RS51271B - Čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži donepezil hidrohlorid - Google Patents

Čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži donepezil hidrohlorid

Info

Publication number
RS51271B
RS51271B RSP-2009/0048A RSP20090048A RS51271B RS 51271 B RS51271 B RS 51271B RS P20090048 A RSP20090048 A RS P20090048A RS 51271 B RS51271 B RS 51271B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
donepezil hydrochloride
excipients
composition
composition according
mixture
Prior art date
Application number
RSP-2009/0048A
Other languages
English (en)
Inventor
Miha Vrbinc
Berta Kotar-Jordan
Rok Zupet
Matej Smrkolj
Original Assignee
Krka Tovarna Zdravil D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35464350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51271(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Krka Tovarna Zdravil D.D. filed Critical Krka Tovarna Zdravil D.D.
Publication of RS51271B publication Critical patent/RS51271B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glanulating (AREA)

Abstract

Čvrsta farmaceutska kompozicija donepezil hidrohlorida u obliku hidrata i ekscipienasa, koja sadrži 3 do mas. 10 % vode (odredjivano po Karl Fischer).Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

(0001) Pronalazak se odnosi na čvrstu kompoziciju koja sadrži donepezil hidrohlorid i postupak njegovog dobijanja. Naročito se odnosi na kompoziciju i postupcima u kojima donepezil hidrohlorid zadržava svoj polimorfni oblik, pa je zato veoma stabilan u odnosu na konverziju polimorfnih oblika.
(0002) Poznati su donepezil hidrohlorid, njegov polimorfni oblik i farmaceutska kompozicija koja sadrži donepezil hidrohlorid.
(0003) WO 97/46527 opisuje postupak dobijanja polimorfnog oblika I do V i amorfni oblik donepezil hidrohlorida. Polimorfi se odlikuju karakterističnim pikovima koji se dobijaju pri difrakciji praška x-zracima i talasnim brojem (cm'<1>) infracrvenog apsorpcionog spektra u kalijum bromidu. Različiti postupci dobijanja oblika I donepezil hidrohlorida bili su opisivani. No, specifični oblici čvrstih farmaceutskih kompozicija nisu bili opisani, a pogotovo ne podaci o stabilnosti donepezil hidrohlorida, bilo u amorfnim, bilo u različitim kristalnim oblicima, kada su inkorporisani u takvu kompoziciju.
(0004) EP-A-1 086 706 opisuje kompoziciju donepezila koja je bila stabilizovana u odnosu na uticaj svetlosti i toplote, dodavanjem organskih kiselina. Takodje je pokazano primerima da korišćenje organskih kiselina dovodi, nakon čuvanja kompozicije na povišenim temperaturama, do nastajanja manje nečistoća nego kada se koristi hidrohloridna kiselina.
(0005) EP-A-1 378 238 opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži donepezil hivdrohlorid u amorfnom obliku.U ovom dokumentu se dalje razmatra da nije lak zadatak reproduktivno dobijanje kompozicije uključujući željeni polimorfni oblik donepezil hidrohlorida pošto on pokazuje polimorfizam i pošto slični postuci mogu dovesti do različitih kristalnih oblika.
(0006) Dakle, stanje tehnike pokazuje da se nije bavilo problemom otklanjanja konverzije polimorfnrfnog oblika donepezil hidrohlorida u toku dobijanja željenog čvrstog oblika kompozicije. Nadalje, stanje tehnike takodje ne ukazuje na problem stabilizacije polimorfnog oblika donepezil hidrohlorida u toku roka upotrebe odgovarajuće čvrste kompozicije.
(0007) Ti ^problemi su na iznenadjujući način rešeni predmetnim pronalaskom
(0008) Čvrsta farmaceutska kompozicija prema pronalsku sadrži donepezil hidrohlorid i ekscipijense, i sadrži vodu od 3 do 10 mas. %, bolje 4 do 7 % mas., a najbolje 5 do 6 mas. % odredjenih po Karl Fischer-u (test izveden prema Ph. Eur. 2.5.12, e.g. u Karl Fischer titratoruu Metrohm 7012 KF Titrino). Donepezil hidrohlorid je korišćen u obliku hidrata, bolje u obliku monohidrata. C0009) Neočekivano se otkrilo daje kritično da se kontroliše sadržaj vode kompozicije, da se nalazi u gore pomenutom opsegu, kako bi se izbegao neželjeni prelaz specifičnog polimorfnog oblika donepezil hidrohlorida kompozicije u druge hidratne ili anhidrovane polimorfne oblike. Poseban problem kod konvencionalnih kompozicija predstavlja konverzija hvdratnog oblika u anhidrovane oblike.
(0010) Donepezil hidrohlorid, u kompoziciji po pronalsku, prisutan je u kistalin obliku. Bolje je da donepezil hidrohlorid bude prisutan u jednom od različitih polimorfnih oblika, naročito kao polimorf I ili IV (Ovi polimorfni oblici donepezil hidrohlorida kao i njihovo dobijanje prikazani su u WO 97/46527 čiji je sadržaj ovde uključen putem reference. Kompozicija po predmetnom pronalsku prema tome uglavnom sadrži polimorfi i/ili polimorf IV donepezil hidrohlorida u obliku hidrata.
(0011) posebno je poželjna kompozicija donepezil hidrohlorida u kojoj je donepezil hidrohlorid u polimorfnom obliku I i to naročito kao monohidrat polimorfnog oblika I. Utvrdjeno je daje ova kompozicija veoma stabilna prema neželjenim prelascima aktivne supstance u drugi polimorfni oblik/oblike.
[0012] Nadalje, poželjana okolnost je to daje kompozicija po pronalasku takava daje prošek čestice donepezil hidrohlorida od 5 do 300 u.m, bolje od 10 to do 150 um. Prosečna čestica je odredjena pomoću laserske metode 10 Malvern Mastersizer.
(0013) Donepezil hidrohlorid hidrat oblika I ili oblika IV poželjno je pripravljati suspendovanjem donepezil hidro- hlorida u rastvarač. Alternativno, donepezil hidrohlorid može biti pripravljen iz donepezil baze i hlorovodonične kiseline.Poželjno je da smeša metanola i vode bude korišćena kao rastvarač. Opciono mogu biti korišćeni drugi alkoholi, kao etanol ili iopropanol ili smeša alkohola sa vodom. Formiranje donepezil hidrohlorid hidrata od I ili od IV zavisi od sadržaja vode u smeši rastvarača. Suspenizija se zagreva dok donepezil hidrohlorid ne bude kompletno rastvoren u rastvraću. Opciono, rastvor može biti filtriran pomoću 1 u,m filtracionog kartridža. Rastvor donepezil hidrohlorida je zatim hladjen do otprilike 40°C. Donepezil hidrohlorid hidrat oblika I ili oblika IV je taložen iz tog rastvora dodavanjem izopropil etra, izopropil acetata, etil acetata, butil acetata, izobutil metil ketona, tert.-butil metil etra ili heptana.
