RS51969B

RS51969B - Derivati 4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolina

Info

Publication number: RS51969B
Application number: RS20110421A
Authority: RS
Inventors: Kazutomi Kusano; Kazuki Miyazaki; Yasutaka Takase; Osamu Asano; Manabu Shirato; Hisashi Wakita; Naoto Ishii; Takao Saeki
Original assignee: Eisai R. & D. Management Co. Ltd.
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-20
Publication date: 2012-02-29
Also published as: DK1992622T3; JO2726B1; IL193322A; KR101278852B1; HRP20110604T1; BRPI0708098B8; NZ569936A; PT1992622E; SI1992622T1; RU2431632C2; JP4778550B2; TWI404709B; BRPI0708098A2; IL193322A0; HK1122025A1; CY1112554T1; RU2008137654A; KR20080094811A; MY146275A; BRPI0708098B1

Abstract

DERIVATI 4-(3-BENZOILAMINOFENIL)-6,7-DIMETOKSI-2-METILAMINOKVINAZOLINA. Jedinjenje predstavljeno formulom (I), njegova so ili hidrat:naznačeno time što R predstavlja hidroksil, C1-6 alkoksi grupu opciono supstituisanu C1-6 alkoksi grupom, ili amino grupu opciono supstituisanu C1-6 alkil grupom.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

Tehnička oblast pronalaska

Predmetni pronalazak odnosi se na nova jedinjenja, derivate 4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolina.

Pozadina pronalaska

Za lečenje svraba koji je izazvan nekom atopijskom bolešću, kao što je atopijski dermatitis, kao terapeutska sredstva koriste se anti-inflamatomi lekovi, kao što su steroidi, ili anti-histaminska sredstva, ili slični.

Međutim, steroidni lekovi teško da imaju direktno anti-pruritičko dejstvo, te je smanjenje osećaja svraba tek sekundarno dejstvo ovakvih sredstava, koje se dobija kao posledica inhibitornog dejstva na zapaljenje kože. Shodno tome, potrebno je da prođe određeni vremenski period kako bi se dobilo takvo antipruritičko dejstvo. Uz to, delotvornost antihistaminika je diskutabilna, te ne postoje studije koje jasno pokazuju da su ovakva sredstva deluju na svrab.

Svrab je tipičan simptom atopijskog dermatitisa. Uporan svrab dovodi do gubitka koncentracije ili do nesanice, te time značajno smanjuje kvalitet života (KZ). Kao što je prethodno opisano, budući da steroidni lekovi zahtevaju određeno vreme kako bi se razvilo anti-pruritičko dejstvo, te da su antihistaminici u mnogim slučajevima nedelotvorni, svrab se ipak ne kontroliše u potpunosti primenom ovih lekova. Staviše, antipruritik koji je delotvoran ne samo prema svrabu koji je posledica atopijskih bolesti, već i prema svrabu koji je rezistentan na steroidne lekove i/ili antihistaminike, još uvek nije otkriven (videti nepatentne publikacije 1 do 3).

Treba reći da je jedinjenje prema predmetnom pronalasku, koje je predstavljeno formulom (I), obuhvaćeno obimom jedinjenja prema pronalasku opisanom u patentnoj publikaciji 1.

Međutim, jedinjenje predstavljeno formulom (I) nije uopšte konkretno objavljeno u prethodno navedenoj patentnoj publikaciji br. ]. Jedinjenje opisano u patentnoj publikaciji 1, koje ima strukturu sličnu onoj predstavljenoj formulom (I), je jedinjenje koje predstavlja

sledeća strukturna formula:

Dalje, opisano je da jedinjenje prema patentnoj publikaciji 1 pokazuje inhibitornu aktivnost prema PDE4, te navedeno jedinjenje poseduje protivzapaljensku aktivnost zasnovanu na inhibitornoj aktivnosti prema PDE4. Stoga, patentna publikacija 1 opisuje daje prethodno navedeno jedinjenje delotvorno u lečenju psorijaze, na osnovu njegovog protivzapaljenskog dejstva, ali prethodno pomenuta publikacija ne opisuje niti nagoveštava da je jedinjenje opisano u publikaciji 1 delotvorno prema svrabu na koji ne deluju steroidni lekovi ili antihistaminici.

U publikaciji WO 9920280 opisana je upotreba PDE4 inhibitora u lečenju pruritisa.

[Nepatentna publikacija 1] Lancet 2003; 361: 690-694

[Nepatentna publikacija 2] Lancet 2003; 361: 151-160

[Nepatentna publikacija 3] Arch. Dermatol. 1999; 135: 1522-1525 [Patentna publikacija 1] W099/37622

Opis pronalaska

Problem koji rešava predmetni pronalazak

Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi bezbedno jedinjenje, koje je deluje na svrab izazvan nekom atopijskom bolešću, ili na svrab na koji steroidni lekovi i slični ne deluju, još od ranog stadijuma.

Način rešavanja problema

Kao rezultat intenzivnog proučavanja, pronalazači su došli do predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak, se, naime, odnosi na: (1) jedinjenje predstavljeno formulom (I), njegove soli ili hidrate gde R predstavlja hidroksil, Ci-6alkoksi grupu opciono supstituisanu Ci.6alkoksi grupom, ili amino grupu opciono supstituisanu Ci-6alkil grupom; (2) jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, kao stoje navedeno u tački (1), gde je R-C(=0)-, gde R predstavlja hidroksil, Ci-6alkoksi grupu opciono supstituisanu Ci.6alkoksi grupom, ili amino grupu opciono supstituisanu Ci-6alkil grupom, vezan u meta ili para položaju; (3) jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, kao što je navedeno u tačkama (1) ili (2), gde R predstavlja hidroksil, C1.3alkoksi grupu opciono supstituisanu Ci.3alkoksi grupom ili amino grupu opciono supstituisanu C1-3alkil grupom; (4) jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, kao što je navedeno u tačkama (1) ili (2), gde R predstavlja hidroksil, metoksi, etoksi, 1-propoksi, 2-propoksi, metoksietoksi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino ili dietilamino grupu; (5) metil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminsku kiselinu, njene soli ili njene hidrate; etil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminsku kiselinu, njene soli ili njene hidrate; N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamid, njegove soli ili hidrate; izopropil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminsku kiselinu, njene soli ili njene hidrate; izopropil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]izoftalnu kiselinu, njene soli ili njene hidrate; 2-metoksietil estar N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminske kiseline, njegove soli ili hidrate; ili 2-metoksietil estar N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]izoftalaminske kiseline, njegove soli ili hidrate; (6) metil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminsku kiselinu, njene soli ili njene hidrate; (7) etil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminsku kiselinu, njene soli ili njene hidrate; (8) N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamid, njegove soli ili hidrate; (9) izopropil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminsku kiselinu, njene soli ili njene hidrate; (10) izopropil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]izoftalnu kiselinu, njene soli ili njene hidrate; (11) 2-metoksietil estar N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metiIaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminske kiseline, njegove soli ili hidrate; ili (12) 2-metoksietil estar N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)feniI]izoftalaminske kiseline, njegove soli ili hidrate; (13) farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, prema bilo kojoj od tačaka (1) do (12) koje su prethodno nabrojane; (14) antipruritik za atopijske bolesti, koji sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, prema bilo kojoj od tačaka (1) do (12) koje su prethodno nabrojane; (15) antipruritik prema tački (14) gde je navedena atopijska bolest atopijski dermatitis; (16) antipruritik protiv svraba na koji ne deluje steroidni lek i/ili antihistaminsko sredstvo, a koji sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, prema bilo kojoj od tačaka (1) do (12) koje su prethodno nabrojane; (17) antipruritik prema bilo kojoj od tačaka (14) do (16), gde je dozni oblik spoljni preparat.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na:

(Pl) jedinjenje predstavljeno formulom (II), njegovu so ili hidrat:

gde R<p>predstavlja hidroksil, Cj.6alkoksi grupu ili amino grupu supstituisanu Ci-6alkil grupom;

(P2) jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja prema tački (Pl) koja je prethodno opisana, gde je R<p->C(=0), gde R<p>predstavlja hidroksil, Ci_6alkoksi grupu ili amino grupu supstituisanu C|-6alkil grupom, vezan u para položaju;

(P3) jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja prema tačkama (Pl) ili (P2) koje su prethodno opisane, gde R<p>predstavlja hidroksil, C1-3alkoksi grupu ili amino grupu opciono supstituisanu C1.3alkil grupom;

(P4) jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja prema tačkama (Pl) ili (P2) koje su prethodno opisane, gde R<p>predstavlja hidroksil, metoksi, etoksi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino ili dietilamino grupu;

(P5) metil N-[3 -(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminsku kiselinu, njene soli ili njene hidrate;

etil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminsku kiselinu, njene soli ili njene hidrate;

ili N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamid, njegove soli ili hidrate;

(P6) farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja prema bilo kojoj od tačaka (Pl) do (P5);

(P7) antipruritik za atopijske bolesti, koji sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, prema bilo kojoj od tačaka (Pl) do (P5) koje su prethodno nabrojane;

(P8) antipruritik prema tački (P7) gde je navedena atopijska bolest atopijski dermatitis;

(P9) antipruritik protiv svraba na koji ne deluje steroidni lek i/ili antihistaminsko sredstvo, a koje sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, prema bilo kojoj od tačaka (Pl) do (P5) koje su prethodno nabrojane;

(PIO) antipruritik prema bilo kojoj od tačaka (P7) do (P9), gde je dozni oblik spoljni preparat.

Dejstvo predmetnog pronalaska

Iz rezultata testova koji će biti opisani u tekstu koji sledi, pronađeno je da jedinjenje prema predmetnom pronalasku ima izuzetna antipruritska dejstva te da ima odlično metaboličko dejstvo. Shodno tome, jedinjenje prema predmetnom pronalasku je korisno kao antipruritsko sredstvo protiv svraba za atopijske bolesti, među ostalima, atopijski dermatitis ili svrab na koji ne deluju steroidni lekovi i-ili antihistaminici.

Kratak opis crteža

Na slici 1 prikazan je broj pojedinačnih pojava Češanja kod miševa nakon indukcije oksazolonom (primeri 1, 4 i 5).

Na slici 2, prikazani su rezultati nalaza kožnih simptoma (nakon 1 dan) kod miševa nakon indukcije oksazolonom (primeri 1, 4 i 5).

Na slici 3 prikazani su profili difrakcije X zraka dobijeni sa kristala dobijenih u primeru 22.

Na slici 4 prikazani su profili difrakcije X zraka dobijeni sa kristala dobijenih u primeru 23.

Na slici 5 prikazani su profili difrakcije X zraka dobijeni sa kristala dobijenih u primeru 24.

Na slici 6 prikazani su profili difrakcije X zraka dobijeni sa kristala dobijenih u primeru 25.

Na slici 7 prikazani su profili difrakcije X zraka dobijeni sa kristala dobijenih u primeru 26.

Na slici 8 prikazani su profili difrakcije X zraka dobijeni sa kristala dobijenih u primeru 27.

Na slici 9 prikazan je broj pojedinačnih pojava češanja kod miševa nakon indukcije oksazolonom (primeri 7, 14 i 21).

Na slici 10 prikazani su rezultati nalaza kožnih simptoma (nakon 1 dan) kod miševa nakon indukcije oksazolonom (primeri 7, 14 i 21).

