RS51923B2 - So 4[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na krutu farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata hidrohloridnu so 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila i na njenu preparaciju.

[0002] Dokumenat WO 03/16306 razotkriva pirimidinske derivate koji inhibiraju replikaciju HIV-a, a među njima i 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Dokumenat WO 04/0162581 razotkriva procese za pripremu 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.

[0003] 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril, a posebno njegov E-izomer, ima odličnu ihibicijsku aktivnost replikacije HIV-a posebno protiv divljeg tipa HIV-a kao i protiv sojeva HIV-a koji su rezistentni na više lekova (kao sojevi koji su postali rezistentni na lekove koji su poznati stanju tehnike). Jedinjenje je prema tome potencijalno dobar kandidat za razvoj leka za tretman infekcije HIV-om.

[0004] Visoka farmakološka aktivnost, dobar farmakološki profil nisu jedini faktori koji određuju kvalitet jedinjenja kao lek.

[0005] Dobar kandidat za lek treba takođe pre svega da bude hemijski i fizički stabilan; treba da ima prihvatljiv toksični profil; treba da ima prihvatljivu biodostupnost.

[0006] Biodostupnost jedinjenja utiče na dozu samoga jedinjenja koja je potrebna za administraciju sa ciljem da se dosegne terapeutski efektivna koncentracija samoga jedinjenja kod pacijenta. Jedinjenja koja imaju nisku biodostupnost treba da se administriraju u većim dozama u uporedbi sa jedinjenjima koja imaju visoku biodostupnost. Moguće posledice ove potrebe za većim dozama mogu da uključe: povećani rizik od loših efekata; povećanje veličine dozne forme; povećanje frekvencije same administracije. Ovi faktori mogu da utiču na prihvaćanje anti-retroviralne terapije.

[0007] Terapijsko prihvaćanje je jedan od najvažnijih faktora koji mogu da utiču na efektnost tretmana HIV-a. Povećanje dozne frekvencije i povećanje veličine pilula mogu da dovedu do smanjenja terapijskog prihvaćanja, a sa time i do smanjenja efektnosti terapije.

[0008] Prema tome, kada se dizajnira neki lek za tretman HIV-a, preferira se da aktivno jedinjenje poseduje prihvatljivu biodostupnost.

[0009] Biodostupnost jedinjenja, koje treba da se administrira oralno, zavisi o rastvorljivosti jedinjenja u vodi kao i o permeabilnosti jedinjenja (njegova sposobnost da se apsorbuje kroz crevnu membranu).

[0010] Naučni okvir za klasifikaciju lekovitih supstancija na osnovu njihove rastvorljivosti u vodi i crevne permeabilnosti se naziva Klasifikacioni sistem biofarmaceutika (Biopharmaceutics Classification System, BCS). U skladu sa BCS, lekovite supstancije su klasifikovane kako sledi:

Klasa 1: Visoka rastvorljivost - Visoka permeabilnost

Klasa 2: Niska rastvorljivost - Visoka permeabilnost

Klasa 3: Visoka rastvorljivost – Niska permeabilnost

Klasa 4: Niska rastvorljivost – Niska permeabilnost

[0011] Jedinjenja sa niskom rastvorljivosti ili niskom permeabilnosti (klase 2 do 4) mogu da pokazuju nisku biodostupnost kada ih se administrira oralno.

[0012] Slobodna baza 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil] amino]benzonitrila po BCS može da se klasifikuje kao jedinjenje iz klase 2 pa prema tome ima nisku rastvorljivost u vodi. 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril ne samo da pokazuje nisku rastvorljivost u vodi, već takođe i u kiseloj sredini. Kao posledica, može da se očekuje niska biodostupnost kada se administrira oralno u konvencionalnoj tvrdoj doznoj formi.

[0013] Kada razmišlja o jedinjenjima 2 klase iz BCS, a koja su namenjena za oralnu administraciju, stručnjak u farmaceutskoj tehnologiji će ispitivati mogućnosti za poboljšanje rastvorljivosti jedinjenja, na primer uz pomoć pripremanja neke odgovarajuće soli.

[0014] Ova ruta je takođe bila korišćena i za 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril.

[0015] Pripremljene soli su se pokazale da imaju samo malo poboljšanu rastvorljivost u vodi i u HCl. Pripremljene sili još uvek pripadaju klasi 2 iz BCS. Tako, niska biodostupnost takođe može da bude očekivana i za pripremljene soli.

[0016] Neočekivano, sada je pronađeno da hidrohloridna so 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, a posebno njen E-izomer, ima značajno poboljšanu in vivo biodostupnost u uporedbi sa slobodnom bazom. U stvari, ova so kada se administrira kao kruta dozna forma ima in vivo biodostupnost koja može da se uporedi sa biodostupnosti slobodne baze koja se administrira kao oralni rastvor PEG 400.

[0017] Zbog povećane biodostupnosti in vivo, hidrohloridna so može da se formuliše bez korišćenja kompleksnih formulacijiskih tehnika.

[0018] Takođe je pronađeno da hidrohloridna so iz ovoga pronalaska nije higroskopna i da je hemijski i fizički stabilna u različitim uslovima vlage i na različitim temperaturama.

Opis Slika

[0019]

Slika 1 predstavlja IR spektar polimorfne Forme A (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.HCl

Slika 2 predstavlja obrazac difrakcije X-zraka na puderu polimorfne Forme A (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.HCl.

Slika 3 predstavlja IR spektar suvog stanja polimorfne Forme B (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.HCl

Slika 4 predstavlja obrazac difrakcije X-zraka na puderu suvog stanja polimorfne Forme B (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.HCl.

Slika 5 predstavlja IR spektar polimorfne Forme C (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.HCl

Slika 6 predstavlja obrazac difrakcije X-zraka na puderu polimorfne Forme C (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.HCl. Slika 7 predstavlja IR spektar pseudo-polimorfne Forme D (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.HCl

Slika 8 predstavlja obrazac difrakcije X-zraka pudera pseudo-polimorfne Forme D (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila.HCl.

Detaljan opis pronalaska

[0020] Ovaj pronalazak se odnosi na hidrohloridnu (HCl) so 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, njenog N-oksida ili njene stereohemijski izomerne forme.

[0021] Tako, ovaj pronalazak se odnosi posebno na jedinjenje sa formulom (I)

njegov N-oksid ili njegovu stereohemijsku izomernu formu.

[0022] N-oksidne forme ovoga jedinjenja sa formulom (I) treba da obuhvataju i jedinjenja sa formulom (I) gde jedan ili nekoliko tercijarnih atoma azota je oksidirano u tako-zvani N-oksid.

[0023] Termin "stereohemijski izomerne forme", kao šta se ovde koristi, definiše sve moguće stereoizomerne forme koje jedinjenje sa formulom (I) i N-oksidi mogu da poseduju. Osim ako je drugačije navedeno ili označeno, hemijske oznake jedinjenja označavaju mešavinu svih mogućih stereohemijski izomernih formi kao i svaku od pojedinačnih izomernih formi jedinjenja sa formulom (I) i njegovih N-oksida koji su značajno oslobođeni od ostalih izomera. Stereohemijski izomerne forme jedinjenja sa formulom (I) su očigledno namenjene i spadaju u okvire ovoga pronalaska.

[0024] Jedinjenje sa formulom (I) može da postoji u 2 stereohemijske konfiguracije na dvostrukoj vezi iz cijanoetenilnog lanca, kao E (Entgegen) konfiguracija (E-izomer) i Z (Zusammen) konfiguracija (Z izomer).

[0025] Termini E i Z su dobro poznati stručnjaku u polju.

[0026] Posebna izvedba jedinjenja sa formulom (I) je E-izomer, kao neko jedinjenje sa formulom (I-a)

[0027] Druga posebna izvedba jedinjenja sa formulom (I) je Z-izomer, kao neko jedinjenje sa formulom (I-b)

[0028] Gdegod se ovde govori o E-izomeru, misli se na čisti E-izomer ili na bilo koju izomernu mešavinu E- i Z-izomera gde je E-izomer prisutan u suvišku, kao neka izomerna mešavina koja sadrži više od 50% ili posebno više od 80% E-izomera ili čak još bolje više od 90% E-izomera. Od posebnog interesa je E-izomer koji je značajno oslobođen od Z-izomera. Značajno oslobođen u ovom smislu se odnosi na E-Z-mešavine koje ne sadrže ili gotovo ne sadrže Z-izomer, kao izomerne mešavine koje sadrže 90%, posebno 95% ili čak 98% ili 99% E-izomera.

[0029] Gdegod se ovde govori o Z-izomeru, misli se na čisti Z-izomer ili na bilo koju izomernu mešavinu Z- i E-izomera gde je Z-izomer prisutan u suvišku, kao neka izomerna mešavina koja sadrži više od 50% ili posebno više od 80% Z-izomera ili čak još bolje više od 90% Z-izomera. Od posebnog interesa je Z-izomer koji je značajno oslobođen od E-izomera. Značajno oslobođen ovde se odnosi na E-Z-mešavine bez ili gotovo bez E-izomera, kao izomerne mešavine koje sadrže 90%, posebno 95% ili još bolje 98% ili 99% Z-izomera.

[0030] Polimorfne forme ovih soli takođe spadaju u okvire ovoga pronalaska.

[0031] Polimorfne forme farmaceutskih jedinjenja mogu da budu od interesa onima koji su zainteresirani za razvoj prikladne dozne forme zbog toga šta ako polimorfna forma nije postojana tokom kliničkih i ostalih studija, tačna doza koja se koristi ili meri možda ne može da se uporedi od slučaja dio slučaja. Jednom kada je farmaceutsko jedinjenje pripremljeno za upotrebu, veoma je važno da se prepozna polimorfna forma koja se nalazi u svakoj doznoj formi sa ciljem da se obezbedi da proces proizvodnje koristi istu formu i to da se koristi ista količina leka u svakoj dozi. Prema tome, veoma je važno da se obezbedi prisutnost pojedinačne polimorfne forme ili iste poznate kombinacije polimorfnih formi. Dodatno, neke polimorfne forme mogu da pokazuju pojačanu termodinamičku stabilnost i mogu da budu bolje od ostalih polimorfnih formi za pripremu farmaceutskih formulacija. Na način kako se ovde koristi, polimorfna forma nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska je isti hemijski entitet, ali u različitom kristalnom rasporedu.

[0032] Topljive adicione forme (solvati) koje su soli iz ovoga pronalaska u stanju da formiraju takođe spadaju u okvire ovoga pronalaska. Primeri takvih formi su na primer hidrati, alkoholati i slično. Rastvorene materije su ovde takođe označene kao pseudopolimorfne forme. Preferirane su anhidridne soli.

[0033] Posebna izvedba ovoga pronalaska je posebna polimorfna ili pseudo-polimorfna forma jedinjenja sa formulom (I-a), kao (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril.HCl.

[0034] Prva posebna polimorfna forma jedinjenja sa formulom (I-a) ovde je označena kao Forma A (vidi Sliku 1 i 2).

[0035] Druga posebna forma jedinjenja sa formulom (I-a) ovde je označena kao Forma B. Forma B može da bude prisutna u dva stanja, suvo stanje (polimorfna forma) i mokro stanje (pseudo-polimorfna forma). Prikazane su samo karakteristike forme B u suvom stanju (vidi Sliku 3 i 4).