(0014) Nadalje, poželjno je da čestice drugih ekscipijenasa u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalska budu reda D90<500 u.m, bolje je D90<350 (im, a da bi se osigurala homognost, komprimiranja smeše kao i homogenost granulacije i kompresije. D90 znači da naj manje 90 zapreminskih ili masenih % česticaica imaju veličinu ispod specificirane vrednosti.
(0015) Ekscipijensi koje sadrži kompozicija prema pronalasku mogu biti diluenti kao microkristalin celuloza, praškasta celuloze, laktoza anhidrovana ili bolje monohidrat, kompresibilni šećer, fructoza, dekstrati, drugi šećeri kao što su manitol, sorbitol, laktilol, saharoza ili njihove smeše, silikonizovana mikrokristalna celuloloza, kalcijum hidrogen fosfat, kalcijum karbonat, kalcijum laktat ili smeše diluenata. Poželjno je da ekscipijensi uključe najmanje jedan diluent, odabran od mikrokristalne celuloze i laktoze monohidrat.
(0016) Kompozicija prema pronalasku takodje može da sadrži vezivna sredstva, kao što su polivinil pirolidon, mikrokristalna celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana hidroksipropil celuloza, hidroksipro-pilmetil celuloza ili drugi celulozni etri, škrob, prežerlatiniziran škrob ili polimetakrilate ili smešu vezivnih sredstava. Poželjno je da ekscipijensi uključuju naj manje jedno vezivno sredstvo izabrano od hidroksipropil celuloze, škrob, naročito kukuruzni škrob, preželatiniziran škrob i hidroksipropil metil celuloze Niskosupstituisana hidroksipropil celuloza koja sadrži od 5 do 16 mas. % hidroksipropoksi grupe. Preporučljivia niskosupstituisana hidroksipropil celuloza može se nabaviti u trgovini od Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. pod trgovačkim nazivima LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 i LH-32.
(0017) Nadalje, dezintegratori takodje mogu biti uključeni, kao škrob tj. preželatiniziran škrob, kukuruzni škrob ili neki drugi, natrijumskrob glikolat, krospovidon, mikrokristalna celuloza, natrijum karboksimetilceluloza natrijum, polakrilin kalijum., .niskosupstituisana hidroksipropil celuloza ili njhova smeša. Ako se mikrokristalna celluloza koristi kao dezintegrator, poželjno je da se korisati u količini od 5 do 15 mas. % . Poželjno je da ekscipijensi uključuju naj manje jedan dezintegrator odabran iz škroba, krospovidona i niskosupstituisane hidroksipropil celuloze.
(0018) Dezintegratori mogu biti pridodati drugim ekscipijensima po postupcima koji se koriste u okviru stanja tehnike, bilo kao postupci granulacije i/ili u pripravljanju smeše radi komprimovanja.
(0019) Nadalje, lubrikansi takodje mogu biti uključeniu kao ekscipijensi, kao što je stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum laurilsulfat, hidrogenizovano biljno ulje, hidrogenizovano ricinusovo ulje, natrijum stearil fumarata, talk, ili makrogola ili njihove smeše. Poželjno je da ekscipijensi uključe bar jedan lubrikans izabran ivmedju hidrogenizovanog ricinusovog ulja, talka i magnezijum stearata.
(0020) Posebno je poželjna kompozicija koja sadrži:
(A) 1 do 50 %, bolje 1 to 40 %, najbolje 1 to 30 mas. % donepezil hidrohlorida,
(B) l do 90 %, bolje 20-85 mas.% diluenta,
(C) l do 90 %, bolje 10-40 mas.% sredstva za vezivanje,
(D) l do 40 %, bolje 10-40 mas.% dezintegratora, i po želji
(E) 0.1 to 10%, bolje 0.1-5 mas.% lubrikansa.
(0021) Još bolje su kompozicije koje sadrže gore definisane eksipijense. Ako nije drukčije označeno, svi
procenti gore označeni su mas. procenti i odnose se na ukupnu težinu kompozicije.
(0022) Ispitivanja su takodje pokazala, što je iznenadjujuće, da je moguće dobijnje stabilne kompozicije u odnosu na sprečavanje konverzije polimorfa korišćenog donepezil hidrohlorida, sa prilično malim razlikama u sadržaju vode kod donepezil hidrohlorida i ekscipijenasa. Prema tome, sadržaj vode u ativnoj substanci i različita ekscipijensima korišćenim u kompoziciji po predmetnom pronalska, prilagodjen je tome daje sprečena migracije vode iz ekscipijensa u donepezil hidrohlorid ili vice versa.
(0023) U povoljnim okolnostima pronalazak koji se odnosi na čvrste farmaceutske kompozicije sadrži:
(a) donepezil hidrohlorid, i
(b) escipense, koji su prisutni u kompoziciji u količini većoj od 11 % (tj. većoj od 11 do 99 %),
bolje od 15 %(tj. većoj od 15 do 99 %), naj bolje većoj od 20 % (tj. većoj od 20 do 99 %) u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, i
(c) ekscipiensi prisutni u kompoziciji u količini manoj od 11 % (tj. 0.1 do manje od 11 %),boIje manje od
15 % (tj.. 0.1 do manje od 15 %), naj bolje manje od 20% (tj. 0.1 do manje od 20 %) u odnosu na ukupnu težinu compozicije.
Sadržaj vode u ekscipijensima (b), u mas. % , minus sadržaj vode u aktivnoj substanci (a), u mas. % , manji je od 4 mas.%; bolje manje od 3.0 mas.% , naj bolje manje od 2.0 mas. % , odredjeno po Karl Fisher (test izveden prema Ph. Eur. 2.5.12, tj. Karl Fischer titratoruu Metrohm_7012 KF Titrino). Ekscipijens (c) može da izostane ako je ipak poželjno da je ekscipijens (c) prisutan.
(0024) Poželjan ekscipijens (b) je laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza, praškasata celuloza, dekstrati (hidratni), laktitol (hidratni), silikonizirana mikrokristalna celuloza, saharoza, kalcijum hidrogen fosfat, kalcijum karbonat, kalcijum laktat, ili njihove smeše.
(0025) Poželjani ekscipijensi (c) su polivinil pirolidon, natrijum karboksimetilceluloza, polakrilin kalijum, škrob, natrijum škrob glikolat, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza ili drugi etri celuloze, polimetakrilat, krospovidon, stearična kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum lauril-sulfat, hidrogenizrano biljno ulje, hidrogenaizirano ricinusovo ulje, natrijum stearil fumarat, talk, makrogol, il njihove smeše.
(0026) Donepezil hidrohlorid (a) poželjno je da bude hidrohlorid hidrat, bolje hidrat polimorfnog oblika IV, a naročito oblika I.
