de diclorometano. A fase or-gânica é secada sobre suifato de sódio e evaporada em vácuo para obter5,5 g de composto do título como cristais. P.f.: 55-57°C
b.) (2-Aminopiridin-4-il)(etil)amina
À solução de 5,3 g (34 mmols) de (2-cloropiridin-4-il)(etil)aminaem 75 ml de piridina, 28 ml de cloreto de hidrogênio 25% em solução de étersão pingados. Após aquecimento da solução sob refluxo por 80 horas, 22,4ml de propilamina são adicionados e aquecimento é continuado por 2,5 ho-ras. O solvente é removido, ao resíduo, 25 ml de solução de hidróxido desódio 40% e 25 ml de etanol são adicionados, o material cristalino precipita-do é filtrado, lavado com etanol. O licor mãe é evaporado, o óleo residual épurificado por cromatografia de coluna usando-se mistura de acetato de etila- metanol - hidróxido de amônia 250:20:5 como eluente. 3,8 g de compostodo título é obtido na forma de um óleo. LC-MSfMH+I=Iae (C7H11N3 137.185).
c.) N^4Etil-2-iminopiridin-1,4(2H)-diamina tosilato
A solução de 5,8 g (31,2 mmols) de O-tosil-hidroxilamina em 100ml de diclorometano é pingada sob arrefecimento de água gelada à soluçãode 3,6 g (26 mmols) de (2-aminopiridin-4-il)(etil)amina em 25 ml de dicloro-metano. A mistura de reação é agitada por 30 minutos sob arrefecimento e2 horas à temperatura ambiente. O precipitado é filtrado, lavado com diclo-rometano. 4,9 g de composto do título é obtido. P.f.: 220-222°C
d.) 3-(7-etilamino-f1,2.41triazolo)f1.5-a1piridin-2-il1propionato de etila
À suspensão de 4,2 g (13 mmols) de A/^Etil-2-iminopiridin-1,4(2H)-diamina tosilato em 65 ml de etanol, 9 g (65 mmols) de carbonatode potássio livre de água e 10,8 ml (65 mmols) de succinato de etila são a-dicionados. A mistura de reação é aquecida sob refluxo por 8 horas, em se-guida 130 ml de água é adicionado, e a mistura é extraída com 3x40 ml dediclorometano. A fase orgânica unida é secada sobre sulfato de sódio e e-vaporada em vácuo. Ao óleo residual, 100 ml de petroléter são adicionados,os cristais precipitados são filtrados e purificados por cromatografia de colu-na. O material oleoso resultante é cristalizado em mistura de petroléter - éter9:1, os cristais são filtrados. 1,17 g do composto do título é obtido. P.f.: 147-149°C.
e.) A/-(3-r3.4-Diclorobenzil)(metil)aminolpropil)-3-(7-etilamino-ri,2.41triazolo-Γ1.5-a1piridin-2-il)propanamida
A mistura de 0,52 g (2 mmols) de 3-(7-etilamino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-propionato de etila e 0,5 g (2 mmols)de A/-(3,4-diclorobenzil)-/\/-(metil)propano-1,3-diamina é aquecida a IOO0Cpor 42 horas. Após arrefecimento, o óleo resultante é purificado por croma-tografia de coluna usando-se a mistura clorofórmio - metanol como eluente.95 mg do composto do título é obtido na forma de um óleo. LC-MS[MH>463 (C22H28CI2N60 463.410).
EXEMPLOS 28-35.
Os compostos da Tabela 3 são preparados de acordo com ométodo descrito no Exemplo 27.TABELA 3.
<formula>formula see original document page 27</formula>
<table>table see original document page 27</column></row><table>
EXEMPLO 36.
N-(3-([1-(3,4-DICLOROFENIL)ETIL]AMINO)PROPIL)-3-(5-METILAMINO[1,3]TIAZOLO[5.4-5]PIRIDIN-2-IL)PROPANAMIDA
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupo-CH(CH3)-, R1 átomo de hidrogênio, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Z grupo etileno, Ar2 grupo 5-metilamino[1,3]tiazolo[5,4-£>]piridin -2-ila.
a.) sal de hidroqeno cloreto de ácido 3-(5-Metilaminon.31tiazolor5.4-fc>1piridin-2-il) propiônico
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.a.), par-tindo-se de 3,76 g (24,22 mmols) de 3-amino-6-metilaminopiridin-2-tiol, 4,9 gde composto do título é obtido. P.f.: 202-204°C.
b.) N-f 1 -(3,4-Diclorofenil)etil1-propan-1,3-diamina
b/1.) í1-(3,4-diclorofenil)etil1amina
À solução de 5 g (26,45 mmols) de 3,4-dicloro-acetofenon em66 ml de metanol, 25,4 g (0,33 mol) de acetato de amônia e 1,2 g (19,1mmols) de sódio-ciano-borohidreto são adicionados sob agitação sob agita-ção à temperatura ambiente e agitação é continuada por 24 horas. A misturade reação é derramada em 15 ml de solução de ácido clorídrico 5N sob ar-refecimento de água gelada, em seguida extraída com 2x15 ml de éter. Asolução ácida é alcalinizada para pH 9, a solução aquosa é extraída com3x20 ml de diclorometano, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, evapora-da em vácuo. Desse modo, 2,7 g de composto do título é obtido na forma deum óleo.
LC-MS[MH+]= 190 (C8H9CI2N 190.072).
b/2.) 3'-(f1 -(3.4-Diclorofenil)etil1amino)propionitrila
À solução de 1,1 g (5,8 mmols) de [1-(3,4-diclorofenil)etil]aminaem 11 ml abs. de metanol, 0,4 ml (6 mmols) de acrilonitrila é adicionado sobarrefecimento de água gelada, em seguida a agitação é continuada por 24horas à temperatura ambiente. A solução é evaporada em vácuo para obter1,2 g de composto do título na forma de um óleo.