[0036] Treća posebna polimorfna forma jedinjenja sa formulom (I-a) ovde je označena kao Forma C (vidi Sliku 5 i 6).

Četvrta posebna pseudo-polimorfna forma jedinjenja sa formulom (I-a) ovde je označena kao Forma D (vidi Sliku 7 i 8).

[0037] Preferirana polimorfna forma jedinjenja sa formulom (I-a) je Forma A.

[0038] Gdegod se ovde koristi termin "jedinjenje sa formulom (I), (I-a) ili (I-b)" odnosi se takođe i na N-oksidne forme, stereohemijski izomerne forme i na polimorfne ili pseudopolimorfne forme. Od posebnog interesa je stereohemijski čista forma jedinjenja sa formulom (I). Poželjno jedinjenje sa formulom (I) je neko jedinjenje sa formulom (I-a).

[0039] Jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja odgovarajuće slobodne baze sa hlorovodoničnom kiselinom (HCl) u prisutnosti odgovarajućeg rastvarača, poput na primer neke prikladne kiseline, kao sirćetna kiselina.

[0040] Jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) imaju anti-retroviralnu aktivnost. Ona su sposobna da inhibiraju replikaciju HIV, a posebno HTV-1. HIV (Humani Imunodeficientni Virus) je etiološki agens Sindroma stečene imunodificijencije (SIDA) kod ljudi. HIV virus preferencijalno inficira humane T-4 ćelije pri čemu ih uništava ili menja njihovu normalnu funkciju, posebno koordinaciju imuno sistema. Kao rezultat, inficirani pacijent ima opadajući broj T-4 ćelija, koji se ionako ponašaju abnormalno. Prema tome, imunološki odbrambeni sistem nije sposoban da se bori sa infekcijama i neoplazmama i subjekt inficiran HIV-om uobičajeno umire od oportunističkih infekcija poput pneumonije ili od raka. Ostali uslovi koji su povezani sa HIV infekcijom uključuju trombocitopaeniju, Kaposi-jev sarkom i infekcije centralnog nervnog sistema koje su karakterizovane progresivnom demijelinacijom, šta dovodi do demencije i simptoma poput progresivne dizartrije, ataksije i dezorijentiranosti. HIV infekcija dodatno je takođe povezana sa perifernom neuropatijom, progresivnom opštom limfadenopatijom (PGL) i SIDA-povezanim kompleksom (ARC).

[0041] Ovo jedinjenje takođe pokazuje aktivnost protiv HIV sojeva koji su rezistentni na jedan ili više lekova, a posebno sojeva HIV-1 koji su rezistentni na jedan ili više lekova, još bolje ova jedinjenja pokazuju aktivnost protiv HIV sojeva, posebno HIV-1 sojeva, koji imaju stečenu rezistenciju na jedan ili više poznatih inhibitora ne-nukleozidnih reverznih transkriptaza. Poznati inhibitori ne-nukleozidnih reverznih transkriptaza su oni inhibitori nenukleozidnih reverznih transkriptaza koji su različiti od sadašnjih jedinjenja i posebno od komercijalnih inhibitora ne-nukleozidnih reverznih transkriptaza.

[0042] Aktivnost 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila koja inhibira HIV replikaciju je opisana u dokumentu WO 03/16306, koji je ovde uključen referencom.

[0043] Zbog svojih anti-retroviralnih karakteristika, posebno njihovih anti-HIV karakteristika, još bolje njihove aktivnosti inhibiranja HIV-1 replikacije, ova jedinjenja su korisna u tretmanu pojedinaca koji su inficirani sa HIV-om i za profilaksu ovih infekcija. Opšte uzeto, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu korisna u tretmanu toplo-krvnih sisara koji su inficirani sa virusima čije postojanje je omogućeno, ili zavisi od, encima reverzna transkriptaza. Uslovi koji mogu da se spreče ili tretiraju sa jedinjenjima iz ovoga pronalaska, posebno uslovi koji su povezani sa HIV-om i drugim patogenim retrovirusima, uključuju SIDA, SIDA-povezani kompleks (ARC), progresivnu opštu limfadenopatiju (PGL), kao i hronične bolesti Centralnog nervnog sistema koji su uzrokovani od strane retrovirusa, poput, na primer HIV povezanu demenciju i multipnu sklerozu.

[0044] Prema tome, jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) mogu da se koriste kao lekovi.

[0045] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu prema tome da se koriste kao lekovi protiv već pomenutih stanja. Pomenuta upotreba kao lekovi ili pomenuti metod za tretman obuhvataju administraciju subjektima inficiranim sa HIV-om količinu koja je dovoljna da deluje na uslove koji su povezani sa HIV-om i drugim patogenim retrovirusima, posebno HIV-1. Posebno, ova jedinjenja mogu da se koriste u proizvodnji leka za tretman ili prevenciju HIV infekcije, poželjno za tretman HIV infekcije.

[0046] U odnosu na korišćenje sadašnjih sojeva, takođe je obezbeđen metod za tretman sisara, uključujući ljude, koji pate od viralnih infekcija, posebno HIV infekcija. Pomenuti metod obuhvata administraciju, poželjno oralnu administraciju, efektivne količine soli iz ovoga pronalaska sisaru, uključujući i čoveka.

[0047] Zbog veće biodostupnosti ovih jedinjenja u uporedbi sa odgovarajućim slobodnom bazom, terapeutski efektivne količine u plazmi mogu da se dobiju uz pomoć administriranja farmaceutske kompozicije koja sadrži manju količinu soli u uporedbi sa onom koju trebamo ako se koristi slobodna baza.

[0048] Prema tome, veličina farmaceutske kompozicije može da se smanji ili može da se smanji frekvencija doziranja. Tako, ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi kerijer i kao aktivni sastojak terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b).

[0049] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv kerijer, a kao aktivni sastojak terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) pod uslovom da kompozicija ne sadrži emtricitabin i tenofovir diizoproksil fumarat.

[0050] Posebno, ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata farmaceutski prihvatljiv kerijer i kao aktivni sastojak terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) pod uslovom da kompozicija ne sadrži jedan ili više inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze i/ili jedan ili više inhibitora nukleotidne reverzne transkriptaze.

1

[0051] Ova jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) mogu da se formuliraju u različite farmaceutske kompozicije sa ciljem administracije. Kao odgovarajuće kompozicije mogu da se pomenu sve kompozicije koje se uobičajeno koriste za sistematsko administriranje lekova. Sa ciljem da se pripreme farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska, efektivna količina jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) kao aktivni sastojak se meša sa nekim farmaceutski prihvatljivim kerijerom, a koji kerijer može da bude u brojnim formama u zavisnosti o formi preparacije koja je poželjna za administraciju. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne u unitarnim doznim formama koje su posebno prikladne za oralnu administraciju. Na primer, tokom pripreme kompozicija u formi oralne dozne forme, može da se koristi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma poput, na primer, vode, glikola, ulja, alkohola i slično u slučaju tečne oralne preparacije poput suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastvora; ili poput krutih kerijera kao skrob, šećeri, kaolin, razređivači, lubrikanti, veznici, agensi za dizintegraciju i slično u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta. Zbog toga šta ih se lako koristi u administraciji, tablete i kapsule predstavljaju najbolje oralne unitarne dozne forme, u kojem slučaju očigledno se koriste kruti farmaceutski kerijeri. Za parenteralne kompozicije, kerijer će uobičajeno da obuhvata sterilnu vodu, barem u najvećem delu, mada drugi sastojci, na primer, takvi koji poboljšavaju rastvorljivost, takođe mogu da se koriste. Rastvori za injektiranje, na primer, mogu da se pripreme tako da kerijer sadrži slani rastvor, rastvor glukoze ili neku mešavinu slanog rastvora i rastvora glukoze. Suspenzije za injektiranje mogu takođe da se pripreme na taj način da sadrže odgovarajuće tečne kerijere, agense za suspendovanje i slično. Takođe su uključene i preparacije krutih formi, koji trebaju da se konvertuju, neposredno pre upotrebe, u preparacije tečne forme. U kompozicijama koje su prikladne za perkutanu adminsitraciju, kerijer ponekad sadrži agens koji pojačava penetraciju i/ili neki prikladni agens za vlaženje, koji je ponekad kombinovan sa prikladnim aditivima bilo koje prirode u malim proporcijama, a koji aditivi ne stvaraju značajan štetan efekat za kožu. Pomenuti aditivi mogu da ubrzaju administraciju kroz kožu i/ili mogu da budu korisni tokom preparacije željenih kompozicija. Ove kompozicije mogu da se administriraju na različite načine, kao na primer preko transdermalnog zavoja, u formi lokalne masti ili kreme. Soli iz ovoga pronalaska mogu takođe da se administriraju uz pomoć inhalacije ili insuflacije uz pomoć metoda i formulacija koji se koriste u području tokom administracije na ovaj način. Tako, opšte uzeto, soli iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju u pluća u formi nekog rastvora, suspenzije ili suvog pudera. Bilo koji sistem za dostavu rastvora, suspenzija ili suvih pudera preko nazalne ili oralne inhalacije ili insuflacije je prikladan za administraciju ovih jedinjenja.

[0052] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju topikalno u formi kapi, a posebno kapi za oči. Pomenute kapi za oči mogu da budu u formi rastvora ili suspenzije. Bilo koji sistem koji je razvijen za dostavu rastvora ili suspenzija u formi kapi za oči iz prikladan za administraciju ovih jedinjenja.

[0053] Dokumenat WO 2004/069812, koji je ovde uključen preko reference, opisuje sposobnost pirimidinskih derivata, a među njima i 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila i njegove farmaceutski prihvatljive soli, da spreče HIV infekciju preko seksualnog kontakta ili sličnog intimnog kontakta među partnerima. Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju u formi koja je tako adaptirana da može da se primeni na mesta gde nastaje seksualni kontakt ili sličan intimni kontakt, poput genitalija, rektuma, usta, ruku, donjeg abdomena, gornjih bedara, posebno vagine i usta, a koja sadrži neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i kao aktivni sastojak neku efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b). Posebno, na farmaceutsku kompoziciju u formi koja je adaptirana da se nanese tamo gde seksualni kontakt ili slični kontakt nastupa, poput genitalija, rektuma, usta, ruku, nižeg abdomena, gornjih bedara, posebno vagine i usta, koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i kao aktivni sastojak neku efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) pod uslovom da kompozicija ne sadrži emtricitabin i tenofovir diizoproksil fumarat. Još bolje, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju u formi koja je adaptirana da može da se nanese na mesta gde seksualni ili sličan kontakt nastupa, poput genitalija, rektuma, usta, ruku, donjeg abdomena, gornjih bedara, posebno vagine i usta, a koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i kao aktivni sastojak neku efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) pod uslovom da kompozicija ne sadrži jedan ili više inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze i/ili jedan ili više inhibitora nukleotidne reverzne transkriptaze. Kao odgovarajuće specijalno adaptirane kompozicije mogu da se navedu sve kompozicije koje se uobičajeno koriste za aplikaciju preko vagine, rektuma, usta i kože, na primer gelovi, želei, kreme, masti, filmovi, sunđeri, pene, intra-vaginalni prsteni, cervikalni poklopci, čepići za rektalnu ili vaginalnu primenu, vaginalne ili rektalne ili bukalne tablete, rastvori za usta. Sa ciljem da se pripreme takve farmaceutske kompozicije, efektivna količina aktivnog sastojaka je kombinovana sa nekim farmaceutski prihvatljivim kerijerom, a koji kerijer može da zauzme brojne forme u zavisnosti o formi za administraciju. Sa ciljem da se poveća rezidentno vreme takve farmaceutske kompozicije na mestu administracije, korisno je da se u kompoziciju uključi neki bioadheziv, a posebno neki bioadhezivni polimer. Bioadheziv može da se definiše kao materijal koji prianja na površinu žive materije, poput na primer mukozne membrane ili kožnog tkiva.

