RS51566B - Piperidinska jedinjenja i njihova upotreba - Google Patents

Piperidinska jedinjenja i njihova upotreba

Info

Publication number
RS51566B
RS51566B RS20110045A RSP20110045A RS51566B RS 51566 B RS51566 B RS 51566B RS 20110045 A RS20110045 A RS 20110045A RS P20110045 A RSP20110045 A RS P20110045A RS 51566 B RS51566 B RS 51566B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
thiazole
amino
dichloro
carbonyl
Prior art date
Application number
RS20110045A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregory Basarab
Pamela Hill
Fei Zhou
Original Assignee
Astrazeneca Ab.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab. filed Critical Astrazeneca Ab.
Publication of RS51566B publication Critical patent/RS51566B/sr

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja pokazuju antibakterijsku aktivnost, na procese za njihovu preparaciju, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao aktivne sastojke, na njihovu upotrebu kao lekove i na njihovu upotrebu u proizvodnji Jekova za korišćenje u tretmanu bakterijskih infekcija kod toplo-krvnih životinja poput ljudi. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su korisna za tretman bakterijskih infekcija kod toplo-krvnih životinja poput ljudi, a bolje na upotrebu pomenutih jedinjenja u proizvodnji lekova za korišćenje u tretmanu bakterijskih infekcija kod toplo-krvnih životinja poput ljudi.
[0002]Internacionalna mikrobiološka zajednica nastavlja sa izražavanjem seriozne zabrinutosti da evolucija rezistencije na antibiotike može da dovede do pojave sojeva protiv kojih momentalno dostupni antibakterijski agensi nisu efikasni. Opšte uzeto, bakterijski patogeni mogu da se klasifikuju kao Gram-pozitivni ili Gram-negativni patogeni. Antibiotička jedinjenja sa efektivnom aktivnosti protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativnih patogena se, opšte uzeto, posmatraju kao da imaju široki spektar aktivnosti. Jedinjenja iz ovoga pronalaska se posmatraju kao da su efektivna protiv Gram-pozitivnih i nekih Gram-negativnih patogena.
[0003]Gram-pozitivni patogeni, na primer Staphilococci, Enterococci, Streptococci i mikobacterije, su posebno važni zbog pojave rezistentnih sojeva koje je teško tretirati i teško ih je istrebiti iz bolničke okoline jednom kada se tamo nastane. Primeri takvih sojeva suStaphilococcus aureuskoji je otporan na meticilin (MRSA), koagulaza negativni stafilokoki rezistentni na meticilin (MRCNS),Streptococcus pneumoniaekoji je rezistentan na penicilin iEnterococcus faeciumkoji je multipno rezistentan.
[0004]Preferirani klinički efektivni antibiotik za krajnji tretman takvih rezistentnih Gram-pozitivnih patogena je vankomicin. Vankomicin je glikopeptid i je povezan sa brojnim toksičnostima, uključujući i nefrotoksičnost. Dodatno, i najvažnije, antibakterijska rezistencija na vankomicin i drugih glikopeptida se takođe pojavljuje. Ova rezistencija se povećava od stabilne rate šta dovodi do toga da ovi agensi postaju sve manje i manje efektivni u tretmanu Gram-pozitivnih patogena. Takođe postoji i nova rezistencija koja raste i koja se odnosi na agense poput P-laktama, kinolona i makrolida koji se koriste za tretman infekcija gornjih dišnih puteva, takođe uzrokovanih od strane nekih Gram negativnih sojeva uključujući iH. influenzaeiM. catarrhalis.
[0005]Kao posledica, a sa ciljem da se prevaziđe pretnja opšteg proširivanja organizama koji su otporni na više lekova, postoji jasna potreba da se razviju novi antibiotici, posebno onakvi koji imaju ili novi mehanizam delovanja i/ili koji sadrže nove farmakozane grupe.
[0006]Gizara doksiribonukleinske kiseline (DNK) je član porodice topoizomeraza tipa II koja kontrolira topološko stanje DNK u ćelijama (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). Topoizomeraze tipa II koriste slobodnu energiju iz hidrolize adenozin trifosfata (ATP) sa ciljem da promene topologiju DNK uz pomoć uvođenja prolaznih đvo-lančanih lomova u DNK, katalize prolaza lanca kroz pomenuti lom i katalize ponovnog spajanja lanaca DNK. DNK giraza je esencijalan i konzervisan encim kod bakterija i je jedinstven u grupi topoizomeraza u svojoj sposobnosti na uvodi negativne superzavoje u DNK. Encim se sastoji od dve podjedinice, koje su kodirane prekogyrAigyrBi formira A2B2tetramerni kompleks. Podjedinica A giraze (GyrA) je uključena u cepanju i ponovnom spajanju DNK i sadrži konzervisani tirozinski ostatak koji formira kovalentnu vezu sa DNK tokom prolaza lanca. Podjedinica B (GyrB) katalizuje hidrolizu ATP i reaguje sa podjedinicom A sa ciljem da prevede slobodnu energiju iz hidrolize u konformacijsku promenu u encimu koja omogućava prolaz lanca i ponovnog spajanja lanaca DNK.
[0007]Druga konzervisana i esencijalna topoizomeraza tipa II kod bakterija, nazvana topoizomeraza IV, je primarno odgovorna za separiranje spojenih zatvorenih cirkularnih bakterijskih hromosoma koji nastaju tokom replikacije. Encim je blisko povezan sa DNK girazom i ima sličnu tautomernu strukturu koja je formirana od podjedinica koje su homologne sa Gyr A i Gyr B. Identičnost celokupne sekvencije među giraze i topoizomeraze IV kod različitih bakterijskih sojeva je velika. Prema tome, jedinjenja koja ciljaju bakterijsku topoizomerazu tipa II imaju potencijal da inhibiraju dve mete u ćeliji, DNK girazu i topoizomerazu IV; kao i u slučaju postojećih kinolonskih antibakterijskih agenasa (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109).
[0008]DNK giraza je dobro utvrđeni cilj antibakterijskih agenasa, uključujući i kinolone i kumarine. Kinoloni (kao ciprofloksacin) su antibakterijski agensi širokog spektra koji inhibiraju encimsku aktivnost cepanja i spajanja DNK lanaca i hvataju GyrA podjedinicu kada je kovalentno vezana za DNK (Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Članovi ove klase antibakterijskih agenasa takođe inhibiraju topoizomerazu IV i kao rezultat, primarni cilj ovih jedinjenja varira među vrstama. Mada su pomenuti kinoloni uspešni antibakterijski agensi, pojavljuje se rezistencija kao posledica mutacija u meti (DNK giraza i topoizomeraza IV) šta postaje problem koji je u porastu kod nekoliko organizama, uključujućiS. aureusiStreptococcus pneumoniae(Hooper, D. C, 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Dodatno, kinoloni, kao hemijska klasa, pate od toksičnih nus-pojava, uključujući artropatiju koja sprečava njihovu upotrebu kod dece (Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Dodatno, potencijal za kardiotoksičnost, kao šta je predviđeno produžavanjem QTCintervala, već je citirana kao problem toksičnosti kinolona.
[0009]Postoje nekoliko poznatih prirodnih produkata koji inhibiraju DNK girazu i koji se takmiče sa ATP-om za vezanje na GyrB podjedinicu (Maxwell, A. and Lavvson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). Kumarini su prirodni produkti koji su izolovani izStreptomyces spp.,a primeri za njih su novobiocin, hlorobiocin and kumermicin Al. Mada ova jedinjenja predstavljaju potentni inhibitori DNK giraze, njihova terapeutska korist je limitirana zbog njihove toksičnosti kod eukariota i zbog slabe penetracije u Gram-negativne bakterije (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Druga klasa prirodnih jedinjenja koja cilja GyrB podjedinicu su ciklotialidini, koji su izolovani izStreptomyces filipensis(Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). Unatoč svojoj potentnoj aktivnosti protiv DNK giraza, ciklotialidin je slabi antibakterijski agens koji pokazuje aktivnost samo protiv nekih eubakterijskih vrsta (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661).
[0010]Sintetički inhibitori koji ciljaju B podjedinicu DNK giraze i topoizomeraze IV su poznati stanju tehnike. Na primer, jedinjenja koja sadrže kumarin su opisana u patentnoj aplikaciji pod brojem WO 99/35155, 5,6-biciklička heteroaromatska jedinjenja su opisana u patentnoj aplikaciji WO 02/060879, a pirazolska jedinjenja su opisana u patentnoj aplikaciji WO 01/52845 (US 6,608,087). AstraZeneca je takođe publikovala neke aplikacije koje opisuju anti-bakterijska jedinjenja: WO2005/026149, WO2006/087544, WO2006/087548, WO2006/087543, WO2006/092599 i WO2006/092608.
[0011]Mi smo otkrili novu klasu jedinjenja koja su korisna za inhibiranje DNK giraze i/ili topoizomeraze IV.
[0012]U skladu sa ovim pronalaskom obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I):
R<!>je hloro ili cijano;
R2 jevodonik, hloro ili cijano;
R<3>is fluoro, metil, metoksi, etoksi, propoksi, aliloksi i benziloksi;
R4 je vodonik ili Ci^alkil;
PrstenA je karbociklil ili heterociklil; gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH-ostatak, taj azot može da ponekad bude supstituisan sa grupom koja je izabrana iz R<6>; i ako pomenuti heterociklil sadrži -N= ostatak, taj azot može da formira kvaternarno jedinjenje sa nekom metilnom grupom;
R<5>je supstituisan na ugljeniku i je izabran iz halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, sulfo, formila, ureido, hidroksiiminometila, /V-hidroksiformamido, hidrazinokarbonila,N-hidroksietanimidoila, amino(hidroksiimino)metila, Ci_4alkila, C2-4alkenila, C2-4alkinila, Ci^alkoksi, Ci_4alkanoila, Ci_4alkanoiloksi, A^-(Ci.4alkil)amino,N, N-( C\.4alkil)2amino, Ci.4alkanoilamino, iV-(Ci_4alkil)karbamoila, A/^,Ar-(Ci-4alkil)2karbamoila, AKCj.4alkoksi)karbamoila, JV'-(Ci-4alkil)ureido, A^)A<f>'-(Ci.4alkil)2ureido, ^-(CMalkil)-JV-(Ci^alkoksi)karbamoila, Ci.4alkilS(0)agde a je 0 do 2, Ci^alkoksikarbonila, Ci.4alkoksikarbonilamino, A^-(C,.4alkil)sulfamoila, A^A<r->(C|.4alkil)2sulfamoila, Ci.4alkilsulfonilamino, Ci-4alkilsulfonilaminokarbonila, /^'-(Ci^alkiljhidrazinokarbonila, Ar',A^'-(CMalkil)2hidrazinokarbonila, karbociklil-R<7->ili heterociklil-R<8->; gde R<5>možeda ponekad bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć jednog ili više R<9>; i gde ukoliko pomenuti heterociklil sadrži neki -NH- ostatak taj azot može da ponekad bude supstituisan sa grupom koja je izabrana iz R10;
nje 0, 1, 2 ili 3;
R<9>je izabran iz halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, Ci^alkila, C2-4alkenila, C^alkinila, Ci.4alkoksi, C|.4alkanoila, Ci.4alkanoiloksi,jV-(C|.4alkil)amino, MAf-(C|-4alkil)2amino,Ci^alkanoilamino,N-( C\.4alkil)karbamoila, iV,A^-(Ci-4alkil)2karbamoila, C]_4alkilS(0)agde a je 0 do 2, Ci-4alkoksikarbonila, 7V-(Ci.4alkil)sulfamoila, A^,7<V->(Ci.4alkil)2Sulfamoila, Ci.4alkilsulfonilamino, Ci_4-alkoksikarbonilamino, karbociklil-R<11->ili heterociklil-R<12->; gde R<9>može ponekad da bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć jedne ili više R13;igde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH- ostatak, taj azot može da bude ponekad supstituisan sa grupom koja je izabrana iz R<14>;
R<6>, R<10>i R<14>su nezavisno izabrani iz Ci^alkila, Ci^alkanoila, Ci.4alkilsulfonila, Cu4alkoksikarbonila, karbamoila, JV-(Ci_4alkil)karbamoila,A^A^Ci^alki^karbamoila,benzila, benziloksikarbonila, benzoila i fenilsulfonila; gde R<6>, R<10>i R<14>mogu da budu ponekad supstituisani na ugljeniku sa grupom koja je izabrana iz R<20>;
R7,R8,R11iR1<2>su nezavisno izabrani iz direktne veze, -O-, -N(R<15>)-, -C(O)-, - N(R<16>)C(0>, -C(0)N(R<17>)-, -S(0)p-, -S02N(R<18>)- ili -N(R<19>)S02-; gde R<1>5,R16,R17,R18i R<19>su nezavisno izabrani iz vodonika ili Ci^alkila, a p je 0-2;
R13i R<20>su nezavisno izabrani iz halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometila, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, metila, etila, etenila, etinila, metoksi, etoksi, 2-trimetilsililetoksi, acetila, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, jV-metil-jV-etilamino, acetilamino,N-metilkarbamoila, iV-etilkarbamoila, /V.N-dimetilkarbamoila, 7V,/V-dietilkarbamoila,N-metil-jV-etilkarbamoila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, 7V-metilsulfamoila, jV-etilsulfamoila,
MA^-dimetilsulfamoila, A<f>jV-dietilsulfamoila ili TV-metil-JV-etilsulfamoila;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0013] U drugoj alternativnoj izvedbi, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (Ia):
gde:
R<1>je hloro ili cijano;
R2 je vodonik, hloro, cijano ili metil;
R3 jefluoro, metil, metoksi, etoksi, propoksi, aliloksi i benziloksi;
R4 jevodonik ili Ci^alkil;
Prsten A jekarbociklil ili heterociklil; gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH-ostatak, taj azot može da ponekad bude supstituisan sa grupom koja je izabrana iz R<6>; i gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -N= ostatak, taj azot može da formira kvaternarno jedinjenje sa metilnom grupom;
R<5>je supstituisan na ugljeniku i je izabran iz halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, sulfo, formila, ureido, hidroksiiminometila, N-hidroksiformamido, hidrazinokarbonila,N-hidroksietanimidoila, amino(hiđroksiimino)metila, C|_4alkila, Ci_4alkenila, C2-4alkinila, Ci^alkoksi, C|.4alkanoila, Ci^alkanoiloksi, A<f->(Ci-4alkil)amino,N, N-( C\.4alkil)2amino, Ci^alkanoilamino, ^-(Ci^alkiOkarbamoila,/V,A^-(Ci.4alkil)2karbamoila, 7V-(CMalkoksi)karbamoila, #'-(CMalkil)ureido, A<r>',A^<r->(Ci.4alkil)2ureido, ^-(CMalkil)-A^-(CMalkoksi)karbamoila, Ci-4alkilS(0)agde a je 0 do 2, Ci^alkoksikarbonila, Ci.4alkoksikarbonilamino, N-(C|.4alkil)sulfamoila, 7V,A^-(Ci-4alkil)2Sulfamoila, Cj.4alkilsulfonilamino, Ci.4alkilsulfonilaminokarbonila, jV'-(Ci.4alkil)hidrazinokarbonila, A^',<Ar>-(CMalkil)2hidrazinokarbonila, karbociklil-R<7->ili heterociklil-R<8->; gde R<5>može da ponekad bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć jedne ili više R<9>; i gde ukoliko pomenuti heterociklil sadrži neki -NH- ostatak, taj azot može ponekad da bude supstituisan sa grupom koja je izabrana iz R<10>;
nje 0, 1, 2 ili 3;
R<9>je izabran iz halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, Ci^alkila, C2-4alkenila, C2^alkinila, C]-4alkoksi, Ci-4alkanoila, Ci.4alkanoiloksi, 7V-(CMalkil)amino, Af7V-(Ci.4alkil)2amino, Ci^alkanoilamino,AHC).4alkil)karbamoila, A^A<r->(CMalkil)2karbamoila, C|.4alkilS(0)agde a je 0 do 2, Cj.4alkoksikarbonila, ^-(Ci^alkiOsulfamoila, A</>,A<r->(C|.4alkil)2Sulfamoila, C|.4alkilsulfonilamino, CMalkoksikarbonilamino, karbociklil-R<11->ili heterociklil-R<12->; gde R<9>može ponekad da bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć jedne ili više R<13>; i gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH- ostatak, taj azot može ponekad da bude supstituisan sa grupom koja je izabrana iz R<14>;
R<6>, R<10>i R<14>su nezavisno izabrani iz Ci.4alkila, Ci^alkanoila, Ci^alkilsulfonila, Ci.4alkoksikarbonila, karbamoila,jV-(Ci.4alkil)karbamoila, M/V-(Ci-4alkil)karbamoila, benzila, benziloksikarbonila, benzoila i fenilsulfonila; gde R<6>, R<10>i R<14>mogu da budu nezavisno ponekad supstituisani na ugljeniku sa grupom koja je izabrana iz R ;
<R7,><R8,>R<u>i R<12>su nezavisno izabrani iz direktne veze, -O-, -N(R15)-, -C(O)-, - N(R<16>)C(0)-, -C(0)N(R<17>)-, -S(0)p-, -S02N(R<18>)- ili -N(R,<9>)S02-; gde R<15>, R16, R17, R<18>j R<19>su nezavisno izabrani iz vodonika ili Ci4alkila, a p je 0-2;
R<13>j R<20>su nezavisno izabrani iz halo, nitro, cijano, hidroksi, trifluorometoksi, trifluorometila, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, metila, etila, etenila, etinila, metoksi, etoksi, 2-trimetilsililetoksi, acetila, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-vV-etilamino, acetilamino,N-metilkarbamoila, jV-etilkarbamoila, A^N-dimetilkarbamoila, AfTV-dietilkarbamoila,N-metil-7Y-etilkarbamoila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, TV-metilsulfamoila, TV-etilsulfamoila,
iV-dimetilsulfamoila, N.N-dietilsulfamoila ili jV-metil-N-etilsulfamoila;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0014]U ovoj specifikaciji, termin alkil uključuje ravan i razgranat lanac alkilnih grupa. Na primer, "CMalkil" uključuje metil, etil, propil, izopropil i r-butil. Međutim, reference na individualne alkilne grupe poput propila su specifične samo za verziju sa ravnim lancem. Analogna konvencija vredi za druge generičke termine.
[0015]Kada su optički supstituenti izabrani iz jedne ili više grupa treba da se razume da ova definicija uključuje sve supstituente koji su izabrani iz jedne od specifikovanih grupa ili sve supstituente koji su izabrani iz dve ili više specifikovanih grupa.
[0016]"Heterociklil" je zasićeni, delomično zasićeni ili nezasićeni, mono ili biciklički prsten koji sadrži 4-12 atoma od kojih najmanje jedan atom je izabran iz azota, sumpora ili kiseonika, koji može, osim ako je drugačije specifikovano, da bude ugljenik ili azot koji je vezan, gde -CH2-grupa može ponekad da se zameni sa -C(O)-, a neki atom sumpora iz prstena može da bude ponekad oksigenovan sa ciljem da formira S-oksid(e). U jednom aspektu ovoga pronalaska, "heterociklil" je zasićeni, delomično zasićeni ili nezasićeni, monociklički prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma od kojim najmanje jedan atom je izabran iz azota, sumpora ili kiseonika, i može, osim ako je drugačije navedeno, da bude ugljenik ili azot koji je vezan, a - CH2- grupa može ponekad da bude zamenjena sa -C(O)-, a neki atom sumpora iz prstena može ponekad da bude oksidiran sa ciljem da se dobiju S-oksidi. U drugom aspektu ovoga pronalaska, "heterociklil" je nezasićeni, spojeni-na-ugljeniku, monociklički prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma od kojih najmanje jedan atom je izabran iz azota, sumpora ili kiseonika. Primeri i prikladne vrednosti termina "heterociklil" su morfolino, piperidil, piridil, piranil, pirolil, pirazolil, izotiazolil, indolil, kinolil, tienil, 1,3-benzodioksolil, tiadiazolil, piperazinil, tiazolidinil, pirolidinil, tiomorfolino, pirolinil, homopiperazinil, 3,5-dioksapiperidinil, tetrahidropiranil, imidazolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, izoksazolil, iV-metilpirolil, 4-piridon, 1-izokinolon, 2-pirolidon, 4-tiazolidon, piridin-iV-oksid i kinolin-iV-oksid. Dodatni primer i prikladne vrednosti termina "heterociklil" su imidazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, pirazolil, 1,2,4-triazolil, piridil, benzotiazolil, izoksazolil, pirazinil, pirimidinil i tiazolil.
[0017] "Karbociklil" je zasićeni, delomično zasićeni ili nezasićeni, mono ili biciklički ugljenikov prsten koji sadrži 3-12 atoma; gde -CH2- grupa može ponekad da bude zamenjena sa -C(O)-. Posebno, "karbociklil" je monociklički prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklički prsten koji sadrži 9 ili 10 atoma. Prikladne vrednosti za "karbociklil" uključuju ciklopropil, ciklobutil, 1-oksociklopentil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, fenil, naftil, tetralinil, indanil ili 1-oksoindanil. Poseban primer "karbociklila" je fenil.
