RS51434B2 - Višefazni preparat za kontracepciju na bazi prirodnog estrogena - Google Patents

Description

Tehnička oblast

[0001] Pronalazak predstavlja višefazni preparat za kontracepciju na bazi estradiol valerata sa dienogestom.

[0002] Ovaj višefazni preparat u poređenju sa srodnim, dosadašnjim preparatima za inhibiciju ovulacije, koji su se u dugom vremenskom periodu pokazali kao pouzdani i sigurni, postiže tokom celog ciklusa veću kontraceptivnu sigurnost, poboljšava ciklusno krvarenje i minimizuje odn. isključuje nus pojave kao što su napetost u grudima, glavobolja, depresivna raspoloženja i promena libida, i slično.

Najnovije stanje tehnike

[0003] U patentnoj literaturi su poznati višefazni preparati na bazi prirodnog estrogena u kombinaciji sa gestagenom.

[0004] Detaljan opis u okviru patentne dokumentacije EP 0 770 388 B1 opisuje višefazni preparat za kontracepciju čija prva faza sadrži u okviru dnevne doze 2 do 4 jedinice, a svaka jedinica u okviru dnevne doze sadrži isključivo prirodni estrogen kao supstancu delovanja. Druga faza višefaznog preparata se sastoji od 2 grupe jedinica u okviru dnevne doze sa kombinacijom najmanje jednog prirodnog estrogena i jednog sintetičkog ili prirodnog gestagena. Prvu grupu čini 5 do 3 jedinice u okviru dnevne doze, a drugu grupu 17 do 13 jedinica u okviru dnevne doze. Treću fazu čine 2 do 4 jedinice u okviru dnevne doze, a svaka dnevna doza sadrži isključivo prirodne estrogene kao supstancu delovanja. Jedinica prirodnog estrogena u okviru dnevne doze ostaje tokom jedne faze konstantna, ali opada od faze 1 do faze 3. Deo sintetičkog ili prirodnog gestagena 30 je veći u drugoj grupi druge faze nego u prvoj grupi. Završna faza se sastoji od 2 do 4 jedinice u okviru dnevne doze, a svaka jedinica sadrži farmaceutski bezopasan placebo kao supstancu delovanja.

[0005] U primeru broj 5 je navedena kombinacija estradiol valerata sa dienogestom. U prvoj fazi se daju tri jedinice u okviru dnevne doze od po 3 mg estradiol valerata, u drugoj fazi u prvoj grupi 4 jedinice u okviru dnevne doze od po 2 mg estradiol valerata plus 1 mg dienogesta, u drugoj grupi ove druge faze 16 jedinica u okviru dnevne doze od po 2 mg estradiol valerata plus 2 mg dienogesta, a u trećoj fazi 2 jedinice u okviru dnevne doze od po 1 mg estradiol valerata. Završna faza sadrži 3 jedinice u okviru dnevne doze farmaceutski prihvatljivog placeba.

[0006] U cilju potvrđivanja tvrdnje o kontraceptivnoj sigurnosti, vršeno je radioimunološko merenje serumske koncentracije progesterona. Navedena je granična vrednost od 4,0 ng/ml. progesterona. Prosečni stepen međukrvarenja (povremeno, vanciklusno krvarenje ili spoting) je opao od 45 do 53% od prvog do poslednjeg ciklusa uzimanja.

[0007] Osim toga, poznato je da se kontraceptivna sigurnost kombinovanih preparata zasniva na delovanju obe komponente, estrogena i gestagena.

[0008] Takođe je poznato da doza za inhibiciju ovulacije za dienogest iznosi 1,0 mg dnevno – Dienogest: Preklinika i klinika novog gestagena (Präklinik und Klinik eines neuen Gestagens), izdavači A.T. Teichmann, Walter de Gruyter Berlin/Njujork (1995) strana 101), za drospirenon 2,0 do 3,0 mg (Rosenbaum P, Schmidt W, Helmerhorst F M i drugi, Inhibition of ovulation by a novel progestogen (drospirenon), Eur contracept. Reprod. Health Care 5: 16-24 (2000).

