RS51316B - Nova upotreba (r)-(-)-2-/5-(4-fluorofenil)-3- piridilmetilaminometil/-hromana i njegovih fiziološki prihvatljivih soli - Google Patents

Nova upotreba (r)-(-)-2-/5-(4-fluorofenil)-3- piridilmetilaminometil/-hromana i njegovih fiziološki prihvatljivih soli

Info

Publication number
RS51316B
RS51316B YUP-674/02A YUP67402A RS51316B RS 51316 B RS51316 B RS 51316B YU P67402 A YUP67402 A YU P67402A RS 51316 B RS51316 B RS 51316B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluorophenyl
parkinson
chroman
physiologically acceptable
treatment
Prior art date
Application number
YUP-674/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Bartoszyk
Hermann Russ
Christoph Seyfried
Frank Weber
Original Assignee
Merck Patent Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh. filed Critical Merck Patent Gmbh.
Publication of YU67402A publication Critical patent/YU67402A/sh
Publication of RS51316B publication Critical patent/RS51316B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja.Prijava sadrži još 15 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja i/ili za proizvodnju medikamenta za lečenje od štetnih efekata anti-
Parkinsonovih lekova u ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja i/ili za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) izazvanih neurolepticima.
STANJE TEHNIKE
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman, njegove fiziološki prihvatljive soli (US 5,767,132, kolona 9, linije 6 do 32) i postupak (US
5,767,132, Primer 19) kojim on/one mogu biti pripremljeni su poznati iz U.S.
Patenta 5,767,132. Jedinjenje na koje se poziva opisano je u patentu kao kombinovani selektivni dopamin D2receptor antagonist i 5-HTiAreceptor agonist. Prema tome, otkrivena je upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometilj-hromana i njegovih fiziološki prihvatljivih kiselih dodataka solima za proizvodnju medikamenta za profilaksu i posledice cerebralnog infarkta (apoplexia cerebri) kao što je moždani udar i cerebralna ishemija, za profilaksu i kontrolu cerebralnih poremećaja, na primer migrene, posebno u gerijatriji na način sličan određenim ergot alkaloidima, za lečenje stanja anksioznosti, tenzije i depresije, seksualnh disfunkcija izazvanih od strane centralnog nervnog sistema, za poremećaje sna ili asimilacije hrane ili za lečenje psihoza (šizofrenija).
Dodatno, oni su pogodni za eliminaciju kognitivnih nedostataka, da unaprede sposobnosti učenja i memorije i da leče Alchajmerovu bolest. Oni dalje mogu biti upotrebljeni za tretiranje propratnih efekata u lečenju hipertenzije, u endokrinologiji i ginekologiji, na primer za lečenje akromegalije, hipogonadizma, sekundarne amenoreje, predmenstrualnog sindroma ili neželjenog porodiljskog lučenja mleka.
Pronalazak ima predmet da utvrdi nove upotrebe (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometilj-hromana i njegovih fiziološki prihvatljivih soli.
OPIS PRONALASKA
Ovim je otkriveno da (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman i njegove fiziološki prihvatljive soli imaju značajno bolje farmaceutske osobine nego jedinjenja poznata ranije u struci.
Otkriveno je da (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman ili fiziološki prihvatljive soli takođe imaju terapeutsko dejstvo na ekstrapiramidalne poremećaje kretanja kao što su idiopatska Parkinsonova bolest, Parkinsonovi sindromi, diskinetički, horeatični ili distonični sindromi, tremor, Gilles de Torette-
ov sindrom, balizam, mioklonus, sindrom nemirnih nogu ili Wilson-ova bolest kao i ekstrapiramidalni motorički poremećaji [srodni ekstrapiramidalnim simptomima (EPS)] izazvani neurolepticima.
Dodatno, otkriveno je da (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman ili fiziološki prihvatljive soli imaju terapeutsko dejstvo na štetne efekte lekova za Parkinsonove bolesti kod ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja, posebno na dopaminomimetičke štetne efekte lekova za Parkinsonove bolesti kod idiopatske Parkinsonove bolesti ili Parkinsonovih sindroma.
Dalje je otkriveno da (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman
ili fiziološki prihvatljive soli pokazuju ekstremno nisku odgovornost za izazivanje ^ ekstrapiramidalnih propratnih efekata. Ekstrapiramidalni motorički propratni efekti, na primer, kod nagrizajućih su izmereni sposobnošću leka da izazove katalepsiju. Katalepsija je definisana kao stanje gde životinja produžava ostanak u nenormalnom (nefiziološkom "nekomfornom") položaju za duže vreme (na primer M.E. Stanlev i S.C. Glick, Neuropharmacologv, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers i P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Tako, ukoliko se šapa pacova stavi na uzdignuti nivo, na primer na platformu uzdignutu 3 cm iznad nivoa tla, normalni pacov odmah povlači šapu sa platforme na nivo tla. Kataleptični pacov ostaje u ovom neprirodnom položaju čak nekoliko minuta.
lako (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman ili fiziološki prihvatljive soli imaju dopamin antagonistični mehanizam dejstva za koji je poznato da izaziva ekstrapiramidalne motorne propratne efekte (C.J.E. Hiemegeers i P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216), neočekivano (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman ne izaziva bilo koju katalepsiju
kod pacova u dozama do 500 puta većim upoređeno sa dozama sa dejstvom na životinjske modele indikativnim za ranije pomenute terapeutske indikacije.
Korisna dejstva na ekstrapiramidalni motorični sistem su ranije otkrivena za druge lekove sa 5-HTiAagonističnim dejstvom. Buspiron na primer, koji je po prirodi anksiolitski lek, pokazuje blage anti-diskinetičke osobine kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću (B. Kleedorferet al., J Neurol Neurosurg. Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). Glavni mehanizam dejstva je očigledno putem stimulacije 5-HT-|Areceptrora raphe nigral i raphe striatal putanja. Suprotno buspironu, (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman
i od njega fiziološki prihvatljive soli su daleko (30 puta) više potentni agonisti na 5-HTiareceptoru sa IC50od 1 nmol/L (IC50buspirona: 30 nmol/L).
Dalje, (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman i od njega fiziološki prihvatljive soli prikazuju D2antagonizam pod povećanim dozama koji predstavlja dodatnu prednost u poređenju sa konvencionalnim 5-HT1A
agonistima kao što je buspiron. Na jednoj strani, D2antagonizam smanjuje rizik psihotičnih reakcija izazvanih stimulacijom serotonin receptora, a na drugoj strani, naglašava indirektno Diosobine koadministriranog ne selektivnog D1/D2agonist l-dopa. Poznato je da je još selektivnija stimulacija Direceptora korisna za lečenje diskinezija kod Parkinsonove bolesti (PJ. Blanchet et al., J Neural Transm, 1995, 45 (Suppl.): 103-112). Zbog toga oba, 5HT1A
agonistične i D2antagonistične osobine (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometilj-hromana ili njegove ««<
fiziološki prihvatljive soli, doprinose korisnim dejstvima na ekstrapiramidalni motorični sistem.