[0018] Primer za "Ci^alkanoiloksi" je acetoksi. Primeri za "Ci.4alkoksikarbonil" su metoksikarbonil, etoksikarbonil,n-i/-butoksikarbonil. Primeri za "C|.4alkoksikarbonilamino" su metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino,n-i /-butoksikarbonilamino. Primeri za" C\.4alkoksi" su metoksi, etoksi i propoksi. Primeri za "Ci.4alkanoilamino" su formamido, acetamido i propionilamino. Primeri za "Ci-4alkilS(0)agde a je 0 do 2" su metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mesil i etilsulfonil. Primeri za "C|.4alkanoil" su propionil i acetil. Primeri za 'W-(CMalkil)amino" su metilamino i etilamino. Primeri za "A</>,A^-(C|.4alkil)2amino" su di-N-metilamino, di-(iV-etil)amino i yV-etil-/V-metilamino. Primeri "C2-4alkeniI" su vinil, allil i 1-propenil. Primeri za "C^alkinil" su etinil, 1-propinil i 2-propinil. Primeri za" N-( C\.4alkil)sulfamoil" su A^-(metil)sulfamoil i iV-(etil)sulfamoil. Primeri za" N, N-( C\.4alkil)2sulfamoil" su ^^-(dimeti^sulfamoil i A^-(metil)-A^-(etil)sulfamoil. Primeri za" N-( C\.4alkil)karbamoil" su metilaminokarbonil i etilaminokarbonil. Primeri za" N, N-( C\.4alkil)2karbamoil" su dimetilaminokarbonil i metiletilaminokarbonil. Primeri za'W-(C|.4alkoksi)karbamoil" su metoksiaminokarbonil i izopropoksiaminokarbonil. Primeri za" N-( C\.
4alkil)-A/-(CMalkoksi)karbamoil" su jV-metil-jV-metoksiaminokarbonil i N-metil-jV-etoksiaminokarbonil. Primeri za 'W-(Ci.4alkil)ureido" su TV'-metilureido i 7<V->izopropilureido. Primeri za "jV'.TV-tCMalkil^ureido" su A^'A^'-dimetilureido i TV'-metil-Af'-izopropilureido. Primeri za "^'-(Ci^alkiOhidrazinokarbonil" su jV'-metilhidrazinokarbonil iN'-izopropilhidrazinokarbonil. Primeri za "A/,A/'-(CMalkil)2hidrazinokarbonil" suN' N'-dimetilhidrazinokarbonil i N'-metil-TV'-izopropilhidrazinokarbonil. Primeri za "Ci.4alkilsulfonilamino" su metilsulfonilamino, izopropilsulfonilamino iNbutilsulfonilamino. Primeri za "CMalkilsulfonilaminokarbonil" su metilsulfonilaminokarbonil, izopropilsulfonilaminokarbonil i r-butilsulfonilaminokarbonil. Primeri za "Ci.4alkilsulfonil" su metilsulfonil, izopropilsulfonil i /-butilsulfonil.
[0019]Jedinjenje sa formulom (I) ili(Ia)može da formira stabilne kisele ili bazne soli, a u takvim slučajevima može da bude prikladno da se jedinjenje administrira kao so, a farmaceutski prihvatljive soli mogu da budu pripremljene uz pomoć konvencionalnih metoda poput onih koji su opisani u sledećem tekstu.
[0020]Prikladne farmaceutski-prihvatljive soli uključuju kisele adicijske soli poput metansulfonata, tosilata, a-glicerofosfata, fumarata, hidrohlorida, citrata, maleata, tartarata i hidrobromida. Takođe prikladne su one soli koje su formirane sa fosfornom ili sumpornom kiselinom. U drugom aspektu, prikladne soli su bazne soli poput soli alkalnih metala, na primer natrijuma, soli zemno-alkalnih metala, na primer kalcijuma ili magnezijuma, soli organskih amina, na primer trietilamina, morfolina, 7V-metilpiperidina, iV-etilpiperidina, prokaina, dibenzilamina, iV,iV-dibenziletilamina, tris-(2-hidroksietil)amina, /V-metil d-glukamina i amino kiselina poput lizina. Može postojati više od jednoga katjona ili anjona u zavisnosti o broju nabijenih funkcija i valencije katjona ili anjona. U jednom aspektu ovoga pronalaska, farmaceutski-prihvatljiva soje natrijumova so.
[0021]Međutim, sa ciljem da se ubrza izolacija soli tokom preparacije lekova, soli koje su manje rastvorive u odabranom rastvaraču mogu da se koriste bez razlike dali su farmaceutski prihvatljive ili ne.
[0022]U ovom pronalasku, treba da se razume da jedinjenje sa formulom(I)ili(Ia)ili neka njegova so može da pokazuje fenomen tautomerizma i da crteži iz formula u ovoj specifikaciji mogu da predstavljaju samo jednu do mogućih tautomernih formi. Treba da se razume da pronalazak obuhvata bilo koju tautomernu formu koja inhibira DNK girazu i/ili topoizomerazu IV i ne treba da se smatra da je pronalazak ograničen samo na neku tautomernu formu koja je predstavljena u crtežima formula. Crteži formula u ovoj specifikaciji mogu da predstave samo jednu od mogućih tautomernih formi pa treba da se razume da specifikacija obuhvata sve moguće tautomerne forme pomenutih nacrtanih jedinjenja, a ne samo one forme koje je bilo moguće prikazani na grafičkom prikazu. Isto vredi i za imena jedinjenja.
[0023] Stručnjaci u polju će razumeti da osim dva pomenuta asimetrična ugljena koja su nacrtana u formulama (I) ili (Ia), jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia) mogu da sadrže dodatne asimetrički supstituisane atome ugljena i sumpora, pa prema tome ista mogu da postoje i da budu izolovana, šta se tiče ovih dodatnih asimetrično supstituisanih atoma ugljena i sumpora, optički aktivne i racemičke forme na pomenutim pozicijama. Treba da se razume da ovaj pronalazak obuhvata bilo koju racemičku, optički aktivnu, polimorfnu ili stereoizomernu formu ili njihove mešavine, na bilo kojem dodatnom asimetrički supstituisanom atomu ugljena i sumpora, a koja poseduje karakteristike koje su korisne u inhibiciji DNK giraze i/ili topoizomeraze IV.
[0024] Optički aktivne forme mogu da se pripreme uz pomoć procedura koje su poznate stanju tehnike, na primer, uz pomoć rezolucije racemičke forme preko tehnika rekrisatalizovanja, uz pomoć sinteze iz optički aktivnih početnih materijala, uz pomoć hiralne sinteze, uz pomoć encimske rezolucije, bio transformacije ili uz pomoć hromatografske separacije koristeći hiralnu stacionarnu fazu.
[0025] Neka jedinjenja mogu da pokažu polimorfizam. Treba da se razume da ovaj pronalazak obuhvata bilo koju polimorfnu formu ili njihove mešavine, a koja forma poseduje karakteristike koje su korisne u inhibiciji DNK giraze i/ili topoizomeraze IV.
[0026] Takođe treba da se razume da neka jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia) i njihove soli mogu da postoje kao rastvorene materije kao i u formi nerastvorenih formi poput, na primer, hidratnih formi. Treba da se razume da ovaj pronalazak obuhvata sve takve forme koje inhibiraju DNK girazu i/ili topoizomerazu IV.
[0027] Slede posebne i prikladne vrednosti za neke supstituente i grupe koji su pomenute u ovoj specifikaciji. Ove vrednosti mogu da budu korišćene kada je to prikladno sa bilo kojom od definicija i izvedba koje su ovde razotkrivene. Sa ciljem izbegavanja sumnje, svaka pomenuta vrsta predstavlja poseban i nezavisan aspekt ovoga pronalaska.
R1 je hloro.
: R<1>je cijano;
! R<2>je vodonik.
R2 je hloro
R je cijano.
R2 je vodonik ili hloro.
R2 je vodonik.
R<2>je hloro
R2 je cijano.
R2 je vodonik ili hloro.
R<3>je fluoro.
R3 je metil.
R<3>je metoksi.
R3 je etoksi.
R<3>je propoksi.
R<3>je aliloksi.
R<3>je benziloksi.
R<3>je fluoro ili metoksi.
R4 je vodonik.
R<4>jeC].4alkil.
R4 je vodonik, metil ili etil.
R4 je metil ili etil.
R4 je metil.
R4je etil.
Prsten A je karbociklil.
Prsten A je heterociklil; gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH- ostatak, taj azot može da ponekad bude supstituisan sa grupom koja je izabrana iz R<6>; i gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -N= ostatak, taj azot može da formira kvaternarno jedinjenje sa metilnom grupom; gde: R<6>je Ci^alkil; gde R<6>može da ponekad bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć grupe koja je izabrana iz R20;i
R20 je izabran iz metoksi ili 2-trimetilsililetoksi.
Prsten A je heterociklil; gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH- ostatak, taj azot može da bude ponekad supstituisan uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -N= ostatak, taj azot može da formira kvaternarno jedinjenja sa metilnom grupom; gde: R<6>je Ci^alkil; gde R<6>može da ponekad bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<20>; i
R20 je izabran iz metoksi ili etoksi.
Prsten A je piridil, 2H-pirazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazinil, tiazolil, pirimidinil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotiazolil. 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-oksadiazolil gde pomenuti imidazolil ili 1,2,4-triazolil mogu da ponekad budu supstituisani na azotu uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde pomenuti imidazolil može da formira kvaternarno jedinjenja na nekom -N= ostatku sa metilnom grupom; gde
R<6>je metil ili etil; gde R<6>može da bude ponekad supstituisan na ugljeniku uz pomoć grupe koja je izabrana iz R20;i
R20 je izabran iz metoksi ili 2-trimetilsililetoksi.
Prsten A je piridil, 2H-pirazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazinil, tiazolil, pirimidinil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotiazolil, 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-oksadiazolil gde pomenuti imidazolil ili 1,2,4-triazolil može ponekad da bude supstituisan na azotu uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde pomenuti imidazolil može da formira kvaternarno jedinjenje na nekom -N= ostatku sa metilnom grupom; gde
R<6>je metil ili etil; gde R<6>može da bude ponekad supstituisan na ugljeniku uz pomoć grupe koja je izabrana iz R20;i
R20 je izabran iz metoksi ili etoksi.
Prsten A je l-(2-metoksietil)imidazol-2-il, l-(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il, l-(metoksimetil)imidazol-2-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il, 1,3-dimetilimidazol-2-il, 1 H-irnidazol-2-iI, l-metilimidazol-4-il, 2H-pirazol-3-il, 2-metil-l,2,4-triazol-3-il, 2-piridil, benzotiazol-2-il, izoksazol-5-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, tiazol-2-il ili tiazol-4-il.
Prsten A je l-(2-metoksietil)imidazol-2-il.
Prsten A je l-(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il.
Prsten A je l-(metoksimetil)imidazol-2-il.
Prsten A je l,2,4-oksadiazol-5-il.
Prsten A je l,3,4-oksadiazol-2-il.
Prsten A je l,3-dimetilimidazol-2-il.
Prsten A je 1 H-imidazol-2-il.
Prsten A je l-metilimiđazol-4-il.
Prsten A je 2H-pirazol-3-il.
Prsten A je 2-metil-l,2,4-triazol-3-il.
Prsten A je 2-piridil.
Prsten A je benzotiazol-2-il.
Prsten A je izoksazol-5-il.
Prsten A je pirazin-2-il.
Prsten A je pirimidin-2-il.
Prsten A je pirimidin-4-il.
Prsten A je tiazol-2-il.
Prsten A je tiazol-4-il.
R<s>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino, Cj^alkil, Ci^alkoksi,N-( C\,4alkil)amino iliN, Af-(CMalkil)2amino.
R<5>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino, metil, metoksi, metilamino ili dimetilamino.
nje 0-2.
nje 0.
nje 1
nje 2.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju lH-imidazol-2-il, 2,6-bi(dimetilamino)pirimidin-4-il, 2-piridil, 2H-pirazol-3-il, pirimidin-4-il, izoksazol-5-il, l-metilimidazol-4-il, pirazin-2-il, 2-aminotiazol-4-il, 2-dimetilaminotiazol-4-il, 2-metilaminotiazol-4-il, 1,3-dimetilimidazol-2-il, l,4,5-trimetilimidazol-2-il, 4,6-dimetoksipirimidin-2-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, benzotiazol-2-il, 4-metoksipirimidin-2-il, pirimidin-2-il, 1-metilimidazol-2-il, l-(2-metoksietil)imidazol-2-il, l-(metoksimetil)imidazol-2-il, l-(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il, tiazol-2-il, 2-metil-l,2,4-triazol-3-il, 5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il ili l,3,4-oksadiazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju R\ a n zajedno formiraju lH-imidazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 2,6-bi(dimetilamino)pirimidin-4-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 2-piridil.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 2H-pirazol-3-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju pirimidin-4-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju izoksazol-5-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju l-metilimidazol-4-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju pirazin-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 2-aminotiazol-4-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 2-dimetilaminotiazol-4-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 2-metilaminotiazol-4-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju l,3-dimetilimidazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju l,4,5-trimetilimidazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 4,6-dimetoksipirimidin-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju benzotiazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 4-metoksipirimidin-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju pirimidin-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju l-metilimidazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju l-(2-metoksietil)imidazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju l-(metoksimetil)imidazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju l-(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju tiazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 2-metil-l,2,4-triazol-3-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju 5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il.
Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju l,3,4-oksadiazol-2-il.
[0028]Prema tome, u dodatnom aspektu ovoga pronalaska obezbeđeno je jedinjenje sa formulom(I)(kao šta je pre nacrtano) gde: R<1>je hloro ili cijano;
R2 je vodonik ili hloro;
R<3>je fluoro ili metoksi;
R4 je vodonik ili Ci^alkil;
Prsten A je piridil, 2H-pirazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazinil, tiazolil, pirimidinil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotiazolil, 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-oksadiazolil gde pomenuti imidazolil ili 1,2,4-triazolil može ponekad da bude supstituisan na azotu uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde pomenuti imidazolil može da formira kvaternarno jedinjenje na nekom -N= ostatku sa metilnom grupom;
R6 je metil ili etil; gde R<6>može ponekad da bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć
grupe koja je izabrana iz R<20>;
R20 je izabran iz metoksi ili 2-trimetilsililetoksi;
R<5>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino, Ci^alkila, Ci.4alkoksi,N-( C\.4alkil)amino ili A<7>,A<r->(Ci^alkil)2amino; i
nje 0-2;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0029]Prema tome, u dodatnom aspektu ovoga pronalaska obezbeđeno je jedinjenje sa formulom(I)(kao staje prikazano pre) gde: R<1>je hloro ili cijano;
R2 je vodonik ili hloro;
R<3>je fluoro ili metoksi;
R4 je vodonik ili Ci_4alkil;
Prsten A je piridil, 2H-pirazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazinil, tiazolil, pirimidinil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotiazolil, 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-oksadiazolil gde pomenuti imidazolil ili 1,2,4-triazolil može ponekad da bude supstituisan na azotu uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde ako pomenuti imidazolil može da formira kvaternarno jedinjenje na nekom -N= ostatku sa metilnom grupom;
R<6>je metil ili etil; gde R<6>može ponekad da bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<20>;
R je izabran iz metoksi ili etoksi;
R<5>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino, C^alkila, Ci-4alkoksi,N-( C\.4alkil)amino iliA<r>,A<r->(CMalkil)2amino;i
nje 0-2;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030]Prema tome, u dodatnom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom(I)(kao šta je prikazano pre) gde: R<1>je hloro ili cijano;
R<2>je vodonik ili hloro;
R<3>je fluoro ili metoksi;
R4 je vodonik, metil ili etil;
Prsten A je l-(2-metoksietil)imidazol-2-il, l-(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il, l-(metoksimetil)imidazol-2-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il, 1,3-dimetilimidazol-2-il, lH-imidazol-2-il, l-metilimidazol-4-il, 2H-pirazol-3-il, 2-metil-l,2,4-triazol-3-il, 2-piridil, benzotiazol-2-il, izoksazol-5-il, pirazirl-2-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, tiazol-2-il ili tiazol-4-il;
R<5>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino, metila, metoksi, metilamino ili dimetilamino;
nje 0-2;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0031]Prema tome, u dodatnom aspektu ovoga pronalaska obezbeđeno je jedinjenje sa formulom(I)(kao šta je pre prikazano) gde: R<1>i R<2>su hloro;
R je metoksi;
R<4>je vodonik;
Prsten A je 2-metil-l,2,4-triazol-3-il ili pirimidin-2-il;
njeO:
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0032]Prema tome, dodatni aspekt ovoga pronalaska obezbeđuje jedinjenje sa formulom (Ia)
(kao šta je pre prikazano) gde:
R<1>je hloro ili cijano;
R2 je vodonik ili hloro;
R<3>je fluoro ili metoksi;
R4 je vodonik ili Ci^alkil;
Prsten A je piridil, 2H-pirazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazinil, tiazolil, pirimidinil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotiazolil, 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-oksadiazolil gde pomenuti imidazolil ili 1,2,4-triazolil mogu ponekad da budu supstituisani na azotu uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde ako pomenuti imidazolil može da formira kvaternarno jedinjenje na nekom -N= ostatku sa metilnom grupom;
R<6>je metil ili etil; gde R<6>može da bude ponekad supstituisan na ugljeniku uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<20>;
R20 je izabran iz metoksi ili 2-trimetilsililetoksi;
R<5>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino. C|.4alkila, Ct^alkoksi,N-( C\.4alkil)amino ili A<r>,J/V-(Ci^alkil)2amino; i
nje 0-2;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0033] Prema tome, u dodatnom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sa formulom (Ia) (kao staje prikazano pre) gde:
R<1>je hloro ili cijano:
R2 je vodonik ili hloro;
R je fluoro ili metoksi;
R4 je vodonik ili Ci^alkil;
Prsten A je piridil, 2H-pirazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazinil, tiazolil, pirimidinil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotiazolil, 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-oksadiazolil gde pomenuti imidazolil ili 1,2,4-triazolil može da ponekad bude supstituisan na azotu uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde pomenuti imidazolil može da formira kvaternarno jedinjenje na nekom -N= ostatku sa metilnom grupom;
R<6>je metil ili etil; gde R<6>može ponekad da bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć grupe koja je izabrana iz R ;
R je izabran iz metoksi ili etoksi;
R<5>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino, C|.4alkila, Ci^alkoksi.N-( C\.4alkil)amino ili A^A^Ci^alkil^amino; i
nje 0-2;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0034] Prema tome, u dodatnom aspektu ovoga pronalaska obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (Ia) (kao šta je prikazano pre) gde: R<1>je hloro ili cijano;
R2 je vodonik ili hloro;
R<3>je fluoro ili metoksi;
R4 je vodonik, metil ili etil;
Prsten A je l-(2-metoksietil)imidazol-2-il, l-(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il, 1-(metoksimetil)imidazol-2-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il, 1,3-dimetilimidazol-2-il, lH-imidazol-2-il, l-metilimidazol-4-il, 2H-pirazol-3-il, 2-metil-l,2,4-triazol-3-il, 2-piridil, benzotiazol-2-il, izoksazol-5-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, tiazol-2-il ili tiazol-4-il;
R<5>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino, metila, metoksi, metilamino ili dimetilamino;
nje 0-2;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0035] Prema tome, u dodatnom aspektu ovoga pronalaska obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (Ia) (kao šta je pre prikazano) gde: R<1>i R2 su hloro;
R3 je metoksi;
R4je vodonik;
Prsten A je 2-metil-l,2,4-triazol-3-il ili pirimidin-2-il;
njeO;
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0036] Posebna jedinjenja iz ovoga pronalaska su jedinjenja iz navedenih Primera, od kojih svako obezbeđuje dodatni nezavisni aspekt ovoga pronalaska. U dodatnim aspektima, ovaj pronalazak takođe obuhvata bilo koja dva ili više jedinjenja iz navedenih Primera.
[0037] U jednoj izvedbi ovoga pronalaska su obezbeđena jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia), a u alternativnoj izvedbi su obezbeđene farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa formulama (I)ili(Ia).
[0038] U dodatnom aspektu ovoga pronalaska obezbeđen je proces za pripremu jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0039] Tako, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje to da jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da budu pripremljena uz pomoć procesa kao sledi (gde su varijable definisane pre, osim ako nije drugačije navedeno):
Proces a)reagovanje jedinjenja sa formulom (II) ili (II'):
ili nekog njegovog kiselog derivata; sa jedinjenjem sa formulom(III):
ili
Proces b)reagovanje jedinjenja sa formulom(IV)ili(IV): sa jedinjenjem sa formulom (V):
gde L je zamenjiva grupa; ili
Proces c)za jedinjenja sa formulom(I)ili(Ia)gde R<4>je Cj^alkil; reagovanje jedinjenja sa formulom(I)ili(Ia)koje je jedinjenje sa formulom(VI)ili(VI'): sa jedinjenjem sa formulom (VII):
gdeR<4a>jeC].4alkil;
Proces d)za jedinjenja sa formulom(I)ili(Ia)gde R<4>je vodonik; micanje zaštite sa jedinjenja sa formulom(VIII)ili(VIII'):
gde Pg je neka zaštitna grupa koja štiti karboksilnu kiselinu; i prema tome je neophodno: i) konvertovanje jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia) u drugo jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia);
ii) odstranjivanje bilo kojih zaštitnih grupa;
iii) formiranje farmaceutski prihvatljive soli; i/ili
iv) hiralno purifikovanje jedinjenja sa formulom(I)ili(Ia).
[0040]L je zamenjiva grupa. Prikladne vrednosti za L uključuju halo. na primer hloro i bromo, pentafluorofenoksi i 2,5-oksopirolidin-l-iloksi.
[0041]Pg je zaštitna grupa koja štiti karboksilnu kiselinu. Prikladne vrednosti za Pg su definisane pre.
[0042]Specifični reakcioni uslovi za pomenute reakcije su navedeni u sledećem tekstu.