LC-MSfMH+]= 243 (CnHi2CI2N2 243.136).
b.) A/-í1-(3,4-Diclorofenil)etil1-propan-1.3-diamina
À solução de 1,2 g (4,94 mmols) de 3'-{[1-(3,4-diclorofenil)etil]amino}propionitrila em 20 ml de metanol, 10 ml de solução de2hidróxido de amônio 25% é adicionada e hidrogenada na presença de cata-lisador de Níquel Raney sob pressão de 3 mPa (30 bar) à temperatura am-biente, em seguida a 35°C. A solução é evaporada em vácuo para obter 1,1g de composto do título na forma de um óleo. LC-MSfMH+]= 247(CnH16CI2N2 247.167).
c.) N-(3-ÍÍ1 -(3,4-Diclorofenil)etinamino)propil)-3-(5-metilami -nofl ,31tiazolo-r5.4-£>1piridin-2-il)propanamida
0,5 g (2,02 mmol) de sal de hidrogeno cloreto de áicdo 3-[5-(metilamino)[1,3]tiazolo[5,4-ò]piridin-2-il)propiônico é dissolvido em 15 ml dedimetilformamida anidra, e 0,35 g (2,16 mmols) de Λ/,/V-carbonildiimidazol e0,3 mi (2,15 mmols) de trietiiamina são adicionados à solução e agitados por1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, a solução de 0,55 g (2,01mmols) de /\/-[1-(3,4-diclorofenil)etil]-propan-1,3-diamina em 5 ml de dimetil-formamida é adicionada gota a gota e agitada por adicionais 2 horas. A mis-tura de reação é derramada em água gelada e alcalinizada com solução dehidróxido de sódio 1N, em seguida extraída com 3x10 ml de éter, a soluçãounida é lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, evaporada em vá-cuo, e purificada por cromatografia de coluna usando-se misturas de cloro-fórmio - metanol 100:1, 100:2, 100:5 com polaridade aumentada, como elu-ente. Desse modo, 100 mg de composto do título é obtido na forma de umóleo. LC-MS[MH+]= 466 (C2IH25CI2N5OS 466,435).
EXEMPLO 37.
N-í3-íri-(3.4-diclorofenihetin)(metil)amino1propil)-3-(5-metilaminoí1.31tiazolo-r5.4-£>lpiridin-2-il)propanamida
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupo-CH(CH3)-, R1 grupo metila, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno,Z grupo etileno, Ar2 grupo 5-metilamino[1,3]tiazolo[5,4-ò]piridin -2-ila.
a.) sla de hidroaeno cloreto de ácido 3-(5-Metilaminoí1.31tiazolor5.4-t>lpiridin-2-inpropiônico
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.a.), par-tindo-se de 3,76 g (24,22 mmols) de 3-amino-6-metilaminopiridin-2-tiol, 4,9 gde composto do título é obtido. P.f.: 202-204°C.
b.) /V-ri-(34-diclorofenil)etil1-/V-metilpropan-1.3-diaminab/1.) Í1 -(34-diclorofenil)etinmetilamina
40 ml de etanol e 6,4 ml de solução 25% de ácido hidroclóricoem etanol são adicionados a 16 ml de solução 33% de metilamina em eta-nol, em seguida 4 g (21,16 mmols) de 3,4-dicloroacetofenona é adicionado àtemperatura ambiente sob agitação. 2,64 g (42 mmols) de sódio cianoboro-hidreto são adicionado sob arrefecimento agitado por 24 horas. Os cristaisprecipitados são filtrados, o licor mãe etanólico é evaporado em vácuo, apósa adição de água, a mistura de reação é acidificada com solução de ácidohidroclórico 2N para pH 3, em seguida extraída com 2x15 ml de éter. A solu-ção ácida é alcalinizada para pH 9, a solução aquosa é extraída com 3x20ml de diclorometano, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, evaporada emvácuo, para obter-se 3,3 g de composto do título na forma de um óleo.
LC-MSfMH+]= 204 (C9HI1CI2N 204,099).
b/2.) 3-ΓΓ1 -(3.4-Diclorofenil)etil1(metil)amino1propionitrila
À solução de 3,3 g (16,2 mmols) de [1-(3,4-diclorofenil)etil]metilamina em 33 ml abs. metanol, 1,1 ml (16,7 mmols) deacrilonitrila é adicionado sob arrefecimento de água gelada, em seguida agi-tação é continuada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução é eva-porada em vácuo para obter 3,9 g de composto do título na forma de umóleo.
LC-MSfMH+]= 257 (C12Hi4CI2N2 257,163).
b.) A/-n-(3.4-Diclorofenil)etil1-A/-metilpropan-1.3-diamina
À solução de 1,9 g (7,4 mmol) de 3-[[1-(3,4-diclorofenil)etil](metil) amino]propionitrila em 20 ml de metanol, 20 ml de so-lução 25% de hidróxido de amônia são adicionados e hidrogenado na pre-sença de catalisador de Níquel Raney sob pressão de 30 a 45°C. A soluçãoé evaporada em vácuo para obter-se 1,9 g de composto do título na formade um óleo.
LC-MS[MH+]=261 (C12H18CI2N2 261,2).
c.) Λ/-(3-ΓΓ1 -(3.4-Diclorofenil)etil1)(metil)amino1propil)-3-(5-metilamino-n .31tia-zolof5.4-£>lpiridin-2-il)propanamida
0,5 g (1,91 mmol) de 3-(5-metilaminotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)ácido propiônico e sal de cloreto ácido é dissolvido em 10 ml de dimetil-formamida anidra, e 0,34 g (2,1 mmols) de Λ/,/V-carbonildiimidazol é adicio-nado e agitado à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a soluçãode 0,52 g (1,9 mmol) de Λ/-[1-(3,4-diclorofenil)etil]-/\/-metilpropan-1,3-diaminaem 15 ml de dimetilformamida e 0,3 ml (2,15 mmols) de trietilamina são adi-cionados e a agitação é continuada por 2 horas. A mistura de reação é der-ramada em água gelada e alcalinizada com solução de hidróxido de sódio1 Ν, em seguida extraída com 3x10 ml de éter, a solução de éter unida é la-vada com água, secada sobre sulfato de sódio, evaporada em vácuo e puri-ficada por cromatografia de coluna usando-se misturas de clorofórmio - me-tanol 100:1, 100:2, 100:5 com polaridade aumentada, como eluente. Dessemodo, 100 mg de composto do título é obtido na forma de um óleo.
