RS52580B - Dvoslojne tablete sa kontrolisanim oslobađanjem karbamazepina - Google Patents

Abstract

Farmaceutska formulacija dvoslojnih tableta, naznačena time, što sadrži kao aktivnu supstancu karbamazepin, u koncentraciji od 50-75%, koja u jednakim količinama ulazi u sastav i prvog i drugog sloja, matriks agense, i to u prvom sloju celulozu niskog viskoziteta HPMC K 100LV u koncentraciji od 2-10%, u drugom sloju celulozu visokog viskoziteta HPMC K 4M u koncentraciji od 15-25%, jedno ili više vezivnih sredstava, koja ulaze u sastav prvog i drugog sloja, u koncentraciji od 2-10% i biraju se od polivinilpirolidona, derivata celuloze, želatina, tragakanta, škrobne paste, polietilenglikola i alginata, sredstva za dopunjavanje, koja ulaze u sastav prvog i drugog sloja, izabrana od, laktoze u koncentraciji od 10-20% i kukuruznog škroba u koncentraciji od 3-8%, sredstva za raspadanje, koja se intragranularno dodaju, ulaze u sastav prvog i drugog sloja, izabrana od, natrijum-skrobglikolata u koncentraciji od 2- 5%, mikorokristalne celuloze u koncentraciji od 2-7%, škroba u koncentraciji od 3-7%, sredstvo za klizanje, koloidni silicijum dioksid, u koncentraciji od 0,1-1%, ili lubrikanse, koji ulaze u sastav prvog i drugog sloja, ekstragranularno se dodaju, u koncentraciji od 0,1-2%, izabrani od stearinske kiseline, magnezijum stearata, parafina, talka, ulja, voskova, polietilen glikola ili silikona.Prijava sadrži još 4 patentna zahteva.

Description

1.Oblast tehnike

Pronalazak pripada oblasti farmaceutske tehnologije, tačnije oblasti izrade farmaceutskog preparata u obliku tableta za humanu medicinu. Prema Međunarodnoj klasifikaciji patenata pronalazak pripada klasi A 61 K.

2.Tehnički problem

Ovim pronalaskom se štiti novi farmaceutski oblik, dvoslojne tablete, sa karbamazepinom kao aktivnom komponentom. Specifičnost formulacije je u malriks sistemu koga čine derivati celuloze različitog viskoziteta i ostale pomoćne materije koje obezbeđuju kontrolisano oslobađanje karbamazepina u toku 8 sati, uz održavanje određenog nivoa aktivne supstance u plazmi.

U toku prvog sata oslobodi se oko 50% aktivne supstance, a ostatak se oslobađa postepeno u narednih 7 sati, što je potvrđeno sprovedenom kliničkom studijom. Ovakav profil oslobađanja postignut je primenom savremenog postupka za izradu dvoslojnih tableta, kod kojih jedan sloj sadrži derivate celuloze niskog viskoziteta, a drugi pažljivo odabrane derivate celuloze visokog viskoziteia.

3. Stanje tehnike

Preparati sa karbamazepinom, antikonvulzivom sa psihotropnim dejstvom, naročito su efikasni u kontroli fokalnih i toničko-kloničkih generalizovanih napada. Mehanizam njegovog dejstva nije u potpunosti razjašnjen. U neuralgijama trigeminusa i glosofaringeusa ispoljava analgetički efekat.

U patentu US 6,572,889 opisan je čvrsti dozirani oblik koji sadrži karbamazepin kao aktivnu supstancu, reološki modifikovane kopolimere na bazi akrilne ili maleinske kiseline, umreženi agens (alil etar saharoze ili pentaeritrola, polialkoholi, divinilglikol, dialilftalat, divinil benzen, alilmetakiilat, etilenglikol dimetilakrilat, dialil fumarat, dialil maleat, ricinusovo ulje, poliole ili njihove kombinacije), površinski aktivnu supstancu (natrijum lauril sulfat, kalijum ili magnezijum n-dodecil sulfat) i ostale pomoćne materije (mikrokristalna celuloza, dikalcijum fosfat, laktoza monohidrat, trikalcijum fosfat, laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, škrob, derivati celuloze ili magnezijum stearat). Kao dozirani oblik predlažu se kapsule i tablete izrađene postupcima direktne kompresije ili vlažne granulacije.