[0043]Proces a)Jedinjenja sa formulama (II) ili (II') i(III)mogu da se spoje u prisutnosti prikladnog agensa za spajanje. Standardni reagensi za spajanje peptida, poznati stanju tehnike, mogu da se koriste kao prikladni reagensi za spajanje, na primer karbonildiimidazol i dicikloheksil-karbodiimid, ponekad u prisutnosti katalizatora poput dimetilaminopiridina ili 4-pirolidinopiridina, ponekad u prisutnosti baze, na primer trietilamina, piridina ili 2,6-di-a/jfci7-piridinapoput 2,6-lutidina ili 2,6-di-fer/-butilpiridina. Prikladni rastvarači uključuju dimetilacetamid, dihlorometan, benzen, tetrahidrofuran i dimetilformamid. Reakcija spajanja može da se konvencionalno provodi na temperaturi u rasponu od -40 do 40° C.
[0044]Prikladni derivati aktivisane kiseline uključuju kisele halide, na primer kisele hloride i aktivne estere, na primer pentafluorofenilne estere. Reakcija jedinjenja ovoga tipa sa aminima je dobro poznata stanju tehnike, na primer pomenuti mogu da reaguju u prisutnosti baze, poput onih koje su pre opisane i u prikladnom rastvaraču poput onih koji su takođe pre opisani. Reakcija može konvencionalno da se provede na temperaturi u rasponu od -40 do 40°
C.
[0045]Jedinjenja sa formulom(III)mogu da se pripreme u skladu saSemom 1:
gde PG je grupa koja štiti azot poput onih koje su definisane u sledećem tekstu; a L je grupa zazamenu poput onih koje su definisane pre.
[0046]Jedinjenja sa formulom (II) ili (IP) su komercijalno dostupna ili su već poznata iz literature ili mogu da se pripreme uz pomoć standardnih procesa koji su poznati stanju tehnike.Proces b)Jedinjenja sa formulama (IV) ili (IV) i (V) u prikladnom rastvaraču poput dimetilformamida ili N-metilpirolindina i ponekad u prisutnosti neke baze poput trietilamina ili diizopropilamina su grejana zajedno na temperaturi u rasponu među 50 i 100° C.
[0047] Jedinjenja sa formulom (IV) mogu da se pripreme u skladu saŠemom 2:
gde PG je grupa koja štiti azot poput onih koje su definisane u sledećem tekstu. Jedinjenja sa formulom (IV) mogu da se pripreme uz pomoć analogne procedure.
[0048] Jedinjenja sa formulom (V) mogu da se pripreme u skladu saŠemom 3:
gde FGI je inter-konvertovanje funkcionalne grupe NH2u željenu "L".Proces c)Jedinjenja sa formulama (VI) ili (VI') i (VII) u prikladnom rastvaraču poput metanola, etanola ili tetrahidrofurana u prisutnosti baze poput natrijum hidroksida, litijum hidroksida ili barijum hidroksida su reagovana na temperaturi u rasponu od 25 do 100° C.
[0049] Jedinjenja sa formulom (VI) ili (VI') mogu da se pripreme uz pomoć prikladnog modifikovanja reakcija koje su ovde opisane sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) gde R4 je vodonik.
[0050] Jedinjenja sa formulom (VII) su komercijalno dostupna ili su već poznata iz literature ili mogu da se pripreme uz pomoć standardnih procesa koji su poznati stanju tehnike.
Proces d)Prikladni uslovi za odstranjivanje zaštite su opisani u sledećem tekstu.
[0051] Jedinjenja sa formulom (VIII) ili (VIII') mogu da se pripreme uz pomoć prikladnog modifikovanja reakcija koje su opisane ovde sa ciljem pripreme jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia). {0052] Formiranje farmaceutski prihvatljive soli je poznato stručnjakuUorganskoj herniji uz pomoć korišćenja standardnih tehnika.
[0053] Treba da se razume da neki od brojnih prstenski supstituenata ujedinjenjima iz ovoga pronalaska mogu da budu uvedeni uz pomoć standardnih reakcija aromatske supstitucije ili mogu da se generišu uz pomoć modifikovanja konvencionalnih funkcionalnih grupa ili pre ili odmah nakon procesa koji su ovde pomenuti, a sve to je uključeno u aspektima procesa iz ovoga pronalaska. Reagensi koji se koriste za uvođenje takve prstenske supstitucije su ili komercijalno dostupni ili mogu da se pripreme uz pomoć procesa koji su poznati stanju tehnike.
[0054] Uvođenje supstituenata u prsten može da konvertuje jedno jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) u drugo jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia). Takve reakcije i modifikacije uključuju, na primer, uvođenje supstituenta uz pomoć reakcija aromatske supstitucije, redukovanja supstituenata, alkilacije supstituenata, oksidacije supstituenata, esterifikacije supstituenata, amidacije supstituenata, formiranja heteroarilnih prstena. Reagensi i uslovi reakcije za takve procedure su dobro poznati u polju hernije. Posebni primeri reakcija aromatske supstitucije uključuju uvođenje alkoksida, reakcije diazotizovanja, koje su praćene uvođenjem tiolne grupe, alkoholne grupe, halogene grupe. Primeri modifikacija uključuju; oksidaciju alkiltio u alkilsulfinil ili alkilsulfonil.
[0055] Stručnjak u organskoj herniji će biti sposoban da koristi i adaptira informacije koje se nalaze u referencama iz već pomenutih referenci, i u pratećim Primerima ovde i tamo, sa ciljem da primeni potrebne početne materijale i produkte. Ukoliko nisu komercijalno dostupni, potrebni početni materijali za procedure poput onih koje su ovde opisane mogu da se pripreme uz pomoć procedura koje su izabrane iz standardnih organskih hemijskih tehnika, tehnika koje su analogne sintezi poznatih, strukturno sličnih jedinjenja ili tehnika koje su analogne onima koje su ovde opisane u procedurama ili u procedurama koje su opisane u primerima. Naglašeno je da mnogi od početnih materijala za sintetičke metode, kao šta je ovde opisano, su komercijalno dostupni i/ili široko prihvaćeni u naučnoj literaturi ili mogu da se naprave iz komercijalno dostupnih jedinjenja uz pomoć adaptacija procesa koji su navedeni u naučnoj literaturi. Čitatelj je dodatno upućen na Advanced Organic Chemistrv, 4 izdanje, od Jerry March, izdano od John Wiley & Sons 1992, kao opšti priručnik o reakcionim uslovima i
reagensima.
[0056] Takođe treba da se zna da u nekim ovde pomenutim reakcijama može da bude potrebno/poželjno da se osetljive grupe u jedinjenjima zaštite. Slučajevi gde je zaštita neophodna ili poželjna stručnjacima su poznati kao i prikladni metodi za takvu zaštitu. Konvencionalne zaštitne grupe mogu da se koriste u skladu sa standardnom praksom (radi ilustracije vidi T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 1991).
[0057] Primer za prikladnu zaštitnu grupu za hidroksidnu grupu je, na primer, neka acilna grupa, na primer neka alkanoilna grupa poput acetila, neka aroilna grupa, na primer benzoil, neka sililna grupa poput trimetilsilila ili neka arilmetilna grupa, na primer benzil. Uslovi za deprotekciju za već pomenute zaštitne grupe će naravno varirati sa izborom same grupe. Tako, na primer, acilna grupa poput alkanoilne ili aroilne grupe može da se odstrani, na primer, uz pomoć hidrolize sa prikladnom bazom poput alkalno metalnog hidroksida, na primer litijum ili natrijum hidroksid. Alternativno, sililna grupa poput trimetilsilila može da bude odstranjena, na primer, uz pomoć fluorida ili uz pomoć vodene kiseline; ili neka arilmetilna grupa poput benzilne grupe može da bude odstranjena, na primer, uz pomoć hidrogenovanja u prisutnosti katalizatora poput paladijuma-na-ugljeniku.
[0058] Prikladna zaštitna grupa za amino grupu je, na primer, neka acilna grupa, na primer neka alkanoilna grupa poput acetila, neka alkoksi karboni Ina grupa, na primer neka metoksikarbonilna, etoksikarbonilna ili t-butoksikarbonilna grupa, neka arilmetoksikarbonilna grupa, na primer benziloksikarbonil ili neka aroilna grupa, na primer benzoil. Uslovi za deprotekciju za već pomenute zaštitne grupe će naravno da ovise o izboru same zaštitne grupe. Tako, na primer, neka acilna grupa poput alkanoilne ili alkoksikarbonilne grupe ili neka aroilna grupa mogu da budu odstranjene, na primer uz pomoć hidrolize sa prikladnom bazom poput alkalno metalnog hidroksida, na primer litijum ili natrijum hidroksid. Alternativno, neka acilna grupa poput Mmtoksikarbonilne grupe može da bude odstranjena, na primer, uz pomoć tretmana sa prikladnom kiselinom poput hlorovodonične, sumporne ili fosforne kiseline ili trifluorosirćetne kiseline, a neka arilmetoksikarbonilna grupa poput benziloksikarbonilne grupe može da bude odstranjena, na primer, uz pomoć hidrogenovanja preko katalizatora poput paladijuma-na-ugljeniku ili uz pomoć tretmanu sa Lewis-ovom kiselinom, na primer boron tris(trifluoroacetat). Prikladna alternativna zaštitna grupa za primarnu amino grupu je, na primer, ftaloilna grupa koja može da se odstrani Uz pomoć tretmana sa alkilaminom, na primer dimetilaminopropilaminom ili 2-hidroksietilaminom ili sa hidrazinom.
[0059]Prikladna zaštitna grupa za karboksi grupu je, na primer, neka esterifikujuća grupa, na primer neka metilna ili neka etilna grupa koja može da se odstrani, na primer, uz pomoć hidrolize sa nekom bazom poput natrijum hidroksida ili naprimer neka t-butilna grupa koja može da se odstrani, na primer, uz pomoć tretmana sa kiselinom, na primer sa nekom organskom kiselinom poput trifluorosirćetnom kiselinom ili na primer neka benzilna grupa koja može da se odstrani, na primer, uz pomoć hidrogenovanja preko katalizatora poput paladijum-na-ugljeniku ili na primer, neka alilna grupa koja može da se odstrani, na primer, uz pomoć upotrebe katalizatora sa paladijumom poput paladijum acetata.
[0060]Zaštitne grupe mogu da se odstrane u bilo kojoj prikladnoj fazi tokom sinteze koristeći konvencionalne tehnike koje su dobro poznate u polju hernije ili iste mogu da se odstrane tokom kasnijeg reakcionog koraka ili tokom dorade.
[0061]Optički aktivne forme jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se dobiju uz pomoć sprovođenja neke od već pomenutih procedura koristeći optički aktivan startni materijal (formiran, na primer, uz pomoć asimetrične indukcije nekog prikladnog reakcionog koraka) ili uz pomoć rezolucije racemične forme jedinjenja ili intermedijara uz pomoć standardne procedure ili uz pomoć hromatografske separacije dijastereoizomera (kada se pojave). Encimske tehnike mogu takođe da budu korisne za preparaciju optički aktivnih jedinjenja i/ili intermedijara.
[0062]Slično, kada je potreban čisti regioizomer jedinjenja iz ovoga pronalaska, pomenuti može da se dobije uz pomoć sprovođenja neke od pre pomenutih procedura koristeći čisti regioizomer kao startni materijal ili uz pomoć rezolucije mešavine regioizomera ili intermedijara uz pomoć standardne procedure.
Metodi testiranja encimske potencije
[0063]Inhibiciia GvrB ATPazne aktivnosti izE . coli:Jedinjenja mogu da se testiraju na inhibiciju GyrB ATPazne aktivnosti izE. colikoristeći test za detekciju fosfata uz pomoć amonijum molibdat/malahit zeleno (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reifiach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Testovi mogu da se provedu u pločicama sa više rupica u reakcijama od 30 ul koje sadrže: 50 mM Hepes pufer pH 7.5, 75 mM amonijum acetat, 8.0 mM magnezijum hlorid, 0.5 mM etilendiamintetrasirćetnu kiselinu, 5% glicerol. 1 mM 1,4-Ditio-DL-treitol, 200 nM bovin serum albumin, 1.6 ng/ml pocepane DNK iz sperme od lososa, 400 pME. coliGyrA, 400 pME. coliGyrB, 250 uM ATP i jedinjenja u dimetilsulfoksidu. Reakcije mogu da se ugase sa 30 ul reagensa za detekciju amonijum molibdat/malahit zeleno koji sadrži 1.2 mM malahit zeleno hidrohlorid, 8.5 mM amonijum molibdat tetrahidrat i 1 M hlorovodoničnu kiselinu. Pločice mogu da se pročitaju na čitaču apsorbancije sa pločica kod 650 nm, a procenti inhibicijskih vrednosti su izračunati koristeći kontrole iz reakcija koje sadrže dimetilsulfoksid (2%) kao 0% inhibicije i reakcije koje sadrže EDTA (2.4 uM) kao 100% inhibicije. Koeficijent IC5oiz merenja potencije jedinjenja za svako jedinjenje može da se odredi iz reakcija koje su provedene u prisutnosti 10 različitih koncentracija testiranog jedinjenja.
[0064]Inhibicija ATPazne aktivnosti topoizomeraze IV izE . coli:Jedinjenja mogu da se testiraju za inhibiciju ATPazne aktivnosti topoizomeraze IV izE. colikao staje opisano pre zaE. coliGyrB sa tom razlikom da 30 ul reakcije sadrže sledeće: 20 mM TRIS pufer pH 8, 50 mM amonijum acetat, 8 mM magnezijum hlorid, 5% glicerol, 5 mM 1,4-Ditio-DL-treitol, 0.005% Brij-35, 5 p.g/ml pocepane DNK iz sperme lososa, 500 pME. coliParC, 500 pME. coliParE, 160 u.M ATP i jedinjenje u dimetilsulfoksidu. Koeficijent IC50iz merenja potencije jedinjenja za svako jedinjenje može da se odredi iz reakcija koje su provedene u prisutnosti 10 različitih koncentracija testiranog jedinjenja.
[0065]Jedinjenja iz ovoga pronalaska su bila testirana u testu koji je uglavnom sličan onom testu koji je opisan pre za merenje inhibicije GyrB ATPaze i Topoizomeraza IV ATPaze izE. coli.Opšte uzeto, jedinjenja iz ovoga pronalaska imaju IC50vrednosti od <200 u.g/ml u jednom ili oba testa.
[0066]Inhibicija GvrB ATPazne aktivnosti izS . aureus:Jedinjenja mogu da se testiraju za inhibiciju GyrB ATPazne aktivnosti izS. aureuskoristeći test za detekciju fosfata baziranog na amonijum molibdat/malahit zeleno (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97). Testovi mogu da se provedu na pločicama sa više rupica u reakcijama od 30 ul koje sadrže: 50 mM Hepes pufer pH 7.5, 75 mM amonijum acetat, 8.0 mM magnezijum hlorid, 0.5 mM etilendiamintetrasirćetnu kiselinu, 5% glicerola, 1.0 mM 1,4-Ditio-DL-treitola, 200 nM bovin serum albumina, 1.0 ug/ml pocepane DNK iz sperme lososa, 250 pME. coliGyrA, 250 pM S.aureusGyrB, 250 uM ATP i jedinjenje u dimetilsulfoksidu. Reakcije mogu da se ugase sa 30 ul reagensa za detekciju amonijum molibdat/malahit zeleno koji sadrži 1.2 mM malahit zeleno hlorovodonik, 8.5 mM amonijum molibdat tetrahidrat i 1 M hlorovodoničnu kiselinu. Pločice mogu da se pročitaju na čitaču apsorbancije sa pločica kod 650 nm, a procenat inhibicijskih vrednosti može da se izračuna koristeći kontrole iz reakcija koje sadrže dimetilsulfoksid (2%) kao 0% inhibicije i reakcije koje sadrže EDTA (2.4 uM) kao 100% inhibicije. Koeficijent IC50iz merenja potencije jedinjenja za svako jedinjenje može da se odredi iz reakcija koje su provedene u prisutnosti 10 različitih koncentracija testiranog jedinjenja.
[0067] Jedinjenja iz ovoga pronalaska su bila testirana u testu koji je veoma sličan onom testu koji je opisan pre kod merenja inhibicije GyrB ATPaze iz 5".aureus.Procenat inhibicije GyrB ATPaze izS. aureuskod koncentracije jedinjenja od 1 uM (osim ako nije drugačije navedeno) je razotkriven u sledećoj tabeli:
Metodi za testiranje bakterijske prijemčivosti
[0068]Jedinjenja mogu da se testiraju na antimikrobnu aktivnost uz pomoć testiranja prijemčivosti u tečnom medijumu. Jedinjenja mogu da budu rastvorena u dimetilsulfoksidu i testirana u 10 duplih razređenja u pomenutom testu prijemčivosti. Korišćeni organizmi u pomenutom testu mogu da rastu preko noći na prikladnom medijumu od agara, a tada su suspendovana u tečnom medijumu koji je pogodan za rast pomenutog organizma. Suspenzija može da bude 0.5 McFarland, a dodatna 1 u 10 razređenja mogu da se naprave u istom tečnom medijumu sa ciljem da se pripremi konačna suspenzija organizma u 100 uL. Ploče mogu da budu inkubirane u odgovarajućim uslovima na 37° C tokom 24 časa pre čitanja. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) može da bude određena kao najmanja koncentracija leka koja je sposobna da redukuje rast za 80% ili više.
[0069]U nekom testu koji može da se uporedi sa pre pomenutim, Primer 11 ima MIC od 0.06 ng/ml protivStreptococcus pneumoniae.
[0070]U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili(Ia)ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u metodu za tretman ljudskog ili životinjskog tela pomoću terapije.
[0071]Mi smo pronašli da jedinjenja iz ovoga pronalaska inhibiraju bakterijsku DNK girazu i/ili topoizomerazu IV pa prama tome su od interesa zbog svojih antibakterijskih efekata. U jednom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenja iz ovoga pronalaska inhibiraju bakterijsku DNK girazu i prema tome su od interesa zbog svojih antibakterijskih efekata. U jednom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenja iz ovoga pronalaska inhibiraju topoizomerazu IV i prema tome su od interesa zbog svojih antibakterijskih efekata. U jednom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenja iz ovoga pronalaska inhibiraju DNK girazu i topoizomerazu IV i prema tome su od interesa zbog svojih antibakterijskih efekata.
[0072]Očekivano je da će jedinjenja iz ovoga pronalaska da budu korisna za tretiranje bakterijskih infekcija. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na ginekološku infekciju. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju respiratornog trakta (RTI). U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na bolest koja može da se prenosi seksualnim putem. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju urinarnog trakta!. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na akutno pogoršanje hroničnog bronhitisa (ACEB). U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na akutno zapaljenje srednjeg uva. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na akutni sinuzitis. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na neku infekciju koja je" uzrokovana preko bakterija koje su otporne na lekove. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na sepsu koja je povezana sa kateterom. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na hankroid. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na hlamidija. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na pneumoniju koja je dobivena preko zajednice (CAP). U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na komplikovanu infekciju kože ili kožne strukture. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na nekomplikovanu infekciju kože ili strukture kože. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na endokarditis. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na febrilnu neutropeniju. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na gonokokalni cervicitis. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na gonokokalni uretritis. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na pneumoniju koja je dobivena preko bolnice (HAP). U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na osteomijelitis. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na sepsu. U jednom aspektu ovoga pronalaska, "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na sifilis.
[0073j U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoAcinetobacter baumanii.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoAcinetobacter haemolyticus.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoAcinetobacter junii.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoAcinetobacter johnsonii.U jednom
aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoAcinetobacter lwoffi.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoBacteroides bivius.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoBacteroides fragilis.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoBurkholderia cepacia.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoCampilobacter jejuni.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoChlamydia pneumoniae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoChlamydia urealyticus.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoChlamydophila pneumoniae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoCIostridium difficili.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEnterobacter aerogenes.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEnterobacter cloacae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEnterococcus faecalis.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEnterococcus faecium.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEscherichia coli.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoGardnerella vaginalis.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoHaemophilus parainfluenzae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoHaemophilus influenzae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoHelicobacter pilori.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoKlebsiella pneumoniae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoLegionella pneumophila.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus aureuskoji je otporan na Meticilin. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus aureuskoji je prijemčiv za Meticilin. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoMoraxella catarrhalis.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoMorganella morganii.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoMycoplasma pneumoniae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoNeisseria gonorrhoeae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStreptococcus pneumoniaekoji je otporan na Penicilin. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStreptococcus pneumoniaekoji je prijemčiv na Penicilin. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPeptostreptococcus magnus.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPeptostreptococcus micros.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPeptostreptococcus anaerobius.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPeptostreptococcus asaccharolyticus.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPeptostreptococcus prevotii.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPeptostreptococcus tetradius.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPeptostreptococcus vaginalis.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoProteus mirabilis.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPseudomonas aeruginosa.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" sc odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus aureuskoji je otporan na Kinolon. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus epidermiskoji je otporan na Kinolon. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoSalmonella typhi.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoSalmonella paratyphi.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoSalmonella enteritidis.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoSalmonella typhimurium.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoSerratia macescens.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus aureus.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus epidermidis.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus saprophyticus.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStreptoccocus agalactiae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStreptococcus agalactiae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStreptococcus pneumoniae.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStreptococcus pyogenes.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStenotrophomonas maltophilia.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoUreaplasma urealyticum.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEnterococcus faeciumkoji je otporan na Vankomicin. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEnterococcus faecaliskoji je otporan na Vankomicin. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus aureuskoji je otporan na Vankomicin. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus epidermiskoji je otporan na Vankomicin.