Na slici 11 prikazani su rezultati nalaza kožnih simptoma (nakon 4 dana) kod miševa nakon indukcije oksazolonom (primeri 7, 14 i 21).

Na slici 12 prikazanje broj pojedinačnih pojava češanja kod miševa nakon indukcije oksazolonom (primer 20).

Na slici 13 prikazani su rezultati nalaza kožnih simptoma (nakon 1 dan) kod miševa nakon indukcije oksazolonom (primer 20).

Na slici 14 prikazani su rezultati nalaza kožnih simptoma (nakon 4 dana) kod miševa nakon indukcije oksazolonom (primer 20).

Najbolji način za izvođenje predmetnog pronalaska

Predmetni pronalazak biće detaljno opisan u tekstu koji sledi.

U predmetnom opisu, strukturne formule određenog jedinjenja mogu da ukazuju na određenu vrstu izomera, iz praktičnih razloga prikazivanja jedinjenja. Predmetni pronalazak obuhvata sve izomere koji nastaju usled strukture jedinjenja, kao što su geometrijski izomeri, optički izomeri, stereoizomeri ili tautomeri, kao i smeše izomera. Stoga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku nije ograničeno na opise formula koje su ovde date iz praktičnih razloga, već može da predstavlja bilo koji od ovakvih izomera kao i njihove smeše. Slično tome, mogu da postoje optički aktivni oblici i racemski oblici jedinjenja prema predmetnom pronalasku. U predmetnom pronalasku, takvi optički aktivni oblici i racemski oblici nisu ograničeni, i svi takvi oblici su obuhvaćeni obimom zaštite. Uz to, ujedinjenjima predmetnog pronalaska može da se javi i kristalni polimorfizam. Takav kristalni polimorfizam takođe ne podleže ograničenjima, te predmetni pronalazak može da obuhvata kako pojedinačne kristalne oblike, tako i njihove smeše. Štaviše, predmetni pronalazak takođe obuhvata amorfne oblike te jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju i anhidrate i hidrate. Dalje, predmetni pronalazak obuhvata takozvane metabolite, koji nastaju kao rezultat metabolizmain vivo(oksidacija, redukcija, hidroliza, konjugacija itd) jedinjenja (I) prema predmetnom pronalasku. Takođe, jedinjenje (takzovani prekursor leka), koje daje jedinjenje (I) prema predmetnom pronalasku kao rezultat metabolizmain vivo(oksidacija, redukcija, hidroliza, konjugacija itd) takođe je obuhvaćeno predmetnim pronalaskom.

Definicije izraza, simbola, te drugih pojmova korišćenih u predmetnoj prijavi biće detaljno opisani u tekstu koji sledi.

Izraz "Ci-6alkil grupa" u predmetnoj prijavi označava linearnu ili račvastu alkil grupu koja sadrži 1 do 6 ugljenikovih atoma. Konkretni primeri Cj-6alkil grupa mogu da obuhvataju metil, etil, 1-propil (n-propil), 2-propil (i-propil), 2-metil-l-propil (i-butil), 2-metil-2-propil (t-butil), 1-butil (n-butil), 2-butil (s-butil), 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-l-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 2,2,-dimetil- 1-propil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2-metil-3-pentil, 3-metil-3-pentil, 2,3-dimetiI-1-butil, 3,3-dimetil-l-butil, 2,2-dimetil-1- butil, 2-etil-1-butil, 3,3-dimetil-2-butil i 2,3-dimetil-2-butil.

Poželjni primeri mogu da obuhvataju C1-3alkil grupe kao što su metil, etil, 1-propil (n-propil), 2-propil (i-propil), 2-metil-l-propil (i-butil), 2-metil-2-propil (t-butil), 1-butil (n-butil), ili 2-butil (s-butil). Još poželjniji primeri mogu da obuhvataju metil i etil grupe.

Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "Ci.6alkoksi grupa" označava oksi grupu za koju se vezuje prethodno definisana "Ci-6alkil grupa". Konkretni primeri "Ci.6alkoksi grupa" mogu da obuhvataju metoksi, etoksi, 1-propoksi, 2-propoksi, 2-metil-l-propoksi, 2-metil-2-propoksi, 1-butoksi, 2-butoksi, 1-pentoksi, 2-pentiloksi, 3-pentiloksi, 2-metil-l-butoksi, 3-metil-l-butoksi, 2-metil-2-butoksi, 3-metil-2-butoksi, 2,2-dimetil-1-propoksi, 1-heksiloksi, 2-heksiloksi, 3-heksiloksi, 2-metil-1-pentoksi, 3-metil-1-pentiloksi, 4-metil-l-pentoksi, 2-metil-2- pentoksi, 3-metil-2-pentoksi, 4-metil-2-pentoksi, 2-metil-3-pentiloksi, 3-metil-3-pentiloksi, 2,3-dimetil-1-butoksi, 3,3-dimetil-1-butoksi, 2,2-dimetil-1-butoksi, 2-etil-1-butoksi, 3,3-dimetil-2-butoksi i 2,3-dimetil-2-butoksi.

Poželjni primeri mogu da obuhvataju Ci.3alkoksi grupe kao što su metoksi, etoksi, 1-propoksi i 2-propoksi. Još poželjniji primer je metoksi grupa.

Uz to, primeri "Cj.6alkoksi grupa opciono supstituisanih C1.6alkoksi grupama" ili "C1.3alkoksi grupa općino supstituisanih C1.3alkoksi grupama" u definicijama za R mogu da obuhvataju metoksimetoksi, etoksimetoksi, metoksietoksi i etoksietoksi grupe.

Primeri "amino grupa opciono supstituisanih C|.6alkil grupama" u predmetnom opisu mogu da obuhvataju amino, mono-Ci-6alkilamino grupe koje su supstituisane prethodno opisanim C|_6alkil grupama (na primer, metilamino, etilamino, t-butilamino itd) i di-C|-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino itd).

Poželjni primeri mogu da obuhvataju amino, mono-Ci.3alkilamino i di-Ci.3alkilamino grupe. Još poželjniji primeri obuhvataju amino i monometilamino grupe.

Vrsta "soli" koja se koristi u predmetnoj prijavi ne podleže nikakvim posebnim ograničenjima, sve dok gradi so sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku i dok je farmakološki prihvatljiva. Primeri takve soli mogu da obuhvataju soli neorganskih kiselina, soli organskih kiselina, soli neorganskih baza, soli organskih baza ili soli kiselih ili baznih aminokiselina.

Poželjni primeri soli neorganskih kiselina mogu da obuhvataju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, nitrate i fosfate.

Poželjni primeri soli organskih kiselina mogu da obuhvataju acetate, sukcinate, fumarate, maleate, tartarate, citrate, laktate, stearate, benzoate, metansulfonate, etansulfonate, p-toluensulfonate i benzensulfonate.

Poželjni primeri soli neorganskih baza mogu da obuhvataju: soli alkalnih metala, kao što su natrijumove ili kalijumove soli; soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumove ili magnezijumove soli; aluminijumove soli i amonijum soli. Poželjni primeri soli organskih baza mogu da obuhvataju dietilaminske soli, dietanolaminske soli, megluminske soli i N,N'-dibenziletilendiaminske soli.

Poželjne soli kiselih aminokiselina mogu da obuhvataju aspartate i glutamate. Poželjni primeri soli baznih aminokiselina mogu da obuhvataju soli arginina, lizina ili ornitina.

U predmetnoj prijavi, R-C(=0) u formuli (I) (gde R predstavlja hidroksil, C|.6alkoksi grupu opciono supstituisanuC\.(,alkoksi grupom ili amino grupu opciono supstituisanu Ci.6alkil grupom) možda da bude vezan u bilo kom supstitucionom položaju, tj. orto, meta ili para položaju u beznenskom prstenu za koji je vezan. Poželjno je da je vezan u meta ili para položaju. To znači daje poželjno jedinjenje predstavljeno formulama (I<1>) ili (I"):

[gde R ima istu definiciju kao što je prethodno opisano]. Poželjniji primeri takvog jedinjenja mogu da obuhvataju: metil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metiIaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminsku kiselinu, njene soli ili njene hidrate;

i N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamid, njegove soli ili hidrate.

Izraz "atopijska bolest" se u predmetnom opisu koristi da označi dermatitis, urtikariju (koprivnjaču), bronhijalnu astmu, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis itd.

Kada će se jedinjenje prema predmetnom pronalasku koristiti kao lek, uobičajeno je da će ono da se formuliše zajedno sa pogodnim farmaceutskim sastojcima kako bi se pripremili farmaceutski proizvodi spremni za upotrebu. Uprkos tome, ne treba isključiti upotrebu jedinjenja prema predmetnom pronalasku u obliku leka.

Navedeni farmaceutski sastojci mogu da obuhvataju ekscipijense, vezivna sredstva, lubrikante, dezintegratore, boje, supstance za modifikaciju ukusa, antioksidanse, stabilizatore, sredstva za pojačavanje apsorpcije i slična, pri čemu se sva ovakva sredstva uobičajeno koriste u lekovima. Ukoliko je poželjno, ovakva sredstva mogu da se kombinuju za upotrebu.

Ekscipijensi mogu da obuhvataju, na primer, laktozu, beli šećer u prahu, glukozu, kukuruzni škrob, manitol, sorbitol, škrob, alfa škrob, dekstrin, kristalnu celulozu, laki silicijumski anhidrid, aluminijum silikat, kalcijum silikat, magnezijum aluminometasilikat, kalcij um hidrogenfosfat i slične.

Vezivna sredstva mogu da obuhvataju, na primer, polivinilalkohol, metilcelulozu, etilcelulozu, gumu arabiku, tragakant gumu, želatin, šelak, hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, karboksimetilcelulozu natrijum, polivinilpirolidon, makrogol i slične.

Lubrikanti mogu da obuhvataju, na primer, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, talk, polietilen glikol, koloidni silicijum i slične.

Sredstva za dezintegraciju mogu da obuhvataju, na primer, kristalnu celulozu, agar, želatin, kalcijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalcijum citrat, dekstrin, pektin, niskosupstituisanu hidroksipropilcelulozu, karboksimetil celulozu, karboksimetilcelulozu kalcijum, kroskarmelozu natrijum, karboksimetil škrob, karboksimetil škrob natrijum i slične.

Boje mogu da obuhvataju gvožđe seskvioksid, žuto gvožđe seskvioksid, karmin, karamel, beta karoten, titanijum oksid, talk, riboflavin natrijum fosfat, žuti aluminijumski pigment i slične, koji su odobreni za upotrebu kao aditivi za lekove.

Sredstva za korekciju ukusa mogu da obuhvataju kakao prah, mentol, aromatične prahove, ulje mente, borneol, koru cimeta u prahu i si.

Emulgatori ili surfaktanti mogu da obuhvataju stearil trietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropionsku kiselinu, lecitin, glicerin monostearat, estar saharoze i masnih kiselina, estar glicerina i masnih kiselina i slične.

Sredstva za poboljšanje rastvaranja mogu da obuhvataju polietilen glikol, propilen glikol, benzil benzoat, etanol, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat, polisorbat 80, nikotinamid i slične.

Sredstva za suspendovanje mogu da obuhvataju, uz surfaktante, hidrofilne polimere kao što su polivinil alkohol, polivinilpirolidon, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza i hidroksipropilceluloza.

