RS51838B - Soli ugljene i sumporne kiseline 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat estara i njihova primena za pripremu 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata - Google Patents

Abstract

SOLI UGLJENE I SUMPORNE KISELINE 3-(2,2,2-TRIMETILHIDRAZINIJUM)PROPIONAT ESTARA I NJIHOVA PRIMENA ZA PRIPREMU 3-(2,2,2-TRIMETILHIDRAZINIJUM)PROPIONAT DIHIDRATA. Jedinjenje formule (I):gde n predstavlja 1 ili 2; R predstavlja CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, C4H9, i-C4H9 i C6H5CH2; X predstavlja HCO3, CO32- HSO4- ili SO42-.Prijava sadrži još 26 patentnih zahteva.

Description

Oblast pronalaska

[0001] Predstavljeni pronalazak se odnosi na soli ugljene i sumporne kiseline 3-(2,2,2-tiimetilWdrazinijum)propionat estara i njihovu primenu za pripremu 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata (međunarodni nezaštićeni naziv - „Meldoniurn").

Osnova pronalaska

[0002] 3-(2,2,2-Trimetilhidrazinijum)propionat dihidrat je poznat po svojim kardioprotektivnim osobinama pod međunarodnom nezaštićenom nazivu „Meldoniurn". Poznat je određeni broj postupaka za pripremu 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata.

[0003] Uopšteno, postupak obuhvata reakciju 1,1-dimetilhidrazina sa estrima akrilne kiseline koja dovodi do 3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat estara, dalje alkilovanih sa metil halogenidom ili dimetilsulfatom da bi se dobio odgovarajući metil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat halogenid ili metilsulfat, koji su zatim hidrolizovani i dejonizovani.

[0004] Standardan postupak alkalne hidrolize estara ugljene i sumporne kiseline u slučaju alkil-3-(2,2,2-trimetilWob^zinijum)propionat soli nije uspešno realizovan do sada zbog problema odvajanja 3-(2,2,2- trimetilhidrazinijum) propionat dihidrata i rezultirajućih neorganskih soli. Poznato je da 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrat formira relativno stabilne dvostruke soli promenljivog sastava (SU849724). U SAD 4481218, 3-(2,2,2-tirmetilhidrazinijum)propionat dihidrat je pripremljen propuštanjem rastvora 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum) alkil propionat soli kroz jono-izmenjivačku kolonu.

[0005] WO 2008/028514 A (SILVA JORGE) 13.03.2008, opisuje postupak za proizvodnju 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum) propionat dihidrata hidrolizom 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat halogenida ili metil sulfat estara pod kiselim uslovima, katalizovan sa HC1, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom itd., nakon čega sledi neutralizacija pomoću odgovarajuće neorganske baze (na primer, natrijum, kalijum, kalcijum ili magnezijum hidroksida ili druge odgovarajuće baze, na primer natrijum, kalijum, litijum ili cezijum karbonata ili bikarbonata itd.) i tako dobijene dvostruke soli mogu biti odvojene pomoću postupka prema pronalasku primenom zasićenja rastvora sa ugljen dioksidom ili sumpor dioksidom.

Opis pronalaska

[0006] Neočekivano smo našli da se soli ugljene i sumporne kiseline 3-(2,2,2-trimetiMdrazinijum)propionat alkil- i arilalkilestara lako dobijaju od odgovarajućih 3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata primenom dimetilkarbonata (DMC) kao alkilacionog sredstva, i to su pogodni intermedijeri za pripremu 3-(2,2,2-tiimetilhidrazinijum)propionat dihidrata. Glavna prednost prema predstavljenom pronalasku je priprema 3-(2,2,2-trimetilMdrazinijum)propionat dihidrata u postupku od jednog koraka od soli ugljene i sumporne kiseline 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat alkil- i arilalkilestara, neočekivano bez formiranja dvostrukih soli.

[0007] Prema ovom pronalasku, alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionati opšte formule

I:

gde n predstavlja 1 ili 2; R predstavlja CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, C4H9, i-C4H9 i C6H5CH2; i X predstavlja HCO3-, CO3<2>", HSO4<2>" ili SO4<2>", mogu lako i skoro kvantitativno biti hidrolizo vani

do ,,Meldonium"-a čak bez primene specifičnih reagenasa (kada X predstavlja HCO3- i CO3<2>") ili posle tretmana sa kalijum hidroksidom (kada X predstavlja HSO4<2>" i SO4<2>"), neočekivano - bez formiranja dvostrukih soli.