LC-MSfMH+]= 480 (C22H27CI2N5OS 480,461).EXEMPLO 38.
N-(3-í(3.4-diclorofenil)etin(metil)aminolpropil)-3-(5-ciclopropilaminon.31-tiazolof5.4-£>)piridin-2-il)propanamida
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupo-CH(CH3)-, R1 grupo metila, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno,Z grupo etileno, Ar2 grupo 5-ciclopropilamino[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin -2-ila.
a.) sal de hidroqeno cloreto de ácido 3-(5-ciclopropilaminof1.31tiazolor5.4-£>1piridin-2-il)propiônico
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 .a.), par-tindo-se de 0,2 g (1,1 mmol) de 3-amino-6-ciclopropilaminopiridin-2-tiol, 0,2 gde composto do título é obtido.Pf: 198-200°C.
b.) A/-(3-f(3,4-diclorofenil)etin(metil)amino1propill-3-(5-ciclopropilaminon.31-tiazolof5.4-£>)piridin-2-il)propanamida
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 37, partin-do-se de 0,22 g (0,67 mmol) de 3-(5-ciclopropilamino[1,3]tiazolo-[5,4-£>]piridin-2-il)ácido propiônico sal de cloreto de hidrogênio ácido e reagindo omesmo com 0,18 g (0,69 mmol) de A/-[1-(3,4-diclorofenil)etil]-A/-metilpropan-1,3-diamina, 50 mg de composto do título é obtido como cristais brancos.
Pf: 150-152°C.EXEMPLO 39.
A/-(3-rf1-(3,4-diclorofenil)etin)(metinamino1propil)-3-(5-piperidin-1-iiri.31tiazolof5,4-frlpiridin-2-il)propanamida
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupo-CH(CH3)-, R1 grupo metil, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Zgrupo etileno, Ar2 grupo 5-piperidin-1-il{1,3]tiazolo[5,4-b]piridin -2-il.a.) sal de hidroqeno cloreto de ácido 3-(5-Piperidin-1-iin.31tiazolor5.4-£>1piridin-2-il) propiônico
a/1.) A/-(4-piperidin-1-il-2-mercaptopiridin-3-il)amida succínica
0,5 g (2,39 mmols) de 3-amino-6-piperidin-1-ilpiridin-2-tiol é dis-solvido em 15 ml de tolueno e 0,24 g (2,4 mmols) de ácido succínico anidroé adicionado sob agitação e fervido por 1 hora. O tolueno é destilado, o re-síduo é cristalizado com éter, filtrado, lavado com éter. Desse modo, 0,7 gde composto do título é obtido, que é usado na reação seguinte sem secagem.
LC-MSfMH+]= 292 (Ci4H17N3O2S 291,35)
a.) sal de hidroqeno cloreto de ácido 3-(5-Piperidin-1-ilí1.31tiazolor5.4-ò1piridin-2-il)propiônico
0,7 g de A/-(4-piperidin-1-il-2-mercaptopiridin-3-il)amida succínicaé dissolvido em 17 ml de ácido clorídrico 10%, e a solução é fervida por 45minutos. O produto cristalino precipitado é filtrado, lavado com água paraobter-se 0,62 g de composto do título.
Pf: 214-216°C.
b.) Λ/-(3-[Τ 1 -(3,4-diclorofenil)etin)(metil)amino1propil)-3-(5-piperidin-1 -ΪΙΓ1.31tia-zoloí5,4-£>lpiridin-2-il)propanamida
0,4 g (1,22 mmol) de sal de hidrogeno cloreto de ácido 3-(5-piperidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-fc>]piridin-2-il)propiônico é dissolvido em 10 ml dedimetilformamida anidra e 0,24 g (1,48 mmol) de /V,/V-carbonildiimidazole éadicionado e agitado por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, a so-lução de 0,34 g (1,3 mmol) de /V-[1-(3,4-diclorofenil)etil]-/V-metilpropan-1,3-diamina (preparada de acordo com o Exemplo 37.) em 6 ml de dimetilfor-mamida, que contém 0,42 ml (3 mmols) de trietilamina, é adicionada gota agota e a agitação é continuada por 24 horas. A mistura de reação é derra-mada em água gelada e alcalinizada com solução de hidróxido de sódio 1N,em seguida extraída com 3x10 ml de éter, a solução de éter unida é lavadacom água, secada sobre sulfato de sódio, evaporada em vácuo, e purificadapor cromatografia de coluna usando-se misturas de clorofórmio - metanol98:2 como eluente. Desse modo, 0,21 mg de composto do título é obtido naforma de um óleo.
LC-MS[MH+]=534 (C26H33CI2N5OS 534,553).
EXEMPLO 40.
A/43-íri-(3.4-diclorofenil)etil1)(metil)amino1propil)-3-(5-pirrolidin-1-iin.31tiazolof5,4-òlpiridin-2-il)propanamida
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupo-CH(CH3)-, R1 grupo metil, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Zgrupo etileno, Ar2 grupo 5-pirrolidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-t>]piridin -2-ila.a.) hidroqeno cloreto de ácido 3-(5-Pirrolidin-1-iin.31tiazolof5,4-£>1piridin-2-ihpropiônico
De acordo com o método descrito no Exemplo 39, partindo-sede 1,6 g (7,36 mmols) de 3-amino-6-pirrolidin-1 -ilpiridin-2-tiol, 2 g de com-posto do título é obtido como cristais.Pf: 258-259°C.
bj_A/-(3-íí1-(3,4-Diclorofenil)etin)(metil)amino1propil)-3-(5-pirrolidin-1-iiri.31tiazolo-í5,4-6toiridin-2-il)propanamida
De acordo com o método descrito no Exemplo 39, partindo-sede 0,4 g (1,27 mmol) de 3-(5-pirrolidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-ò]piridin-2-il) ácidopropiônico sal de hidrogeno cloreto e 0,3 g (1,15 mmol) de N-[ 1-(3,4-diclorofenil)etil]-/V-metilpropan-1,3-diamina, 0,2 g de composto do título éobtido na forma de um óleo.
