RS51280B - Novi derivati hidantoina za tretman obstruktivnih bolesti dišnih puteva - Google Patents

Abstract

Jedinjenje sa formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sonaznačeno time, daR1 predstavlja Cl do 2 alkil, ciklopropil, OCH3, SCH3 ili OCF3; a pomenuta alkilna ili ciklopropilna grupa ponekad može da bude dodatno supstituisana sa jednim ili više fluoro atoma; i R2 predstavlja Cl do 3 alkil.Prijava sadrži još 13 patentnih zahteva.

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate hidantoina, procese za njihovu preparaciju, farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenute derivate i na njihovu primenu u terapiji.

[0002]Metaloproteinaze su superfamilija proteinaza (encimi) čiji se broj povećao značajno u zadnjim godinama. Na osnovu strukturnih i funkcionih razmatranja, ovi encimi su klasifikovani u familije i subfamilije kao staje opisano u N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Primeri metaloproteinaza uključuju matriks metaloproteinaze (MMP) poput kolagenaza (MMP1, MMP8, MMP 13), želatinaza (MMP2, MMP9), stromelizina (MMP3, MMP 10, MMP 11), matrilizina (MMP7), metaloelastaze (MMP 12), enamelizina (MMP 19), MT-MMP (MMP 14, MMP15, MMP 16, MMP 17); reprolizina ili adamalizina ili MDC familije koja uključuje sekretare i šedaze poput encima koji konvertuju TNF (ADAM10 i TACE); aktinsku familiju koja uključuje encime poput proteinaze koja procesira prokolagen (PCP); i druge metaloproteinaze poput agrekanaze, familije encima koji konvertuju endotelin i familije encima koji konvertuju angiotenzin.

[0003]Veruje se da su metaloproteinaze važne za puno fizioloških procesa bolesti koji uključuju remodeliranje tkiva kao na primer embrioni razvoj, formiranje kostiju i remodeliranje uterusa tokom menstruacije. Ovo se bazira na sposobnosti metaloproteinaza da seku široki raspon supstrata matriksa poput kolagena, proteoglikana i fibronektina. Metaloproteinaze su takođe, veruje se, važne u procesiranju ili sekreciji biološki važnih ćelijinih medijatora, poput faktora nekroze tumora (TNF); i u post translacionom proteoliznom procesiranju, ili odbacivanju, biološki važnih membranskih belančevina, poput IgE receptora CD23 sa niskim afinitetom (za kompletnu listu vidi N. M. Hooper et al, (1997) Biochem. J. 321:265-279).

[0004]Metaloproteinaze se povezuju sa puno bolesti ili stanja. Inhibicija aktivnosti jedne ili više metaloproteinaza može da bude korisno u ovim bolestima ili stanjima, na primer: brojne alergijske bolesti ili bolesti zapaljenja poput zapaljenje zglobova (posebno reumatoidni artritis, osteoartritis i giht), zapaljenje gastro-intestinalnog trakta (posebno bolest zapaljenja bešike, ulcerativni kolitis i gastritis), zapaljenje kože (posebno psorijaza, ekcem, dermatitis); u tumorskim metastazama ili invazijama; u bolesti koje su povezane sa nekontroliranom degradacijom ekstracelularnog matriksa poput osteoartritisa; u resorptivnoj bolesti kostiju (poput osteoporoze i Paget-ove bolesti); u bolestima povezanim sa aberantnom angiogenezom; povećanim remodeliranjem kolagena povezanim sa dijabetesom, periodontalnom bolesti (poput gingivitisa), kornealnom ulceracijom, ulceracijom kože, post-operativnim stanjima (poput anastomoze debelog creva) i zarastanja dermalnih rana; demijelinizirajućih bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema (poput multiple skleroze); Alzheimer-ova bolest; ekstracelularnog remodeliranja koje se primećuje u kardiovaskularnim bolestima poput restenoze i ateroskeleroze; astme; rinitis; i hroničnu obstruktivnu bolest pluća

(COPD).

[0005]MMP 12, takođe poznat kao elastaza makrofaga ili metaloelastaza, inicijalno je klonirana u mišu od strane Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistrv 267: 4664] i u čoveku od strane iste grupe tokom 1995. MMP 12 preferirano se eksprimiše u aktivisanim makrofagima pa je njena sekrecija pokazana u alveolarnim makrofagima pušača [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistrv, 268: 23824] kao i u ćelijama pene iz aterosklerotičnih lezija [Matsumoto et al, 1998, Am. J. Pathol. 153: 109]. Mišji model COPD se bazira na izlaganju miša dimu cigareta tokom šest meseci, dve cigarete na dan tokom šest dana u nedelji. Divlji tip miša je razvio plućni emfizem nakon ovakvog tretmana. Kada su MMP 12 nokautirani miševi testirani istim modelom, pokazalo se da nisu razvili emfizem, šta silno upućuje daje MMP 12 ključni encim u patogenezi COPD. Uloga MMP poput MMP12 u COPD (emfizem i bronhitis) je razmatrana od Anderson i Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatorv Investigational Drugs 1(1): 29-38. Nedavno je otkriveno da pušenje povećava infiltraciju makro faga i ekspresiju MMP-12 preko makrofaga u humanim plakovima karotidne arterije Kangavari [Matetzkv S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31,2000].

[0006]MMP9 (Želatinaza B; 92 kDa Tip IV Kolagenaza; 92 kDa Želatinaza) je sekreciona belančevina koja je prva purifikovana, a tada klonirana i sekvencirana tokom 1989 [S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol. Chem. 264 (29): 17213-17221; objavljen ispravak u J. Biol. Chem. (1990) 265 (36): 22570]. Nedavna revija o MMP9 predstavlja izuzetan izvor detaljnih informacija i referenci za ove proteaze: T.H. Vu & Z. Werb (1998) (U: Matrix Metalloproteinases, 1998, urednici, W.C. Parks & R.P. Mecham, str. 115 - 148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Sledeće važne tačke su podcrtane iz te revije od strane T.H. Vu &Z. Werb(1998).

[0007]Ekspresija MMP9 je normalno ograničena na nekoliko tipova ćelija, uključujući trofoblaste, osteoklaste, neutrofile i makrofage. Međutim, ekspresija može da se indukuje u ovim istim ćelijama i u drugim tipovima ćelija uz pomoć nekoliko medijatora, uključujući izlaganje ćelija faktorima rasta ili citokinima. Ovo su isti medijatori koji su često uključeni u iniciraju odgovora zapaljenja. Šta se tiče drugih sekrecionih MMP, MMP9 se oslobađa kao neaktivan Pro-encim koji je potom porezan sa ciljem nastajanja aktivnog encima. Proteaze koje su potrebne za ovo aktivisanjein vivonisu poznate. Balans aktivnog MMP9 naspram neaktivnog encima je dodatno regulisanin vivouz pomoć interakcije sa TIMP-1 (Tkivni Inhibitor Metaloproteinaza-1), prirodna belančevina. TIMP-1 se veže na C-terminalni region MMP9, šta dovodi do inhibiranja katalitičkog domena MMP9. Balans indukovane ekspresije ProMMP9, rezanje Pro- u aktivan MMP9 i prisutnost TIMP-1 pomažu da se odredi količina katalitički aktivnog MMP9 koji je prisutan na licu mesta. Proteolitički aktivan MMP9 napada supstrate koji uključuju želatin, elastin i nativne kolagene Tipa IV i Tipa V; nema aktivnost protiv nativnog kolagena Tipa I, proteoglikana ili laminina.

[0008]Stvara se velika količina podataka koji govore o ulogama MMP9 u različitim fiziološkim i patološkim procesima. Fiziološke uloge uključuju invaziju embrionskih trofoblasta kroz epitelijum uterusa u ranim fazama implantacije embriona; određena uloga u rastu i razvoju kostiju; i migraciji ćelija zapaljenja iz vaskulature u tkiva.

[0009]MMP9 oslobađanje, izmereno uz pomoć imunotesta sa encimima, je značajno pojačano u tečnostima i u AM supernatantima iz netretiranih asmatičara u uporedbi sa onima iz drugih populacija [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17 (5):583-591]. Takođe, pojačana MMP9 ekspresija je primećena u nekim određenim patološkim stanjima, šta implicira da MMP9 ima ulogu u procesima bolesti poput COPD, artritisa, tumorskih metastaza, Alzheimer-ove bolesti, multiple skleroze i pucanje plakova kod ateroskleroze šta dovodi do aktivnih koronarnih stanja poput miokardialnog infarkta.

[0010] Poznati su brojni inhibitori metaloproteinaza (vidi na primer revije o MMP inhibitorima od strane Beckett R.P. i Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, i od strane Whittaker M. et al, 1999, Chemical Revievvs 99(9):2735-2776).