Farmakološki profil (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana i njegovih fiziološki prihvatljivih soli se dalje karakteriše visokim afinitetom na dopamin D3receptor. D3receptor je očigledno umešan u patogenezu diskinezije. Tako je dovođenje u vezu između genetičkog polimorfizma dopamina D3 receptora i upravljanja razvojem zakasnele diskinezije nedavno objavljeno (Segmann et al. 1999, Mol-Psychiatry 4: 247). Dodatno, postoji očigledno povećana gustina D3receptora kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću sa l-dopa izazvanom diskinezijom. Prema tome, interakcija (R)-(-)-2-[5-{4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili jedne od njegovih fiziološki prihvatljivih soli sa dopamin D3receptorom je dodatno važan mehanizam koji vodi korisnim efektima za ekstrapiramidalni sistem, posebno kod lečenja diskinezije.
Atipični neuroleptični klozapin je zahvaljujući ekstrapiramidalnim efektima - ali ne zahvaljujući strukturi ili propratnim efektima - podudaran sa (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromanom ili od njega fiziološki prihvatlivom soli posebno u obimu antikataleptičkih osobina. Skorašnja proučavanja daju podatke da klozapin poboljšava diskinezije kod Parkinsonove bolesti (F. Perelli et al., Acta Neurol Scan, 1998, 97: 295-299; P. Pollak et al., Lancet, 1999, 353: 2041-2041). Pored toga, poznato je da klozapin ima druga različita korisna dejstva na ekstrapiramidalne poremećaje kretanja, kao kod zakasnele diskinezije, tremora, Huntington-ove bolesti, Tourette-ovog sindroma, akatisije i dopaminomimetičkih psihoza (C. Pfeiffer i M. L. VVagner,
Am J Hosp Pharm, 1994, 51: 3047-3053). (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometilj-hroman ili fiziološki prihvatljiva so poboljšavaju ove vrste poremećaja kretanja čak i bez nošenja rizika fatalnih propratnih efekata klozapina kao što su agranulocitoza i akutni nefritis (J. Alvir et al., N Engl J
Med, 1993, 329: 162-167; T. J. Elias et al., Lancet, 1999, 354: 1180-1181).
Prema tome ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili od njega fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja. Pretpostavljena so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman hidrohlorid.
Prema tome, pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju medikamenta
za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja u kojoj farmaceutski prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman hidrohlorid.
Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koji sadrži bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili jedne od njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja.
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman ili fiziološki prihvatljiva so, korisni za lečenje ekstrpiramidalnih poremećaja kretanja, posebno za lečenje idiopatske Parkinsonove bolesti, Parkinsonovih sindroma, diskinetičkih, horeatičnih ili distoničnih sindroma, ekstrapiramidalnih motoričnih štetnih efekata neuroleptika, tremora, Gilles de la Tourette-ovog sindroma, balizma, mioklonusa, sindroma nemirnih nogu ili Wilson-ove bolesti i/ili korisni za lečenje štetnih efekata kod idiopatske Parkinsonove bolesti ili Parkinsonovih sindroma uključujući medicinske sastave dole definisane, pretpostavljeno se administriraju u dozama od 0,1 do 100 mg, poželjno između otprilike 1 do 20
mg. Sastav se može administrirati jednom ili više puta na dan, na primer 2, 3 ili 4 puta na dan. Specifična doza za svakog pacijenta zavisi od svih vrsta faktora, na primer od dejstva specifično upotrebljenog jedinjenja, starosti,
telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, dijete, vremena i puta kojim se administrira, odnosa izlučivanja, kombinacije farmaceutske substance i od
ozbiljnosti posebnog poremećaja na koji se terapija odnosi. Oralna administracija je pretpostavljena, ali se takođe mogu upotrebiti parenteralni putevi administracije (na primer intravenozno ili transdermalno).
Anti Parkinson lekovi su konvencionalni lekovi kao što su l-dopa (levodopa) i I-dopa kombinovana sa benserazidom ili carbidopom, dopamin agonisti kao što su bromokriptin, apomorfin, kabergolin, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihidro-u-ergokriptin ili lizurid plus svi lekovi koji dejstvuju putem stimulacije dopamin receptora, inhibitora katehol-O-metil transferaza (COMT) kao što su entakapon ili tolkapon, inhibitori monoamin oksidaza (MAO) kao što je selegilin i antagonisti N-metil-D-aspartata (NMDA) receptori kao što su amantadin ili budipin.
Suprotni efekti navedenih anti Parkinsonovih lekova su sve vrste diskinezija, kao što su horeična, distonična, balistična i mioklonična diskinezija, kao i motorične (odgovor) fluktuacije ili psihotična stanja.
Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometilj-hrornana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje štetnih efekata lekova protiv Parkinsonove bolesti kod idiopatske Parkinsonove bolesti.
Lečenje štetnih efekata konvencionalnih lekova protiv Parkinsonove bolesti,
kako su gore definisani, utvrđeno je na životinjskom modelucynomolgusmajmuna sa Parkinsonovom bolešću u skladu sa P.J. Blanchet et al., Exp. Neuroiogv 1998; 153: 214-222. Majmuni se izlažu parkinsonizmu uzastopnim ubrizgavanjima 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Majmuni sa Parkinsonovom bolešću se hronično leče sa standardnom l-dopa terapijom u skladu sa P.J. Blanceht et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Dugoročni
tretman sa l-dopa izaziva ekstrapiramidalne motorne propratne efekte i psihotična stanja gde se oni procenjuju kvalitativno i kvantitativno Skalom nenormalnog nevoljnog kretanja (P. J. Blanchetet al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) za različite delove tela (lice, vrat, trup, svaki ud) i ocenjivanjem psihotičnih stanja putem posmatranja pažnje, reagovanja i pokretljivosti majmuna. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman svuda smanjuje horejične diskinezije i distonične diskineziju kao i psihotična stanja.
Tipična studija radi istraživanja efikasnosti jedinjenja u skladu sa pronalaskom škodljivih efekata kod Parkinsonove bolesti je opisana u sledećem. 40 pacijenata različitog pola, sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću zakomplikovanom "najvećom dozom" diskinezije, učestvuju u dvostruko povezanoj ukrštajućoj studiji. Glavni uključujući kriterijumi su Hoehn & Yahr stanje<>>2,5 (lit.: Hoehn H.M. et al, Neurology 1967; 17: 427-442), starost 40-70 godina, trajanje simptoma od najmanje 5 godina i l-dopa lečenje u trajanju od najmanje 3 godine. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman hidrohlorid ili placebo se administriraju kao dodatak konvencionalnom tretmanu Parkinsonove bolesti i održavaju se nepromenjeni tokom cele studije. Doza povezanih lekova se titrira tokom 3 nedelje u rasponu od 2,5 do 10 mg b.i.d. Onda se medication drži konstantno jednu nedelju. Pre početka titriranja i na kraju tretmana izazvanog sa l-dopa obavlja se u skladu sa P. Darnier et al.