[0074] U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoAcinetobacter spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoBacteroides spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoBurkholderia spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoCampilobacter spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoChlamydia spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoChlamydophila spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoClostridium spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEnterobacter spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEnterococcus spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoEscherichia spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoGardnerella spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoHaemophilus spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoHelicobacter spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoKlebsiella spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoLegionella spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoMoraxella spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoMorganella spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoMycoplasma spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoNeisseria spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPeptostreptococcus spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoProteus spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoPseudomonas spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoSalmonella spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoSerratia spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStaphilococcus spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStreptoccocus spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoStenotrophomonas spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana prekoUreaplasma spp.U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana preko aeroba. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana preko obligatnih anaeroba. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana preko fakultativnih anaeroba. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana preko gram-pozitivnih bakterija. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana preko gram-negativnih bakterija. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana preko gram-varijabilnih bakterija. U jednom aspektu ovoga pronalaska, neka "infekcija" ili "bakterijska infekcija" se odnosi na infekciju koja je uzrokovana preko atipičnih respiratornih patogena.
[0075] U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, obezbeđen je metod za stvaranje antibakterijskog efekta u toplo-krvnoj životinji, poput čoveka, koja treba takav tretman, a koji tretman obuhvata administriranje pomenutoj životinji efektivne količine jedinjenja iz ovoga pronalaska ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0076] U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, obezbeđen je metod za inhibiciju bakterijske DNK giraze i/ili topoizomeraze IV u toplo-krvnoj životinji, poput ljudskog bića, koja treba takav tretman, a koji tretman obuhvata administriranje pomenutoj životinji efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia) ili neke njegove farmaceutski
prihvatljive soli kao šta je definisano pre.
[0077] U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, obezbeđen je metod za tretiranje bakterijske infekcije u toplo-krvnoj životinji, poput ljudskog bića, koja treba takav tretman, a koji tretman obuhvata administriranje pomenutoj životinji efektivnu količinu jedinjenja sa formulom(I)ili(Ia)ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao šta je definisano pre.
[0078] U skladu sa dodatnom karakteristikom ovoga pronalaska, obezbeđen je metod za tretman bakterijske infekcije koja je izabrana iz ginekološke infekcije, infekcije respiratornog trakta (RT1), bolesti koja se prenosi seksualnim putem, infekcije urinarnog trakta, akutnog pogoršanje hroničnog bronhitisa (ACEB), akutnog zapaljenja srednjeg uva, akutnog sinuzitisa, infekcije koja je uzrokovana preko bakterija koje su otporne na lekove, sepse koja je povezana sa kateterom, hankroida, hlamidije, pneumonije koja se dobija preko zajednice (CAP), komplikovane infekcije kože ili strukture kože, nekomplikovane infekcije kože ili strukture kože, endokarditisa, febrilne neutropenije, gonokokainog cervicitisa, gonokokalnog uretritisa, pneumonije koja se dobija preko bolnice (HAP), osteomijelitisa, sepse i/ili sifilisa u toplo-krvnoj životinji, poput ljudskog bića, koja treba takav tretman, a koji tretman obuhvata administriranje pomenutoj životinji efektivnu količinu jedinjenja sa formulom(I)ili(Ia)ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli kao šta je definisano pre.
[0079]Dodatna karakteristika ovoga pronalaska je jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) i njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek. Prikladno, pomenuti lek je neki antibakterijski agens.
[0080]U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom(I)ili(Ia)ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za stvaranje anti-bakterijskog efekta u toplo-krvnoj životinji poput ljudskog bića.
[0081]U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom(I)ili(Ia)ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za inhibiciju bakterijske DNK giraze i/ili topoizomeraze IV kod toplokrvne životinje poput ljudskog bića.
[0082] Tako, u skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za tretman bakterijske infekcije kod toplokrvne životinje poput ljudskog bića.
[0083] Tako, u skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za tretman bakterijske infekcije koja je izabrana iz ginekološke infekcije, infekcije respiratornog trakta (RTI), bolesti koja se prenosi seksualnim putem, infekcije urinarnog trakta, akutnog pogoršanja hroničnog bronhitisa (ACEB), akutnog zapaljenja srednjeg uva, akutnog sinuzitisa, infekcije koja je uzrokovana preko bakterija koje su otporne na lekove, sepse koja je povezana sa kateterom, hankroida. hlamidije, pneumonije koja se dobija preko zajednice (CAP), komplikovane infekcije kože i kožne strukture, nekomplikovane infekcije kože i kožne strukture, endokarditisa, febrilne neutropenije, gonokokalnog cervicitisa, gonokokalnog uretritisa, pneumonije koja se dobija preko bolnice (HAP), osteomijelitisa, sepse i/ili sifilisa kod toplokrvne životinje poput ljudskog bića.
[0084] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u produkciji anti-bakterijskog efekta kod toplokrvne životinje poput ljudskog bića.
[0085] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u inhibiranju bakterijske DNK giraze i/ili topoizomeraze IV kod toplokrvne životinje poput ljudskog bića.
[0086] Tako, u skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu bakterijske infekcije kod toplokrvne životinje poput ljudskog bića.
[0087] Tako, u skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu bakterijske infekcije koja je izabrana iz ginekološke infekcije, infekcije respiratornog trakta (RTI), bolesti koja se prenosi seksualnim putem, infekcije urinarnog trakta, akutnog pogoršanja hroničnog bronhitisa (ACEB), akutnog zapaljenja srednjeg uva, akutnog sinuzitisa, infekcije koja je uzrokovana preko bakterija koje su otporne na lekove, sepse koja je povezana sa kateterom, hankroida, hlamidije, pneumonije koja se prenosi preko zajednice (CAP), komplikovane infekcije kože i kožne strukture, nekomplikovane infekcije kože i kožne strukture, endokarditisa, febrilne neutropenije, gonokokalnog cervicitisa, gonokokalnog uretritisa, pneumonije koja se prenosi preko bolnice (HAP), osteomij eliti sa, sepse i/ili sifilisa kod toplokrvne životinje poput ljudskog bića.
[0088] Sa ciljem da se upotrebljava jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so za terapeutski (uključujući i profilaktički) tretman sisara uključujući i ljude, posebno u tretmanu infekcije, pomenuto je normalno formulisano u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom kao farmaceutska kompozicija.
[0089] Prema tome, u dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv razređivač ili kerijer.
[0090] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) kao šta je pre definisano ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili kerijerom za upotrebu u stvaraju anti-bakterijskog efekta u toplo-krvnoj životinji poput ljudskog bića.
[0091] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) kao šta je definisano pre ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili kerijerom za upotrebu u inhibiciji bakterijske DNK giraze i/ili topoizomeraze IV u toplo-krvnoj životinji poput ljudskog bića.
[0092] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) kao šta je definisano pre ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili kerijerom za upotrebu u tretmanu bakterijske infekcije u toplo-krvnoj životinji poput ljudskog bića.
[0093] U skladu sa dodatnim aspektom ovoga pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom (I) ili (Ia) kao staje definisanopriili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili kerijerom za upotrebu u tretmanu ginekološke infekcije, infekcije respiratornog trakta (RTI), bolesti koje se prenosi seksualnim putem, infekcije urinarnog trakta, akutnog pogoršanja hroničnog bronhitisa (ACEB), akutnog zapaljenja srednjeg uva, akutnog sinuzitisa, infekcije uzrokovane sa bakterijama koje su otporne na lek, sepse povezane sa kateterom, hankroida, hlamidije, pneumonije koja se prenosi preko zajednice (CAP), komplikovane infekcije kože ili kožne strukture, nekomplikovane infekcija kože ili kožne strukture, endokarditisa, febrilne neutropenije, gonokokalnog cervicitisa, gonokokalnog uretritisa, pneumonije koja se prenosi preko bolnice (HAP), osteomijelitisa, sepse i/ili sifilisa u toplo-krvnoj životinji poput ljudskog bića.
[0094] Kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da budu u formi koja je prikladna za oralnu upotrebu (na primer kao tablete, pilule, tvrde ili meke kapsule, vodene ili uljane suspenzije, emulzije, disperzione pudere ili granule, sirupe ili eliksire), za topikalnu upotrebu (na primer kreme, masti, gelovi ili vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije), za administriranje uz pomoć inhaliranja (na primer kao fino smrvljeni puder ili tečni aerosol), za administriranje preko insuflacije (na primer kao fino smrvljeni puder) ili za parenteralnu administraciju (na primer kao sterilni vodeni ili uljani rastvori za intravenozno, subkutano, intramuskularno ili intramuskularno doziranje ili kao čepići za rektalno doziranje).
[0095] Kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se dobiju uz pomoć konvencionalnih procedura koristeći konvencionalne farmaceutske ekscipijente, koji su dobro poznati stanju tehnike. Tako, kompozicije koje su namenjene za oralnu upotrebu mogu da sadrže, na primer, jedan ili više agenasa za bojanje, zaslađivaće, agense za okus i/ili prezervative.
[0096] Prikladni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti za tabletarne formulacije uključuju, na primer, inertne razređivače poput laktoze, natrijum karbonata, kalcijum fosfata ili kalcijum karbonata, agense za granulovanje i za desintegrisanje poput kukuruznog škroba ili algenske kiseline; agense za vezanje poput škroba; lubrikante poput magnezijum stearata, stearičke kiseline ili talka; prezervative poput etil ili propil p-hidroksibenzoata i anti-oksidanse poput askrobinske kiseline. Tabletarne formulacije mogu da budu omotane ili ne sa ciljem da se modifikuje njihovo desintegrisanje i apsorpcija aktivnog sastojaka u gastrointestinalnom traktu ili da se poboljša njihova stabilnost i/ili pojava, a u oba slučaja se koriste
konvencionalni agensi za zamotanje i procedure koje su dobro poznate stanju tehnike.
[0097] Kompozicije za oralnu upotrebu mogu da budu u formi tvrdih kapsula od želatina u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim tvrdim razređivačem. na primer, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili kaolin ili kao meke kapsule od želatina u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljem poput ulja od kikirikija, tečnog parafina ili maslinovog ulja.
[0098] Vodene suspenzije opšte uzeto sadrže aktivni sastojak u fino smrvljenoj formi zajedno sa jednim ili više agenasa za suspendovanje poput natrijum karboksimetilceluloze, metilceluloze, hiđroksipropilmetilceluloze, natrijum alginata, polivinil-pirolidona, gume tragakant i gume akacia; agensima za dispergovanje ili vlaženje poput lecitina ili produkata kondenzovanja alkilen oksida sa masnim kiselinama (na primer polioksetilen stearat) ili produkata kondenzovanja etilen oksida sa alifatskim alkoholima dugih lanaca, na primer heptadekaetilenoksiketanol ili produktima kondenzovanja etilen oksida sa delomičnim esterima koji su derivisani iz masnih kiselina i nekog heksitola poput polioksietilen sorbitol monooleata ili produktima kondenzovanja etilen oksida sa alifatskim alkoholima dugih lanaca, na primer heptadekaetilenoksiketanol ili sa produktima kondenzovanja etilen oksida sa delomičnim esterima koji su derivisani iz masnih kiselina i nekog heksitola poput polioksietilen sorbitol monooleata ili produktima kondenzovanja etilen oksida sa delomičnim esterima koji su derivisani iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više prezervativa (poput etil ili propil p-hidroksibenzoata, anti-oksidanasa (poput askrobinske kiseline), agenasa za bojanje, agenasa za okus i/ili agenasa za zaslađivanje (poput saharoze, saharina ili aspartama).
[0099] Uljane suspenzije mogu da budu formulisane uz pomoć suspendovanja aktivnog sastojaka u nekom biljnom ulju (poput ulja kikirikija, maslinovog ulja, ulja od sušama ili kokosovog ulja) ili u nekom mineralnom ulju (poput tečnog parafina).Uljane suspenzije mogu takođe da sadrže agens za stvaranje guste smese poput pčelinjeg voska, tvrdog parafina ili ketil alkohola. Zaslađivaći poput onih pre pomenutih i agensi za okus mogu da se dodaju sa ciljem da se obezbedi ukusna oralna preparacija. Ove kompozicije mogu da se sačuvaju uz pomoć dodavanja nekog anti-oksidansa poput askrobinske kiseline.
[0100]Poželjni puderi i granule prikladni za preparaciju neke vodene suspenzije uz pomoć dodavanja vode opšte uzeto sadrže aktivni sastojak zajedno sa agensom za dispergovanje ili agensom za vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više prezervativa. Prikladni agensi za dispergovanje ili vlaženje i agensi za suspendovanje su već navedeni u prethodnom tekstu. Dodatni ekscipijenti poput zaslađivaća, agenasa za okus i agenasa za bojanje takođe mogu da budu prisutni.
[0101] Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu takođe da budu u formi emulzija tipa ulje-u-vodi. Uljana faza može da bude neko biljno ulje, poput maslinovog ulja ili ulja biljaka iz robaArachisili neko mineralno ulje, poput na primer tečnog parafina ili neka mešavina od već pomenutih. Prikladni agensi za emulziju mogu da budu, na primer, prirodne gume poput gume akacije ili gume tragakant, prirodni fosfatidi poput soje, lecitina, esteri ili delomični esteri koji su derivisani iz masnih kiselina i heksitol anhidrida (na primer sorbitan monooleat) i produkata kondenzovanja pomenutih delomičnih estera sa etilen oksidom poput polioksietilen sorbitan monooleata. Emulzije mogu takođe da sadrže zaslađivaće, agense za okus i prezervative.
[0102] Sirupi i eliksiri mogu da budu formulisani sa agensima za zaslađivanje poput glicerola, propilen glikola, sorbitola, aspartama ili saharoze, a takođe mogu da sadrže i neki demulcent, prezervativ, agens za okus i/ili bojanje.
[0103] Farmaceutske kompozicije mogu takođe da budu u formi sterilne vođene ili uljane suspenzije za injektiranje, koja može da bude formulisana u skladu sa poznatim procedurama koristeći jedan ili više odgovarajućih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje, koji su bili pre pomenuti. Sterilna preparacija za injektiranje može takođe da bude sterilni rastvor ili suspenzija za injektiranje u ne-toksičnom parenteralno-prihvatljivom razređivaču ili rastvaraču, na primer neki rastvor u 1,3-butandiolu.
[0104] Kompozicije za administriranje uz pomoć inhalacije mogu da budu u formi konvencionalnog aerosola pod pritiskom koji je tako aranžiran da ispusti aktivni sastojak kao aerosol koji sadrži fino smrvljenu tvrdu materiju ili u formu tečnih kapljica. Konvencionalni aerosolni propelanti poput fluorinovanih ugljenikovodonika koji isparavaju ili ugljenikovodonici takođe mogu da se koriste, a oprema za aerosol je konvencionalno aranžirana da ispusti tačno određenu količinu aktivnog sastojaka.
[0105]Za dodatne informacije o formulacijama, čitatelj treba da pogleda Deo 25.2 iz Volumena 5 iz Comprehensive Medicinal Chemistrv (Convin Hansch; Predsednik Uredništva), Pergamon Press 1990.
[0106]Količina aktivnog sastojaka koja je kombinovana sa jednim ili više ekscipijenata sa ciljem da se dobije pojedinačna dozna forma će nužno da varira s obzirom na domaćina koji se tretira i primenjene rute administracije. Na primer, formulacija koja je namenjena za oralnu administraciju kod ljudi opšte uzeto će da sadrži, na primer, od 0.5 mg do 2 g aktivnog agensa koji je spojen sa odgovarajućom i prikladnom količinom ekscipijenata koja može da varira od oko 5 do oko 98 procenata po težini totalne kompozicije. Dozne jedinice će opšte uzeto da sadrže oko 1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojaka. Za dodatne informacije o rutama administracije i doznim režimima, čitatelj treba da pročita Deo 25.3 iz Volumena 5 iz Comprehensive Medicinal Chemistrv (Corwin Hansch; Predsednik Uredništva), Pergamon Press 1990.
[0107]Kao šta je pre bilo navedeno, veličina doze koja je potrebna za terapeutski ili profilaktički tretman pojedinog bolesnog stanja će nužno da varira u zavisnosti o domaćinu koji se tretira, ruti administracije i siline bolesti koja se tretira. U jednom aspektu ovoga pronalaska, primenjena je dnevna doza u rasponu od 1-50 mg/kg. Međutim, dnevna doza će nužno da varira u zavisnosti o domaćinu koji se tretira, primenjene rute administracije i siline bolesti koja se tretira. Prema tome, optimalna doza može da se odredi od strane lekara koji tretira bilo kojeg pojedinog pacijenta.
[0108]Osim njihove primene u terapeutskoj medicini, jedinjenja sa formulom (I) ili (Ia) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su takođe korisna kao farmakološka pomagala u razvoju i standardizacijiin vitroiin vivotestnih sistema za evaluaciju efekata inhibicije DNK giraze i/ili topoizomeraze IV kod laboratorijskih životinja poput mačaka, pasa, zečeva, majmuna, pacova i miševa, kao deo potrage za novim terapeutskim agensima.
[0109]Pored svega pomenutog, farmaceutske kompozicije, procesi, metod, upotreba i karakteristike proizvodnje leka, alternativne i posebne izvedbe jedinjenja iz ovoga pronalaska koje su ovde opisane također se primenjuju.
Kombinacije
[0110]Jedinjenja iz ovoga pronalaska, opisana ovde, mogu da se primene kao solo terapija ili mogu da uključuju, osim jedinjenja iz ovoga pronalaska, jednu ili više drugih supstancija i/ili tretmana. Takav udruženi tretman može da se postigne uz pomoć simultane, uzastopne ili odvojene administracije pojedinih jedinjenja samoga tretmana. Kada je administracija uzastopna ili odvojena, zastoj u administraciji drugog jedinjenja ne treba da bude takav da se izgubi koristan efekat pomenute kombinacije. Prikladne klase i supstancije mogu da se izaberu iz jedne ili više od sledećih: i) drugih antibakterijskih agenasa na primer makrolida kao eritromicin, azitromicin ili klaritromicin: kinolona kao ciprofloksacin ili levofloksacin; (3-laktama kao penicilina poput amoksicilina ili piperacilina; cefalosporina kao ceftriakson ili ceftazidim;
karbapenema, kao meropenem ili imipenem i slično; aminoglikozida kao gentamicin ili tobramicin; ili oksazolidinona; i/ili
ii) anti-infektivnih agenasa na primer, neki antifungalni triazol ili amfotericin; i/ili iii) biološko proteinskih terapeutika na primer antitela, citokini, baktericidni produkti/belančevina koja povećava permeabilnost (BPI); i/ili
iv) inhibotora efluks-pumpe.
[0111]Prema tome, u dodatnom aspektu ovoga pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje sa formulom(I)ili(Ia)ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so i hemoterapeutski agens koji je izabran iz:
i) jednog ili više dodatnih antibakterijskih agenasa; i/ili
ii) jednog ili više anti-infektivnih agenasa; i/ili
iii) biološko proteinskih terapeutika, na primer antitela, citokini, baktericidni produkti/proteinski produkti koji povećavaju permeabilnost (BPI); i/ili iv) jednog ili više inhibitora efluks-pumpe.
Primeri
[0112]Ovaj pronalazak je ilustrovan, ali time nije ograničen, preko sledećih Primera u kojima, osim ako je drugačije navedeno, vredi:-(i) isparavanja su provedena uz pomoć rotacionog isparavanjain vacuo,a procedure dorade su provedene nakon odstranjivanja rezidualnih tvrdih materija uz pomoć filtracije; (ii) operacije su opšte uzeto, provedene na ambijentalnoj temperaturi, a to je tipično u rasponu od 18-26° C i bez isključivanja vazduha osim ako je drugačije navedeno ili osim ako stručnjak želi inače raditi i inertnoj atmosferi; (iii) kolonska hromatografija (uz pomoć fleš procedure) je korišćena da se pročiste jedinjenja i je provedena na silici po Merck Kieselgel-u (Art. 9385) osim ako je drugačije navedeno; (iv) prinosi su dani za ilustraciju i ne predstavljaju nužno maksimalne vrednosti koje mogu da sc dobiju; (v) strukture krajnjih produkata iz ovoga pronalaska su, opšte uzeto potvrđene uz pomoć NMR i tehnika masene spektrometrije; spektari protonske magnetne rezonancije su navedeni i su opšte uzeto određeni u DMSO-d6osim ako je drugačije navedeno koristeći Bruker DRX-300 spektrometar koji radi u polju jakosti od 300 MHz. Hemijski pomaci su navedeni po delovima na milion u odnosu na tetrametilsilan kao interni standard (6 skala), a šiljci multipliciteta su prikazani kako sledi: s, singlet; d, dublet; AB ili dd, đublet dubleta; dt, dublet tripleta; dm, dublet multipleta; t, triplet, m, multiplet; br, široko; (vi) podaci masene spektrometrije bombardovanjem brzim-atomima (FAB) su opšte uzeto dobiveni koristeći Platzam spektrometar (opremljen sa Micromass) koji je operirao u elektrospreju i, kada je bilo prikladno, sakupljeni su ili podaci pozitivnog jona ili podaci negativnog jona ili je korišćen Agilent 1 lOOseries LC/MSD koji je bio opremljen sa Sedex 75ELSD, koji je operirao u modu hemijske jonizacije na atmosferskom pritisku i, kada je bilo prikladno, sakupljeni su podaci ili pozitivnog jona ili negativnog jona; maseni spektari su određeni sa elektron-energijom od 70 elektron volti u modu hemijske jonizacije (CI) koristeći direktno izlaganje probe; kada je navedeno, na jonizaciju je delovano uz pomoć elektronskog impakta (EI), bombardovanja sa brzim atomima (FAB) ili elektrosprejom (ES); vrednosti za m/z su prikazane; opšte uzeto, navedeni su samo joni koji indiciraju parentnu masu; (vii) svaki intermedijar je opšte uzeto purifikovan do standarda koji je potreban za sledeću fazu i je karakterizovan sa dovoljno detalja da se potvrdi da je navedena struktura ispravna; čistoća je određena preko tečne hromatografije pod visokim pritiskom, tanko-slojnom hromatografijom ili NMR-om, a identitet je određen uz pomoć infra-crvene spektroskopije (IR), masene spektroskopije ili NMR spektroskopije kao šta je odgovaralo; (vii) sledeće skraćenice mogu da se koriste: DMF je jV./V-dimetilformamid;
SM je startni materijal;
DMSO je dimetilsulfoksid;
CDCI3je deuterovani hlorozam;
MS je masena spektroskopija;
EtOAc je etil acetat;
THF je tetrahidrofuran;
MeOH je metanol;
TFA je trifluorosirćetna kiselina;
EtOHje etanol;
DCM je dihlorometan;
HATU j e N-[(dimetilamino)-1 H,2,3 -triazolo [4,5 -b-]piriđin-1 -i lmetilen] -N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid;
DIEA je diizopropil etil amin; i
(viii) temperature su navedene kao<0>C.