[0011] WO 02/074767 razotkriva derivate hidantoina sa formulom

■ koji su korisni kao inhibitori MMP, posebno kao silni inhibitori MMP 12. Sledeća tri jedinjenja su specifično razotkrivena u WO 02/074767

[0012]Mi smo sada otkrili grupu jedinjenja koja su inhibitori metaloproteinaza i su od posebnog interesa u inhibiraju MMP poput MMP12 i MMP9. Jedinjenja iz ovoga pronalaska imaju korisnu potenciju, selektivnost i/ili farmakokinetičke karakteristike. Jedinjenja iz ovoga pronalaska spadaju unutar generičkog okvira dokumenta WO 02/074767, ali su takvog tipa koji nije specifično tamo naveden.

[0013]U skladu sa ovim pronalaskom, osigurano je jedinjenje sa formulom (I)

gde

R<1>predstavlja Cl do 2 alkil, ciklopropil, OCH3, SCH3ili OCF3; a pomenuta alkilna ili ciklopropilna grupa su ponekad dodatno supstituisane sa jednim ili više fluoro atoma; i R predstavlja Cl do 3 alkil;

i njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0014]Jedinjenje sa formulom (I) može da egzistira u enantiomernim formama. Treba da se razume da svi enentiomeri, dijastereomeri, racemati i njihove mešavine su uključeni u okvir ovoga pronalaska.

[0015]Jedinjenja sa formulom (I) mogu takođe da egzistiraju u različitim tautomernim formama. Sve moguće tautomerne forme i njihove mešavine su uključeni u okvir ovoga pronalaska.

[0016]U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja Cl do 2 alkil ili ciklopropil; a pomenuta alkilna ili ciklopropilna grupa su ponekad dodatno supstituisane sa jednim ili više fluoro atoma.

[0017] U drugoj izvedbi, R<1>predstavlja Cl do 2 alkil ponekad dodatno supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma.

[0018] U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja ciklopropil ponekad dodatno supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma.

[0019] U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja ciklopropil.

[0020] U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja trifluorometil.

[0021] U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja OCH3ili SCH3.

[0022] U jednoj izvedbi, R<2>predstavlja metil ili etil. U jednoj izvedbi, R<2>predstavlja metil.

[0023] U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja Cl do 2 alkil ili ciklopropil; a pomenuta alkilna ili ciklopropilna grupa može ponekad da bude dodatno supstituisana sa jednim ili više fluoro atoma i R<2>predstavlja metil ili etil.

[0024] U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja Cl do 2 alkil ili ciklopropil; a pomenuta alkilna ili ciklopropilna grupa ponekad može da bude dodatno supstituisana sa jednim ili više fluoro atoma i R predstavlja metil.

[0025] U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja Cl do 2 alkil ponekad dodatno supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma i R<2>predstavlja metil ili etil.

[0026] U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja CF3, a R<2>predstavlja metil ili etil.

[0027] U jednoj izvedbi, R<1>predstavlja ciklopropil, a R<2>predstavlja metil ili etil.

[0028] Osim ako nije drugačije navedeno, termin "Cl do 3 alkil" ovde označava pravi ili razgranati lanac alkilne grupe koja ima od 1 do 3 ugljenova atoma. Primeri takvih grupa uključuju metil, etil, n-propil i i-propil. Termin "Cl do 2 alkil" označava metil ili etil.

[0029]Primer Cl do 2 alkila ponekad dodatno supstituisanog sa jednim ili više fluoro atoma uključuju CF3, CH2F, CH2CF3, CF2CH3i CF2CF3.

[0030]Primeri ciklopropilnog prstena koji je ponekad dodatno supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma uključuju 1-fluoro-1-ciklopropil, 2,2-difluoro-l-ciklopropil i 2,3-difluoro-l-ciklopropil:

[0031]Primeri jedinjenja iz ovoga pronalaska uključuju: (55)-5-({[4-[(2-ciklopropilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-l(2//)-il] sulfonil }metil)-5 -metilimidazolidin-2,4-dion; (5S)-5-metil-5-( {[4- {[2-(metiltio)pirimidin-5-il]etinil} -3,6-dihidropiridin-1( 2H)-il] sulfonil} metil)imidazolidin-2,4-dion; (55)-5-metil-5-( {[4- {[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etinil} -3,6-dihidropiridin-1( 2H)-il]sulfonil}metil)imidazolidin-2,4-dion; (55)-5-metil-5-({[4-[(2-metilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-l(2//)-il]sulfonil}metil)imidazolidin-2,4-dion; (5^-5-({[4-[(2-etil<p>irimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidro<p>iridin-l(2/f)-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion; (55)-5 -({[4- [(2-metoksipirimidin-5 -il)etinil] -3,6-dihidropiridin-1( 2H)-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-dion;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0032]Svako jedinjenje iz primera predstavlja poseban i nezavisan aspekt ovoga pronalaska.

[0033]Jedinjenja sa formulom (I) mogu da egzistiraju u enantiomernim formama. Zbog toga, svi enentiomeri, dijastereomeri, racemati i njihove mešavine su uključeni u okvire ovoga pronalaska. Različiti optički izomeri mogu da se izoluju uz pomoć separacije racemičke mešavine jedinjenja uz pomoć konvencionalnih tehnika, na primer, frakcionog kristalizovanja ili HPLC. Alternativno, optički izomeri mogu da se dobiju uz pomoć asimetrične sinteze ili uz pomoć sinteze iz optički aktivnog startnog materijala.

[0034] Tamo gde postoje optički izomeri ujedinjenjima iz ovoga pronalaska, mi razotkrivamo individualne optički aktivne forme i kombinacije kao individualne specifične izvedbe ovoga pronalaska, kao i njihove odgovarajuće racemate.

[0035] Preferirano, jedinjenja sa formulom (I) imaju (5S)-stereohemiju kao šta je pokazano ispod:

[0036] Tamo gde egzistiraju tautomeri u jedinjenjima iz ovoga pronalaska, mi razotkrivamo individualne tautomerne forme i kombinacije kao individualne specifične izvedbe ovoga pronalaska.

[0037] Ovaj pronalazak uključuje jedinjenja sa formulom (I) u formi soli. Prikladne soli uključuju one koje su nastale sa organskim ili anorganskim kiselinama ili sa organskim ili anorganskim bazama. Takve soli normalo su farmaceutski prihvatljive soli mada ne-farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu od koristi u preparaciji i purifikaciji pojedinih jedinjenja. Takve soli uključuju kisele adicione soli poput soli hlorovodonika, bromovodonika, citrata, tosilata i maleata i soli nastale sa fosfornom kiselinom ili sumpornom kiselinom. U drugom aspektu, prikladne soli su bazne soli kao šta su soli alkalnih metala, na primer, natrij uma ili kalij uma, soli zemno alkalnih metala, na primer, kalcij uma ili magnezijuma ili soli organskih amina, na primer, trietilamina.

[0038]Soli jedinjenja sa formulom (I) mogu da nastanu uz pomoć reakcije slobodne baze ili druge njene soli sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze.

[0039]Jedinjenja sa formulom (I) su korisna zbog toga jer poseduju farmakološku aktivnost kod životinja pa su tako potencijalno korisna kao farmaceutici. Posebno, jedinjenja iz ovoga pronalaska su inhibitori metaloproteinaza i tako mogu da se koriste u tretmanu bolesti ili stanja koja su posredovana uz pomoć MMP 12 i/ili MMP9 poput astme, rinitisa, hroničnih obstruktivnih plućnih bolesti (COPD), artritisa (poput reumatoidnog artritisa i osteoartritisa), ateroskleroze i restenoze, raka, invazija i metastaza, bolesti koje uključuju destrukciju tkiva, gubljenje zamene zglobova kuka, periodičkih bolesti, fibrotičkih bolesti, infarkta i bolesti srca, fibroze džigerice i bubrega, endometrioze, bolesti povezane sa slabljenjem ekstracelularnog matriksa, zastoj srca, aneurizama aorte, bolesti povezane sa CNS-om poput Alzheimer-ove bolesti i Multiple Skleroze (MS) i hematoloških poremećaja.

[0040]Opšte uzeto, jedinjenja iz ovoga pronalaska su silni inhibitori MMP9 i MMP 12. Jedinjenja iz ovoga pronalaska takođe pokazuju selektivnost kada se govori o relativnom gubljenju inhibicije prema brojnim drugim MMP poput MMP8, MMP14 i MMP19. Dodatno, jedinjenja iz ovoga pronalaska takođe, opšte uzeto, imaju bolje log D vrednosti, posebno jer imaju log D vrednosti u rasponu od 0.5 < log D < 2.0. Log D je parametar koji pokazuje lipofilnost jedinjenja kod fiziološkog pH. Kao posledica ovih poželjnih log D vrednosti, jedinjenja iz ovoga pronalaska poseduju bolje karakteristike rastvorivosti i smanjeno vezanje belančevina u plazmi, šta dovodi do boljih farmakokinetičkih i farmakodinamičkih karakteristika.