[0054] Tako, ovaj pronalazak se takođe odnosi na neku farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv kerijer i kao aktivnu materiju neku efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) karakterizovana sa time da je pomenuta farmaceutska kompozicija bioadhezivna za mesto aplikacije. Preferirano, mesto primene je vagina, rektum, usta ili koža, a najbolje je vagina.

[0055] Posebno, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv kerijer i kao aktivni sastojak neku efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) karakterizovanu sa time da je pomenuta farmaceutska kompozicija bioadhezivna za mesto na koje se nanosi pod uslovom da kompozicija ne sadrži emtricitabin i tenofovir diizoproksil fumarat. Još bolje, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i kao aktivni sastojak neku efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) karakterizovana sa time da je pomenuta farmaceutska kompozicija bioadhezivna za mesto aplikacije pod uslovom da pomenuta kompozicija ne sadrži jedan ili više inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze i/ili jedan ili više inhibitora nukleotidne reverzne transkriptaze.

[0056] Posebno je korisno da se već pomenute farmaceutske kompozicije formulišu u unitarnim doznim formama zbog lakše administracije i uniformnosti doziranja. Unitarne dozne forme kao šta se ovde spominju se odnose na fizički diskretne jedinice koje su prikladne za unitarno doziranje, a svaka jedinica sadrži od pre određenu količinu aktivnog sastojaka za koje je izračunato da stvara željeni terapeutski efekat zajedno sa željenim farmaceutskim kerijerom. Primeri takvih unitarnih doznih formi su tablete (uključujući omotane ili obučene tablete), kapsule, pilule, paketi sa puderom, vafli, čepići, rastvori ili suspenzije za injektiranje i slično i njihovi pojedinačni višekratnici.

1

[0057] Tačna doza i frekvencija administracije zavisi o stanju koje se tretira, jačine stanja koje se tretira, starosti, težini, polu, količine poremećaja i opštih fizičkih uslova pojedinog pacijenta kao i o drugim lekovima koje pojedinac može da uzima istovremeno, kao šta je dobro poznato stručnjacima u polju. Dodatno, evidentno je da pomenuta efektivna dnevna kličina može da se smanji ili poveća u zavisnosti o odgovoru tretiranog subjekta i/ili u zavisnosti o evaluaciji lekara koji prepisuje jedinjenja iz ovoga pronalaska.

[0058] Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju tokom bilo kojeg doba dana nezavisno o uzetoj hrani od strane subjekta. Preferirano, ove kompozicije se administriraju sitom subjektu.

[0059] Jedna interesantna izvedba ovoga pronalaska se odnosi na oralnu farmaceutsku kompoziciju, na primer farmaceutska kompozicija koja je prikladna za oralnu administraciju, koja sadrži neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i kao aktivni sastojak neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b).

[0060] Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na oralnu farmaceutsku kompoziciju, na primer farmaceutsku kompoziciju koja je prikladna za oralnu administraciju, koja sadrži neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i kao aktivni sastojak neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) pod uslovom da kompozicija ne sadrži emtricitabin i tenofovir diizoproksil fumarat, a bolje se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja je prikladna za oralnu administraciju, koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i kao aktivni sastojak neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) pod uslovom da kompozicija ne sadrži jedan ili više inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze i/ili jedan ili više inhibitora nukleotidne reverzne transkriptaze.

[0061] Posebno, oralna farmaceutska kompozicija je neka kruta oralna farmaceutska kompozicija, a bolje tableta ili kapsula, a čak još bolje tableta.

[0062] Tableta u skladu sa ovim pronalaskom može da bude formulirana kao tableta koja se uzima jednom dnevno.

[0063] Preferirano, farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska sadrže one količine jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) koje su ekvivalentne količini od oko 5 do oko 500 mg odgovarajuće slobodne baze 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, njenih E ili Z izomera, još bolje od oko 10 mg do oko 250 mg odgovarajuće slobodne baze, a najbolje od oko 20 mg do oko 200 mg odgovarajuće slobodne baze. Preferirano, ova farmaceutske kompozicije sadrže one količine jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) koje su ekvivalentne količinama od 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg ili 150 mg odgovarajuće slobodne baze (bazni ekvivalent).

[0064] Kao šta se ovde koristi, termin "oko" u odnosu na numeričku vrednost x označava, na primer, x ±10 %.

[0065] Veličina čestica jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) poželjno je manja od 50 µm, bolje manja od 25 µm, a još bolje manja od 20 µm. Dodatno je preferirana veličina čestice od oko 15 µm ili manje, ili oko 12 µm ili manje, ili oko 10 µm ili manje, ili oko 5 µm ili manje. Najviše je preferirana veličina čestice u rasponu od oko 0.2 do oko 15 µm ili u rasponu od oko 0.2 do oko 10 µm.

[0066] Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska poželjno obuhvataju neki agens za vlaženje.

[0067] Šta se tiče agenasa za vlaženje iz kompozicija iz ovoga pronalaska, mogu da se koriste bilo koji fiziološki prihvatljivi agensi za vlaženje koji su prikladni za upotrebnu u farmaceutskim kompozicijama.

[0068] U stanju tehnike je dobro poznato da agens za vlaženje je neko amfifilno jedinjenje, koje sadrži polarne, hidrofilne ostatke kao i ne-polarne, hidrofobne ostatke.

[0069] Termini "hidrofilno" ili "hidrofobno" su relativni termini.

[0070] Relativna hidrofilnost ili hidrofobnost nekog agensa za vlaženje može da se izrazi preko vrednosti njegove hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB vrednost). Agensi za vlaženje sa nižom HLB vrednosti su kategorizovani kao da su "hidrofobni" agensi dok agensi za vlaženje

1

sa visokom HLB vrednosti su karakterizovani kao da su "hidrofilni" agensi. Kao jednostavno pravilo, agensi za vlaženje koji imaju HLB vrednost veću od oko 10 se opšte uzeto smatraju kao da su hidrofilni agensi; agensi za vlaženje koji imaju HLB vrednost nižu od oko 10 se opšte uzeto smatraju kao da su hidrofobni agensi.

[0071] Ove kompozicije poželjno obuhvataju neki hidrofilni agens za vlaženje.

[0072] Treba da se razume da HLB vrednost nekog agensa za vlaženje je samo grubi pokazatelj koji pokazuje hidrofilnost/hidrofobnost pomenutog agensa. HLB vrednost pojedinog agensa za vlaženje može da varira u zavisnosti o metodu koji se koristi sa ciljem da se odredi sama HLB vrednost; može da varira u zavisnosti o komercijalnom izvoru; zavisi i o varijabilnosti pojedine šarže. Stručnjak u polju može da lako identifikuje hidrofilne agense za vlaženje koji su prikladni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama iz ovoga pronalaska.

[0073] Agens za vlaženje iz ovoga pronalaska može da bude anjonski, katjonski, a bipolarni ili ne-jonski agens za vlaženje, pri čemu je zadnji preferiran. Agens za vlaženje iz ovoga pronalaska takođe može da bude mešavina dva ili više agenasa za vlaženje.

[0074] Prikladni agensi za vlaženje za upotrebu u kompozicijama iz ovoga pronalaska su navedeni ispod. Treba da se razume da je pomenuta lista agenasa za vlaženje samo ilustrativna, reprezentativna, ali nije potpuna. Tako, ovaj pronalazak nije ograničen samo na agense za vlaženje koji su navedeni ispod. U sadašnjim kompozicijama, mogu da se takođe koriste mešavine agenasa sa vlaženje.

[0075] Prikladni agensi za vlaženje koji mogu da se koriste u ovom pronalasku obuhvataju:

a) Monoestere polietilen glikol masne kiseline koji obuhvataju estere lauričke kiseline, oleičke kiseline, stearičke kiseline, ricinoičke kiseline i slično sa PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 i slično, na primer PEG-6 laurat ili stearat, PEG-7 oleat ili laurat, PEG-8 laurat ili oleat ili stearat, PEG-9 oleat ili stearat, PEG-10 laurat ili oleat ili stearat, PEG-12 laurat ili oleat ili stearat ili ricinoleat, PEG-15 stearat ili oleat, PEG-20 laurat ili oleat ili stearat, PEG-25 stearat, PEG-32 laurat ili oleat ili stearat, PEG-30 stearat, PEG-40 laurat ili oleat ili stearat, PEG-45 stearat, PEG-50 stearat, PEG-55 stearat, PEG-100 oleat ili stearat, PEG-200 oleat, PEG-400 oleat, PEG-

1

600 oleat; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su, na primer, poznati kao Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul)

b) Diestere polietilen glikol masne kiseline koji obuhvataju diestere lauričke kiseline, stearičke kiseline, palmičke kiseline, oleičke kiseline i slično sa PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 i slično, na primer PEG-8 dilaurat ili distearat, PEG-10 dipalmitat, PEG-12 dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-20 dilaurat ili distearat ili dioleat PEG-32 dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-400 dioleat ili distearat; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su, na primer, poznati kao Mapeg, Polialso, Kessco, Cithrol)

c) Mono i diesterske mešavine polietilen glikol masne kiseline poput na primer PEG 4-150 mono i dilaurat, PEG 4-150 mono i dioleat, PEG 4-150 mono i distearat i slično; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su, na primer, poznati kao Kessco) d) Estere polietilen glikol glicerol masne kiseline poput na primer PEG-20 gliceril laurat ili gliceril stearat ili gliceril oleat, PEG-30 gliceril laurat ili gliceril oleat, PEG-15 gliceril laurat, PEG-40 gliceril laurat i slično; (agensi za vlaženje iz ove grupe su, na primer, poznati kao Tagat, Glycerox L, Capmul),

e) Alkohol-ulje transesterifikacijski produkti koji sadrže estere alkohola ili polialkohola poput glicerola, propilen glikola, etilen glikola, polietilen glikola, sorbitola, pentaeritritola i slično sa prirodnim i/ili hidrogenovanim uljama ili vitaminima koji mogu da se rastvaraju u ulju poput ricinusovog ulja, hidrogenovanog ricinusovog ulja, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, nekog jestivog biljnog ulja kao ulja kukuruza, maslinovog ulja, ulja kikirikija, ulja palmine semenke, ulja semenke kajsije, bademovog ulja i slično, poput PEG-20 ricinusovog ulja ili hidrogenovanog ricinusovog ulja ili kukuruznih glicerida ili bademovih glicerida, PEG-23 ricinusovog ulja, PEG-25 hidrogenovanog ricinusovog ulja ili trioleata, PEG-35 ricinusovog ulja, PEG-30 ricinusovog ulja ili hidrogenovanog ricinusovog ulja, PEG-38 ricinusovog ulja, PEG-40 ricinusovog ulja ili hidrogenovanog ricinusovog ulja ili ulja palmine semenke, PEG-45 hidrogenovanog ricinusovog ulja, PEG-50 ricinusovog ulja ili hidrogenovanog ricinusovog ulja, PEG-56 ricinusovog ulja, PEG-60 ricinusovog ulja ili hidrogenovanog ricinusovog ulja ili kukuruznih glicerida ili bademovih glicerida, PEG-80 hidrogenovanog ricinusovog ulja, PEG-100 ricinusovog ulja ili hidrogenovanog ricinusovog ulja, PEG-200 ricinusovog ulja, PEG-8 kaprilno/kapričkih glicerida, PEG-6 kaprilno/kapričkih glicerida, lauroil makrogol-32 glicerida, stearoil makrogol glicerida, tokoferil PEG-1000