(0027) Podrazumeva se da mala razlika u vezi sadržine vode u ingredientima te kompozicije, efikasno sprečavaju migraciju vode iz donepezil hidrohlorida u ekscipiense i vice versa, zbog čega se stabilizuje donepezil hidrohlorid u obliku u kome je korišćen, tj. da spreči konverziju npr. donepezil hidrohlorida poli-morfnnog oblika I u neki drugi polimorfni oblik.
(0028) Kompozicija prema pronalasku poželjno je da bude u obliku presvučenih ili nepresvučenih tableta, napr. brzo dezintegrišućih tableta ili tableta koje se dezintegrišu u ustima, kapsulama ili u formi peleta. Kompozicija takodje može da bude u obliku praskaste smeše, granulata ili mini tableta kao punjenje kapsule. Poželjno je da se kompozicija odmah oslobadja.
(0029) Kompozicija po pronalasku može biti dobijena pomoću postupka koji se sastoji u mešanju i obradi donepezil hidrohlorida i ekscipienasa u željenu kompoziciju.
(0030) Ako se kompozicija odlikuje specifičnom sadržinom vode kao što je gore označeno, njene sastojke, posebno njen sadržaj, njhova količina i njhova sadržina i način oblikovanja u okvir kompozicije tako su izabrani da se dobije željena sadržina vode u kompoziciji.To posebno može da bude ostvareno putem vlaženja vodom dela ili celine ekscipijensa, što može biti poseban korak ili deo proizvodnog postupka, na primer u toku koraka granulacije sa vodom ili vodenim tečnostima za granulaciju.
(0031) U vezi sa problemom kada posebno donepezil hidrohlorid u obliku monohidrata, na pimer donepezil hidrohlorid oblik I, može da predje u anhidrovani oblik, izbor procesa ili ekscipijensa su kritični, a da bi se postigao željeni sadržaj vode u kompoziciji ili željena mala razlika u količini vode izmedju donepezil hidrohlorida i ekscipienasa, jer to ima za posledicu visoko stabilan gotov proizvod.
(0032) Vlaženje ekscipijenasa može biti izvedeno u konvencionalnoj opremi za granulaciju raspršivanjem prečišćene vode po ekscipijensima uz pomoć uobičajenih tehnika. Kvašenje može biti izvedeno i direktnim dodavanjem prečišćene vode u smešu ekscipijenasa u toku postupka mešanja u odgovarajućoj mešanlici npr. high-shear mikseru.
(0033) Mešanje ekscipijenasa ili ekscipijenasa i donepezil hidrohlorida može biti obavljeno u konvencionalnim uredjaima namenjenim mešnju praškova, npr. motionless (pasivni) mikser, fluidized bed, difuzioni, bikonični difuzioni, bikonični, turbula, kocka, planetarni, Y-, V- oblik ili high-shear mikser.
(0034) U slučaju da se radi o kompoziciji definisanoj na razlici u sadržaju vode u donepezil hidrohloridu i ekscipienashna, onda, odgovarajuća količina vode u njoj treba da bude prilagodjena na odgovarajući način u toku postupka dobijanja kompozicije.
(0035) Postupci dobijanja kompozicije prema pronalasku mogu biti sprovedeni u okviru postupka granulacije ili kao postupak direktne kompresije.
(0036) Poželjne su okolnosti kada se postupak granulacije sastoji od: (i) granulacije smeše ekscipijenasa uz korišćenje vode kao tečnosti za granulaciju,a da bi se dobio granu 1 at, (ii) dodavanja donepezil hidrohlorida i ekscipijenasa granulatu, kako bi se dobila smeša namenjena komprimiranju
(iii) komprimiranja smeše namenjene komprimiranju u željeni oblik i
(iv) opciono, presvlačenja.
(0037) Prema tome, u tim okolnostima, granulat dobijen u koraku (i) ne sadrži kao aktivnu substancu donepezil hidrohlorid.
(0038) Takodje su poželjne okolnosti kada se postupak granulacije sastoji od: (i') granulacije smeše donepezil hidrohlorida i ekscipijenasaa uz korišćenje vode kao tečnosti za granulaciju, a da bi se dobio granulat,
(ii') dodavanja granulatu ekscipijenasa da bi se dobila smeša za kompresiju,
(iii') komprimiranja u željeni oblik smeše namenjene komrimiranju, i
(iv') opciono, presvlačenje.
(0039) U tim okolnostima, prema tome, granulat pripremljen u koraku (i') sadrži aktivan sastojak.
(0040) Ekscipiensi korišćeni u koraku (ii) i (ii'), za svaki posebno, mogu biti isti ili različiti od onih koji se koriste u koracima (i) i (i'), za svaki posebno.
(0041) Nadjeno je daje poželjna temperatura granulata u toku postupka granulacije, onda kada, u toku koraka granulacije, ne prelazi 50°C. retpostavka je daje to korisno kao prepreka neželjenim promenama polimorfa korišđenog u drugom obliku, što može da se desi prilikom korišćenja visokih tempertatura, posebno onda kada se odstranjuje tečnost za granulaciju posle postupaka granulacije.
(0042) Posebno, temperatura koja se koristi za sušenje vlažnog granulata treba da bude niska t.j..temperatura ulaznog vazduha u fluid bed sušioniku trabala bi da bude oko 70°C ili niža, kako bi se obezbedilo da temperatura granulata ne prelazi 50°C. Korišćenje visokih temperatura ubrzava transformaciju hidratnog oblika u drugi hidratni ili anhidratne oblike.
(0043) Nadalje, takodje je bilo nadjeno daje korisno prilagodjavati sadržaj vode u granulatu na 0.5 do 2.5 mas .%, bolje 1.0 do 2.0 mas. % (odredjivanje gubitka je , u toku sušenja na 85°C, 20 minuta, npr. sa Metler Toledo HR73 halogenim meračem vlage).
(0044) Takodje je poželjno da količina vode u kompresionom mikseru bude 1 do mas. 6 %, bolje 1.5 do 5.0 mas.% (odredjivanje gubitaka je u toku sušenja na 85°C, 20 minuta, npr.sa Metler Toledo HR73 halogenim meračem vlage).
(0045) Za sušenje granulata oprema je uobičajena, npr. mogu biti korišćeni fluid-bed sušionik ili komora za sušenje.
(0046) Nadalje, poželjne okolnosti u toku postupka direktne kompresije su:
(i") mešnje donepezil hidrohlorida i ekscipienasa tako da se dobije smeša namenjena kompresiji,
(ii") komprimovanje smeše namenjne kompresiji da bi se dobio željeni oblik, i
(iii") opciono, oblaganje.
(0047) Tako je u postupku direkne kompresije poželjno da sadržina vode u smeši za komprimovanje bude 1.0 do 6.0 mas. %, bolje 1.5 do 5.0 mas. % (odredjivanje gubitaka je u toku sušenja na 85°C, 20 minuta, npr. sa Metler Toledo HR73 halogenim meračem vlage.).