U PCT prijavi sa objavom broj WO 03/075830 opisane su tablete sa kontrolisanim oslobađanjem karbamazepina koje sadrže hidrofobni polimer (derivati celuloze kao što su etilceluloza, celuloza acetat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat propionat ili njihove mešavine), hidrofilni polimer iz grupe vinil pirolidona i pomoćne supstance.

U patentu US 6,162,466 opisane su tablete sa usporenim oslobađanjem karbamazepina čije su čestice obložene hidrofilnim omotačem u čiji sastav ulaze metakrilni polimeri Eudragit RS, RL vodene disperzije Eudragit RS30D, RL30D ili njihove mešavine i barem jedna pomoćna supstanca (škrob, preželatinizirani škrob, kroskarameloza natrijum i natrijum škrob glikolat). Cestice karbamazepina se oblažu disperzijom polimera, pri čemu se dobijaju obložene granule koje se mešaju sa sredstvom za raspadanje, sredstvom za dopunjavanje i lubrikansom i komprimuju u tablete.

Prema pronalasku u patentu GB 2,193,632 kompanije Ciba-Geigy, terapijski sistem za kontrolisano oslobađanje karbamazepina sadrži jezgro obloženo semipenneabilnom oblogom. Jezgro se sastoji od finih čestica karbamazepina. zaštitnog koloida koji sprečava rast kristala u prisustvu vode, bubrećeg hidrofilnog polimera (vinilpirolidon, vinilacetat i homopolimer etilen oksida) i u vodi rastvorljivu komponentu (natrijum ili kalijum hlorid, glukozu ili manitol) koja indukuje proces osmoze kroz barijeru.

Ketzhendler i saradnici u patentu US 5,980,942 navode erodibilnu matriks tabletu sa produženim oslobađanjem karbamazepina koja sadrži aktivnu supstancu, hidrofilni polimeri iz grupe derivata celuloze viskoziteta između 5 i 100.000 cps i hidrofobnu komponentu. U sastav formulacije ulaze još i aditivi iz grupe proteina, polisaharida, hidrofilnih derivata poliakrilamida i metakrilne kiseline. Posle per os primene pomenutog sistema, a u kontaktu sa digestivnim tečnostima formulacija erodira oslobađajući karbamazepin kinetikom nultog reda.

Erodibilni dozirani oblik karbamazepina koji sadrži najmanje jedan biokompatibilan hidrofilni polimer iz grupe polialkil oksida, celuloznih polimera, polimera akrilne i metakrilne kiseline i njihove mešavine opisan je u patentoj prijavi US 20030091630. Čestice lekovite supstance oblažu se enterosolventnom oblogom koja sadrži hidrofilni polimer, a dobijene granule se komprimuju u tablete ili pune u kapsule.

Park i saradnici u patentoj prijavi US 20030180362 opisuju sistem sa kontrolisanim i ciljanim oslobađanjem karbamazepina koji se sastoji od unutrašnjeg matriksa obloženog film oblogom ili slojem koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog principa i primenjuju se jednom ili dva puta dnevno. Granule, veličine od 0,1 - 1 mm, sastoje se od aktivne supstance i nosača. U zavisnosti od rastvorljivosti lekovite supstance nosači mogu biti hidrofobne supstance kao što su masne kiseline i njihovi estri, alkoholi, gliceridi, voskovi ukoliko je rastvorljivost lekovite supstance veća od 1 mg/ml ili hidrofilne supstance kao polialkilglikol, karboksivinil hidrofilni polimer ili njihove mešavine ukoliko je rastvorljivost manja od 1 mg/ml. Unutrašnji matriks je okružen bubrećim erodibilnim polimerom (hidrofobni polimeri-etilceluloza, šelak, kopolimeri metakrilne kiseline, hidrofilni polimeri-hidroksialkilceluloza i hidroksipropilalkilceluloza, pH zavisni polimeri-hidroksialkilceluloza ftalat, hidroksialkilmetilceluloza ftalat, celuloza acetil ftalat, anjonski kopolimeri metakrilne kiseline). Sloj koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje može biti sastavljen od hidrofobnog, hidrofilnog, pH-zavisnog polimera ili njihove mešavine. Oslobađanje se odvija prema kinetici nultog reda.