[0041]U skladu sa tim, ovaj pronalazak osigurava jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je ovde pre definisano, za upotrebu u terapiji.

[0042]U drugom aspektu, ovaj pronalazak osigurava upotrebu jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano, u proizvodnji leka koji se koristi u terapiji.

[0043]U drugom aspektu, ovaj pronalazak osigurava upotrebu jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano, u proizvodnji leka koji se koristi u tretmanu bolesti ili stanja u kojima je inhibicija MMP 12 i/ili MMP9 veoma korisna.

[0044] U drugom aspektu, ovaj pronalazak osigurava upotrebu jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano, u proizvodnji leka koji se koristi u tretmanu bolesti zapaljenja.

[0045] U drugom aspektu, ovaj pronalazak osigurava upotrebu jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano, u proizvodnji leka koji se koristi u tretmanu obstruktivne bolesti dišnih puteva poput astme ili COPD.

[0046] U kontekstu ove specifikacije, termin "terapija" takođe uključuje i "profilaksu" osim ako ne postoje specifične indikacije koje se tome protive. Termini "terapeutski" i "terapijski" trebaju se tako i razumeti.

[0047] Za profilaksu se očekuje da je posebno važna za tretman pacijenata koji su pre patili od date bolesti ili se na neki drugi način smatraju da poseduju povećani rizik prema datoj bolesti ili stanju. Pacijenti sa rizikom razvijanja date bolesti ili stanja opšte uzeto uključuju one koji imaju familijarnu istoriju te bolesti ili stanja ili one koje su identifikovane uz pomoć genetskih testova ili pretraga da su posebno osetljivi na mogućnost razvijanja date bolesti ili stanja.

[0048] Ovaj pronalazak dodatno osigurava upotrebu jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano, u proizvodnji leka za tretman bolesti ili stanja u kojem je inhibicija MMP12 i/ili MMP9 posebno korisna, a šta obuhvata davanje pacijentu terapijski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano.

[0049] Ovaj pronalazak takođe osigurava upotrebu jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano, u proizvodnji leka za tretman obstruktivne bolesti dišnih puteva, na primer, astme ili COPD, a šta obuhvata davanje pacijentu terapijski efektivne količine jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano.

[0050]Za pre pomenute terapeutske upotrebe, administrovana doza će da, razume se, varira u zavisnosti ojedinjenju koje se koristi, modu administrovanja, željenom tretmanu i poremećaju koji se tretira. Dnevna doza jedinjenja sa formulom (I)/njegova so (aktivna).

[0051]Tipično, jedinične doze će da sadrže oko 1 mg do 500 mg jedinjenja iz ovoga pronalaska.

[0052]Jedinjenja sa formulom (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste sami za sebe, ali opšte uzeto isti će da budu administrovani u formi farmaceutske kompozicije u kojoj je jedinjenje/njegova so sa formulom (I) (aktivni sastojak) povezano sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom. Zavisno o modu administrovanja, farmaceutska kompozicija će preferirano da obuhvata od 0.05 do 99 %w (procenata po težini), bolje od 0.10 do 70 %w aktivnog sastojaka i od 1 do 99.95 %w, bolje od 30 do 99.90 %w farmaceutski prihvatljivog dodatka, razređivača ili kirijera, pri čemu svi procenti po težini se baziraju na ukupnu kompoziciju. Konvencionalne procedure za selekciju i preparaciju prikladnih farmaceutskih formulacija su opisane u, na primer, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

[0053]Tako, ovaj pronalazak takođe osigurava farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta je ovde pre definisano, u asocijaciji sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom.

[0054]Ovaj pronalazak dodatno osigurava proces za preparaciju farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska koja obuhvata mešanje jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano, sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom.

[0055]Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se administruju na standardan način za bolest ili stanje koje treba da se tretira, na primer, oralnim, topikalnim, parenteralnim, bukalnim, nazalnim, vaginalnim ili rektalnim administovanjem ili uz pomoć inhalacije. Za te svrhe, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu formulisana uz pomoć poznatih načina u formu, na primer, tableta, kapsula, vodenih ili uljanih rastvora, suspenzija, emulzija, krema, masti, gelova, nazalnih sprejova, čepića, fino podeljenih prahova ili aerosoli za inhaliranje, a za parenteralnu upotrebu (uključujući intravenoznu, intramišićnu ili infuziju) sterilni vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije ili sterilne emulzije.

[0056] Osim jedinjenja iz ovoga pronalaska, farmaceutske kompozicije ovoga pronalaska mogu takođe da sadrže ili da budu ko-administrovane (simultano ili posebno) sa jednim ili više farmakoloških agenasa koji mogu da tretiraju jednu ili više bolesti ili stanja koji su ovde označeni kao produkt "Svmbicort" (zaštićena oznaka proizvoda).

[0057] Ovaj pronalazak dodatno osigurava proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je ovde pre definisano, a koji proces obuhvata:

a) reakciju jedinjenja sa formulom (II)

gde R<2>je definisan kao i u formuli (I), a L1 predstavlja izlaznu grupu, sa jedinjenjem

sa formulom (III) (ili njegove soli)

gde R<1>je definisan kao i u formuli (I); ili b) reakciju jedinjenja sa formulom (X) gde R<2>je definisan kao i u formuli (I), R<3>je H ili prikladna zaštitna grupa, a X je izlazna grupa poput halida ili triflata; sa acetilenskim jedinjenjem sa formulom (IX) gde R<1>je definisan kao i u formuli (I); ili c) reakciju jedinjenja sa formulom (XI)

gde R predstavlja H ili trimetilsilil, R2 je definisan kao i u formuli (I), a R<3>predstavlja

H ili prikladna zaštitna grupa; sa aril halidom ili triflatom sa formulom (VI)

gde R<1>je definisan kao i u formuli (I), a X predstavlja halid ili triflat;

i ponekad formiranje njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0058]U gornjem procesu (a), prikladne izlazne grupe L<1>uključuju halo, posebno hloro. Reakcija se preferirano provodi u prikladnom rastvaraču ponekad u prisutnosti dodane baze tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, tipično od 0.5 do 24 h kod ambijentalne temperature pa do temperature refluksa. Tipično se koriste rastvarači poput piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurana, acetonitrila ili dihlorometana. Kada se koristi, dodana baza može da bude organska baza poput trietilamina, diizopropiletilamina, N-metilmorfolina ili piridina, ili anorganska baza poput karbonat alkalnog metala. Reakcija se tipično provodi kod ambijentalne temperature tokom 0.5 do 16 h ili do završetka reakcije, šta može da se determiniše uz pomoć hromatografskih ili spektroskopskih metoda. Reakcije sulfonilnih halida sa različitim primarnim ili sekundarnim aminima su dobro poznati iz literature, a varijacije uslova će da budu evidentne stručnjacima.

[0059]Sulfonilhloridi sa formulom (II) (gde L<1>predstavlja hlorin) se konvencionalno priređuju uz pomoć oksidacione hlorinacije jedinjenja sa formulom (IV)

uz pomoć metoda koji su poznati stručnjacima (Mosher, J., J. Org. Chem. 1958. 23, 1257; Griffith, O., J. Biol. Chem. 1983. 258, (3), 1591; WO 02/074767).

[0060]Jedinjenja sa formulom (III) mogu da se prirede uz pomoć različitih metoda koji su opisani u literaturi ili uz pomoć njihovih brojnih varijacija kao šta je poznato stručnjacima sintetičke organske hernije. Prikladni metodi uključuju, ali time nisu limitirani, metode koje su opisani ispod i prikazani u Semi 1.

[0061]U šemi 1, PG predstavlja prikladnu zaštitnu grupu poput t-Boc; X predstavlja izlaznu grupu poput halida ili triflata; R predstavlja vodonik ili trimetilsilil; tms predstavlja trimetilsilil; Ar predstavlja 5-pirimidinilni prsten supstituisan na poziciji 2 sa R<1>; a R<1>je definisan kao i u formuli (I).

[0062]Reakcija među aril- ili vinil derivata [(V) ili (VI)] i acetilena [(VII), (VIII) ili (IX)] može da se postigne, ponekad u prikladnom rastvaraču, uz pomoć katalizatora poput prikladne paladijum soli, na primer, PdCl2(PPh3)2, sa/ili bez dodane bakrene soli i sa aminskom bazom poput piperidina, trietilamina, diizopropilamina ili diizopropiletilamina. Kada se koristi, dodan rastvarač može da bude, na primer, tetrahidrofuran, acetonitril ili N,N-dimetilformamid. Reakcija se provodi kod ambijentalne do temperature refluksa tokom 20 min pa do nekoliko časova sve dok hromatografski ili spektroskopski metodi ne pokažu njen završetak. Reakcije koje su katalizovane sa paladijumom i koje uključuju acetilenska jedinjenja su dobro poznate iz literature, a varijacije uslova će da budu evidentne stručnjacima. Opšta metodologija ovoga tipa je opisana u, na primer, Brandsma, L., Svnthesis of Acetilenes, Allenes and Cumulenes: Methods and Techniques, 2004, Elsiever Academic Press, poglavlje 16, strane 293-317; Transition Metals-Catalvsed Couplings of Acetilenes with sp2-halides, Sonogashira, K., J. Organomet. Chem., 2002, 653, 46-49; Tykwinski, R. R., Angew. Chem. Int.Ed., 2003, 42, 1566-1568.