(Movement Disord. 1999, 14 (Suppl. 1), 54-59) upotrebom video snimanja. Glavni posledica merenja protokola je nizak rezultat diskinezije tokom prvog sata u "toku" stanja posle izazivanja sa l-dopa. Prema tome, istraživač ocenjuje svaki minut ozbiljnost diskinezije (0=nema, 4=ozbiljni onesposobljavajući nevoljni pokreti) od 0 do 4 u sedam delova tela (gornji i donji udovi, lice, trup, vrat). Posle dvonedeljnog perioda iscrpljivanja dve kraja studije se ukrštaju i protokol se ponavlja. Statistička analiza niskih rezultata diskinezije prikazuje značajno kliničko poboljšanje pod tretmanom sa (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman hidrohloridom.
Pretpostavljena so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman hidrohlorid.
Prema tome pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju medikamenta za lečenje štetnih efekata lekova protiv Parkinsonove bolesti kod idiopatske Parkinsonove bolesti u kojem je farmakološki prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman hidrohlorid.
Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koji sadrži bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili jednu od njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za lečenje štetnih efekata lekova protiv Parkinsonove bolesti kod idiopatske Parkinsonove bolesti.
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometilj-hromana ili od njega fiziološki prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje idiopatske Parkinsonove bolesti.
Tipični životinjski model za idiopatsku Parkinsonovu bolest jecynomolgusmajmun sa Parkinsonovom bolešću u skladu sa P.J. Blanchet et al., Exp. Neurologv 1998; 153: 214-222. Majmuni se izlažu parkinsonizmu uzastopnim ubrizgavanjima 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Parkinsonovi simptomi su kvalitativno ocenjeni upotrebom Skale nesposobnosti Laval univerziteta (B. Gomez-Mancilla et al., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150) merenjem sledećih simptoma: držanja tela, mobilnosti, penjanja, hoda, držanja hrane, upotrebe glasovnih moći, društvene interakcije. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hroman smanjuje sve simptome Parkinsonove bolesti i povećava ukupnu aktivnost.
Tipična studija u istraživanju efikasnosti jedinjenja u skladu sa pronalaskom u lečenju idiopatske Parkinsonove bolesti opisana je u sledećem. 180 pacijenata različitog pola sa idiopatskom Parkinsonovom bolešću učestvuje u dvostruko povezanoj studiji. Glavni uključujući kriterijumi su Hoehn & Yahr stanje > 2,0 (Hoehn H.M. et al, Neurologv 1967; 17: 427-442), starost 50-80 godina, trajanje simptoma od najmanje 5 godina. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman hidrohlorid ili placebo se administriraju kao dodatak konvencionalnom tretmanu Parkinsonove bolesti i održavaju se nepromenjeni tokom cele studije. Doza povezanog medicinskog preparata se titrira tokom 3 nedelje u rasponu od 2,5 do 10 mg b.i.d. Onda se medicinski preparat čuva konstantno jednu nedelju. Pre početka titriranja, na kraju perioda titriranja i 2 ' nedelje po završetku titriranja procena se obavlja na svakom pacijentu upotrebom unifikovane Skale ocenjivanja Parkinsonove bolesti (UPDRS deo I ? w do V u skladu sa S. Fahn et al., u: Recent Developments in Parkinson's disease, vol. 2, MacMillan healt information 1987, 153-163). Ovo omogućava istovremeno otkrivanje korisnih efekata (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, posebno (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorida, na globalne motoričke funkcije, na distoniju, motoričnu fluktuaciju, i na psihozu. Dalje, efikasnost lečenja tremora je prikazana sredstvima UPDRS-a. Statistička analiza rezultata UPDRS pokazuje značajno kliničko poboljšanje pod tretmanom (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohloridom.
Pretpostavljena so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Prema tome pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju medikamenta za lečenje idiopatske Parkinsonove bolesti kod koje je fiziološki prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koji sadrži
bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-
hromana ili jednu od njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za lečenje idiopatske Parkinsonove bolesti.
Limitirajući faktor lečenja Parkinsonove bolesti sa l-dopa i/ili dopamin
agonistima je često pojava psihoze ili diskinezije i drugih motoričnih promena.
Otkriveno je da (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili njegova fiziološki prihvatljiva so, posebno (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman hidrohlorid, sada otvara mogućnost povećanja doza l-dopa i/ili dopamin agonista i/ili svih drugih lekova protiv Parkinsonove bolesti kako su gore definisani da bi se napali periodi nedovoljne pokretljivosti (faza "mirovanja") bez izazivanja gore navedenih propratnih efekata. To predstavlja potpuno novi prilaz u lečenju Parkinsonove bolesti koji vodi značajnoj koristi za pacijenta.
Tako se pronalazak odnosi na farmaceutski sastav koji se sastoji od, kao
aktivnih sastojaka (i) (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorida i (ii) l-dopa ili l-dopa kombinovanog sa benserazidom ili karbidopom, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava.
Tako se odnos respektivnih količina (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili jedne od njegovih fiziološki prihvatljivih soli i konvencionalnih lekova protiv Parkinsonove bolesti razlikuje u posledicama. Pretpostavljeno, odnos težine (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili jedne od njegovih fiziološki prihvatljivih soli prema konvencionalnim lekovima protiv Parkinsonove bolesti kreće se od 1:1 do 1:100, pretpostavljeno od 1:10 do 1:90 i još bolje od 1:40 do 1:60.
Sledeći predmet ovog pronalaska je dodatna upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili jedne od njegovih fiziološki prihvatljivih soli u kombinaciji sa bar jednim lekom protiv Parkinsonove bolesti, za pripremanje medicinske kombinacije kojom se namerava pojačati protiv Parkinsonovo dejstvo navedenih lekova protiv Parkinsonove bolesti.
U skladu sa pronalaskom, izraz "medicinska kombinacija" ima nameru da se odnosi na farmaceutski sastav kako je gore definisan, u kojem su dva aktivna sastojka ili jedinjenja osnovni sastojci istog sastava, ili na pribor koji sadrži dva odvojena sastava, prvi koji sadrži (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili jednu od njegovih fiziološki prihvatljivih soli kao jedini aktivni sastojak i drugi koji sadrži bar jedan lek protiv Parkinsonove bolesti kao aktivno jedinjenje.