Primer 1
2-(( 35t4i?)- 4-{ f3, 4- DihIoro- 5- metil- ljy- pirol- 2- inkarbonillamino>- 3- metoksipiperidin- l-il)- 4- pirimidin- 2- il- 13- tiazol- 5- karboksilna kiselina
[0113]
[0114]U suspenziju etil 2-((3S,4i?)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilata (Primer 43; 0.04 g, 0.074 mmol) u MeOH dodan je litijum hidroksid (0.11 ml, 0.22 mmol, 2N). Reakcija je grejana u mikrotalasnoj peći tokom 30 min na 100° C. Gruba reakcija je razređena sa vodom i zakiseljena sa IN HC1. Nastao precipitat je filtriran, opran sa vodom i osušen (0.021 g). MS (ES) (M+H)<+>: 511 za C2oH2oCl2N604S; NMR: 1.75 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.04 (s, IH), 4.26 (m, 2H), 7.18 (d, IH), 7.63 (d, IH), 8.98 (s, IH), 12.15 (s, IH).
Primeri 2- 42
[0115]Sledeći Primeri su pripremljeni uz pomoć procedure koja je opisana u Primeru 1 iz navedenih startnih materijala (SM).
Primer 43
Etil 2- f( 35, 4/ ?)- 4- if( 3, 4- dihloro- 5- metil- l^- pirol- 2- il) karbonillamino}- 3-
metoksipiperidin- l- il)- 4- pirimidin- 2- il- l, 3- tiazol- 5- karboksilat
[0116]
[0117]Suspenzija 3,4-dihloro-A<r->[(35',4^)-3-metoksipiperidin-4-il]-5-metil-l//-pirol-2-karboksamid hidrohlorida (WO2006087543, 0.08 g, 0.23 mmol), etil 2-hloro-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijar 1; 0.057 g, 0.21 mmol) i tvrdog natrijum bikarbonata (0.056 g, 0.69 mmol) u DMF (3 ml) je grejana u mikrotalasnoj peći tokom 30 min na 100° C. LCMS indicira konvertovanje početnog materijala u produkt. Gruba reakciona mešavina je dodana kap po kap u pufera limunske kiseline sa pH 4. Nastala tvrda materija je filtrirana, oprana sa vodom i osušena (0.057 g). MS (ES) (M+H)<+>: 539 za C22H24Cl2N604S; NMR: 0.092 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 3.31 (m, 5H), 3.50 (s, IH), 3.91 (q, 2H), 4.19 (m, 2H), 7.09 (d, IH), 7.49 (t, IH), 8.80 (d, IH), 12.10 (s, IH).
Primeri 44- 85
[0118]Sledeći Primeri su pripremljeni preko procedura koje su opisane u Primeru 43 iz navedenih startnih materijala (SM).
Primer 86
Metil 2- r( 35. 4/ g)- 4-{[( 3. 4- dihloro- 5- metil- l/ f- piroI- 2- inkarbonillamino}- 3-
metoksipiperidin- l- il)- 4-( lH- imidazol- 2- il)- l, 3- tiazol- 5- karboksilat
[0119]
[0120]Rastvor metil2-((35,4/?)-4-{[(3.4-dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-[l-(metoksimetil)-l//-imidazol-2-il]-l,3-tiazolo-5-karboksilata
(Primer 58; 173 mg 0.31 mmol) u 3 ml 8:1 sirćetna kiselina-voda je grejana na 120° C tokom 2 časova u mikrotalasnoj peći. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je podeljen među NaHC03(vodeni) i EtOAc. EtOAc je odvojen i opran sa slanim rastvorom. Sušenje (MgSCU) i odstranjivanje rastvarača daje tvrdu materiju koja je provedena kroz hromatografiju na silika gelu (100% EtOAc, a nakon toga elucijom u gradijentu do 20% MeOH u EtOAc). Produkt (78 mg) je izolovan kao tvrda materija. MS (ES) (M+H)<+>: 513 za C22H26CI2N6O5S; NMR: 1.83 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.59 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 4.02 (m, IH), 4.33 (m, 2H), 7.15 (m,3H), 7.41 (s, 2H), 12.20 (s, IH), 12.77 (s, IH).
Primer 87
[0121]Sledeći Primer je sintetizovan uz pomoć analognog metoda iz Primera 86 započinjući sa startnim materijalom (SM) koji je prikazan u tabeli ispod.
Primer 88 i Primer 89
Metil 2-(( 35. 4/ ?V4-|[( 3, 4- dihloro- 5- metil- l//- pirol- 2- inkarboniHaminol- 3-
metoksipiperidin- l- il)- 4-( l- metil- lflr- imidazol- 2- il)- l, 3- tiazol- 5- karboksilat i 2- f2-(( 35, 4J?)- 4-{ K3, 4- Dihloro- 5- metil- l^- pirol- 2- il) karbonil1amino}- 3- metoksipiperidin- l-il)- 5-( metoksikarbonil)- 1. 3- tiazol- 4- iil- 1, 3- dimetil- l//- imidazol- 3- iium iodid
[0122]
[0123]Rastvor 280 mg (0.55 mmol) metil 2-((35,4/?)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(l//-imidazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata
(Primer 86), 46 mg (0.55 mmol) NaHC03i 35 ul (0.56 mmol) metil jodida u 3 ml CH3CN je grejan na 80° C tokom 30 min u mikrotalasnoj peći. Mešavina je razređena sa vodom, koja je bila zasićena sa NaCl pre ekstrahovanja 4 puta sa DCM. Ekstrakti su osušeni (MgSO,*) i koncentrisani, a ostatak je obrađen hromatografijom na silika gelu (100% DCM, a nakon toga elucijski gradijent do 15% MeOH u DCM) sa ciljem da se dobiju 2 komponente. Druga komponenta iz eluiranja (75 mg) odgovara drugom jedinjenju iz naslova, MS (ES) (M+H)<+>: 541 za C22H27CI2N6O4S; NMR: 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.54 (m, IH), 3.66 (m, IH), 3.71 (s, 6H), 4.01 (m, IH), 4.31 (m, 2H), 7.15 (d, IH), 7.87 (s, 2H), 12.20 (s, IH). Prva komponenta je ponovno obrađena sa hromatografijom (100% EtOAc, a nakon toga na elucijskom gradijentu do 20% MeOH u EtOAc) sa ciljem da se dobiju 2 komponente pri čemu prva elucijska komponenta (70 mg) odgovara početnom materijalu [MS (ES) (M+H)<+>: 513 za C20H22CI2N6O5S], a druga elucijska komponenta (103 mg) odgovara prvom jedinjenju iz naslova, MS (ES) (M+H)<+>: 527 za C21H24Cl2N604S; NMR: 1.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.04 (m, IH), 4.27 (m, 2H), 7.05 (s, IH), 7.22 (d, IH), 7.25 (s, IH), 12.20 (s, IH).
Primer90
2-(( 35'. 4/ g)- 4-( rf3. 4- Dihloro- 5- metil- lH- pirol- 2- inkarboninaminol- 3- metoksipiperidin- l-iI)- 4-( 5- metil- l, 3<4- oksadiazol- 2- iI)- l, 3- tiazol- 5- karboksilna kiselina
[0124]
[0125]Etil 2-((35,4/?)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilat (Primer 85; 140 mg, 0.26 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksan/2 M NaOH (9 ml:3 ml), mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 časa, a LC-MS pokazuje kada je reakcija kompletirana. Reakciona mešavina je oprana sa eterom (10 ml), vodeni sloj je sakupljen i zakiseljen do pH=3 uz pomoć 2 M rastvorom HC1. Nastao precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije i opran sa H2O, osušen pod visokim vakumom. Željeni produkt je dobiven kao bela tvrda materija (127 mg). MS (ES) (M+H)<+>: 516 za C19H20CI2N6O5S; NMR: 1.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.22 (d, IH), 3.30 (m, IH), 3.38 (s, 3H), 3.57 (m, IH), 4.01 (m, IH), 4.26 (q, 2H), 7.17 (d, IH), 12.16 (s, IH), 13.29 (br, IH).
Primer 91
[0126]Sledeća jedinjenja su sintetizovana u skladu sa procedurom koja je opisana za Primer 90.
Primeri 92- 108
[0127]Sledeća jedinjenja su sintetizovana u skladu sa procedurom koja je opisana u Primeru 43.
Primeri 109- 125
[0128]Sledeća jedinjenja su bila sintetizovana u skladu sa procedurom koja je opisana za Primer 1.
Primeri126- 140
[0129] Sledeća jedinjenja su bila sintetizovana u skladu sa procedurom koja je opisana za Primer 43.
Primeri 141- 155
[0130]Sledeća jedinjenja su sintetizovana u skladu sa procedurom koja je opisana za Primer 1.
Primeri 156- 158
[0131]Sledeća jedinjenja su bila sintetizovana u skladu sa procedurom koja je opisana za Primer 43.
Primeri 159- 161
[0132]Sledeća jedinjenja su bila sintetizovana u skladu sa procedurom koja je opisana za Primer 1.
Primer 162
Etil ester 2-(( 3S, 4R)- 4- f( 4- Hloro- 3- ciiano- 5- metil- lH- pirol- 2- karboniI)- aminol- 3- fluoropiperidin- 1 - iU- 4- pirazin- 2- il- tiazol- 5- karboksilne kiseline
[0133]
[0134]U bocu sa kružnim dnom od 10 mL rastvoreni su 4-hloro-3-cijano-N-((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-iI)-5-metil-lH-pirol-2-karboksamid hidrohlorid (WO 2006/087543, 107 mg, 0.33 mmol) i etil 2-hloro-4-(pirazin-2-il)tiazol-5-karboksilat (Intermedijar 116, 90 mg. 0.33 mmol) u 2 mL DMF i sve je mešano na sobnoj temperaturi. Dodan je diizopropiletilamin (0.174 mL, 1 mmol), a nastala reakciona mešavina je mešana na 60° C tokom 4 časa. Reakciona mešavina je praćena uz pomoć LCMS i LCMS profila koji pokazuju kompletovanje same reakcije nakon 4 časa. Reakciona mešavina je isparenain vacuopa je dodana ledena voda. Mešavina je sonifikovana, a tvrdi precipitat je filtriran i osušen pod visokim pritiskom sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova kao tvrda materija (175 mg).
MS (ES<+>): 518 za C22H25CIN7O3S
Primeri 163- 167
[0135]Sledeća jedinjenja su pripremljena na način koji je analogan onom iz Primera 162 započinjući sa startnim materijalima koji su izlistani i odgovarajućim hloro tiazolima, Nastao grubi materijal je tada korišćen u sledećem koraku bez dodatne purifikacije.
Primer 168
2- K3S, 4R)- 4- f( 4- Hloro- 3- ciiano- 5- metil- lH- pirol- 2- karbonil)- aminol- 3- fluoropiperidin- l- il]- 4- pirazin- 2- il- tiazol- 5- karboksiIna kiselina
[0136]
[0137]Rastvor litijum hidroksid monohidrata (131 mg, 5.48 mmol) u vodi (1 mL) je dodan u mešani rastvor Etil 2-((3S, 4R)-4-(4-hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(pirazin-2-il) tiazol-5-karboksilata (Primer 162, 142 mg, 0.27 mmol) u THF (8 mL) i MeOH (2 mL), a nastao rastvor je mešan na 60° C tokom noći. Reakciona mešavina je koncentrisana i rastvorena u vodi (5 mL). Rastvor je zakiseljen sa 6N hlorovodoničnom kiselinom, a precipitat koji nastaje je sakupljen, opran sa vodom i osušen pod visokim vakumom (82 mg, 61.1 %).
MS (ES<+>): 490 za C2oHI7ClN703S
H'NMR [DMSO-d<6>] 5 : 1.85-1.95(m, 2H); 2.20(s,3H); 3.50-3.60 (m,2H); 4.15 (d, IH); 4.25-4.43 (m, 2H); 4.90-5.10 (d, IH); 8.30(d,lH); 8.90(d,2H) ;9.30(s,lH); 13.0(bs,lH); 15.15(bs,lH);
Primeri 169- 173
[0138]Sledeća jedinjenja su sintetizovana uz pomoć metoda koji je analogan onom iz Primera 168 započinjući sa startnim materijalom (SM) koji je prikazan u tabeli ispod.
Preparati i a startnih materijala
Intermediiar 1
Etil 2- hloro- 4- pirimidin- 2- il- l, 3- tiazol- 5- karboksilat
{0139]
[0140]Etil 2-amino-4-piirmidin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilat (Intermedijar 23; 0.55 g, 2.2 mmol) je suspendovan u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (20 ml) i koncentrisanom HC1 (30 ml). Rastvor je ohlađen do 0° C, a ovom rastvoru je dodan rastvor natrijum nitrita u vodi (15 ml) kap po kap. Nakon mešanja na 0° C tokom 10 min, reakcija je polako ugrejana do sobne temperature pa je mešana tokom 1 časa. Kada je reakcija gotova prema LCMS, dodan je rastvor uree (0.25 g) u vodi (10 ml) kap po kap. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, rastvarač je odstranjen pod smanjim pritiskom. Ostatak je podeljen među zasićenim dovodi do ulja bolje pomorandže koje je korišćeno bez dodatne purifikaćije (0.20 g). MS (ES)
(M+H)": 270 za C,oH8ClN302S
Intermedijari 2- 12
[0141]Sledeći Intermedijari su bili pripremljeni uz pomoć procedure koja je opisana kod Intermedijara 1 započinjući od navedenih startnih materijal (SM).
Intermediiar 13
Etil 2- htoro- 4- piridin- 2- il- l, 3- tiazol- 5- karboksilat
[0142]
[0143]U rastvor etil 2-okso-4-piridin-2-il-2,3-dihidro-l,3-tiazol-5-karboksilata (0.42 g, 1.7 mmol) u čistom fosfornom oksihloridu (5 ml) je dodan piridin, a reakcija je grejana do refluksa. Nakon 3 časa, LCMS pokazuje kompletnu konverziju. Reakciona mešavina je koncentrisana sa ciljem da se odstrani fosforni oksihlorid. Ostatak je razređen sa vodom i ekstrahovan tri puta sa EtOAc, osušen sa MgS04i koncentrisan do smeđeg ulja (0.35 g). MS (ES) (M+H)<+>: 269 za C,iH9ClN202S; NMR: 1.16 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.52 (dd, IH), 7.82 (d, IH), 7.96 (t IH), 8.65 (d, IH) 51566 B
Intermedijar 14
Metil 2- hloro- 4-( l - ( f 2-( trimetilsilil) etoksil metil}-l//-imidazol-2-il)- 1. 3- tiazol- 5-
karboksilat
(0144]
{0145]/-Butilnitrit (0.81 ml, 6.25 mmol) je dodan kap po kap u mešavinu 1.5 g (4.2 mmol) metil 2-amino-4-(l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-l//-imidazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijar 17) i 900 mg CuCb u 30 ml CH3CN na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 1 časa, mešavina je ugašena sa NaHSC»3 (vodeni) i razređena sa vodom pre no šta je bila ekstrahovana dva puta sa EtOAc. EtOAc ekstrakti su bili oprani sa slanim rastvorom, osušen (MSO4) i koncentrisani sa ciljem da se dobije ulje koje je obrađeno hromatografijom na silika gelu (100% DCM, a nakon toga u gradijentu za eluciju do 90% EtOAc u DCM) sa ciljem da se dobije 800 mg tvrde materije: MS (ES) (M+H)<+>: 374 za C14H2oN303SSi; NMR: - 0.13 (s, 9H), 0.75 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.57 (3, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.04 (s, 2H).
Intermedijar 15
[0146]Sledeći intermedijar je sintetizovan uz pomoć analognog metoda kao onaj za Intermedijar 14 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
51566 B
Intermedijar 16
Metil 2- amino- 4-( l- metil- l/ f- imidazol- 2- il)- l, 3- tiazol- 5- karboksila<
[0147]
[0148]N-Jodosukcinimid (9.3 g, 41 mmol) je dodan u mešavinu 7.52 g (41 mmol) metil 3-(l-metil-l//-imidazol-2-il)-3-oksopropanoata (Intermedijar 48) i 7.5 g Amberlist-15 ostatka u 400 ml EtOAc, a nakon toga sve je mešano tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Ostatak je filtriran i opran sa EtOAc. Rastvarač je odstranjen iz filtrata, a ostatak je rastvoren u dietil eteru. Nerastvorivi materijal je filtriran i opran sa dodatnom količinom etera. Rastvarač je odstranjen iz filtrata, a ostatak je rastvoren u 200 ml MeOH pre dodavanja 4.7 g (62 mmol) tiouree. Mešavina je grejana kod refluksa tokom 1 časa. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je rastvoren u vodenom Na2C03. Nerastvorivi materijal je sakupljen uz pomoć filtracije i dobro opran sa vodom. Tvrde materije su osušenein vacuošta dovodi do 4.51 g produkta: MS (ES)
(M+H)<+>: 239 za C9H10N4O2S; NMR: 3.48 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.90 (s, IH), 7.12 (s, IH), 7.98 (s, 2H).
Intermedijari 17- 22
[0149]Sledeći Intermedijari su bili sintetizovani uz pomoć analognog metoda kao i onaj koji je korišćen kod Intermedijara 16 započinjući od startnih materijala (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 23 Etil2- amino- 4- pirimidin- 2- il- 13- tiazol- 5- karbok3ilat(01501
[0151]Suspenzija etil 2-jodo-3-okso-3-pirimidin-2-ilpropanoata (Intermedijar 30; 1.73 g, 5.4 mmol) i tiouree (0.62 g, 8.1 mmol) u EtOH je grejana kod refluksa tokom 1 časa. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je koncentrisana. Ostatak je suspendovan u vodi i doveden u bazno stanje uz pomoć zasićenog vodenog Na2C03. Nastao precipitat je filtriran, a filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (x3). Organski ekstrakti su osušeni sa MSO4i koncentrisani do ulja boje pomorandže (0.55 g, 41 %). MS (ES) (M+H)<+>: 251 za C,oH10N402S; NMR: 0.97 (t, 3H), 3.95 (q, 2H), 7.55 (t, IH), 7.94 (s, IH), 8.85 (d, IH), 9.05 (d, IH)
Intermedijari 24- 29
[0152}Sledeći Intermedijari su pripremljeni uz pomoć procedure koja je opisana kod pripreme Intermedijara 23 započinjući sa navedenim startnim materijalima (SM).
Intermedijar 30
Etil2- iodo- 3- okso- 3- pirimidin- 2- ilpropanoat
(0153]
(0154]U suspenziju etil 3-okso-3-pirimidin-2-ilpropanoata (Intermedijar 37; 1.19 g, 6.1 mmol) u EtOAc je dodan iV-jodosukcinamid (1.38 g, 6.1 mmol) i Amberlist-15 ostatak (1.19
g). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 min, LCMS pokazuje mešavinu željenog produkta i bi-jodovanog produkta. (Beleška: reakcija se dorađuje sve dok ne završi. Vremena
procesivne reakcije dovode do dekompozicije). Reakciona mešavina je filtrirana sa ciljem da se odstrani Amberlist-15 ostatak. Filtrat je koncentrisan do ulja boje pomorandže koje je tada suspendovano u dietil eteru. Nastao precipitat je filtriran i opran sa eterom. Filtrat je koncentrisan do ulja boje pomorandže (1.73 g, 89%). MS (ES) (M+H)<+>: 321 za C9H9IN2O3
Intermedijari 31- 36
(0155]Sledeći Intermedijari su pripremljeni uz pomoć procedure koja je opisana kod pripreme Intermedijara 30 iz navedenih startnih materijala (SM).
Intermedijar37
Etil 3- okso- 3- pirimidin- 2- ilpropanoat
[0156]
[0157]U rastvor pirimidin-2-karboksilne kiseline (0.99 g, 7.98 mmol) u bezvodnom THF (20 ml) dodan je karbonil diimidazol (1.55 g, 9.57 mmol), a suspenzija je grejana kod refluksa tokom 2 časa. Mešavina je tada grejana do sobne temperature pa je korišćena bez dorade ili purifikacije. U odvojenoj boci, mono-etil malonat (0.94 ml, 7.98 mmol) je suspendovan u bezvodnom THF (20 ml) pa je ohlađen do 0° C. Dodan je metil magnezijum bromid (5.32 ml, 15.96 mmol, 3.0 M u dietil eteru) kap po kap. Nakon mešanja na 0° C tokom 20 min, grubi rastvor imidazolida, koji je pripremljen ranije, je dodan polagano. Reakcija je tada grejana kod refluksa preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona mešavina je razređena i zakiseljena sa koncentrisanom HC1 do pH 5. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (x3), osušen sa MgS04i koncentrisan do žutog ulja (1.19 g, 77%). NMR pokazuje 2:1 mešavinu keto : enolnih formi. MS (ES) (M+H)<+>: 195 za C9H,oN203; NMR: 1.13-1.29 (t, 3H), 4.05-4.28 (q, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.62-7.76 (t, IH), 8.95-9.06 (d, 2H), 11.79 (s, 4H)
Intermedijari 38- 43
[0158]Sledeći Intermedijari su pripremljeni uz pomoć procedure koja je opisana kod pripreme Intermedijara 37 iz navedenih startnih materijala (SM).
