RS51343B - Nova kompozicija i njena upotreba - Google Patents
Nova kompozicija i njena upotrebaInfo
- Publication number
- RS51343B RS51343B YUP-388/02A YUP38802A RS51343B RS 51343 B RS51343 B RS 51343B YU P38802 A YUP38802 A YU P38802A RS 51343 B RS51343 B RS 51343B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- thiazolidinedione
- composition according
- carrier
- metformin hydrochloride
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži tiazolidindion, kao stoje 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin -2,4-dion (Jedinjenje (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu so, metformin hidrohlorid i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu su, u farmaceutskoj kompoziciji, tiazolidindion i metformin hidrohlorid dispergovani svaki u svom farmaceutski prihvatljivom nosaču.Prijava sadrži još 21 zavisni patentni zahtev.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na nove kompozicije, posebno na kompozicije koje sadrže više od jednog aktivnog sastojka i na njihovo korišćenje u medicini, posebno, njihovo korišćenje za lečenje diabetes mellitus-a, poželjno dijabetesa Tipa 2, kao i na stanja vezana za diabetes mellitus.
Biguanid antihiperglikemični agensi se obično koriste u lečenju ne-insulin zavisnog diabetes mellitus-a (NIDDM, ili dijabetesa Tipa 2). 1,1-Dimetilbiguanidin (ili metformin) je primer biguanid antihiperglikemičkog agensa.
European Patent Application Publication Number 0 306 228 (Evropska Prijava
Patenta Broj 0 306 228) odnosi se na izvesne derivate tiazolidindiona za koje je otkriveno da imaju antihiperglikemičku i hipolipidemičku aktivnost. Specifični tiazolidindion dat u EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (u daljem tekstu označen kao "Jedinjenje (I)"). Evropski patent 0 658 161 daje izvesne soli Jedinjenja (I) uključujući maleat so u Primeru 1.
Jedinjenje (I) je primer klase anti-hiperglikemičkih agenasa poznatih kao "insulin senzibilizator". Specifičnije, Jedinjenje (I) je tiazolidindion insulin senzibilizator.
Gorepomenute publikacije su ovde obuhvaćene referencom.
Važno je obratiti pažnju na stabilnost aktivnih agenasa pri pripremanju formulacija koje sadrže kombinaciju aktivnih agenasa, s obzirom da međusobna interakcija agenasa ili agenasa sa inertnim puniocima može voditi do nestabilnosti agenasa.
Metformin se najčešće primenjuje u obliku hidrohloridne soli (ili metformin HCI). Naznačeno je da je u izvesnim formulacijama Jedinjenje (I) sklono raspadanju i tokom pripremanja i tokom čuvanja, zahvaljujući prisustvu metformin hidrohlorida. Sada dajemo farmaceurske kompozicije koje sadrže Jedinjenje (I) i metformin hidrohlorid u kome je nestabilnost Jedinjenja (I) inhibirana ili sprečena.
Poznato je da metformin hidrohlorid ima po prirodi slabu stišljivost (kompresibilnost)
(United States Patent Number 6117451). Ovaj nedostatak stišljivosti, kada se kombinuje sa zahtevima za velikim jedinicama doze metformin hidrohlorida (500 mg - 1000 mg) rezultira u značajnim problemima formulacije, posebno kod formulacije tablete. Stišljivost
metformin hidrohlorida je obično poboljšana dodavanjem vezujućeg agensa (ili vezujućeg sredstva) koji deluje tako što vezuje metformin hidrohloridne čestice u granule, pri čemu dobijene granule imaju karakteristike protoka i stišljivosti neophodne za formulaciju.
U našem postupku smo pronašli da je polivinil pirolidon (ili PVP) posebno efikasan kao vezujuće sredstvo za korišćenje sa metformin hidrohloridom dajući odlična svojstva protoka i stišljivosti. Međutim, naznačeno je da upotreba PVP u formulacijama koje takođe sadrže Jedinjenje (I) destabilizuje Jedinjenje (I). Takođe je naznačeno da određena tehnika koja je upotrebljena za pripremanje formulacija PVP/Jedinjenje (I) ima uticaj na stabilnost Jedinjenja (I).
Kao odgovor na ove nalaze ovde dajemo formulacije Jedinjenja (I) koje sadrže PVP u kojima Jedinjenje (I) pokazuje dobru stabilnost. Pored toga, kompozicije koje sadrže metformin pokazuju dobru kompresibilnost.
Smatra se da su gorepomenute kompozicije posebno korisne za formulaciju Jedinjenja (I) posebno u kombinaciji sa metformin hidrohloridom. Veruje se da bi svi tiazolidindioni bili podvrgnuti sličnom raspadanju zahvaljujući prisustvu metformin hidrohlorida i/ili PVP.
Na osnovu toga, u prvom aspektu pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži tiazolidindion, kao što je Jedinjenje (I), metformin hidrohlorid i farmaceutski prihvatljiv nosač, gde su i tiazolidindion i metformin hidrohlorid dispergovani unutar svog farmaceutski prihvatljivog nosača u farmaceutskoj kompoziciji.
U pogodnom obliku, nosač za tiazolidindion, kao što je Jedinjenje (I), se razlikuje u kompoziciji od nosača za metformin hidrohlorid.
U jednom obliku pronalaska tiazolidindion i njegov nosač su u značajnom stepenu u smeši sa metformin hidrohloridom i njegovim nosačem.
U pogodnom obliku, tiazolidindion i njegov nosač su u značajnom stepenu u homogenoj smeši sa metformin hidrohloridom i njegovim nosačem.
U pogodnom obliku, smeša tiazolidindion/nosač je sabijena sa smešom metformin/nosač u kompoziciju tako da formira tabletu. Na primer, smeša tiazolidindion/nosač smeše sa metformin hidrohlorid/nosač smešom je sabijena tako da formira tabletu.
Poželjno, pre-formirana smeša tiazolidindion/nosač je pomešana sa pre-formiranom smešom metformin hidrohlorid/nosač u pripremi kompozicije pronalaska. Na primer, smeša tiazolidindion/nosač je pomešana sa smešom metformin hidrohlorid/nosač u obliku kapsule.
Pogodan nosač za tiazolidindion sadrži jednu ili više komponenti izabranih od: vezujućeg agensa, poželjno drugačijeg od PVP, punioca, lubrikanta, klizajućeg sredstva, dezintegranta i agensa za vlaženje.