LC-MS[MH+]= 520 (C25H31CI2N5OS 520,526).
EXEMPLO 41.
N-(3-{[1,4 -(3,4-diclorofenil)etinamino)propil)-3-(5-piperidin-1 -ilfl ,31tiazolor5.4-b]piridin-2-il)propanamida
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupo-CH(CH3)-, R1 átomo de hidrogênio, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Z grupo etileno, Ar2 grupo 5-piperidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-t>]piridin -2-ila.
0,44 g (1,22 mmol) de sal de hidrogeno cloreto de ácido 3-(5-piperidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-ò]piridin-2-il)propiônico é dissolvido em 10 ml dedimetilformamida anidra e 0,24 g (1,48 mmol) de A/,N-carbonildiimidazol éadicionado e agitado por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, a so-lução de 0,3 g (1,23 mmol) de 1-(3,4-diclorofenil)etil]-propan-1,3-diamina(preparada de acordo com o Exemplo 36.) em 6 ml de dimetilformamida,contendo 0,4 ml (2,87 mmol) de trietilamina, é adicionada gota a gota e aagitação é continuada por 24 horas. A mistura de reação é derramada emágua gelada e alcalinizada com hidróxido de sódio 1N, em seguida extraídacom 3x10 ml de éter, a solução de éter unida é lavada com água, secadasobre sulfato de sódio, evaporada em vácuo e purificada por cromatografiade coluna. Desse modo, 0,13 g de composto do título é obtido na forma deum óleo.
LC-MStMH+]= 520 (C25H3ICI2N5OS 520,526).
EXEMPLO 42.
N-( 3-ΙΓ1 -(3,4-diclorofenil)etil1amino)propil)-3-(5-pirrolidin-1 -ilí1,31tiazolof5,4-£>lpiridin-2-il)propanamida
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupo-CH(CH3)-, R1 átomo de hidrogênio, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Z grupo etileno, Ar2 grupo 5-pirrolidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-ò]piridin-2-ila.
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 41, partin-do-se de 0,4 g (1,27 mmol) de sal de hidrogeno cloreto de ácido 3-(5-pirrolidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-í7]piridin-2-il)propiônico e 0,3 g (1,21 mmol) de N-[1-(3,4-diclorofenil)etil]-propan-1,3-diamina, 0,13 g de composto do título éobtido na forma de um óleo.
LC-MSfMH4]= 506 (C24H29CI2N5OS 506,449).
EXEMPLO 43.
N-(3-(f1-(3,4-diclorofenil)etil1amino)propil)-3-(5-morfolin-4-iiri.31tiazoloí5.4-frlpiridin-2-il)propanamida
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupo-CH(CH3)-, R1 átomo de hidrogênio, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Z grupo etileno, Ar2 grupo 5-morfolin-4-il[1,3] tiazolo[5,4-£>]piridin -2-ila.
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 41, partin-do-se de 0,36 g (1 mmol) de 3-(5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo[5,4-/?]piridin-2-il)ácido propiônico sal de cloreto de hidrogênio e 0,24 g (1 mmol) de N-[ 1-(3,4-diclorofenil)etil]-propan-1,3-diamina, 45 mg de composto do título é obtido naforma de um óleo.
LC-MS[MH+]= 522 (C24H29CI2N5O2S 522,498).EXEMPLO 44.
N-(3-[(3.4-diclorobenzil)(isopropil)[aminolpropil)-3-(5-morfolin-4-il].3]tiazolo-[5.4-6]piridin-2-il)propanamida
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupometileno, R1 grupo isopropila, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Z grupo etileno, Ar2 grupo 5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin -2-ila.
a.) N-(3,4-diclorobenzil)-N-isopropilpropan-1.3-diaminaa/1.) (3,4-Diclorobenzil)isopropilamina
2 g (11,43 mmols) de 3,4-diclorobenzaldeído são dissolvido em7 ml de metanol e 1,3 g (22,86 mmols) de isopropilamina são adicionadossob agitação à temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida a0°C, e 0,22 g (5,8 mmol) de sódio borohidreto é adicionado a ela em partesenquanto se mantém a temperatura a 0°C. Após a adição, agitação é conti-nuada à temperatura ambiente por 2 horas. O metanol é evaporado, ao re-síduo 8 ml de água é adicionado e extraído com 3x20 ml de diclorometano.A fase orgânica é lavada com 10 ml de água, secada sobre sulfato de sódio,filtrada, evaporada em vácuo. Após purificação por cromatografia de coluna,0,96 g de composto do título é obtido na forma de um óleo.
LC-MS[MH+]=218 (C10H13CI2N 218.126).
a/2.) 3-[1 -(3,4-Diclorobenzil)1(isopropil)aminolpropionitrila
À solução de 0,2 g (0,92 mmol) de (3,4-diclorobenzil)isopropilamina em 1 ml abs de metanol, 0,09 ml (1,38 mmol)de acrilonitrila é adicionado sob arrefecimento de água gelada, em seguidaa agitação é continuada por 48 horas à temperatura ambiente. Após evapo-ração em vácuo, 0,28 g de composto do título é obtido na forma de um óleo.LC-MS[MH+]= 271 (Ci3H16CI2N2 271,189).a.) N-(3,4-diclorobenzil)-N-isopropilpropan-1.3-diamina
À solução de 0,25 g (0,91 mmol) de 3-[1-(3,4-diclorobenzil)](isopropil)amino]
propionitrila em 144 ml de metanol, 36 ml de solução de hidróxido de amô-nia 25% são adicionados e hidrogenados na presença de catalisador de Ní-quel Raney sob pressão de 3 mPa (30 bar) em um aparelho H-CUBE THA-LES a 45°C. A solução é evaporada em vácuo e, desse modo, 0,28 g decomposto do título é obtido na forma de um óleo.