U patentoj prijavi US 20030180357 date su sublingvalne tablete koje se sastoje od aktivne supstance među kojima je i karbamazepin, sredstva za dopunjavanje (laktoza i/ili škrob), sredstva za vezivanje, raspadanje, kvašenje i ostale koje se najčešće primenjuju. Za oblaganje i postizanje kontrolisanog oslobađanja koriste se različite vrste guma.

Inovacija opisana u patentoj prijavi US 20030050620 obuhvata granule, pelete ili tablete kao sisteme sa kontrolisanim oslobađanjem različitih lekovitih supstanci. Među brojnim aktivnim supstancama pominje se i karbamazepin. Membrana kroz koju se obavlja transport i koja kontroliše oslobađanje može biti od celuloznih estara. etara, polietilen oksida, dekstrana, želatine, hidroksipropilmetil celuloze. Oslobađanje se može odvijati prema kinetici nultog, prvog ili pseudoprvog reda.

Formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem karbamazepina za jednodnevnu primenu opisana je u patentoj prijavi US 20030175341. Kontrolisano oslobađanje postiže se primenom polimera na bazi celuloze (HPMC, HEC, NaCMC ili njihovim mešavinama). Kao dozirani oblik navedene su

tablete izrađene postupkom vlažne granulacije ili kapsule.

4. Suština pronalaska

Ovim pronalaskom se štiti novi farmaceutski oblik, dvoslojne tablete, sa karbamazepinom kao aktivnom komponentom. Specifičnost formulacije je u matriks sistemu koga čine derivati celuloze različitog viskoziteta i ostale pomoćne materije koje obezbeđuju kontrolisano oslobađanje karbamazepina u toku 8 sati, što ima za posledicu održavanje određenog nivoa aktivne supstance u plazmi.

U toku prvog sata oslobodi se oko 50% aktivne supstance, a ostatak se oslobađa postepeno u narednih 7 sati (Tabela 1.), što je potvrđeno sprovedenom kliničkom studijom. Ovakav profil oslobađanja postignut je primenom savremenog postupka za izradu dvoslojnih tableta, kod kojih jedan sloj sadrži derivate celuloze niskog viskoziteta, a drugi pažljivo odabrane derivate celuloze visokog viskoziteta.

Fizičko-hemijska svojstva aktivne supstance imaju značajan uticaj na brzinu oslobađanja aktivne supstance iz određenog doziranog oblika. Postoji direktna zavisnost između površine čestice u kontaktu sa medij umom za rastvaranje i brzine rastvaranja. Kako se površina povećava sa smanjenjem veličine čestica, brže rastvaranje se može očekivati kada su čestice sitnije, posebno kada se radi o teško rastvorljivim lekovitim supstancama. Prema našem rešenju veličina čestica za izradu dvoslojnih tableta je do 200 um sa zastupljenošću 95%. Sadržaj karbamazepina u formulaciji je od 50-75%, a jednake količine ulaze u sastav prvog i drugog sloja.