[0008] Postupak prema predstavljenom pronalasku može biti generalno opisan uzastopnim kombinovanjem dva koraka postupka: (a) U prvom koraku, alldl-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat ili arilalkil-3-(2,2,-dimetilhidrazino)propionat ili njihovi sulfati reagovali su sa dimetil karbonatom u metanolu. Reakciona smeša je zagrevana na 50-115°C, što je kontrolisano hromatografski. Višak metanola ili etanola i dimetil karbonata je uklonjen destilacijom na sniženom pritisku. Destilacioni ostatak je tretiran ohlađenim acetonom. Čvrsti talog je filtriran; sirovi proizvod je ispran na filteru sa acetonom. Rekristalizacija sirovih proizvoda dala je 80-96% alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonata ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat hidrogen karbonata (ili odgovarajućih karbonata) i 60-96% alldl-3-(2,2,2-trimetilhio!razinijum)propionat hidrogen sulfata ili arilalkil-3-(2,2,2-tirmetilMdrazinijum)propionat hidrogen sulfata (ili odgovarajućih sulfata). (b) U drugom koraku postupka „Meldoniurn" intermedijeri iz prvog koraka su hidrolizo vani do krajnjeg proizvoda, međutim, za karbonate i sulfate postupak je malo drugačiji. U slučaju dkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat karbonata ili arilalkil-3-(2,2,2-rrimetilWdrazinijum)propionat karbonata (ili odgovarajućih hidrogen karbonata), koncentrovani rastvori ovih supstanci u vodi ili u rastvaračima koji sadrže vodu zagrevani su sa hromatografskom kontrolom sve do potpune konverzije početnih materijala. U zavisnosti od korišćenog rastvarača, reakciona temperatura može da se menja i odgovarajući alkanol ili arilalkanol, formiran kao proizvod hidrolize, može biti istovremeno izdestilovan iz reakcione smeše. Na kraju reakcije rastvarači su uklonjeni isparavanjem i sirovi proizvod je ispran acetonom i sušen pod vakuumom. Prinosi 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata su u opsegu od 90-96% sa čistoćom proizvoda od >99.5%.

[0009] U slučaju alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat sulfata ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat sulfata (ili odgovarajućih hidrogen sulfata), reakcija hidrolize je izvedena njihovim mešanjem u etanolu ili vodi koja sadrži rastvarač sa oko ekvimolarnom količinom kalijum hidroksida. U zavisnosti od korišćenog rastvarača, reakciona temperatura može da se menja i odgovarajući alkanol ili arilalkanol, formiran kao proizvod hidrolize, može biti istovremeno izdestilovan iz reakcione smeše. Posle potpune konverzije početnih materijala, uz hromatografsku kontrolu, reakciona smeša je filtrirana, isparavana i prečišćena, ako je neophodno. Prinosi ,,Meldonium"-a bili su u opsegu od 90-96%.

[0010] Alkilacija iz koraka (a) opisanog postupka odvija se u opsegu od 50°C do 120°C, poželjno u opsegu od 70°C do 110°C, poželjnije u opsegu od 85°C do 100°C. Hidroliza iz koraka (b) opisanog postupka odvija se u opsegu od 25°C do 100°C, poželjno u opsegu od 70°C do 90°C.

[0011] Prema predstavljenom pronalasku, metil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat je poželjan alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat za korak (a) opisanog postupka. Alkilacija etil- i viših alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata sa DMC u metanolu dovodi do smeše proizvoda zahvaljujući značajnoj transesterifikaciji početnog propionata. Izvođenje alkilacije viših alkil estara u odgovarajućim alkoholima (npr., alkilacija etil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata u etanolu) dovodi do smanjenja u reakcionoj stopi alkilacije; povećanje temperature može da ubrza reakciju alkilacije, ali takođe dovodi do formiranja velike količine sporednih proizvoda. Na taj način, alkilacija etil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata sa DMC u etanolu javlja se na višoj temperaturi nego u slučaju metil estra, i dobijena smeša sadrži više sporednih proizvoda. Alkilacija benzil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata sa DMC u benzil alkoholu na 115°C takođe je dala veliku količinu sporednih proizvoda i samo tragove željenog alkilacionog proizvoda. Smanjenje stope alkilacije i povećano formiranje sporednih proizvoda zabeleženi su za etil i više estre kako u obliku baze tako i u obliku sulfata. Alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat sulfati i arilalkil-3-(2,2,-dimetilhidrazino)propionat sulfati, pre reakcije sa DMC, dobijeni su od odgovarajućih alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata i arilalkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata njihovom reakcijom sa sumpornom kiselinom u acetonu na sobnoj temperaturi sa prinosom od oko 90%.