Pogodni nosači za metformin hidrohlorid sadrže jednu ili više komponenti izabrane od: vezujućeg agensa, poželjno PVP, punioca, lubrikanta, klizajućeg sredstva, dezintegranta i agensa za vlaženje.
Nosač za metformin hidrohlorid je kao što je naznačeno poželjno PVP, ali po izboru se koristi najmanje još jedno dodatno vezujuće sredstvo, na primer hidroksipropilmetil celuloza (ili HPMC). U posebno poželjnom aspektu kada se koristi dodatno vezujuće sredstvo ili sredstva tada je količina PVP minimum koji je potreban da bi se obezbedila tražena stišljivost za metformin.
Takođe je predviđeno da i tiazolidindion i metformin hidrohlorid mogu biti međusobno locirani u zasebnim oblastima, gde svaka oblast sadrži aktivan agens i opciono nosač.
Prema tome, pronalazak takođe daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tiazolidindion, kao što je Jedinjenje (I), metformin hidrohlorid i opciono njegov farmaceutski prihvatljiv nosač, gde su tiazolidindion i metformin hidrohlorid međusobno locirani u zasebnim oblastima.
Sloj daje pogodnu oblast, generalno stišnjen sloj, aktivnog agensa. Prema tome, formulacija može sadržati slojeve, generalno oblikovane slojeve aktivnih agenasa.
Pogodna formulacija je formulacija tablete. Prema tome, jedna određena formulacija je višeslojna tableta gde su aktivni agensi u zasebnim slojevima. Jedna određena formulacija sadrži stišnjeni oblik, na primer tabletu, aktivnog agensa formiranog sa drugim aktivnim agensom koji je u obliku praha. Tableta i prah su generalno inkapsulirani.
Poželjno, zasebne oblasti su odvojene graničnim slojem, poželjno inertnim graničnim slojem. U pogodnom slučaju granični sloj sadrži punilac, kao što je laktoza i lubrikant, kao što je magnezijumstearat. Tablete koje sadrže aktivne agense u razdvojenim oblastima mogu biti višeslojne tablete. Na primer, to mogu biti dvoslojevite tablete, gde je sloj granularnog oblika aktivnog agensa kompresovan, a zatim je dodat granularni oblik drugog aktivnog agensa i kompresovan na sloj prvog aktivnog agensa. Ove tablete takođe mogu biti trislojevite
tablete pripremljene na analogan način.
Kao što je naznačeno, takve kompozicije mogu u pogodnom slučaju da se proizvode kao tablete ili kapsule. Tablete se mogu proizvoditi mešanjem granularnih oblika aktivnih agenasa nakon čega sledi kompresija.
Granule svakog od aktivnih agenasa se mogu dobiti spajanjem aktivnog agensa sa odgovarajućim inertnim puniocima, na primer hidroksipropilmetil celulozom, mikrokristalnom celulozom, natrijum skob gikolatom, laktozom i magnezijumstearatom, posle čega sledi granulacija korišćenjem konvencionalnih tehnika.
Kapsule se mogu proizvoditi mešanjem granularnih oblika aktivnog agensa nakon čega sledi inkapsulacija.
Granule svakog od aktivnih agenasa se mogu dobiti spajanjem aktivnog agensa sa odgovarajućim inertnim puniocima, na primer mikrokristalnom celulozom i laktozom, posle čega sledi formiranje granula korišćenjem konvencionalnih tehnika. Granule su pripremljene kao što je ovde opisano. Proizvodnja tableta i kapsula se može obaviti korišćenjem tehnika koje su dobro poznate u metodologiji.
Odgovarajuće doze, poželjno jedinične doze, tiazolidindiona kao što je Jedinjenje (I) i metformin hidrohlorid obuhvataju poznate dozvoljene doze za ova jedinjenja kao što je opisano ili dato u referentnim tekstovima kao što su British i US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer pogledati 31. izdanje stranicu 341 i stranice navedene ovde) ili gorepomenute publikacije.
Doze svakog posebnog aktivnog agensa u bilo kojoj datoj kompoziciji mogu po zahtevu varirati unutar opsega doza koje su poznate kao potrebne u skladu sa prihvaćenim doznim režimima za to jedinjenje.
U jednom posebnom aspektu, kompozicija sadrži 2 do 12 mg Jedinjenja (I).
U pogodnom slučaju kompozicija sadrži 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 mg Jedinjenja (I).
Posebno, kompozicija sadrži 2 do 4, 4 do 8, ili 8 do 12 mg Jedinjenja (I).
Posebno, kompozicija sadrži 2 do 4 mg Jedinjenja (I).
Posebno, kompozicija sadrži 4 do 8 mg Jedinjenja (I).
Posebno, kompozicija sadrži 8 do 12 mg Jedinjenja (I).
Poželjno, kompozicija sadrži 2 mg Jedinjenja (I).
Poželjno, kompozicija sadrži 4 mg Jedinjenja (I).
Poželjno, kompozicija sadrži 8 mg Jedinjenja (I).
Kao što je u prethodnom tekstu naznačeno jedinične doze metformina obuhvataju one doze date u referentnim tekstovima koji su ovde pomenuti i obuhvataju doze koje su date u daljem tekstu.
Pogodna dozaža metformin hidrohlorida je između 100 i 3000 mg, na primer 250 mg, 500 mg, 850 mg, ili 1000 mg.
Određene kompozicije pronalaska sadrže doze Jedinjenja (I) u opsegu od 2-12 mg i metformin hidrohlorid u opsegu od 100 do 3000 mg, na primer 4 mg Jedinjenja (I) i 500 mg metformin hidrohlorida. Ostale formulacije sadrže 2 mg Jedinjenja (I) i 500 mg ili 850 mg metformin hidrohlorida ili 4 mg Jedinjenja (I) i 850 mg metformin hidrohlorida.
Ostali tiazolidindioni obuhvataju (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion (ili troglitazon), 5-[4-[(1-metilcikloheksil)metoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon) ili 5-[(2-benzil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidin-2,4-dion (ili englitazon), posebno 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon).
Jedinjenja koja su ovde pomenuta, posebno tiazolidindioni kao što je Jedinjenje (I), mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, od kojih su svi obuhvaćeni pronalaskom kao individualni tautomerni oblici ili njihove smeše. Ovdepomenuta jedinjenja mogu da sadrže jedan ili više hiralnih atoma ugljenika i time mogu da se jave u dva ili više stereoizomerna oblika, od kojih su svi obuhvaćeni pronalaskom bilo kao individualni izomeri ili kao smeše izomera, uključujući racemate.