Sredstva za postizanje izotoničnog rastvora mogu da obuhvataju glukozu, natrijum hlorid, manitol, sorbitol i slična.

Puferi mogu da obuhvataju pufere fosfata, acetata, karbonata, citrata i slične.

Konzervansi mogu da obuhvataju metilparaben, propilparaben, hlorbutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu i slične.

Antioksidansi mogu da obuhvataju sulfit, askorbinsku kiselinu, alfa-tokoferol i slične. Stabilizatori mogu da obuhvataju one koji se uobičajeno koriste u pripremi lekova.

Sredstva za pojačanje apsorpije mogu da obuhvataju ona koja se obično koriste u Jekovima.

Farmaceutski proizvodi koji su prethodno opisani mogu da obuhvataju: oralna sredstva, kao što su tablete, prahovi, granule, kapsule, sirupi, trošeje i preparati za inhalaciju; preparate za spoljnu primenu, kao što su supozitorije, melemi, oftalmološki melemi, trake, oftalmološki rastvori, kapi za nos, kapi za uši, obloge i losioni; kao i injekcije. Poželjna formulacija je preparat za spoljnu upotrebu, koji deluje neposredno na zahvaćeni deo tela.

Sredstva za oralnu primenu mogu da se kombinuju sa pomoćnim sredstvima kao što je prethodno opisano, kako bi se dobili preparati. Takođe, površine ovih sredstava mogu da budu obložene, ukoliko je to potrebno.

Preparati za spoljnu primenu mogu da se kombinuju sa pomoćnim sredstvima, konkretnije sa ekscipijensima, vezivnim sredstvima, sredstvima za korekciju ukusa, emulgatorima, surfaktantima, sredstvima za poboljšanje rastvorljivosti, sredstvima za suspendovanje, sredstvima za postizanje izotoničnosti, konzervansima, antioksidansima, stabilzatorima ili sredstvima za poboljšanje apsorpcije, kako bi se dobili preparati.

Injekcije mogu da se kombinuju sa pomoćnim sredstvima, posebno emulgatorima, surfaktantima, sredstvima za poboljšanje rastvorljivosti, sredstvima za suspendovanje, sredstvima za postizanje izotoničnosti, konzervansima, antioksidansima, stabilizatorima ili sredstvima za pojačanje apsorpcije, kako bi se dobili preparati.

Doza farmaceutskog sredstva prema predmetnom pronalasku može da bude različita, u zavisnosti od intenziteta simptoma, starosti, pola, telesne mase, doznog oblika, vrste soli, različite osetljivosti na aktivno sredstvo, konkretnog oblika bolesti i si. Uopšteno posmatrano, za oralnu primenu, doza farmaceutskog sredstva prema predmetnom pronalasku kreće se između približno 30 ug i 10 g (poželjno je da to bude između 0,1 mg i 100 mg) po odraslom pacijentu dnevno. U slučaju preparata za spoljnu primenu, doza se kreće se između približno 30 jag i 20 g (poželjno je da to bude između 100 fig i 10 g) po odraslom pacijentu dnevno. Kada je reč o injekcijama, doza se kreće se između približno 30 u.g i 1 g (poželjno je da to bude između 100 p.g i 500 mg) po odraslom pacijentu dnevno. Prethodno navedene doze koriste se kao dnevne doze (primenjuju se jednom dnevno) ili podeljene u 2 do 6 doza.

Polazna jedinjenja i različiti tipovi reagenasa koji se koriste u proizvodnji jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da grade so, hidrat ili solvat. Takva polazna jedinjenja i reagensi razlikuju se u zavisnosti od polaznih materijala, upotrebljenog rastvarača i si. Vrste takvih polaznih jedinjenja i reagenasa ne podležu posebnim ograničenjima, sve dok ne inhibiraju reakciju. Rastvarač koji se koristi takođe se razlikuje u zavisnosti od početnih materijala, reagenasa i si. Podrazumeva se da vrsta rastvarača koji se koristi u ove svrhe ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok dati rastvarač ne inhibira reakciju i sve dok u određenoj meri rastvara početne supstance. Kada se jedinjenje (I) prema predmetnom pronalasku dobija u slobodnom obliku, takav slobodni oblik može da se prevede u so koju može da nagradi navedeno jedinjenje (I), ili u hidrat takvog jedinjenja, primenom uobičajenih postupaka.

Jedinjenje (I) prema predmetnom pronalasku dobija se u obliku soli ili hidrata jedinjenja (I), a takva jedinjenja mogu da se prevedu u slobodni oblik prethodno navedenog jedinjenja (I) poznatim postupcima.

Takođe, različiti izomeri (na primer, geometrijski izomeri, optički izomeri, rotacioni izomeri, stereoizomeri, tautomeri itd) jedinjenja (I) prema predmetnom pronalasku, mogu da se prečiste i izoluju uobičajenim postupcima za razdvajanje supstanci, kao što su postupci za prekristalizaciju, postupak sa dijastereomernim solima, postupak enzimskog razdvajanja, različite vrste hromatografije (npr. hromatografija na tankom sloju, hromatografiija u koloni, gasna hromatografija itd).

U tekstu koji sledi biće opisan postupak za proizvodnju jedinjenja prema predmetnom pronalasku, predstavljenog formulom (I).

Jedinjenje predstavljeno formulom (I) može da se dobije postupkom A, postupkom B ili postupkom C, u skladu sa opisom koji sledi. Dalje, jedinjenje takođe može da se dobije postupkom D, koji je opisan u publikaciji VV099/37622.

Postupak A, postupak B i postupak C biće detaljno opisani u tekstu koji sledi. Međutim, postupak proizvodnje jedinjenja prema predmetnom pronalasku nije ograničen na ove postupke.

[gde R<1>predstavlja Ci-ćalkil grupu].

Postupak A je postupak u kome se jedinjenje (A-3) ostavlja da reaguje sa jedinjenjem (B-2) koje je hlorid kiseline u inertnom rastvaraču, u prisustvu ili odsustvu baze, kako bi se dobilo jedinjenje (1-1) prema predmetnom pronalasku.

Kao jedinjenje (B-2) može da se koristi poznato jedinjenje, jedinjenje koje je komercijalno dostupno ili jedinjenje koje lako može da se dobije iz komercijalno dostupnih jedinjenja postupkom koji je u okviru uobičajenih znanja stručnjaka u ovoj oblasti. Primeri takvog jedinjenja (B-2) mogu da obuhvataju metil estar 4-hlorkarbonil benzoeve kiseline i slična jedinjenja.

Jedinjenje (B-2) može da se koristi u količini od 1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 1 do 2 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-3).

Vrsta rastvarača koji se koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok dati rastvarač u određenoj meri rastvara polazne supstance i ne inhibira reakciju u ovom koraku. Primeri rastvarača mogu da obuhvataju: aromatične ugljovodonike kao što su toluen, benzen ili ksilen; etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dimetoksietan ili dioksan; halogenovane ugljovodonike kao što su dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan ili ugljen tetrahlorid; organske baze kao što su piridin ili 2-, 3- ili 4-pikolin; vodu; i smeše ovakvih rastvarača. Poželjni primeri obuhvataju tetrahidrofuran ili piridin.

Vrsta baze koja se ovde koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok je moguće dobiti željeno jedinjenje i dok se ne dobijaju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Primeri baza mogu da obuhvataju: neorganske baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum hidrogenkarbonat ili cezijum karbonat; te organske baze kao što su piridin ili trietilamin. Poželjni primer je piridin.

Prethodno pomenute baze mogu da se koriste u količini od 1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 1 do 4 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-3).

Reakciona temperatura zavisi od rastvarača i reagenasa koji se koriste. Obično se kreće između -30°C i 180°C, a poželjno je da to bude između 0°C i 100°C.

Vreme reakcije zavisi od rastvarača koji se koristi i od reakcione temperature. Obično se kreće u opsegu od 0,5 do 200 časova, a poželjno je da to bude u opsegu od 1 do 100 časova.

[gde R<1>ima istu definiciju kao u prethodnoj reakciji a R' predstavlja Ct-6alkoksi grupu opciono supstituisanu Ci^alkoksi grupom ili amino grupu opciono supstituisanu Ci.6alkil grupom].

Postupak Bje postupak koji podrazumeva: korak 1 u kome se dobija jedinjenje koje je karboksilna kiselina (1-2) kao rezultat reakcije hidrolize estarskog jedinjenja (1-1); te korak 2 - esterifikaciju ili amidaciju navedenog jedinjenja - karboksilne kiseline (1-2), kako bi se dobilo jedinjenje (1-3) prema predmetnom pronalasku.

Korak 1: reakcija hidrolize

Jedinjenje (1-2) dobija se kao rezultat reakcije bazne hidrolize jedinjenja (1-1) u inertnom rastvaraču.

Vrsta rastvarača koji se koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok dati rastvarač u određenoj meri rastvara polazne supstance i sve dok ne inhibira reakciju u datom koraku. Primeri rastvarača mogu da obuhvataju: aromatične ugljovodonike kao što su toluen, benzen ili ksilen; etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dimetoksietan ili dioksan; alkohole kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol ili etilen glikol; vodu; te smeše ovakvih rastvarača. Poželjni primeri su metanol ili tetrahidrofuran.

Vrsta baze koja se koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok je moguće dobiti željeno jedinjenje i sve dok ne nastaju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Primeri baza mogu da obuhvataju: neorganske baze kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum hidrogenkarbonat, cezijum karbonat, ili njihovi vodeni rastvori; te organske baze, kao što su piridin ili trietilamin. Poželjni primer je vodeni rastvor natrijum hidroksida.

Prethodno pomenuta baza može da se koristi u količini od 1 do 100 puta, a poželjno je da to bude 1 do 20 puta molarni ekvivalent jedinjenja (1-1).

Reakciona temperatura zavisi od rastvarača i reagenasa koji se koristi. Obično se kreće u opsegu od -30°C do 180°C a poželjno je da to bude između 0°C i 100°C.

Vreme reakcije zavisi od rastvarača i reagenasa koji se koriste. Obično se kreće u opsegu od 0,5 do 200 časova, a poželjno je da to bude između 1 i 100 časova.

Korak 2: esterifikacija ili amidacija jedinjenja (1-2)

Jedinjenje (1-3) dobija se kao rezultat reakcije kondenzacije jedinjenja (1-2) sa odgovarajućim alkoholom ili aminom, primenom kondenzacionog sredstva, u inertnom rastvoru u prisustvu ili odsustvu baze.

Kao dati odgovarajući alkohol ili amin mogu da se koriste poznata jedinjenja, komercijalno dostupna jedinjenja, ili jedinjenja koja je jednostavno dobiti iz komercijalno dostupnih jedinjenja primenom postupaka koji su rutinski za stručnjake u ovoj oblasti. Primeri takvih jedinjenja mogu da obuhvataju metanol, etanol i metilamin.

Prethodno navedeni alkohol ili amin može da se koristi u količini od 1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 1 do 3 puta molarni ekvivalent jedinjenja (1-2).

Vrsta rastvarača koji se koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok dati rastvarač u određenoj meri rastvara polazne supstance i sve dok ne inhibira reakciju u datom koraku. Primeri rastvarača mogu da obuhvataju: aromatične ugljovodonike kao što su toluen, beznen ili ksilen; etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dimetoksietan ili dioksan; estre kao što su metil acetat, etil acetat, propil acetat ili dietil karbonat; amide kao što su formamid, dimetilformamid, dimetilacetilamind, heksametilfosfamid ili N-metilpirolidon; te smeše ovakvih rastvarača. Poželjan primer je dimetilformamid.