Intermedijar 44
Metil 3-( l - metil- l/ f- l, 2, 4- triazol- 5- ir)- 3- oksopropanoat
[0159]
[0160]NaH (7.84 g, 196 mmol 60% disperzije u ulju) je dodan deo po deo u rastvor 6.18 g (34.5 mmol) l-(l-metil-l/Y-l,2,4-triazol-5-il)etanona (Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kavvabata, T. Chem. Pharm. Buli. (1993), 41(7), 1226-31) u 100 ml dimetilkarbonata. Mešavina je grejana do 90° C tokom 2 časa nakon čega nastaje gusti rastvor. Nakon hlađenja do sobne temperature, mešavina je polako preneta u IN HC1 preko leda. pH mešavine je doveden do oko 7 sa NaHCC>3 pre no šta je zasićen sa NaCl i ekstrahovan 4 puta sa EtOAc. EtOAc je osušen (MgSO-Oi koncentrisan sa ciljem da daje ulje koje je tada obrađeno hromatografijom na silika gelu (100% DCM, a nakon toga na gradijentu elucije do 50% EtOAc u DCM). Produkt (5.3 g) je dobiven u formi ulja. NMR: 3.78 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 7.94 (s, IH).
Intermedijari 45- 50
[0161]Sledeći Intermedijari su bili sintetizovani uz pomoć analognog metoda koji je primenjen kod Intermedijara 44 započinjući od startnih materijala (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 51
l-( l-{ I2-( TrimetilsiliI) etoksi| metil}- lJy- imidazoi- 5- il) etanon
[0162]
[0163]Rastvor 30 ml (75 mmol) 2.5 M rc-butillitijuma u heksanima je dodan polako u rastvor 8.48 g (61.3 mmol) l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-l//-imidazola (Lipshutz, B. H.: Huff. B.: Hagen, W. Tetrahedron Lett. (1988), 29(28), 3411-14) u 200 ml THF ohlađenog u banji od suhog led-acetona. Nakon mešanja tokom 1 časa, 8 ml (75 mmol) TV-metoksi-./v'-metilacetamid je dodan naglo, a rastvor je ostavljen da se ugreje do sobne temperature tokom 30 min. Nakon gašenja sa vodenim NH4CI, mešavina je razređena sa vodom i ekstrahovana dva puta sa EtOAc, a nakon toga sve je bilo oprano sa slanim rastvorom, osušeno (MgS04) i koncentrisano sa ciljem da se dobije ulje koje je obrađeno hromatografijom na silika gelu (100% DCM, a nakon toga na elucijskom gradijentu do 50% EtOAc u DCM). Produkt (8.5 g) je dobiven u formi mobilnog ulja. NMR: -0.13 (s, 9H), 0.82 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.21 (s, IH), 7.72 (s, IH).
Intermedijari 52- 54
[0164]Sledeći Intermedijari su bili sintetizovani uz pomoć analognog metoda koji je primenjen kod Intermedijara 51 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 55
Metil Z'- amino- Z- hioro-^'- bi- l^- tiazoI- S- karboksilat
[0165]
[0166]Rastvor 770 mg (3.6 mmol) metil 2-hloro-4-(hloroacetil)-l,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijar 61) i 270 mg (3.6 mmol) tiouree u 2 ml MeOH je grejan kod refluksa tokom 90 min. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je rastvoren u vodi i tretiran sa vodenim Na2C03pri čemu je došlo do precipitovanja tvrdih materija koje su sakupljene, oprane sa vodom i osušenein vacuosa ciljem da se dobije 670 mg produkta: MS (ES) (M+H)<+>: 276 za C8H6CIN3O2S2; NMR (CDCI3): 3.91 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.28 (s, IH).
Intermedijari56- 57
[0167] Sledeći Intermedijari su bili sintetizovani uz pomoć analognog metoda koji je bio primenjen kod Intermedijara 55 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 58
Metil 2- hloro- 4- f( 2£r)- 3-( dimetilamino) prop- 2- enoill- l, 3- tiazol- 5- karboksilat
[0168]
[0169]Rastvor 1 g (4.55 mmol) metil 4-acetil-2-hloro-l,3-tiazol-5-karboksilata (WO 2006087543 Al) i 0.61 ml (4.6 mmol) dimetilformamid dimetilacetala u 4 ml toluena je grejan na 100° C tokom 3 časa u mikrotalasnoj peći. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je razređen sa vodom, nakon čega je sve zasićeno sa NaCl. Rastvor je ekstrahovan 3 puta sa EtOAc, a sve je osušeno (MgSO,*) i koncentrisano. Ostatak je obrađen hromatografijom na silika gelu (100% DCM, a nakon toga na elucijskom gradijentu do 50% EtOAc u DCM) sa ciljem da se dobije 480 mg produkta u formi viskoznog ulja. NMR (CDCI3): 2.88 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.61 (d, IH), 7.82 (s, IH).
Intermedijar 59
Metil 2- hloro- 4- izoksazol- 5- il- l, 3- tiazol- 5- karboksilat
[0170]
[0171]Rastvor 1.18 mg (4.3 mmol) metil 2-hloro-4-[(2£)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-l,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijar 58) i 285 mg (4.1 mmol) hidroksilamin hidrohlorida u 4 ml AcOH je grejan na 120° C tokom 90 min. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je podeljen među vodenog NaHC03i EtOAc. EtOAc je odvojen, opran sa slanim rastvorom, osušen (MS04) i koncentrisan. Ostatak je obrađen hromatografijom na silika gelu (1:1 heksani/DCM, a nakon toga uz pomoć gradijenta elucije do 100% DCM) sa ciljem da se dobije 450 mg produkta u formi tvrde materije: MS (ES) (M+H)<+>: 245 za C8H5C1N203S; NMR: 3.91 (s, 3H), 7.17(s, IH), 8.26 (s, IH).
Intermedijar 60
Metil 2- hloro- 4-( lfl- pirazol- 5- il)- l, 3- tiazoi- 5- karboksiIat
[0172]
[0173]Rastvor 700 mg (2.6 mmol) metil 2-hloro-4-[(2£>3-(đimetilamino)prop-2-enoil]-l,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijar 58) i 193 mg (2.8 mmol) hidrazin hidrohlorida u 4 ml AcOH je grejan na 120° C tokom 1 časa. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je podeljen među vodenog NaHC03i EtOAc. EtOAc je odstranjen, opran sa slanim rastvorom, osušen (MgS04) i koncentrisan. Ostatak je obrađen hromatografijom na silika gelu (100% DCM, a nakon toga na elucijskom gradijentu do 100% EtOAc) sa ciljem da se dobije 200 mg produkta u formi bele tvrde materije. NMR: 4.00 (s, 3H), 7.12 (s, IH), 7.73 (s, IH), 13.04 (s, IH).
Intermedijar 61
Metil 2- hloro- 4-( hloroacetiI)- l, 3- tiazoI- 5- karboksilat
[0174]
[0175]Rastvor 2.0 g (9.1 mmol) metil 4-acetil-2-hloro-l,3-tiazol-5-karboksilata (WO 2006087543 Al) i 6.3 g (18.2 mmol) trimetilbenzilamonijum dihlorojodida u 50 ml 1,2-dihloroetana i 20 ml MeOH je grejan kod refluksa tokom 3 časa. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je rastvoren u EtOAc i opran sa vodenim NaHS03, vodom i slanim rastvorom. Sušenje (MgS04) i odstranjivanje rastvarača daje 2.3 g nekog ulja: MS (ES) (M+H)<+>: 222 za C7H5CI2NO3S; NMR (CDCI3): 3.91 (s, 3H), 4.72 (s, 2H).
Intermedijar 62
Etil ( 35, 4/ g)- 4-( K3- hloro- 4- ciiano- 5- metil- l^- piroI- 2- il) karbonillamino}- 3-
metoksipiperidin- l- karboksilat
[0176]
[0177]Rastvor 503 mg (2.7 mmol) 3-hloro-4-cijano-5-metil-l//-pirol-2-karboksilne kiseline (Intermedijar 68), etil (3S',4i?)-4-amino-3-metoksipiperidin-l-karboksiIata (551 mg, 2.7 mmol) (WO 2006087543 Al), hidroksibenzotriazola (0.358 mg, 2.7 mmol) iN-metilmorfolina (0.58 ml, 3 mmol) u DCM (100 ml) je mešan na sobnoj temperaturi pre dodavanja l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0.588 mg, 3 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4 časa, gruba reakciona mešavina je razređena sa EtOAc i oprana sa zasićenim vodenim natrijum karbonatom, vodom, IN HC1, vodom i slanim rastvorom. Organski deo je tada osušen sa MgS04i koncentrisan. Ostatak je obrađen hromatografijom na silika gelu (100% DCM, a nakon toga na elucijskom gradijentu do 100% EtOAc) šta dovodi do tvrde materije koja je bila smrvljena sa MeOH sa ciljem da se dobije 515 mg produkta u formi tvrde materije: MS (ES) (M+H)<+>: 367 za Cl6H2iClN404; NMR: 1.23 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.67-3.04 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.41 (m, IH), 3.76-4.33 (m, 5H), 7.25 (d, IH), 12.73 (s, IH).
Intermedijar 63
[0178]Sledeći Intermedijar je sintetizovan uz pomoć analognog metoda koji je korišćen kod Intermedijara 62 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 64
3- HIoro- 4- cijano- Ar- f( 3iS', 4/ ?)- 3- metoksipiperidin- 4- ill- 5- metil- l^ r- pirol- 2- karboksamid
[0179]
[0180]Rastvor etil (3S,4A)-4-{[(3-hJoro-4-cijano-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-karboksilata (Intermedijar 62; 578 mg, 1.57 mmol) i 0.83 ml (15.6 mmol) 50% NaOH u 7 ml MeOH je grejan na 120° C tokom 2 časa u mikrotalasnoj peći. Mešavina je razređena sa vodom i zasićena sa NaCl pre no šta je ekstrahovana 5 puta sa THF. THF ekstrakti su osušeni (MgS04) i koncentrisani sa ciljem da se dobije materijal koji je tada smrvljen sa MeOH sa ciljem da se dobije 215 mg bele tvrde materije: MS (ES) (M+H)<+>: 297 za C,3H17C1N404; NMR: 1.62 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (dm, 2H), 2.91 (dm, IH), 3.14 (dm, IH), 3.37 (m, 4H), 7.23 (d, IH), 7.71 (s, IH).
Intermedijar 65
( 35J?)- 4-( K4- Ciiano- 5- metil- ljy- pirol- 2- il) karbonillamino}- 3- metoksipiperidinijum
trifluoroacetat
[0181]
[0182]Rastvor etil (3S,4/?)-4-{[(4-cijano-5-metil-l/7-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-karboksilata (Intermedijar 63; 340 mg, 1.0 mmol) i 0.54 ml (10 mmol) 50% NaOH u 5 ml MeOH je grejan na 120° C tokom 2 časa u mikrotalasnoj peći. Mešavina je razređena sa vodom i zasićena sa NaCl pre no šta je ekstrahovana 5 puta sa THF. THF ekstrakti su osušeni (MgS04) i koncentrisani sa ciljem da se dobije materijal koji je bio purifikovan uz pomoć HPLC reversne faze (10-20 % gradijent acetonitrila u vodi sa 0.1 % TFA) sa ciljem da se dobije 200 mg produkta kao so TFA: MS (ES) (M-H)": 261 za C16H22N4O4; NMR: 1.71 (m, IH), 2.04 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 3.02-3.34 (m, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.52 (m, IH), 3.61 (m, IH), 4.18 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 8.05 (d, IH), 8.25 (d, IH), 8.78 (m, IH), 12.21 (s, IH).
Intermedijar 66
Etil 4- cijano- 5- metiI- l//- piroI- 2- karboksilat
[0183]
[0184]Rastvor 3.13 g (20 mmol) etil 5-metil-l#-pirol-2-karboksilata (Curran, T.P.; Keancy, M.T. J. Org. Chem. (1996), 61(25), 9068-9069) i 4 ml DMF u 60 ml acetonitrila je ohlađen u banji sa ledenom vodom. Dodan je hlorosulfonil izocijanat (2 ml, 23 mmol), a mešavina je mešana preko noći uz grejanje do sobne temperature. Dodana je dodatna količina hlorosulfonil izocijanata (0.4 ml, 4.6 mmol), a mešavina je mešana 3 časa. Dodan je zasićeni vodeni Na2C03(40 ml), a rastvarač je odstranjen. Ostatak je rastvoren u vodi i ekstrahovan 2 puta sa 1:1 EtOAc-dietil eterom pri čemu je svaki ekstrakt bio opran još dva puta sa vodom i jednom sa slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO*), a rastvarač je odstranjen sa ciljem da se dobije 3.5 g bele tvrde materije: MS (ES) (M+H)<+>: 179 za C9H10N2O2; NMR: 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.17 (q, IH), 7.16 (s, IH), 12.59 (s, IH).
Intermedijar 67
Etil3- hloro- 4- ciiano- 5- metil- l//- pirol- l- karboksilat
[0185J
10186]Rastvor 1.72 g (11.5 mmol) etil 4-cijano-5-metil-l//-pirol-2-karboksilata (Intermedijar 66) i 1.53 g (11.5 mmol) JV-hlorosukcinimida u 20 ml DMF je grejan do 70° C u mikrotalasnoj peći tokom 1 časa. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je razređen sa vodom i ekstrahovan dva puta sa dietil eterom, a svaki ekstrakt je opran 2 puta sa vodom i jednom sa slanim rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgS04), a rastvarač je odstranjen. Ostatak je obrađen hromatografijom na silika gelu (100% DCM, a nakon toga elucijskom gradijentom do 100% EtOAc) sa ciljem da se dobije 790 mg produkta u formi tvrde materije: MS (ES) (M-HV: 211 za C9H9C1N202; NMR: 1.32 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.32 (q, IH), 12.85 (s, IH).
Intermedijar 68
3- Hloro- 4- cijano- 5- metiI- l//- pirol- 2- karboksilnakiselina
[0187]
[0188]Rastvor 760 mg (3.6 mmol) etil 3-hloro-4-cijano-5-metil-l//-pirol-2-karboksilata (Intermedijar 67) i 3.6 ml (7.2 mmol) 2N LiOH u 15 ml MeOH je grejan na 100° C tokom 3 časa u mikrotalasnoj peći. Dodano je još 2N LiOH (1.0 ml), a mešavina je grejana na 100° C tokom 1 časa. Mešavina je razređena sa vodom i zakiseljena sa IN 1IC1 pre no šta je ekstrahovana 2 puta sa EtOAc. EtOAc ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgS04) i koncentrisani sa ciljem da se dobije 610 mg tvrde materije: MS (ES) (M-H)": 183 za C7H5CIN2O2; NMR: 2.31 (s, 3H), 12.72 (s, IH), 13.31 (s, IH).
Intermedijar 69
4- Ciiano- 5- metil- l//- pirol- 2- karhoksilna kiselina
[0189J
[0190]Rastvor 390 mg (2.6 mmol) etil 4-cijano-5-metil-l//-pirol-2-karboksilata (Intermedijar 66) i 2.6 ml (7.2 mmol) 2N LiOH u 15 ml MeOH je grejan na 100° C tokom 3 časa u mikrotalasnoj peći. Dodano je još 2N LiOH (0.5 ml), a mešavina je grejana na 100° C tokom 1 časa. Mešavina je razređena sa vodom i zakiseljena sa IN HC1 pre no šta je ekstrahovana 2 puta sa EtOAc. EtOAc ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom, osušeni (MgS04) i koncentrisani sa ciljem da se dobije 317 mg tvrde materije: MS (ES) (M+H)<+>: 151 zaC7H6N202; NMR: 2.31 (s, 3H), 7.01 (s, IH), 12.47 (s, IH), 12.75 (s, IH).
Intermedijar 70
Metil 2- hloro- 4-( 4- metoksipirimidin- 2- il) tiazol- 5- karboksilat
[0191]
[0192]Metil 2-amino-4-(4-metoksipirimidin-2-il)tiazol-5-karboksilat (Intermedijar 71; 100 mg, 0.38 mmol) je suspendovan u 4 ml glacijalne sirćetne kiseline i 6 ml hlorovodonične kiseline, rastvor je ohlađen do 0° C pa je dodan natrijum nitrit (78 mg, 1.13 mmol) u 3 ml H2O kap po kap. Nakon mešanja na 0° C tokom 10 min, sve je bilo ugrejano do sobne temperature i mešano tokom 30 min sve dok LC-MS nije pokazao da više nema startnog materijala. Rastvor uree (50 mg) u 2 ml H2O je dodan kap po kap i sve je mešano tokom 20 min. Volumen rastvora je tada redukovan pod smanjenim pritiskom do~7 ml, polako je dodan zasićeni vodeni rastvor Na2CC»3 uz mešanje sa ciljem da se rastvor neutralizuje. Nastala tečnost je ekstrahovana sa EtOAc (10 ml x 3), kombinovani EtOAc sloj je opran sa zasićenim rastvorom NaHC03i sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04i koncentrisan u ulje. Ovo ulje je tada purifikovano uz pomoć kolonske hromatografije uz eluciju sa Heksani/EtOAc sa ciljem da se dobije željeni produkt u formu ulja (75 mg). MS (ES) (M+H)<+>: 286 za C0H8N3O3S; NMR (CDCI3): 3.81 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.74 (d, IH), 8.53 (d, IH).
Intermedijar 71
Metil 2- amino- 4-( 4- metoksipirimidin- 2- il) tiazol- 5- karboksilat
[0193]
[0194]Metil 3-(4-metoksipirimidin-2-il)-3-oksopropanoat (Intermedijar 72; 250 mg, 1.19 mmol) je rastvoren u EtOAc (10 ml), dodani su Amberlist 15 ostatak za izmenu jona (230 mg) i n-jodo sukcinimid (282 mg, 1.19 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Mešavina je filtrirana, a filter kolač je opran sa MeOH, nakon čega je kombinovani filtrat koncentrisan do suvoće. Dodan je eter, a nastao precipitat je filtriran, filtrat je koncentrisan do ulja i osušen pod visokim vakumom. U ovu grubu mešavinu su dodani tiourea (136 mg, 1.78 mmol) i MeOH (10.00 ml), a mešavina je refluksovana tokom 1.5 časa, ohlađena do sobne temperature, a žućkasti precipitat je filtriran i opran sa MeOH, filter kolač je opran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2C03i je sačuvan kao željeni produkt (bela tvrda materija), a nakon toga je filtrat koncentrisan do suvoće i suspendovan u zasićeni rastvor Na2C03(10 ml), a na kraju je nastao precipitat sakupljen uz pomoć filtracije. LC-MS pokazuje da su obe tvrde materije željeni produkt. (97 mg). MS (ES) (M+H)<+>: 267 za C,oH10N404S; NMR(CDC13): 3.55 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.95 (d, IH), 7.95 (br, 2H), 8.62 (d,
IH).
Intermedijar 72
Metil 3-( 4- metoksipirimidin- 2- iI)- 3- oksopropanoat
[0195]
[0196]l-(4-Metoksipirimidin-2-il)etanon (Intermedijar 73; 462 mg, 3.04 mmol) je rastvoren u dimetil karbonatu (20 ml, 237.35 mmol), a reakciona mešavina je ohlađena do 0° C, dodan je natrijum hidrid (291 mg, 12.15 mmol), a mešavina je mešana na 0° C tokom 10 min, temperatura je povećana do 100° C i sve je refluksovano tokom 1 časa. Mešavina je ohlađena do sobne temperature pa je izlivena u ledeno hladni rastvor IN HC1 (20 ml), sve je mešano tokom 5 min, a pH je vraćen na~7 i sve je ekstrahovano sa EtOAc. Organski sloj je opran sa slanim rastvorom i osušen preko MgS04pa je koncentrisan do ulja. Hromatografija je dala mešavinu od 2 jedinjenja. Purifikacija na koloni uz eluciju sa DCM/EtOAc (100-30%) daju željeni produkt u formi ulja (250 mg) koje je bilo provedeno preko sledećeg koraka bez dodatnog pročišćavanja. MS (ES) (M+H)<+>: 211 za C9Hi0N2O4S.
Intermedijar73
l-( 4- Metoksipirimidin- 2- U) etanon
[0197]
[0198]2-Jodo-4-metiloksipirimidin (Intermedijar 74; 1.62 g, 6.84 mmol) je rastvoren u suvom THF (20 ml), sve je ohlađeno do -10° C pa je dodan i-PrMgCl (2 M u eteru, 3.42 ml, 6.84 mmol), a reakciona mešavina je mešana na 0° C tokom 1 časa. Dodan je j<V->Metoksi-/<V->metil acetamid (776 mg, 7.52 mmol); mešavina je polako ugrejana do sobne temperature tokom noći. Dodana je voda (10 ml), a reakciona mešavina je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko MgS04, koncentrisan i purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije (HPr/EtOAc, gradijent) sa ciljem da se dobije željeni produkt u formi žućkaste tvrde materije (470 mg). MS (ES) (M+H)<+>: 153 za C7H8N202; NMR (CDC13): 2.77 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.89 (d, IH), 8.62 (d, 2H).