[0009] Takođe i TAUBERT, H.-D. i KUHL, H. Kontracepcija hormonima (Kontrazeption mit Hormonen), autori Taubert H.-D. et al, izdavačka kuća Georg Thieme Štutgart/Njujork (1995) Strana 160, ukazuju na to da ne postoji veza između pojave međukrvarenja i niske serumske koncentracije estrogena, ovde etinilestradiol, ili odgovarajućeg gestagena.

Prikaz pronalaska

[0010] Pronalazak se odnosi na višefazni preparat za kontracepciju zasnovan na prirodnom estrogenu sa sintetičkim gestagenom, naznačen time što se prva faza sastoji od 2 dnevne dozne jedinice prirodnog estrogena sa 3 mg estradiol valerata,

druga faza se sastoji od 2 grupe dnevnih doznih jedinica, pri čemu

se prva grupa sastoji od 5 dnevnih doznih jedinica kombinacije sa 2 mg estradiol valerata i 2 mg dienogesta, a

druga grupa se sastoji od 17 dnevnih doznih jedinica kombinacije sa 2 mg estradiol valerata i 3 mg dienogesta,

treća faza se sastoji od 2 dnevne dozne jedinice sa 1 mg estradiol valerata,

i naredna faza se sastoji od 2 dnevne dozne jedinice farmaceutski prihvatljivog placeba.

[0011] Pronalazak se takođe odnosi na višefazni preparat za kontracepciju zasnovan na prirodnom estrogenu sa sintetičkim gestagenom, naznačen time što se prva faza sastoji od 2 dnevne dozne jedinice prirodnog estrogena sa 3 mg estradiol valerata,

druga faza se sastoji od 2 grupe dnevnih doznih jedinica, pri čemu

se prva grupa sastoji od 5 dnevnih doznih jedinica kombinacije sa 2 mg estradiol valerata i 3 mg dienogesta, a

druga grupa se sastoji od 17 dnevnih doznih jedinica kombinacije sa 2 mg estradiol valerata i 4 mg dienogesta,

treća faza se sastoji od 2 dnevne dozne jedinice sa 1 mg estradiol valerata,

i naredna faza se sastoji od 2 dnevne dozne jedinice farmaceutski prihvatljivog placeba.

[0012] Otkriveni višefazni preparat je naročito pogodan za oralnu primenu, ali i intravaginalnu, parenteralnu, uključujući ciljanu, rektalnu, intranazalnu, intrabukalnu ili sublingvalnu primenu.

[0013] Višefazni preparat se proizvodi sa uobičajenim čvrstim ili tečnim neaktivnim sastojcima ili sredstvima za rastvaranje i obično korišćenim farmaceutsko tehničkim pomoćnim supstancama u skladu sa željenom vrstom primene sa odgovarajućim doziranjem i poznatim načinom proizvodnje.

[0014] Za oralnu primenu se koriste uglavnom tablete, obložene tablete, dražeje ili kapsule od čvrstog želatina.

Primeri primene

[0015] Pronalazak treba demonstrirati na nekoliko primera primene. Time se naročito dokazuje sigurnost kontracepcije, inhibicija ciklusnog krvarenja kod žena kao i podnošljivost režima primene.

Podnošljivost

[0016] Podnošljivost je ocenjena na osnovu subjektivnih doživljaja kao što su glavobolja, depresivna raspoloženja, napetost u grudima, stomačne tegobe (mučnina/povraćanje), edemi i promene libida.

Primena – primer br. 1

[0017] Primenjen je sledeći režim

Dani 1 do 2 3 mg estradiol valerata/dan

Dani 3 do 7 2 mg estradiol valerata/dan 2 mg dienogesta/dan Dani 8 do 24 2 mg estradiol valerata/dan 3 mg dienogesta/dan Dani 25 do 26 1 mg estradiol valerata/dan

Dani 27 do 28 placebo

[0018] Studija je sprovedena na 93 ispitanice starosti od 18 do 35 godina. Dužina uzimanja je iznosila po 3 ciklusa, pri čemu su posmatrani samo ciklusi 2 i 3.

[0019] U drugom ciklusu (promenljivost primarnog cilja) je 3 žene od 93 (3,23%) imalo ovulaciju, a u 3. ciklusu 2 od 92 žene.