[0063]Vinil triflat (V) gde X je O-triflat, a PG je t-Boc može da se pripremi kao šta je opisano u literaturi (Wustrow, D. J., Svnthesis, 1991, 993-995).

[0064]Prikladni supstituisani pirimidinil halidi ili triflati sa formulom (VI) mogu da se pripreme uz pomoć različitih metoda koji su opisani u literaturi, na primer, Budesinskv, Z. et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 1949, 14, 223-235; Takahashi et al., Chem. Pharm. Buli., 1958, 6, 334-337; US 4,558,039.

[0065]Acetilensko jedinjenje (VIII) može da se pripremi iz triflata (V) preko reakcije spajanja sa trimetilsililacetilenom, koja je katalizovana sa paladijumom, a nakon toga sledi, ako je potrebno, otklanjanje zaštite trimetilsililne grupe uz pomoć, na primer, kalijum fluorida u prikladnom rastvaraču. Alternativno, preparacija jedinjenja (VIII) gde R je H, a PG je t-Boc može da se postigne uz pomoć dehidrovanja jedinjenja sa formulom (VII), na primer, uz pomoć mezilovanja, a nakon toga uz pomoć tretmana sa prikladnom bazom, na primer, diizopropiletilaminom.

[0066]Acetilenska heteroarilna jedinjenja sa formulom (IX) mogu da se pripreme uz pomoć različitih metoda opisanih u literaturi.

[0067]U procesu (b), reakcije se provode uz pomoć metoda sličnih onima koji su opisani ranije za preparaciju jedinjenja sa formulom (VIII). Ako je potrebno, jedan azot u hidantoinskom prstenu jedinjenja sa formulom (X) može da se zaštiti uz pomoć SEMC1 (R<3>= SEM) pre nastupanja reakcije koja je katalizovana sa paladijumom. Jedinjenja sa formulom (X) mogu da se pripreme uz pomoć otklanjanja zaštite sa jedinjenja sa formulom (V) (PG = t-Boc) uz pomoć reakcija koja je katalizovana sa kiselinom, a nakon toga uz pomoć reakcije sa jedinjenjem sa formulom (II), na isti način kao šta je opisano ranije za preparaciju jedinjenja sa formulom (I).

[0068]U procesu (c), reakcije se provode na sličan način kao one koje su opisane ranije za preparaciju jedinjenja sa formulom (VIII). Ukoliko je potrebno, jedan azot iz hidantoinskom prstenu jedinjenja sa formulom (XI) može da se zaštiti uz pomoć SEMC1 (R<3>= SEM) pre nastupanja reakcije koja je katalizovana sa paladijumom. Jedinjenje (XI) se konvencionalno priprema iz jedinjenja (VIII) gde R je trimetilsilil, a PG je t-Boc z pomoć odstranjivanja t-Boc grupe u reakciji koja je katalizovana kiselinom (na primer, uz pomoć acetil hlorida u metanolu), a nakon toga uz pomoć reakcije sa jedinjenjem sa formulom (II), kao šta je opisano ranije za reakciju među jedinjenja sa formulama (II) i (III).

[0069]Stručnjaci će da prepoznaju da u pomenutim procesima iz ovoga pronalaska određene potencijalno reaktivne funkcionalne grupe poput hidroksilna ili amino grupa u startnim reagentima ili intermedijernim jedinjenjima mogu da trebaju zaštitu uz pomoć prikladnih zaštitnih grupa. Tako, preparacija jedinjenja iz ovoga pronalaska može da uključuje, na raznim stadijumima, dodavanje i otklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa.

[0070]Prikladne zaštitne grupe i detalji procesa za dodavanje i odstranjivanje takvih grupa su opisani u 'Protective Groups in Organic Chemistrv', urednika J.W.F. McOmie, Plenum Press

(1973) i 'Protective Groups in Organic Svnthesis', 3 izdanje, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).

[0071]Jedinjenja iz ovoga pronalaska i njihovi intermedijeri mogu da budu izolovani iz njihovih reakcionih mešavina i, ako je potrebno, dodatno purifikovani uz pomoć standardnih tehnika.

[0072]Ovaj pronalazak će sada da bude dodatno objašnjen uz pomoć sledećih ilustrovanih primera.

Opšti metodi

[0073]'H NMR i<13>C NMR spektari su snimljeni na Varian Inova 400 MHz ili na Varian Mercury-VX 300 MHz instrumentu. Centralni pikovi hloroforma-d (5h7.27 ppm), dimetilsulfoksida-ć/tf (5h2.50 ppm), acetonitrila-c/j (Sh1.95 ppm) ili metanola-c^ (8h3.31 ppm) su korišćeni kao interne reference. Kolonska hromatografija se provodila uz pomoć silikonskog gela (0.040-0.063 mm, Merck). A Kromasilna KR-100-5-Ci8kolona (250 x 20 mm, Akzo Nobel) i mešavine acetonitril/vode sa 0.1 % TFA kod rate protoka od 10 mL/min su korišćeni za preparativnu HPLC. Osim ako nije drugačije navedeno, startni materijali su komercijalno dostupni. Svi rastvarači i komercijalni reagenti su laboratorijskog kvaliteta i su korišćeni kao šta su nabavljeni.

Sledeći metod je korišćen za LC/MS analizu:

[0074]Instrument Agilent 1100; Simetrija vode u koloni 2.1 x 30 mm; Maseni APCI; Rata protoka 0.7 mL/min; Talasna dužina 254 ili 220 nm; Rastvarač A: voda +0.1% TFA; Rastvarač B: acetonitril + 0.1% TFA; Gradijent 15-95%/B 2.7 min, 95% B 0.3 min.

Sledeći metod je korišćen za LC analizu:

[0075]Metod A. Instrument Agilent 1100; Kolona: Kromasil Cl8 100 x 3 mm, 5^ veličina čestica, Rastvarač A: 0.1%TFA/voda, Rastvarač B: 0.08% TFA/acetonitril Rata protoka 1 mL/min, Gradijent 10-100%/B 20 min, 100% B 1 min. Apsorpcija je izmerena na 220, 254 i 280 nm. Metod B. Instrument Agilent 1100; kolona: XTerra C 8, 100 x 3 mm, 5[ i veličina čestica, Rastvarač A: 15mM NHs/voda, Rastvarač B: acetonitril Rata protoka 1 mL/min, Gradijent 10-100%/B 20 min, 100% B 1 min. Apsorpcija je merena na 220, 254 i 280 nm.

[0076]Skraćenice:

Primer 1

( 5S )- 5 -( i r4- r(" 2- Ciklopropilpirimidin- 5 - inetinill - 3. 6- dihidropiridin- 1 ( 2HVil1 sulfonil i metilV5-

metilimidazolidin- 2, 4- dion

[0077]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno uz pomoć opšteg metoda od Yamanaka et al,

Synth. Commun., 1983, 312-314. U 5-bromo-2-ciklopropilpirimidinu (110 mg, 0.55 mmol) i (55)-5-{[(4-etinil-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il)sulfonil]metil}-5-metilimidazolidin-2,4-dionu

(180 mg, 0.61 mmol) u THF (3 mL) su dodani Et3N (1 mL) i DMF (1 mL) na 35° C. Nakon

šta je rastvor nastao, dodani su Cul (4 mol %) i PdCl2(PPh3)2(2 mol %), a mešavina je grejana do 72° C tokom 6 h. Mešavina je podeljena među EtOAc (15 mL) i vode (10 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrisani sa ciljem nastajanja grubog produkta u formi žutog ulja. Jedinjenje iz naslova (65 mg) je dobiveno uz pomoć purifikovanja koristeći preparativnu HPLC.

<l>H-NMR(DMSO-rf*):5 10.75 (IH, s); 8.72 (2H, s); 8.03 (IH, s); 6.28 (IH, m); 3.84 (2H, m);

3.47 (2H, q); 3.30 (2H, m); 2.37 (2H, m); 2.21 (IH, m); 1.33 (3H, s); 1.10 (2H, m); 1.02 (2H, m).