Podrazumeva se da su tiazolidindioni kao što je Jedinjenje (I) i metformin u farmaceutski prihvatljivom obliku, uključujući farmaceutski prihvatljive derivate kao što su njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri i solvati, koji su odgovarajući za relevantan izabrani farmaceutski aktivan agens. U nekim slučajevima u ovom tekstu imena koja su upotrebljena za antidijabetički agens mogu se odnositi na određeni farmaceutski oblik relevantnog aktivnog agensa. Podrazumeva se da su svi farmaceutski prihvatljivi oblici aktivnih agenasaper seobuhvaćeni ovim pronalaskom. Odgovarajući farmaceustki prihvatljivi oblici tiazolidindiona kao što je Jedinjenje (I) i metformin obuhvataju poznate farmaceutski prihvatljive oblike. Takvi derivati se nalaze ili predstavljaju referencu u standardnim referentnim tekstovima kao što su British i US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer pogledati 31. izdanje stranicu 341 i stranice navedene ovde) ili gorepomenute publikacije. Na primer, određeni oblik metformina je metformin hidrohlorid.
Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi oblici Jedinjenja (I) obuhvataju one opisane u EP 0 306 228 i WO 94/05659, posebno farmaceutski prihvatljive oblike soli i solvata. Poželjni farmaceutski prihvatljiv oblik soli Jedinjenja (I) je maleat. Poželjan farmaceutski prihvatljiv solvatni oblik Jedinjenja (I) je hidrat.
Metformin i farmaceutski prihvatljivi oblici metformina su pripremljeni na osnovu poznatih postupaka, kao što su postupci koji se nalaze ili predstavljeju referencu u standardnim referentnim tekstovima, kao što su British i US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer pogledati 31. izdanje stranicu 341 i stranice navedene ovde) ili gorepomenute publikacije.
Jedinjenje (I) ili, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat, može se pripremiti korišćenjem poznatih metoda, na primer, onih koje su prikazane u EP 0 306 228 i WO 94/05659. Otkrića EP 0 306 228 i WO 94/05659 su ovde uvršćena referencom.
Na osnovu prethodno navedenog podrazumeva se da izvesne od datih kompozicija sadrže tiazolidindion/nosač smešu u značajnom stepenu pomešanu, u pogodnom obliku homogeno pomešanu, sa smešom metformin/nosač.
Termini "smeša" i "pomešani" se koriste u istom značenju.
Kada se ovde koristi termin "stanja povezana sa dijabetesom" obuhvataju ona stanja povezana sa pre-dijabetičkim stanjem, stanja povezana sa diabetes mellitus-om i komplikacijama vezanim za diabetes mellitus.
Kada se ovde koristi termin "stanja povezana sa pre-dijabetičkim stanjem" obuhvataju stanja kao što je rezistencija na insulin, smanjena tolerancija na glukozu, smanjena potrošnja glukoze i hiperinsulinemija.
"Stanja povezana sa diabetes mellitus-om" obuhvataju hiperglikemiju, rezistenciju na insulin i gojaznost. Dalja stanja povezana sa diabetes mellitus-om obuhvataju hipertenziju i kardiovaskularnu bolest, posebno aterosklerozu i stanja povezana sa otpornošću na insulin. Stanja povezana sa otpornošću na insulin obuhvataju sindrom policističnih jajnika, otpornost na steroidno indukovan insulin i gestacioni dijabetes.
"Komplikacije povezane sa diabetes mellitus-om" obuhvataju bolest bubrega, posebno bolest bubrega vezanu za dijabetes Tipa 2, neuropatiju i retinopatiju.
Bolest bubrega povezana sa dijabetesom Tipa 2 obuhvata retinopatiju, glomerulonefritis, glomerularnu sklerozu, nefrotički sindrom, hipersenzitivnu nefrosklerozu i krajnji stadijum bolesti bubrega.
Kao što je ovde upotrebljen termin "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata i humanu i veterinarsku upotrebu. Na primer, termin "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata veterinarski prihvatljivo jedinjenje.
Kada se ovde koristi "nosač" označava "farmaceutski prihvatljiv nosač".
Da bi se izbegla sumnja, ukoliko se drugačije ne naznači, kada se u ovom tekstu nešto odnosi na skalarne količine, uključujući količine u mg, aktivnog jedinjenja kao što je Jedinjenje (I), u farmaceutski prihvatljivom obliku, skalama količina na koju se to odnosi je napravljena u odnosu na aktivno jedinjenjeper se.Na primer, 2 mg Jedinjenja (I) u obliku meleat soli je ona količina maleat soli koja daje 2 mg Jedinjenja (I).
Diabetes mellitus je poželjno dijabetes Tipa 2.
Glikemička kontrola se može okarakterisati korišćenjem konvencionalnih postupaka, na primer merenjem tipično korišćenog indeksa glikemičke kontrole kao što je glukoza u plazmi kod gladovanja ili glikozilovani hemoglobin (Hb A1c). Takvi indikatori su određeni korišćenjem standardne tehnike, na primer one opisane u Tuescher A, Richterich, P., Schweiy. Med. VVschr. 101 (1971), 345 i 390 i Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Ciinical Products 1988.
Kompozicije mogu biti u obliku tableta, lozengi, supozitorija, ili kapsula. Obično kompozicije su prilagođene za oralnu primenu. Međutim, one su obično prilagođene za ostale načine primene, na primer sublingvalnu ili tranbsdermalnu primenu.
U sledećem aspektu pronalazak takođe daje postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije koja sadrži tiazolidindion, kao što je Jedinjenje (I), metformin hidrohlorid i farmaceutski prihvatljiv nosač, u kome su i tiazolidindion i metformin hidrohlorid dispergovani unutar svog farmaceutski prihvatljivog nosača, postupak koji sadrži: (i) mešanje tiazolidindiona i farmaceutski prihvatljivog nosača;
(ii) mešanje metformin hidrohlorida i farmaceutski prihvatljivog nosača; i
(iii) formulisanje tiazolidindion/farmaceutski prihvatljiv nosač smeše sa metformin hidrohlorid/farmaceutski prihvatljiv nosač smešom.