Vrsta kondenzacionog sredstva koje se koristi u ovom postupku ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok je moguće dobiti željeno jedinjenje i sve dok se ne stvaraju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Primeri sredstva za kondenzovanje mogu da obuhvataju: karbodiimide kao što su dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid (EDC: WSC); te sredstva za kondenzaciju na bazi fosfina, kao što su benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorfosfat (BOP) ili dietil cijanofosfonat (DEPC). Poželjni primer sredstva za kondenzaciju koje se koristi u ovom postupku je WSC.

Prethodno pomenuto sredstvo za kondenzaciju može da se koristi u količini koja odgovara od 1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 1 do 3 puta molarni ekvivalent jedinjenja (1-2).

Vrsta baze koja se koristi u ovom postupku ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok je moguće dobiti željeno jedinjenje i sve dok ne nastaju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Primeri baza mogu da obuhvataju: vodene rastvore neorganskih baza kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, kalijum hidrogenkarbonat ili cezijum karbonat; te organske baze kao što su piridin ili trietilamin. Poželjni primer je trietilamin.

Prethodno pomenuta baza može da se koristi u količini koja odgovara od 1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 1 do 3 puta molarni ekvivalent jedinjenja (1-2).

Ukoliko je poželjno, može da se koristi 4-dimetilaminopiridin ili 1-hidroksibenzotriazol kao aditiv za ubrzavanje reakcije. Prethodno pomenuti aditiv može da se koristi u količini koja odgovara od 0,1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 0,1 do 3 puta molarni ekvivalent jedinjenja (1-2).

Reakciona temperatura ne podleže posebnim ograničenjima. Obično se kreće u opsegu od -30°C do 180°C a poželjno je da to bude između 0°C i 80°C.

Vreme reakcije ne podleže posebnim ograničenjima. Obično se kreće u opsegu od 0,5 do 200 časova, a poželjno je da to bude između 1 i 100 časova.

Treba imati u vidu da ovaj korak takođe može da se izvede postupkom sa mešanim anhidridom, pomoću etil hloroformata, etil acetata i sličnih.

[gde R ima značenje kao što je prethodno definisano].

Ovaj postupak je postupak podvrgavanja jedinjenja (A-3) reakciji kondenzacije sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom (B-3) uz upotrebu sredstva za kondenzovanje, u inertnom rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze, kako bi se dobilo jedinjenje (I).

Kao dato jedinjenje (B-3) mogu da se koriste poznata jedinjenja, komercijalno dostupna jedinjenja, ili jedinjenja koja je jednostavno dobiti iz komercijalno dostupnih jedinjenja primenom postupaka koji su rutinski za stručnjake u ovoj oblasti. Primer takvog jedinjenja B-3 obuhvata monometil estar tereftalne kiseline, koji može lako da se dobije iz tereftalne kiseline.

Navedeno jedinjenje (B-3) može da se koristi u količini od 1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 1 do 3 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-3).

Prethodno pomenuti aditiv može da se koristi u količini koja odgovara od 1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 1 do 3 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-3).

Prethodno pomenuta baza može da se koristi u količini koja odgovara od 1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 1 do 3 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-3).

Ukoliko je poželjno, može da se koristi 4-dimetilaminopiridin ili 1-hidroksibenzotriazol kao aditiv za ubrzavanje reakcije. Prethodno pomenuti aditiv može da se koristi u količini koja odgovara od 0,1 do 10 puta, a poželjno je da to bude 0,1 do 3 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-3).

Reakciona temperatura zavisi od rastvarača i reagenasa koji se koriste. Obično se kreće u opsegu od -30°C do 180°C a poželjno je da to bude između 0°C i 80°C.

Vreme reakcije zavisi od rastvarača koji se koristi i od reakcione temperature. Obično se kreće u opsegu od 0,5 do 200 časova, a poželjno je da to bude između 1 i 100 časova.

Postupak dobijanja međuproizvoda

Jedinjenje (A-3) koje je međuproizvod koji se koristi u postupcima A, B i C može da se dobije postupkom opisanim u primeru 7 publikacije W099/37622. Osim tim postupkom, jedinjenje (A-3) sintetiše se i sledećim postupkom za proizvodnju međuproizvoda, na primer:

[gde E<a>nezavisno predstavlja vodonik ili Ci.6alkil grupu, ili dva E<a>zajedno grade C2-3alkilen grupu opciono supstituisanu metil grupom].

Predmetni postupak proizvodnje podrazumeva: korak 1, u kome se jedinjenje (A-l) i jedinjenje (B-l), koje deluje kao bormetalni reagens, podvrgavaju reakciji kuplovanja kao što je Suzukijeva reakcija, u inertnom rastvaraču, u prisustvu paladijuma(O) kao katalizatora, u atmosferi inertnog gasa ili bez takve atmosfere, u prisustvu ili odsustvu baze, te u prisustvu aditiva, kako bi se dobilo jedinjenje (A-2); te korak 2, u kome se hlor grupa na jedinjenju (A-2) prevodi u metilamino grupu, kako bi se dobilo jedinjenje (A-3) koje je međuproizvod prema predmetnom pronanasku.

Korak 1: reakcija kuplovanja

U ovom koraku jedinjenje (A-l) se pušta da reaguje sa jedinjenjem (B-l) u inertnom rastvaraču, u prisustvu paladijuma(O) kao katalizatora, u prisustvu baze, u prisustvu ili odsustvu aditiva, te u atmosferi inertnog gasa ili bez takve atmosfere, kako bi se dobio međuproizvod - jedinjenje (A-2).

Ovaj korak može da se izvede i prema opisima iz publikacija S. P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263., N. Mivaura, A. Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457, itd. Konkretnije, ovaj korak može da se izvede uz praćenje reakcionih uslova, operacija koje se izvode nakon reakcije, postupka za prečišćavanje itd. koji su opisani u proizvodnom primeru 1 koji sledi.

Jedinjenje (A-l) je poznato jedinjenje. Komercijalno dostupni proizvod može da se nabavi i da se koristi kao jedinjenje (A-l).

Vrsta jedinjenja (B-l) koje se koristi za kuplovanje nije posebno ograničena, sve dok je moguće dobiti željeno jedinjenje i dok ne nastaju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Primeri jedinjenja (B-l) mogu da obuhvataju 3-aminofenil bornu kiselinu i njen polusulfat, kao i njen hidrat. Poželjno je da se koristi polusulfat 3-aminofenilborne kiseline. Jedinjenje (B-l) može da se koristi u količini koja odgovara od 0,5 do 10 puta, a poželjno je da to bude 0,5 do 1,5 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-l).

Vrsta rastvarača koja se koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok dati rastvarač u određenoj meri rastvara polazne supstance i sve dok ne inhibira reakciju u navedenom koraku. Konkretni primeri rastvarača mogu da obuhvataju: amide, kao što su formamid, dimetilformamid, dimetilacetamid, heksametilfosfor triamid ili N-metilpirolidon; aromatične ugljovodonike kao što su toluen, benzen, ksilen ili mezitilen; etre kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan ili dietilen glikol dimetil etar; alkohole kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, izoamil alkohol, dietilen glikol, glicerin, oktanol, cikloheksanol ili metil celosolv (2-metoksietanol, prim. prev.) ;nitrile kao što su acetonitril ili izobutironitril; sulfokside kao što su dimetilsulfoksid ili sulfolan; estre kao što su metil acetat, etil acetat, propil acetat ili dietil karbonat; vodu i smeše ovakvih rastvarača. Poželjni primeri mogu da obuhvataju toluen, tetrahidrofuran, etil acetat, vodu i smeše ovakvih rastvarača.

Vrsta paladijum(O) katalizatora koji se koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok može da se dobije željeno jedinjenje i dok ne nastaju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Primeri paladijum(O) katalizatora mogu da obuhvataju tetrakis(trifenil-fosfin)paladijum, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, bis(dibenzilidenaceton)paladijum, bis(tri-t-butilfosfin)paladijum, paladijum crno, različite vrste paladijumovih kompleksa koje prelaze u prekursore paladijuma(O) kao što je opisano u tekstu koji sledi, te katalizator paladijuma(O) koji nastaje u reakcionom sistemu kao rezultat kombinovanja sa različitim vrstama liganada, kao što je opiano u tekstu koji sledi.

Dakle, vrste različitih kompleksa paladijuma koje postaju prekursori paladijuma(O) ne podležu nikakvim posebnim ograničenjima, sve dok je moguće dobiti željeno jedinjenje i sve dok se ne stvaraju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Konkretni primeri takvih kompleksa paladijuma mogu da obuhvataju paladijum acetat, [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum, dihlorbis-(tri-o-tolilfosfin)paladijum i dihlorbis(triscikloheksilfosfin)paladijum. Vrsta liganda ne podleže nikakvim posebnim ograničenjima, sve dok je moguće dobiti željeno jedinjenje i dok ne nastaju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Konkretni primeri ovakvih liganada mogu da obuhvataju 2,2'-bis(difenilfosifno)-l,l'-binaftil (BINAP), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosifno)ksanten (Ksantfos), tri-t-butilfosfin, tri(4-metilfenil)fosfin, tri-2-furilfosfin, 2-(di-t-butilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, tricikloheksilfosfin, 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen, di-t-butilfosfonijum tetrafluorborat i 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-iliden. Poželjan primer je tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0).

Prethodno pomenuti katalizator na bazi paladijuma(O) može da se koristi u količini od 0,01 do 5 puta, poželjno je da to bude od 0,01 do 0,1 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-l).

Vrsta baze koja se koristi u ovom postupku ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok je moguće dobiti željeno jedinjenje i sve dok ne nastaju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Primeri baza mogu da obuhvataju: neorganske baze kao što su trikalijum fosfat, trinatrijum fosfat, cezijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum hidrogenkarbonat, kalijum hidrogenkarbonat, natrijum hidrogenkarbonat, natrijum acetat, barijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalijum fluorid ili cezijum fluorid; metalne alkokside, kao što su natrijum etoksid ili natrijum t-butoksid; acetate alkalnih metala kao što su natrijum acetat i kalijum acetat; te organske baze kao što je trietilamin. Poželjna baza je natrijum karbonat.

Prethodno pomenuta baza može da se koristi u količini koja odgovara od 1 do 100 puta, a poželjno je da to bude 1 do 20 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-l).

Vrsta aditiva koja se koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok je moguće dobiti željeno jedinjenje i dok ne nastaju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Konkretni primeri aditiva mogu da obuhvataju litijum hlorid, natrijum hlorid, litijum bromid, natrijum bromid i tetrabutilamonijum bromid.

Prethodno pomenuti aditiv može da se koristi u količini koja odgovara od 1 do 100 puta, a poželjno je da to bude 1 do 10 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-l).

Reakciona temperatura ne podleže posebnim ograničenjima. Obično se kreće u opsegu od -30°C do 180°C a poželjno je da to bude između 0°C i 100°C.

Kada se reakcija izvodi u atmosferi inertnog gasa, vrsta gasa koja se za to koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok ne inhibira reakciju u ovom koraku. Konkretni primeri mogu da obuhvataju argon ili azot.