(0048) U gore navedenim postupcima prema pronalasku, kompresija, posebno u tablete, može biti obavljena uz pomoć rotirajućih mašina za presovanja različitih proizvodjača.
(0049) Opciono, tablete mogu biti obložene konvencionalnim materijalima korišćenim kao film za oblaganje tj. onako kako je to opisano u Pharmaceutical Coating Technologv, 1995, koju je izdao Graham Cole. Film fomulacije za oblaganje poželjno je da sadrži sledeće komponente: polimer(e), plastifikator(e), materiju(e) za bojenje,i zoalator(e), prenosioca(e). U filmu oblagajuće suspenzije može biti korišćena i mala količina materija za bojenje, površinski aktivne materije i voskovi. Većina polimera korišćenih u filmu za oblaganje poželjno je da bu derivati celuloze, kao što su etri celuloze, ili polimeri i kopolimeri akrila.
(0050) Tipični etri celuloze su hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmeticeluloze, metilceluloza. Preporučljivi polimeri akrila sadrže i sintetičke polimere koji imaju različite funkcije. Oni mogu nadalje da budu prilagodjeni tako da sprečavaju bubrenje i propustljivost putem uvodjenja materija kao što su vodeni rastvori, etera celuloze i škroba u cilju da se osigura potpuna dezintegracija/rastvor filma.
(0051) Kao plastifikatori koji se koriste u materijalima za oblaganje preporučljivi su materijali koji se mogu kategorizovati u tri grupe: polioli (glicerol, propilen glikol, makrogoli), organski esteri (ftahalat esteri, dibutil sebacetat, citrat esteri, triacetin), ulja/gliceridi (ricinusovo ulje, acetilatni monogliceridi, fracionisano kokosovo ulje).
(0052) Pogodna materija za bojenje/opacifier može pripadati različitim grupama: organskim bojama i njhovim lakovima, anorganskim bojama, prirodnim bojama.
(0053) Kombinacija različitih materijala iz svake od grupa uslovljena je različitim razlozima. U filmu suspoenzije za oblaganje mogu se koristiti i gotovi preparati koji se mogu naći na tržištu.
(0054) Film suspenzije za oblaganje može biti dobijen korišćenjem različitih rastvarača ( voda, alkoholi, ketoni, estri, hlorisani hidrokarboni, poželjno je voda)
(0055) Kompozicija suspenzije za oblaganje (računata na suvim materijama) naročto je poželjna kada sadrži:
(A')l-99 mas.% polimera, poželjno je 1-95 mas. % polimera,
(B') 1-50 mas.% plastifikatora, poželjno je 1-40 mas. % plastfiokatora.
(C) 0.1-20 mas. % materije za bojenje/opacifier, poželjno je 0.1-10% materije za bojenje/opacifier.
(0056) Prilikom oblaganja može se koristiti konvencionalna oprema, kao što je Wurster sitem za oblaganje ili
konvencionalni sudovi za oblaganje.
(0057) Nadjeno je kao korisno daje u filmom obloženim tabletama sadržaj vode 3 do 10 mas. % , poželjno je 4 do 7 mas. % ,bolje 5 do 6 mas.% (odredjivano metodom Karl-Fischer, test obavljen po Ph. Eur. 2.5.12, npr..u titratom Metrohm 7012 KF Titrino).
(0058) Nadjeno je, što je iznenadjujuće, da postupci po pronalsku virtuclno nc proizvode neželjenu konverziju donepezil hidrohlorida korišćenog kao početni materijal u druge oblike. To se naročito vidi kada se koristi donepezil hidrohlorid hidrat, koji nije pretrpeo konverziju u druge hidratne oblike ili druge anhidratne oblike.
(0059) Nadalje, u toku lagerovanja, takodje kompozicija, kao finalni proizvod, pokazuje iznenadjujuće visoku stabilnost u odnosu na neželjene konverzije donepezil hidrohlorida, posebno donepezil hidrohlorid hidrata.
(0060) I pored toga što su u toku testa stabilnosti korišćeni ubrzani uslovi (50 C) a tablete nisu bile-pakovane u kontaktnom materijalu za pakovanje, npr.blisteri, donepezil hidrohlorid hidrat ostao je nepromenjen. Stabilnost kompozicije po pronalsku bila je dokazana uz pomoć karakterističnih pikova u prašku, X-ray difrakcionom uzorku. Rezultat testova prikazan je na Figuri 1. Figura 1 prikazuje X-ray diffrakcioni uzorak tableta koje sadrže donepezil hidrohloid hidrat (gornja kriva) kao i čisti donepezil hidrohlorid hidrat (donja kriva). Odsustvo drugih difrakcionih vrhova u uzorcima tableta ukazuje na odsustvo drugih oblika donepezil hidrohlorida
(0061) Predmetni pronalaziak će nadalje biti ilustrovan uz pozivanje na Primere izvodjenja i Figuru.
(0062) Figura 1 prikazuje X-ray difrakcioni uzorak tableta koje sadrže donepezil hiidrohlorid hidrat opisan u Primeru 4.
Primer l:Oblaganje tableta filmom putem postupaka direktne kompresije
(0063) 111.8 g donepezil hidrochlorid hidrata, 1587 g laktoze monohidrata, 857 g preželatiniziranog škroba i 429 g kukuruznog škroba bili su homogenizovani u bikoničnom mikseru u toku 10 minuta na 26 rpm. Na kraju, dodato je 16 g magnezijum stearata, pa je mešnje nastavljeno u toku 3 min. Dobij ena smeša za komprimovanje bila je komprimovana u automatskoj mašini za presovanja napunjenoj okruglim kuglicama koje čine jezgro tableta.Težina 10 jezgara bila je 300 mg. Zatim, jezgra su presvlačena suspenzijom za presvlačenje koja je sadržala hidroksipropilmetil celuloze (70 mas. % ), poliehilen glikol (5 mas.% ), titanijum dioksid (20 mas.%), talk (4 mas.%) i oksid gvoždja (1 mas.% ) sve dok prosečna težina 10 tableta presvučenih filmom nije iznela 308 mg.
(0064) Sadržina vode u donepezil hidrohlorid hidratu iznosila je 5.0 % odredjivano Karl -Fischer metodom testom izvedenim prema Ph. Eur. 2.5.12, u titratoru Metrohm 7012 KF Titrino.
(0065) Količina vode u dobijenim tabletama iznosila je 6.mas.0 %, odredjivano po Karl-Fischer metodi izvedeno prema Ph. Eur. 2.5.12, u titratoru Metrohm 7012 KF Titrino.