[0012] Glavna prednost postupka prema pronalasku je primena dimetil karbonata kao alkilujućeg sredstva za dobijanje novih intermedijera za pripremu 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata. Sledeća prednost postupka prema pronalasku je lakoća hidrolize soli ugljene ili sumporne kiseline 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat estara, koja može da se odvija u vodi i/ili rastvaračima koji sadrže vodu, kao što su niži alkil alkoholi, aceton, etil acetat, acetonitril, dioksan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, alkilketoni i njihove smeše. Postupak prema predstavljenom pronalasku prevazilazi prednosti objave WO 2008/028514 A (SILVA JORGE) 13.03.2008, obezbeđivanjem postupka od jednog koraka za dobijanje 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata od soli ugljene i sumporne kiseline 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat estara bez bilo kakvog dodatnog formiranja dvostrukih soli.

[0013] Na taj način, pedstavljeni pronalazak obezbeđuje jeftin postupak za proizvodnju u industrijskim razmerama 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata uz primenu jeftinih i dostupnih reagenasa.

[0014] Prema predstavljenom pronalasku, alkil-3-(2,2,2-trimetilMdrazinijum)propionat karbonati, hidrogen karbonati, hidrogen sulfati i sulfati su pogodni intermedijeri za proizvodnju ,,Meldonium"-a. Za ovu svrhu mogu se takođe koristiti arilalkil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat karbonati, hidrogen karbonati, hidrogen sulfati i sulfati, kao što su na primer, benzil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat karbonati, hidrogen karbonati, hidrogen sulfati i sulfati.

[0015] Soli ugljene i sumporne kiseline 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat estara mogu se prebaciti u 3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat dihidrat sa visokim prinosima. Predstavljeni pronalazak će biti opisan detaljnije u vezi sa sledećim neograničavajućim primerima. Obim pronalaska ne bi trebalo da bude ograničen na radne primere, koji su za svrhe demonstracije. Stručnjak iz date oblasti tehnike može da izvede pronalazak na osnovu opisa u predstavljenoj patentnoj prijavi.

Primer 1

Priprema alkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazimjum)propionata ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetimidrazinijum)propionat hidrogen karbonata

[0016] Alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat (2 mol) ili arilalkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat (2 mol) rastvoren je u metanolu (300 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetilkarbonat (1685 mL, 20 mol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u reaktoru sve dok se reakcija nije završila (kontrolisano pomoću GC).

[0017] Metanol i dimetil karbonat su uklonjeni destilacijom na sniženom pritisku. Destilacioni ostatak je tretiran ohlađenim acetonom (~5000 mL). Čvrsti taloži su filtrirani; sirovi proizvod je ispran na filteru sa acetonom (2000 mL). Prinos sirovih alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum) propionat hidrogen karbonata bio je u opsegu 80-96%.

Primer 2

Priprema 3-(2,2,2-trimetilhidrazimjum)propionat dihidrata

[0018] Alkil- 3-(2,2,2- trimetilMdrazinijum) propionat hidrogen karbonat ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijiim)propionat hidrogen karbonat je rastvoren u vodi i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 85°C sve dok se nije završilo fonniranje 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionata (kontrolisano pomoću HPLC).

[0019] Reakciona smeša je isparavana, i zatim je dodat aceton. Taloži su odvojeni filtracijom. Dobijeni 3-(2,2,2-trimetilhiclrazinijum)propionat dihidrat je sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 90-96%, a čitoća >99.5%.

Primer 3

Priprema alkil-3-(2,2,2-dimetilhidrazino)propionata ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetiMdrazinijum)propionat karbonata

[0020] Alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat hidrogen karbonat kristalni hidrat ili aralkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat hidrogen karbonat kristalni hidrat ili njihov oblik bez vode zagrevani su pod vakuumom sa kvantitativnim formiranjem odgovarajućih alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata ili aralkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat karbonata.