[0078]APCI-MS m/z: 416 [MH<+>].

a) 5- Bromo- 2- ciklopropilpirimidin

[0079]5-Bromo-2-ciklopropilpirimidin je pripremljen uz pomoć metoda od Budesinskv, Z.,

Coll. Czech. Chem. Commun., 1949, 14, 223-235. Ciklopropankarboksimidamid hidrohlorid (2.5 g, 20.7 mmol) je rastvoren u EtOH (4 mL), nakon toga je dodan sveže pripremljen 4.1 M NaOEt u EtOH (4.8 mL), a nakon toga i mukobromna kiselina (2.7 g, 10.3 mmol). Mešavina je grejana do 56° C tokom 30 min, pa je dodano još NaOEt u EtOH (4.1 M, 3.2 mL), a reakcija je mešana na 56° C tokom dodatnih 15 min, a tada na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je isparen, dodana je vodena HC1 (2 M, 10 mL), a tada je smeđa tvrda materija filtrirana. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrisani sa ciljem nastajanja smeđeg ulja koje zajedno sa tvrdom materijom daje grubi intermedijer 5-bromo-2-ciklopropilpirimidin-4-karboksilne kiseline (1.6 g). Grubi intermedijer je grejan na 140° C tokom 8 min sa ciljem da nastane smeđe lepljivo ulje koje je tada delomično rastvoreno u dihlorometanu. Rastvor je dekantovan iz mešavine i koncentrisan sa ciljem nastajanja prikladno jedinjenja u formi ulja (673 mg).

'H-NMR (CDCI3): 8 8.61 (2H, s); 2.25 (IH, m); 1.13 (4H, m). APCI-MS m/z: 199/201 1:1

[MH+],

b) ( 55^- 5-([( 4- Etinil- 3, 6- dihidropiridin- l( 2HVil) sulfonil] metil|- 5- metilimidazolidin- 2, 4- dion

[0080](55)-5-Metil-5-({ [4-[(trimetilsilil)etinil]-3,6-dihidropiridin-1( 2H)-il]sulfonil}metil)imidazolidin-2,4-dion (2.27 g, 6.0 mmol) i kalijum fluorid (1.07 g, 18.4 mmol) su mešani preko noći na sobnoj temperaturi u metanolu (50 mL). Rastvarač je isparen, ostatak je rastvoren u EtOAc, opran sa vodom, a nakon toga sa slanim rastvorom, osušen (natrijum sulfat) i isparen. Ostatak je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije uz eluiranje sa izo-heksan/EtOAc 1:1 sa ciljem nastajanja tvrdog produkta (1.81 g). <!>HNMR (CDCI3) 5 1.66 (3H, s), 2.37 (2H, dt), 2.95 (IH, s), 3.24 - 3.50 (4H, m), 3.89 (2H, t), 6.11 (IH, s), 6.68 (IH, s), 8.75 (IH, s).

APCI-MS m/z: 298 [MH4].

c) ( 5^- 5- Metil- 5-({[ 4-[ rtrimetilsilinetinill- 3, 6- dihidropiridin- U2//)-il] sulfonil} metil) imidazolidin- 2, 4- dion

[0081]4-[(Trimetilsilil)etinil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid (3.43 g, 15.9 mmol) je mešan u THF (100 mL) sa [(45)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hloridom (3.39 g, 15 mmol) i sve je ohlađeno u ledenoj slanoj banji (temperatura oko - 10° C).N-Etildiizopropilamin (5.13 mL, 30 mmol) u THF (100 mL) je dodan kap po kap tokom 2 h, a mešavina je mešana tokom dodatnih 2 h. Reakciona mešavina je oprana sa vodom, vodeni sloj je ekstrahovan u EtOAc (2), organske faze su kombinovane, oprane sa 2 M HC1 (2), dodan je zasićen bikarbonatni rastvor (2), a nakon toga i slani rastvor, sve je osušeno (natrijum sulfat) i ispareno sa ciljem nastajanja grubog produkta (5.06 g). Produkt je bio korišćen bez dodatnog purifikovanja. <!>H NMR (DMSO-fifc) 6 10.74 (IH, s), 8.01 (IH, s), 6.13 (IH, kvintet), 3.75 (2H, d), 3.44 (2H, dd), 3.23 (2H, t), 2.18 - 2.28 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.32 (9H, s).

APCI-MS m/z: 370 [MH<+>].

d) 4- r( Trimetilsilil) etinil]- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin hidrohlorid

[0082]tert-Butil44(trimetilsilil)etinil]-3,6-dihidropiridin-l(2//)-karboksilat (2.75 g, 9.8 mmol) je mešan u metanolu (10 mL), a potom je dodan acetil hlorid (2.1 mL, 29.2 mmol) kap po kap. Temperatura je podignuta od 18° C na 30° C tokom dodavanja, a mešavina je držana na 40° C sve do iscrpljivanja startnog materijala uz pomoć tlc. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, dodan je EtOAc (15 mL), a tvrda materija je filtrirana sa ciljem nastajanja bele tvrde materije (1.6 g). 'H NMR (DMSO-4) 5 9.46 (2H, s), 6.09 (IH, kvintet), 3.60 (2H, dd), 3.13 (2H, t), 2.35 (2H, td), 0.17 (8H, s).

APCI-MS m/z: 180 [MH+].

e) / ert- Butil 4-[( trimetilsili0etinil1 - 3, 6- dihidropiridin- 1 ( 2HVkarboksilat

[0083]Pripremljen od JV-Boc-piperidin-4-on kao u WO 96/05200.

'H NMR (CDC13) 5 6.05 (IH, s), 3.94 (2H, dd), 3.47 (2H, t), 2.23 (2H, dq), 1.45 (10H, s), 0.15 (8H, s).

[0084]GCMS-MS m/z: 223 [M-55].

f) [ f4S)- 4- Metžl- 2, 5- dioksoimidazolidin- 4- il] metansulfonil hlorid

[0085]Pripremljen u skladu sa metodima opisanima u sledećim publikacijama: Mosher, J., J.

Org. Chem. 1958. 23, 1257; Griffith, O., J. Biol. Chem. 1983. 258, (3), 1591; i WO 02/074767.

Primer 2

( SSVS- Metil- S- C { 14- { r2- fmetiltio) pirimidin- 5- il1etinil} - 3. 6- dihidropiridin- 1 f 2HV

il] sulfonil} metilMmidazolidin- 2. 4- dion

[0086]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno uz pomoć opšteg metoda opisanog od Nishihara et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 1780-1787. U rastvor 2-(metiltio)-5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidina (0.55 g, 2.47 mmol) i l-{[(4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il)metil]sulfonil}-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il trifluorometansulfonata (0.94 g, 2.22 mmol) u DMF (5 mL) su dodani Cul (10 mol %) i PdCl2(PPh3)2(5 mol %), a mešavina je grejana do 85° C tokom 6 h. Mešavina je razdeljena među EtOAc (20 mL) i vode (10 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa slanim rastvorom, vodom i koncentrisani u smeđe ulje (1.6 g). Jedinjenje iz naslova je dobiveno kao tvrda materija (10 mg) nakon purifikovanja uz pomoć preparativne HPLC (uz korišćenje Xterra-Prep-MS-C18 (50 x 19) kolone sa 12 min gradijenta 5-35% of acetonitrila u vodi sa 0.06% NH3). 'H-NMR (DMSO-</đ): 8 10.75 (IH, s); 8.73 (2H, s); 8.02 (IH, s); 6.29 (IH, m); 3.84 (2H, m); 3.48 (2H, q); 3.30 (2H, m); 2.53 (3H, s); 2.38 (2H, m); 1.33 (3H, s).

APCI-MS m/z: 422 [MH<*>].

a) 5- Bromo- 2-( metiltio) pirimidin

[0087]Jedinjenje iz podnaslova je pripremljeno u skladu sa metodom od Takahashi et al.,

Chem. Pharm. Buli., 1958, 6, 334-337. U rastvor 5-bromo-2-hloropirimidina (1.0 g, 5.2 mmol) u EtOH je dodan natrijum metantiolat (0.36 g, 5.2 mmol) na sobnoj temperaturi, a reakciona mešavina je mešana preko noći. Mešavina je podeljena među EtOAc (15 mL) im vode (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc i opran sa slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrisani sa ciljem nastajanja jedinjenja iz podnaslova u formi bele tvrde materije (1.1 g).

'H-NMR (CD3OD): 8 8.66 (2H, s); 2.54 (3H, s).