Primer 2: Tablete putem postupka granulacije
(0066) 5030 g mikrokristalne celuloze, 1920 g monohidrat lactoze , 840 g kukuruznog škroba i 250 g hidroksipropilceluloze homogenizirani su u high-shear mikseru. Po homogenizovanoj smeši je raspršena je prečišćena voda, pa je smeša granulisana u high-shear mikseru/granulatoru. Vlažna smeša je osušena u fluid-bed sušioniku uz korišćenje ulaznog vazduha na temperaturi od 70°C. Dobijeni granulat je prosejan putem mašine za sejanje. Zatim je 313 g donepezil hidrohlorid hidrata mešano sa granulatom u bikoničnom mikseru. Na kraju je umešano 45 g magnezijum stearata kako bi se dobila smeša za kompresiju.
(0067) Smeša za kompresiju je komprimirana u tablete. Neke od tih tableta presvlačene su filmom, kako je to opisano u Primeru 1.
(0068) U dobijenim tabletama količina vode je iznosila 5.4.mas.%, odredjeno po Karl-Fischer metodi izvedeno premaPh. Eur. 2.5.1.2, u titratoruu Metrohm 7012 KF Titrino.
Primer 3: Tablete putem postupka granulacije
(0069) 5030 g laktoze monohidrata, 1920 g mikiocristaline celuloze i 250 g hidroksipropilceluloze su homogenizirane u high-shear mikseru. Po homogeniziranoj smeši raspršena je prečišćena voda ,pa je granulisana u high-shear mikseru/granulatoru. Vlažna smeša osušena je uz korišćenje ulaznog vazduha na temperaturi od 70°C. Dobijeni osušeni granulat je prosejan u mašini za sejanje. Zatim je 313 g donepezil hidrohlorid hidrata i 840 g nisko-substitisanog hidroksipropilceluloze mešano sa granulatom u bikoničnom mikseru. Na kraju, umešano je 45 g magnezijum stearata da bi se dobila smeša za kompresiju.
(0070) Smeša za kompresiju je komprimirana u tablete. Neke od tih tableta presvlačene su filmom kako je to ospiano u Primeru 1
(0071) U dobijenim tabletama količina vode je iznosila 5.1 mas.% , odredjeno po Karl-Fischer metodi izvedeno prema Ph. Eur. 2.5.12, u titratoru Metrohm 7012 KF Titrino.
Primer 4: Tablete putem postupka granulacije
(a) Postupak pripremanja
(0072) 3540 g lactoze monohidrata, 1430 g . mikrokristalne celuloze, 600 g kukuruznog škroba i 180 g hidroksipropil celululoze homogenizirani su u high-shear mikseru. Po homogeniziranoj smeši raspršena je prečišćena voda, pa je granulisana u high-shear mikser granulatom. Vlažna smeša osušena je u fluid-bed miskeru korišćenjem ulaznog vazduha temperature od 70 °C. Dobijeni osušeni granulat prosejan je u mašini za sejanje. Granulat je pokazao sledeću distrubuciju veličine čestica:
(0073) Sadržaj vode u osušenom granulatu bio je 4.8 mas.% utvrdjen Karl- Fischer- metodom. Odredjivanje vode bilo je obavljeno po Ph. Eur. 2.5.12, u titratoru Metrohm 7012 KF Titrino.
(0074) Zatim, pomešano je 223 g donepezil hidrohlorid hidrata sa granulatom u bikoničnom mikseru.
Na kraju, umešano je 32 g magnezijum stearata da bi se dobila smeša za komprimiranje.
(0075) Smeša za komprimiranje komprimirana je u tablete. Prosečna težina 10 tableta bila je 200 mg. Deo tih
tableta je presvučen, kako je to opisano u Primeru 1.
(0076) Sadržaj vode u dobijenim tabletama bio je 5.5 % utvrdjen Karl Fischer metodom ,obavljeno po Ph. Eur. 2.5.12, u titratoru Metrohm 7012 KF Titrino,
(b) Testovi stabilnosti tableta
(0077) Korišćena je ubrzana procedura testova stabilnosti. Tablete koje sadrže donepezil hidrohlorid hidrat bile su lagerovane u toku 30 dana na temperaturi od 50°C. Tablete nisu bile u kontaktnom materjalu za pakovanje kao što su blisteri. Stabilnost smeše bila je dokazana uz pomoć karakterističnih vrhova na prašku X-ray difrakcionog uzorka. Rezultat tih testova prikazanje na Fig. 1.
(0078) Fig. 1 prikazuje X-ray difrakcioni uzorak tableta koje sadrže donepezil hidrohlorid hidrat. Tablete su bile pripravljene vodenom granulacijom (gornja kriva) i lagerovane u toku 30 dana na 50°C/ suvo (srednja kriva). Donepezil hidrohlorid hidrat prikazanje krivom na vrhu. Odsustvo drugih vrhova difrakcije na uzorcima tableta koje su lagerovane u toku 30 dana na 50°C/suvo pokazuje da nisu prisutni drugi (anhidratni ili hidratni) oblici donepezil hidrohlorida. Donepezil hidrohlorid hidrat u kompoziciji prema pronalsku ostao je nepromenjen.
Primer 5: Tablete putem postupka granulacije
(0079) Primer 4 je ponovljen sa tim izuzetkom što je 180 g hidroksipropil celuloze zamenjeno sa 180 g hidroksipropilmetil celuloze.
(0080) Sadržaj vode u dobijenim tabletama bio je 5.3 mas. % utvrdjen Karl-Fischer metodom , obavlejno po Ph. Eur. 2.5.12, u titratoru Metrohm 7012 KF Titrino.
Primer 6: Tablete putem postupaka granulacije
(0081) 279 g donepezil hidrohlorid hidrata, 4491 g makrokristalne celuloze, 1714 g mono hidrat laktoze, 223 g hidroksipropilceluloze i 750 g nisko-substitisane hidroksipropilceluloze homogenizovano je u high shear mikseru. Homogenizovana smeša je poprskana prečišćenom vodom i granulisana u high-shear mikiseru/granulatoru. Ovlažena smeša osušena je u fluid-bed sušioniku uz korišćenje ulaznog vazduha na temperaturi od 70°C. Dobijeni osušeni granulat prosejan je korišćenjem mašine za sejanje. Na kraju, umešeno je 40 g. magnezijum stearata da bi se dobila smeša za kompresiju.
(0082) Smeša za kompresiju komprimovana je u tablete. Prosečna težina tablete bila je 250 mg/tableta. Neke od tih tableta presvučene su kako je to opisano u Primeru 1.
(0083) Sadržaj vode u dobijenim tabletama iznosio je 5.8 mas. % , utvrdjen Karl-Fischer metodom, obavljeno po Ph. Eur. 2.5.12, u titratoru Me rohm 7012 KF Titrino.
Primer 7: Tablete putem postupka granulacije
(0084) Primer 6 je ponovljen sa tim izuzetkom što je 4491 g mikrokristalne celuloze i 1714 g monohidrata laktoze zamenjeno sa 4491 g monohidrat laktoze i 1714 g mikrokristalne celuloze. Vreme sušenja u fluid-bed sušioniku bilo je 19 minuta. Rezultat distribucije veličine čestica u smeši za tabletiranje bio je sledeći:
(0085) Količina vode u tabletama iznosila je 5.7 % (utvrdjeno Karl-Fischer metodom obvaljeno po Ph. Eur. 2.5.12, u tiitrator Metrohm 7012 KF Titrino).