Mnoge faze u postupku izrade tableta mogu uticati na oslobađanje i brzinu rastvaranja aktivne supstance. Postupak granulacije, vlaga granulata, sila kompresije koja se primenjuje u toku tabletiranja. mogu menjati osobine finalnog proizvoda. Farmaceutsko-tehnološke osobine tableta kao što su čvrstina i vreme raspadanja, pored ostalih, zavisiće od ponašanja materijala u toku tabletiranja pri gore navedenim fazama. Istraživanja su pokazala da postupak vlažne granulacije može pozitivno uticati na brzinu rastvaranja teško rastvorljive aktivne supstance u smislu njenog potenciranja i zato je on odabran za izradu tableta. Kao rastvarač korišćena je prečišćena voda, čija primena ne samo da pojeftinjuje proizvod već je i ekološki najpogodnija. U okviru postupka vlažne granulacije izmešane praškaste supstance se prethodno granulišu dodatkom sredstava za vezivanje. Sušenje granulata se sprovodi u fluidnoj sušnici.

U okviru našeg tehničkog rešenja razvijene su dvoslojne tablete u kojima karbamazepin ulazi u sastav i prvog i drugog sloja.

Većina supstanci u obliku praška nema dovoljno dobru protočnost ni kompresibilnost neophodnu za dobijanje kvalitetnog doziranog oblika bez prethodne obrade, odnosno granulacije. Dodatkom neke tečnosti za granulaciju ili rastvora vezivne materije (adhezivne, lepljive) smeši praška i prevođenjem u granulat, eliminišu se pomenute teškoće.

Jedno ili više vezivnih sredstava može biti korišćeno u formulaciji u koncentracijama od 2 - 10%, a ulazi u sastav kako prvog, tako i drugog sloja. Primeri vezivnih sredstava pogodnih za upotrebu u formulaciji prema pronalasku podrazumevaju polivinilpirolidone, želatin, tragakante, sirup glukoze, škrob, derivate celuloze, polietilen glikole molekulske mase od 1000-5000.

Kod formulisanja dvoslojnih tableta posebna pažnja posvećena je mehaničkom povezivanju dva sloja u ciju smanjenja mogućnosti njihovog razdvajanja u predviđenom roku važnosti preparata. U okviru našeg pronalaska problem je rešen komprimovanjem prvog sloja pri minimalnoj vrednosti sile kompresije. Na ovaj način, prilikom komprimovanja drugog sloja, i primenom većeg kompresionog pritiska uspostavljaju se jače mehaničke sile među slojevima čime se smanjuje tendencija njihovog kasnijeg razdvajanja.

Sredstva za dopunjavanje treba da poboljšaju protočne i vezivne osobine smeše praškova. Laktoza se danas najviše upotrebljava u te svrhe. U okviru našeg tehnološkog rešenja laktoza ulazi u sastav prvog sloja u koncentraciji od 10 - 20%. Kako bi se sprečila tendencija očvršćavanja tableta tokom stajanja, što se negativno odražava na raspadljivost, laktoza je kobinovana sa kukuruznim škrobom u koncentraciji od 3 - 8%.

Svrha sredstva za raspadanje je da omogući da se aktivna supstanca posle aplikacije oslobodi iz

tablete, što je preduslov za resorpciju ili lokalno delovanje. Ono mora da se suprotstavi dejstvu upotrebljenog sredstva za vezivanje u tableti i fizičkim silama kompresije koje su bile potrebne za formiranje tablete. Postoje dve osnovne metode dodavanja sredstva za raspadanje u granulat: ekstragranularno i intragranularno. Intragranularno dodavanje koje je primenjeno u našem slučaju treba da omogući raspadanje granula na fine, sitne čestice praška. Molekularna struktura sredstva za raspadanje takođe utiče na proces raspadanja tablete. Predstavnik super sredstva za raspadanje je natrijum-skrobglikolat koji se dobija unakrsnim vezivanjem i karboksilacijom komprimovanog škroba, a ulazi u sastav prvog sloja u koncentraciji od 2 - 5% i zahvaljujući izraženom kapilarnom efektu i bubrenju još više potencira raspadanje tableta. Istovremeno se primenjuje i mikrokristalna celuloza, u koncentraciji od 2 - 7%, koja ubrzano može da primi vodu zahvaljujući kapilarnom delovanju. Njen sinergistički efekat sa kukuruznim škrobom iskorišćen je u okviru prvog sloja gde je primenjena u koncentraciji od 2 - 7%, a škrob u koncentraciji od 3 - 7%.