LC-MStMH+]= 275 (Ci3H20CI2N2 275.221).
b.) N-(3-f1-(3.4-Diclorobenzil)(isopropil)1aminolpropil)-3-(5-morfo -Iin -4-iiri.31tiazolor5.4-fr1piridin-2-il)propanamida
0,3 g (0,91 mmol) de sal de hidrogeno cloreto de ácido 3-(5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo[5,4-/?]piridin-2-il)propiônico é dissolvido em 7 ml dedimetilformamida anidra, e 0,24 g (1,37 mmol) de N,N-carbonildiimidazole éadicionado e agitado por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, a so-lução de 0,25 g (0,91 mmol) de N-(3,4-diclorobenzil)-N-isopropilpropan-1,3-diamina em 3 ml de dimetilformamida e 0,25 ml (1,82 mmol) de trietilamina éadicionada gota a gota, e a agitação é continuada por outras 2 horas. A mis-tura de reação é derramada em água gelada e alcalinizada com hidróxido desódio 1N, em seguida extraída com 3x10 ml de éter. A solução de éter unidaé lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, evaporada em vácuo, epurificada por cromatografia de coluna com clorofórmio. Desse modo, 140mg de composto do título são obtidos na forma de um óleo.
LC-MSfMH+]= 550 (C26H33CI2N5O2S 550.552).
EXEMPLO 45.
N-(3-r(3.4-diclorobenzil)(terc-butil)1amino]propill-3-(5-morfolin-4-il[1.31tiazolo-r5.4-£>]piridin-2-il)propanamida
Na fórmula geral (I), Ar1 suporta grupo 3,4-diclorofenila, X grupometileno, R1 grupo terc-butila, R2 átomo de hidrogênio, Y grupo 1,3-propileno, Z grupo etileno, Ar2 grupo 5-mofolin-4-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin -2-ila.
a.) N-(3.4-diclorobenzil)-N-(terc.-butil)propan-1.3-diaminaa/1.) A/-(3,4-Diclorobenzil)-2-metilpropan-2-amina
De acordo com o método descrito no Exemplo 44, partindo-sede 2 g (11,43 mmols) de 3,4-diclorobenzaldeído reagindo o mesmo com 2,4ml (22,86 mmols) de terc.-butilamina, 1,63 g de composto do título é obtidona forma de um óleo.
LC-MS[MH+]= 232 (CnH15CI2N 232.152).a/2.) 3-Γ1 -(3.4-Diclorobenzil)](terc-butil)amino1propionitrila
De acordo com o método descrito no Exemplo 44, reagindo 1,63g (7,02 mmols) de A/-(3,4-diclorobenzil)-2-metilpropan-2-amina e 0,92 ml (14mmols) de acrilonitrila, 1,5 g de composto do título é obtido na forma de umóleo.
LC-MS[MH+]= 285 (Ci4H18CI2N2 285,216).
a.) /V-(3,4-diclorobenzil)-A/-(terc.-butil)propan-1,3-diamina
0,92 g (3,23 mmols) de 3-[1-(3,4-diclorobenzil)](terc-butil)amino]propionitrila é hidrogenada de acordo com o método descrito noExemplo 44, e, desse modo, 0,8 g de composto do título é obtido na formade um óleo.
LC-MSfMH+]= 289 (C14H22CI2N2 289.248).
b.) A/-(3-r(3,4-Diclorobenzil)(terc-butil)1amino1propil)-3-(5-morfolin-4-iin.31-tiazolor5.4-fc>1piridin-2-il)propanamida
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 44, partin-do-se de 0,3 g (0,91 mmol) de hidrogeno cloreto de ácido 3-(5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)propiônico e 0,26 g (0,91 mmol) de Λ/-(3,4-diclorobenzil)-/\/-(terc-butil)propan-1,3-diamina, 440 mg de composto do títu-lo é obtido na forma de um óleo.
LC-MSfMH+]= 564 (C27H35CI2N5O2S 564.578).EXEMPLO 46.
Nos métodos conhecidos, o comprimido da seguinte composi-ção é preparado:
Componente ativo: 40 mg
Lactose: 35 mg
Avicel: 21 mgCrospovidona: 3 mg
Estearato de magnésio: 1 mgEXEMPLO 47.
A.) ENSAIO DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR RECOMBINANTE HUMANO DECCR3 (HR-CCR3)
O efeito antagonista do receptor de CCR3 dos compostos defórmula geral (I) foi examinado em teste de ligação de eotaxin em receptorde hCCR3 expressando células recombinantes K562 e RBL2H3. Aos testes,Eotaxin etiquetada com iodo radioativo 125I- (2200 Ci/mmol) foi usada.
No ensaio, 200000 células são incubadas na presença de 0,11nM 125I-Eotaxina, incubação: 60 minutos a 37 0C. Composição do tampão deensaio: meio RPMI-1640, pH=7,6 (GIBCO), [contendo 80 mg de CHAPS,500 BSA (livre de protease), 100 mg de Gelatina, 3 ml de 25 mM HEPES em100 ml de RPMI]. Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO, à solu-ção de estoque é diluída com o tampão de ensaio. A concentração final deDMSO não é mais do que 1 %. Os ensaios são realizados em placas de ca-vidades profundas. As células são incubadas com os compostos de testepor 15 minutos, em seguidas a eotaxina etiquetada é adicionada. A ligaçãonão-específica é determinada na presença de 200 nM de eotaxin não-etiquetada. Após 1 hora de incubação, 500 μΙ de tampão de ensaio em águafria contendo solução de NaCI 0,5 M é adicionado. A reação é terminada porcentrifugação em centrífuga de placa (JUAN) a 3600 g por 6 minutos. Ossobrenadantes são derramados pelo giro das placas na posição de cabeçapara baixo. As gotículas remanescentes foram manchadas com papel detecido. Para solubilização, 200 μΙ de solução de NaOH 0,5 M é adicionadaàs péletes. Após 1 hora de solubilização à temperatura ambiente, a radioati-vidade de 150 μΙ de solução solubilizada é contada em contador gama (1470Wizard, Wallac).