APCI-MS m/z: 204/206 1:1 [MH<+>].

b) 2-( Metiltio)- 5-[( trimetilsilil) etinillpirimidin

[0088]Jedinjenje iz podnaslova je pripremljeno u skladu sa metodom od Yamanaka et al,

Synth. Commun., 1983, 312-314. U 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin (0.60 g, 2.9 mmol) u Et3N (3 mL) je dodan DMF (0.5 mL), Cul (5 mol %) i PdCl2(PPh3)2(3 mol %). Mešavina je grejana do 95° C tokom 12 h u odabranoj tubi, a tada je podeljena među Et20 (30 mL) i vode (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa Et20, a kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, osušeni i koncentrisani sa ciljem nastajanja grubog produkta u formi smeđeg ulja. Jedinjenje je purifikovano uz pomoć fleš hromatografije koristeći gradijent od 10-60%) EtOAc u heptanu, šta daje jedinjenje iz podnaslova u formi bezbojnog ulja (0.55 g). 1 H-NMR (CDC13): 8 8.56 (2H, s); 2.58 (3H, s); 0.27 (9H, s).

APCI-MS m/z: 223 [MH<*>].

c) 1 -({[( 4SM- Metil- 2. 5- dioksoimidazolidin- 4- il1metil| sulfonilV 1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il

trifluorometansulfonat

[0089]4-{[(Trifluorometil)sulfonil]oksi}-l,2,3,6-tetrahidropiridinijum hlorid je reagovao sa [(4S)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hloridom (Primer lf) na isti način kao i u Primeru lc.

'H NMR (DMSO-</6) 5 10.77 (IH, s), 8.04 (IH, d), 6.10 (IH, t), 3.88 (2H, q), 3.36 - 3.58 (4H, m), 2.50 - 2.56 (2H, m), 1.32 (3H, s).

APCI-MS m/z: 422 [MH<+>].

d) 4-|[( TrifluorometiDsulfonilloksi}- l, 2, 3, 6- tetrahidropiridiniium hlorid

[0090]tert-Butil4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (3.77

g, 11.4 mmol) je pomešan sa THF (15 mL) i koncentrisanom hlorovodoničnom kiselinom (15 mL). Nakon 1 h, mešavina je isparena i osušena uz pomoć azeotropnog isparavanja sa toluenom i metanolom sa ciljem nastajanja bež tvrde materije (88 %) koja može da se koristi bez dodatnog purifikovanja.

'HNMR (CDC13) 6 9.72 (2H, s), 6.22 (IH, s), 3.75 (2H, q), 3.30 (2H, t), 2.65 (2H, td). APCI-MS m/z: 232 [MH<+>].

e)fert- Butil 4- {[ ftrifluorometiDsulfonil] oksi} - 3, 6- dihidropiridin- 1( 2H)- karboksilat

[0091]Rastvor iV-boc-piperidin-4-on (10.14 g, 50 mmol) u THF (80 mL) je dodan u ohlađen

rastvor (-78° C) 2 M LDA u THF (30 mL, 60 mmol, 1.2 eq.) i THF (80 mL) tokom približno 30 min. Nakon mešanja tokom dodatnih 10 min, dodan je rastvor l,l,l-trifluoro-7V-fenil-jV-[(trifluorometil)sulfonil]metansulfonamida (20 g, 56 mmol, 1.1 eq.) u THF (80 mL), a mešavina je ostavljena da se greje na sobnoj temperaturi. Rastvor je opran sa vodom, vodeni sloj je opran sa EtOAc (x2), organske faze su kombinovane i oprane sa zasićenim amonijum hloridnim rastvorom, slanim rastvorom, osušene (natrijum sulfat) i isparene. Ostatak je filtriran kroz prirodnu Aluminu (200 g) uz eluciju sa n-heptanom, a nakon toga sa n-heptan/EtOAc 9:1. Nakon isparavanja, 'H-NMR je pokazao neke trifletovane agense još uvek

prisutne, ali grubi produkt je bio korišćen bez dodatnog purifikovanja. Prinos (13.17 g, 79.5%). (Wustrow, D. J., Svnthesis, 1991, 993-995).

<*>H NMR (CDC13) 5 5.77 (IH, s), 4.05 (2H, q), 3.64 (2H, t), 2.45 (2H, kvintet), 1.48 (9H, s). GCMS-MS m/z: 274 [M-57].

Primer 3

( 5^- 5- Metil- 5-({ r4-( r2-( trifluorometinpirimidin- 5- inetiniU- 3, 6- dihidropiridin- ir2//)-il] sulfonil) metil") imidazolidin- 2, 4- dion

[0092]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno sa prinosom od 48%) iz 2-(trifluorometil)-5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidina uz pomoć istog metoda kao šta je opisano u Primeru 2. Bela tvrda materija iz 95% EtOH, dekomp. 240-245° C.

<!>H NMR (DMSO-t/e) 8 10.8 (IH, br s), 9.16 (2H, s), 8.05 (IH, s), 6.42 (IH, m), 3.88 (2H, m), 3.56 (IH, d), 3.42 (IH, d), 3.32 (2H, m), 2.41 (2H, m) i 1.33 (3H, s). APCI-MS m/z: 444

[MH<+>].

a) 2-( Trifluorometil")- 5-[( trimetilsilinetininpirimidin

[0093]2-(Trifluorometil)pirimidin-5-il trifluorometansulfonat (0.45 g, 1.5 mmol) i suvi

trietilamin (1.0 mL) su pomešani u sudu sa poklopcem sa navojem. Rastvor je pročišćen sa suvim argonom tokom 10 min. Dodani su trimetilsililaketilen (0.43 mL, 3.0 mmol), fino zrnati Cul (0.010 g, 0.05 mmol) i PdCl2(PPh3)2(0.020 g, 0.030 mmol). Sud je bio zatvoren i grejan u aluminijumskom bloku na 80° C. Nakon mešanja tokom 5 h, jedinjenja koja isparavaju su isparena na sobnoj temperaturi (produkt sublimira na 35-40° C/10 mbar). Ostatak iz bloka je rastvoren u EtOAc (20 mL) i koncentrisan sa silikom (oko 5 do 10 g) do suvoće. Fleš hromatografija na silici sa EtOAc/heptanom (1:30) dala je 2-(trifluorometil)-5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidin u formi bele tvrde materije (0.35 g, 95%), t.t. 75.5-76.0° C.

'H NMR (CDCI3) 8 8.90 (2H, s) i 0.30 (9H, s).

APCI-MS m/z: 245 [MH<+>].

b) 2-( Trifluorometil) pirimidin- 5- il trifluorometansulfonat

[0094]Triflik anhidrid (1.01 mL, 6.0 mmol) je dodan kap po kap u mešanu mešavinu 2-(trifluorometil)pirimidin-5-ol (pripremljen u skladu sa US Patentom 4,558,039) (0.82 g, 5.0 mmol), toluena (10 mL) i vodenog trikalijum fosfata (30% po težini, 10 mL) na temperaturi ledene banje (Frantz et al., Organic Letters, 2002, 4(26), 4717-4718). Kada je dodavanje završeno, ledena banja je odstranjena, a rastvor je mešan na ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min. Bistre faze su odvojene, a organski sloj je opran sa vodom, a tada sa slanim rastvorom. Sušenje organske faze preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriranje i koncentrisanje uz pomoć rotacionog isparavanja na sobnoj temperaturi daje 2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il trifluorometansulfonat u formi bezbojnog ulja (1.38 g, 93%). t.k. 75-77° C (10 mbar).

'H NMR (CDC13) 5 8.90 (2H, s).

Primer 4

( 5. S^- 5- Metil- 5-(( r4- r( 2- metilpirimidin- 5- inetinill- 3, 6- dihidropiridin- l( 2//)-il] sulfonillmetiDimidazolidin- 2, 4- dion

[0095]ter/-Butil 4-[(2-metilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat je tretiran sa TFA u EtOH,a nakon završetka reakcije rastvarač je isparen, a mešavina je osušena smrzavanjem. Ostatak je rastvoren u DMF (1.5 mL), a mešavina je ohlađena do 4° C. Dodan je N-etildiizopropilamin (2.2 eq.), a mešavina je mešana tokom 20 min pre dodavanja [(4S)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-4-il]metansulfonil hlorida (Primer lf) (1.1 eq.) u DMF (1 mL). Mešavina je mešana tokom 10 min na 4° C, a tada je mešana tokom dodatnih 2 h na sobnoj temperaturi pre isparavanja rastvarača. Produkt je purifikovan uz pomoć preparativne HPLC sa ciljem nastanka jedinjenja iz naslova (0.022 g, 30%). 'H NMR (DMSO-40; 10.75 (IH, s); 8.80 (2H, s); 8.02 (IH, s); 7.80 (IH, m); 7.32 (IH, d, J = 8.1 Hz); 6.24 (IH, s); 3.81 (2H, d, J = 3.2 Hz); 3.34 - 3.21 (2H, m); 3.30 (3H, s); 2.75 (2H, q, J = 20.8 Hz); 2.34 (2H, m); 1.29 (3H, s); 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).