[0020] Time je mogla da se dokumentuje sigurna inhibicija ovulacije kod 96,77% prilikom primene pronalaska u režimu aplikacije.

[0021] Takođe je zabeležena dobra podnošljivost pronalaska u režimu aplikacije.

Primena – primer br. 2

[0022]

Dani 1 do 2 3 mg estradiol valerata/dan

Dani 3 do 7 2 mg estradiol valerata/dan 3 mg dienogesta/dan Dani 8 do 24 2 mg estradiol valerata/dan 4 mg dienogesta/dan Dani 25 do 26 1 mg estradiol valerata/dan

Dani 27 do 28 placebo

[0023] Studija je sprovedena na 93 ispitanice starosti od 18 do 35 godina. Dužina uzimanja je iznosila po 3 ciklusa, pri čemu su posmatrani samo ciklusi 2 i 3.

[0024] U 2. ciklusu (promenljivost primarnog cilja) su 2 žene od 93 (2,15%) imale ovulaciju, u 3. ciklusu 2 od 92 žene.

[0025] Time je mogla da se dokumentuje sigurna inhibicija ovulacije kod 97,85% prilikom primene pronalaska u režimu aplikacije.

[0026] U isto vreme, može se primetiti dobra podnošljivost prilikom režima primene prema pronalasku.

[0027] Ovim primerima može da se dokumentuje dovoljna inhibicija ovulacije kod 96,77%, odn. 97,85%. Najnovija istraživanja sa uobičajenim preparatima za inhibiciju ovulacije prema Pierson R A et.al, „Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives: follicular development …“, Fertil. Steril.80 (1), strane 34-42 (2003), realizuju i kod preparata koji su već dugo u širokoj primeni i koji su se pokazali kao pouzdani i sigurni, ovulacije u određenom procentu. U 2. ciklusu tretmana je npr. kod trofaznog oralnog kontraceptivnog sredstva koje sadrži levonorgestrel uočeno 14% (3 od 22), kod monofaznog oralnog kontraceptivnog sredstva koje sadrži levonogestrel (6 od 25), a kod trofaznog oralnog kontraceptivnog sredstva koje sadrži norgestimat 16% (4 od 25). Ove vrednosti su značajno iznad vrednosti pronađenih preparata, tako da se kod njih može računati sa većom sigurnošću u poređenju sa Pierson et al.

Claims (2)

Patentni zahtevi

1. Višefazni preparat za kontracepciju na bazi prirodnog estrogena sa sintetičkim gestagenom

naznačen time, da se prva faza sastoji od dve dnevne dozne jedinice prirodnog estrogena estradiol valerata od 3 mg,

druga faza se sastoji od 2 grupe dnevnih doznih jedinica,

pri čemu se prva grupa sastoji od 5 dnevnih doznih jedinica u kombinaciji sa 2 mg estradiol valerata i 2 mg dienogesta, a

druga grupa se sastoji od 17 dnevnih doznih jedinica kombinacije sa 2 mg estradiol valerata i 3 mg dienogesta,

treća faza se sastoji od 2 dnevne dozne jedinice sa 1 mg estradiol valerata,

i naredna faza se sastoji od 2 dnevne dozne jedinice farmaceutski prihvatljivog placeba.

2. Višefazni preparat za kontracepciju na bazi prirodnog estrogena sa sintetičkim gestagenom

naznačen time, da se prva faza sastoji od dve dnevne dozne jedinice prirodnog estrogena estradiol valerata od 3 mg,

druga faza se sastoji od 2 grupe dnevnih doznih jedinica,

pri čemu se prva grupa sastoji od 5 dnevnih doznih jedinica u kombinaciji sa 2 mg estradiol valerata i 3 mg dienogesta, a

druga grupa se sastoji od 17 dnevnih doznih jedinica kombinacije sa 2 mg estradiol valerata i 4 mg dienogesta,

treća faza se sastoji od 2 dnevne dozne jedinice sa 1 mg estradiol valerata,

i naredna faza se sastoji od 2 dnevne dozne jedinice farmaceutski prihvatljivog placeba.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5