Intermedijar 74
2- Jodo- 4- metoksipirimidin
[0199]
[0200]2-Hloro-4-metoksipirimidin (1.05 g, 7.26 mmol) je rastvoren u DCM (20 ml), sve je ohlađeno do -5° C pa je dodan j odo vodonik (55%, 36 mmol) kap po kap, mešavinaje mešana na 0° C tokom 4 časa, a tada je polagano ugrejana do sobne temperature tokom noći. Reakciona mešavina je ohlađena do 0° C pa je dodan K2C03sa ciljem da se rastvor neutralizuje do pH=7, a nakon toga da se prevede u bazno stanje iz pomoć dodavanja 30% natrijum meta bisulfita. Ova mešavinaje ekstrahovana sa DCM (20 ml x 3). Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2S04, koncentrisan sa ciljem da se dobije bela tvrda materija u formi željenog produkta (1.62 g). MS (ES) (M+H)<+>: 237 za C5H5IN20; NMR (CDC13): 4.00 (s, 3H), 6.73 (d, IH), 8.13 (d, IH).
Intermedijar 75
Etil 2- hloro- 4- g, 3, 4- oksadiazol- 2- il) tiazol- 5- karboksiIat
[0201]
[0202]Etil 2-hloro-4-(2-formilhidrazinkarbotiil)tiazol-5-karboksilat (Intermedijar 76; 220 mg, 0.79 mmol), fosforni trifenil (416 mg, 1.58 mmol), ugljenik tetrahlorid (0.154 ml, 1.58 mmol) i DIEA (0.415 ml, 2.38 mmol) su pomešani u bezvodnom acetonitrilu (10 ml), sve je mešano na sobnoj temperaturi tokom noći, a LC-MS indicira da su SM nestali, masu željenog produkta i jedan nus-produkt. Rastvarač je isparen, a ostatak je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije (DCM/EtOAc) šta dovodi do željenog produkta (78 mg). MS (ES)
(M+H)<+>: 260 za C8H6C1N303S; NMR (CDC13): 1.36 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 8.59 (s, IH).
Intermedijar 76
Etil 2- hloro- 4-( 2- formilhidrazinkarbonil) tiazol- 5- karboksilat
[0203]
[0204]Etil 2-hloro-4-(hlorokarbonil)tiazol-5-karboksilat (Intermedijar 77; 300 mg, 1.18 mmol) i 2,6-lutidin (0.206 ml, 1.77 mmol) su mešani u 5 ml suvog DCM, sve je ohlađeno do 0° C pa je dodan formohidrazid (73.8 mg, 1.20 mmol), a reakciona mešavinaje mešana na 0° C tokom 5 min i polako grejana do sobne temperature tokom noći. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je purifikovan uz pomoć kolone i uz eluciju na CM/MeOH gradijentu. Produkt je dobiven u formi žućkaste tvrde materije. (230 mg). MS (ES) (M+H)<+>: 278 za C8H8C1N304S; NMR (CDC13): 1.38 (t, 3H), 4.44 (q, 2H), 8.24 (s, IH), 9.41 (br, IH), 11.68 (br, IH).
Intermedijar77
Etil 2- hloro- 4-( hlorokarbonil) tiazol- 5- karboksiIat
[0205]
[0206]2-Hloro-5-(etoksikarbonil)tiazol-4-karboksilna kiselina (2 g, 8.49 mmol) je rastvorena u suvom DCM (15 ml), dodan je oksalil dihlorid (1.131 g, 8.91 mmol), mešavinaje ohlađena do 0° C pa su dodane 2 kapi DMF, a reakciona mešavinaje mešana na sobnoj temperaturi sve do zaustavljanja pojeve mehurića. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je osušen pod visokim vakumom tokom noći šta dovodi do željenog produkta u formi kristala (2.15 g). NMR (CDC13): 1.35 (t, 3H), 4.37 (q, 2H).
Intermedijar 78
Etil 2- hloro- 4-( 3- metil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il) tiazol- 5- karboksilat
[0207]
[0208]Etil 2-hloro-4-(hlorokarbonil)tiazol-5-karboksilat (Intermedijar 77; 300 mg, 1.18 mmol) i 2,6-lutidin (0.206 ml, 1.77 mmol) su mešani u 5 ml suvog DCM, sve je ohlađeno do 0° C, dodan je (Z)-N'-hidroksiacetimidamid (WO200032565, 91 mg, 1.18 mmol), reakciona mešavinaje mešana na 0° C tokom 5 min, dodan je DMF (2 ml) sa ciljem da se pomogne u rastvaranju SM, a reakciona mešavina je polako grejana do sobne temperature tokom noći. DCM je odstranjen, a ostatak rastvora je grejan do 55° C i mešan tokom 4 dana. LC-MS pokazuje da je reakcija kompletovana. Reakciona mešavina je razređena sa EtOAc (20 ml), oprana sa vodom (10 ml x 3), organska faza je oprana sa slanim rastvorom i osušena preko MgS04, koncentrisana i purifikovana uz pomoć kolonske hromatografije (HPr/EtOAc) sa ciljem da se dobije željeni produkt (žućkasti kristal, 140 mg). MS (ES) (M+H)<+>: 274 za C9HgClN303S; NMR (CDC13): 1.36 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.40 (q, 2H).
Intermedijar 79
Etil 2- hloro- 4-( 5- metil- l, 3, 4- oksadiazol- 2- il) tiazol- 5- karboksilat
[0209]
[0210]Etil 4-(2-acetilhidrazinkarbonil)-2-hlorotiazol-5-karboksilat (Intermedijar 80; 264 mg, 0.91 mmol), fosforni trifenil (475 mg, 1.81 mmol), ugljenik tetrahlorid (0.176 ml, 1.81 mmol) i diizopropil etilamin (0.484 ml, 2.72 mmol) su mešani u bezvodnom acetonitrilu (10 ml). Mešavinaje mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a rastvarač je tada isparen. Ostatak je purifikovan uz pomoć kolonske hromatografije (DCM/EtOAc) sa ciljem da se dobije željeni produkt u formi tvrde materije (211 mg). MS (ES) (M+H)<+>: 274 za C9H8CIN3O3S; NMR (CDCI3): 1.37 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.40 (q, 2H).
Intermedijar 80
Etil 4-( 2- acetilhidrazinkarbonil)- 2- hlorotiazol- 5- karboksilat
[0211]
[0212]Etil 2-hloro-4-(hlorokarbonil)tiazol-5-karboksilat (Intermedijar 77; 300 mg, 1.18 mmol) i 2,6-lutidin (0.206 ml, 1.77 mmol) su mešani u 5 ml suvog DCM, sve je ohlađeno do 0° C, dodan je acetohidrazid (97 mg, 1.18 mmol), reakciona mešavina je mešana na 0° C tokom 5 min pa je postepeno ugrejana do sobne temperature preko noći. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je purifikovan uz pomoć kolone i uz eluciju sa DCM/MeOH gradijentom. Produkt je dobiven u formi žućkaste tvrde materije. (264 mg). MS (ES) (M+H) : 274 za C9H10CIN3O4S; NMR (CDC13): 1.39 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 8.55 (d, IH), 11.66 (d, IH).
Intermedijar 81- 86
[0213]Sledeći Intermedijari su bili sintetizovani uz pomoć analognog metoda onom koji je korišćen kod pripreme Intermedijara I započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 87- 92
[0214]Sledeći Intermedijari su bili sintetizovani uz pomoć metoda koji je analogan onom koji je korišćen kod pripreme Intermedijara 16 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod,
Intermedijar 93- 98
[0215]Sledeći Intermedijari su bili sintetizovani uz pomoć metoda koji je analogan onom koji je korišćen kod Intermedijara 44 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 99
EtiH3S, 4R)- 4- amino- 3-( benziloksi) piperidin- l- karboksilat
[0216]Racemični Etil-4-amino-3-(benziloksi)piperidin-l-karboksilat (WO2006087543) je separiran uz pomoć hiralne HPLC (Chiralpak AD 5X50 cm, 20u, 85% Heksan, 15% etanokmetanol (1:1), 0.1 % dietilamin) sa ciljem da se dobije željeni produkt.
Intermedijar 100- 102
[0217]Sledeći Intermedijari su bili sintetizovani uz pomoć metoda koji je analogan onom koji je korišćen kod Intermedijara 62 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
[0218]Intermedijar 103- 105
[0219]Sledeći Intermedijari su bili sintetizovani uz pomoć metoda koji je analogan onom koji je korišćen kod Intermedijara 64 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 106
Etil 4-( benziloksi)- 3- oksobutanoat
[0220]
[0221]Natrijum hidrid (145 g, 6.06 mol) je suspendovan u tetrahidrofuranu (3.0 L). Dodani su benzil alkohol (328 g, 3.03 mol) i etil 4-hloro-3-oksobutanoat (500 g, 3.03 mol) u pomenutu suspenziju, a reakciona mešavina je mešana na 40° C tokom 2 časa. Reakciona mešavinaje ohlađena do sobne temperature, ugašena sa ledenom vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrisani pod vakumom sa ciljem da se dobije 500 g (69%) Etil 4-(benziloksi)-3-oksobutanoata. ' H NMR ( 400 MHz, CDCh) : 5 1.29 (t, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.38 (m, 5H).
Intermedijar 107
Etil 2- amino- 4-[( benziloksi) metil] - 1, 3- tiazol- 5- karboksilat
[0222]
[0223]Etil 4-(benziloksi)-3-oksobutanoat (Intermedijar 106, 100 g, 0.42 mol) je rastvoren u etil acetatu (800 mL), dodani su ostatak za jonsku izmenu amberlist 15 (100 g) i N-jodosukcinimid (104.4 g, 0.47 mol), a reakciona mešavinaje mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 časa. Reakciona mešavina je filtrirana i oprana sa etil acetatom, a kombinovani filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Nastao ostatak je podeljen među etil acetata i vode (1:1), a nastao organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan do suvoće sa ciljem da se dobije tvrda materija, koja je osušena pod visokim vakumom. Ovom ostatku su dodani tiourea (48.0 g, 0.63 mol) i metanol (500 mL), a reakciona mešavinaje grejana kod refluksa tokom 50 min, ohlađena do sobne temperature, a rastvarač je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Nastao ostatak je suspendovan u zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (500 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (5 x 300 mL). Nastao organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan pod smanjenim pritiskom, dodan je dietil eter, a nastala mešavina je mešana tokom 2 časa. Tvrda materija koja je nastala je sakupljena uz pomoć filtracije pa je oprana sa dietil eterom sa ciljem da se dobije 2-amino-4-[(benziloksi)metil]-l,3-tiazol-5-karboksilat u formi bele tvrde materije, 25 g (20%) ' H NMR ( 400 MHz. DMSO- dft) : 5 1.23 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.80 (s, 2H).
Intermedijar 108
Etil2- amino- 4-( hidroksimetin- l, 3- tiazol- 5- karboksilat
[0224]
[0225]U anisolnom rastvoru aluminijum hlorida (9.1 g, 68.4 mmol) je dodan etil 2-amino-4-[(benziloksi)metil]-l,3-tiazol-5-karboksilat (Intermedijar 107, 2.0 g, 6.84 mmol) na sobnoj temperaturi i sve je mešano tokom 3 časa. Reakciona mešavina je ohlađena do 0° C pa je dodan metanol, a nakon toga je odstranjen rastvarač pod vakumom. Dodana je ledeno-hladna voda u tako nastao ostatak i sve je mešano tokom 1/2 časa. Tvrda materija koja nastaje je sakupljena uz pomoć filtracije i oprana sa etil acetatom sa ciljem da se dobije Etil 2-amino-4-(hiđroksimetil)-l,3-tiazol-5-karboksilat (0.6 g, 47%) kao tvrda materija.
[0226]' H NMR ( 400 MHz, DMSO- d^): 8 1.22 (t, 3H), 4.14 (q, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.84 (s, IH), 7.74 (s, 2H).
Intermedijar 109
Etil 2- amino- 4- formil- l, 3- tiazol- 5- karboksilat
[0227]
[0228]U rastvor etil 2-amino-4-(hidroksimetil)-l,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijar 108, 1.0 g, 4.9 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodan mangan dioksid (6.5 g, 74.2 mmol) i sve je mešano tokom 8 časova na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je filtrirana kroz pločicu od celita pa je oprana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije etil 2-amino-4-formil-l,3-tiazol-5-karboksilat (0.7 g, 70%) u formi žute tvrde materije.
' H NMR ( 400 MHz, DMSO- d<0: 8 1.27 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 8.01 (s, 2H), 10.28 (s, IH).
Intermedijar 110
Etil 2- amino- 4- cijano- l, 3- tiazoi- 5- karboksilat
[0229]
[0230]U rastvor etil 2-amino-4-formil-l,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijar 109, 7.0 g, 35.1 mmol) u tetrahidrofuranu (35 mL) je dodan vodeni rastvor amonijaka (50 mL) i jod (8.89 g, 35.1 mMmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana tokom 5 časova, a tvrda materija koja je nastala je sakupljena uz pomoć filtracije i oprana sa vodom sa ciljem da se dobije etil 2-amino-4-cijano-l,3-tiazol-5-karboksilat (3.0 g; 48%) kao tvrda materija.
' H NMR ( 400 MHz. DMSO- d*): 5 1.27 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 8.31 (s, 2H).
Intermedijar 111
Etil 2- hloro- 4- ciiano- l, 3- tiazol- 5- karboksilat
[0231]
[0232]U suspenziju etil 2-amino-4-cijano-l,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijar 110, 1.0 g, 5.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL) i HCI (10 mL) na 0° C dodan je natrijum nitrit (1.05 g, 15.1 mM) u vodi (10 mL) kap po kap. Nakon mešanja na 0° C tokom 10 min reakciona mešavinaje ugrejana do sobne temperature i mešana tokom 30 min. Rastvor uree (0.6 g, 10.1 mmol) u vodi (5 mL) je dodan kap po kap, a reakciona mešavinaje mešana tokom 10 min. Reakciona mešavina je neutralizovana sa natrijum karbonatom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Nastala tečnost je ekstrahovana sa etil acetatom (5 x 30 mL), a kombinovani sloj etil acetata je opran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan pod smanjenim pritiskom do ulja, koje je bilo purifikovano uz pomoć kolonske hromatografije preko silika gela sa ciljem da se dobije Etil 2-hloro-4-cijano-l,3-tiazol-5-karboksilat (0.6 g, 60%).
' H NMR ( 400 MHz, CDCU): 8 1.41 (t, 3H), 4.47 (q, 2H).
Intermedijar 112
EtiI2- hioro- 4-( lH- tetrazol- 5- in- lt3- tiazol- 5- karboksiIat
[0233]
[0234]U rastvor etil 2-hloro-4-cijano-l,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijar 111, 8.0 g, 37.1 mmol) u dioksanu (300 mL) je dodan azido-trimetilsilan (21.2 g, 185.1 mmol) i dimetil tin oksid (0.6 g, 3.7 mmol). Reakciona mešavina je grejana do refluksa tokom 12 časova i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. Purifikacija uz pomoć preparativne HPLC dovodi do etil 2-hloro-4-(lH-tetrazol-5-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata, 3.0 g (31%).
' H NMR ( 400 MHz, DMSO- d*) : 8 1.19 (t, 3H), 4.27 (q, 2H)
Intermedijar 113
etil (3S,4R)-4-amino-3-propoksipiperidin-l-karboksilat
[0235]Racemični etil 4-amino-3-propoksipiperidin-l-karboksilat (WO2006087543) je separiran uz pomoć hiralnog HPLC (Chiralpak AD 5X50 cm, 20u, 85% Heksan, 15% etanokmetanol (1:1), 0.1 % dietilamin) sa ciljem da se dobije željeni produkt.
Intermedijar 114
[0236]Sledeći Intermedijar je sintetizovan uz pomoć metoda koji je analogan onom koji je korišćen kod pripreme Intermedijara 62 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 115
[0237]Sledeći Intermedijar je sintetizovan uz pomoć metoda koji je analogan onom koji je korišćen kod pripreme Intermedijara 64 započinjući sa startnim materijalima (SM) koji su prikazani u tabeli ispod.
Intermedijar 116fert- Butil ( 35, 4jg)- 4-{ f( 4- hioro- 3. 5- dimetil- lff- pirol- 2- il) karbonillamino}- 3-fluoropiperidin- l- karboksilat [0238J
[0239]U bocu sa okruglim dnom od 100 mL su rastvoreni 4-hloro-3,5-dimetil-lH-pirol-2-karboksilna kiselina (WO 2006087543,1.5 g, 8.64 mmol), HATU (3.94 g, 10.37 mmol) i DIEA (3.32 ml, 19.01 mmol) u DCM (43.2 ml) sa ciljem da se dobije kafeni rastvor. Ovome je dodan (3S, 4R)-terf-butil 4-amino-3-fluoropiperidin-l-karboksilat (WO 2006087543, 1.886 g, 8.64 rnmol), a mešavina je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je tada odstranjen pod vakumom, a ostatak je rastvoren u MeOH (2 ml) pa je dodana voda sa ciljem da se precipitira produkt. Tvrda materija dobivena uz pomoć filtriranja je oprana sa vodom pa sa heksanom i na kraju je osušena pod vakumom sa ciljem da se dobije jedinjenje iz naslova (3.00 g).
MS( ES+- 55) :318 za C,3H,7ClFN303(M-55)
Intermedijar 117
4- hloro- Ar-[( 35, 4j?)- 3- fluoropiperidin- 4- in- 3, 5- dimetil- l/ r- pirol- 2- karboksamid
[0240]
[0241]U bocu sa okruglim dnom od 50 mL je rastvorentert-Butil(35,4/?)-4-{[(4-hloro-3,5-dimetil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-karboksilat (Intermedijar 116, 3.0 g, 8.02 mmol) u 4N HC1 u dioksanu (20.06 ml, 80.25 mmol) sa ciljem da se dobije žuti rastvor koji je bio grejan na 55° C tokom 6.5 časova. TLC i LCMS pokazuju kompletovanje reakcije. Reakciona mešavinaje isparena do suvoće pa je dodan metanol (15 ml) u ostatak, a mešavinaje ponovo isparena do suvoće. Dodana je voda (15 ml) u ostatak, a mešavinaje neutralizovana sa 14% NaOH do pH~7.0. Tvrda materija koje je precipitirala je osušena pod vakumom sa ciljem da se dobije 4-hloro-/v<T->[(3S',4/?)-3-fluoropiperidin-4-il]-3,5-dimetil-l//- pirol-2-karboksamid (1.212 g).
MS ( ES+) : 274 za C,2H,7C1FN30
Intermedijar 118
Etil ( 35, 4/ ?)- 4-([( 4- hloro- 3- cijano- 5- metil- li/- pirol- 2- il) karboniIlaminol- 3-
metoksipiperidin- l- karboksilat
[02421
[0243]U bocu sa okruglim dnom od 50 ml 4-hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksilna kiselina (WO 2006087543,540 mg, 2.93 mmol) je rastvorena u CH2C12(25 ml) i DIEA (2.55 ml, 14.63 mmol), dodan je HATU (1335 mg, 3.51 mmol) i sve je mešano tokom 5 min, a tada je dodan (3S, 4R)-etil 4-amino-3-metoksipiperidin-l-karboksilat ((lR)-7,7-đimetil-2-oksobiciklo [2.2.1] heptan-l-il) metansulfonat (WO2006087543, 1271 mg, 2.93 mmol) deo po deo, a nastala mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Progres reakcije je praćen preko LCMS koji pokazuje kompletovanje nakon mešanja reakcione mešavine tokom noći. Reakciona mešavina je razređena sa DCM i oprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrisan pod vakumom sa ciljem da se dobije etil (35',4i?)-4-{[(4-hloro-3-cijano-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-karboksilat (1000 mg)..