Primer 4

Priprema 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata

[0021] Alkil- 3-(2,2,2- trimetilhidrazinijum) propionat karbonat ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat karbonat je rastvoren u vodi i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 85°C sve dok nije završeno formiranje 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionata (kontrolisano pomoću HPLC).

[0022] Reakciona smeša je isparavana, i zatim je dodat aceton. Taloži su odvojeni filtracijom. Dobijeni 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrat je sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 90-96%, a čistoća >99.5%.

Primer 5

Priprema metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonata

[0023] Metil- 3-(2,2- dimetilhidrazino) propionat (294,4 g, 2 mol) je rastvoren u metanom (300 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetil karbonat (1685 mL, 20 mol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u reaktoru sve dok se rekcija nije završila (kontrolisano pomoću

GC).

[0024] Metanol i dimetil karbonat su uklonjeni destilacijom na sniženom pritisku. Destilacioni ostatak je tretiran ohlađenim acetonom (-5000 mL). Čvrsti taloži su filtrirani; sirovi proizvod je ispran na filteru acetonom (2000 mL). Prinos sirovog metil-3-(2,2,2-trimetilMdrazinijum)propionat hidrogen karbonata je bio 384 g (86.5%).

[0025] Ako je metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonat rekristalizovan iz izopropanola, dobijen je metil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat hidrogen karbonat monohidrat, t.t. 68-70°C,<*>H NMR spektar (D20): 2.63 (2H, t, CH2COO-); 3.33 (2H, t, NHCH2CH2); 3.35 (9H, s, (CH3)3N); 3.73 (3H, s, COOCH3). ;Primer 6 ;Priprema metil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat hidrogen karbonata ;[0026] Metil- 3-(2,2- dimetilhidrazino) propionat (294.4 g, 2 mol) rastvoren je u metanolu (300 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetil karbonat (1685 mL, 20 mol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 7 dana (kontrolisano pomoću GC). Analiza reakcione smeše pokazuje da se reakcija ne javlja pod ovim uslovima. ;Primer 7 ;Priprema metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonata ;[0027] Metil- 3-(2,2- dimetilhidrazino) propionat (294.4 g, 2 mol) rastvoren je u metanolu (300 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetil karbonat (1685 mL, 20 mol). Reakciona smeša je mešana na 50°C (kontrolisano pomoću GC). Posle dve nedelje, konverzija metil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata je samo 2-3%; takođe su se formirale izvesne nečistoće. ;Primer 8 ;Priprema metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonata ;[0028] Metil- 3-(2,2- dimetilhidrazino) propionat (294.4 g, 2 mol) rastvoren je u metanolu (300 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetil karbonat (1685 mL, 20 mol). Reakciona smeša je mešana na 120°C (kontrolisano pomoću GC). Posle 12 časova, zabeležili smo potpuno konverziju metil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata, ali sadržaj željenog metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonata u reakcionoj smeši je samo nekoliko procenata, glavni proizvodi su nedefmisane nečistoće. ;Primer 9 ;Priprema 3-(2,2,2-trimetimiclrazinijum)propionat dihidrata ;[0029] A) Metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonat (382g, 1.72 mol) rastvoren je u vodi (2000 mL) i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 85°C sve dok nije bilo završeno formiranje 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionata (kontrolisano pomoću HPLC). ;[0030] Reakciona smeša je isparavana, i zatim je dodat aceton. Taloži su odvojeni filtracijom. Dobijeni 3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat dihidrat je sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 292 g (93.2%, čistoća >99.5%). ;[0031] B) Metil-3-(2,2,2-trimetilMdrazinijum)propionat hidrogen karbonat (382 g, 1.72 mol) rastvoren je u etanolu (4000 mL, 95%) i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 85°C sve dok nije bilo završeno formiranje 3-(2,2,2-tirmetilhidrazinijum)propionata ;(kontrolisano pomoću HPLC). Reakciona smeša je isparavana, i zatim je dodat aceton. Taloži su odvojeni filtracijom. Dobijeni 3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat dihidrat je sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 298 g (95.1 %, čistoća >99.5%). ;[0032] C) Metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonat hidrat (240.3 g, 1.0 mol) je rastvoren u etanolu (4000 mL, 95%) i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 85°C sve dok nije bilo završeno formiranje 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionata (kontrolisano pomoću HPLC). Reakciona smeša je isparavana, i zatim je dodat aceton. Taloži su odvojeni filtracijom. Dobijeni 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrat je sušen na sniženom pritisku. Prinos je bio 175 g (96.0%, čistoća >99.5%). ;Primer 10 ;Priprema etil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonata ;[0033] Etil- 3-(2,2- dimetilhidrazino) propionat (320 g, 2 mol) je rastvoren u etanolu (300 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetil karbonat (1690 mL, 20 mol). Reakciona smeša je zagrevana na 115°C u reaktoru sve dok se reakcija nije završila (kontrolisano pomoću GC). ;[0034] Metanol i dimetil karbonat su uklonjeni destilacijom na sniženom pritisku. Destilacioni ostatak je tretiran ohlađenim acetonom (-5000 mL). Čvrsti taloži su filtrirani; sirovi proizvod je ispran na filteru acetonom (2000 mL). Prinos sirovog etil-3-(2,2,2-Mmetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonata je bio 378 g (80.1 %). 