Primer 8: Pobijanje donepezil hidrohlorida oblika I
(0086) 50.6 g donepezil baze supendovano je u metanolu (300 ml) na sobnoj temperaturi i zagrevano do 60°C da se dobije bistri rastvor. 11 ml konc. hlorovdonične kiseline dodato je na 25 do 30°C uz merenje pH (3.2 ± 0.2). Rastvor donepezil hidrohlorida zagrevan je do 40-45 C; lagano je dodat u ohlađen (0-5 C) diizopropil etar (600 ml) uz održavanje temperature na 5-10 °C. Rastvor je mešan sledećih pola sata. Proizvod je filtriran i osušen u vakuumu (30-50 mbar) na temperaturi 30-35°C. Sušenje je kontrolisano merenjem sadržaja vode (Karl Fischer ne više od 4.5 %). Prinos je bio 52.66 g (91 %).
Primer 9: Kristalizacija donepezil hidrohlorida oblika I
(0087) 50 g donepezil hidrohlorida suspendovano je u metanolu (300 ml) i 8 ml vode, zagrevano do 60-65°C, da se dobije bistri rastvor. Zatim je taj zagrejani rastvor lagano dodat u ohladjen (0-5°C) dizopropil etar (600 ml) uz održavanje temperature na 5-10°C. Rastvor je mešan sledećih pola sata. Proizvod je filtriran i osušen u vakuumu (30-50 mbar) na temperaturi 30-35°C. Sušenje je kontrolisano merenjem sadržine vode, kako je to opisano u Primeru 8. Prinos je bio 47.39 g (91 %).
Primer 10: Pobijanje donepezil hidrohlorida polimorfa I
(0088) 5 g donepezil hidrohlorida suspendovano je u metanolu (30 ml) i 0.8 ml vode, zagrevano do 60-65 C da se dobije bistri rastvor. Taj rastvor je lagano dodat u rashladjen (0-5°C) izopropil acetat (60 ml) uz održavanje temperature na 5-10°C. Rastvor je mešan sledećih pola do jednog sata. Proizvod je filtriran i osušen u vakuumu (30-50 mbar) na temperaturi 30-35°C. Sušenje je kontrolisano merenjem sadržine vode kako je to opisano u Primeru 8 i gubitaka u toku sušenja. Prinos je bio od 1.8 do 4.9 g.
Primer 11: Kristalizacija donepezil hidrohlorida oblika IV
(0089) 1 g. donepezil hidrohlorida suspendovan je u izopropanolu (6 ml) i 1 ml. vode, zagrevan do refluksa da se dobije bistar rastvor. Zatim je taj zagrejan rastvor lagano dodat u rashladjen (0-5°C) diizopropil etar (12 ml) uz održavanje temperature na 5-10 C. Rastvor je mešan u toku pola do jednog sata. Proizvod je filtriran i sušen u vakuumu (30-50 mbar) na temperaturi 30-35°C. Sušenje je kotrolisano merenjem sadržine vode kako je ospisano u Primeru 8, kao i gubitaka u toku sušenja da se dobije 0.98 g donepezil hidrohlorida oblika IV.
Primer 12: Pobijanje donepezil hidrohlorida polimorfa
(0090) 4.98 kg. donepezil baze suspendovano je na sobnoj temperaturi (20 -25 °C) u metanolu (30 1) i zagrevano do 60-65 °C da se dobije bistar rastvor. Rastvor je zagrejan do 30 °C, filtriran kroz 1 (trn filtracioni kertridž i hlajden do 20-25 °C. 1.05 1 konc. hlorovodonične kiseline dodato je na 25-30 °C uz merenje pH (3.2 ±0.2). Rastvor donepezil hidrohlorida je zagrevan do 40-45 °C i lagano dodat u ohladjen (0-5 °C) diizopropil etar (60 1) uz održavanje temperetare na 5-10 C. Rastvor je mešan u toku pola sata na 5-10 C. Proizvod je filtriran da se dobije 8.45 kg vlažne substance. Vlažan donepezil hidrohlorid hidrat (57 %) osušen je u vakuumu (30-50 mbar) na sledeći način: prvo, proizvod je sušen na 25 °C uz blago strujanje nitrogena. Kada je to postalo moguće, proizvod je granulisan uz pomoć sita 3x3 mm i kroz sito 1.2 x 1.2 mm (u postupku kontrole, gubitak u sušenju LOD 24. 3 %). Temperatura sušenja se podiže do 30-35 °C kadajeLOD 5.1%. Sušenje je takodje kontrolisano putem merenja sadržaja vode Jedan sat kasnije sadržaj vode bio je 2.77 % a LOD 3.60 %. Sušenje je zaustavljeno i substanca je bila izložena vlažnom vazduhu (relativna valžnost ispod 60 %) da bi se dostigao sadržaj vode od 4.34 % (Karl Fischer). Prinos osušenog proizvoda bio je 4.9 kg.
Primer13: Kristalizacija donepezil hidrohlorida polimorfaI
(0091) 10.2 kg donepezil hidrohlorida suspendovano je u 62 l.metanolai 1.61. vode i zagrevano do 60-65 °C da se dobije bistar rastvor. Rastvor je hladjen do 50 °C, filtriran kroz 1 p.m filtracioni kertridž i ohlađen do 40-45
°C.
(0092) Zatim je topao rastvor polako dodavan u odlađen ( -5°C) diizopropil etar (122 1) uz održavanje temperature na 5-10°C. Rastvor je mešan u toku pola sata na 5-10 °C. Proizvod je filtriran da se dobije 15.9 kg vlažne substance. Vlažan donepezil hidrohlorid hidrat (58 %) sušenje u vakuumu (30-50) mbar po sledećoj proceduri. Prvo, proizvod je sušen u toku 1 sata na 25 °C blagim strujanjem nitrogena. Zatim je proizvod granulisan putem sita od 3x3 mm (u postupku kontrole, gubitak sušenja (LOD) 21.4 %). Sušenje je nastavljeno sejanjem kroz sito 1.2x1.2 mm svakog sata. Temperatura sušenja je rasla do 30 - 35 °C kada je LOD 5.8 %. Sušenje je takodje kontrolisano merenjem sadržaja vode. Posle dva sata sušenja na 30°C, sadržaj vode je bio 3.66% a LOD je bio 3. 75 %. Sušenje je zaustavljeno, pa je substanca bila izložena vlažnomn vazduhu (relativna vlažnost ispod 60 %) da se dostigne sadržaj vode od 4.14 % (Karl Fischer). Prinos suvog proizvoda bio je 9.2 kg.
(0093) Alternativno, vakuum filter sušionik, rotirajući vakuum sušionik ili vazdušni sušionik mogu biti korišćeni za sušenje donepezil hidrohlorid hidrata.