Pogodno, nosač tiazolidindiona, kao što je Jedinjenje (I), ima drugačiji sastav od nosača metformin hidrohlorida. U jednom aspektu postupka pronalaska, korak (iii) postupka obuhvata mešanje smeše tiazolidindion/noač sa smešom metformin hidrohlorid/nosač u značajnom stepenu, pogodno da bi se dobila homogena smeša tiazolididion/nosač smeše sa metformin hidrohlorid/nosač smešom.
Gorepomenuti postupak ima dodatnu prednost u tome što prethodno pripremanje tiazolidindion/nosač smeše i metformin hidrohlorid/nosač smeše dozvoljava veću tačnost doziranja u krajnjoj kompoziciji, posebno kao što je to u slučaju kompozicija Jedinjenja (I) gde postoji velika razlika između doza tiazolidindiona i metformin hidrohlorida.
U daljem aspektu postupka pronalaska, za pripremanje farmaceutske kompozicije koja sadrži tiazolidindion/metformin hidrohlorid kompoziciju gde su tiazolidindion i metformin hidrohlorid locirani u zasebnim oblastima, korak (iii) postupka, sadrži formulisanje smeše tiazolidindion/nosač i smeše metformin hidrohlorid/nosač u zasebnim oblastima.
Pogodna oblast je obezbeđena formiranjem sloja, u opštem slučaju pomoću kompresije (stišnjavanja) aktivnog agensa. Prema tome formulacija obuhvata formiranje slojeva, u opštem slučaju oblikovanih slojeva svakog od aktivnoh agenasa. Alternativno, korak (iii) postupka sadrži formulisanje kompresovanog oblika, na primer tablete, jednog aktivnog agensa sa drugim aktivnim agensom koji je u obliku praha, dajući na primer
tabletu i prah koji se zatim mogu inkapsulirati na osnovu uobičajene prakse na primer u kapsuli. Na primer tabletni oblik Jedinjenja (I) je
Poželjno, zasebne oblasti su odvojene graničnim slojem.
Tablete koje sadrže aktivne agense u zasebnim oblastima su pogodno formulisane u višeslojne tablete, na primer, dvoslojne tablete. Takve tablete su konvencionalno formirane kompresovanjem granularnog oblika jednog aktivnog agensa, nakon čega je dodat granularni oblik drogog aktivnog agensa i zatim kompresovan na sloj prvog aktivnog agensa. Troslojne tablete su pripremljene na analogan način.
Granule smeše aktivni agens/nosač su pripremljene korišćenjem standardne tehnike.
Poželjno, kompozicije su u obliku jediničnih doza. Oblici jedinične doze za oralnu primenu mogu biti tablete, lozenge, ili kapsule i mogu kao neophodne sadržati konvencionalne inertne punioce kao što su vezujući agensi, punioci, lubrikanti, klizajuća sredstva, dezintegranti i vlažeći agensi.
Primeri vezujućih agenasa obuhvataju akaciju, alginsku kiselinu, karboksimetilcelulozakalcijum, karboksimetilcelulozanatrijum, dekstrate, dekstrin, etilcelulozu, želatin, tečnu glukozu, guar smola, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, magnezijum aluminijum silikat, maltodekstrin, metilcelulozu, polimetilakrilate, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, natrijumalginat, sorbitol, škrob, sirup i tragakant.
Primeri punilaca obuhvataju kalcijumkarbonat, kalcijumfosfat, kalcijumsulfat, karboksimetilcelulozakalcijum, karboksimetilcelulozanatrijum, kompresibilni šećer, rafinisani šećer, dekstrati, dvobazni kalcijumfosfatdihidrat, dvobazni kalcijumfosfat, fruktoza, gliceril palmitostearat, glicin, hidrogenisano biljno ulje tipa 1, kaolin, laktoza, kukuruzni škrob, magnezijumkarbonat, magnezijumoksid, maltodekstrin, manitol, mikrokristalna celuloza, polimetakrilati, kalijumhlorid, celuloza u prahu, preželatinizirani škrob, natrijumhlorid, sorbitol, škrob, saharoza, granulisani šećer, talk, trobazni kalcijumfosfat i ksilitol.
Primeri lubrikanata obuhvataju kalcijumstearat, glicerilmonostearat, glicerilpalmitosterarat, magnezijumstearat, mikrokristalna celuloza, natrijumbenzoat, natrijumhlorid, natrijumlaurilsulfat, stearinska kiselina, natrijumstearilfumaraat, talk i cinkstearat.
Primeri klizajućih sredstava obuhvataju koloidni silikondioksid, celulozu u prahu, magnezijumtrisilikat, silikatdioksid i talk.
Primeri dezintegranata obuhvataju alginsku kiselinu, karboksimetilcelulozakalcijum, karboksimetilcelulozanatrijum, koloidni silikondioksid, croscarmellose natrijum, krospovidon, guar smolu, magnezijum aluminijum silikt, mikrokristalna celuloza, metilceluloza, polivinilpirolidon, polakrilinkalijum, preželatinizirani škrob, natijumalginat, natrijumlaurilsulfat i natrijum škrob glikolat.
Primer farmaceutski prihvatljivog agensa za vlaženje je natrijumlaurilsulfat.
Shodno zahtevima kompozicija se može pripremiti konvencionalnim postupcima pravljenja smeše, tabletiranja, ili inkapsuliranja. Ponovljene operacije pravljenja smeše se mogu upotrebiti za širenje aktivnog agensa kroz ove kompozicije korišćenjem velikih količina punilaca. Takve operacije su naravno konvencionalne u tehnici. Tablete mogu biti obložene na osnovu postupaka koji su dobro poznati u uobičajenoj farmaceutskoj praksi.
Kompozicije mogu, ukoliko je to poželjno, biti u obliku pakovanja sa pisanim ili štampanim uputstvima za upotrebu.
Kompozicije su formulisane na osnovu konvencionalnih postupaka, kao što su oni opisani u standardnim referentnim tekstovima, na primer British i US Pharmacopoeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (na primer pogledati 31. izdanje stranicu 341 i stranice navedene ovde) i Harrv's Cosmeticologv (Leonard Hill Books).
Pronalazak takođe daje kompoziciju na osnovu pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje diabetes mellitus-a, poželjno dijabetesa Tipa 2 i stanja povezanih sa diabetes mellitus-om.
Za kompozicije pronalaska u gorepomenutim opsezima doze ne očekuju se nikakvi štetni toksični efekti.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak, ali ga ni na koji način ne ograničavaju.