Korak 2

U ovom koraku jedinjenje (A-2) ostavlja se da reaguje sa metilaminom u inertnom rastvaraču, kako bi se dobilo jedinjenje (A-3).

Prethodno pomenuti metilamin može da se koristi u količini od 1 do 200 puta, a poželjno je da to bude 1 do 40 puta molarni ekvivalent jedinjenja (A-2).

Vrsta rastvarača koji se koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok dati rastvarač u određenoj meri rastvara polazne supstance i sve dok ne inhibira reakciju u datom koraku. Primeri rastvarača mogu da obuhvataju: aromatične ugljovodonike kao što su toluen, beznen ili ksilen; etre kao što su dietil etar, tetrahidrofuran, dimetoksietan ili dioksan; alkohole, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, t-butanol ili etilen glukol; vodu, te smeše ovakvih rastvarača. Poželjni primeri su izopropanol i tetrahidrofuran.

Postupak dodavanja metilamina koji se koristi ne podleže posebnim ograničenjima, sve dok je moguće dobijanje željenog jedinjenja i dok ne nastaju sporedni proizvodi koje je nemoguće odvojiti. Na primer, metilamin može da se doda u obliku gasa, u rastvoru, kao što je rastvor u metanolu, etanolu, tetrahidrofuranu ili vodi, ili u obliku soli kao što je hidrohlorid. Poželjno je da se metilamin dodaje u obliku rastvora metilamina.

Reakciona temperatura ne podleže posebnim ograničenjima. Obično se kreće u opsegu od -30°C do 180°C a poželjno je da to bude između 0°C i 150°C.

Vreme reakcije ne podleže posebnim ograničenjima. Obično se kreće u opsegu od 0,5 do 200 časova, a poželjno je da to bude između l i 100 časova.

U ovom koraku se obično koristi hermetički zatvoren reaktor koji je otporan na pritisak, kao što je reaktor od nerđajućeg čelika.

Kristali jedinjenja (I) prema predmetnom pronalasku mogu da se dobiju, na stabilan način, u industrijskim razmerama, tako što se prvo dobije jedinjenje (I), zatim se rastvori zagrevanjem u određenom rastvaraču, te se dobijeni rastvor hladi uz mešanje kako bi se omogućila kristalizacija ili prekristalizacija dobijenog jedinjenja.

Primeri

Jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da se dobije postupcima koji će biti predstavljeni u primerima koji slede. Ipak, ovi primeri ovde su navedeni samo u ilustrativne svrhe. Konkretni primeri, kao što su ovi opisani u tekstu koji sledi, nisu namenjeni da na bilo koji način ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska. Uz to, moguće su različite modifikacije koje su takođe obuhvaćene obimom zaštite predmetnog pronalaska.

Jedinjenja uz koja su navedene publikacije ili slične reference proizvedena su u skladu sa datim publikacijama ili drugim referencama.

Proizvodni primer 1

Sinteza 3-( 2- hlor- 6, 7- dimetoksi- kvinazolin- 4- il) fenilamina

Dvadeset pet grama 2,4-dihIor-6,7-dimetoksikvinazolina suspendovano je u 2,25 1 mešanog rastvora sledećeg sastava: toluen:tetrahidrofuran:2N rastvor natrijum karbonata = 1:1:1. U reakcionu smešu dodato je 21,5 g polusulfata 3-aminofenil borne kiseline, te je iz smeše evakuisan gas, a atmosfera u reakcionom sudu zamenjena je azotom. U reakcionu smešu dodato je 2,23 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0), nakon čega je smeša mešana na 60°C u atmosferi azota. Osamnaest časova nakon početka reakcije, 1,2 g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) dodato je u reakcionu smešu, te je mešanje nastavljeno. Trideset časova kasnije, u reakcionu smešu je dodato još l,2g tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0), te je mešanje ponovo nastavljeno. Četrdeset osam časova nakon početka reakcije, reakciona smeša je ohlađena, te prebačena u levak za razdvajanje, kako bi se izdvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj ispran je sa 300 ml vodenog rastvora soli, te je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Desikant je odvojen propuštanjem smeše kroz 250 g silika gela. Silika gel je ispran sa 1,5 1 etilacetata, te su dobijeni organski slojevi spojeni i koncentrovani do suva. Ostatak je sprašen sa 200 ml etilacetata, te je potom dobijena čvrsta supstanca odvojena ceđenjem. Čvrsta supstanca je isprana sa 100 ml dietiletra i 200 ml mešanog rastvora n-heptan:etilacetat = 1:1, te osušena uz aeraciju kako bi se dobilo 28,2 g željenog proizvoda. Prinos: 92,5%.

'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 3,86 (3H, s), 4,01 (3H, s), 5,40 (2H, br), 6,79 (IH, dd, J=l,6, 8,0 Hz), 6,93 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,02 (IH, t, J = 1,6 Hz), 7,24 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,41 (IH, s), 7,43 (IH, s).

Proizvodni primer 2

Sinteza [ 4-( 3- aminofenil)- 6, 7- dimetilkvinazolin- 2- il1metilamina

Četrnaest grama 3-(2-hlor-6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)fenilamina suspendovano je u 135 ml mešanog rastvora tetrahidrofuramizopropanol = 2:1. U reakcionu smešu dodato je 89 ml rastvora metilamina u metanolu, te je reakciona smeša mešana u zatvorenoj kiveti otpornoj na pritisak na 130°C 24 časa. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi do sobne

temperature, razblažena je sa 300 ml etilacetata a potom isprana sa 300 ml vode. Vodeni sloj estrahovan je pomoću 100 ml etilacetata, te su spojeni organski slojevi isprani sa 100 ml vodenog rastvora soli. Organski sloj je odvojen a potom osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata. Desikant je odvojen filtracijom, organski sloj je koncentrovan do suva te je dobijeni proizvod sprašen sa mešanim rastvaračem, etilacetatrtetrahidrofuran = 3:1. Dobijena čvrsta supstanca odvojena je ceđenjem, te je filtrat ispran etil acetatom i osušen uz aeraciju kako bi se dobilo 10 g željenog proizvoda. Filtrat je nanesen na kolonu sa 50g silika gela i eluiran mešanim rastvorom sledećeg sastava: etilacetat:metanol = 9:1, te je eluat koncentrovan do suva. Ostatak je sprašen sa etilacetatom te je dobijena čvrsta supstanca odvojena ceđenjem. Čvrsta supstanca je isprana dietiletrom i osušena uz aeraciju kako bi se dobilo 1,4 g željenog proizvoda. Ukupan prinos: 82,9%.

'H-NMR (CDC13) 8 (ppm): 3,12 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,80 (2H, brs), 3,82 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,30 (IH, br), 6,83 (IH, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,99 (IH, t, J = 1,6 Hz), 7,04 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,07 (IH, s), 7,15 (IH, s), 7,30 (IH, t, J=8,0 Hz).

Proizvodni primer 3

Alternativni put sinteze 3-( 2- hlor- 6, 7- dimetoksi- kvinazolin- 4- il) fenilamina

( proizvodni primer 1)

U 634 g natrijum karbonata (5,98 mola) dodato je 2,91 kg vode u atmosferi azota, nakon čega je smeša mešana do rastvaranja. U rastvor je dodato 3,0 1 tetrahidrofurana, 431 g monohidrata 3-aminofenil borne kiseline (2,78 mola), 30,4 g trifenilfosfina (0,116 mola) i 26,0 g dihlorpaladijuma (0,116 mola), tim redosledom. U smešu je dodat rastvor 2,4-dihlor-6,7-dimetoksikvinazolina (600 g, 2,32 mola) u tetrahidrofuranu (12,0 1) u kapima, u toku 2 časa, na 60°C, nakon čega je usledilo mešanje na istoj temperaturi 16 časova. U smešu je dodato 3,0 kg 5% rastvora natrijum hlorida i 12,0 1 tetrahidrofurana, tim redosledom, te je smeša mešana na 50°C 1 čas i ostavljena da se ohladi do 25°C. Smeša je proceđena kroz celit kako bi se odvojile nerastvorne supstance, te je filtrat prebačen u levak za odvajanje i organski sloj je odvojen. U odvojeni organski sloj dodato je 150 g anhidrovanog magnezijum sulfata i 60,0 g aktivnog uglja, te je smeša mešana na 50°C 1 čas i ostavljena da se ohladi do 25°C. Smeša je proceđena kroz celit kako bi se uklonile nerastvorne supstance te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodato 6,0 1 vode, smeša je mešana na su na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 730 g željenog proizvoda. Prinos: 62,1%.

Proizvodni primer 4

Alternativni put sinteze [ 4-( 3- aminofenil)- 6, 7- dimetilkvinazolin- 2- il] metilamina

( proizvodni primer 2)

Dve stotine grama sirovog 3-(2-hlor-6,7-dimetoksi-kvinazolin-4-il)fenilamina (sadržaj: 124 g, 0,394 mola) suspendovano je u mešanom rastvoru koji se sastoji od 1,2 1 tetrahidrofurana i 0,6 1 izopropanola. Smeši je dodato 1,2 1 rastvora metilamina u metanolu, te je smeša mešana u SUS autoklavu na 90°C 15 časova. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do 25°C i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodato 1,0 1 vode i 4,0 1 hloroforma, te je smeša mešana na 50°C 0,5 časova i ostavljena da se ohladi do 25°C. Smeša je proceđena kroz celit da se odvoji nerastvorni deo, te je filtrat prebačen u levak za odvajanje a organski sloj je odvojen. U odvojeni organski sloj dodato je 50,0 g bezvodnog magnezijum sulfata i 20,0 g aktivnog uglja, pa je smeša mešana na 50°C 1 čas a potom ostavljena da se ohladi do 25°C. Smeša je proceđena kroz celit da se odvoje nerastvorne materije, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodato 904 ml hloroforma, pa je smeša mešana na 50°C 1 čas a potom preko noći, nakon što je ugašen izvor toplote. Potom je smeša mešana u ledenom kupatilu 2 časa, a istaloženi kristali odvojeni su filtracijom. Sakupljeni kristali osušeni su na 50°C pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 76,3 g željenog proizvoda. Prinos: 38%.

Primer 1

Sinteza metil N- P-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil"| tereftalaminske

kiseline

U rastvor 16,8 g [4-(3-aminofenil)-6,7-dimetilkvinazolin-2-il]metilamina i 8,6 g piridina, rastvorenih u 300 ml tetrahidrofurana, dodato je 11,8 g metil estra 4-hlorkarbonilbenzoeve kiseline na sobnoj temperaturi, te je smeša mešana 24 časa. U reakcionu smešu dodato je 100 ml dimetil sulfoksida, te je smeša preraspodeljena između mešanog rastvarača, koji se sastojao od 2000 ml etil acetata i 1000 ml tetrahidrofurana, i 1000 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, te je organski sloj odvojen. Vodeni sloj je dalje estrahovan mešanim rastvaračem koji se sastojao od 500 ml etil acetata i 500 ml tetrahidrofurana. Spojeni organski slojevi su potom isprani pomoću 1000 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i 1000 ml vodenog rastvora soli, tim redosledom, te osušeni preko bezvodnog magnezijum sulfata. Desikant je uklonjen filtracijom sa 100 g kolača baznog silika gela, nakon čega je dobro ispran pomoću 2000 ml etil acetata. Spojeni eluent je koncentrovan pod sniženim prtiskom, a dobijeni sirovi proizvod je suspendovan i sprašen sa mešanim rastvaračem koji se sastojao od 100 ml tetrahidrofurana i 500 ml dietil etra. Istaloženi kristali odvojeni su filtracijom, isprani dva puta sa 100 ml dietil etra i osušeni uz aeraciju na 50°C u toku 5 časova kako bi se dobilo 13,8 g kristala naslovnog jedinjenja (prinos: 53,2%).