1

sukcinata (TPGS); (agensi za vlaženje iz ove grupe su, na primer, poznati kao Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, Vitamin E TPGS),

f) Poliglicerizirane masne kiseline koje obuhvataju poliglicerolske estere masnih kiselina poput na primer poligliceril-10 laurata ili oleata ili stearata, poligliceril-10 mono i dioleata, poligliceril poliricinoleata i slično; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su, na primer, poznati kao Nikkol Decaglyn, Caprol ili Polimuls)

g) Sterolski derivati koji obuhvataju polietilen glikolske derivate sterola poput PEG-24 holesterol etara, PEG-30 holestanola, PEG-25 fito sterola, PEG-30 soja sterola i slično; (agensi za vlaženje koji spadaju u ovu grupu su, na primer, poznati kao Solulan™ ili Nikkol BPSH)

h) Esteri polietilen glikol sorbitan masne kiseline poput na primer PEG-10 sorbitan laurata, PEG-20 sorbitan monolaurata ili sorbitan tristearata ili sorbitan monooleata ili sorbitan trioleata ili sorbitan monoizostearata ili sorbitan monopalmitata ili sorbitan monostearata, PEG-4 sorbitan monolaurata, PEG-5 sorbitan monooleata, PEG-6 sorbitan monooleata ili sorbitan monolaurata ili sorbitan monostearata, PEG-8 sorbitan monostearata, PEG-30 sorbitan tetraoleata, PEG-40 sorbitan oleata ili sorbitan tetraoleata, PEG-60 sorbitan tetrastearata, PEG-80 sorbitan monolaurata, PEG sorbitol heksaoleata (Atlas G-1086) i slično; (agensi za vlaženje koji spadaju u ovu grupu su, na primer, poznati kao Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas)

i) Etari polietilen glikol alkila poput na primer PEG-10 oleil etara ili cetil etar ili stearil etara, PEG-20 oleil etara ili cetil etara ili stearil etara, PEG-9 lauril etara, PEG-23 lauril etara (laureth-23), PEG-100 stearil etara i slično; (agensi za vlaženje koji spadaju u ovu grupu su, na primer, poznati kao Volpo, Brij)

j) Šećerni esteri poput na primer saharoza distearat/monostearata, saharoza monostearata ili monopalmitata ili monolaurata i slično; (agensi za vlaženje koji spadaju u ovu grupu su, na primer, poznati kao Sucro ester, Crodesta, Saccharose monolaurat)

k) Fenoli polietilen glikol alkila poput na primer PEG-10-100 nonil fenola (Triton X serije), PEG-15-100 ocil fenol etara (Triton N serije) i slično;

l) Blok kopolimeri polioksietilen-polioksipropilena (poloksameri) poput na primer poloksamer 108, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 288 i slično; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su, na primer, poznati kao Synperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac)

1

m) Jonski agensi za vlaženje koji uključuju katjonske, anjonske bipolarne surfaktante poput soli masnih kiselina kao natrijum oleat, natrijum lauril sulfat, natrijum lauril sarkozinat, natrijum dioktil sulfosukcinat, natrijum miristat, natrijum palmitat, natrijum stat, natrijum ricinoleat i slično; poput soli žučne kiseline kao natrijum holat, natrijum tauroholat, natrijum glikoholat i slično; poput fosfolipida kao lecitina od jaja/soje, hidroksilovanog lecitina, lizofosfatidilholina, fosfatidilholina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil glicerola, fosfatidil serina i slično; poput estera fosforne kiseline kao dietanolamonijum polioksietilen-10 oleil etar fosfat, esterifikacijskih produkata masnih alkohola ili masnih alkohol etoksilata sa fosfornom kiselinom ili anhidridom; poput karboksilata kao sukcinilovanih monoglicerida, natrijum stearil fumarat, stearoil propilen glikol hidrogen sukcinat, mono/diacetilovani esteri tartarne kiseline mono-i diglicerida, esteri limunske kiseline mono-i diglicerida, gliceril-lakto esteri masnih kiselina, laktilni esteri masnih kiselina, kalcijum/natrijum stearoil-2-laktilat, kalcijum/natrijum stearoil laktilat, soli alginata, propilen glikol alginat, etar karboksilati i slično; poput sulfata i sulfonata kao etoksilovani alkil sulfati, alkil benzen sulfati, alfa-olefin sulfonati, acil izetionati, acil taurati, alkil gliceril etar sulfonati, oktil sulfosukcinat dizodijum, dizodijum undecilenamido-MEA-sulfosukcinat i slično; poput katjonskih agenasa za vlaženje kao heksadecil triamonijum bromid, decil trimetil amonijum bromid, cetil trimetil amonijum bromid, dodecil amonijum hlorid, soli alkil benzildimetilamonijuma, soli diizobutil fenoksietoksidimetil benzilamonijuma, soli alkilpiridinijuma, betaini (lauril betain), etoksilovani amini (amin polioksietilen-15 kokosovog oraha) i slično.

[0076] Kada su u gore pomenutoj listi agenasa za vlaženje pomenute različite mogućnosti, kao na primer PEG-20 oleil etar ili cetil etar ili stearil etar, to označava da su PEG-20 oleil etar i PEG-20 cetil etar i PEG-20 stearil etar namenjeni. Tako, na primer PEG-20 ricinusovo ulje ili hidrogenovano ulje ili kukuruzni gliceridi ili bademovi gliceridi treba da se čitaju kao PEG-20 ricinusovo ulje i PEG-20 hidrogenovano ricinusovo ulje i PEG-20 kukuruzni gliceridi i PEG-20 bademovi gliceridi.

[0077] Preferirani agensi za vlaženje u ovim kompozicijama su natrijum lauril sulfat, natrijum dioktil sulfosukcinat ili oni agensi za vlaženje koji pripadaju grupi estera polietilen glikol sorbitan masne kiseline, poput agenasa za vlaženje koji su poznati kao Tween, kao Tween 20, 60, 80. Naj bolji agens za vlaženje je Tween 20.

1

[0078] U kompozicijama iz ovoga pronalaska, agens za vlaženje je poželjno prisutan u koncentraciji od oko 0.01 do oko 5% po težini u odnosu na totalnu težinu same kompozicije, poželjno od oko 0.1 do oko 3 % po težini, bolje od oko 0.1 do oko 1 % po težini.

[0079] Kvantitet agensa za vlaženje koji se koristi u ovim kompozicijama može da zavisi o količini jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) koje je prisutno u pomenutoj kompoziciji ili o veličini čestica jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b). Veća količina ili manja veličina čestica može da zahteva više agensa za vlaženje.

[0080] U slučaju krute oralne farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, poput tablete ili kapsule, pomenuta kompozicija može takođe da dodatno sadrži neki organski polimer.

[0081] Pomenuti organski polimer može da se koristi kao veznik tokom proizvodnje same kompozicije.

[0082] Pomenuti organski polimer, koji se koristi u kompozicijama iz ovoga pronalaska može da bude bilo koji od fiziološki tolerantnih i u vodi rastvorivih sintetičkih, polusintetičkih ili ne-sintetičkih organskih polimera.

[0083] Tako, na primer, pomenuti polimer može da bude prirodni polimer poput nekog polisaharida ili polipeptida ili nekog njihovog derivata, ili neki sintetički polimer poput nekog polialkilen oksida (kao PEG), poliakrilata, polivinilpirolidona i slično. Mešani polimeri, kao blok kopolimeri i glikopeptidi takođe mogu da se koriste.

[0084] Pomenuti polimer prikladno ima molekularnu masu u rasponu od 500 D do 2 MD i prikladno ima neku odgovarajuću viskoznost od 1 do 15,000 mPa.s kada se nalazi u 2% vodenom rastvoru na 20° C. Na primer, polimer koji može da se rastvori u vodi može da se izabere iz grupe koja obuhvata

● alkilcelulozu poput metilceluloze,

● hidroksiakilceluloze poput hidroksimetilceluloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze i hidroksibutilceluloze,

2

● hidroksialkil alkilceluloze poput hidroksietil metilceluloze i hidroksipropil metilceluloze (kao HPMC 291015 mPa.s; HPMC 29105 mPa.s),

● karboksialkilcelulozu poput karboksimetilceluloze,

● alkalo metalne soli karboksialkilceluloza poput natrijum karboksimetilceluloze, ● karboksialkilalkilcelulozu poput karboksimetiletilceluloze,

● estere karboksialkilceluloza,

● skrobove, poput skroba 1551,

● pektine poput natrijum karboksimetilamilopektina,

● derivate hitina poput hitosana,

● heparin i heparinoide,

● polisaharide poput alginske kiseline, njene alkalo metalne i amonijumove soli, karagenana, galaktomanana, tragakanta, agar-agara, gume arabike, guargume i ksantanske gume,

● poliakrilne kiseline i njihove soli,

● polimetakrilne kiseline i njihove soli, metakrilatne kopolimere,

● polivinilalkohol,

● polivinilpirolidon, kopolimere polivinilpirolidona sa vinil acetatom,

● polialkilenske okside poput polietilen oksida i polipropilen oksida i kopolimera etilen oksida i propilen oksida, kao poloksamera i poloksamina.

[0085] Ne-enumerisani polimeri koji su farmaceutski prihvatljivi i imaju odgovarajuće fizičko-hemijske karakteristike kao šta je ovde definisano su podjednako prikladni za pripremu kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom.

[0086] Preferirano, organski polimer je skrob, polivinilpirolidon ili neki celulozni etar, kao PVP K29-32, PVP K90, metil celuloza, hidroksipropilceluloza, hidroksietil metilceluloza ili hidroksipropil metilceluloza (HPMC).

[0087] Pomenuti HPMC sadrži dovoljno hidroksipropilne i metoksi grupe koje ga čine rastvorljivim u vodi. HPMC koji imaju metoksi stepen supstitucije od oko 0.8 do oko 2.5 i hidroksipropil molarnu supstituciju od oko 0.05 do oko 3.0 opšte uzeto su rastvorljivi u vodi. Metoksi stepen supstitucije se odnosi na prosečan broj metil etar grupa koje su prisutne po anhidroglikoznoj jedinici u samom molekulu celuloze. Hidroksipropil molarna supstitucija se odnosi na prosečan broj molova propilen oksida koji su reagovali sa svakom anhidroglikoznom jedinicom u samom molekulu celuloze. Preferirani HPMC je hipromeloza 2910 15 mPa.s ili hipromeloza 2910 5 mPa.s, a posebno hipromeloza 2910 15 mPa.s. Hidroksipropil metilceluloza u SAD-u je prihvaćeno ime za hipromelozu (vidi Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29 izdanje, str.1435). U broju "2910", prve dve cifre predstavljaju približni procenat metoksil grupa, a treća i četvrta cifra približni procenat prisutnosti hidroksipropoksil grupa; 15 mPa.s ili 5 mPa.s je vrednost koja pokazuje očiglednu viskoznost 2 % vodenog rastvora na 20° C.

[0088] U kompozicijama iz ovoga pronalaska, organski polimer može da konvencionalno bude prisutan do oko 10% po težini, poželjno od oko 0.1 do oko 5%, bolje od oko 0.5 do oko 3% po težini (u odnosu na totalnu težinu kompozicije).

[0089] U slučaju krutih oralnih farmaceutskih kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom, kao tableta ili kapsula, pomenuta kompozicija može takođe da dodatno sadrži razređivač i/ili glidant.

[0090] Farmaceutski prihvatljivi razređivaći obuhvataju kalcijum karbonat, dibazični kalcijum fosfat, dibazični kalcijum fosfat dihidrat, tribazični kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, mikrokristalnu celulozu uključujući siliciranu mikrokristalnu celulozu, celulozu u puderu, dekstrate, dekstrin, dekstroza ekscipijent, fruktoza, kaolin, laktitol, bezvodnu laktozu, laktozu monohidrat, manitol, sorbitol, skrob, pre-želatinovani skrob, natrijum hlorid, saharozu, kompresivni šećer, slastičarski šećer, sprej-suha mešavina laktoze monohidrata i mikrokristalnu celulozu (75:25), komercijalno dostupnu kao Microcelac<®>, ko-procesovanu sprej-suvu mešavinu mikrokristalne celuloze i koloidni silikon dioksid (98:2), komercijalno dostupan kao Prosolv<®>. Preferirana je laktoza monohidrat, mikrokristalna celuloza ili silicirana mikrokristalna celuloza.

[0091] Farmaceutski prihvatljivi glidanti obuhvataju talk, koloidni silikon dioksid, skrob, magnezijum stearat. Preferiran je koloidni silikon dioksid.

[0092] U slučaju tablete, kompozicija može takođe da dodatno obuhvata dezintegrant i neki lubrikant.

[0093] Farmaceutski prihvatljivi dezintegranti obuhvataju skrob, ostatke za izmenu jona, kao Amberlit, unakrsno-povezani polivinilpirolidon, modifikovana celulozna guma, kao kroskarmeloza natrijum (kao Ac-di-Sol<®>), natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetilceluloza, natrijum dodecil sulfat, modifikovani kukuruzni skrob, mikrokristalna celuloza, magnezijum aluminijum silikat, alginska kiselina, alginat, celuloza u puderu.

[0094] Farmaceutski prihvatljivi lubrikanti obuhvataju magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, talk, polietilen glikol, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat.

[0095] Tablete iz ovoga pronalaska mogu dodatno da uključuju i neke druge ekscipijente poput, na primer, okuse, zaslađivaće i boje.

[0096] U odnosu na ukupnu težinu kompozicije, težinski krute farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom mogu da obuhvataju:

(a) od 5 do 50% jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b);

(b) od 0.01 do 5 % agensa za vlaženje;

(c) od 40 do 92% razređivača;

(d) od 0.1 do 5% glidanta.

[0097] U odnosu na ukupnu težinu srži tablete, težinski tablete u skladu ovoga pronalaska mogu da obuhvataju:

(a) od 5 do 50% jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b);

(b) od 0.01 do 5 % agensa za vlaženje;

(c) od 40 do 92% razređivača;

(d) od 0 do 10 % polimera,

(e) od 2 do 10 % dezintegranta;

(f) od 0.1 do 5% glidanta;

(g) od 0.1 do 1.5 % lubrikanta.

[0098] Tablete iz ovoga pronalaska mogu ponekad da budu omotani sa filmom uz pomoć procedura koje su poznate stanju tehnike. Tablete koje su omotane sa filmom su lakše za gutanje u uporedbi sa tabletama koje nisu omotane, opšte uzeto se lakše razlikuju od ostalih

2

tableta – posebno kada film sadrži boju ili pigment -, mogu da imaju redukovanu moć pripajanja i mogu dodatno da imaju poboljšanu stabilnost (povećano trajanje na polici), zbog toga šta film može da zaštiti aktivni sastojak od uticaja svetla. Preferirano, film je takav tup filma koji se odmah raspada. Film može da obuhvata neki polimer koji formira sam film i ponekad i neki plasticizer ili neki pigment. Primer prikladnog polimera koji formira film je hidroksipropil metilceluloza, a primer prikladnog plasticizera je polietilenglikol, kao makrogol 3000 ili 6000 ili triacetin. Komercijalno dostupni prikladni filmovi za farmaceutske tablete su dobro poznati stručnjaku u polju. Preferirano, film nije proziran film. Primer prikladnih filmova je Opadry<®>, a posebno film u formi pudera Opadry<®>II White.

[0099] Tablete iz ovoga pronalaska mnogu da se pripreme uz pomoć direktne kompresije ili mokrog granulovanja.

[0100] Prema tome, ovaj pronalazak se takođe osvrće i na proces za pripremu tablete koja obuhvata jedinjenje sa formulom (I), (I-a) ili (I-b), a koji proces obuhvata sledeće korake:

(i) suvo mešanje aktivnog sastojaka, dezintegranta i ponekad glidanta sa razređivačem; (ii) ponekad mešanje lubrikanta sa mešavinom koja je pripremljena u prvom koraku (i); (iii) kompresovanje mešavine iz koraka (i) ili koraka (ii) u suvom stanju sa ciljem da se dobije tableta; i

(iv) ponekad motanje tablete iz koraka (iii) sa filmom.

[0101] Ovaj pronalazak se takođe osvrće i na proces za pripremu tablete koja obuhvata neko jedinjenje sa formulom (I), (I-a) ili (I-b), a koji proces obuhvata sledeće korake:

(i) suvo mešanje aktivnog sastojaka i dela razređivača;

(ii) pripremu vezivnog rastvora uz pomoć rastvaranja veznika i agensa za vlaženje u rastvaraču vezivnog rastvora;

(iii) prskanje vezivnog rastvora koji je dobiven u koraku (ii) na mešavinu koja je dobivena u koraku (i);

(iv) sušenje vlažnog pudera koji je dobiven u koraku (iii), a nakon toga sejanje i ponekad mešanje;

(v) mešanje preostalog dela razređivača, dezintegranta i ponekad glidanta sa mešavinom koja je dobivena u koraku (iv);

(vi) ponekad dodavanje lubrikanta u mešavinu koja je dobivena u koraku (v);

(vii) kompresovanje mešavine koja je dobivena u koraku (vi) u tabletu;

(viii) ponekad motanje tablete koja je dobivena u koraku (vii) sa filmom.

[0102] Stručnjak u području će prepoznati najvažniju opremu koja je potrebna za provođenje opisanog procesa.

[0103] Već pomenuta opšta ruta za pripremu tableta iz ovoga pronalaska može da se modifikuje od strane stručnjaka u polju, na primer uz pomoć dodavanja nekih sastojaka u različitim fazama od onih koje su ovde opisane.

[0104] Sadašnje jedinjenje sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) može da se koristi samo za sebe ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, poput anti-virala, antibiotika, imunomodulatora ili vakcina za tretman viralnih infekcija. Pomenuti mogu takođe da budu korišćeni za sebe ili u kombinaciji sa drugim profilaktičkim agensima za prevenciju viralnih infekcija. Sadašnja jedinjenja mogu da se koriste u vakcinama i u metodima za zaštitu pojedinaca od viralnih infekcija tokom produženog perioda vremena. Jedinjenja mogu da se primene u takvim vakcinama sami za sebe ili kombinovani sa drugim anti-viralnim agensima na način koji je konzistentan sa konvencionalnom primenom inhibitora reverzne transkriptaze u vakcinama. Tako, ova jedinjenja mogu da se kombinuju sa farmaceutski prihvatljivim dodacima koji se konvencionalno primenjuju u vakcinama i se administriraju u profilaktički aktivnim količinama sa ciljem da zaštite pojedinca tokom produženog perioda vremena od HIV infekcije.

[0105] Takođe, kombinacija nekog antiretroviralnog jedinjenja i nekog jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) može da se koristi kao lek. Tako, ovaj pronalazak se takođe odnosi i na produkt koji sadrži (a) neko jedinjenje sa formulom (I), (I-a) ili (I-b), i (b) jedno ili više drugih antiretroviralnih jedinjenja, u formi kombinovane preparacije za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu tokom anti-HIV tretmana. Različiti lekovi mogu da se kombinuju u pojedinačnoj preparaciji zajedno sa farmaceutski prihvatljivim kerijerima. Tako, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i (a) neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) i (b) jedno ili više nekih drugih antiretroviralnih agenasa. Posebno, ovaj pronalazak takođe se odnosi na produkt koji sadrži (a) neko jedinjenje sa

2

formulom (I), (I-a) ili (I-b), i (b) jedno ili više drugih antiretroviralnih jedinjenja, u formi kombinovane preparacije za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu tokom anti-HIV tretmana pod uslovom da pomenuta kompozicija ne sadrži emtricitabin i tenofovir diizoproksil fumarat. Još bolje, ovaj pronalazak se takođe odnosi na neki produkt koji sadrži (a) neko jedinjenje sa formulom (I), (I-a) ili (I-b), i (b) jedno ili više nekih drugih antiretroviralnih jedinjenja, u formi kombinovane preparacije za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu tokom anti-HIV tretmana pod uslovom da jedno ili više od ostalih antiretroviralnih jedinjenja bude različito od inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze i/ili inhibitora nukleotid reverzne transkriptaze. Različiti lekovi mogu da se kombinuju u pojedinačnoj preparaciji zajedno sa farmaceutski prihvatljivim kerijerima. Tako, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i (a) neku terapeutski efektivnu količinu nekog jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) i (b) jedan ili više drugih antiretroviralnih agenasa. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljiv kerijer i (a) neku terapeutski prihvatljivu količinu nekog jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) i (b) jednog ili više drugih antiretroviralnih agenasa pod uslovom da kompozicija ne sadrži emtricitabin i tenofovir diizoproksil fumarat. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na neku farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata neki farmaceutski prihvatljivi kerijer i (a) neku terapeutski efektivnu količinu nekog jedinjenja sa formulom (I), (I-a) ili (I-b) i (b) jedan ili više drugih antiretroviralnih agenasa pod uslovom da jedno ili više od ostalih antiretroviralnih jedinjenja budu različita od inhibitora nukleozid reverzne transkriptaze i/ili inhibitora nukleotid reverzne transkriptaze.

[0106] Pomenuta ostala antiretroviralna jedinjenja mogu da budu poznata antiretroviralna jedinjenja poput suramina, pentamidina, timopentina, kastanospermina, dekstrana (dekstran sulfat), foskarnet-natrijuma (trizodijum fosfono format); inhibitora nukleozid reverzne transkriptaze, kao zidovudin (3'-azido-3'-deoksitimidin, AZT), didanozin (2',3'-dideoksiinozin; ddI), zalcitabin (dideoksicitidin, ddC) ili lamivudin (2'-3'-dideoksi-3'-tiacitidin, 3TC), stavudin (2',3'-didehidro-3'-deoksitimidin, d4T), abakavir, abakavir sulfat, emtricitabin ((-) FTC), racemički FTC i slično; inhibitora ne-nukleozidne reverzne transkriptaze poput nevirapina (11-ciklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b : 2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), efavirenza, delavirdina, TMC-120, TMC-125 i slično; jedinjenja tipa TIBO (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on i tion) kao (S)-8-hloro-

2

4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion; jedinjenja tipa α-APA (α-anilino fenil acetamid) kao α-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-dihlorobenzen-acetamid i slično; inhibitora trans-aktivirajućih belančevina, poput TAT-inhibitora, kao RO-5-3335 ili REV inhibitora i slično; inhibitora proteaze kao indinavir, ritonavir, sakuinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-114, BMS-232632, VX-175 i slično; inhibitora fuzije, kao T-20, T-1249 i slično; antagonista CXCR4 receptora, kao AMD-3100 i slično; inhibitora viralne integraze; inhibitora nukleotidne reverzne transkriptaze, kao tenofovir, tenofovir difosfat, tenofovir dizoproksil fumarat i slično; inhibitora ribonukleotid reduktaze, kao hidroksiurea i slično; CCR5 antagonisti, kao ankrivirok, aplavirok hidrohlorid, vikrivirok.

[0107] Uz pomoć administriranja jedinjenja iz ovoga pronalaska sa drugim anti-viralnim agensima koji ciljaju druge događaje u viralnom životnom ciklusu, terapeutski učinak ovih jedinjenja može da se pojača. Kombinovane terapije kao šta je pre opisano pokazuju sinergistički efekat na inhibiranje HTV replikacije zbog toga šta svaka komponenta iz kombinacije deluje na različiti deo HIV replikacije. Upotreba takvih kombinacija može da smanji dozu pojedinog konvencionalnog anti-retroviralnog agensa koji je potreban za postizanje željenog terapeutskog ili profilaktičkog efekta u uporedbi sa slučajem kada se agens administrira kao monoterapija. Ove kombinacije mogu da smanje ili eliminišu nuspojave koje prate konvencionalnu pojedinačnu anti-retroviralnu terapiju bez da interferišu sa anti-viralnom aktivnosti agenasa. Ove kombinacije smanjuju potencijal rezistencije na terapije sa pojedinačnim agensom, uz minimiziranje bilo kakve prateće toksičnosti. Ove kombinacije mogu takođe da povećaju efikasnost konvencionalnog agensa bez da povećavaju prateću toksičnost.

[0108] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se administriraju u kombinaciji sa imunomodulacionim agensom, kao levamizol, bropirimin, antitelo protiv anti-humanog alfa interferona, interferon alfa, interleukin 2, metionin enkefalin, dietilditiokarbamat, faktor tumorske nekroze, natrekson i slično; antibioticima, kao pentamidin izetiorat i slično; holinergičnim agensima, kao takrin, rivastigmin, donepezil, galantamin i slično; blokerima NMDA kanala, kao memantin sa ciljem da se spreči ili odstrani infekcija i bolest ili simptome bolesti koji su povezani sa HIV infekcijama, poput SIDA-e i ARC, kao demencija.

2

[0109] Mada se ovaj pronalazak fokusira na upotrebu spomenutih jedinjenja za prevenciju ili tretman HIV infekcija, sadašnja jedinjenja mogu takođe da se koriste kao agensi za inhibiranje drugih virusa koji zavise o sličnim reverznim transkriptazama tokom obaveznih događaje u njihovim životnim ciklusima.

Eksperimentalni deo

A. Sinteza jedinjenja sa formulom (I-a)

[0110]

a) 10.99 kg (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila i 57 litara sirćetne kiseline (2 L/mol) su grejani do 90° C u sudu za proizvodnju. Rastvor je filtriran na 95° C i opran sa 3 L sirćetne kiseline (0.21 L/mol). Dodano je 2.973 litara hlorovodonične kiseline (1.1 mol/mol) na 80° C. Na 85° C 60 litara vode (2 L/mol) je dodano polagano. Mešavina je ohlađena polako do 25° C, oprana dva puta sa 5.4 litara vode pa je osušena na 50° C. Dobiveni produkt je samleven. Prinos: jedinjenje sa formulom (I-a) Forma A.

b) Oko 150 mg jedinjenja sa formulom (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril.HCl i 500 ml propanona su grejani u pećnici do refluksa. Dobivena frakcija je ostavljena da kristalizuje na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparen pod protokom vazduha do pojave suvog produkta. Prinos: jedinjenje sa formulom (I-a) Forma B

c) 73.29 kg (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila i 300 litara sirćetne kiseline (2 L/mol) je grejano do 104° C u sudu za proizvodnju. Rastvor je filtriran na 100° C. 19.8 litara hlorovodonične kiseline (1.1 mol/mol) je dodano na 91.4° C. Na 70° C, polako je dodano 150 litara vode (2 L/mol). Mešavina je ohlađena polako do 20° C, oprana dva puta sa 75 litara vode i osušena na 75° C. Dobiveni produkt je samleven. Prinos: jedinjenje sa formulom (I-a) Forma C.

d) 10.99 kg (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila i 57 litara sirćetne kiseline (2 L/mol) su grejani na 93° C u sudu za proizvodnju. Rastvor je filtriran na 100° C i opran sa 3 L sirćetne kiseline (0.21 L/mol). 2.973 litara hlorovodonične kiseline (1.1 mol/mol) je dodano na 85° C. 60 litara vode (2 L/mol) je dodano polako na temperaturi među 85° C - 65° C. Mešavina je ohlađena polako do 19.5° C, oprana dva puta sa 5.4 litara vode i osušena na 50° C.

2

Dobiveni produkt je samleven.230 mg produkta je pomešano sa 1 ml vode i pretvoreno u gusti rastvor tokom 1 dana na sobnoj temperaturi. Prinos: jedinjenje sa formulom (I-a) Forma D.

B. Karakterizovanje jedinjenja sa formulom (I-a)

[0111] Rezultati karakterizovanja Forma A, B, C i D uz pomoć infracrvene spektroskopije i difrakcije X-zraka na puderu (XRPD) su prikazani ispod. Rezultati diferencijalne skening kalorimetrije (DSC) za Formu A su takođe prikazani.

Infracrvena spektrometrija: KBr disperzija

[0112] Jedinjenje koje je bilo analizirano je bilo pomešano sa alkalnim halidom i presovano u pelet (Ph. Eur.).

XRD na prahu

[0113] Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) je provedena na difraktometru tipa Philips X'PertPRO MPD PW3050/60 sa generatorom PW3040. Instrument je bio opremljen sa tubom Cu LFF X-zraka PW3373/00.

[0114] Jedinjenje je bilo naneseno u držač za uzorak sa nultom pozadinom.

PARAMETRI INSTRUMENTA

[0115]

2

USLOVI MERENJA

[0116]

Diferencijalna skening kalorimetrija

[0117] Oko 3 mg jedinjenja koje se analizuje je preneseno u standardni aluminijumski sud za primerke instrumenta TA. Sud za primerke je zatvoren sa odgovarajućim poklopcem, a DSC kriva je snimljena na instrumentu TA Q1000 MTDSC koji je bio opremljen sa RCS jedinicom za hlađenje. Sledeći parametri su bili korišćeni:

Rezultati

Forma A-IR

[0118] Forma A je karakterizovana sa FTIR spektarom sa tipičnim apsorpcijskim bendovima kod oko 2217, 1652, 1497, 1435, 1338, 1199 i 550 cm<-1>.

[0119] Dodatni apsorpcijski bendovi su primećeni kod 1631, 1596, 1537, 1504, 1249, 1214, 1179 , 1152 i 1070 cm<-1>. (Vidi Sliku 1).

Forma A-XRPD

[0120] Forma A je karakterizovana sa tipičnim difrakcijskim šiljcima kod dva-teta pozicija 9.7°± 0.2°, 13.5°± 0.2° i 15.0°± 0.2°. Forma A je dodatno karakterizovana sa difrakcijskim šiljkom X-zraka na puderu kod dva-teta pozicija 9.1°± 0.2°, 11.0°± 0.2°, 14.6°± 0.2°, 22.0°± 0.2°, 25.0°± 0.2°, 25.3°± 0.2° i 26.7°± 0.2°. (Vidi Sliku 2) (Varijacije intenziteta mogu da se jave zbog procesa koji utiču na intenzitete, a najvažnija je istorija pripreme primerka.)

Forma A-DSC

[0121] Forma A se topi uz raspadanje. Topljenje uz raspadanje započinje kod oko 250° C i traje do oko 286° C.

Forma B

[0122] Forma B može da se predstavi u dva stanja, suvo stanje i mokro stanje. Ovde su prikazani samo karakteristike forme B u suvom stanju.

Forma B-IR

[0123] Forma B je karakterizovana uz pomoć FTIR spektra sa tipičnim apsorpcijskim bendovima od oko 2227, 2220, 1599, 1500, 1440, 1341, 1209, 549 i 544 cm<-1>.

[0124] Dodatni apsorpcijski bendovi se primećuju kod oko 1656, 1538, 1518, 1270, 1179, 1152 i 1070 cm<-1>. (Vidi Sliku 3).

Forma B-XRPD

[0125] Forma B je karakterizovana uz pomoć tipičnih difrakcijskih šiljaka kod dva-teta pozicija 4.5°± 0.2°, 8.8°± 0.2° i 12.5°± 0.2°. Forma B je dodatno karakterizovana uz pomoć difrakcijskih šiljaka X-zraka na puderu kod dva-teta pozicija 10.3°± 0.2°, 14.7°± 0.2°, 20.6°±

1

0.2°, 22.2°± 0.2° i 26.1°± 0.2°. (Vidi Sliku 4). (Varijacije intenziteta mogu da se jave zbog procesa koji utiču na intenzitete, a najvažnija je istorija pripreme primerka.)

Forma C-IR

[0126] Forma C je karakterizovana uz pomoć FTIR spektra sa tipičnim apsorpcijskim bendovima kod oko 2221, 1654, 1502, 1239, 1193 i 546 cm<-1>.

[0127] Dodatni apsorpcijski bendovi su primećeni kod oko 1627, 1580, 1537, 1492, 1216, 1173, 1157 i 1084 cm<-1>. (Vidi Sliku 5).

[0128] Forma C-XRPD

[0129] Forma C je karakterizovana uz pomoć tipičnih difrakcijskih šiljaka kod dva-teta pozicija 11.9°± 0.2°, 14.3°± 0.2° i 22.3°± 0.2°. Forma C je dodatno karakterizovana uz pomoć difrakcijskih šiljaka X-zraka na puderu kod dva-teta pozicija 12.8°± 0.2°, 18.5°± 0.2°, 21.2°± 0.2°, 24.3°± 0.2° i 26.0°± 0.2°. (Vidi Sliku 6) (Varijacije intenziteta mogu da se jave zbog procesa koji utiču na intenzitete, a najvažnija je istorija pripreme primerka.)

Forma D-IR

[0130] Forma D je karakterizovana uz pomoć FTIR spektra sa tipičnim apsorpcijskim bendovima kod oko 2218, 1657, 1506, 1448, 1357, 1220 i 547 cm<-1>.

[0131] Dodatni apsorpcijski bendovi su primećeni kod oko 1620, 1597, 1565, 1247, 1214, 1179 1152 i 1073 cm<-1>. (Vidi Sliku 7).

Forma D-XRPD

[0132] Forma D je karakterizovana uz pomoć tipičnih difrakcijskih šiljaka kod dva-teta pozicija 6.6°± 0.2°, 11.6°± 0.2° i 17.1°± 0.2°. Forma D je dodatno karakterizovana uz pomoć difrakcijskih šiljaka X-zraka na puderu kod dva-teta pozicija 15.0°± 0.2°, 19.2°± 0.2°, 20.5°± 0.2°, 21.6°± 0.2° i 29.8°± 0.2°. (Vidi Sliku 8). (Varijacije intenziteta mogu da se jave zbog procesa koji utiču na intenzitete, a najvažnija je istorija pripreme primerka.)