(0094) Nadalje, vlažan donepezil hidrohlorid hidrat koji ima sadržaj of 50-70 % takodje može biti osušen u vakuumu ili putem vazduha u fluide bed sušioniku koristeći jedan ili više sledećih koraka: sušenje donepezil hidrohlorid hidrata da se dobije donepezil hidrohlorid hidrat koji sadrži 30-50 mas.
% rastvora,
sušenje mešanjem ili granuliranjem u odredjenim razmacima (npr. svakog sata),
sušenje na 20 - 25 °C do gubitka u sušenju (LOD) ispod 6 %,
sušenje na 20 - 25 °C pod blagom strujom nitrogena,
sušenje na 20 - 25 °C u vakuumu ispod 50 mbar,
- sušenje na 30 - 35 °C do gubitaka u sušenju (LOD) ispod 4.8 %,
izlaganje vlažnom vazduhu (relativna vlažnost ispod 60 %) dok sadržaj vode ne bude ispod 4.1 %
kako bi se dobio sadržaj vode ne više od 5.0 % (Karl Fischer).

Claims (19)

1.Čvrsta farmaceutska kompozicija donepezil hidrohlorida u obliku hidrata i ekscipienasa, koja sadrži 3 do mas. 10 % vode (odredjivano po Karl Fischer).
2.Kompozicija prema zahtevu 1 koja sadrži 4 do 7 mas.% vode (odredjeno po Karl Fischer).
3.Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj je donepezil hidrohlorid monohidrat.
4.Kompozicija prema nekom od zahteva od 1 do 3 , u kojoj je donepezil hidrohlorid u kristalnom obliku.
5.Kompozicija prema zahtevu 4 u kojoj je donepezil hidrohlorid u polimorfnom obliku I ili IV.
6.Kompozicija prema ma kom od zahteva od 1 do 5 u kojoj ekscipijensi uključuju bar jedan rastvarač izabran od mikrokristalin celuloze ili laktoze monohidrata.
7.Kompozicija prema ma kome od zahteva od 1 do 6 u kojoj ekscipiensi uključju bar jedno vezivo izabrano iz hidroksipropil celuloze, nisko-substituisane hidroksipropil ceiluloze, hidroksipropilmetil celuloze, škroba i preželatiniziranog škroba.
8. Kompozicija prema ma kome od zahteva od 1 do 7, gde ekscipijensi uključuju bar jedan dezintegrant izabran izmedju škroba, krospovidona i nisko-substituisane hidroksipropil celuloze.
9. Kompozicija po bilo kome od zahteva od 1 do 8 koja sadrži: (A) 1 do 50 mas. % donepezil hidrohlorida, (B) 1 do 90 mas. % rastvarača, (C) 1 do 90 mas. % veziva, (D) 1 do 40 mas. % dizintegranta, i opciono (E) 0.1 do 10 mas.% maziva.
10. Kompozicija prema ma kome od zahteva 1 do 9 u kojoj je sadržaj vode u donepezil hidrohlorid hidratu i u različitim ekscipijensima koji se koriste u kompoziciji prilagodjen tako daje predupredjen prelazak vode iz ekscipijenasa u donepezil hidrohlorid ili vice versa.
11.Kompozicija prema zahtevu 10 sadrži: (a) donepezil hidrohlorid, i (b) ekscipiense, koji su prisutni u kompoziciji u količini većoj od 11%, bolje većoj od 15 %, naj bolje većoj od 20 % u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, i (c) ekscipiense koji su prisutni u kompoziciji u količini manjoj od 11 %, bolje manjoj od 15%, najbolje mnjoj od 20% u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, gde je sadržaj vode u ekscipiesima (b), u mas. % , minus sadržina vode u aktivnoj substanci (a), u mas. % manja od 4.0 mas. % , bolje manja od 3.0 mas.% , najbolje manja od 2.0 mas.% (odredjeno po Karl Fischer).
12.Kompozicija prema ma kome od zateva 1 do 11, koja je u obliku tablete.
13.Postupci za dobijanje kompozicije prema ma kome od zahteva od 1 do 12 sadže mešanje i uvodjenje donepezil hidrohlorida i ekscipienasa u željenu kompoziciju.
14. Postupak prema zahtevu13 sadrži: (i) granulisanje smeše ekscipienasa uz korišćenje vode kao tečnosti namenje granulaciji da bi se dobio granulat, (ii) dodavnaje donepezil hidrohlorida i ekscipienasa granulatu da bi se dobila smeša za komprimiranje (iii) komprimiranje smeše za komprimiranje u željeni oblik i (iv) opciono, presvlačenje.
15. Postupak prema zahtevu 13 sadrži: (i') granulisanje smeše donepezil hidrohlorida i ekscipienasa korišćenjem vode kao tečnosti za granulaciju da bi se dobio granulat, (ii') dodavanje ekscipijenasa u granulat da bi se dobila smeša za komprimiranje, (iii') koprimiranje smeše za komprimiranje u željeni oblik, i (iv') opciono, presvlačenje.
16.Postupci po zahtevima 14 ili 15, u kojima, u toku granulacije, tamperatura mešanja ili granulacije ne prelazi 50°C.
17.Posutpci prrema jednom od zahteva 14 do 16, u kojima je sadržaj vode u granulatu 0.5 do 2.5 %, bolje 1.0<w>do 2.0 % odredjen kao gubitak u sušenju na 85°C, 20 minuta.
18. Postupak prema ma kome od zahteva od 14 do 17, u kome je sadržaj vode u smeši za kompimiranje 1.0 do 6.0 %, bolje 1.5 do 5.0 % odredjen kao gubitak u sušenju na 85°C, 20 minuta.