Matriks tablete su komprimovani dozirani oblici sastavljeni od aktivne supstance, matriks agensa i drugih pomoćnih supstanci. Primenom u vodi rastvorljivih celuloza kao polimera koji kontrolišu oslobađanje aktivnog principa relativno lako se formulišu. Da bi se postiglo kontrolisano oslobađanje potrebno je da dođe do kvašenja polimera, njegove hidratacije i rastvaranja. Prodirući u tabletu, voda izaziva stvaranje gustog gel sloja. Mehanizam oslobađanja, rastvorljivih aktivnih supstancije difuzija kroz gel sloj, a u slučaju teško rastvorljivih supstanci. prvo dolazi do erozije površine tablete, a zatim do difuzije aktivnog principa. Postoje izvesne razlike u stepenu hidratacije različitih polimera, što treba uzeti u obzir prilikom formulisanja tableta. K tip hidroksipropilmetil celuloze (HPMC) preporučuje se zbog veoma brze hidratacije, a veličina čestica je takva da obezbeđuje odgovarajuće proticanje mase u toku procesa tabletiranja. Primenom celuloza većih molekulskih masa usporava se oslobađanje aktivne supstance, jer dolazi do formiranja viskoznog gela koji se sporije rastvara i kroz koji se difuzija sporije ostvaruje. U cilju postizanja modifikovanog oslobađanja u našem tehnološkom rešenju kombinovali smo HPMC različitog viskoziteta. U sastavu pvog sloja nalazi se HPMC niskog viskoziteta u koncentraciji od 2 - 10%, pa je oslobađanje aktivne supstance iz ovog sloja brzo. U sastav drugog sloja ulazi HPMC visokog viskoziteta, u koncentraciji od 15 - 25%. Ona obezbeđuje produženo oslobađanje karbamazepina. Očekivani profil oslobađanja: posle 2 sata: 50-70%, posle 4 sata: 65-85%, posle 6 sati: 75-95%, posle 8 sati: najmanje 85%.

U cilju obezbeđenja protočnosti granula odnosno prahova može se primeniti sredstvo za klizanje koloidni silicijum dioksid (0.1-1.0%), ili lubrikansi kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina, parafin, talk, biljne i životinjske masti, ulja i voskovi, PEG molekulske mase 1000-5000 ili silikoni u koncentraciji od 0.1 - 2.0%.

Upotrebom navedenih pomoćnih supstanci obezbeđene su željene mehaničke karakteristike, kratko vreme raspadanja, odnosno kontrolisano oslobađanje aktivne supstance iz tableta kao i stabilnost preparata u predviđenom roku trajanja.

Primenom kontaktne ambalaže, blister od PVC/PVDC folije namenjene proizvodima osetljivim na vlagu, znatno se smanjuje uticaj ambijentalne vlage na degradaciju karbamazepina i moguće mehaničko raslojavanje tablete i time postiže duži rok trajanja proizvoda u odnosu na blister od tvrdog PVC-a.

Pronalazak će dalje biti prikazan kroz primere, bez namere da se na njih ograniči.

PRIMER 1.

Prvi sloj

Granulat:

Drugi sloj

Granulat:

Izrada dvoslojnih tableta

I Pripremanje prvog sloja

U prečišćenoj vodi (40,00 g) se rastvori polivinilpirolidon (10,00g) tako da se dobije bistar rastvor. Izmešaju se sledeće praskaste supstance: karbamazepin (200,00g), laktoza (42,50g), mikrokristalna celuloza (1 l,00g), HPMC K 100LV (10,00g)rnatrijum škrob glikolat (8,00g) i kukuruzni škrob (15,00g), a zatim se homogena mešavina prahova pokvasi prethodno pripremljenim rastvorom za granulaciju. Aglomerisana masa se suši u fluidizacionoj sušnici, u opsegu temperatura od 20°C do 70°C, dok se ne postigne gubitak sušenjem granulata od najviše 2%. Osušeni granulat prosita se na oscilatornom granulatoru. Prositanom suvom granulatu dodaju se: talk (l,70g) i magnezij um stearat (0,80g), a zatim se homogena mešavina prahova upotrebi za komprimovanje u prvi sloj tablete, na rotacionoj mašini za

tabletiranje.