A radioatividade da solução está em razão direta com o númerodos receptores das células, com a quantidade da 125I-Eotaxin ligada, e coma atividade do antagonista testado.
A ligação específica é calculada como a diferença entre as liga-ções totais e não-específicas. A atividade dos compostos é calculada a par-tir da ligação específica e a partir da ligação medida na presença da molécu-la antagonista.
A atividade dos compostos é caracterizada com o valor de IC50.B.) Investigação de mobilização de Ca2+ em células de hCCR3-RBL e hC-CR3 K562
Células de HCCR3-K562 e hCCE3-RBL2H3 em 40000 célu-las/densidade de cavidade (número de células em uma cavidade da micro-placa) são cultivadas por 24 horas. As células são lavadas e carregadascom corante indicador de cálcio (Calcium Plus assay Kit, Molecular Devi-ces). As células são incubadas na presença do corante por 60 minutos en-quanto carregamento ocorre. O corante é um indicador de cálcio fluorescen-te, cuja sensibilidade indica a concentração de cálcio intracelular. A concen-tração de cálcio intracelular está em razão direta com o sinal fluorescente daamostra. Os experimentos são realizados em um aparelho BMG NOVOS-TAR1 em comprimentos de onda de excitação e emissão.
Os agonísticos seletivos usados nos experimentos são:
Eotaxina
Eotaxina-2
Eotaxina-3
RANTES
Em seguida à adição do agonístico seletivo, a concentração decálcio intracelular nas células aumenta significantemente, que pode ser mo-nitorada com a ajuda do sinal fluorescente. Nos experimentos, uma concen-tração de agonístico é usada, que causa um sinal de cálcio de 75% compa-rado ao sinal alcançável máximo.
Antagonistas são adicionados 15 minutos antes do tratamentode agonístico.
A mudança do sinal fluorescente é monitorada por 30 segundos,durante cujo período o processo ocorre.
A intensidade do sinal máxima em seguida à adição do agonísti-co é comparada com o sinal de cálcio obtido após a adição do mesmo ago-nístico, mas na presença do inibidor.
A atividade dos compostos é caracterizada com os valores deIC50.
Com base nos testes A e B1 os compostos de fórmula geral (I)foram verificados biologicamente ativos. Os compostos mais potentes sãoos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 2, que for-mam um grupo mais estreito dos compostos de fórmula geral (I) de acordocom a reivindicação 1. Seus valores de IC50 estão na faixa de 0,5 nM a 500nM. Um destes compostos, as moléculas especialmente favorecidas têmvalores de IC50 entre 0,5 nM e 15 nM.

Claims (16)

1. Composto da formula geral (I)1 <formula>formula see original document page 41</formula> em queAr1 suporta grupo fenila, opcionalmente substituída com um oumais átomo de halogênio;XeY independentemente significam grupo alquileno C-m reto,opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila C-m idêntico ounão-idêntico, reto ou ramificado;Z significa ligação de valência ou grupo alquileno C2-4 reto, ougrupo alquenileno C2-4 reto, opcionalmente substituído com um ou mais gru-pos alquila C1-4 idêntico ou não-idêntico, reto ou ramificado;R1 e R2 independentemente significam átomo de hidrogênio ougrupo aquil C1-4 reto ou ramificado;Ar2 suporta grupo fenil-, tienil- ou furila, opcionalmente substituí-do com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados apartir do grupo consistindo em grupo alquila C1-4 reto ou ramificado, grupoalcóxi C1-4 reto ou ramificado, grupo hidroxila, grupo amino, grupo aminosubstituído com um ou dois grupos alquila C1-4 idênticos ou não-idênticos,retos ou ramificados, grupo trifluormetila, grupo ciano, grupo alquilenodióxiC1-2, átomo de halogênio;anel heterocíclico 5- ou 6-membrado contendo um, dois ou trêsátomos de nitrogênio, ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomo de nitro-gênio e um átomo de enxofre, opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo con-sistindo em grupo alquila C1-4 reto ou ramificado, grupo alcóxi C1-4 reto ouramificado, átomo de halogênio, grupo nitro, grupo ciano, grupo carboxila,grupo fenila -opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila C1-4reto ou ramificado, átomo de halogênio, ou grupo benzilóxi -, grupo oxo,grupo -NR10R111 grupo -CONR10R11, grupo -SO2NR10R11i no qual R10 e R11independentemente significam átomo de hidrogênio, grupo alquila C1.4 retoou ramificado, grupo cicloalquila C3-6, grupo benzila, ou R10 e R11 formamjuntos com o átomo de nitrogênio um grupo da fórmula geral (a),no qualR12 e R13 suportam átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-4reto ou ramificado,A suporta grupo metileno, átomo de oxigênio, átomo de enxofre,grupo -NR14- no qual R14 suporta átomo de hidrogênio, grupo alquila C1-4reto ou ramificado, grupo C3-6 cicloalquila ou grupo benzila-,Q representa zero, 1,2,3,r representa 1,2,o representa zero, 1,s representa zero, 1;os benzólogos destes heterociclos 5- ou 6-membrados onde oanel benzeno pode opcionalmente ser adicionalmente substituído com umou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir dogrupo consistindo em átomo de halogênio, grupo alquil C1-4 reto ou ramifica-do, grupo alcóxi C1-4 reto ou ramificado, grupo trifluormetila, grupo nitro, gru-po ciano, grupo carboxila, grupo alquilenodióxi C1-2, grupo hidroxila, gruposulfonila, grupo -NR10R11, grupo -CONR10R11, grupo -SO2NR10R11; ouanel heterocíclico 5- ou 6-membros contendo um, dois ou trêsátomos de nitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, condensado com anéisheteroaromáticos 6-membrados contendo um ou dois átomos de nitrogênio,opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo consistindo em grupo alquila C1-4reto ou ramificado, grupo alcóxi C1.4 reto ou ramificado, átomo de halogênio,grupo ciano, grupo carboxila, grupo hidroxila, grupo -NR10R11, grupo-CONR1oR11, grupo -SO2NR10R11,em que o significado de R10 e R11 é como definido acima;com a condição de que se Ar1 suporta o grupo fenila, XeY sig-nificam grupo metileno, R1 e R2Significam átomo de hidrogênio e Ar2 suportao grupo fenila, grupo 4-metóxi-fenila ou grupo piridila, Z é diferente da liga-ção de valência; e ainda com a condição de que se Ar1 suporta o grupo feni-la, X significa grupo etileno, Y significa grupo propileno, R1 significa grupometila, R2 significa átomo de hidrogênio e Ar2 suporta o grupo 2-hidróxi-4,5-dimetóxi-fenila, Z é diferente da ligação de valência; e ainda com a condiçãode que se Ar1 suporta o grupo fenila ou o grupo 4-cloro-fenila, XeY signifi-cam grupo metileno, R1 significa grupo metila, R2 significa átomo de hidro-gênio e Ar2 suporta grupo fenila, Z é diferente da ligação de valência; e ain-da com a condição de que de Ar1 suporta grupo fenila, XeY significam gru-po etileno, R1 e R2 significam átomo de hidrogênio e Ar2 suporta o grupo fe-nila, Z é diferente da ligação de valência; e ainda com a condição de que seAr1 suporta o grupo fenila, XeY significam grupo etileno, R1 significa grupometila, R2 significa átomo de hidrogênio e Ar2 suporta o grupo 4-amino-5-cloro-2-metóxi-fenila, Z é diferente da ligação de valência;e seus sais, solvatos e isômeros, e os sais e solvatos destes.
2. Compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindica-ção 1, ondeAr1 suporta grupo fenila, opcionalmente substituído com um oumais átomos de halogênio;X e Y independentemente significam grupo alquileno C1-4 reto,opcionalmente substituído com um ou mais idênticos ou não-idênticos retosou ramificados grupos alquila C1-4;Z significa grupo alquileno C2-4 reto ou alquenileno C2-4 opcio-nalmente substituído com um ou mais idênticos ou não-idênticos retos ouramificados grupos alquila C1-4;R1 e R2 independentemente significam átomo de hidrogênio ougrupo alquil C1-4 reto ou ramificado;Ar2 suporta grupo fenila;anel heterocíclico 5- ou 6-membros contendo um, dois ou trêsátomos de nitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, opcionalmente substitu-ído com um ou mais grupos alquila C1-4 reto ou ramificado;os benzólogos destes heterociclos 5- ou 6-membros, onde o a-nel benzeno pode opcionalmente ser adicionalmente substituído com um oumais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupoconsistindo em átomo de halogênio, grupo alquila C1-4 reto ou ramificado,grupo amino, grupo amino substituído com um ou mais idênticos ou não-idênticos retos ou ramificados grupos alquila C1-4-; ouanel heterocíclico 5-membros contendo dois ou três átomos denitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um áto-mo de nitrogênio e um átomo de enxofre, condensado com anéis heteroa-romáticos 6-membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio, opcional-mente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticosselecionados a partir do grupo consistindo em grupo alquila C1.4 reto ou ra-mificado, grupo alcóxi C1-4 reto ou ramificado, átomo de halogênio, grupo-CONR10R11, grupo -NR10R11-, no qual os significados de R10 e R11 são con-forme definidos na reivindicação 1;e seus sais, solvatos e isômeros, e os sais e solvatos destes.
3. Compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindica-ção 1 ou 2, em queAr1 suporta grupo fenila, opcionalmente substituído com doisátomos de halogênio;XeY independentemente significam grupo alquileno C1-4 linear,opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila C1-4 idênticos ounão-idênticos lineares ou ramificados;Z significa grupo alquileno C2-4 linear opcionalmente substituídocom um ou mais grupos alquila C1-4 idênticos ou não-idênticos lineares ouramificados;R1 significa átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-4 linear ouramificado;R2 significa átomo de hidrogênioAr2 suporta grupo fenila; ouos benzólogos de um anel heterocíciico 5- ou 6-membrado con-tendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, ou um átomo de nitrogênio eum átomo de oxigênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre,onde o anel benzeno pode opcionalmente ser substituído com um ou maissubstituintes idênticos ou não-idênticos selecionados á partir do grupo con-sistindo em grupo alquila C1.4 linear ou ramificado, grupo amino, grupo ami-no substituído com um ou mais grupos alquila C1-4 idênticos ou não-idênticos lineares ou ramificados; ouanel heterocíciico 5-membrado contendo dois ou três átomos denitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um áto-mo de nitrogênio e um átomo de enxofre, condensado com anéis heteroa-romáticos 6-membrados contendo um ou dois átomos de nitrogênio, opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo consistindo em grupo alquila C1.4linear ou ramificado, grupo alcóxi C1-4 linear ou ramificado, grupo -NR10R11-,no qual os significados de R10 e R11 são como definidos na reivindicação 1;e seus sais, solvatos e isômeros, e os sais e solvatos dos mes- mos.