'H NMR spektar (D20): 1.25 (3H, t, CH2CH3); 2.62 (2H, t, CH2COO); 3.32 (2H, t, NHCH2CH2); 3.35 (9H, s, (CH3)3N); 4.19 (2H, q, CH2CH3). ;Primer 11 ;Priprema 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata ;[0035] A) Etil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonat (100 g, 0.423 mol) rastvoren je u vodi (500 mL) i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 85°C sve dok nije bilo završeno formiranje 3-(2,2,2-tirmetilhidrazinijum)propionata (kontrolisano pomoću HPLC). ;[0036] Reakciona smeša je isparavana, i zatim je dodat aceton. Taloži su odvojeni filtracijom. Dobijeni 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrat je sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 71.5 g (92.8%, čistoća >99.5%). ;[0037] B) Etil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat hidrogen karbonat (100 g, 0.423 mol) je rastvoren u etanolu (1000 mL, 95%) i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 85°C sve dok nije bilo završeno formiranje 3-(2,2,2-tirmetilhidrazinijum)propionata (kontrolisano pomoću HPLC). ;[0038] Reakciona smeša je isparavana, i zatim je dodat aceton. Taloži su odvojeni filtracijom. Dobijeni 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrat je sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 72.8 g (94.5%, čistoća >99.5%). ;Primer 12 ;Priprema alkil-3-(2,2,2-dimetilliidrazinijum)propionata ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen sulfata ;[0039] Alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat sulfat (1.8 mol) ili arilalkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat sulfat (1.8 mol) rastvoren je u metanolu (650 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetil karbonat (1500 mL, 18 mol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u reaktoru sve dok se reakcija nije završila (kontrolisano pomoću HPLC). ;[0040] Metanol i dimetil karbonat uklonjeni su destilacijom pod sniženim pritiskom. Destilacioni ostatak je tretiran ohlađenim acetonom (-5000 mL). Reakciona smeša je filtrirana i zatim je filtrat rastvoren u etanolu (300 mL), koji je isparavan. Alkil-3-(2,2,2-dimetilhidrazinijum)propionat ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilmdrazinijum) propionat hidrogen sulfat je dobijen i zatim sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 60-96%. ;Primer 13 ;Priprema 3-(2,2,2-trimetilbidrazinijum)propionat dihidrata ;[0041] Alkil-3-(2,2,2-dimetilhidrazinijum)propionat ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen sulfat je rastvoren u etanolu i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 0-20°C kada je ukapavanjem dodavan rastvor kalijum hidroksida (1.02 ekvivalenata) u etanolu uz mešanje sve dok nije bilo završeno dodavanje 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionata (kontrolisano pomoću HPLC). ;[0042] Taloži su odvojeni filtracijom. Filtrat je zagrevan do 40°C i u filtrat je dodata aktivirana kisela jono-izmenjivačka smola (Dowex 50WX8, 75 mg) i mešanje je izvedeno na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana i dodat je aktivni ugalj (40 mg) i mešanje je izvedeno u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, isparavana i sušena pod sniženim pritiskom. Prinos dobijenog 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata bio je 90-96%. ;Primer 14 ;Priprema alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat sulfata i arilalkil-3-(2,2,-dimetilhidrazino)propionat sulfata ;[0043] Alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat ili arilalkil-3-(2,2,-dimetilhidrazino)propionat (2 mol) rastvoreni su u acetonu i dodat je acetonski rastvor koncentrovane sumporne kiseline (1 mol) uz snažno mešanje. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta; sirovi proizvod je filtriran, ispran acetonom i sušen pod vakuumom. Prinosi 91-96%. ;Primer 15 ;Priprema alkil-3-(2,2,2-dimetilhidrazinijum)propionata ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum) propionat sulfata ;[0044] Alkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat sulfat (1.8 mol) ili arilalkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat sulfat (1.8 mol) rastvoren je u etanolu (650 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetil karbonat (1500 mL, 18 mol). Reakciona smeša je zagrevanana 90°C u reaktoru sve dok saponifikacija estra nije bila završena (kontrolisano pomoću HPLC). ;[0045] Metanol i dimetil karbonat su uklonjeni destilacijom na sniženoj temperaturi. Destilacioni ostatak je tretiran hladnim acetonom (~5000 mL). Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je zatim rastvoren u etanolu (300 mL), koji je isparen. Alkil-3-(2,2,2-dimetilWdrazinijum)propionat ili arilalkil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat sulfat je dobijen i zatim sušen na sniženom pritisku. Prinos je bio 60-96%. ;Primer 16 ;Priprema metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat sulfata ;[0046] Metil- 3-(2,2- dimetilhidrazino) propionat sulfat (70.1 g, 0.18 mol) rastvoren je u metanolu (65 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetil karbonat (150 mL, 1.80 mol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u reaktoru sve dok se reakcija nije završila (kontrolisano pomoću HPLC). ;[0047] Metanol i dimetil karbonat su uklonjeni destilacijom na sniženom pritisku. Destilacioni ostatak je tretiran hladnim acetonom (-5000 mL). Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je zatim rastvoren u etanolu (300 mL), koji je isparavan. Metil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat sulfat je dobijen i zatim je sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 61.7 g (82%),<*>H NMR spektar (D20): 2.62 (2H, t, CH2COO-); 3.32 (2H, t, NHCH2CH2); 3.34 (9H, s, (CH3)3N); 3.72 (3H, s, COOCH3).