II Pripremanje drugog sloja

U prečišćenoj vodi (40.00g) se rastvori polivinilpirolidon (10,00g) tako da se dobije bistar rastvor. Izmešaju se sledeće praškaste supstance: karbamazepin (200,OOg), mikrokristalna celuloza (10,00g), HPMC K 4M (57.50g) i kukuruzni škrob (5,00g), a zatim se homogena mešavina prahova pokvasi prethodno pripremljenim rastvorom za granulaciju. Aglomerisana masa se suši u fluidizacionoj sušnici, u opsegu temperatura od 20°C do 70°C, dok se ne postigne gubitak sušenjem granulata od najviše2%.Osušeni granulat prosita se na oscilatornom granulatoru. Prositanom suvom granulatu dodaju se: talk (l,70g) i magnezij um stearat (0,80g). Dobijena mešavina, služi za izradu drugog sloja. Tablete se komprimuju na mašini za izradu dvoslojnih tableta, sukcesivnim komprimovanjem prvog, a zatim drugog sloja. Tablete su sledećih karakteristika:

Tablete se pakuju u blister od ALU/PVC i PVC/PVDC trake.

PRIMER 2.

Prvi sloj

Granulat:

Ekstragranularno dodaju se ostale pomoćne supstance:

Drugi sloj

Granulat:

Ekstragranularno dodaju se ostale pomoćne supstance:

Izrada dvoslojnih tableta

I Pripremanje prvog sloja

U prečišćenoj vodi (40,00g) se rastvori polivinilpirolidon (10,00g) tako da se dobije bistar rastvor. Izmešaju se sledeće praskaste supstance: karbamazepin (200,00g), laktoza (40,00g), mikrokristalna celuloza (13,50g), HPMC K 100LV (10,00g), natrijum škrob glikolat (10,00g) i kukuruzni škrob (13,00g), a zatim se homogena mešavina prahova pokvasi prethodno pripremljenim rastvorom za granulaciju. Aglomerisana masa se suši u fluidizacionoj sušnici, u opsegu temperatura od 20°C do 70°C, dok se ne postigne gubitak sušenjem granulata od najviše 2%. Osušeni granulat prosita se na oscilatornom granulatoru. Prositanom suvom granulatu doda se magnezijum stearat (2,50g), a zatim se homogena mešavina prahova upotrebi za komprimovanje u prvi sloj tablete, na rotacionoj mašini za

tabletiranje.

II Pripremanje drugog sloja

U prečišćenoj vodi (30,00g) se rastvori polivinilpirolidon (7,00g) tako da se dobije bistar rastvor. Izmešaju se sledeće praškasete supstance: karbamazepin (200,OOg), mikrokristalna celuloza (12,00g), HPMC K 4M (55,50g) i kukuruzni škrob (8,00g), a zatim se homogena mešavina prahova pokvasi prethodno pripremljenim rastvorom za granulaciju. Aglomerisana masa se suši u fluidizacionoj sušnici, u opsegu temperatura od 20°C do 70°C, dok se ne postigne gubitak sušenjem granulata od najviše 2%. Osušeni granulat prosita se na oscilatornom granulatoru. Prositanom suvom granulatu doda se magnezijum stearat (2,50g). Dobijena mešavina, služi za izradu drugog sloja. Tablete se komprimuju na mašini za izradu dvoslojnih tableta, sukcesivnim komprimovanjem prvog, a zatim drugog sloja. Tablete su sledećih karakteristika:

Claims (4)