APCI-MS m/z: 390 [MH+].

a) 2- Metil- 5-[( trimetilsilil) etinil] pirimidin

[0096]5-Bromo-2-metil-pirimidin (pripremljen u skladu sa UK patentnom aplikacijom GB 2

157 288) (0.2 g, 1.16 mmol), (trimetilsilil)acetilen (164 PL, 1.3 mmol), Cul (0.022 g, 0.116

mmol) i PdCl2(PPh3)2(0.082 g, 0.116 mmol) u Et3N (2 mL) i THF (2 mL) su mešani na 80° C tokom 4 h. Nakon hlađenja, rastvarači su odstranjeni pod vakumom, a ostatak je podvrgnut hromatografiji sa ciljem nastajanja jedinjenja iz podnaslova (0.16 g, 50%). APCI-MS m/z: 191 [MH<+>].

b) tert- Butil 4-[( 2- metilpirimidin- 5- il) etinil1- 316- dihidropiridin- l( 2H)- karboksilat

[0097]U rastvor CuCI (1 mg, 0.01 mmol) i PdCl2(PPh3)2(0.003 g, 0.004 mmol) u DMF (2

mL) su dodani 2-metil-5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidin (0.088 g, 0.462 mmol) i/e/7-butil4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat (Primer 2e) (0.183 g, 0.555 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana tokom 8 h na 80° C. Nakon hlađenja, mešavina je ugašena sa 1 N HC1 i ekstrahovana sa eterom (3x). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, slanim rastvorom i osušeni. Filtriranje i isparavanje je dalo smeđe ulje, koje je purifikovano na HPLC sa ciljem nastajanja jedinjenja iz podnaslova (0.062 g, 45%).

APCI-MS m/z: 300 [MH<+>].

Primer 5

( 5^- 5-({ r4-[( 2- Etilpirimidin- 5- inetinill- 3, 6- dihidropiridin- l( 2iy)- il1sulfoniUmetin- 5-

metilimidazolidin- 2, 4- dion trifluoroacetat

[0098]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na isti način kao šta je opisano u Primeru 4. 5-bromo-2-etil-pirimidin, startni materijal, je pripremljen uz pomoć metodologije iz GB 2 157 288. <l>UNMR (DMSO-tf6); 10.75 (IH, s); 8.82 (2H, s); 8.05 (IH, s); 6.24 (IH, s); 3.81 (2H, d, J = 3.2 Hz); 3.34 - 3.21 (2H, m); 3.30 (3H, s); 2.92 (2H, q, J = 17.8 Hz); 2.75 (2H, q, J = 20.8 Hz); 2.34 (2H, m); 1.26 (3H, t, J = 12.8 Hz); 1.19 (IH, s).

APCI-MS m/z: 404 [MH<+>].

Primer 6

( 5^- 5-(( r4- r( 2- Metoksipirimidin- 5- inetinin- 3, 6- dihidropiridin- l( 2//)- il1sulfonil) metil)- 5-

metilirnidazolidin- 2, 4- dion

[0099]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz 5-bromo-2-metoksipirimidina i (55)-5-{[(4-etinil-3,6-dihidropiridin-l(2//)-il)sulfonil]metil}-5-metilimidazolidin-2,4-diona na isti način kao šta je opisano u Primeru 1. <*>H NMR (DMSO-rftf): 5 10.75 (IH, s); 8.73 (2H, s); 8.04 (IH, s); 6.26 (IH, s); 3.95 (3H, s); 3.81 (2H, d, J = 3.2 Hz); 3.34-3.21 (2H, m); 3.30 (3H, s); 2.75 (2H, q, J = 20.8 Hz); 2.34 (2H, m); 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz). APCI-MS m/z: 406 [MH<+>].

Farmakološki Primer

Test za izolovanim fermentom

MMP12

[0100]Rekombinantni humani katalitički domen od MMP 12 može da se eksprimira i purifikuje kao šta je opisano u Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152. Purifikovani encim može da se koristi za monitoring inhibitora aktivnosti na način kako sledi: MMP 12 (50 ng/ml finalna koncentracija) se inkubira tokom 60 min na sobnoj temperaturi sa sintetičkim supstratom Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(10 uM) u testnom puferu (0.1 M "Tris-HCl" (zaštićeno ime proizvoda) pufer, pH 7.3 koji sadrži 0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl i 0.05% (w/v) "Brij 35" (zaštićeno ime proizvoda) deterdžent) u prisutnosti (10 koncentracija) ili odsutnosti inhibitora. Aktivnost se određuje uz pomoć merenja fluorescencije na Xex 320 nm i Xem 405 nm. Procenat inhibicije se izračunava kako sledi: %Inhibicije je jednak [Fluorescencijap/ttjmhmtor-Fluorescencija^,«//,,,,] podeljeno sa

[Fluorescencijam/n^MA/Ator-Fluorescencijama/na].

MMP8

[0101]Purifikovani pro-MMP8 je nabavljen kod Calbiochem. Encim (at 10 ug/ml) je aktivisan uz pomoć p-amino-fenil-merkurnog acetata (APMA) pri 1 mM tokom 2.5 h, 35° C. Aktivisani encim može da se koristi za monitoring inhibitora aktivnosti kako sledi: MMP8

(200 ng/ml finalna koncentracija) je inkubiran tokom 90 min na 35° C (80% H2O) sa sintetičkim supstratom Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(12.5 uM) u testnom puferu (0.1 M "Tris-HCl" (zaštićeno ime proizvoda) pufer, pH 7.5 koji sadrži 0.1 M NaCl, 30 mM CaCl2, 0.040 mM ZnCl i 0.05% (w/v) "Brij 35" (zaštićeno ime proizvoda) deterdžent) u prisutnosti (10 koncentracija) ili odsutnosti inhibitora. Aktivnost je određena uz pomoć merenja fluorescencije kod Xex 320 nm i Xem 405 nm. Procenat inhibicije je izračunat kako sledi: % Inhibicije je jednak [Fluorescencija^inhmtor- FluorescencijapoWrf(„a] podeljeno sa[Fluorescencija«,/,,,« inhibitor"Fluorescencija^^,,,«,] •

MMP9

[0102] Rekombinantni humani katalitički domen MMP9 je eksprimiran i purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije sa Zn helatom, a nakon toga sa afinitetnom hromatografskom kolonom sa hidroksamatom. Encim može da se koristi za monitoring inhibitora aktivnosti kako sledi: MMP9 (5 ng/ml finalna koncentracija) je inkubiran tokom 30 min na sobnoj temperaturi sa sintetičkim supstratom Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(5 uM) u testnom puferu (0.1 M "Tris-HCl" (zaštićeno ime proizvoda) pufer, pH 7.3 koji sadrži 0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl i 0.05% (w/v) "Brij 35" (zaštićeno ime proizvoda) deterdžent) u prisutnosti (10 koncentracija) ili odsutnosti inhibitora. Aktivnost se određuje uz pomoć merenja fluorescencije kodX<q>x320 nm i Xem 405 nm. Procenat inhibicije se izračunava kako sledi: % Inhibicije je jednak [Fluorescencijap/„sinhibitor-Fluorescencijapoza«i,w]podeljeno sa[Fluorescencijam/„„s,„/„w/or- Fluorescencijapozflrf(„a].

MMP14

[0103] Rekombinantni humani katalitički domen MMP 14 može da se eksprimira i purifikuje kako je opisano u Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20, 152. Purifikovani fermenat može da se koristi za monitoring inhibitora aktivnosti kako sledi: MMP 14 (10 ng/ml finalna koncentracija) je inkubira tokom 60 min na sobnoj temperaturi sa sintetičkim supstratom Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(10 uM) u testnom puferu

(0.1 M "Tris-HCl" (zaštićeno ime proizvoda) pufer, pH 7.5 koji sadrži 0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl i 0.05% (vv/v) "Brij 35" (zaštićeno ime proizvoda) deterdžent) u prisutnosti (5 koncentracija) ili odsutnosti inhibitora. Aktivnost se određuje uz pomoć merenja fluorescencije kod Xex 320 nm i Xem 405 nm. Procenat inhibicije se izračunava kako sledi: % Inhibicije je jednak

[Fluorescencija^/«, ,„/,,Wtor- Fluorescencija^«,«/,™] podeljeno sa [Fluorescencija,«,,,«inMbltor -Fluorescencij apozai//„a].

[0104] Protokol za testiranje drugih metaloproteaza matriksa, uključujući MMP9, uz pomoć eksprimiranog i purifikovanog pro MMP je opisan, na primer, od strane C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett, 296(3), 263-266.