Primeri
a)Pripremanje Metformin HCI granula
Primer1:Metformin HCI granule
Metforin HCI je granulisan sa polivinil pirolidonom i dobijena granula je sušena i dodat je lubrikant.
Primer2:Metformin HCI granulacija visokog stepena
Napravljena je na suvo smeša od metformin HCI sa PVP i hidroksipropil metilcelulozom. Dobijena smeša je na vlažno granulisana sa prečišćenom vodom u mikser granulatoru. Vlažne granule su zatim prosejavane, sušene fluidizacijom, a osušene granule su dodatno proprosejane.
Primer3:Granulisanje metformin HCI sprejom
Napravljena je na suvo smeša metformin HCI sa siloidom i zatim je metformin HCI granulisan sa vodenim rastvorom polivinil pirolidona. Dobijena granula je prosejavana.
b)Pripremanje Metformin HCI kuglica
Primer4:Metformin HCI kuglice
Napravljena je smeša od metformin HCI, mikrokristalne celuloze i laktoze, a zatim je dodata voda radi vlaženja. Vlažna masa je istisnuta i sferizovana da bi se dobile kuglice. Kuglice su zatim sušene.
c)Pripremanje granula maleat soli Jedinjenja ( I)
Primer 5:Granule jedinjenja (I)
Pomešani su jedinjenje (I) hidroksipropil metiiceluloza, mikrokristalna celuloza, natrijum škrob glikolat i laktoza i zatim su na vlažno granulisnai. Dobijene granule su osušene prosejavanjem i zatim dodatno prosejane. Primer 6: Granule jedinjenja (1)
Primer7;Granule maleat soli Jedinjenja(I) (dvosloj)
Jedinjenje (I), hidroksipropil metilceluloza, mikrokristalna celuloza, natrijum škrob glikolat i laktoza su pomešani i zatim na vlažno granulisani. Dobijene granule su osušene prosejavanjem i dodatno prosejavane, a zatim pomešane sa magnezijumstearatom.
Primer 8:Granule maleat soli Jedinjenja (I) (oblaganje komprimovanjem)
Pripremljene kao u primeru 7 u prethodnom tekstu.
Primer9:Granularni koncentrat maleatsoliJedinjenja(I)
Granule svakog od aktivnih agenasa, koji obuhvataju konvencionalna vezujuća sredstva, razblaživače, lubrikante i klizajuća sredstva gde je to prikladno, su kompresovane u tabletu.
Primer 10:Granularni koncentrat maleat soli Jedinjenja (I)
Približno dve trećine laktoza monohidrata je propušteno kroz odgovarajuće sito i pomešano sa mlevenom maleat soli Jedinjenja (I). Natrijum škrob glikolat, hidroksipropil metilceluloza, mikrokristalna celuloza i preostala laktoza su propušteni kroz pogodno sito i dodati su smeši. Mešanje je zatim nastavljeno. Dobijena smeša je zatim na vlažno granulisana sa prečišćenom vodom. Vlažne granule su zatim prosejane, sušene fluidizacijom (fluid bed drier), a osušene granule su propuštene kroz dodatno sitoi konačno homogenizovane.
Kompozicija granularnog koncentata
Primer 11: Kompresiono mešanje maleta soli Jedinjenja (I)
Granule iz Primera 10 su stavljene u mešalicu sa dobošem, Mikrokristalna celuloza, natrijum škrob glikolat, magnezijumstearat i preostala laktoza su prosejani i dodati u mešalicu i smeša je mešana zajedno.
Sastav kompresione smeše
Primer 12: Tablete maleta soli Jedinjenja (I)
Primer 13:Tablete jedinjenja 1
Kompresiona smeša proizvedena kao u primeru 11 je kompresovana na rotacionoj presi za pripremanje tableta do ciljne težine od 150 mg za tablete od 1, 2 i 4 mg i do ciljne težine od 300 mg za tablete od 8 mg.
Jezgra tableta su prebačena u mašinu za oblaganje tableta, preprethodno zagrejana sa vrelim vazduhom (približno 65°C) i oblagana filmom sve dok se težina tableta nije povećala za 2.0% do 3.5%.
Sastav tableta malet soli Jedinjenja ( I)
d)Pripremanje kuglica malet soli Jedinjenja ( I)
Jedinjenje (I), mikrokristalna celuloza i laktoza su pomešani, a zatim im je dodata
voda. Vlažna masa je istisnuta i sferizovana da bi se dobile kuglice. Kuglice su osušene.
Primer 14:KugliceJedinjenja (I)
e)Pripremanje maleat so Jedinjenja ( O/ Metformin HCI tableta ( i) Direktna kompresija
Metformin HCI granule i granule maleat soli Jedinjenja (I) ili kompresione smeše maleat soli Jedinjenja (I) su pomešani u odgovarajućem odnosu da bi se dobila željena jačina tablete, kombinovane tablete sa mikrokristalnom celulozom i magnezijumstearatom. Krajnja kompresiona smeša je kompresovana u tablete koje su obložene vodenim filmom.
Primer 15:Maleat so jedinjenja (l)/metformin HCI tablete
Primer 16: Maleat so Jedinjenja (l)/Metfromin HCI tablete
Primer 17: Maleat so Jedinjenja (l)/Metfromin HCI tablete Primer 18: Maleat so Jedinjenja (l)/Metfromin HCI tablete
( ii) Mešane kuglice ili granule u kapsuli
Kuglice ili granule Jedinjenja (I) i metformin HCI su spojene, lubrifikovane i njima su popunjene tvrde želatinske kapsule.
Primer 19:Smeša kuglica
Primer 20:Smeša kuglica
Primer 21: Smeša granula
( iii) Inkapsulacija tablete maleat soli Jedinjenja ( I)
Tabletom maleat soli Jedinjenja (I) željene jačine, primer 7, je napunjena čaura kapsule odgovarajuće veličine i prepunjena sa metfromin hidrohloridom (mešan sa magnezijumstearatom) ili metfromin HCI granulom, pogledati primer 1 ili 2, ekvivalentno sa 500 mg.
Primer 22:Maleat so Jedinjenja (l)/metformin HCI kapsula
Primer 23: Maleat so Jedinjenja (l)/metformin HCI kapsula Primer 24: Maleat so Jedinjenja (l)/metformin HCI kapsula
( iv) Dvoslojne i troslojne tablete
Granule metformin hidrohlorida i Jedinjenja (I) su kompresovane kao zasebni slojevi da bi se formirala dvoslojna tableta. Granule metformin hidrohlorida i Jedinjenja (I) su kompresovane kao zasebni slojevi koji su odvojeni graničnim slojem da bi se formirala troslojna tableta.