1. Farmaceutska formulacija dvoslojnih tableta, naznačena time, što sadrži kao aktivnu supstancu karbamazepin, u koncentraciji od 50-75%, koja u jednakim količinama ulazi u sastav i prvog i drugog sloja, matriks agense, i to u prvom sloju celulozu niskog viskoziteta HPMC K 100LV u koncentraciji od 2-10%, u drugom sloju celulozu visokog viskoziteta HPMC K 4M u koncentraciji od 15-25%, jedno ili više vezivnih sredstava, koja ulaze u sastav prvog i drugog sloja, u koncentraciji od 2-10% i biraju se od polivinilpirolidona, derivata celuloze, želatina, tragakanta, škrobne paste, polietilenglikola i alginata, sredstva za dopunjavanje, koja ulaze u sastav prvog i drugog sloja, izabrana od, laktoze u koncentraciji od 10-20% i kukuruznog škroba u koncentraciji od 3-8%. sredstva za raspadanje, koja se intragranularno dodaju, ulaze u sastav prvog i drugog sloja, izabrana od, natrijum-skrobglikolata u koncentraciji od 2-5%, mikorokristalne celuloze u koncentraciji od 2-7%. škroba u koncentraciji od 3-7%, sredstvo za klizanje, koloidni silicijum dioksid, u koncentraciji od 0,1-1%, ili lubrikanse, koji ulaze u sastav prvog i drugog sloja, ekstragranularno se dodaju, u koncentraciji od 0,1-2%. izabrani od stearinske kiseline, magnezijum stearata. parafina, talka, ulja, voskova, polietilen glikola ili silikona.

2. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži čestice karbamazepina do 200 um, sa zastupljenošću najmanje 95%.

3. Farmaceutska formulacija dvoslojnih tableta prema zahtevu 1, naznačena time, što u prvom sloju sadrži, karbamazepin u količini od 200,00mg, HPMC K 100LV 10,00mg, laktozu 42,50mg, mikrokristalnu celulozu ll,00mg, natrijum škrob glikolat 8,00mg, kukuruzni škrob 15,00mg, polivinilpirolidon 10,00mg, i ekstragranularno dodate pomoćne supstance, talk l,70mg i magnezijum stearat 0,80mg, a u drugom sloju sadrži, karbamazepin u količini od 200,00mg, HPMC K 4M 57,50mg, mikrokristalnu celulozu 10,00mg, kukuruzni škrob 5,00mg, polivinilpirolidon 10,00mg i ekstragranularno dodate pomoćne supstance, talk l,70mg i magnezijum stearat 0,80mg.

4. Postupak izrade farmaceutske formulacije dvoslojnih tableta prema zahtevima 1-3,naznačen time,što se tablete komprimuju na mašini za izradu dvoslojnih tableta, sukcesivnim komprimovanjem prvog, a zatim drugog sloja, koji se dobijaju procesom vlažne granulacije, u kojoj se kao rastvarač koristi prečišćena voda za rastvaranje vezivnih sredstava, i tim rastvorom se aglomeriše: a. u prvom sloju, praškasta mešavina sastavljena od karbamazepina, celuloze niskog viskoziteta HPMC K 100LV, sredstva za dopunjavanje, i sredstva za raspadanje, aglomerat se suši u fluidnoj sušnici pri temperaturi od 20°C do 70°C, do gubitka sušenja od najviše 2%, sita na oscilatornom granulatoru, a zatim se dodaju lubrikansi i komprimuje u prvi sloj bikonveksnih tableta minimalne čvrstine lkN, b. u drugom sloju, praškasta mešavina sastavljena od karbamazepina, celuloze visokog viskoziteta HPMC K 4M, sredstva za dopunjavanje, i sredstva za raspadanje, aglomerat se suši u fluidnoj sušnici pri temperaturi od 20°C do 70°C, do gubitka sušenja od najviše 2%, sita na oscilatornom granulatoru, a zatim se dodaju lubrikansi i komprimuje u drugi sloj, koji se nanosi na prvi sloj bikonveksne dvoslojne tablete minimalne čvrstine 30kN. S. Farmaceutska formulacija prema zahtevima 1-3, naznačena time, stoje upakovana u pakovanje blister, sastavljen od ALU/PVC i PVC/PVDC trake.