MMP19

[0105] Rekombinantni humani katalitički domen MMP 19 može da se eksprimira i purifikuje kako je opisano u Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. Purifikovani fermenat može da se koristi za monitoring inhibitora aktivnosti kako sledi: MMP19 (40 ng/ml finalna koncentracija) je inkubiran tokom 120 min na 35° C sa sintetičkim supstratom Mca-Pro-Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg-NH2(5 uM) u testnom puferu (0.1 M "Tris-HCl" (zaštićeno ime proizvoda) pufer, pH 7.3 koji sadrži 0.1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0.020 mM ZnCl i 0.05% (\v/v) "Brij 35" (zaštićeno ime proizvoda) deterdžent) u prisutnosti (5 koncentracija) ili odsutnosti inhibitora. Aktivnost se određuje uz pomoć merenja fluorescencije kodXqx320 nm i lem 405 nm. Procenat inhibicije se izračunava kako sledi: % Inhibicije je jednak

[Fluorescencija,/«,/»/»«*>,• - Fluorescencija^*,,«,] podeljeno sa[Fluorescencij Zminus inhibitor -Fluorescencijap{,z<tt/,„a].

Vezanje belančevina

[0106] Vezanje belančevina iz plazme je određeno uz pomoć ultrafiltracije u automatskom testu sa formatom sa 96 rupica. Tokom svakog testa, vezanje belančevina iz plazme referentnog jedinjenja (budesonid) je praćeno paralelno. Testna jedinjenja (10 mM rastvorena u DMSO) su dodavana u plazmu u konačnu koncentraciju od 10 uM i sve je ekvilibrisano na sobnu temperaturu tokom 10 min. 350 uL iz plazme je transferovan u ultrafiltracionu pločicu, Microcon-96 (10 kDa izrez, Millipore). Ultrafiltraciona pločica je centrifugovana na 3000 G tokom 70 min na sobnoj temperaturi. Nakon centrifugovanja, koncentracija jedinjenja u dobivenoj plazminoj vodi (nevezana frakcija) je određena uz pomoć LCMS/MS uz upotrebu kalibracionu krivu sa 3 tačke i sve je upoređeno sa koncentracijom originalne plazme.

[0107]Analize su provedene uz upotrebu hromatografskog sistema sa gradijentom sa sirćetnom kiselinom/acetonitrilom kao mobilne faze. Detekcija je provedena uz upotrebu trostrukog kvadripolnog masenog spektrometra, API3000 ili API4000, od Applied Biosvstems, sa interfejsom elektrospreja.

Protokol za određivanje rastvorivosti

[0108]Rastvorivost testnih jedinjenja u 0.1 M fosfatnom puferu, pH 7.4, je određena kako sledi:

[0109]Testno jedinjenje (1 mg) je izvagano u 2 mL staklenom sudu sa poklopcem za navijanje, a nakon toga je dodan 0.1M fosfatni pufer pH 7.4. (1.00 mL). Sud sa primerkom je tada sonifikovan tokom oko 10 min, a tada postavljen na napravu za protresanje preko noći na 20° C. Sadržaj suda sa primerkom je tada filtriran kroz Millipore Millex-LH 0.45 um filter u novi 2 mL stakleni sud sa ciljem nastanka bistrog rastvora. Bistri rastvor (40 uL) je transferovan u novi 2 mL stakleni sud i razređen sa 0.1 M fosfatnog pufera, pH 7.4 (960 uL).

[0110]Standardna kalibraciona kriva za svako posebno testno jedinjenje je utvrđena uz pomoć rastvora poznatih koncentracija. Ovi rastvori poznatih koncentracija su normalno odabrani da poseduju koncentracije od~10 (ig/mL i~50 ng/mL. Isti su pripremljeni uz pomoć rastvaranja poznate količine jedinjenja u 99.5% etanolu (500 uL), a tada su soniflkovane tokom jedne minute ako je potrebno. Ukoliko jedinjenje nije bilo potpuno rastvoreno, dodan je DMSO (500 uL),a mešavina je sonifikovana tokom dodatne minute. Nastao rastvor je tada razređen u odgovarajući volumen sa mešavinom acetonitrila/100 mM amonijum acetata pH 5.5 20-50/80-50. Ukoliko je potrebno, dodatan, razređeni, standardni rastvor je bio pripremljen uz pomoć razredivanja.

[0111]Rastvori testnih jedinjenja i standardni rastvori su tada analizirani uz pomoć HPLC sa UV-detekcijom uz upotrebu sledećih parametara pa je rastvorivosti testnog jedinjenja u 0.1 M fosfatnom puferu bila na taj način određena:

Protokolza određivanje LogD

[0112]Log D vrednosti na pH 7.4 su određene uz upotrebu metoda suda koji se potresa. Prikladna mala količina testnog jedinjenja je postavljena u 2 mL stakleni sud sa poklopcem sa navojem na sobnoj temperaturi pa je dodano 600 uL of 1-oktanola (zasićenog sa 10 mM fosfatnim puferom pH 7.4). Sud je tada sonifikovan tokom jedne minute sa ciljem potpunog rastvaranja jedinjenja. Tada je dodano 600 uL 10 mM fosfatnog pufera pH 7.4 (zasićenog sa 1-oktanolom), a tada je sud bio potresan tokom 4 min sa ciljem mešanja faza. Obe faze su tada bile odvojene uz pomoć centrifugovanja primerka na 1000 g tokom 10 min na sobnoj temperaturi. Konačno, odvojene vodena i organska faza su analizirane u duplikatu uz pomoć HPLC uz upotrebu sledećih uslova:

[0113]Vrednost log D pH 7.4 je automatski izračunata (vidi jednačinu ispod) uz pomoć Excel lista nakon ručnog unosa površine pika za jedinjenje, a koja površina je dobivena iz ATLAS sistema za obradu hromatograskih podataka. Izračunavanje log D pH 7.4 uz pomoć jednačine:

[0114]Sledeća tabela pokazuje podatke za reprezentativni izbor jedinjenja iz ovoga pronalaska i izabrana jedinjenja iz WO 02/074767.

Claims (14)

1. Jedinjenje sa formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time,da R<1>predstavlja Cl do 2 alkil, ciklopropil, OCH3, SCH3ili OCF3; a pomenuta alkilna ili ciklopropilna grupa ponekad može da bude dodatno supstituisana sa jednim ili više fluoro atoma; i R predstavlja Cl do 3 alkil.

2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1,naznačeno time,da R<1>predstavlja Cl do 2 alkil ili ciklopropil; a pomenuta alkilna ili ciklopropilna grupa ponekad može da bude dodatno supstituisana sa jednim ili više fluoro atoma.

3. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 2,naznačeno time,da R<1>predstavlja Cl do 2 alkil ponekad dodatno supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma.

4. Jedinjenje u skladu sa Zahtevom 3,naznačeno time,da R<1>predstavlja CF3.

5. Jedinjenje u skladu sa Zahtevom 2,naznačeno time,da R<1>predstavlja ciklopropil.

6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5,naznačeno time,da R<2>predstavlja metil ili etil.

7. Jedinjenje u skladu sa Zahtevom 6,naznačeno time,da R predstavlja metil.

8. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1,naznačeno time,da je izabrano iz grupe koja se sastoji od:( 5S)- 5-({[4-[(2-ciklopropilpirimidin-5-il)etinil]-3,6-dihidropiridin-1 ( 2H)-il]sulfonil}metil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

9. Proces za preparaciju jedinjenja sa formulom (I), kao šta je definisano u zahtevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,naznačen time,da obuhvata: a) reakciju jedinjenja sa formulom (II) gde R 2 j• e kao staje definisano u formuli (I), a L 1 predstavlja izlaznu grupu, sa jedinjenjem sa formulom (III) (ili njegove soli) gde R<1>je kao šta je definisano u formuli (I); ili b) reakciju jedinjenja sa formulom (X) gde R je kao šta je definisano u formuli (I), R je H ili prikladna zaštitna grupa, a X je izlazna grupa poput halida ili trifiata; sa acetilenskim jedinjenjem sa formulom (IX) gde R<1>je kao šta je definisano u formuli (I); ili c) reakcija jedinjenja sa formulom (XI) gde R predstavlja H ili trimetilsilil, R<2>je kao šta je definisano u formuli (I), a R<3>predstavlja H ili prikladnu zaštitnu grupu; sa aril halidom ili triflatom sa formulom (VI) gde R<1>je kao šta je definisano u formuli (I), a X predstavlja halid ili triflat; a ponekad se nakon toga formira njegova farmaceutski prihvatljiva so.

10. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,da obuhvata jedinjenje sa formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 8, u asocijaciji sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom.

11. Proces za preparaciju farmaceutske kompozicije, kao šta se zahteva u zahtevu 10,naznačen time,da obuhvata mešanje jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 8, sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razređivačem ili kerijerom.

12. Jedinjenje sa formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 8,naznačeno time,da se koristi u terapiji.

13. Upotreba jedinjenja sa formulom (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 do 8,naznačena time,da se jedinjenje upotrebljava u proizvodnji leka za upotrebu u tretmanu obstruktivne bolesti dišnih puteva.

14. Upotreba u skladu sa zahtevom 13,naznačena time,daje obstruktivna bolest dišnih puteva astma ili hronična obstruktivna plućna bolest.