19. postupak prema zahtevu 13 koji sadrži: (i') mešanje donepezil hidrohlorida i ekscipienasa da bi se dobila smeša za komprimovanje, EP 1 811 057 BI (ii') komprimovanje dobijene smeše za komprimovanje u željeni oblik, i (iii') opciono, presvlačenje. Patentanspruhe Ispušteno kao nepotrebno (do str. 13) Revcndications ispušteno kao nepotrebno (do str. 14) REFERENCE CITIRANE U OPISU Lista referenci citirana odstraneprijavioca je isključivo namenjena čitaocu da olakša čitanje. Ona nije sastavni dokumenta o Evropskom patentu. Bez obzira što je naj veća pažnja posvećena prikazivanju referenci, greške ili propusti nisumogli da budu isključeni i zato se EPO odriče svake odgovornosti u vezi sa tim. Patentni dokumenti citirani u orisu.• WO9746527 A(0003) (0010)• EP 1086706 A(0004)• EP 1378238 A (0005)
RSP-2009/0048A 2004-10-19 2005-10-19 Čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži donepezil hidrohlorid RS51271B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004051055 2004-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51271B true RS51271B (sr) 2010-12-31

Family

ID=35464350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0048A RS51271B (sr) 2004-10-19 2005-10-19 Čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži donepezil hidrohlorid

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20090130205A9 (sr)
EP (3) EP2283811A1 (sr)
JP (1) JP2008517022A (sr)
AT (1) ATE415148T1 (sr)
CA (1) CA2584547C (sr)
CY (1) CY1109956T1 (sr)
DE (1) DE602005011326D1 (sr)
DK (1) DK1811957T3 (sr)
EA (1) EA012220B1 (sr)
ES (1) ES2317313T3 (sr)
HR (1) HRP20090104T3 (sr)
NO (1) NO20072494L (sr)
PL (1) PL1811957T3 (sr)
PT (1) PT1811957E (sr)
RS (1) RS51271B (sr)
SI (1) SI1811957T1 (sr)
UA (1) UA83152C2 (sr)
WO (1) WO2006045512A1 (sr)
ZA (1) ZA200704023B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0515803D0 (en) * 2005-07-30 2005-09-07 Pliva Hrvatska D O O Intermediate compounds
DE102005060377A1 (de) 2005-12-16 2007-06-21 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Donepezilhydrochlorid, Tablette hieraus und Verfahren zu deren Herstellung
JP2009537538A (ja) * 2006-05-15 2009-10-29 アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド ピマバンセリン医薬製剤
GB0614586D0 (en) * 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
AU2008207864B2 (en) * 2007-01-24 2013-07-11 Cook Biotech Incorporated Biofilm-inhibiting medical products
GR20070100405A (el) * 2007-06-26 2009-01-20 Genepharm �.�. Βελτιωμενες φαρμακοτεχνικες μορφες που περιεχουν αναστολεις της ακετυλοχοληνεστερασης και μεθοδοι παρασκευης αυτων
DE102007037932A1 (de) * 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
DE102009041839A1 (de) * 2009-09-18 2011-03-24 Dolorgiet Gmbh & Co. Kg Donepezil-haltige Tabletten
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
DE102010010998A1 (de) * 2010-03-10 2011-09-15 Stada Arzneimittel Ag Feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Donepezil-Hydrochlorid der kristallinen polymorphen Form I
WO2012016708A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Ratiopharm Gmbh Oral dosage form comprising dimebolin and donepezil
ES2655492T3 (es) * 2010-11-30 2018-02-20 Wista Laboratories Ltd. Formulaciones que comprenden cloruro de metiltioninio
EP2502620A1 (en) 2011-03-24 2012-09-26 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising donepezil
CA2938671A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Forest Laboratories Holdings Limited Donepezil compositions and method of treating alzheimer's disease
CN114272219B (zh) * 2021-12-30 2023-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8813064D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4956182A (en) * 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US5698224A (en) * 1994-06-27 1997-12-16 Alza Corporation Tacrine therapy
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
JPH1053576A (ja) * 1996-06-07 1998-02-24 Eisai Co Ltd 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法
SK285312B6 (sk) 1996-06-07 2006-10-05 Eisai Co., Ltd. Polymorf (III) donepezil hydrochloridu, spôsob jeho výroby a terapeutický prostriedok s jeho obsahom
AU1153097A (en) * 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
WO1998035048A2 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Princeton University Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
AU762297B2 (en) * 1998-02-19 2003-06-19 Sapporo Breweries Limited Isolated and purified nucleic acids comprising a gene specifically expressed in hop glands
ES2211056T3 (es) 1999-03-31 2004-07-01 Eisai Co., Ltd. Composiciones estabilizadas que contienen farmacos nootropicos.
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2001064190A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Eisai Co., Ltd. Rapidly disintegrable tablet containing polyvinyl alcohol
US20030022921A1 (en) * 2001-02-21 2003-01-30 Minutza Leibovici Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II
IN192180B (sr) * 2001-09-28 2004-03-06 Ranbaxy Lab
TWI231760B (en) * 2001-12-20 2005-05-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Coated lozenge and manufacturing method thereof
SI21223A (sl) * 2002-06-19 2003-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
IL150509A (en) 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
MXPA05005528A (es) * 2002-11-26 2006-04-05 Alk Abello As Producto farmaceutico de alergeno.
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
AU2003245029A1 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of donepezil hydrochloride
US20040265372A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 David Wynn Soft tablet containing high molecular weight cellulosics

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20090104T3 (hr) 2009-03-31
US20080063705A1 (en) 2008-03-13
DE602005011326D1 (de) 2009-01-08
ATE415148T1 (de) 2008-12-15
CY1109956T1 (el) 2014-09-10
JP2008517022A (ja) 2008-05-22
CA2584547C (en) 2014-07-08
EA012220B1 (ru) 2009-08-28
DK1811957T3 (da) 2009-03-30
PL1811957T3 (pl) 2009-05-29
EA200700673A1 (ru) 2007-10-26
US20100317694A1 (en) 2010-12-16
CA2584547A1 (en) 2006-05-04
ES2317313T3 (es) 2009-04-16
EP2283811A1 (en) 2011-02-16
EP2039349A1 (en) 2009-03-25
EP1811957A1 (en) 2007-08-01
ZA200704023B (en) 2008-04-30
PT1811957E (pt) 2009-01-27
WO2006045512A1 (en) 2006-05-04
UA83152C2 (ru) 2008-06-10
NO20072494L (no) 2007-07-02
US20120283291A1 (en) 2012-11-08
SI1811957T1 (sl) 2009-04-30
US20090130205A9 (en) 2009-05-21
EP1811957B1 (en) 2008-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20120283291A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride
RS51973B (sr) Stabilni farmaceutski preparati koji sadrže fezoterodin
SI23290A (sl) Nove oblike ivabradin hidroklorida
EP3086781A1 (en) Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin
CN1988889A (zh) 含托吡酯的缓释制剂及其制备方法
WO2012101653A2 (en) Modified release pharmaceutical compositions memantine
EP2033629A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
EP2323634B1 (en) Ropinirole composition
US5322698A (en) Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure
ZA200403551B (en) Preparation compositions containing acid-unstable physiologically active compounds and process for producing the same.
RU2377989C2 (ru) Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения
HK1205683A1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
EP2549985A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine
WO2005009407A2 (en) Oral pharmaceutical formulations of olanzapine
US20100172982A1 (en) Sustained release formulations of divalproex sodium
US20100055177A1 (en) Modified release composition of levetiracetam and process for the preparation thereof
WO2020003196A1 (en) Pharmaceutical composition of axitinib
EP2101742A2 (en) Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form
WO2007074110A1 (en) Oral formulation of anhydrous olanzapine form i
CA3145459A1 (en) Pharmaceutical composition of darolutamide
WO2010131265A1 (en) Novel pharmaceutical compositions of choline fenofibrate
US20110263701A1 (en) Gabapentin enacarbil compositions
WO2024084496A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate
Nada et al. Effect of raw materials on the formulation of norfloxacin tablets