Kada je medicinska kombinacija u obliku pribora, administracija dva sastava
koji čine ovaj pribor, iako se sprovode odvojeno, je istovremena za kombinovanu terapiju. Poželjno je upotrebljavati (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman u obliku hidrohlorida.
Štetni efekti lekova protiv Parkinsonove bolesti kako su gore definisani su dodatno poznati posebno kod Parkinsonovih sindroma.
Parkinsonovi sindromi su na primer višestruka sistemska atrofija (MSA), Steele-Richardson-Olszevvski sindrom (= progresivna supranuklearna oduztost), kortiko-bazalna degeneracija, olivo-ponto cerebelarna atrofija ili Shy Drager-ov sindrom.
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili njegova fiziološki prihvatljiva so su korisni za lečenje Parkinsonovih sindroma, posebno višestruke sistemske atrofije.
Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje štetnih efekata kod Parkinsonovih sindroma.
Ovaj pronalazak se dodatno odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili jednu od njegovih fiziološki prihvatljivih soli za proizvodnju medikamenta za lečenje Parkinsonovih sindroma.
Tipični životinjski model je pacov ili miš kome je prethodno dat reserpin (na
primer M.S. Starr i M. Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement.
Sect., 1994; 7: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis.
Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N. R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). Reserpin je moćno sredstvo za smanjenje monoamina i prizvodi skoro potpunu akineziju kod obe vrste. Uočljivo 24 časa posle primenjivanja, pređeni put i aktivno vreme su blizu nule kao što je izmereno konvencionalnim metrima aktivnosti. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-
hromana ili njegova fiziološki prihvatljiva so u zavisnosti od doze smanjuju akineziju, odnosno vraćaju pređeni put i aktivno vreme na otprilike nivo normalnih životinja.
Još jedan skorašnjiji životinjski model je striatonigral-ni degenerativni prilaz kod pacova u skladu sa G.K. VVenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113. Pacove primaju unilateralnu inekciju 6-hidroksidopamina u levi medijalni čeoni snop praćeno ubrizgavanjem hinolinske kiseline u ipsilateralni striatum izazivajući nigrostriatal-nu degeneraciju. Degeneracija rezultira zaokretom u ponašanju ka izazivanju sa dopaminomimeticima kao što je apomorfin ili amfetamin. Zaokret u ponašanju se meri automatskim rikorderom. Zaokret u ponašanju izazvan apomorfinom ili amfetaminom je u zavisnosti od doze antagonizovan sa (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromanom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Višestruka sistemska atrofija (MSA) je prouzrokovana širećom degeneracijom u' ekstrapiramidalnom i autonomnom nervnom sistemu koja vodi do akinetičkog Parkinsonovog sindroma sa vegetativnim uznemiravanjima. Za razliku od idiopatske Parkinsonove bolesti gustina centralnih dopamin receptora je primetno smanjena i prema tome pacijenti sa MSA loše odgovaraju na dopaminergične lekove. Pošto (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman ili njegova farmaceutski prihvatljiva so deluju predominantno preko serotonin receptora na ekstrapiramidalnom sistemu, oni su u mogućnosti da poboljšaju motoričko delovanje kod ovih pacijenata koji su inače nelečivi.
Tipična studija istraživanja efikasnosti jedinjenja u skladu sa pronalaskom kod pacijenata sa MSA obuhvata 30 pacijenata različitog pola sa trajanjem simptoma od najmanje 5 godina i značajnim umanjenjem centralnih dopamin receptora u pretraživanju pozitronskom emisionom tomografijom (PET). Dizajn studije je sličan gore opisanoj za Parkinsonovu bolest. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid ili placebo se titrira kao "dodatak" konvencionalnom tretmanu (raspon doze od 2.5 do 20 mg dva puta na dan). Pre početka titriranja i na kraju tretmana kompletna UPDRS procena se obavlja na svakom pacijentu (primarna rezultirajuća mera). Posle 2 nedelje čišćenja dve ogranka studije se ukrštaju i protokol se ponavlja. Statistička analiza UPDRS-a pokazuje značajno kliničko poboljšanje pod tretmanom sa (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohloridom.
Prema tome, pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju medikamenta za lečenje štetnih efekata lekova protiv Parkinsonove bolesti kod Parkinsonovih sindroma u kojima je farmakoliški prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman hidrohlorid.
Dodatno pronalazak se odnosi na upotrebu farmacutskog sastava koji sadrži
bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za lečenje štetnih efekata lekova<;>protiv Parkinsonove bolesti kod Parkinsonovih sindroma.
Prema tome, pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju medikamenta za lečenje Parkinsonovih sindroma kod kojih je farmakološki prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koji sadrži bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili jedne od njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za lečenje Parkinsonovih sindroma.
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometiTj-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje diskinetičkih i/ili horeatičnih sindroma.
Diskinetički i/ili horeatični sindromi su na primer Huntington-ova bolest, horeja minor ili trudnička horeja.
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili njegova fiziološki prihvatljiva so su posebno korisni za lečenje Huntington-ove bolesti.
Tipični životinjski model je sistemski model sa 3-nitropropionskom kiselinom (3-NP) u pacovima u skladu sa C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254-257.
Pacovi se tretiraju sa ubrizgavanjima selektivnog striatalnog neurotoksina 3-NP
i.p., svaki četvrti dan (C.V. Borlongan etal., Brain Res. Protocols, 1997;' 1: 253-257). Posle dva ubrizgavanja 3-NP, pacovi pokazuju noćnu hiperaktivnost kao reflektujuće simptome rane Huntington-ove bolesti, dok pacovi tretirani sa četiri ubrizgavanja 3-NP pokazuju noćnu akineziju (hipoaktivnost) kao reflektujuće simptome kasne Huntington-ove bolesti. Noćna aktivnost se automatski meri u konvencionalnim kavezima aktivnosti putem infracrvenih zraka. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuju i noćnu hiperaktivnost i akineziju.
Tipičan eksperiment da se utvrdi efekat jedinjenja u skladu sa pronalaskom kod horeje, voljnog motoričkog delovanja i funkcionalne nesposobnosti kod pacijenata sa Huntington-ovom bolesti obuhvata 32 genetički dijagnostifikovana pacijenta. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili placebo se administriraju kao "dodatak" konvencionalnom tretmanu, koji se održava nepromenjen tokom cele studije. Doza povezanih medicinskih preparata se titrira tokom perioda od tri nedelje u rasponu od 2,5 do 20 mg dva puta na dan. Tada se medicinski preparat konstantno čuva jednu nedelju.