Primer 17

Priprema 3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)propionat dihidrata

[0048] Metil-3-(2,2,2-trimetilhidraziriijum)propionat sulfat (45.45 g, 0.11 mol) rastvoren je u etanolu (25 mL) i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 0-20°C kada je ukapavanjem dodavan rastvor kalijum hidroksida (14.62 g, 0.22 mol) u etanolu (41 mL) i mešanje je izvođeno sve dok se nije završilo formiranje 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionata (kontrolisano pomoću HPLC).

[0049] Taloži su odvojeni filtracijom. Filtrat je zagrevan do 40°C i u filtrat je dodata aktivirana kisela jono-izmenjivačka smola (Dowex 50WX8, 75 mg) i mešanje je nastavljeno na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Reakciona meša je filtrirana i dodat je aktivni ugalj (40 mg) i mešanje je izvođeno 15 minuta. Reakciona smeša je filtrirana, isparavana do polovine zapremine i hlađena do 0°C. Dobijeni 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrat je otfiltriran, ispran hladnim etanolom i sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 35.6g (90%).

Primer 18

Priprema etil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat sulfata

[0050] Etil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionat sulfat (419 g, 1 mol) rastvoren je u metanolu (300 mL), zatim je u reakcionu smešu dodat dimetil karbonat (1690 mL, 20 mol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u reaktoru sve dok se reakcija nije završila (kontrolisano pomoću

HPLC).

[0051] Metanol i dimetil karbonat su uklonjeni destilacijom pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je isparavan. Destilacioni ostatak je tretiran acetonom (~5000 mL). Istaloženi etil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat sulfat je otfiltriran, ispran acetonom i zatim sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 297 g (61.0 %).

[0052] 'H NMR spektar (D20): 1.25 (3H, t, CH2CH3); 2.60 (2H, t, CH2COO); 3.32 (2H, t, NHCH2CH2); 3.34 (9H, s, (CH3)3N); 4.18 (2H, q, CH2CH3).