'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2,88 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,74 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,99 (IH, s), 7,00 (IH, brs), 7,17 (IH, s), 7,46 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,87 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,08 (4H, s), 8,20 (IH, brs), 10,61 (IH, s).

Primer 2

Sinteza hidrohlorida N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4-

il) fenilltereftalaminske kiseline

U rastvor 2,5 g metil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminske kiseline, rastvorene u mešanom rastvaraču koji se sastoji od 50 ml tetrahidrofurana i 25 ml metanola, dodato je 11,3 ml 5N rastvora natrijum hidroksida, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Reakciona smeša je zakiseljena dodavanjem 5N hlorovodonične kiseline, nakon čega je dobijena čvrsta supstanca odvojena ceđenjem, isprana sa 10 ml vode i 20 ml etra i osušena uz aeraciju kako bi se dobilo 2,5 g željenog proizvoda. Prinos: 95,3%.

'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 3,05 (3H, brs), 3,82 (311, s), 3,98 (3H, s), 7,32 (IH, s), 7,54 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,55 (IH, brs), 7,61 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (IH, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (4H, s), 8,35 (IH, brs), 10,71 (IH, s).

Primer 3

Sinteza N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenir|- N', N'-

dimetiltereftalamida

U rastvor 100 mg hidrohlorida N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminske kiseline rastvorenih u 2 ml dimetilformamida dodato je 60 mg WSC, 41 mg 1-hidroksibenztriazola, 42 ul trietilamina i 10 mg 4-dimetilaminopiridina, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. U reakcionu smešu dodato je 200 u,l rastvora dimetilamina u tetrahidrofuranu, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 15 časova. U reakcionu smešu dodato je 2 ml tetrahidrofurana, te je reakciona smeša razdvojena nakon dodatka zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je estrahovan sa 10 ml etilacetata, ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata. Anhidrovani magnezijum sulfat odvojen je filtracijom, te je organski sloj koncentrovan do suva a ostatak sprašen sa mešanim rastvaračem koji se sastoji od etilacetatam-heptana = 1:1. Dobijena čvrsta supstanca je proceđena, isprana dietil etrom i osušena uz aeraciju kako bi se dobilo 85 mg željenog proizvoda. Prinos: 87%.

'H-NMR (CD3OD) 5 (ppm): 3,01 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,11 (IH, s), 7,27 (IH, s), 7,52 (IH, ddd, J = 1,6, 1,6, 8,0 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (IH, t, J = 8,4 Hz), 7,81 (IH, ddd, J - 1,6, 2,0, 8,0 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (IH, t, J = 2,0 Hz).

Jedinjenja u primerima 4 do 10 koji slede sintetisana su postupcima sličnim onom iz primera 3, uz upotrebu jedinjenja iz primera 2 kao polazne supstance i odgovarajućeg alkohola ili amina.

Primer 4

Sinteza etil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenilltereftalaminske

kiseline

'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,99 (IH, s), 7,00 (IH, brs), 7,17 (IH, s), 7,47 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,88 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,08 (4H, s), 8,20 (IH, brs), 10,61 (IH, s). Primer 5 Sinteza N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil1- N'- metiltereftalamida

'H-NN4R (DMSO-d6) 8 (ppm): 2,81 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,90 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,99 (IH, s), 7,01 (IH, brs), 7,18 (IH, s), 7,46 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,89 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (IH, t, J= 1,6 Hz), 8,59 (IH, br), 10,53 (IH, s).

Primer 6

Sinteza propil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil] tereftalaminske

kiseline

'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,76 (2H, m), 2,90 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,01 (IH, s), 7,03 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,49 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,90 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,11 (4H, s), 8,22 (IH, brs), 10,65 (IH, s).

Primer 7

Sinteza izopropil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4-

il) fenil] tereftalaminske kiseline

'H-NMR (DMSO-d6) 6 (ppm): 1,35 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,90 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,18 (IH, m), 7,01 (IH, s), 7,03 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,49 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,09 (4H, s), 8,22 (IH, brs), 10,65 (IH, s). Primer 8 Sinteza N- r3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil]- N'- etiltereftalamida 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1,15 (3H, t, J - 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,03 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (IH, brs), 8,64 (IH, t, J - 5,6 Hz), 10,55 (IH, s). Primer 9 Sinteza N-[ 3-( 6J- dimetoksi- 2- metiIaminokvinazolin- 4- infenil1- N'- propiltereftalamida 'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,56 (2H, m), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,25 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (IH, brs), 8,62 (IH, t, J = 6,0 Hz), 10,55 (IH, s). Primer 10 Sinteza N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil]- N'- izopropiltereftalamida

'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,12 (IH, m), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (IH, brs), 8,34 (IH, d, J = 7,6 Hz), 10,55 (IH, s).

Primer 11

Sinteza metil N-[ 3-( 617- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil] izoftalne kiseline

Smeša 2,00 g (6,44 mmola) 3-(2-hlor-6,7-dimetoksikvinazolin-4-il)fenilamina, 1,75 g (9,71 mmola) monometil estra izoftalne kiseline, 2,7 ml trietilamina, 1,00 g 1-hidroksibenzotriazol hidrata i 2,00 g WSC hidrohlorida, suspendovana je u 15 ml dimetilformamida, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je izlivena u vodu i estrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko magnezijum sulfata. Nakon filtracije, ostatak dobijen destilacijom rastvarača pod sniženim pritiskom a potom prečišćen hromatografijom u koloni na silika gelu (etilacetat - heptan). Nakon toga, čvrsta supstanca istaložena iz smeše etilacetata i heksana odvojena je filtracijom i osušena uz aeraciju kako bi se dobilo 2,65 g naslovnog jedinjenja (prinos 87%).

'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,26 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,56 (IH, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (IH, s).

Primer 12

Sinteza N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil] izoftalne kiseline

U rastvor 2,49 g (5,27 mmola) jedinjenja iz primera 11, dobijenog kao što je prethodno opisano, rastvorenog u mešanom rastvaraču koji se sastoji od 40 ml tetrahidrofurana i 40 ml etanola dodato je 15 ml 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je neutralisana pomoću 15 ml 1N hlorovodonične kiseline, te joj je dodato 60 ml vode. Istaložena čvrsta supstanca je odvojena filtracijom a potom osušena u struji toplog vazduha kako bi se dobilo 3,31 g naslovnog jedinjenja.

'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,20 (IH, s), 7,48 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,69 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,15 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,23 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,56 (IH, t, J = 1,6 Hz), 10,65 (IH, s).

Jedinjenja koja slede, iz primera 13 do 19, sintetisana su pomoću postupaka sličnim onim u primeru 3, upotrebom jedinjenja iz prethodno opisanog primera 12 kao polazne supstance i odgovarajućeg alkohola ili amina.

Primer 13

Sinteza etil N- p-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- infenil] izoftalne kiseline

'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,71 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,25 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,54 (IH, t, J= 1,6 Hz), 10,67 (IH, s).

Primer 14

Sinteza propil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil] izoftalne

kiseline

'H-NMR (DMSO-dć) 8 (ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,76 (2H, qt, J = 7,2, 6,8 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,49 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,18 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,25 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,54 (IH, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (IH, s).

Primer 15

Sinteza izopropil N- f3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil] izoftalne

kiseline

'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 1,36 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,19 (IH, septet, J = 6,4 Hz), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,71 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,15 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,21 (IH. t, J = 1,6 Hz), 8,24 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,52 (IH, t,J= 1,6 Hz), 10,67 (IH, s). Primer 16 Sinteza N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil]- N'- metilizoftalamida 'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,64 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,02 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,10 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (IH, t, J - 1,6 Hz), 8,42 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,60 (IH, brq, J = 4,8 Hz), 10,58 (IH, s). Primer 17 Sinteza N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- infenil]- N'- etilizoftalamida

'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,03 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,09 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,42 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,63 (IH, brt, J = 5,4 Hz), 10,58 (IH, s).

Primer 18

Sinteza N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil|- N'- propilizoftalamida

'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 (2H, qt, J = 7,2, 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 6,4, 5,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,04 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,09 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (IH, t, J - 1,6 Hz), 8,42 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,62 (IH, brt, J = 5,4 Hz), 10,59 (IH, s).

Primer 19

Sinteza N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil"]- N'-

izopropilizoftalamida

'H-NMR (DMSO-dć) 5 (ppm): 1,19 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13 (IH, septet, J = 6,4 Hz), 7,01 (IH, s), 7,02 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,48 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,62 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,93 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,04 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,08 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,40 (IH, brd), 8,41 (IH, t,J = l,6 Hz), 10,59 (IH, s).

Primer 20

2- metoksietil estar N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazoIin- 4-

iDfeniljtereftalaminske kiseline

Smeša koja se sastoji od 55 mg (0,11 mmola) hlorida N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminske kiseline, 40 u.1 (0,51 mmola) 2-metoksietanola, 47 ul trietilamina, 17 mg 1-hidroksibenzotriazol hidrata i 35 mg WSC hidrohlorida, suspendovana je u 2 ml fimetilformamida, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je izlivena u vodu i estrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom a potom osušen preko magnezijum sulfata. Ostatak koji je dobijen filtracijom i destilacijom rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (etil acetat-heptan). Nakon toga, čvrsta supstanca koja je istaložena iz smeše etilacetat-heksan odvojena je filtracijom a potom i osušena uz aeraciju kako bi se dobilo 40 mg naslovnog jedinjenja (prinos 70%).

'H-NMR (DMSO-d6) 8 (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,01 (IH, s), 7,03 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,49 (IH, brd, J = 7,6 Hz), 7,57 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,90 (IH, brd, J = 7,6 Hz), 8,11 (4H, s), 8,12 (IH, t, J = 1,8 Hz), 10,65 (IH, s).

Primer 21

2- metoksietil estar N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4-

il) fenil] izoftalaminske kiseline

Naslovno jedinjenje dobijeno je postupkom koji je ekvivalentan postupku u primeru 3, uz upotrebu jedinjenja iz primera 12 kao polazne supstance i 2-metoksietanola.

'H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,46 (2H, m), 7,01 (IH, s), 7,03 (IH, brs), 7,19 (IH, s), 7,49 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,73 (IH, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (IH, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (IH, dt, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,22 (IH, t, J = 1,6 Hz), 8,26 (IH, dt, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,54 (IH, t,J = 1,6 Hz), 10,68 (IH, s).

Primer 22

Anhidrovani kristali 1 metil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4-

il) fenil] tereftalaminske kiseline ( primer 1)

U 75,28 mg jedinjenja dobijenog u primeru 1 dodato je 9 ml acetonitrila, smeša je zagrevana na uljanom kupatilu do rastvaranja, te ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Talog je odvojen filtracijom i osušen na 50°C preko noći kako bi se dobili kristali iz naslova.

Primer 23

Anhidrovani kristali 2 metil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4-

il) fenil] tereftalaminske kiseline ( primer 1)

U 52,93 mg jedinjenja dobijenog u primeru 1 dodato je 12 ml propanola, te je smeša zagrevana na uljanom kupatilu do rastvaranja i ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Talog je odvojen filtracijom i osušen na 50°C preko noći kako bi se dobili naslovni kristali.