Procena se obavlja u nedelji pre i na zadnji dan ovog eksperimenta. Horeja se ocenjuje upotrebom skale abnormalnog nevoljnog kretanja (AIMS, W. Guy, u: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education and vvelfare, 1976: 534-537), unificirane skale rangiranja Huntington-ove bolesti (UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42), i ocenjivanjem video snimanja. Voljno motoričko delovanje se ocenjuje upotrebom UHDRS motoričke skale. Pacijenti i njihovi partneri ispunjavaju upitnik u vezi funkcionalne nesposobnosti. Statistička analiza pokazuje značajno poboljšanje voljnih i nevoljnih motoričkih delovanja kod pacijenata sa Huntington-ovom bolesti pod tretmanom sa (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromanom ili njegovom fiziološki prihvatljivom soli.
Pretpostavljena so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana
je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Prema tome, pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju .medikamentai'za lečenje diskinetičkih i/ili horejičnih sindroma, posebno za lečenje Huntington-ove bolesti, u kojem je farmakološki prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman hidrohlorid.
Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koji sadrži bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-
hromana ili jedne od njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za lečenje diskinetičkih i/ili horejičnih sindroma.
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje distoničnih sindroma.
Distonični sindromi su na primerspasmacolic torticollis,piščev grč, blefarospazam, Meige-ov sindrom ili dopasenzitivna distonija. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometii]-hroman ili njegova fiziološki prihvatljiva so je posebno korisna za lečenjespasmalic torticollisi/ili blefarospazma.
Tipični životinjski model je distonični mutant hrčak u skladu sa A. Richter i W. Loscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. U ovim genetički distoničnim hrčcima, distonični napadi se izazivaju uzimanjem životinje iz kaveza u kome živi i njenim postavljanjem na dasku gde balansira. Distonični sindrom se sadrži od sekvence abnormalnih pokreta i ozbiljnost pojedinih simptoma ocenjuje se bodovnim sistemom. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u zavisnosti od doze smanjuje opasnost od distoničnih simptoma.
Da se demonstrira efikasnost jedinjenja u skladu sa pronalaskom kod distoničnih sindroma, dvostruko povezana, placebo kontrolisana studija se obavlja kod pacijenata sa cervical-nom distonijom( spasmodic torticollis)koji ne podnose ubrizgavanje botulinum toksina. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman hidrohlorid se titrira kao što je gore opisano u opsegu od 2,5 do 20 mg dva puta na dan.Toronto western spasmodic tortocollisskala ocenjivanja (TVVSTRS, CL. Comella et al., 1997, Movement Disord. 12: 570-575) se upotrebljava kao primarna izlazna mera. Značajno poboljšanje u TVVSTRS rezultatima je primećeno za pacijente tretirane sa (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromanom ili jednom od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Pretpostavljena so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Prema tome pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju medikamenta za lečenje distoničnih sindroma, posebnospasmalic tortocollisi/ili blefarospazma, u kojem je farmakološki prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman hidrohlorid.
Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koji sadrži bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili jednu od njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za tretman distoničnih sindroma.
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnih simptoma izazvanih neurolepticima.
Ekstrapirimidalna motorična uznemirenja izazvana neurolepticima su na primer rana diskinezija, distonija, akatisija, parkinsonoid, posebno bradikinezija ili tardivna diskinezija.
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili njegova fiziološki prihvatljiva so su korisni posebno za lečenje akatisije i/ili tardivne diskinezije i/ili parkinsonoida.
Tipični životinjski model je neurolepticima izazvana mišićna ukočenost kod pacova u skladu sa S. VVolfarth et al., Arch Prarmacol. 1992; 345: 209-212. Pacovi su izazvani sa konvencionalnim lekom haloperidolom koji pojačava mišićnu elastičnost. Mišićna elastičnost se elektromehanički meri kao otpor na pasivno savijanje i ekstenziju zadnjeg uda. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman ili njegova farmaceutski prihvatljiva so smanjuju mišićnu elastičnost izazvanu haloperidolom.
Sledeći tipični model je neurolepticima senzitizovani majmun u skladu sa D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124:134-140. Majmuni tretirani više puta sa konvencionalnim neurolepticima su krajne sensitivni na potonje izazivajuće doze neuroleptičnih lekova. Kada su izazvani, majmuni odmah pokazuju ekstapiramidalne motorične propratne efekte kao što je distonija, diskinezije, akatisija I bradikinezija koji su ocenjeni bodovnim sistemom. Konvencionalni neuroleptični lek haloperidol je dat kao izazivač. Kada ranije pomenuti ekstrapiramidalni motorični propratni efekti nastupe, (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se administriraju; (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman u zavisnosti od doze smanjuje ekstrapiramidalne motorične propratne efekte.
Tardivna diskinezija je uobičajeni štetni efekat dugotrajnog tretmana sa neurolepticima. Tipična studija radi istravanja efikasnosti jedinjenja u skladu sa pronalaskom kod tardivne diskinezije je opisana na sledeća 32 šizofrena (DSM-lll-R) bolnička bolesnika starosti 25-60 godina na dugotrajnom stabilnom antipsihotičnom tretmanu (trajanje od najmanje 5 godina) koja su ušla u studiju.
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid ili placebo se administriraju kao "dodatak" antipsihotičnom tretmanu, koji se odršava konstantno tokom cele studije. Doza povezanog medicinskog preparata se titrira tokom 3 nedelje u opsegu od 2,5 do 20 mg dva puta na dan. Onda se lek održava pod dvostruko povezanim uslovima dve nedelje. Posle dvonedeljnog čišćenja, probni lekovi se ukrštaju. Procene tardivne diskinezije sredstvima Skale abnormalnih nevoljnih pokreta (AIMS, videti gore) i Parkinsonovih ekstrapiramidalnih propratnih efekata (UPDRS, videti gore) su učinjene pre tretmana i posle tretmana. AIMS rezultat tokom tretmana sa (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohloridom je značajno niži nego tokom placebo perioda.
Pretpostavljena so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Prema tome pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnih simptoma izazvanih neurolepticima, posebno akatisije i/ili tardivne diskinezije u kojima je farmaceutski prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koji sadrži bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili jedne od njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za lečenje' ekstrapiramidalnih simptoma izazvanih neurolepticima.
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje tremora.
Tremor uključuje sve tipove tremora kao što su esencijalni tremor, aktivirani fiziološki tremor, cerebralni tremor, ortostatični tremor ili lekovima izazvani tremor.
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili njegova fiziološki prihvatljiva so su posebno korisni za lečenje esencijalnog tremora i/ili lekovima izazvanog tremora.
Tipični životinjski modeli kod mutant životinja su Campus-ov sindrom kodPietrainsvinje u skladu sa A. Richter et al., (Exp. Neurologv, 1995; 134: 205-213) ili VVeaver-ov mutant miš u skladu sa J.R. Simon i B. Ghetti (Mol. Neurobiol., 1994; 9: 183-189). U modelu Campus-ovog sindroma, ove mutant svinje pokazuju visoko frekventni tremor kada stoje i u pokretu ali ne i dok leže i odmaraju. Procena tremora je urađena akcelerometričnim snimanjem. Kod VVeaver-ovog mutant miša, degenerativna cerebelarna atrofija je povezana sa tremorom, nestabilnim hodom, i padanjem u stranu posle nekoliko koraka. Nestabilan hod i padanje rezultiraju u dramatično smanjenoj lokomotornoj aktivnosti, izmerenoj pređenom distancom i utrošenim vremenom sa kretanjem u konvencionalnim kavezima za obavljanje aktivnosti.
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli poboljšavaju Campus-ov sindrom kodPietrainsvinje, odnosno smanjuju oduzimajući tremor kada stoje i tokom kretanja, i . pojačavaju lokomotornu aktivnost kod VVeaver-ovog mutant miša.
Tipični životinjski model za lekovima izazvane tremore je oksotremorinom . izazvani tremor (na primer H. Hallberg i O. Aimgren, Acta Phvsiol. Scand.,
1987; 129: 407-13; J.G. Clement i W.R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25-36). Oksotremorin izazva tremor koji se meri skalom ocenjivanja. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli inhibiraju oksitremorinom izazvane tremore.
Pretpostavljena so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Prema tome pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju medikamenta za lečenje tremora, posebno esencijalnih tremora i/ili lekovima izazvanih tremora,
u kojima je farmakološki prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hroman hidrohlorid.
Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koji sadrži bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili jedne od njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za lečenje tremora.
Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnog poremećaja kretanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Gilles de la Tourette-ovog sindroma, balizma,
mioklonusa, sindroma nemirnih nogu i VVilson-ove bolesti.
Tipični životinjski model za mioklonus je mioklonus izazvan akutnom
hipooksičnom epizodom u skladu sa D.D. Truong et al., Mov. Disord.; 1994; 9: - <-201-206). U ovom modelu posthipoksičnog mioklonusa, pacovi se podvrgavaju srčanom zastoju u trajanju od 8 minuta i posle se vraćaju u život. Mioklonični trzaji nastaju spontano ali mogu takođe biti isprovocirani auditornom stimulacijom, i pogoršavaju se tokom dana iza srčanog zastoja. (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili jedna od njegovih farmakološki prihvatljivih soli u zavisnosti od doze smanjuju broj spontanih auditorno isprovociranih miokliničkih trzaja.
Pretpostavljena so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana je (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Prema tome, pronalazak se odnosi na upotrebu za proizvodnju medikamenta
za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Gilles de la Tourette-ovog sindroma, balizma, mioklonusa, sindroma nemirnih nogu i VVilson-ove bolesti u kojima je farmakološki prihvatljiva so (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorid.
Dodatno, pronalazak se odnosi na upotrebu farmaceutskog sastava koji sadrži bar jedno jedinjenje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili jedne od njegovih biokompatibilnih soli zajedno sa bar jednim čvrstim, tečnim ili polutečnim vezivnim sredstvom ili dodatkom za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja kretanja izabranih iz grupe koja se sastoji od Gilles de la Tourette-ovog sindroma, balizma, mioklonusa, sindroma nemirnih nogu i VVilson-ove bolesti.
Ekstrapiramidalni poremećaj kretanja kao što su Steele-Richardson-Olszevvski sindrom (=progresivna supranuklearna paraliza), kortiko-bazalna degeneracija, olivo-ponto celebelarna atrofija, Shy Drager sindrom, mala horeja, trudnička horeja, "piščev" grč, blefarospazam, Meige-ov sindrom, dopa-senzitivna distonija, Gilles de la Tourette-ov sindrom, balizam, mioklonus, sindrom nemirnih nogu i VVilson-ova bolest nisu dovoljno frekventne da se obave regularne dvostruko povezane probe. Pa ipak, medicinska potreba na ovom polju vrši pritisak pošto za sada nisu dostupne odgovarajuće terapije.
Prema tome, otvoreno označene terapije na nekoliko odabranih pacijenata su adekvatan način da pokažu efikasnost (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli.
Svi farmaceutski preparati upotrebljeni za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja i/ili za lečenje štetnih efekata lekova protiv Parkinsonove bolesti kod ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja uključujući medicinsku kombinaciju mogu se upotrebiti kao farmaceutska sredstva u medicini i veterini.
Sastavi pronalaska su pretpostavljeno administrirani parenteralno ili još bolje čvrsto oralno, iako ostali putevi administracije, kao što je na primer rektalna administracija, nisu iskulučeni.
Pogodna vezivna sredstva su organske ili neorganske substance koje su pogodne za enteralno (na primer oralno), parenteralno ili mesnu administraciju i koje ne reaguju sa (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromanom i/ili jednom od njegovih biokompatibilnih soli, na primer voda, biljna ulja, benzil alkoholi, alkilen glikoli, polietilen glikoli, glicerol triacetat, želatin, ugljenim-hidratima kao što su laktoza i škrob, magnezijum stearat, talk, vazelin. Oblici koji se koriste za oralnu administraciju su, posebno, tablete, pilule, šećerom presvučene tablete, kapsule, puderi, granule, sirupi, tečnosti ili kapi, oblici za rektalnu administraciju su, posebno supozitorije, oblici za parenteralnu administraciju su, posebno, rastvarači, pretpostavljeno uljani ili vodeni rastvori, dalje suspenzije, emulzije ili implanti, i oblici za mesnu administraciju su preko kožni flasteri, masti, kreme ili puderi. 1-[4-(5-cijanoindol-3-il)butil]:4:(2-karbamoil-benzofuran-5-il)-piperayin i/ili jedna od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli može se takođe liofilisati i rezultirajući liofilizati se mogu upotrebiti na primer za pripremanje ubrizgavajućih proizvoda. Gore pomenuti preparati mogu biti u sterilisanom obliku i/ili sadržati dopunska sredstva kao što su glidanti, prezervativi, stabilizatori i/ili sredstva za vlaženje, emulzifikatori, soli za modifikovanje osmotskog pritiska, pufer substance, sredstva za bojenje, ukuse i/ili drugi aktivni sastojci, na primer jedan ili više vitamina.
Preparati mogu, ukoliko se to želi, biti dizajnirani da omogućavaju sporo oslobađanje (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili njegove biokompatibilne soli.
Primeri koji slede odnose se na farmaceutske proizvode:
Primer A: Bočice
Rastvor od 100 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli i 5 g dinatrijumfosfata u 3 L dva puta destilovane vode se dovodi do vrednosti pH 6,5 sa 2N hlorovodoničnom kiselinom, filterima sterilisano, puni se u bočice, liofiliše pod sterilnim uslovima i pečati u sterilnom obliku. Svaka bočica sadrži 5 mg aktivnog sastojka.