Primer 19

Priprema 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata

[0053] Etil- 3-(2,2,2- trimetilhidrazinijum) propionat sulfat (179 g, 0.4 mol) rastvoren je u etanolu (200 mL) i reakciona smeša je mešana u atmosferi inertnog gasa na 0-20°C kada je ukapavanjem dodavan rastvor kalijum hidroksida (44.8 g, 0.8 mol) u etanolu (200 mL) i mešanje je izvođeno sve dok se nije završilo formiranje 3-(2,2,2-trimetilWd^azinijum)propionata (kontrolisano pomoću HPLC).

[0054] Taloži su odvojeni filtracijom. Filtrat je zagrevan do 40°C i u filtrat je dodata aktivirana kisela jono-izmenjivačka smola Dowex 50WX8, 7.5 g) i mešanje je izvedeno na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je filtrirana i dodat je aktivni ugalj (4 g) i mešanje je izvođeno 15 minuta. Reaciona smeša je filtrirana, isparavana i sušena pod sniženim pritiskom. Prinos dobijenog 3-(2,2,2-1ximetilhidrazinijum)propionat dihidrata bio je 134 g (92%).

Claims (27)

1. Jedinjenje formule (I): gde n predstavlja 1 ili 2; R predstavlja CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, C4H9, i-C4H9i C6H5CH2; X predstavlja HC03, C03<2>", HS04" ili S042\

2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je metil-3-(2,2,2-tirmetilMclraziriijum)propionat hidrogen karbonat.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je metil-3-(2,2,2-trimetilm'drazinijum)propionat hidrogen karbonat monohidrat.

4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat karbonat.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je etil-3-(2,2,2-tirmetilWdarzimjum)propionat hidrogen karbonat.

6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je benzil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonat.

7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je benzil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat karbonat.

8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je metil-3-(2,2,2-tirmetilliiciraziriijum)propionat hidrogen sulfat.

9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je metil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)pro<p>ionat sulfat.

10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je etil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat sulfat.

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je benzil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen sulfat.

12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što, jedinjenje formule (I) je benzil-3-(2,2,2-MmetilMdrazinijum)propionat sulfat.

13. Primena jedinjenja formule (I) za sintezu 3-(2,2,24rimetilMdarzinijum)propionat dihidrata.

14. Postupak za pripremu 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrata koji sadrži: a) pripremu jedinjenja formule (I) reakcijom alkil- ili arilalkil-3-(2,2-dimetilhidrazino)propionata, ili njegove soli sa ugljenom ili sumpornom kiselinom sa dimetil karbonatom u prisustvu alkohola i na temperaturi u opsegu od 50-120°C; b) hidrolizu jedinjenja formule (I) pripremljenog u koraku (a) da bi se proizveo 3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat dihidrat.

15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što je alkohol u koraku (a) izabran iz grupe koju čine metanol ili etanol.

16. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što se hidroliza iz koraka (b) odvija u vodi ili rastvaraču koji sadrži vodu.

17. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što se hidroliza iz koraka (b) odvija u rastvaraču, koji je izabran iz grupe koju čine voda, niži alkoholi, aceton, etil acetat, acetonitril, dioksan, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, alkilketoni i njihove smeše.

18. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što se hidroliza iz koraka (b) odvija u baznim uslovima sa pH>7.

19. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što, jedinjenje formule (I) je metil-3-(2,2,2-1rimetilhidrazimjiim)propionat karbonat.

20. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što, jedinjenje formule (I) je etil-3-(2,2,2-1ximetilhidrazinijum)propionat hidrogen karbonat.

21. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što, jedinjenje formule (I) je benzil-3-(2,2,2-f tmetilM&azinijum)propionat hidrogen karbonat.

22. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što, jedinjenje formule (I) je benzil-3-(2,2,2-trimetilm"di^inijum)pro<p>ionat karbonat.

23. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što, jedinjenje formule (I) je metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat hidrogen sulfat.

24. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što, jedinjenje formule (I) je metil-3-(2,2,2-trimetilhidrazinijum)propionat sulfat.

25. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što, jedinjenje formule (I) je etil-3-(2,2,2-trimetilWdrazinijum)pro<p>ionat sulfat.

26. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što, jedinjenje formule (I) je benzil-3-(2,2,2-1rimetilhidrazinijum)propionat hidrogen sulfat.

27. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time što, jedinjenje formule (I) je benzil-3-(2,2,24irmetilWdrazimjum)propionat sulfat.