Primer 25:Dvoslojna tableta
Primer26:Troslojna tableta
( v)Tablete obložene komprimovanjem
Jedinjenje (I) je primenjeno postupkom za oblaganje komprimovanjem na preformirane tablete Metformin HCI, ili, Metformin hidrohlorid je primenjen postupkom za oblaganje komprimovanjem na preformirane tablete Jedinjenja (I).
Primer 27: Tableta obložena komprimovanjem; maleat so Jedinjenja (I) kao komprimovana obloga
Granula jedinjenja I ekvivalentna sa 1 mg, 2 mg ili 4 mg maleat soli Jedinjenja (I) je je komprimovanjem pripremljena kao obloga za preformiranu tabletu metformin hidrohlorida.
Metformin HCI tableta 500mg
(formirana mešanjem granula metaformin hidrohlorida pripremljenog kao u primerima 1, 2 ili 3 sa magnezijumstearatom, a zatim kompresovanjem u tablete)
Primer 28:Komprimovanjem obložena tableta; ;Metformin hidrohlorid kao
komprimovana obloga
Granula metformin hidrohlorida, ekvivalentna sa 500 mg je komprimovanjem primenjena kao obloga na preformiranu tabletu maleat soli Jedinjenja (I), pogledati primer 13.
Claims (22)
1. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži tiazolidindion, kao što je 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin -2,4-dion (Jedinjenje (I), njegovu farmaceutski prihvatljivu so, metformin hidrohlorid i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu su, u farmaceutskoj kompoziciji, tiazolidindion i metformin hidrohlorid dispergovani svaki u svom farmaceutski prihvatljivom nosaču
2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što se nosač za tiazolidindion razlikuje po sastavu od nosača za metformin hidrohlorid .
3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačena time, što su tiazolidindion i njegov nosač u smeši sa metformin hidrohloridom i njegovim nosačem.
4. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što su tiazolidindion i njegov nosač u homogenoj smeši sa metformin hidrohloridom i njegovim nosačem.
5. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što je, u kompoziciji, smeša tiazolidindion/nosač komprimovan sa smešom metformin hidrohlorid /nosač.
6. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što je kompozicija u obliku tablete.
7. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačena time, što nosač za tiazolidindion obuhvata jednu ili više komponenti odabranih od: vezivnog sredstva izuzev PVP, punioca, sredstva za klizenje, glidanata, sredstva za raspadanje i vlaženje.
8. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što nosač za metformin hidrohlorid sadrži jednu ili više komponenti odabranih od: vezivnog sredstva izuzev PVP, punioca, sredstva za klizenje, glidanata, sredstva za raspadanje i vlaženje.
9. Kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time, što nosač za metformin hidrohlorid obuhvata bar jedno dodatno vezivno sredstvo.
10. Kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što količina PVP -a je minimalna količina potrebna za obezbeđivanje tražene kompresibilnosti za metformin.
11. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što su tiazolidindion i metformin hidrohlorid smešteni u odvojenim zonama jedan u odnosu na drugi i što svaka zona sadrži aktivni agens i po izboru nosač.
12. Kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time, što je svaka zona, kompirmovan sloj.
13. Kompozicija prema zahtevu 11 ili 12, naznačena time, što je u obliku višeslojne tablete, pri čemu se aktivni agensi nalaze u zasebnim slojevima.
14. Kompozicija prema jednom od zahteva 11 do 13, naznačena time, što su zone odvojene graničnim slojem.
15. Kompozicija prema zahtevu 14, naznačena time, što granični sloj obuhvata punioc i sredstvo za klizenje.
16. Kompozicija prema zahtevu 11, naznačena time, što je jedan sloj, komprimovan sloj,a drugi je u obliku praha.
17. Kompozicija prema zahtevu 16, naznačena time, što komprimovan sloj je tableta i tableta i prah su inkapsulirani u oblik kapsule.
18. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 17, naznačena time, što tiazolidindion je odabran od: jedinjenja (I) ili obuhvata (+) -5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroksi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoksi]fenil]metil]- 2,4-tiazolidindion (ili troglitazon), 5-[4-[(l-metilcikloheksil)metoksi]benzil] tiazolidin-2,4-dion (ili ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]benzil] tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon) ili 5-[(2-benzil-2,3-dihidrobenzopiran)- 5-ilmetil]tiazolidin-2,4-dion (ili englitazon), posebno 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il) etoksijbenzil] tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon).
19. Kompozicija prema zahtevu 18, naznačena time, što tiazolidindion je jedinjenje (I) u obliku maleatne soli.
20. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 18, naznačena time, što sadrži 2 do 12 mg jedinjenja (I).
21. Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 20, naznačena time, što sadrži 100 do 3000mg metformin hidrohlorida.
22. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1 koja sadrži tiazolidindion i metformin hidrohlorid, naznačen time, što obuhvata : (a) za kompoziciju gde su tiazolidindion i metformin hidrohlorid svaki, dispregovani u svom farmaceutski prihvatljivom nosaču, (i) mešanje tiazolidindiona i farmaceutski prihvatljivog nosača, (ii) mešanje metformin hidrohlorida i farmaceutski prihvatljivog nosača; i (iii) formulisanje smeše tiazolidindiona/farmaceutski prihvatljivog nosača sa smešom metformin hidrohlorida /farmaceutski prihvatljivog nosača ili (b) za kompoziciju gde su tiazolidindion i i metformin hidrohlorid smešteni u odvojenim zonama jedan od drugog, korak (iii) prethodnog procesa, obuhvata formulisanje smeše tiazolidindion/nosač i smeše metformin hidrohlorid /nosač u odvojenim zonama jedan od drugog.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9927119.9A GB9927119D0 (en) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Novel composition and use |
| GBGB9927120.7A GB9927120D0 (en) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Novel composition and use |
| GB0013236A GB0013236D0 (en) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Novel composition and use |
| GB0013240A GB0013240D0 (en) | 2000-05-31 | 2000-05-31 | Novel composition and use |
| PCT/GB2000/004368 WO2001035941A2 (en) | 1999-11-16 | 2000-11-16 | Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU38802A YU38802A (sh) | 2005-03-15 |
| RS51343B true RS51343B (sr) | 2011-02-28 |
Family
ID=27447849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-388/02A RS51343B (sr) | 1999-11-16 | 2000-11-16 | Nova kompozicija i njena upotreba |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8236345B2 (sr) |
| EP (3) | EP1913945A3 (sr) |
| JP (2) | JP4865975B2 (sr) |
| KR (1) | KR100760063B1 (sr) |
| CN (1) | CN1222290C (sr) |
| AP (1) | AP1389A (sr) |
| AR (2) | AR030920A1 (sr) |
| AT (1) | ATE292466T1 (sr) |
| AU (3) | AU775654B2 (sr) |
| BG (1) | BG65616B1 (sr) |
| BR (1) | BR0015605A (sr) |
| CA (1) | CA2388846A1 (sr) |
| CO (1) | CO5300392A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ302500B6 (sr) |
| DE (1) | DE60019329T2 (sr) |
| DK (1) | DK1231918T3 (sr) |
| DZ (1) | DZ3251A1 (sr) |
| EA (1) | EA004878B1 (sr) |
| ES (1) | ES2240199T3 (sr) |
| HK (1) | HK1049788B (sr) |
| HR (1) | HRP20020416B1 (sr) |
| HU (1) | HU229960B1 (sr) |
| IL (3) | IL149618A0 (sr) |
| MA (1) | MA25567A1 (sr) |
| ME (1) | ME00318B (sr) |
| MX (1) | MXPA02005005A (sr) |
| MY (1) | MY125516A (sr) |
| NO (1) | NO329926B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ518946A (sr) |
| OA (1) | OA12513A (sr) |
| PE (1) | PE20011011A1 (sr) |
| PL (1) | PL200943B1 (sr) |
| PT (1) | PT1231918E (sr) |
| RS (1) | RS51343B (sr) |
| SI (1) | SI1231918T1 (sr) |
| SK (1) | SK286985B6 (sr) |
| TW (1) | TWI240626B (sr) |
| UA (1) | UA73150C2 (sr) |
| UY (1) | UY26439A1 (sr) |
| WO (1) | WO2001035941A2 (sr) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60129425T2 (de) * | 2000-05-01 | 2008-04-17 | Aeropharm Technology LLC, Dover | Kernformulierung |
| CA2453782A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Kos Life Sciences, Inc. | Core formulation comprising troglitazone and a biguanide |
| GB0203296D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
| WO2003105809A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
| AU2003281181A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-02-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing coated preparation |
| US8637512B2 (en) * | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| AU2003272504A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Andrx Labs Llc | Multistage formulation containing a biguanide and thiazolidindione derivatives |
| US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US9060941B2 (en) | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| UA80991C2 (en) * | 2002-10-07 | 2007-11-26 | Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes | |
| BRPI0407074A (pt) | 2003-01-29 | 2006-01-24 | Takeda Pharmaceutical | Método para produção de uma preparação revestida, preparação revestida, e, método para melhorar a dissolução do cloridreto de pioglitazona de uma preparação revestida com cloridreto de pioglitazona |
| FR2858556B1 (fr) * | 2003-08-06 | 2006-03-10 | Galenix Innovations | Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation |
| EP1738754B1 (en) * | 2004-04-14 | 2015-07-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid pharmaceutical preparation |
| EP1772149A1 (en) * | 2004-07-27 | 2007-04-11 | Kowa Company. Ltd. | Drug for prevention or treatment of diabetes |
| PL1878426T3 (pl) | 2005-04-26 | 2010-11-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | Preparat w formie granulatu zawierający związek biguanidu |
| ZA200805147B (en) * | 2005-12-22 | 2010-05-26 | Takeda Pharmaceutical | Solid preparation |
| FR2896159B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-09-12 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Combinaison de derives de triazine et d'agents sensibilisateurs a l'insuline. |
| WO2008078390A1 (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Fujitsu Limited | データ圧縮装置およびデータ復元装置 |
| RS51592B (sr) | 2007-02-01 | 2011-08-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon |
| CA2677623C (en) | 2007-02-09 | 2015-04-07 | Alphapharm Pty Ltd | A dosage form containing two or more active pharmaceutical ingredients in different physical forms |
| TR200803177A2 (tr) * | 2008-05-06 | 2009-11-23 | Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. | Antihiperglisemik etkili metformîn - pioglitazon formülasyonu. |
| US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
| DK2324126T3 (da) | 2008-08-12 | 2014-06-16 | Zinfandel Pharmaceuticals Inc | FREMGANGSMÅDE TIL IDENTIFICERING AF Alzheimers SYGDOMSRISIKOFAKTORER |
| FR2951945B1 (fr) * | 2009-11-05 | 2013-08-09 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique |
| CN105193761B (zh) * | 2009-11-13 | 2019-12-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 双层片剂 |
| EP2441442A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione |
| US9480663B2 (en) | 2011-01-07 | 2016-11-01 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US11974971B2 (en) | 2011-01-07 | 2024-05-07 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| US9211263B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-12-15 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating metabolic disorders |
| LT2661266T (lt) | 2011-01-07 | 2020-12-10 | Anji Pharma (Us) Llc | Gydimo būdai chemosensorinio receptoriaus ligando pagrindu |
| US9572784B2 (en) | 2011-01-07 | 2017-02-21 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
| US8796338B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-05 | Elcelyx Therapeutics, Inc | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| US11759441B2 (en) | 2011-01-07 | 2023-09-19 | Anji Pharmaceuticals Inc. | Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders |
| CN103501783A (zh) | 2011-01-10 | 2014-01-08 | 金帆德尔制药股份有限公司 | 用于治疗阿尔茨海默病的方法和药物产品 |
| CN104254325A (zh) | 2012-01-06 | 2014-12-31 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法 |
| CN110693867A (zh) | 2012-01-06 | 2020-01-17 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 用于治疗代谢性病症的组合物和方法 |
| CN108451923B (zh) * | 2018-05-31 | 2025-05-06 | 常州兰陵制药有限公司 | 盐酸二甲双胍速释胶囊及其制备方法 |