Primer B: Supozitorije
Smeša 20 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana
ili njegove fiziološki prihvatljive soli se stope sa 100 g soja lecitina i 1400 g kakao butera, i smeša se sipa u modle i ostavlja da se ohladi. Svaka supozitorija sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
Primer C: Rastvor
Rastvor se priprema od 1 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometilj-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, 9,38 g : NaH2PCy2H20, 28,48 g NaH2P04-12H20 i 0,1 g benzalkonijumhlorida u 940
ml_ dva puta destilovane vode. Vrednost pH se dovodi do 6,8, i rastvor se pravi : do 1 L i steriliše iradijacijom. Ovaj rastvor može se upotrebiti u obliku kapi za oči.
Primer D: Mast
500 mg (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli se meša sa 99,5 g vazelina pod aseptičnim uslovima.
Primer E-1: Tablete
Smeša 1 kg (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana
ili njegove fiziološki prihvatljive soli, 4 kg laktoze, 1,2 kg krompirovog škroba,
0,2 kg talka i 0,1 kg magneziju searata se spravlja u tablete na uobičajeni način tako da svaka tableta sadrži 10 mg aktivnog sastojka.đ
Primer E-2: Tablete
Smeša 1 kg (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorida, 1 kg l-dopa, 250 g benserazida, 4 kg laktoze, 1,6 kg krompirovog škroba, 0,2 kg talka i 0,1 kg magnezijum stearata se spravlja u tablete na uobičajeni način tako da svaka tableta sadrži 0,2 mg (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman hidrohlorida, 10 mg l-dopa I 2,5 mg benserazida.
Primer F: Šećerom presvučene tablete
Smeša se spravlja u tablete analogno Primeru E, i tablete se potom presvuku na uobičajeni način saharozom, krompirovim škrobom, talkom, tragantovom gumom i bojom.
Primer G: Kapsule
2 kg (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli se puni čvrste kapsule želatina na uobičajeni način tako da svaka kapsula sadrži 20 mg aktivnog sastojka.
Primer H: Ampule
Rastvor 1 kg (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli u 60 L dva puta destilisane vode se filterski steriliše, puni u ampule, liofiliše pod sterilnim uslovima i pečati u sterilnom obliku. Svaka ampula sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Primer I: Sprej za inhalaciju
14 g (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli se rastvara u 10 L izotoničnog NaCI rastvora, i rastvor se puni u komercijalno dostupne sprej kontejnere sa pumpom. Rastvor se može naprskati u usta ili nos. Jedno prskanje (otprilike 0,1 ml_) odgovara dozi od otprilike 0,14 mg.

Claims (16)

1. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja.
2. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje od štetnih efekata lekova protiv Parkinsonove bolesti kod idiopatske Parkinsonove bolesti.
3. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje idiopatske Parkinsonove bolesti.
4. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje od štetnih efekata lekova protiv Parkinsonove bolesti kod Parkinsonovih sindroma.
5. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje Parkinsonovog sindroma.
6. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje diskinetičkih i horeatičnih sindroma.
7. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje distoničnih sindroma.
8. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnih simptoma izazvanih neurolepticima.
9. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje tremora.
10. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetilaminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja izabranih iz grupe koja sastoji od Gilles de la Tourette-ovog sindroma, balizma, mioklonusa, sindroma nemirnih nogu i VVilson-ove bolesti.
11. Farmaceutski sastav,naznačen time,što sadrži kao aktivne sastojke, (i) (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hroman ili njegovu fiziološki prihvatljivu so, i (ii) bar jedan lek protiv Parkinsonove bolesti, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih vezivnih sredstava.
12. Sastav u skladu sa Zahtevom 11,naznačen time,što služi za pojačanje dejstva protiv Parkinsona kod leka protiv Parkinsonove bolesti.
13. Sastav u skladu sa Zahtevom 11,naznačen time,što je (i) aktivni sastojak u obliku svog hidrohlorida i (ii) konvencionalni lek protiv Parkinsonove bolesti je l-dopa.
14. Sastav u skladu sa Zahtevom 11,naznačen time,što je (i) aktivni sastojak u obliku svog hidrohlorida i (ii) konvencionalni lek protiv Parkinsonove bolesti je l-dopa kombinovana sa benserazidom.
15. Sastav u skladu sa Zahtevom 11,naznačen time,što je (i) aktivni sastojak u obliku svog hidrohlorida i (ii) konvencionalni lek protiv Parkinsonove bolesti je l-dopa kombinovana sa karbidopom.
16. Upotreba (R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil]-hromana ili njegove fiziološki prihvatljive soli u kombinaciji sa bar jednim lekom protiv Parkinsonove bolesti, za pripremanje medicinske kombinacije sa namerom da se pojača dejstvo protiv Parkinsona navedenih lekova protiv Parkinsonove bolesti.
YUP-674/02A 2000-03-10 2001-02-01 Nova upotreba (r)-(-)-2-/5-(4-fluorofenil)-3- piridilmetilaminometil/-hromana i njegovih fiziološki prihvatljivih soli RS51316B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00104531 2000-03-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU67402A YU67402A (sh) 2006-01-16
RS51316B true RS51316B (sr) 2010-12-31

Family

ID=8168017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-674/02A RS51316B (sr) 2000-03-10 2001-02-01 Nova upotreba (r)-(-)-2-/5-(4-fluorofenil)-3- piridilmetilaminometil/-hromana i njegovih fiziološki prihvatljivih soli

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7928128B2 (sr)
EP (2) EP1299099B1 (sr)
JP (1) JP4901046B2 (sr)
KR (1) KR100830139B1 (sr)
CN (1) CN1188123C (sr)
AR (1) AR033807A1 (sr)
AT (1) ATE307578T1 (sr)
AU (2) AU2001230222C1 (sr)
BR (1) BR0109119A (sr)
CA (1) CA2402402C (sr)
CO (1) CO5271686A1 (sr)
CZ (1) CZ301807B6 (sr)
DE (1) DE60114419T2 (sr)
DK (1) DK1299099T3 (sr)
ES (1) ES2251460T3 (sr)
HK (1) HK1054198B (sr)
HU (1) HU229309B1 (sr)
ME (1) MEP5608A (sr)
MX (1) MXPA02008800A (sr)
MY (1) MY136976A (sr)
NO (1) NO329583B1 (sr)
PL (1) PL200781B1 (sr)
RS (1) RS51316B (sr)
RU (1) RU2278663C2 (sr)
SI (1) SI1299099T1 (sr)
SK (1) SK286933B6 (sr)
UA (1) UA73981C2 (sr)
WO (1) WO2001068063A2 (sr)
ZA (1) ZA200208133B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
PT1408964E (pt) * 2001-07-26 2007-05-31 Merck Patent Gmbh Utilização de 2-5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil-cromano e de seus sais fisiologicamente aceitáveis.