MS (ES<+>): 369 za Ci6H21ClN404
Intermedijar 119
^ HIoro- S- ciiano- A^ ffSS^^^- metoksipiperidin^- ill- S- metil- l^- pirol- l- karboksamid
[0244]
[0245]U bocu sa okruglim dnom od 250 mL (3S, 4R)-etil 4-(4-hloro-3-cijano-5-metil-l//- pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-karboksilat (Intermedijar 118, 1 g, 2.71 mmol) je rastvoren u EtOH (10 mL). Tada je dodan NaOH (10M rastvor) (1.084 g, 27.11 mmol), a reakciona mešavina je grejana do 80° C tokom 2 dana. Progres reakcije je praćen preko LCMS. Reakciona mešavinaje isparenain vacuo,dodana je ledena voda (25 ml), a mešavina je neutralizovana sa 6N HC1 (pH 7), sonifikovana, a tvrdi precipitat je filtriran i osušen pod visokim vakumom sa ciljem da se dobije produkt u formi bledo kafene tvrde materije (0.650
g)<.>
MS (ES ): 297 za C13H17CIN4O2

Claims (15)

1.Jedinjenje,naznačeno time,daje predstavljeno sa formulom (Ia): R<1>je hloro ili cijano; R2 je vodonik, hloro, cijano ili metil; R3 je fluoro, metil, metoksi, etoksi, propoksi, aliloksi i benziloksi; R4 je vodonik ili Ci^alkil; Prsten A je karbociklil ili heterociklil; gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH-ostatak, tada azot može da bude ponekad supstituisan sa grupom koja je izabrana iz R<6>; i gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -N= ostatak, tada azot može da formira kvaternarno jedinjenje sa metilnom grupom; R<5>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, sulfo, formila, ureido, hidroksiiminometila, N-hidroksiformamido, hidrazinokarbonila,N-hidroksietanimidoila, amino(hidroksiimino)metila, Ci.4alkila, C2-4alkenila, C2.4alkinila, Ci^alkoksi, Ci^alkanoila, Ci_4alkanoiloksi, jV-(Ci.4alkil)amino,NJV-( C\.4alkil)2amino, Ci^alkanoilamino, jV-(Ci-4alkil)karbamoila,7V,7V-(C|.4alkil)2karbamoila, iV-(CMalkoksi)karbamoila,N'-( C Malkil)ureido,MW-(CMalkil)2ureido, Ar-(CMalkil)-7V-(Ci^alkoksi)karbamoila, Ci.4alkils(0)agde a je 0 do 2, C].4alkoksikarbonila, Ci.4alkoksikarbonilamino, /^-(Ci^alkiOsulfamoila, jV,A/-(Ci.4alkil)2sulfamoila, Ci.4alkilsulfonilamino, Ci^alkilsulfonilaminokarbonila, /V-(C|.4alkil)hidrazinokarbonila, 7V<r>',A<r>'-(CMaIkil)2hidrazinokarbonila, karbociklil-R<7->ili heterociklil-R<8->; gde R<5>može da ponekad bude supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<9>; i gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH- ostatak, tada azot može ponekad da bude supstituisan uz pomoć neke grupe koja je izabrana iz R<10>; nje 0, 1, 2 ili 3; R<9>je izabrana iz halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, Ci^alkila, C2-4alkenila, C^alkinila, CMalkoksi, Ci_4alkanoila, Ci.4alkanoiloksi, ^-(Ci^alkiOamino, A<r>,7V<r->(CMalkil)2amino, Ci^alkanoilamino,N-( C\.4alkil)karbamoila, A<r>,7Y-(CMalkil)2karbamoila, Ci-4alkilS(0)agde a je 0 do 2, Ci.4alkoksikarbonila, /^-(Ci^alki^sulfamoila, ^^-(Ci^alkil^sulfamoila, C|.4alkilsulfonilamino, Ci-4alkoksikarbonilamino, karbociklil-R<11->ili heterociklil-R<12->; gde R<9>može ponekad da bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć jednog ili više R<13>; i gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH- ostatak, tada azot može da bude ponekad supstituisan uz pomoć neke grupe koja je izabrana iz R<14>; R<6>, R<10>i R<14>su nezavisno izabrani iz Ci.4alkila, Ci^alkanoila, Ci.4alkilsulfonila, Ci.4alkoksikarbonila, karbamoila, iV-(Ci-4alkil)karbamoila,N,7V-(Ci^alkil)karbamoila,benzoila, benziloksikarbonila, benzoila i fenilsulfonila; gde R6,R1<0>i R<14>mogu da budu nezavisno supstituisani na ugljeniku uz pomoć neke grupe koja je izabrana izR20; R<7>,R<8>,R<n>i R<12>su nezavisno izabrani iz direktne veze, -O-, -N(R<15>)-, -C-(O)-, - N(R,<6>)C(0)-, -C(0)N(R<17>)-, -S(0)p-, -S02N(R<18>)- ili -N(R<19>)S02-; gde R15,R1<6>, R17,R18i R<19>su nezavisno izabrani iz vodonika ili Ci.4alkila, a p je 0-2; R<13>i R<20>su nezavisno izabrani iz halo, nitro, cijano, hidroksi, trifiuorometoksi, trifluorometila, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, metila, etila, etenila, etinila, metoksi, etoksi, 2-trimetilsililetoksi, acetila, acetoksi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, A'-metil-A<r->etilamino, acetilamino,N-metilkarbamoila, jV-etilkarbamoila, iV,./V-dimetilkarbamoila, A^iV-dietilkarbamoila,N-metil-N-etilkarbamoila, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, 7V-metilsulfamoila, iV-etilsulfamoila, jV,7Y-dimetilsulfamoila, A^/V-dietilsulfamoila ili N-metil-Af-etilsulfamoila; i neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, da prsten A je neki heterociklil; gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -NH- ostatak, tada azot može da ponekad bude supstituisan uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde ako pomenuti heterociklil sadrži neki -N= ostatak, tada azot može da formira kvaternarno jedinjenje sa nekom metilnom grupom; gde: R<6>je Ci-4alkil; gde R<6>može da ponekad bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć neke grupe koja je izabrana iz R 20;iR je izabran iz metoksi ili etoksi.
3. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 2, naznačeno time, da Prsten A je piridil, 2H-pirazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazinil, tiazolil, pirimidinil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotiazolil, 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-oksadiazolil gde pomenuti imidazolil ili 1,2,4-triazolil može da ponekad bude supstituisan na azotu uz pomoć neke grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde pomenuti imidazolil može da formira neko kvaternarno jedinjenje na nekom -N= ostatku sa nekom metilnom grupom; gde R<6>je metil ili etil; gde R<6>može ponekad da bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<20>; i R20 je izabran iz metoksi ili etoksi.
4. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 3, naznačeno time, da Prsten A je l-(2-metoksietil)imidazol-2-il, 1 -(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il, 1 - (metoksimetil)imidazol-2-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il, 1,3-dimetilimidazoI-2-il, lH-imidazol-2-il, l-metilimidazol-4-il, 2H-pirazol-3-il, 2-metil-l,2,4-triazol-3-il, 2-piridil, benzotiazol-2-il, izoksazol-5-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, tiazol-2-il ili tiazol-4-il.
5. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, da Prsten A je neki karbociklil.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time, da nje 0.
7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-5, naznačeno time, da nje 1, 2 ili 3 i R<5>je izabran iz grupe koja se sastoji od amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, metila i metoksi.
8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-5, naznačeno time, da Prsten A, R<5>i n zajedno formiraju lH-imidazol-2-il, 2,6-bis(dimetilamino)pirimidin-4-il, 2-piridil, 2H-pirazol-3-il, pirimidin-4-il, izoksazol-5-il, l-metilimidazol-4-il, pirazin-2-il, 2-aminotiazol-4-il, 2-dimetilaminotiazol-4-il, 2-metilaminotiazol-4-il, 1,3-dimetilimidazol-2-il, l,4,5-trimetilimidazol-2-il, 4,6-dimetoksipirimidin-2-il, 3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il, benzotiazol-2-il, 4-metoksipirimidin-2-iI, pirimidin-2-il, 1-metilimidazol-2-il, l-(2-metoksietil)imidazol-2-il, l-(metoksimetil)imidazol-2-il, I-(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il, tiazol-2-il, 2-metil-l,2,4-triazol-3-il, 5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il ili l,3,4-oksadiazil-2-il.
9. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, da: R<1>je hloro ili cijano; R2 je vodonik ili hloro; R<3>je fluoro ili metoksi; R4 je vodonik ili Ci^alkil; Prsten A je piridil, 2H-pirazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazinil, tiazolil, pirimidinil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotiazolil, 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-oksadiazolil gde pomenuti imidazolil ili 1,2,4-triazolil mogu ponekad da budu supstituisani na ugljeniku uz pomoć neke grupe koja je izabrana iz R<6>; i gde pomenuti imidazolil može da formira kvaternarno jedinjenje na nekom -N= ostatku sa nekom metilnom grupom; R<6>je metil ili etil; gde R<6>može ponekad da bude supstituisan na ugljeniku uz pomoć grupe koja je izabrana iz R<20>; R2C je izabran iz metoksi ili etoksi; Rs je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino, Ci^alkila, Ci^alkoksi, 7Y-(Ci-4alkil)amino ili 7Y,7Y-(Ci-4alkil)2amino; a nje 0-2; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje u skladu sa zahtevom l, naznačeno time, da: R<1>je hloro ili cijano; R2 je vodonik ili hloro; R3 je fluoro ili metoksi; R<4>je vodonik, metil ili etil; Prsten A je 1-(2-metoksietil)imidazol-2-il, l-(2-trimetilsililetoksimetil)imidazol-2-il, I -(metoksimetil)imidazol-2-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il, l,3-dimetilimidazol-2-il, lH-imidazol-2-il, l-metilimidazol-4-il, 2H-pirazol-3-il, 2-metil-l,2,4-triazol-3-il, 2-piridil, benzotiazol-2-il, izoksazol-5-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, tiazol-2-il ili tiazol-4-il; R<5>je neki supstituent na ugljeniku i je izabran iz amino, metila, metoksi, metilamino ili dimetilamino; n je 0-2; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11.Jedinjenje,naznačeno time,daje izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-((3S,4R)-4-{ [(3,4-Dihloro-5-metil- l//-pirol-2-il)karbonil]amino} -3-metoksipiperidin- l-il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-pirimidin-4-il-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2'-((3S,4R)-4-{[(3,4-DihIoro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-2,4'-bi-1,3 -tiazol-5'-karboksilne kiseline; 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-Dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3 -fluoropiperidin- 1- il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2- ((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karboniI]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-karboksiIne kiseline; 2'-((3 S,4R)-4- {[(3,4-Dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3 -fluoropiperidin- 1- il)-2,4'-bi-l,3-tiazol-5'-karboksilne kiseline; 2- ((3 S,4R)-4- {[(3,4-Dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil] amino } -3 - metoksipiperidin-l-il)-4-piridin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1- il)-4-piridin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; Bi(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; Bi(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2- ((3S,4R)-4-{[(3,A-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-iI)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 4-(l,3-Benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonilJamino}-3-metoksipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 4-( 1,3-Benzotiazol-2-il)-2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-đihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fiuoropiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-iI)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 - {[2-(trimetilsilil)etoksi]metil} -1 H-imidazol-2-il)-1,3 - tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-piroI-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-[l-(metoksimetil)-lH-imidazol-2-il]-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-DihIoro-5-metiI-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3 - metoksipiperidin-1 -il)-4-( lH-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karboniI]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-[ 1 -(metoksimetil)-1 H-imidazol-2-il]-1.3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-(l H-imidazol-2-il)-l ,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-({3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-[5-Karboksi-2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dihloro-5 -metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3 - metoksipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-4-il]-1,3-dimetil-1 H-imidazol-3-ijum trifluoroacetata; 2-((3S,4R)-4- {[(3,4-Dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3-metoksipiperidin-l-il)-4-(lH-pirazol-5-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-( 1 H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-Dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3 - metoksipiperidin-1-il)-4-[ l-(2-metoksietil)-1 H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((35',4/?)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -iI)-4-[ 1 -(2-metoksietil)-1 Tf-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karboniI]amino}-3-metoksipiperidin-1 -iI)-4-( 1 -metil-1H-1,2,4-tiazol-5-il)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3 S,4R)-4- {[(3 -Hloro-4-cij ano-5 -metil-1 H-pirol-2-il)karbonil] amino} - 3 - metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3-Hloro-4-cijano-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-[l-(2-metoksietil)-lH-imidazol-2-il]-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(4-Cijano-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin- 1- il)-4-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2- ((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(l,4,54rimetil-lH-imidazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2'-Amino-2-((3S,4R)-4- {[(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3-metoksipiperidin-l-iI)-4,4'-bi-l,3-tiazol-5-karboksi!ne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-Dihloro-5-metiI-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino }-3 - metoksipiperidin-1 -il)-2'-(dimetiIamino)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2'-Amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4,4'-bi-l ,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin- 1- il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2- ((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin- 1- il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2- ((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin- 1- il)-4-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2- ((3S,4R)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3 S ,4R)-4- {[(3,4-Dihloro-5 -metil-1 H-pirol-2-il)karboni 1] amino} -3 -fluoropiperidin-1 -il)-4-(l -metil-1 H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((35*,4/?)-4- {[(3,4-Dihloro-5-metil-1 tf-pirol-2-il)karboni 1] amino} -3-metoksipiperidin-l-il)-4-(4-metoksipirimidin-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; Etil 2-((3,S,4^)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-pirimidin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2'-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-2,4'-bi-l ,3-tiazol-5'-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-pirimidin-2-il-1,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-diWoro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2'-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-2,4'-bi-1,3-tiazol-5'-karboksilata; Etil 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} - 3 - metoksipiperidin-l-il)-4-piridin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4- {[(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3 - fluoropiperidin-l-il)-4-piridin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 4-[2,6-bi(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 4-[2,6-bi(dimetilamino)pirimidin-4-il]-2-((3S,4R)-4- {[(3,4-dihloro-5-metil-l H-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-iI)-l,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4- {[(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino } -3 - metoksipiperidin-1 -il)-4-(4,6-dimetoksipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-{ [(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3-metoksipiperidin-1 -il)-4-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5 -karboksilata; Etil 4-(l,3-benzotiazol-2-il)-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karboniI]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metiI-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-pirazin-2-il-l,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 4-( 1,3-benzotiazol-2-il)-2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dihloro-5-metiI-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{ [(3,4-dihloro-5-metil-l H-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(l-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-lH-imidazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-[ l-(metoksimetil)-1 H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihIoro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-[l-(metoksimetil)-lH-imidazol-2-il]-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperi din-l-il)-4-izoksazol-5-il-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperiđin-1 -il)-4-izoksazol-5-il-1,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 H-pirazol-5-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-( 1 H-pirazol-5-il)-1,3 -tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-[l-(2-metoksietil)-lH-imidazol-2-il]-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-[ 1 -(2-metoksietil)-1 H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil4H-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1,3-tiazolo-5 -karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1H-1,2,4-triazol-5 -il)-1,3 -tiazol-5 -karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(4-cijano-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-l ,3-tiazoI-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3-hloro-4-cijano-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-[ 1 -(2-metoksietil)-1 H-imidazol-2-il]-1,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(l,4,5-trimetil-lH-imidazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2'-amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin- l-il)-4,4'-bi-1,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2'-amino-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2- il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4,4'-bi-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-2'-(metilamino)-4,4'-bi-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3 S,4R)-4- {[(3,4-dihloro-5 -metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} - 3 - fluoropiperidin-l-il)-2'-(dimetilamino)-4,4'-bi-l,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(l-metil-lH-imidazoI-4-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1,3 -tiazol-5 -karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-{[(3-hloro-4-cijano-5-metil-lH-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1H-1,2,4-tiazol-5-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4- {[(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3-metoksipiperidin-1 -iI)-4-pirimidin-4-il-1,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4/?)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-1 //-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-(4-metoksipirimidin-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((35,4/?)-4-{ [(3,4-dihloro-5-metil-1 //-pirol-2-il)karbonil]amino} -3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1,3,4-oksadiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((35,4/?)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperiđin-1 -il)-4-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; Etil2-((35,,4/f)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-1 //-pirol-2-il)karbonil]amino} -3-metoksipiperidin-l-il)-4-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((35,4^)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(l//-imidazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4/?)-4- {[(3,4-dihloro-5-metil-1 //-pirol-2-il)karbonil]amino} -3 - fluoropiperidin-1 -il)-4-( 1 /7-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4i?)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1 #-imidazol-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksilata; 2-[2-((35,4/?)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-1 -il)-5 -(metoksikarbonil)-1,3 -tiazol-4-il] -1,3 -dimetil-1 /f-imidazol-3 - ijumjodida; 2-((35,4/?)-4-{[(3,4-Dihloro-5-metil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline;2-(( 3S, 4R)- 4-{[(3,4-Dihloro-5 -metil-1 //-pirol-2 -il)karbonil] amino } -3 -metoksipiperidin-l-il)-4-(5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; Metil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1H-1,2,3 -triazol-4-il)tiazol-5 -karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(6-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(4-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-rnetoksipiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksarnido)-3-metoksipipeidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(4-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(l-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(6-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-karboksamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(6-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksarnido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(3 -fluoropiridin-2-il)tiazol-5 -karboksi lata; Etil 2-((3S,4R)-4-(3,4-dihloro-5-metil-1 -H-pirol-2-karboksamiđo)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(4-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-(4-hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1H-1,2,3 -triazol-4-il)tiazol-5-karboksilata; Metil 2-((3S,4R)-4-(4-hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-1 -il)-4-( 1 -metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-(4-hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(pirimidin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-(4-hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-(4-hloro-3-cijano-5-metil-1 H-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-karboksilata; Etil 2-((3S,4R)-4-(4-hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperiđin-1 -il)-4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tiazol-5-karboksilata; 2-((3 S,4R)-4-(3,4-Dihloro il)-4-(l-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(3,5-dimetilpirazin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(6-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(4-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-3-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-1 - iI)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-lfuoropiperidin-l-il)-4-(l-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-fIuoropiperidin-l-il)-4-(6-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3 S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-1 H-pirol-2-karboksamido)-3 -fluoropiperidin-1 - il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)4-(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-fluoropiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-lfuoropiperidin-l-il)-4-(4-metoksipiridin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(4-Hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(l-metil-lH-l,2,3-tiazol-4-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(4-Hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(4-HIoro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(pirimidin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(4-Hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(4-Hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-(5-metilpirazin-2-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-((3S,4R)-4-(4-Hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karboksamido)-3-metoksipiperidin-l-il)-4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estera 2-{(3S, 4R)-4-[(4-Hloro-3-cijano-5-metil-IH-pirol-2-karbonil)-amino]-3-fluoro-piperidin-l-il}-4-pirazin-2-il-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estera 2-{(3S, 4R)-4-[(4-Hloro-3,5-dimetil-lH-pirol-2-karbonil)-amino]-3-fluoropiperidin-l-il}-4-pirazin-2-il-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estera 2-{(3S, 4R)-4-[(4-hloro-3,5-dimetil-lH-pirol-2-karbonil)-amino]-3-fluoropiperidin-l-il}-4-pirimidin-4-il-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estera 2-{(3S, 4R)-4-[(4-Hloro-3-cijano-5-metil-lH-piroI-2-karbonil)-amino]-3-metoksi-piperidin-1 -il} -4-pirimidin-4-il-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estera 2-{(3S, 4R)-4-[(4-Hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karbonil)amino]-3-metoksi-piperidin-1 -il} -4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-iI)-tiazol-5-karboksilne kiseline; etil estera 2-{(3S, 4R)-4-[(3,4-Dihloro-5-metil-lH-pirol-2-karbonil)-amino]-3-metoksi-piperidin-l-il}-4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-{(3S, 4R)-4-[(4-Hloro-3-cijano-5-metil-lH-pirol-2-karbonil)-amino]-3-fluoropiperidin-l-il}-4-pirazin-2-il-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-[(3S',4i?)-4-{[(4-hloro-3,5-dimetil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin- 1- il]-4-pirazin-2-il-l ,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2- [(35',4i?)-4-{[(4-hloro-3,5-dimetil-l//-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-fluoropiperidin- 1- il]-4-pirimidin-4-il-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2- [(35,4/?)-4- {[(4-hloro-3 -cijano-5-metil-1 H-pirol-2-il)karbonil]amino} -3-metoksipiperidin-l-il]-4-pirimidin-4-il-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-[(3S',4j<[>?)-4-{[(4-hloro-3-cijano-5-metil-li/-pirol-2-il)karbonil]amino}-3-metoksipiperidin-l-il]-4-(l-metiI-lH-pirazol-3-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; 2-[(3S,4i?)-4-{[(3,4-dihloro-5-metil-l/Y-pirol-2-il)karbonil]amino}-3- metoksipiperidin-l-il]-4-(l-metil-l/Y-pirazol-3-il)-l,3-tiazol-5-karboksilne kiseline; ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-11 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da se pomenuto upotrebljava za produkciju anti-bakterijskog efekta kod toplokrvne životinje.
13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-11 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, da se pomenuto upotrebljava za inhibiciju bakterijske DNK giraze i/ili topoizomeraze IV kod toplokrvne životinje.
14. Jedinjenjeu skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-11 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so,naznačeno time,da se pomenuto upotrebljava u tretmanu bakterijske infekcije kod toplokrvne životinje.
15.Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1-11 ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so,naznačeno time,da se pomenuto upotrebljava u tretmanu pneumonije koja se dobija preko zajednice, pneumonije koja se dobija preko bolnice, infekcija kože i kožne strukture, akutnog pogoršanja hroničnog bronhitisa, akutnog sinuzitisa, akutnog zapaljenja srednjeg uva, sepse koja je povezana sa kateterom, febrilne neutropenije, osteomijelitisa, endokarditisa, infekcija urinarnog trakta,Streptococcus pneumoniaekoji je otporan na penicilin,Staphilococcus aureuskoji je otporan na meticilin,Staphilococcus epidermidiskoji je otporan na meticilin ili Enterococci koji su otporni na Vankomicin.
RS20110045A 2007-06-12 2008-06-11 Piperidinska jedinjenja i njihova upotreba RS51566B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34409407A 2007-06-12 2007-06-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51566B true RS51566B (sr) 2011-08-31

Family

ID=44558462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20110045A RS51566B (sr) 2007-06-12 2008-06-11 Piperidinska jedinjenja i njihova upotreba

Country Status (1)

Country Link
RS (1) RS51566B (sr)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2354647T3 (es) Compuestos de piperidina y usos de los mismos.
ES2363178T3 (es) Compuestos de urea policíclicos antibacterianos.
US20120101100A1 (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof-211
US20100137303A1 (en) New compound 255
MX2011005909A (es) Derivados de acido 2-(piperidin-1-il)-4-heterociclil-tiazol-5-carb oxilico contra infecciones bacterianas.
US20100286181A1 (en) Pyrrole derivatives with antibacterial activity
US20090325902A1 (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US8283361B2 (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2008020229A2 (en) Antibacterial pyrrolecarboxamides
US20100317624A1 (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
MX2011005841A (es) Derivados de acido 2-(piperidin-1-il)-4-azolil-tiazol-5-carboxilic o contra infecciones bacterianas.
WO2006087544A2 (en) Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
RS51566B (sr) Piperidinska jedinjenja i njihova upotreba
HK1140198B (en) Piperidine compounds and uses thereof