4. Compostos seguintes, de acordo com as reivindicações 1-3:-3-(Benzotiazol-2-il)l-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino] pro-piljpropanamida,/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(6-metilBenzotiazol-2-il)-propanamida,/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(6-metilbenzoxazol-2-il)propanamida,-3-(1H-Benzimidazol-2-il)-/N/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propiljpropanamida,/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-fenilpropanamida,/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(7-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)propanamida,N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(5-dimetilaminotiazolotõ^-dJpirimidin^-iOpropanamida,N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(5-dimetilaminotiazolo[5,4-6]piridin-2-il)propanamida,N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-3-(5-isopropilaminotiazolo[5,4-í?]piridin-2-il)propanamida,N-(3-{[1-(3,4-diclorofenil)etil]amino}propil)-3-(5-metilamino[1,3]tiazolo[5,4-fc>]piridin-2-il)propanamida,N-{3-[[1-(3,4-diclorofenil)etil])(metil)amino]propil}-3-(5-metilamino[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)propanamida,N-{ 3-[[1 -(3,4-diclorofenil)etil])(metil)amino]propil}-3-(5-piperidin-1 -il[1,3]tiazolo[5,4-t»]piridin-2-il)propanamida,N-{3-[[1-(3,4-diclorofenil)etil])(métil)amino]propil}-3-(5-pirrolidin-1-il[1,3]tiazolo[5,4-ò]piridin-2-il)propanamida,N-( 3-{[1 -(3,4-diclorofenil)etil]amino}propil)-3-(5-piperidin-1 -il[1,3]tiazolo[5,4-6]piridin-2-il)propanamida,N-( 3-{[1 -(3,4-diclorofenil)etil]amino}propil)-3-(5-pirrolidin-1 -il[1,3]tiazolo[5,4-t»]piridin-2-il)propanamida,N-(3-{[1-(3,4-diclorofenil)etil]amino}propil)-3-(5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo-[5,4-6]piridin-2-il)propanamidaN-{3-[(3,4-diclorobenzil)(isopropil)]amino]propil}-3-(5-morfolin-4-il[1,3]tiazolo[5,4-6]piridin-2-il)propanamida,N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(terc-butil)]amino]propil}-3-(5-morfolin -4-il[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)propanamida;e seus sais, solvatos e isômeros, e os sais e solvatos destes.
5. Processo para a preparação dos compostos da formula geral(I), onde Ar1, Χ, Υ, Z, R11 R2 e Ar2 têm os mesmos significados conforme de-finidos na reivindicação 1, caracterizado em que,a) um composto de diamino da fórmula geral (III),<formula>formula see original document page 46</formula>em que os significados de Ar1l X, Y1 R1 e R2 são conforme definidos na rei-vindicação 1 é reagido com um derivado de ácido carboxílico da fórmula ge-ral (II),<formula>formula see original document page 47</formula>em que os significados de Ar2 e Z são definidos na reivindicação 1, e W su-porta átomo de halogênio, grupo hidroxil, grupo -0(Ci-4alquil) ou grupo -OCO-Z-Ar2-, no qual os significados de Ar2 e Z são conforme definidos nareivindicação 11, oub) um composto de amino da fórmula geral (VI),<formula>formula see original document page 47</formula>em que os significados de Ar1l X, e R1 são conforme definidos na reivindica-ção 1 é reagido com um composto de halogênio da fórmula geral (XVII),<formula>formula see original document page 47</formula>em que os significados de Y, R2, Ar2 e Z são conforme definidos na reivindi-cação 1, ese desejado os substituintes do composto da fórmula geral (I)assim obtidos são transformados em um outro pelo uso de métodos conhe-cidos e/ou o composto resultante da fórmula geral (I) é transformado em seusal ou solvato, ou liberado de seu sal ou solvato, e/ou decomposto em seusisômeros oticamente ativos, ou o isômero oticamente ativo é transformadono composto racêmico, e se desejado, os isômeros estruturais são separa-dos um do outro.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, a.) caracterizadoem que como o composto da fórmula geral (II), o cloreto de ácido carboxílicoé usado.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado emque a reação é efetuada na presença de uma base orgânica.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 5 a.) caracterizadoem que como o composto da fórmula geral (II), o ácido carboxílico apropria-do é reagido com a amina da fórmula geral (III) na presença de um agentede ativação.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado emque como agente de ativação diciclohexil carbodiimida, pivalil cloreto, etilcloroformato, isobutil cloroformato, carbonil diimidazole, benzotriazol-1-il-óxi-tripirrolidinofosfônio hexaflúor fosfato, é usado.
10. Preparação farmacêutica caracterizada em que contém umou mais dos compostos da fórmula geral (I), onde Ar1, Χ, Υ, Z, R1, R2 e Ar2têm os significados conforme definidos na reivindicação 1, e/ou seus sais,solvatos ou isômeros, e o sal ou solvato deste, e um ou mais excipientesusados na indústria farmacêutica.
11. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada em que, como componente ativo, ela contém um ou mais doscompostos de acordo com a reivindicação 3.
12. Uso dos compostos da fórmula geral (I), onde Ar1, Χ, Υ, Z,R1, R2 e Ar2, têm os mesmos significados conforme definidos na reivindica-ção 1 e seus sais, solvatos e isômeros, e os sais e solvatos destes, para apreparação de um medicamento para o tratamento de patologias onde re-ceptores CCR3 desempenham um papel no desenvolvimento da doença.
13. Uso dos compostos da fórmula geral (I), onde Ar1, Χ, Υ, Z,R1, R2 e Ar2 têm os significados conforme definidos da reivindicação 1 eseus sais, solvatos e isômeros, e os sais e solvatos destes, de acordo com areivindicação 12 para a preparação de um medicamento para o tratamentode patologias selecionadas de asma, rinite alérgica, dermatite atópica, ec-zema, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, conjuntivite alérgica,esclerose múltipla, doença de Crohn, infecção e doenças de HIV em conjun-to com AIDS.
14. Método de tratamento ou prevenção em um paciente do de-senvolvimento de uma doença em que o receptor CCR3 desempenha umpapel, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidadefarmaceuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, no qual a doençaé asma, rinite alérgica, dermatite atópica, eczema, doença intestinal inflama-tória, colite ulcerativa, conjuntivite alérgica, esclerose múltipla, doença deCrohn, infecção e doenças de HIV em conjunto com AIDS.
16. Compostos da fórmula geral (IIa) formando um grupo maisestreito dos compostos de fórmula geral (II), <formula>formula see original document page 49</formula> em queAr2 representa um 1,2,4-triazolo[1,5-a]piridina- ou grupo tiazo-lo[5,4-£>]piridina opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquilaC1-4 reto ou ramificado. Grupo alcóxi C-m reto ou ramificado, grupo hidroxila,grupo -NR10R11, grupo -CONR10R11, grupo -SO2NR10R11, no qual os signifi-cados de R10 e R11 são conforme definidos na reivindicação 1;Z representa grupo 1,3-propileno; eW significa conforme definido na reivindicação 4.
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