Primer 24

Hidratisani kristali 1 metil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4-

iDfenilltereftalaminske kiseline ( primer 1)

U 75,71 mg jedinjenja dobijenog u primeru 1 dodato je 15 ml acetona, te je smeša zagrevana na uljanom kupatilu do rastvaranja, a zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Talog je odvojen filtracijom i osušen na 50°C preko noći kako bi se dobili naslovni kristali.

Primer 25

Hidratisani kristali 2 metil NT3-( 6. 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4-

il) fenil] tereftalaminske kiseline ( primer 1)

U 75,88 mg jedinjenja dobijenog u primeru 1 dodato je 16 ml metanola, te je smeša zagrevana na uljanom kupatilu do rastvaranja, a zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Talog je odvojen filtracijom i osušen na 50°C preko noći kako bi se dobili naslovni kristali.

Primer 26

Hidratisani kristali 3 metil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4-

il) fenil] tereftalaminske kiseline ( primer 1)

U 49,90 mg jedinjenja dobijenog u primeru 1 dodato je 12 ml tetrahidrofurana, te je smeša zagrevana na uljanom kupatilu do rastvaranja, a zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Nakon toga, u smešu je dalje dodato 10 ml vode, te je smeša ostavljena da stoji. Talog je odvojen filtracijom i osušen na 50°C preko noći kako bi se dobili naslovni kristali.

Primer 27

Amorfni metil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi- 2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil] tereftalaminske

kiseline ( primer 1)

U 36,49 mg jedinjenja dobijenog u primeru 1 dodato je 0,2 ml dimetilsulfoksida kako bi se jedinjenje rastvorilo. Nakon toga, u smešu je dalje dodato 10 ml vode, te je smeša ostavljena da stoji. Talog je odvojen filtracijom i osušen na 50°C preko noći kako bi se dobila naslovna amorfna supstanca.

Primer 28

Alternativni postupak za dobijanje anhidrovanih kristala 1 metil N-[ 3-( 6, 7- dimetoksi-2- metilaminokvinazolin- 4- il) fenil] tereftalaminske kiseline ( primer 1)

Suspenzija koja se sastoji od 10,00 g (55,51 mmola) monometil teretalata i 90 ml 1,2-dimetoksietana mešana je, dok se hladila u hladnom kupatilu na 10°C. U suspenziju je dodato 2,0 ml N,N-dimetilformamida i 6,61 g (52,75 mmola) tionil hlorida, tim redosledom. Suspenzija je mešana uz zagrevanje na 60°C do 65°C 1 čas, te ostavljena da se ohladi. Nakon toga, suspenzija je dalje mešana dok se hladila u ledenom kupatilu. Zatim je u smešu dodato 6,83 g (52,82 mmola) diizopropiletilamina u kapima. Nakon toga, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Trideset minuta nakon što je temperatura u smeši dostigla 20°C, mešanje je prekinuto. Reakciona smeša je preneta u balon od 200 ml, nakon čega je izmerena, dajući 109,49 g mešanog rastvora koji se sastojao od [monometil tereftalat hlorida/diizopropiletilamina] (sadržaj monometil tereftalat hlorida: 8,89 g) u obliku rastvora bledo smeđe boje.

Nakon toga, suspenzija koja se sastoji od 9,50 g (30,00 mmola) [4-(3-aminofenil)-6,7-dimetoksikvinazolin-2-il]metilamina i 380 ml tetrahidrofurana je mešana, uz hlađenje na 0°C. U suspenziju je dodato 80,71 g prethodno opisanog rastvora koji se sastojao od [monometil tereftalat hlorida/diizopropiletilamina] (sadržaj monometil tereftalat hlorida: 6,55 g; 33,00 mmola) u kapima u toku 1 časa. Smeša je mešana na 0°C te joj je potom dodato 380 g 5% rastvora natrijum hidrogenkarbonata u kapima. Reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje, te je dodato 190 ml etil acetata. Nakon ekstrakcije, organski sloj je odvojen i ispran sa 190 g 5% rastvora natrijum hlorida i 190 ml vode (dva puta), tim redosledom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40°C. U ostatak je dodato 143 ml metanola, te je smeša mešana uz zagrevanje na 40°C. Trideset tri minuta nakon početka mešanja, temperatura u uljanom kupatilu podešena je na 75°C. Zatim, 30 minuta nakon što je temperatura u reakcionoj smeši prešla 60°C, temperatura u uljanom kupatilu podešena je na 50°C. Kada se unutrašnja temperatura smanjila na 55°C, u kapima je dodato 143 ml 2-propanola. Nakon toga, unutrašnja temperatura polako se smanjivala do 27,3°C, a potom je smeša mešana na 20°C 17 časova. Istaloženi kristali podvrgnuti su filtracijom pod vakuumom, te je dobijeni proizvod ispran mešanim rastvorom koji se sastojao od 14,3 ml metanola i 14,3 ml 2-propanola. Dobijeni proizvod je aspiriran u vakuumskom crevu 10 minuta, kako bi se odvojila tečnost, dajući 15,72 g sirovog željenog proizvoda (u vlažnom stanju; sadržaj željenog proizvoda: 13,31 g) u obliku bledo žutih kristala (prinos: 93,9%).

Suspenzija koja se sastoji od 15,48 g sirovog željenog proizvoda (vlažne mase)

(sadržaj željenog proizvoda: 13,11 g, 27,00 mmola) i 40 ml dimetil sulfoksida mešana je uz zagrevanje na 60°C, pri čemu su se kristali rastvorili. Dobijeni rastvor podvrgnut je filtraciji zbog izbistravanja, te ispran sa 10 ml dimetil sulfoksida. Filtrat je prenesen u balon od 1000 ml sa četiri grla, koji je prethodno zagrejan u toploj oblozi na 60°C, te je ostatak ispran sa 10 ml dimetil sulfoksida. Smeša je zatim mešana uz zagrevanje na 60°C. Nakon toga, ovom rastvoru je dodato 119 ml 2-propanola u kapima i 49,3 mg kristala željenog proizvoda, kao centara kristalizacije, postavljeno je u smešu. Nakon toga, u smešu je dodato 60 ml 2-propanola u kapima. Suspenzija je mešana na 60°C 2 časa, temperatura tople obloge postavljena je na 80°C te je suspenzija stalno mešana uz zagrevanje 16,5 časova. Nakon toga, u kapima je dodato 120 ml 2-propanola, te je 3 časa kasnije dodato još 362 ml 2-propanola. Nakon toga, smeša je postepeno ohlađena do 20°C (10°C/h) a potom je mešana na istoj temperaturi. Pedeset devet i po Časova kasnije, istaloženi kristali odvojeni su ceđenjem, te su kristali isprani mešanim rastvorom koji se sastojao od 2,6 ml dimetil sulfoksida i 24 ml 2-propanola. Kristali su dalje isprani sa 40 ml 2-propanola, a potom aspirirani u vakuumskom crevu kako bi se otklonila tečnost. Dobijeni kristali su osušeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 9,84 g željenog proizvoda u obliku žutih kristala (prinos 73, 7%).

Kako bi se potvrdila dejstva jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao antipruritika, pronalazači su sproveli sledeći test.

Primer testa 1

Evaluacija jedinjenja u modelu svraba izazvanog oksazolonom

Postupak testa:

Za test su korišćene komercijalno dostupne životinje, pet nedelja stare ženke miševa soja NC/Nga (Japan SLC, Ine i CRJ, Inc.). Kako bi se aklimatizovale, ženke su prošle preliminarni period uzgoja od 7 dana. Nakon toga su u testu korišćene samo one životinje kod kojih nisu primećene nikakve promene u opštem stanju, te kod kojih je telesna masa povoljno povećana.

(1) Senzitacija i indukcija

Senzitacija je sprovedena pojedinačnom primenom acetonskog rastvora, 20 ul (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) koji je sadržao 0,5% 4-etoksimetilen-2-fenil-2-oksazolin-5-ona (u daljem tekstu skraćenim imenom nazvanog "oksazolon"; Sigma) na spoljnu stranu i leve i desne ušne školjke šestonedeljnih mišica, koje su prošle kroz period aklimatizacije.

Indukcija je sprovedena primenom 10 jal 0,3% oksazolona na spoljnu stranu leve ušne školjke svake mišice, ukupno 3 puta, u intervalima od 2 do 3 dana, od 5. dana nakon senzitacije.

(2) Merenje svraba (češanja)

U cilju objektivne evaluacije, češanje je kod svake mišice praćeno automatski, pomoću Micro Act uređaja (NeuroScience, Inc.). Magnetni deo (prečnik: 1 mm, dužina: 3 mm; NeuroScience) je ubačen u kožu zadnje leve noge svake mišice anestezirane dietil etrom (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), najkasnije do dana pre dana merenja. Neposredno nakon što je češanje indukovano primenom oksazolona, mišice su prebačene u komore (prečnik: 11 cm, visina 18 cm) sa namotajem. Nakon toga, određeno vreme je merena struja koja je indukovana pomeranjem magneta ubačenog u nogu miša. Karakteristične talase koji potiču od češanja detektovao je Micro Act uređaj, te je pojava i učestalost detektovanih oblika talasa beležena kao broj češanja.

(3) Evaluacija ispitivanih supstanci

Priprema ispitivanih supstanci: jedinjenja iz primera 1, 4, 5, 7, 14, 20 i 21 su pripremljena, tako da im je koncentracija bila 0,1 do 0,3% u odnosu na koncentraciju mešanog rastvarača (aceton :etanol = 1:1).

Kada je reč o grupama ispitivanih supstanci, uspostavljeno je sledećih 5 grupa: (1) normalna grupa - grupa u kojoj je primenjen mešani rastvarač (acetometanol = 1:1); (2) kontrolna grupa - grupa u kojoj je primenjen mešani rastvarač (acetometanol = 1:1); (3) grupa u kojoj je primenjeno jedinjenje iz primera 1; (4) grupa u kojoj je primenjeno jedinjenje iz primera 4; i (5) grupa u kojoj je primenjeno jedinjenje iz primera 5. Uz to, određeno je i sledećih 5 grupa: (1) normalna grupa - grupa u kojoj je primenjen mešani rastvarač

(aceton:etanol = 1:1); (2) kontrolna grupa - grupa u kojoj je primenjen mešani rastvarač

(acetometanol = 1:1); (3) grupa u kojoj je primenjeno jedinjenje iz primera 7; (4) grupa u kojoj je primenjeno jedinjenje iz primera 14; i (5) grupa u kojoj je primenjeno jedinjenje iz primera 21. Dalje, određene su i sledeće 3 geupe: (1) normalna grupa - grupa u kojoj je primenjen mešani rastvarač (aceton:etanol = 1:1); (2) kontrolna grupa - grupa u kojoj je primenjen mešani rastvarač (acetometanol = 1:1); (3) grupa u kojoj je primenjeno jedinjenje iz primera 20. Miševi su podeljeni u ove grupe, tako daje broj pojava češanja bio uniforman, na osnovu broja pojava češanja dobijenog u toku druge indukcije.