| JP2023528565A (ja) | 2020-04-01 | 2023-07-05 | ハンジョウ ジョンメイ フアドン ファーマシューティカル シーオー．，エルティーディー． | Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの結晶形ａおよびその調製法 |
| WO2021196951A1 (zh) | 2020-04-01 | 2021-10-07 | 杭州中美华东制药有限公司 | Glp-1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4613596Y1 (sr) * | 1969-06-02 | 1971-05-14 | ||
| DE2347531A1 (de) * | 1973-09-21 | 1975-04-30 | Hoechst Ag | Arzneizubereitungen zur oralen diabetes-behandlung |
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US4999226A (en) | 1988-06-01 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination |
| JPH0553521A (ja) | 1991-08-28 | 1993-03-05 | Mitsubishi Electric Corp | オートトラツキング型ｃｒｔデイスプレイモニタ |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| IT1255522B (it) | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| US6183778B1 (en) | 1993-09-21 | 2001-02-06 | Jagotec Ag | Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates |
| TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| DE19539361A1 (de) * | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung |
| GB9612496D0 (en) | 1996-06-14 | 1996-08-14 | De La Rue Thomas & Co Ltd | Security device |
| TW522014B (en) | 1997-02-07 | 2003-03-01 | Sepracor Inc | Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine |
| CN1114404C (zh) * | 1997-06-18 | 2003-07-16 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病 |
| US20020004515A1 (en) | 1997-06-18 | 2002-01-10 | Smith Stephen Alistair | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin |
| GB9715295D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| AP1224A (en) | 1998-03-19 | 2003-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method. |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6117451A (en) * | 1998-08-25 | 2000-09-12 | Pharmalogix, Inc. | Direct compression metformin hydrochloride tablets |
| US20040081697A1 (en) | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| GB9824893D0 (en) | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
| US20040102486A1 (en) | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| AR023700A1 (es) | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina |
| EA007610B1 (ru) | 1998-11-12 | 2006-12-29 | Смитклайн Бичам Плс | Таблетка с энтеропокрытием, обеспечивающая отсроченное высвобождение |
| AU1403501A (en) | 1999-11-16 | 2001-05-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition and use |
| US6296874B1 (en) | 2000-05-01 | 2001-10-02 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation comprising troglitazone and abiguanide |
| US6780432B1 (en) | 2000-05-01 | 2004-08-24 | Aeropharm Technology, Inc. | Core formulation |
| US6524621B2 (en) | 2000-05-01 | 2003-02-25 | Aeropharm Technology Inc. | Core formulation |
| US6451342B2 (en) | 2000-05-01 | 2002-09-17 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide |
| US6461639B2 (en) | 2000-05-01 | 2002-10-08 | Aeropharm Technology, Inc. | Core formulation |
| US6403121B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-06-11 | Aeropharm Technology Incorporated | Core formulation |
| GB0318824D0 (en) | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
-
2000
- 2000-11-15 MY MYPI20005360A patent/MY125516A/en unknown
- 2000-11-15 AR ARP000106019A patent/AR030920A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-16 UA UA2002064826A patent/UA73150C2/uk unknown
- 2000-11-16 BR BR0015605-1A patent/BR0015605A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 AU AU14040/01A patent/AU775654B2/en not_active Expired
- 2000-11-16 DE DE60019329T patent/DE60019329T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 WO PCT/GB2000/004368 patent/WO2001035941A2/en not_active Ceased
- 2000-11-16 AT AT00976156T patent/ATE292466T1/de active
- 2000-11-16 OA OA1200200145A patent/OA12513A/en unknown
- 2000-11-16 CA CA002388846A patent/CA2388846A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-16 DK DK00976156T patent/DK1231918T3/da active
- 2000-11-16 KR KR1020027006271A patent/KR100760063B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 CZ CZ20021679A patent/CZ302500B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 MX MXPA02005005A patent/MXPA02005005A/es active IP Right Grant
- 2000-11-16 PT PT00976156T patent/PT1231918E/pt unknown
- 2000-11-16 UY UY26439A patent/UY26439A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 DZ DZ003251A patent/DZ3251A1/fr active
- 2000-11-16 EP EP07120386A patent/EP1913945A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-16 PL PL355331A patent/PL200943B1/pl unknown
- 2000-11-16 CN CNB008178224A patent/CN1222290C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 NZ NZ518946A patent/NZ518946A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 HK HK03100745.5A patent/HK1049788B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 AP APAP/P/2002/002505A patent/AP1389A/en active
- 2000-11-16 JP JP2001537934A patent/JP4865975B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 HU HU0204122A patent/HU229960B1/hu unknown
- 2000-11-16 EP EP00976156A patent/EP1231918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 SI SI200030697T patent/SI1231918T1/xx unknown
- 2000-11-16 ES ES00976156T patent/ES2240199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 EA EA200200571A patent/EA004878B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 HR HR20020416A patent/HRP20020416B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 ME MEP-2008-340A patent/ME00318B/me unknown
- 2000-11-16 SK SK679-2002A patent/SK286985B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 PE PE2000001226A patent/PE20011011A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 IL IL14961800A patent/IL149618A0/xx unknown
- 2000-11-16 EP EP04078538A patent/EP1520581A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-16 RS YUP-388/02A patent/RS51343B/sr unknown
- 2000-11-20 CO CO00088045A patent/CO5300392A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 TW TW089125730A patent/TWI240626B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-13 IL IL149618A patent/IL149618A/en unknown
- 2002-05-15 MA MA26640A patent/MA25567A1/fr unknown
- 2002-05-15 NO NO20022334A patent/NO329926B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 BG BG106747A patent/BG65616B1/bg unknown
-
2004
- 2004-11-04 AU AU2004226955A patent/AU2004226955B2/en not_active Expired
-
2006
- 2006-12-05 AR ARP060105370A patent/AR057970A2/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-07-18 US US11/779,546 patent/US8236345B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-17 IL IL190220A patent/IL190220A0/en unknown
- 2008-08-18 AU AU2008207375A patent/AU2008207375A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-08-11 JP JP2011175883A patent/JP5282130B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS51343B (sr) | Nova kompozicija i njena upotreba | |
| HRP20010343A2 (en) | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent | |
| JP2003514011A (ja) | チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物 | |
| KR100732599B1 (ko) | 조절 방출형 인슐린 감작제용 제약 조성물 | |
| HK1116681A (en) | Composition based on a thiazolidinedione and metformin and its use | |
| HK1076045A (en) | Composition based on a thiazolidinedione and metformin and its use | |
| ZA200203865B (en) | Novel composition and use. | |
| UA73928C2 (en) | Pharmaceutical composition for modified release of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolydin-2,4-dione and method for its manufacture | |
| AU2008203540A1 (en) | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |