RS52821B2

RS52821B2 - Dugotrajno tretiranje hiv-infekcije sa tcm278

Info

Publication number: RS52821B2
Application number: RS20130258A
Authority: RS
Inventors: Lieven Elvire Colette Baert; Guenter Kraus; 't Klooster Gerben Albert Eleutherius Van
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date: 2006-01-20
Filing date: 2007-01-19
Publication date: 2021-07-30
Also published as: WO2007082922A3; SG170073A1; JP2013100338A; US10953009B2; HRP20130544T1; DK1981506T3; UA96436C2; EP1981506A2; KR101562943B1; AU2007206901B2; KR101501475B1; TWI458483B; ES2414982T7; WO2007082922A2; NZ569347A; AP2936A; MY150717A; EP1981506B1; US20110275654A1; AP2008004535A0

Description

Opis

Oblast izuma

Ovaj pronalazak odnosi se na dugotrajno tretiranje infekcije HIV-om intermitentnom primenom parenteralne formulacije koja sadrži NNRTI TMC278 u relativno dugačkim vremenskim intervalima.

Pozadina pronalaska

Tretiranje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV), što uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), još uvek predstavlja glavni medicinski izazov. HIV može da izbegne imunološki pritisak, da se prilagodi različitim tipovima ćelija i uslovima rasta te da razvije otpornost prema trenutno raspoloživim terapijama lekovima. Ovo potonje uključuje inhibitore nukleozid reverzne transkriptaze (NRTI-ovi), inhibitore ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI-ovi), inhibitore nukleotid reverzne transkriptaze (NtRTI-ovi), inhibitore HIV-proteaze (PI-ovi) te novije fuzione inhibitore.

Mada su efikasni u supresiji HIV-a, svaki od ovih lekova, kada se primenjuje sam, suočava se sa pojavom rezistentnih mutanata. To vodi prema uvođenju kombinacione terapije nekoliko anti-HIV agenasa pri čemu se oni obično međusobno razlikuju prema profilu aktivnosti. Konkretno, uvođenje “HAART-a” (visokoaktivna anti-retrovirusna terapija) rezultovalo je značajnim poboljšanjem anti-HIV terapije, što je dovelo do velikog smanjenja morbiditeta i mortaliteta povezanog sa HIV-om. Trenutni vodiči za antiretrovirusnu terapiju preporučuju takav režim trostruke kombinacione terapije čak i za početno tretiranje. Međutim, nijedna od ovih trenutno raspoloživih terapija lekovima ne može u potpunosti da ukloni HIV. Čak i HAART može da se suoči sa pojavom rezistencije, često zbog neusaglašenosti i nestabilnosti sa antiretrovirusnom terapijom. U takvim slučajevima, HAART može da bude opet efikasan zamenom jedne od njegovih komponenti sa nekom iz druge klase. Ako se ispravno primenjuje, tretiranje sa HAART kombinacijama može da suprimira virusa više godina, čak i desetak, sve do nivoa kada više ne može da se ispolji AIDS.

Jedna klasa HIV lekova koji se često koriste u HAART su oni od NNRTI-ova, od kojih je određen broj trenutno na tržištu i nekoliko njih je u različitom stepenu razvoja. Izvesni NNRTI koji je sada u razvoju je jedinjenje 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji se takođe označava kao TMC278. Ovo jedinjenje ne samo da pokazuje naglašenu aktivnost prema divljem tipu HIV-a, već takođe i prema mnogim od njegovih mutiranih varijanti. Jedinjenje TMC278, njegova farmakološka aktivnost kao i određen broj procedura za njegovo priređivanje opisani su u patentu WO-03/16306. Tamo su kao primeri prikazane različite farmaceutske dozirajuće forme, uključujući tablete, kapsule, kapi, supozitorij, rastvori za oralnu primenu i rastvori za injekcije.

Zbog svojih farmakokinetičkih osobina i potrebe da se njihov nivo u plazmi održava iznad minimalnog nivoa, anti-HIV lekovi koji se sada koriste zahtevaju čestu primenu relativno jakih doza. Broj i/ili volumen formi za doziranje koje treba da se primene obično je poznat pod nazivom “opterećenje pilulama”. Visoko opterećenje pilulama je nepoželjno zbog više razloga, kao što je frekvencija unosa, što se često kombinuje sa neugodnom obavezom da se proguta velika količina dozirajućih formi, kao i zbog potrebe da se spremi i transportuje veliki broj ili veliki volumen pilula. Visoko opterećenje pilulama povećava rizik da pacijent ne uzme svoju celu dozu lekova, čime ne zadovoljava unapred propisani režim doziranja. Sem što se smanjuje efikasnost tretiranja, dolazi i do pojave virusne rezistencije. Problemi koji su povezani sa visokim opterećenjem pilulama se povećavaju kada pacijent mora da uzima kombinaciju različitih anti-HIV supstanci.

Prema tome, bilo bi poželjno da se postigne HIV inhibitorska terapija koja bi mogla da smanji opterećenje pilulama i da uključuje primenu dozirajućih formi koje su relativno malene veličine i koje k tome ne zahtevaju često doziranje. Bilo bi zgodno kad bi mogla da se realizuje anti-HIV terapija koja bi uključivala primenu dozirajućih formi u dugim vremenskim intervalima od jedne sedmice ili duljim, ili čak jedan mesec ili dulje.

Nađeno je da se intermitentnom primenom parenteralnih formulacija NNRTI TMC278 u vremenskim intervalima od jedne sedmice ili duljim, kao što su oni do jedne godine, postižu takvi nivoi leka u plazmi koji su adekvatni da se postigne supresija HIV-a. Time se postiže smanjeni broj primena što pozitivno deluje obzirom na opterećenje pilulama i na komplajensa pacijenta.

Patent WO2006/106103 odnosi se na upotrebu parenteralne formulacije koja sadrži NNRTI TMC278 za dugotrajnu prevenciju infekcije HIV-om u subjekta koji je izložen riziku da bude zaražen HIV-om, što uključuje intermitentnu primenu navedene formulacije u dugim vremenskim intervalima.

Patent WO2005/021001 se bavi kombinacijama NNRTI koji sadrži pirimidin sa inhibitorima nukleozid reverzne trnaskriptaze i/ili inhibitorima nukleotid reverzne transkriptaze koje su korisne za tretiranje bolesnika koji su zaraženi HIV-om ili za prevenciju prenosa ili infekcije HIV-om.

Rezime pronalaska

U jednom aspektu, ovaj pronalazak odnosi se na parenteralnu formulaciju koja sadrži neku antivurusno efikasnu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, te nosač, za proizvodnju medikamenta za tretiranje subjekta koji je zaražen HIV-om, pri čemu se formulacija primenjuje intermitentno supkutanom ili intramuskularnom primenom u vremenskim intervalima koji su u rasponu od dve sedmice do jedne godine. Ili, ovaj pronalazak odnosi se na parenteralnu formulaciju koja sadrži neku antivirusno efikasnu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, te nosač, za upotrebu pri tretiranju subjekta koji je zaražen HIV-om, pri čemu se formulacija primenjuje intermitentno supkutanom ili intramuskularnom primenom u vremenskim intervalima koji su u rasponu od dve sedmice do jedne godine.

U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na korišćenje kao što je ovde specifikovano, pri čemu parenteralna formulacija treba da se primenjuje u vremenskim intervalima od dve sedmice do mesec dana, ili u rasponu od jednog meseca do tri meseca, ili u rasponu od tri meseca do šest meseci, ili u rasponu od šest meseci do dvanaest meseci.

U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na korišćenje kao što je ovde specifikovano, pri čemu parenteralna formulacija treba da se primenjuje svake dve sedmice, ili jednom svakog meseca, ili jednom svaka tri meseca.

Detaljni opisa pronalaska

Jedinjenje koje se koristi u ovom pronalasku je 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril, koje ima generičko ime rilpivirin, takođe poznat kao TMC278 (ili prethodno označen kao R278474). TMC278 je u kliničkom razvoju kao HIV inhibitor koji pripada klasi NNRTI-ova.

TMC278 može da se koristi u baznoj formi ili u formi farmaceutski prihvatljive soli, konkretno kao forma kisele adicione soli. Farmaceutski prihvatljive adicione soli obuhvataju terapeutski aktivne netoksične forme soli. Forma kisele adicione soli može da se dobije tretiranjem baze sa odgovarajućim kiselinama kao što su neorganske kiseline, na primer, hidrohalogene kiseline, npr. hlorovodonična ili bromovodonična; sumporna kiselina; azotna kiselina; ili fosforna kiselina; ili organske kiseline, na primer, sirćetna, propanska, hidroksisirćetna, 2-hidroksipropanska, 2-oksopropanska, oksalna, malonska, ćilibarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfamična, 2-hidroksibenzojeva, ili 4-amino-2-hidroksibenzojeva kiselina.

Terminom adicione soli takođe su uključeni hidrati i adicione forme rastvarača koje mogu da se izvedu iz jedinjenja TMC278. Primeri takvih formi su npr. hidrati ili alkoholati.

TMC278 dolazi kao stereoizomerna forma, konkretno kao E- ili Z-izomerna forma. Oba izomera mogu da se koriste u ovom pronalasku. Uvek kada se referenca odnosi na TMC278, time su obuhvaćene i E- ili Z-forma, kao i smeše ove dve forme. Poželjna forma TMC278 za korišćenje u ovom pronalasku je E-izomer, tj. (E)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji može da se obeleži kao E-TMC278. Z-izomer TMC278, tj. (Z)-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril, koji može da se obeleži kao Z-TMC278), takođe može da se koristi.

Uvek kada se referenca odnosi na E-formu TMC278 (tj. E-TMC278), time su obuhvaćeni čisti E-izomer ili neka izomerna smeša E- i Z-forme pri čemu je E- forma dominantno prisutna, tj. neka izomerna smeša koja sadrži više od 50% ili konkretno više od 80% E-forme, ili čak više od 90% E-forme. Od posebnog interesa je E-forma koja je suštinski slobodna od Z-forme. Suštinski slobodna u ovom kontekstu odnosi se na E-Z-smeše koje nemaju ili gotovo da nemaju Z-formu, npr. izomerne smeše koje sadrži bar 90%, konkretno 95% ili čak 98% ili 99% E-forme. Na isti način, uvek kada se referenca odnosi na Z-formu TMC278 (tj. Z-TMC278), time su obuhvaćeni čisti Z-izomer ili neka izomerna smeša Z- i E-forme pri čemu je Z-forma dominantno prisutna, tj. neka izomerna smeša koja sadrži više od 50% ili konkretno više od 80% Z-forme, ili čak više od 90% Z-forme. Od posebnog interesa je Z-forma koja je suštinski slobodna od E-forme. Suštinski slobodna u ovom kontekstu odnosi se na E-Z-smeše koje nemaju ili gotovo da nemaju E-formu, npr. izomerne smeše koje sadrži bar 90%, konkretno 95% ili čak 98% ili 99% Z-forme.

Takođe je predviđeno da su ovim pronalaskom obuhvaćene soli stereoizomernih formi TMC278, konkretno soli koje su gore navedene Z-TMC278 ili E-TMC278.

Uvek kada se ovde koristi, termin “TMC278” odnosi se kako na baznu formu tako i na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku so, te takođe na stereoizomerne forme TMC278 kao i na farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli navedenih stereoizomernih formi. Konkretno, termin “TMC278” odnosi se na E-izomer TMC278 kao i na njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

Primena TMC278 kao u ovom pronalasku može da bude dovoljna da se tretira HIV infekcija, ali u određenom broju slučajeva može da se preporuči zajednička primena (ko-primena) sa drugim HIV inhibitorima. Ovi potonji preferentno uključuju HIV inhibitore drugih klasa, konkretno one koji su odabrani između NRTI-ova, PI-ova i fuzionih inhibitora. U jednoj realizaciji, drugi HIV inhibitor koji se ko-primenjuje je neki PI. U drugoj realizaciji, drugi HIV inhibitor koji se primenjuje je neki NRTI. HIV inhibitori koji mogu da se zajednički primene mogu da budu oni koji se koriste u HAART kombinacijama koje obuhvataju neki NNRTI. Na primer, dva NRTI-ova ili jedan NRTI i jedan PI mogu da se zajednički primene. Takva ko-primena može da se izvrši oralnom primenom ili parenteralno.

U nekim slučajevima, tretiranje HIV infekcije može da se ograniči samo na primenu parenteralne formulacije TMC278 u skladu sa metodologijom ovog pronalaska, tj. kao monoterapija bez ko-primene drugih HIV inhibitora. Ova mogućnost može da se preporuči, na primer, kada je virusni unosa relativno nizak, na primer kada je virusni unosa (predstavljen kao broj kopija virusne RNA u specificiranom volumenu seruma) niži od oko 200 kopija/ml, konkretno niži od oko 100 kopija/ml, konkretnije niži od 50 kopija/ml, specifično niži od granice detekcije virusa. U jednoj realizaciji, ovaj tip monoterapije primenjuje se posle početnog tretiranja sa kombinacijom HIV lekova, konkretno sa bilo kojom HAART kombinacijom tokom određenog vremenskog perioda sve dok virusni unosa u krvnoj plazmi ne dosegne gore navedeni niski virusni nivo.

Dakle, u sledećem aspektu ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu parenteralne formulacije koja sadrži neku antivirusno efikasnu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, te nosač, za proizvodnju medikamenta za tretiranje subjekta koji je zaražen HIV-om, pri čemu formulacija treba da se primeni posle tretiranja navedenog subjekta sa kombinacijom HIV inhibitora i ta formulacija se primenjuje intermitentno supkutanom ili intramuskularnom primenom u vremenskom intervalu koji je u rasponu od dve sedmice do jedne godine.

U jednoj realizaciji, pri upotrebi koja je navedena u prethodnom odeljku, intermitentni tretman sa parenteralnom formulacijom TMC278 treba da startuje posle tretmana sa kombinacijom anti-HIV lekova čime se smanjuje virusni unosa da bude niži od 200 kopija/ml, konkretno niži od 100 kopija/ml, konkretnije niži od 50 kopija/ml, ili niži od granice detekcije virusa.

Parenteralne formulacije TMC278 primenjuju se intermitentno u vremenskom intervalu od bar dve sedmice, ili konkretno u vremenskom intervalu koji je ovde naveden, pri čemu se parenteralna formulacija primenjuje bez nekih dodatnih međuprimena TMC278. Ili, drugim rečima, TMC278 se primenjuje u određenim vremenskim tačkama koje su međusobno odeljene vremenskim periodom od bar dve sedmice, ili konkretno vremenskim intervalom koji je ovde naveden, a između toga ne vrši se nikakva primena TMC278. Dakle, raspored primene je jednostavan, te zahteva samo nekoliko primena, te se na taj način dramatično smanjuje problem “opterećenja pilulama” sa kojim se suočavamo pri standardnom lečenju HIV-a. Na taj se način opet poboljšava komplajensa pacijenta u odnosu na propisanu medikaciju.

Parenteralne formulacije TMC278 mogu da se primene u gore navedenim vremenskim intervalima. U jednoj realizaciji, vremenski interval je u rasponu od dve do tri sedmice, ili tri do četiri sedmice. U drugoj realizaciji, vremenski interval je u rasponu od jednog do dva meseca, ili dva do tri meseca, ili tri do četiri meseca. Vremenski interval je bar dve sedmice, npr. 2, 3, 4, 5 ili 6 sedmica, ili u vremenskim intervalima od jednog meseca, ili nekoliko meseci, npr. 2, 3, 4, 5 ili 6 meseci ili čak duže, npr.7, 8, 9 ili 12 meseci. U jednoj realizaciji, parenteralna formulacija se primenjuje u vremenskom intervalu od jednog, dva ili tri meseca. Ovi dulji periodi između svake primene parenteralne formulacije pozitivno deluju na poboljšanje obzirom na “opterećenje pilulama” i komplajens. Da se još poboljša komplajens, pacijentu se daje uputa da uzima svoj lek u određeni dan u sedmici, kada se formulacija primenjuje na sedmičnoj bazi, ili određenog datuma u mesecu ako se primena vrši mesečno. Vremenski intervali između svake primene parenteralne formulacije TMC278 mogu da variraju. Na primer, intervali mogu da budu kraći ako se nivo TMC278 u krvnoj plazmi čini preniskim, npr. kada se isti približava minimalnom nivou u krvnoj plazmi koji je ovde definisan. Intervali mogu da budu dulji ako se nivo TMC278 u krvnoj plazmi čini previsokim. U jednoj realizaciji, parenteralne formulacije TMC278 primenjuju se u istim vremenskim intervalima, na primer svake dve sedmice, svakog meseca, ili u vremenskom intervalu koji je gore naveden. Zadržavanjem vremenskih intervala jednakim ima prednost pri primeni koja je npr. istog dana u sedmici, ili istog datuma u mesecu, čime se poboljšava komplajensa pri terapiji.

Kako se ovde koristi, termin “tretiranje HIV infekcije” odnosi se na situaciju tretiranja subjekta koji je zaražen HIV-om. Termin “subjekt” se konkretno odnosi na čoveka.

Poželjno, parenteralna formulacija se primenjuje kao jedna samostalna primena, na primer jedna injekcija posle vremenskog intervala od bar dve sedmice, npr. jedna injekcija svake dve sedmice ili jedna injekcija svakog meseca.

Primenjena doza TMC278, što je ona količina TMC278 u parenteralnoj formulaciji za korišćenje u ovom pronalasku, izabira se tako da se koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi održava tokom produženog vremenskog perioda iznad minimalnog nivoa u krvnoj plazmi. Termin “minimalni nivo u krvnoj plazmi “ u ovom kontekstu odnosi se na najniži efikasni nivo u krvnoj plazmi, dakle onaj nivo TMC278 u krvnoj plazmi koji obezbeđuje efikasni tretman HIV-a, ili drugim rečima, onaj nivo TMC278 u krvnoj plazmi koji je efikasan u supresiji HIV-a.

Termini “efikasni tretman HIV-a”, “efikasna supresija virusnog unosa”, ili slični termini označavaju da tretman kao rezultat daje multiplikaciju HIV-a koja je pod supresijom do nivoa da je virusni unosa srazmerno nizak, na primer da je virusni unosa (predstavljen kao broj kopija virusne RNA u specifičnom volumenu seruma) ispod 200 kopija/ml, konkretno ispod 100 kopija/ml, još konkretnije ispod 50 kopija/ml, specifično ispod granice detekcije virusa. Pod “efikasna količina” podrazumeva se ona količina TMC278 koja, posle primene, smanjuje virusni unos, konkretno smanjuje virusni unosa ispod broja kopija koje su gore navedene. Termin “efikasni nivoi u krvnoj plazmi “ odnosi se na nivoe TMC278 u krvnoj plazmi koji kao rezultat daju smanjenje virusnog unosa, konkretno ispod broja kopija koje su gore navedene.

Konkretno, nivo TMC278 u krvnoj plazmi održava se na nivou koji je iznad minimalnog nivoa u krvnoj plazmi koji je u rasponu od 5 do 500 ng/ml, ili od 5 ng/ml do 200 ng/ml, ili od 5 ng/ml do 100 ng/ml, ili od 10 ng/ml do 50 ng/ml. Konkretnije, nivo TMC278 u krvnoj plazmi održava se na nivou koji je iznad minimalnog nivoa u krvnoj plazmi koji je u rasponu od 5 do 50 ng/ml, ili u rasponu od 10 do 50 ng/ml, ili u rasponu od 15 do 50 ng/ml. U nekim realizacijama, nivo TMC278 u krvnoj plazmi održava se na nivou koji je iznad minimalnog nivoa u krvnoj plazmi od 10 ng/ml, ili 15 ng/ml, ili 20 ng/ml, ili 40 ng/ml, ili 100 ng/ml, ili 200 ng/ml, ili 400 ng/ml. U konkretnoj realizaciji, nivo TMC278 u krvnoj plazmi održava se na nivou od 13.5 ng/ml, ili 20.3 ng/ml.

Nivoi TMC278 u plazmi trebalo bi da se održavaju iznad ovih graničnih nivoa u krvnoj plazmi budući da pri nižim nivoima lek može da izgubi efikasnost što povećava rizik mutacija.

Primenjena doza TMC278 takođe ovisi o vremenskom intervalu u kojem se primenjuje. Doza mora da bude veća ako su primene manje česte.

Doza koju treba primeniti svaki put treba se izračunati na bazi od 0.5 mg/dan do 50 mg/dan, ili od 1 mg/dan do 20 mg/dan, ili od 1 mg/dan do 10 mg/dan, ili od 3 mg/dan do 7 mg/dan, npr. 5 mg/dan. To odgovara sedmičnoj dozi od 3.5 mg do 350 mg, ili od 7 mg do 140 mg, ili od 7 mg do 70 mg, ili od 21 mg do 49 mg npr. 35 mg ili mesečnoj dozi od 15 mg do 1,500 mg, ili od 30 mg do 600 mg, ili od 30 mg do 300 mg, ili od 90 mg do 210 mg, npr. 150 mg. Množenjem ovih gore navedenih dnevnih doza sa brojem dana u danom vremenskom intervalu dobiju se doze ili rasponi doza u tom istom vremenskom intervalu.

Nađeno je da su, jednom primenjeni, nivoi TMC278 u krvnoj plazmi manje ili više stabilni, tj. mogu da fluktuiraju unutar određenih granica. Nivoi u krvnoj plazmi nađeno je da se približavaju stacionarnom stanju (steady state) tokom produženog vremenskog perioda. Pod “stacionarno stanje” podrazumeva se stanje kada količina leka u krvnoj plazmi subjekta ostaje manje ili više na istom nivou tokom produženog vremenskog perioda. Nivoi TMC278 u plazmi generalno ne pokazuju nekih padova ispod minimalnog nivoa u plazmi pri kojemu je lek efikasan. Termin “ostaje manje ili više na istom nivou “ ne isključuje da može da bude manjih fluktuacija koncentracije plazme unutar nekog prihvatljivog raspona, npr. konkretno unutar 30%, unutar 20%, te osobito konkretno 10%.

Koncentracija (ili TMC278 u plazmi subjekta se generalno izražava kao masa po jedinici volumena, tipično nanogrami po mililitru (ng/ml). Zbog jednostavnosti, ova koncentracija bit će ovde nazvana “koncentracija leka u plazmi “ ili “koncentracija u plazmi”.

Koncentracije TMC278 u plazmi mogu da dosegnu relativno visoke nivoe, bez izazivanja značajnih nuspojava ali ne bi trebalo da premaše maksimalni nivo u plazmi (ili Cmax), što odgovara onom nivou u krvnoj plazmi gde TMC278 izaziva značajne nuspojave. Kako se ovde koristi, termin „značajne nuspojave“ znači da su nuspojave ispoljene u relevantnoj populaciji pacijenata do one mere da nuspojave deluju na normalno funkcionisanje pacijenta. Cmaxza TMC278 može da se odredi ekstrapolacijom testnih podataka u citološkoj analizi ili evaluacijom kliničkog ispitivanja i poželjno ne bi trebalo da premaši vrednost od 1000 ng/ml.

U nekim slučajevima može da se pojavi maleni početni pik koncentracije u plazmi kratko posle primene, posle čega nivo u plazmi postiže 'steady-state' stacionarno stanje, kao što je pre navedeno.

Parenteralne formulacije TMC278 mogu da se primene intravenskom injekcijom ili poželjno supkutanom ili intramuskularnom primenom.

Ovaj pronalazak se bazira na korišćenju parenteralnih formulacija aktivnog sastojka TMC278 i zbog toga priroda nosača koji se bira treba da udovoljava parenteralnoj primeni. Nosač može da bude tečnost i može da bude uljast ali u većini slučajeva će da bude vodenast. U ovom potonjem slučaju, nosač sadrži sterilnu vodu, premda mogu da se uključe i drugi sastojci. Nosač može da takođe sadrži ko-rastvarač, na primer neki alkohol kao što su etanol,

1

propanol, etilen glikol, propilen glikol, ili ko-rastvarač koji deluje kao polimer što su polietilen glikol (PEG) ili polietiksilirano dabrovo ulje (Cremophor<®>).

Da se poveća rastvorljivost aktivnog jedinjenja, dodatni sastojci mogu da se dodaju parenteralnim formulacijama aktivnog sastojka TMC278 koji mogu da deluju povoljno na povećanje rastvorljivosti kao što su supstance za povećanje rastvorljivosti i površinski aktivne supstance, ili sastojci u kojima su sjedinjene obe ove funkcije. Primeri takvih dodatnih sastojaka su ciklodekstirni ili ciklodekstrin derivati. Odgovarajući ciklodekstirni su α-, β-; γ-ciklodekstrini ili eteri i njihovi mešoviti eteri pri čemu je jedna ili više hidroksilnih grupa anhidridoglukoznih jedinica ciklodekstrina zamenjeno sa grupama C1-6alkil , konkretno metil, etil ili izopropil, npr. slučajno metilovani β-CD; hidroksiC1-6alkil , osobito hidroksietil, hidroksipropil ili hidroksibutil; karboksiC1-6alkil , osobito karboksimetil ili karboksietil; C1-

6alkil karbonil, konkretno acetil. Posebno treba spomenuti kao kompleksante i/ili rastvarače β-CD, slučajno metilovani β-CD, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksipropil-β-CD i (2-karboksimetoksi)propil-β-CD, te osobito 2-hidroksipropil-β-CD (2-HP-β-CD).

Ostali takvi sastojci sa osobinama površinske aktivnosti su poloksameri, koji su polioksietilen, polioksipropilen blok kopolimeri koji odgovaraju opštoj formuli HO-[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H gde x; y i z mogu da imaju različite vrednosti, koji se prodaju pod komercijalnim nazivom Pluronic<®>, npr. Pluronic<®>F108, što odgovara poloksameru 338 u kojima su prosečne vrednosti x, y i z, respektivno, 128, 54 i 128. Drugi takvi sastojci su α-tokoferil polietilen glikol sukcinati, konkretno vitamin E TGPS; polioksietilen sorbitan esteri masnih kiselina (koji se također nazivaju polisorbati), koji su dostupni pod komercijalnim imenom Tween<®>, npr. Tween<®>80; polietilen glikoli (PEG-ovi) kao što je PEG 400.

Parenteralne formulacije aktivnog sastojka TMC278 mogu dalje da sadrže agense za suspendovanje i pufere i/ili agense za podešavanje pH, te proizvoljno konzervanse i izotonična sredstva. Određeni sastojci mogu da funkcionišu kao dva ili više ovih sastojaka istovremeno, npr. mogu da se ponašaju kao konzervansa i pufer, ili kao pufer i izotonično sredstvo.

Puferi i agensi za podešavanje pH treba da se koriste u količini koja je dovoljna da se disperzija zadrži neutralnom ili vrlo slabo bazičnom (sve do pH 8.5), poželjno u rasponu pH od 7 do 7.5. Konkretni puferi su soli slabih kiselina. Puferi i agensi za podešavanje pH koji mogu da se dodaju mogu da se izaberu iz sledeće grupe: vinska kiselina, maleinska kiselina, glicin, natrijum laktat/mlečna kiselina, askorbinska kiselina, natrijum citrat/limunska kiselina, natrijum acetat/sirćetna kiselina, natrijum bikarbonat/ugljena kiselina, natrijum sukcinat/ćilibarna kiselina, natrijum benzoat/benzojeva kiselina, natrijum fosfati, tris(hidroksimetil)aminometan, natrijum bikarbonat/natrijum karbonat, amonijum hidroksid, benzensulfonska kiselina, natrijum benzoat/kiselina, dietanolamin, glukono delta lakton, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, lizin, metansulfonska kiselina, monoetanolamin, natrijum hidroksid, trometamin, glukonat, glicerat, gluratik, glutaminat, etilen diamin tetraacetat (EDTA), trietanolamin, uključujući njihove smeše.

Konzervansi, što obuhvata antimikrobne agense i antioksidanse, mogu da se odaberu iz grupe koju sačinjavaju: benzojeva kiselina, benzil alkohol, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), hlorbutol, galat, hidroksibenzoat, EDTA, fenol, hlorokrezol, metakrezol, benzetonijum hlorid, miristil-γ-pikolinijum hlorid, fenilživa acetat i timerosal. Agensi za uklanjanje radikala uključuju BHA, BHT, vitamin E i askorbil palmitat, te njihove smeše. Agensi za uklanjanje kiseonika uključuju natrijum askorbat, natrijum sulfit, L-cistein, acetilcistein, metionin, tioglicerol, aceton natrijum bisulfit, izoaskorbinsku kiselinu, hidroksipropil ciklodekstrin. Agensi za helaciju uključuju natrijum citrat, natrijum EDTA i jabučnu kiselinu.

Izotonična sredstva su, na primer, natrijum hlorid, dekstroza, saharoza, fruktoza, trehaloza, manitol, glicerin, sorbitol, ksilitol, laktoza, natrijum sulfat. Suspenzije podesno sadrže od 0 do 10% (w/v), konkretno od 0 do 6% izotoničnog sredstva. Prednost se daje tipičnim nejonskim izotoničnim agensima, konkretno glicerinu, budući da elektroliti mogu da poremete stabilnost koloida.

U nekim slučajevima, parenteralne formulacije sa TMC278 mogu da se formulišu sa nosačima ili u nosačima sa podesno kontrolisanim otpuštanjem ili produženim otpuštanjem.

Na primer, aktivni sastojak TMC278 može da se enkapsulira u malene polimerne mikrosfere koje se polako razgrađuju i otpuštaju aktivni sastojak kontrolisanom brzinom. Jedna forma mikrosfera je ona u kojima je aktivan sastojak enkapsuliran u biološki razgradivom polimeru kao što su polilaktid/poliglikolid polimeri ili kopolimeri. Druga tehnologija koja se bazira na polimeru je ReGel™ tehnologija firme MacroMed, koja koristi triblok kopolimere poli(laktid-ko-glikolida) i polietilen glikola. To su termički osetljivi i biološki razgradivi polimeri koji prelaze u gel zagrevanjem i vraćaju se u originalno stanje hlađenjem. Ovi sistemi polimeri/hidrogeli primenjuju se kao rastvori pri temperaturi primene i prelaze u nerastvorljive gelove na mestu injiciranja. Nerastvorljivi gel depo formira se neposredno posle injiciranja i ostaje na mestu tokom perioda od nekoliko sedmica. Otpuštanje leka je kontrolisano kombinacijom difuzije i razgrađivanjem polimera. Drugi tip produženog otpuštanja za dozirajuće forme koje se injiciraju baziraju se na liposomnim sistemima, koji mogu da se koriste u slučaju lipofilnih lekova ili lipofilno modifikovanih pro-lekova.

Liposomne čestice mogu da budu obložene, npr. sa polietilen glikolom da se izbegne imunološki sistem. Drugi tip produženog otpuštanja za dozirajuće forme koje se injiciraju su mikroskopske, sferne čestice koje su poznate pod imenom DepoFoam™ od SkyePharma. Ove čestice, u suštini lipidne prirode, sadrže veliki broj malenih vodenih komora u kojima se nalazi lek koji treba da se unese u organizam.

Poželjno, nosač se izabira tako da dozirajuća forma bude sa dobrom tolerancijom, sa minimalnim nuspojavama ili bez njih.

Dozirajuće forme za parenteralnu primenu TMC278, kada se primene u skladu sa ovim pronalaskom, omogućuju efikasno tretiranje HIV infekcije uz smanjenje virusnog unosa uz zadržavanje supresije virusne replikacije. Ograničeni broj primena leka i izostanak nepoželjnih nuspojava posle svake primene pozitivno deluju na komplajensa pacijenta pri terapiji. Komplajensa pacijenta može da se dodatno poboljša ako se izaberu parenteralne formulacije koje pokazuju dobru lokalnu toleranciju i lakoću primene.

Primer

Ovaj primer prikazuje istraživanje kojemu je bio cilj da se demonstrira da primena parenteralne formulacije TMC278 kao rezultat daje stabilne nivoe u krvnoj plazmi tokom produženog vremenskog perioda. Povećanjem doze TMC278 u parenteralnoj formulaciji dobiju se viši nivoi u krvnoj plazmi, na primer doza od oko 10 mg/kg očekuje se da rezultuje efikasnim nivoima u krvnoj plazmi. Primenom parenteralne formulacije intermitentno u

1

vremenskim intervalima od jednog meseca, dobiju se stabilni nivoi TMC278 u krvnoj plazmi, čime se efikasno potiskuje multiplikacija virusa.

Istraživanje je izvršeno da se prouči kinetika u plazmi i apsolutna biološka raspoloživost TMC278 i bigl psa posle jedne intramuskularne primene (IM) vodenog rastvora TMC278 30% dimetilacetamid (DMA)/50% polietilen glikol 400 (PEG400) za 2.5 mg/kg. Psi su dozirani intramuskularno.

U ovom eksperimentu korištena su dva muška bigl psa (pasa br.16924 i 16854), približne starosti 3 godine i težine između 11 i 12 kg na početku eksperimentalne faze phase. Psi su dozirani intramuskularno za 0.1 ml/kg telesne težine injiciranjem formulacije u levi (pasa br.

16924) ili desni (pasa br.16854) m. bicepsa femoris.

Jedan dan pre primene doze, TMC278 je formulisan u vodenom rastvoru 30 % (w/v) DMA/50 % (w/v) PEG400 za 25 mg/ml. Sastojci u rastvoru bili su: TMC278, DMA 30% (w/v), PEG 40050% (w/v) i apirogena voda. Sadržaj TMC278 u formulaciji proveren je pomoću LC. Koncentracija TMC278 u formulaciji bila je 25 mg/ml.

Probe krvi (4 ml on EDTA) uzete su iz jugularne vene pasa u sledećem vremenu: 0 (= pre doziranja), 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 32, 48, 72, 96, 144, 192, 240 i 312 h posle primene doze. Posle uzimanja uzorka, uzorci krvi su odmah stavljeni na led i zaštićeni od svetla. Uzorci krvi su centrifugovani na približno 1900 × g tokom 10 minuta na 5°C da se omogući separacija plazme. Odmah posle separacije, uzorci plazme su zaštićeni od svetla, stavljeni na led i spremljeni na ≤ -18°C sve do analize. Zamrznuti uzorci plazme su preneseni za bioanalizu. Budući da je TMC278 još mogao da se detektuje u uzorcima plazme 312 h posle doze, dodatni krvni uzorci oba psa sakupljeni su na dane 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 i 148. Ovi uzorci su analogno obrađeni i analizovani.

Na dan 232 posle doze, izvršena je biopsija (samo za psa br.16924) na ilijačnom limfnom čvoru (na strani gde je izvršeni injiciranje), na mišiću stražnje noge koja nije injicirana i na mišiću na onoj strani koja je injicirana posle ultrazvučnog ispitivanja. Svi uzorci tkiva su zaštićeni od svetla koliko je bilo moguće i smešteni na led. Svi uzorci su zaštićeni od svetla i spremljeni na ≤ -18°C. Najzad, dodatni uzorak krvi je sakupljen na dan 272. Ovaj uzorak je obrađen i analizovan slično kao ostali uzorci krvi.

Koncentracija TMC278 u plazmi psa određena je kvalifikovanom istraživačkom LC-MS/MS metodom posle ekstrakcije u čvrstoj fazi (SPE). Koncentracije TMC278 u plazmi određene su posle odgovarajućeg čišćenja uzorka. Uzorci (0.1 ml alikvoti plazme) su ekstrahovani korišćenjem metode ekstrakcije u čvrstoj fazi (Bond Elut Certify kolone čvrste faze, 130 mg, SPE, Varian). SPE kolone su kondicionisane sa 3 ml metanola, 3 ml vode i 1 ml 1 M sirćetne kiseline.

Posle dodavanja 3 ml sirćetne kiseline na 0.1 ml alikvote plazme, uzorci su ekstrahovani na koloni ispiranjem kolone sa 1 ml vode, 1 ml 1 M sirćetne kiseline i 3 ml metanola. Kolone su eluirane sa 3 ml rastvora metanol/NH4OH 25% (98:2, v/v). Ekstrakt je uparen do suvoga i rekonstituisan u 150 µl amonijum formijata 0.01 M (podešeno na pH 4 sa mravljom kiselinom)/metanol (50/50). 20 µl-alikvoti su uštrcani na reverzno-faznu LC-kolonu (100 × 4.6 mm ID, pakovano sa 3 µm Hypersil C18 BDS) sa protokom 800 µl/min. Smeša za eluiranje bila je amonijum formijat 0.01 M (podešeno na pH 4 sa mravljom kiselinom)/metanol (40:60, v/v). Brzina protoka prema masenom spektrometru bila je oko 100 µl/min posle cepanja. LC-MS/MS analiza izvršena je na API-3000 sistemu (Applied Biosystems), koji je povezan sa HPLC-sistemom.

Koncentracija TMC278 u uzorcima tkiva psa takođe je određena kvalifikovanom istraživačkom LC-MS/MS metodom. Uzorci tkiva bili su homogenizovani sa 10-strukim razblaživanjem u Milli-Q vodi pomoću Ultra-Turrax. Homogenati tkiva (200 µl alikvot) su ekstrahovani dodatkom 600 µl metanola (koji sadrži TMC278 i/ili R152929 i/ili metanol). Posle vorteksiranja i centrifugiranja, supernatant je prenesen u HPLC flašicu i uštrcani su 20 µl alikvoti. LC i MSMS uslovi su bili isto kao što je pre opisano. Donja granica kvantifikacije bila je 10.0 ng/g tkiva. Uzorci su zaštićeni od svetla tokom bioanalitičke analize.

Pojedinačni profili koncentracija u plazmi-vreme su podvrgnuti nekompartmentalnoj farmakokinetičkoj analizi. Određeni su vršne koncentracije u plazmi (Cmax) i odgovarajuća vršna vremena (Tmax). AUC od vremena 0 do vremena t (AUC0-t, gde je t vremenska tačka povezana sa poslednjom merljivom koncentracijom iznad limita kvantifikacije) izračunat je

1

pomoću linear/log trapezoidnog pravila: tj. linearno trapezoidno pravilo do Tmax: AUC0-Tmax= Σ [(ti+1- ti) . (Ci+ Ci+1)/2], i log trapezoidno za ostatak krive: AUCTmax- [(ti+1- ti) . (Ci-Ci+1) / In (Ci/ Ci+1)], Cii Ci+1su koncentracije u plazmi za vreme tii ti+1, respektivno.

Površina pod krivom ekstrapolirana na beskonačnost (AUC0-∞) i apsolutna biološka raspoloživost TMC278 u ovoj formulaciji ne mogu da se adekvatno izračunaju jer koncentracije u plazmi ostaju približno konstantne ili nešto povećane između 72 h i 312 h posle doziranja. Vreme poluživota izračunato je između 1 h i 24 h (t1/2, 1-24 h) ili 8 h i 24 h (t1/2,

8-24 h) te između 24 h i 72 h posle doze (t1/2,24-72 h) prema t1/2= ln(2)/k, gde k odgovara konstanti brzine u odgovarajućim rasponima vremena. Izračunate su prosečne koncentracije u plazmi (n = 2) i farmakokinetički parametri.

Pojedinačne i prosečne (n = 2) koncentracije u plazmi i/ili neki bazični farmakokinetički parametri dani su u Tabeli 1 i Tabeli 2. Nivoi u tkivu (ilijačni limfni čvor, mišić), sakupljeni na dan 232 posle doziranja, prikazani su u Tabeli 3.

Posle intramuskularne primene vodenog rastvora 30% DMA/50% PEG400 TMC278 za 2.5 mg/kg, prosečne vršne koncentracije u plazmi (Cmax) iznosile su 31.9 ng/ml. Pojedinačni vršni nivoi u plazmi dosegnuti su unutar 1 do 8 h posle doziranja. Posle Cmax, nivoi u plazmi opadali su brzo sve do 24 h posle doze, posle čega je sledio sporiji pad sve do 72 h posle doziranja sa vremenom poluživota od (t1/2, 24-72 h) 63 h. Posle 72 h posle doze, nivoi u plazmi ostali su približno konstantni ili su blago porasli do 312 h posle doze. Prosečna vrednost AUC0-312hiznosila je do 1863 ng·h/ml.

Budući da su koncentracije u plazmi ostale približno nepromenjene ili blago povećane u vremenu između 72 h i 312 h posle primene doze, dodatni uzorci krvi su uzeti na dane 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 i 148. Tokom perioda ispiranja, nivoi u plazmi ostali su približno nepromenjeni (raspon: 1.24-4.23 ng/ml). Prema tome, biopsija je izvršena na ilijačnom limfnom čvoru (na strani injekcije), na mišiću stražnje noge koja nije injicirana i na mišiću na onoj strani koja je injicirana. Biopsija je izvršena na dan 232 samo sa psom br.16924. Nivoi TMC278 u mišićima bili su ispod granice kvantifikacije (10.0 ng/g). Nivo u limfnom čvoru iznosio je do 72.6 ng/g, što je mnogo u odnosu na koncentracije u plazmi na dan 148 (tj. prosečno 1.33 ng/ml) i na dan 272 (< 1.00 ng/ml).

1

Tabela 1: Pojedinačne i prosečne (n = 2) koncentracije u plazmi (ng/ml) i neki bazični farmakokinetički paramteri TMC278 u bigl pasa posle jedne intramuskularne primene vodenog rastvora 30% DMA/50% PEG400 TMC278 za 2.5 mg/kg.

Tabela 2: Pojedinačne i prosečne (n = 2) koncentracije u plazmi (ng/ml) TMC278 u bigl pasa tokom perioda ispiranja posle jedne intramuskularne primene vodenog rastvora 30% DMA/50% PEG400 TMC278 za 2.5 mg/kg.

1

1 Tabela 3: Koncentracije u tkivu (ng/g) TMC278 u bigl pasa na dan 232 posle jedne intramuskularne primene vodenog rastvora 30% DMA/50% PEG400 TMC278 za 2.5 mg/kg.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Korišćenje parenteralne formulacije koja sadrži antivirusnu efikasnu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, te nosač, za proizvodnju medikamenta za tretiranje HIV-a, pri čemu medikament može da se primeni intermitentno supkutanom ili intramuskularnom primenom u vremenskim intervalima koji su u rasponu od dve sedmice do jedne godine.

2. Korišćenje prema zahtevu 1, naznačeno time što se medikament primenjuje u vremenskim intervalima u rasponu od dve sedmice do četiri sedmice.

3. Korišćenje prema zahtevu 1, naznačeno time što se medikament primenjuje u vremenskim intervalima u rasponu od jednog meseca do tri meseca.

4. Korišćenje prema zahtevu 1, naznačeno time što se medikament primenjuje u vremenskim intervalima od tri meseca do šest meseci.

5. Korišćenje prema zahtevu 1, naznačeno time što se medikament primenjuje jednom svake dve sedmice.

6. Korišćenje prema zahtevu 1, naznačeno time što se medikament primenjuje jednom svakog meseca.

7. Korišćenje prema zahtevu 1, naznačeno time što se medikament primenjuje jednom svaka dva meseca.

8. Korišćenje prema zahtevu 1, naznačeno time što se medikament primenjuje jednom svaka tri meseca.

9. Korišćenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je efikasna količina TMC278 u parenteralnoj formulaciji odabrana tako da se koncentracija TMC278 u krvnoj plazmi održava tokom produženog vremenskog perioda iznad nekog minimalnog nivoa u krvnoj plazmi što je najniži nivo u krvnoj plazmi koji čini HIV inhibitor efikasnim u supresiji HIV-a.

2

10. Korišćenje prema zahtevu 9, naznačeno time što se nivo u krvnoj plazmi održava na nivou koji je jednak ili veći od 20 ng/ml.

11. Korišćenje prema bilo kojem zahtevu od 1 do 8, naznačeno time što se doza TMC278 za primenu svaki puta izračunava na bazi od 0.5 mg/dan do 50 mg/dan.

12. Korišćenje prema zahtevu 11, naznačeno time što se doza TMC278 za primenu svaki puta izračunava na bazi od 1 mg/dan do 20 mg/dan, te pri čemu se medikament treba istovremeno davati sa inhibitorom HIV-a druge klase od NNRTI TMC278.

13. Korišćenje prema zahtevu 12, naznačeno time što se inhibitor HIV-a druge klase treba istovremeno davati oralnom primenom ili parenteralno.

14. Korišćenje prema zahtevu 13, naznačeno time što se doza TMC278 za primenu svaki puta izračunava na bazi od 3 mg/dan do 7 mg/dan.

15. Korišćenje prema bilo kom od zahteva 3, 4, 6, 7 ili 8, naznačeno time što je mesečna doza TMC278 u rasponu od 30 mg do 600 mg, te pri čemu se medikament treba istovremeno davati sa inhibitorom HIV-a druge klase od NNRTI TMC278.

16. Korišćenje prema zahtevu 15, naznačeno time što se inhibitor HIV-a druge klase treba istovremeno davati oralnom primenom ili parenteralno.

17. Korišćenje prema zahtevu 16, naznačeno time što je mesečna doza TMC278 u rasponu od 90 mg do 210 mg.

18. Korišćenje prema zahtevu 17, naznačeno time što mesečna doza TMC278 iznosi 150 mg.

19. Korišćenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačeno time što formulacija takođe sadrži supstancu za povećanje rastvorljivosti ili površinski aktivnu supstancu.

20. Korišćenje prema zahtevu 19, naznačeno time što je površinski aktivna supstanca odabrana između poloksamera, α-tokoferil polietilen glikol sukcinata i polietilen glikola, te pri čemu se medikament treba istovremeno davati sa inhibitorom HIV-a druge klase od NNRTI TMC278.

21. Korišćenje prema bilo kojem prethodnom zahtevu, naznačeno time što je TMC278 u formi baze.

22. Korišćenje prema bilo kojem prethodnom zahtevu, naznačeno time što je TMC278 u svojoj E-izomernoj formi.

23. Parenteralna formulacija koja sadrži antivirusnu efikasnu količinu TMC278 ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, te nosač, a koristi se za tretiranje HIV-a, pri čemu se formulacija primenjuje intermitentno supkutanom ili intramuskularnom primenom u vremenskim intervalima koji su u rasponu od dve sedmice do jedne godine.

24. Parenteralna formulacija za korišćenje prema zahtevu 23, naznačena time što se formulacija primenjuje jednom svakog meseca, jednom svaka dva mjeseca ili jednom svaka tri meseca.

25. Parenteralna formulacija za korišćenje prema zahtevima 23 ili 24, naznačena time što se doza TMC278 za primenu svaki puta izračunava na bazi od 1 mg/dan do 20 mg/dan ili se izračunava na bazi od 1 mg/dan do 10 mg/dan ili se izračunava na bazi od 3 mg/dan do 7 mg/dan, te pri čemu se medikament treba istovremeno davati sa inhibitorom HIV-a druge klase od NNRTI TMC278.

26. Parenteralna formulacija za korišćenje prema zahtevu 24, naznačena time što je mesečna doza TMC278 u rasponu od 30 mg do 600 mg ili u rasponu od 30 mg do 300 mg ili u rasponu od 90 mg do 210 mg ili iznosi 150 mg.

27. Parenteralna formulacija za upotrebu prema zahtevu 25, naznačena time što je TMC278 u formi baze, te pri čemu se inhibitor HIV-a druge klase treba istovremeno davati oralnom primenom ili parenteralno.

28. Parenteralna formulacija za upotrebu prema bilo kojem zahtevu od 23 do 27, naznačena time što se TMC278 nalazi u svojoj E-izomernoj formi.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5

2