C. Podaci rastvorljivosti

2

[0133] Tabela 1 prikazuje podatke rastvorljivosti slobodne baze (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila i jedinjenja sa formulom (I-a).

Tabela 1 :

[0134] Slobodna baza, kao i HCl so, ima slabu rastvorljivost u vodi i u 0.01 N HC1. Slobodna baza i HCl so može da se klasifikuje u jedinjenja iz klase 2 po BCS. R

[0135] Rastvorljivost slobodne baze je značajno povećana u PEG 400.

D. Podaci stabilnosti

a) Hemijska stabilnost

[0136] Jedinjenje sa formulom (I-a) (Forma A) je bilo spremljeno u različitim uslovima vlažnosti i temperature. Nakon skladištenja, so je bila analizirana uz pomoć tečne hromatografije visoke performanse (HPLC) sa ciljem da se utvrdi procenat nečistoća.

[0137] Rezultati su sakupljeni u Tabeli 2 ispod. Može da se zaključi da je pomenuto jedinjenje hemijski stabilno.

Tabela 2:

[0138] Takođe se pokazalo da jedinjenje nije higroskopno.

b) Fizička stabilnost

[0139] Stabilnost kristalne strukture jedinjenja sa formulom (I-a) (Forma A) je studirana nakon spremanja tokom perioda od šest nedelja pod različitim uslovima vlažnosti i temperature. Primenjeni su isti uslovi kao šta je opisano u Tabeli 2.

[0140] Nakon skladištenja, jedinjenje je bilo analizirano uz pomoć infracrvene spektroskopije.

[0141] Nisu bile primećene promene u kristalnoj strukturi, šta pokazuje da je jedinjenje kristalografski stabilno.

[0142] Stabilnost jedinjenja sa formulom (I-a) (Forma A) je takođe studirana nakon skladištenja tokom perioda od 1 godine na 5° C i na 25° C/80% RV. Jedinjenje je bilo fizički stabilno.

E. Tabletne formulacije

[0143] Tabletne kompozicije koje ilustruju ovaj pronalazak su:

Kompozicija 1a

Jezgro tablete:

[0144]

4

Tabletni film

Kompozicija 1b Jezgro tablete:

[0145]

Tabletni film

Kompozicija 1c Jezgro tablete:

[0146]

Tabletni film

Kompozicija 1d Jezgro tablete:

[0147]

Tabletni film

Kompozicija 2a Jezgro tablete:

[0148]

Tabletni film

Kompozicija 2b Jezgro tablete:

[0149]

Tabletni film

Kompozicija 2c Jezgro tablete:

[0150]

Tabletni film

Kompozicija 2d Jezgro tablete:

[0151]

Tabletni film

Kompozicija 3a [0152]

Jezgro tablete:

Tabletni film

Kompozicija 3b [0153]

Jezgro tablete:

Tabletni film

Kompozicija 3c Jezgro tablete:

[0154]

Tabletni film

Kompozicija 3d Jezgro tablete:

[0155]

Tabletni film

Kompozicija 4 Jezgro tablete:

[0156]

Tabletni film

Kompozicija 5a

4 Jezgro tablete:

Tabletni film

Kompozicija 5b

Jezgro tablete:

[0158]

Tabletni film

[0159] Pomenute tablete su bile pripremljene uz pomoć rastvaranja hipromeloze ili polivinilpirolidona i polizorbata 20 u purifikovanoj vodi (q.s.), a nakon toga uz pomoć prskanja pomenutog rastvora na fluidizovani puder koji se sastoji od mešavine Forme A i laktoze monohidrata. Dobiveni granulat je osušen, prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom ili sa silifikovanom mikrokristalnom celulozom, kroskarmelozom natrijum i ponekad sa koloidnim silikon dioksidom. Nakon dodavanja Magnezijum stearata, mešavina pudera je kompresovana u tablete, a nakon toga su tablete omotane sa filmom uz pomoć suspenzije pudera za film Opadry<®>II White u purifikovanoj vodi.

[0160] U već pomenutim kompozicijama, mikrokristalna celuloza je poželjno Avicel<®>PH101, kroskarmeloza natrijum je poželjno Ac-Di-Sol<®>; silifikovana mikrokristalna celuloza je poželjno Prosolv<®>HD90; polivinilpirolidon je poželjno PVP K29-32.

F. In vivo studija biodostupnosti

[0161] A) Sa ciljem da se studira in vivo biodostupnost jedinjenja sa formulom (I-a), provedena je studija na mužjcima pasa pasmine Beagle.

[0162] Biodostupnost jedinjenja sa formulom (I-a) nakon oralne administracije je upoređena sa biodostupnosti slobodne baze nakon intravenozne administracije.

[0163] Formulacija koja je korišćena za intravenoznu administraciju je bila rastvor slobodne baze (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u 75% PEG 400/25% sterilnoj vodi, koji je bio administriran u dozi od 1.25 mg/kg.

[0164] Formulacije koje su bile korišćene za oralnu administraciju su bile:

● rastvor slobodne baze (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u PEG 400 (grupa I);

● kapsula (veličina 0; crveni omot – crveno telo) koja sadrži 7.67% (w/w) slobodne baze 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E), 0.18% (w/w) natrijum lauril sulfata, 0.18% (w/w) silikon dioksida, 91.97% (w/w) granulovani laktoza monohidrat (grupa II);

● kapsula (veličina 0; crveni omot – crveno telo) koja sadrži 8.36% (w/w) nekog jedinjenja sa formulom (I-a), 0.18% (w/w) natrijum lauril sulfata, 0.18% (w/w) silikon dioksida, 91.28% (w/w) granulovanog laktoza monohidrata (grupa III).

● (% w/w se odnosi na sadržaj kapsule)

[0165] Različite formulacije su administrirane oralno kod doza od 5 mg baznog ekvivalenta/kg. Formulacije su bile pripremljene u zavisnosti od pre određenih telesnih težina životinja. Tačne doze, koje su bile administrirane, su izračunate uz pomoć telesnih težina neposredno pre doziranja, a u proseku su dostizale do 5 mg baznog ekvivalenta/kg po formulaciji.

[0166] Primerci krvi (4 ml na EDTA) su sakupljeni iz jugularne vene pasa tokom 0 (= predoza), 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48 i 72 h nakon administracije doze. Nakon sakupljanja primeraka, isti su odmah stavljeni na led koji se topi i zaštićeni od svetla. Primerci krvi su centrifugovani kod otprilike 1900 x g tokom 10 min na 5° C sa ciljem da se odvoji plazma. Primerci plazme su odvojeni, transferisani u drugu tubu tokom 2 h nakon uzimanja primeraka krvi i ostavljeni na ≤ -18° C sve do analize. Svo to vreme su primerci bili zaštićeni od svetla i stavljeni na led koji se topi ili na ≤ -18° C.

[0167] Nivoi 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) u plazmi su bili određeni uz pomoć kvalifikovanog metoda za istraživanje LC-MS/MS. LC-MS/MS analiza je provedena na aparatu API-3000 MS/MS (Applied Biosystems), koji je bio spojen na HPLC-pumpu (Agilent) i na autosempler (Interscience).

[0168] Srednje (n = 2) plazma koncentracije po formulaciji i po vremenu sakupljanja primeraka su bile izračunate. Najveće plazma koncentracije (Cmax), odgovarajuća vremena najveće koncentracije (Tmax) i AUC0-t(gde t je vremenska tačka koja odgovara zadnjem merenju koncentracije iznad kvantifikacijskog limita) su takođe određeni. Areal ispod krive ekstrapoliran do beskonačnosti (AUC0-inf) je izračunat kao suma AUC0-ti Ct/β, gde β je konstanta eliminacione rate, određena uz pomoć log-linearne regresije terminalnih podataka za plazma koncentracija-vreme. Srednji (n = 2) PK parametri su izračunati za sve formulacije. Procena apsolutne biodostupnosti (Febs) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) je dobivena preko deljenja dozanormalizovane srednje AUC0-infvrednosti nakon oralne administracije sa dozenormalizovanom srednjom AUC0-infvrednosti nakon intravenozne administracije za sve oralne formulacije.

4

[0169] Rezultati koji su sakupljeni u opisanoj studiji su predstavljeni u Tabeli 3.

Tabela 3:

[0170] Iz gornjih rezultata može da se zaključi da, kada se administrira kao kruta dozna forma, jedinjenje sa formulom (I-a) ima značajno bolju biodostupnost u uporedbi sa odgovarajućom slobodnom bazom 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E). Biodostupnost je uporediva sa onom od slobodne baze koja je administrirana kao neki oralni PEG 400 rastvor.

[0171] B) Oralna biodostupnost jedinjenja sa formulom (I-a) je takođe studirana in vivo kod ljudi.

[0172] Zdravi subjekti su primili 2 tretmana.

[0173] Tretman A: 25 mg/ml rastvor slobodne baze (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u 100% PEG 400.

[0174] Tretman B: tableta u skladu sa kompozicijom 2a koja je gore opisana.

[0175] U grupi od 12 subjekata, svaki subjekt prima tri pojedinačne doze, a svaka je ekvivalent od 100 mg slobodne baze (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila. Svaka doza je administrirana tokom dana 1 odgovarajućeg perioda za tretman.

[0176] Subjekti (n=12) su nasumično primali pojedinačne doze iz Tretmana A kada su bili nahranjeni, Tretmana B kada su bili gladni i Tretmana B kada su bili nahranjeni tokom tri sesije, a svaka je bila separirana periodom ispiranja od najmanje 2 nedelje. 216-časovni farmakokinetički profil za (E) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril u plazmi je određen za svaku sesiju nakon oralne administracije pojedinačne doze od 100 mg (E)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]aminol-2-pirimidinil]amino]benonitrilne baze ili ekvivalenta. Za određivanje koncentracija u plazmi (E)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, krv je bila izvađena tokom pre-doze i tokom 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 48, 72, 96, 120, 144, 168 i 216 časova nakon administracije leka iz studije (totalno 19 primeraka po subjektu po administraciji).

[0177] Za svaki subjekt, dve od tri doze su administrirane kada su subjekti bili nahranjeni, na primer standardni doručak je bio konzumiran tokom 10 min pre doziranja sa Tretmanom A ili Tretmanom B, u slučaju kada je farmakokinetika bila istraživana tokom stanja sitosti.

4

[0178] Za uslove 'posta', subjekti su trebali da poste tokom najmanje 10 h pre administracije leka koji se istražuje. Oni su primili svoj prvi obrok tokom ručka, 4.5 h nakon administracije leka koji se istražuje, u slučaju kada se farmakokinetika ispituje u uslovima gladi (samo Tretman B).

[0179] Posebno, dana -1, subjekti su primljeni u prostorije za testiranje gde su gladovali preko noći tokom najmanje 10 h, osim šta im je bilo dozvoljeno da uzimaju vodu koju su mogli uzimati do 2 h pre uzimanja leka. Za subjekte koji su nasumično primali Tretman A ili Tretman B u slučaju sitosti, lek koji se ispitivao je bio administriran tokom 10 min nakon standardnog doručka u prostorijama za testiranje. Za subjekte koji su nasumično primali Tretman B u stanju gladi, lek koji se ispitivao je bio konzumiran bez hrane, nakon posta preko noći od najmanje 10 h.