Evaluacija ispitivanih supstanci: deset mikrolitara ispitivane supstance (u normalnoj i kontrolnoj grupi primenjen je samo mešani rastvarač (acetometanol = 1:1)) primenjeno je 1 čas pre treće primene oksazolona. Izvršena je evaluacija ispitivanih susptanci u kojoj je kao pokazatelj korišćen broj pojava češanja dva sata nakon indukcije usled treće primene oksazolona (u normalnoj grupi primenjen je mešani rastvarač (acetometanol =1:1)). Uz to, sprovedena je još jedna evaluacija zasnovana na kožnim simptomima. Ona se zasnivala na nalazima češanja dobijenim pre treće primene oksazolona, i nakon 1 i 4 dana nakon primene, u pogledu sledećih pokazatelja: (1) abrazija i (2) krvarenje/erozija, sa 4 stadijuma ocenjivana ocenama od 0 do 3 (0: nema simptoma; 1: blagi simptomi; 2: umereni simptomi i 3: ozbiljni simptomi). Tako je ocenjivano češanje (svrab) primenom razlika u ocenama pre i nakon indukcije oksazolonom. Evaluacija je izvršena za svaki pokazatelj, te je ukupan zbir definisan kao zbir za sve pojedinačne miševe.

Rezultati testa

(1) Rezultati merenja broja pojava češanja prikazani su na slikama 1, 9 i 12 (normalna grupa: n = 11; ostale grupe: n = 17 na slici 1; sve grupe: n = 10 na slikama 9 i 12). (2) Rezultati merenja za kožne simptome prikazani su na slikama 2, 10, 11, 13 i 14.

Slike 2, 10 i 13 su grafici zasnovani na vrednostima dobijenim oduzimanjem ocene dobijene pre primene supstance od ocene dobijene 1 dan nakon primene supstance, dok su slike 11 i 14 grafici sačinjeni na osnovu vrednosti dobijenih oduzimanjem ocene dobijene pre primene supstance od ocene dobijene 4 dana nakon primene supstance (normalna grupa: n = 11; ostale grupe: n = 17 na slici 2; normalna grupa: n = 8; ostale grupe n = 9 na slikama 10 i 11; sve grupe: n = 8 na slikama 13 i 14).

Iz ovih rezultata, pronađeno je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku suzbijaju češanje, te da suzbijaju pogoršanje kožnih simptoma koji su posledica takvog češanja, čime pokazuju odlično antipruritičko dejstvo.

Primer testa 2

Eksperiment za evaluaciju induktivne moći enzima za metabolizam lekova ( CYP)

pomoću humanih hepatocita sačuvanih zamrzavanjem

Operacije u okviru testa

Humani hepatociti sačuvani zamrzavanjem (XenoTeck) brzo su otopljeni na 37°C, te su pomoću kompleta Hepatocvtes Isolation Kit (Nosan Corporation) dobijene vijabilne ćelije. Nakon što su ćelije pripremljene, razblažene su ledenom podlogom VVilliam's Medium E (10% FBS, + PSG) kako bi se dobila koncentracija od 5 x IO<5>vijabilnih ćelija/ml, ćelije su posejane na ploče sa po 48 polja sa kolagenskom podlogom (BS Biosciences) u koncentraciji od 1 x IO<5>ćelija/cm<2>i gajene u kulturi na 37°C u 5% CO224 časa. Nakon toga je podloga zamenjena Hepato-STIM podlogom (registrovano trgovačko ime: BD Biosciences) (+EFG, PSG, - FBS) nakon čega su ćelije gajene u kulturi na 37°C u 5% CO224 časa. Kao podloga za gajenje u kulturi korišćena je Hepato-STIM (+EGF, PSG, -FBS), a ćelije su inkubirane sa hranljivom podlogom koja je sadržala ispitivano jedinjenje, p-nafroflavon (u daljem tekstu označen kao: (3-NG, SIGMA) koji je korišćen kao pozitivna kontrola humanog CYP1A, ili rifampicin (u daljem tekstu Rif, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) koji je korišćen kao pozitivna kontrola za humani CYP3A4 na 37°C u 5% CO2približno 48 časova. Podloga za gajenje u kulturi koja je sadržala ispitivano jedinjenje, p-NF ili Rif menjana je svakih 24 časa. Ispitivano jedinjenje, P-NF i Rif su rastvoreni u dimetil sulfoksidu, svaki zasebno, (DMSO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a podloga za gajenje u kulturi koja je sadržala ispitivano jedinjenje (konačne koncentracije 1, 3 i 10 uM), P-NF (konačna koncentracija: 10 p.M) ili Rif (konačna koncentracija: 10 u,M) pripremljena je dodatkom ovih supstanci u podlogu Hepato-STIM (+EGF, PSG, -FBS), redom. Konačna koncentracija DMSO podešena je na 0,1%, a kao kontrola je korišćena hranljiva podloga koja je sadržala 0,1% DMSO. Nakon završetka tretmana, ćelije su isprane jedanput u PBS-u, a ukupna RNK je prečićena pomoću kompleta Total RNA Purification Kit (Applied Biosvstems). Prečišćena ukupna RNK podvrgnuta je reverznoj transkripciji pomoću reagensa za reverznu transkripciju TaqMan Reverse Transcription Reagents (Applied Biosvstems) kako bi se sintetisala cDNK, pri čemu je kao prajmer korišćen oligo dT. Reakcija je izvedena korišćenjem sistema Gene Amp PCR Svstem 9700 na 25°C 10 minuta, a potom na 48°C 60 minuta. Nakon toga, reverzna transkriptaza je deaktivirana na 95°C 10 minuta. Nivoi iRNK za CYPIA1 i GAPDH kvantitativno su određeni pomoću kompleta reagenasa SYBR Green PCR Ćore Reagents Kit (Applied Biosvstems), dok su nivoi za CYP1A2 i CYP3A4 određeni pomoću kompleta Taqman PCR Ćore Reagents Kit (Applied Biosvstems) i sistema za detekciju ABI Prism 7900 Sequence Detection Svstem (Applied Biosvstems). Sekvence prajmera i uslovi za PCR koji su korišćeni za kvantitativno određivanje svake od iRNK prikazani su u tabelama 1 i 2, redom.

Sekvence prajmera

Uslovi za PCR

Izračunavanje sposobnosti za indukciju CYP

Sposobnost ispitivanog jedinjenja za indukciju CYP1A1 izračunata je na sledeći način: Sposobnost ispitivanog jedinjenja da indukuje CYP1A1 (%) = {[(količina iRNK za CYP1A1 u ćelijama tretiranim ispitivanim jedinjenjem)/(količina iRNK za GAPDH u ćelijama tretiranim ispitivanim jedinjenjem)]/[(količina iRNK za CYP1A1 u kontrolnim ćelijama)/(količina iRNK za GAPDH u kontrolnim ćelijama)]-1}/{[(količina iRNK za CYP1A1 u ćelijama tretiranim pozitivnom kontrolom)/(količina iRNK za GAPDH u ćelijama tretiranim pozitivnom kontrolom)]/ [(količina iRNK za CYP1A1 u kontrolnim ćelijama)/(količina iRNK za GAPDH u kontrolnim ćelijama)]-!} x 100

Sposobnost za indukciju CYP1A2 ili CYP3A4 izračunata je na isti način.

Rezultati testa

Rezultati za jedinjenja iz primera 1, 4, 5, 7, 14, 16, 20 i 21 prikazani su u tabeli 3. Kao primer za poređenje, korišćeno je jedinjenje opisano u primeru 1 publikacije W099/37622 (4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinalozin).

Rezultati ukazuju da jedinjenja prema predmetnom pronalasku ne pokazuju sposbnost indukcije CYP, dok je u uporednom primeru primećena sposobnost indukcije CYP.

Određeni su profili difrakcije X zraka sa sprašenih kristala i amorfne supstance dobijenih u primerima 22 do 27. Ova merenja izvršena su prema postupku za merenje difrakcije X zraka sa sprašenih uzoraka opisanom u General Tests in the Japanese Pharmacopoeia, primenom sledećih uslova:

Aparatura:

Rigaku X-ray DTA System: RINT-2000 (proizvođač: Rigaku Corporation)

Postupak rada

Uzorak je samleven u agatnom prahu, a potom su uzorci uzeti sa bakarne ploče. Nakon toga, sprovedena su merenja pod sledećim uslovima:

X-zrak: CuKa zrak

Napon cevi: 40 kV

Jačina struje u cevi: 200 mA

Divergentni prorez: 1/2 deg

Prijemni prorez: 0,3 mm

Prorez za rasipanje: 1/2 deg

Brzina prolaza: 2°/min

Koraci prolaza: 0,02°

Opseg prolaza (20): 5° do 40°

Profili rasipanja X zraka na kristalima i amorfnoj supstanci dobijenoj u primerima 22 do 27 prikazani su na slikama 3 do 8. Uz to, karakteristični maksimumi uglova difrakcije (20) dati su u tabeli 4.

Industrijska primenljivost

Predmetni pronalazak obezbeđuje sredstvo koje je delotvorno prema svrabu izazvanom atopijskom bolešću ili nekim sličnim uzrokom.

Claims

1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I), njegova so ili hidrat: naznačeno timešto R predstavlja hidroksil, C|.6alkoksi grupu opciono supstituisanu C 1.6 alkoksi grupom, ili amino grupu opciono supstituisanuC\.(,alkil grupom.

2. Jedinjenje, so jedinjenja ili hidrat jedinjenja prema patentnom zahtevu 1,naznačeno timešto je R-C(=0)-, gde R predstavlja hidroksil, Ci_6alkoksi grupu opciono supstituisanu Ci.6alkoksi grupom, ili amino grupu opciono supstituisanu Ci.6alkil grupom, vezan u meta ili para položaju.

3. Jedinjenje, so jedinjenja ili hidrat jedinjenja prema patentnim zahtevima 1 ili 2,naznačeno timešto R predstavlja hidroksil, Ci-3alkoksi grupu opciono supstituisanu C1.3alkoksi grupom ili amino grupu opciono supstituisanu C1.3alkil grupom.

4. Jedinjenje, so jedinjenja ili hidrat jedinjenja prema patentnim zahtevima 1 ili 2,naznačeno timešto R predstavlja hidroksil, metoksi, etoksi, 1-propoksi, 2-propoksi, metoksietoksi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino ili dietilamino grupu.

5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1naznačeno timestoje izabrano iz grupe koja se sastoji od: metil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminske kiseline, njenih soli i njenih hidrata; etil N-[3-(6J-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminske kiseline, njenih soli i njenih hidrata; N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, njegovih soli i hidrata; izopropil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminske kiseline, njenih soli i njenih hidrata; izopropil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]izoftalne kiseline, njenih soli i njenih hidrata; 2-metoksietil estra N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminske kiseline, njegovih soli i hidrate; i 2-metoksietil estra N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]izoftalaminske kiseline, njegovih soli i hidrata.

6. Farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 5.

7. Antipruritik za atopijsku bolest, koji sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 5.

8. Antipruritik prema patentnom zahtevu 7,naznačen timešto je navedena atopijska bolest atopijski dermatitis.

9. Antipruritik za svrab na koji ne deluje steroidni lek i/ili antihistaminsko sredstvo,naznačen timešto sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje, so ili hidrat takvog jedinjenja, iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 5.

10. Antipruritik prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do9, naznačen timešto je dozni oblik spoljni preparat.

11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno timešto je metil N-[3-(6,7-dimetoksi-2-metilaminokvinazolin-4-il)fenil]tereftalaminska kiselina, njena so ili njen hidrat.