PL208787B1 (pl) * 2001-09-19 2011-06-30 Merck Patent Gmbh (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol, sposoby ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania preparatów medycznych oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
AU2006261314B2 (en) * 2005-06-21 2012-03-22 Merck Patent Gmbh Solid pharmaceutical preparation containing (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
US10010515B2 (en) 2011-03-01 2018-07-03 Pharnext Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease
US9248111B2 (en) 2011-03-01 2016-02-02 Pharnext Therapeutic approaches for treating parkinson's disease
CN108937972A (zh) * 2018-06-08 2018-12-07 青岛大学附属医院 一种多特征融合的就诊用户情绪监控方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2364685C3 (de) 1973-12-27 1978-06-15 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Phenoxyäthylamine
US4438119A (en) * 1982-12-23 1984-03-20 Mead Johnson & Company Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders
CA1337429C (en) 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
ATE145208T1 (de) 1990-07-06 1996-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte thiophenverbindungen und deren verwendung
DE4135474A1 (de) 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
US5314888A (en) 1992-02-21 1994-05-24 Trustees Of Tufts College Veterinary method for treating inappropriate elimination of urine in household pets
SI9300097B (en) 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
JPH07507058A (ja) * 1992-03-11 1995-08-03 インターニューロン　ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 大型の中性アミノ酸（ｌｎａａ）の血中濃度の食後変動の低減
DE4226527A1 (de) 1992-08-11 1994-02-17 Merck Patent Gmbh 1,4-Benzodioxanderivate
JPH08503448A (ja) * 1992-12-07 1996-04-16 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド ５ｈｔ▲下１▼▲ａ▼受容体アゴニストによる不随意運動の処置
GB9302622D0 (en) 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
EP0729458A1 (en) * 1993-11-19 1996-09-04 The Board Of Governors For Higher Education State Of Rhode Island And Providence Plantations OCTAHYDROBENZO[f]QUINOLINE-BASED RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS
WO1995020587A1 (en) * 1994-01-31 1995-08-03 Pfizer Inc. Neuroprotective chroman compounds
IL114027A (en) 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
ATE210657T1 (de) 1994-10-14 2001-12-15 Merck Patent Gmbh Zns wirksames (r)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3- pyridylmethylaminomethyl)chroman
US5502080A (en) * 1994-11-01 1996-03-26 Hitzig; Pietr Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of allergic disorders
US5554383A (en) 1995-04-06 1996-09-10 Trustees Of Tufts College Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression
US5541199A (en) 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US6114334A (en) 1995-07-13 2000-09-05 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
GB9514380D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Knoll Ag Therapeutic agents
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5756521A (en) * 1996-04-03 1998-05-26 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
DE19648384A1 (de) * 1996-11-22 1998-05-28 Merck Patent Gmbh Fluorene, Dibenzofurane und Dibenzothiophene
ATE253058T1 (de) 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
DE19751949A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration
EP1061924A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Trustees Of Tufts College Treatment of compulsive behaviours in man and animals
PT1064256E (pt) * 1998-03-17 2004-10-29 Pfizer Prod Inc Biciclo[2.2.1] heptanos e compostos relacionados
FR2781671A1 (fr) * 1998-07-28 2000-02-04 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la recapture de la serotonine et leur application en therapeutique
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001068063A2 (en) 2001-09-20
HK1054198A1 (en) 2003-11-21
JP2004522692A (ja) 2004-07-29
EP1299099A2 (en) 2003-04-09
PL200781B1 (pl) 2009-02-27
ZA200208133B (en) 2004-04-01
CZ20022951A3 (cs) 2003-01-15
MEP5608A (xx) 2010-02-10
JP4901046B2 (ja) 2012-03-21
CA2402402A1 (en) 2001-09-20
CN1416344A (zh) 2003-05-07
ATE307578T1 (de) 2005-11-15
CO5271686A1 (es) 2003-04-30
PL356428A1 (en) 2004-06-28
BR0109119A (pt) 2003-06-03
AR033807A1 (es) 2004-01-07
AU3022201A (en) 2001-09-24
HK1054198B (zh) 2005-05-20
US20030181486A1 (en) 2003-09-25
NO20024291L (no) 2002-09-09
UA73981C2 (en) 2005-10-17
DK1299099T3 (da) 2006-03-06
ES2251460T3 (es) 2006-05-01
RU2002127006A (ru) 2004-03-27
HUP0300079A2 (en) 2003-05-28
RU2278663C2 (ru) 2006-06-27
EP1299099B1 (en) 2005-10-26
KR20030016236A (ko) 2003-02-26
SI1299099T1 (sl) 2006-04-30
EP1645273A3 (en) 2006-04-19
US7928128B2 (en) 2011-04-19
NO329583B1 (no) 2010-11-15
CZ301807B6 (cs) 2010-06-30
SK12642002A3 (sk) 2003-02-04
MXPA02008800A (es) 2003-02-12
AU2001230222B2 (en) 2005-03-17
HU229309B1 (en) 2013-10-28
CA2402402C (en) 2013-01-22
YU67402A (sh) 2006-01-16
KR100830139B1 (ko) 2008-05-20
DE60114419D1 (de) 2005-12-01
MY136976A (en) 2008-12-31
WO2001068063A3 (en) 2002-05-10
CN1188123C (zh) 2005-02-09
EP1645273A2 (en) 2006-04-12
NO20024291D0 (no) 2002-09-09
SK286933B6 (sk) 2009-07-06
AU2001230222C1 (en) 2005-09-22
DE60114419T2 (de) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2455621C (en) Use of (r/s)-(-/+) or (s)-(+)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane for the treatment of extrapyramidal movement disorders
RS51316B (sr) Nova upotreba (r)-(-)-2-/5-(4-fluorofenil)-3- piridilmetilaminometil/-hromana i njegovih fiziološki prihvatljivih soli
AU2002355170A1 (en) Novel use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts
AU2001230222A1 (en) Novel use of (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]- chromane and its physiologically acceptable salts
RU2320336C2 (ru) Новое применение замещенных аминометилхроманов для лечения нарушений движений или нежелательных действий, вызываемых средствами, которые вводятся для лечения экстрапирамидных нарушений движений
AU2002331220A1 (en) Novel use of substituted aminomethyl chromans for the treatment of movement disorder and of adverse effects induced by drugs administered to treat extrapyramidal movement disorders
ZA200401592B (en) Novel use of 2-[5- (4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl} -chromane and its physiologically acceptable salts
HK1068793B (en) Novel use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl] and its physiologically acceptable salts