[0180] Standardizovani doručak se sastojao od četiri komada kruha, dve šnite šunke ili sira, putera, džema i dve šolje kafe bez kofeina ili čaja sa mlekom i/ili šećerom. Ovaj obrok je bio konzumiran tokom 20 min pod nadzorom medicinske sestre ili nekog drugog osoblja.

[0181] Za sve subjekte, lek koji se ispitivao je bio administriran zajedno sa otprilike 200 mL vode među 9 pre podne i 11 pre podne. Tokom 2 h nakon doziranja, uzimanje vode je dozvoljeno za sve subjekte. Ručak je poslužen 4.5 h nakon doziranja, a večera je poslužena 10 h nakon doziranja. Nakon večere, subjektima je dozvoljeno da nastave sa svojim uobičajenim prehrambenim navikama.

[0182] Subjekti su bili otpušteni iz prostorija za testiranje tokom Dana 2 nakon 24 h postdoznog farmakokinetičkog primerka, a u prostorije su bili vraćeni 8 h kasnije i ponovo tokom Dana 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 10 sa ciljem dodatnih procena. Detaljnije: za određivanje koncentracija u plazmi (E)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetbilfenilaminol-2-pirimidinil]amino] benzonitrila, krv je bila izvađena tokom pre-doze i tokom 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 32, 48, 72, 96, 120, 144, 168 i 216 h nakon administracije leka koji je bio ispitivan (totalno 19 primeraka po subjekta po administraciji).

[0183] Za svaki pojedinačni subjekt je postojao vremenski interval od najmanje 2 nedelje među pojedinačnim doznim administracijama.

4

[0184] Bioanaliza (E)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila u ljudskoj plazmi je provedena uz pomoć validovanog metoda LC-MS/MS.

[0185] Tabela 4 prikazuje rezultate in vivo studije na ljudima.

Tabela 4:

4

Claims (44)

1. Patentni zahtevi 1. Kruta farmaceutska kompozicija, naznačena time, da obuhvata farmaceutski prihvatljivi kerijer i kao aktivni sastojak neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I)
2. nekog njegovog N-oksida ili neke njegove stereohemijski izomerne forme. 2. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 1, naznačena time, da je pomenuto jedinjenje sa formulom (I) jedinjenje sa formulom (I-a)
3. 3. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 2 gde jedinjenje sa formulom (I-a) je polimorfna Forma A, naznačena time, da se šiljci difrakcije X-zraka na puderu nalaze na dva-teta pozicijama 9.7°± 0.2°, 13.5°± 0.2° i 15.0°± 0.2°.
4. 4. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 3 gde je polimorfna Forma A, naznačena time, da je dodatno karakterizovana sa šiljcima difrakcije X-zraka na puderu koji se nalaze na dva-teta pozicijama 9.1°± 0.2°, 11.0°± 0.2°, 14.6°± 0.2°, 22.0°± 0.2°, 25.0°± 0.2°, 25.3°± 0.2° i 26.7°± 0.2°. 4
5. 5. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 2 gde pomenuto jedinjenje sa formulom (I-a) je polimorfna Forma B (suvo stanje), naznačena time, da se šiljci difrakcije X-zraka na puderu nalaze na dva-teta pozicijama 4.5°± 0.2°, 8.8°± 0.2° i 12.5°± 0.2°.
6. 6. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 5 gde je polimorfna Forma B, naznačena time, da je dodatno karakterizovana sa šiljcima difrakcije X-zraka koji se nalaze na dva-teta pozicijama 10.3°± 0.2°, 14.7°± 0.2°, 20.6°± 0.2°, 22.2°± 0.2° i 26.1°± 0.2°.
7. 7. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 2 gde pomenuto jedinjenje sa formulom (I-a) je polimorfna Forma C, naznačena time, da se šiljci difrakcije X-zraka na puderu nalaze na dva-teta pozicijama 11.9°± 0.2°, 14.3°± 0.2° i 22.3°± 0.2°.
8. 8. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 7 gde je polimorfna Forma C, naznačena time, da je dodatno karakterizovana sa šiljcima difrakcije X-zraka na puderu koji se nalaze na dva-teta pozicijama 12.8°± 0.2°, 18.5°± 0.2°, 21.2°± 0.2°, 24.3°± 0.2° i 26.0°± 0.2°.
9. 9. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 2 gde pomenuto jedinjenje sa formulom (I-a) je polimorfna Forma D, naznačena time, da se šiljci difrakcije X-zraka na puderu nalaze na dva-teta pozicijama 6.6°± 0.2°, 11.6°± 0.2° i 17.1°± 0.2°.
10. 10. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 9 gde je polimorfna Forma D, naznačena time, da je dodatno karakterizovana sa šiljcima difrakcije X-zraka na puderu koji se nalaze na dva-teta pozicijama 15.0°± 0.2°, 19.2°± 0.2°, 20.5°± 0,2°, 21.6°± 0.2° i 29.8°± 0.2°.
11. 11. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 2 do 4 gde pomenuto jedinjenje sa formulom (I-a) je polimorfna Forma A, naznačena time, da poseduje FTIR spektar sa apsorpcijskim bendovima kod oko 2217, 1652, 1497, 1435, 1338, 1199 i 550 cm<-1>.
12. 12. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 11 gde je polimorfna Forma A, naznačena time, da je dodatno karakterizovana sa time da poseduje FTIR spektar sa apsorpcijskim bendovima kod 1631, 1596, 1537, 1504, 1249, 1214, 1179 , 1152 i 1070 cm<-1>. 4
13. 13. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva koja dalje sadrži jedan ili više drugih antiretrovirusnih agenasa i pri čemu je pomenuta kompozicija prikladna za oralnu administraciju.
14. 14. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, da dodatno obuhvata neki agens za vlaženje.
15. 15. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 14, naznačena time, da je pomenuti agens za vlaženje Tween.
16. 16. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 14 ili 15, naznačena time, da težinski u odnosu na totalnu težinu kompozicije obuhvata: (a) od 5 do 50% aktivnog sastojaka; (b) od 0.01 do 5 % nekog agensa za vlaženje; (c) od 40 do 92% nekog razređivača; (d) od 0.1 do 5% nekog glidanta.
17. 17. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, da je pomenuta kompozicija u formi neke tablete.
18. 18. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 17, naznačena time, da je omotana sa filmom.
19. 19. Tableta u skladu sa zahtevom 17, naznačena time, da težinski u odnosu na totalnu težinu tabletne srži pomenuta tableta obuhvata: (a) od 5 do 50% aktivnog sastojaka; (b) od 0.01 do 5% nekog agensa za vlaženje; (c) od 40 do 92% nekog razređivača; (d) od 0 do 10% nekog polimera; (e) od 2 do 10% nekog dezintegranta; (f) od 0.1 do 5% nekog glidanta; (g) od 0.1 do 1.5% nekog lubrikanta.
20. 20. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva, naznačena time, da obuhvata neku količinu aktivnog sastojaka koja je ekvivalentna na 25 mg odgovarajuće slobodne baze (bazni ekvivalent).
21. 21. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 2 do 4, 11 ili 12, naznačena time, da je pomenuta farmaceutska kompozicija tableta koja sadrži tabletnu srž sa sledećim sastavom:
22. 22. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 2 do 4, 11 ili 12, naznačena time, da je pomenuta kompozicija tableta koja sadrži tabletnu srž sa sledećim sastavom:
23. 23. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 19, naznačena time, da obuhvata neku količinu aktivnog sastojaka koja je ekvivalentna na 50 mg odgovarajuće slobodne baze (bazni ekvivalent). 1
24. 24. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 2 do 4, 11 ili 12, naznačena time, da je pomenuta farmaceutska kompozicija tableta koja sadrži tabletnu srž sa sledećim sastavom:
25. 25. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 19, naznačena time, da obuhvata neku količinu aktivnog sastojaka koja je ekvivalentna na 75 mg odgovarajuće slobodne baze (bazni ekvivalent).
26. 26. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 2 do 4, 11 ili 12, naznačena time, da je pomenuta farmaceutska kompozicija tableta koja sadrži tabletnu srž sa sledećim sastavom:
27. 27. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 19, naznačena time, da obuhvata neku količinu aktivnog sastojaka koja je ekvivalent na 100 mg odgovarajuće slobodne baze (bazni ekvivalent). 2
28. 28. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 2 do 4, 11 ili 12, naznačena time, da je pomenuta farmaceutska kompozicija tableta koja obuhvata tabletnu srž sa sledećim sastavom:
29. 29. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 19, naznačena time, da obuhvata neku količinu aktivnog sastojaka koja je ekvivalent na 150 mg odgovarajuće baze (bazni ekvivelent).
30. 30. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 2 do 4, 11 ili 12, naznačena time, da je pomenuta farmaceutska kompozicija tableta koja sadrži tabletnu srž sa sledećim sastavom:
31. 31. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih zahteva koja dalje sadrži jedan ili više drugih antiretrovirusnih agenasa pri čemu pomenuta kompozicija ne sadrži emtricitabin i tenofovir diizoproksil fumarat.
32. 32. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 30, naznačena time, da pomenuta kompozicija ne sadrži jedan ili više inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze i/ili jedan ili više inhibitora nukleotidne reverzne transkriptaze.
33. 33. Upotreba jedinjenja sa formulom (I) kao šta je definisano u zahtevu 1 ili sa formulom (I-a) kao šta je definisano u zahtevu 2, naznačena time, da se pomenuta jedinjenja koriste za proizvodnju kompozicije u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 32 za tretman ili za prevenciju HIV infekcije.
34. 34. Proces za pripremu jedinjenja sa formulom (I) kao šta je definisano u zahtevu 1, naznačen time, da odgovarajuća slobodna baza reaguje sa hlorovodoničnom kiselinom u prisutnosti prikladne kiseline.
35. 35. Proces u skladu sa zahtevom 34, naznačen time, da prikladna kiselina je sirćetna kiselina.
36. 36. Proces u skladu sa zahtevom 34 ili 35, naznačen time, da jedinjenje sa formulom (I) je neko jedinjenje sa formulom (I-a) kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 2 do 4, 11 ili 12.
37. 37. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 14 do 32, naznačena time, da jedinjenje sa formulom (I-a) ima veličinu čestica manju od 50 µm.
38. 38. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 37, naznačena time, da jedinjenje sa formulom (I-a) ima veličinu čestica manju od 25 µm.
39. 39. Čestica jedinjenja sa formulom (I-a) kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 2 do 12, naznačena time, da pomenuta čestica ima veličinu manju od 50 µm.
40. 40. Čestica u skladu sa zahtevom 39, naznačena time, da pomenuta čestica ima veličinu manju od 25 µm. 4
41. 41. Čestica u skladu sa zahtevom 40, naznačena time, da pomenuta čestica ima veličinu manju od 20 µm.
42. 42. Čestica u skladu sa zahtevom 41, naznačena time, da pomenuta čestica ima veličinu manju od oko 15 µm ili manje.
43. 43. Čestica u skladu sa zahtevom 42, naznačena time, da pomenuta čestica ima veličinu koja se kreće od oko 0.2 do oko 15 µm.
44. 44. Čestica u skladu sa bilo kojim od zahteva od 39 do 43, naznačena time, da jedinjenje sa formulom (I-a) je kao šta je definisano u bilo kojim od zahteva 3, 4, 11 ili 12.