JPH072649A - 有効成分を徐放するための多層マトリックス系 - Google Patents
有効成分を徐放するための多層マトリックス系Info
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- JPH072649A JPH072649A JP5286475A JP28647593A JPH072649A JP H072649 A JPH072649 A JP H072649A JP 5286475 A JP5286475 A JP 5286475A JP 28647593 A JP28647593 A JP 28647593A JP H072649 A JPH072649 A JP H072649A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 有効成分を最後まで一定の速度で徐放し得る
モノリシック系を得ること。 【構成】 有効成分を徐放するためのモノリシック系で
あって、 ａ）有効成分の１種またはそれ以上を親水性の膨潤性ポ
リマーのマトリックスに含む少くとも一つの膨潤性層、
および ｂ）ａ）層に含まれるものと同じか、または異なる有効
成分の１種またはそれ以上を含んでいてもよい、水溶性
の賦形剤および／またはポリマーからなり、膨潤性層
（類）ａ）と接触している、少くとも一つの被浸食性お
よび／または可溶性層、からなることを特徴とするのモ
ノリシック系。
モノリシック系を得ること。 【構成】 有効成分を徐放するためのモノリシック系で
あって、 ａ）有効成分の１種またはそれ以上を親水性の膨潤性ポ
リマーのマトリックスに含む少くとも一つの膨潤性層、
および ｂ）ａ）層に含まれるものと同じか、または異なる有効
成分の１種またはそれ以上を含んでいてもよい、水溶性
の賦形剤および／またはポリマーからなり、膨潤性層
（類）ａ）と接触している、少くとも一つの被浸食性お
よび／または可溶性層、からなることを特徴とするのモ
ノリシック系。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、人間医療および獣医療
のいずれにも広く利用されている、有効成分を徐放する
ための系に関する。
のいずれにも広く利用されている、有効成分を徐放する
ための系に関する。
【０００２】
【従来の技術】経口投与される薬剤を徐放するためのモ
ノリシック系は、人間医療および獣医療のいずれにも広
く利用されている。もっとも広く利用されているモノリ
シック系は、多少なりとも親水性のポリマー担体の中に
有効成分を溶解または分散させたものからなるマトリッ
クス系である。圧縮によって調製されるこれらのマトリ
ックスの形状寸法と、使用されるポリマーの構造的特性
が、有効成分の放出を制御する。
ノリシック系は、人間医療および獣医療のいずれにも広
く利用されている。もっとも広く利用されているモノリ
シック系は、多少なりとも親水性のポリマー担体の中に
有効成分を溶解または分散させたものからなるマトリッ
クス系である。圧縮によって調製されるこれらのマトリ
ックスの形状寸法と、使用されるポリマーの構造的特性
が、有効成分の放出を制御する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】膨潤性の親水性ポリマ
ーからなるマトリックスの場合には、溶解流体の系への
浸透が、ガラス状態からゴム状態へのポリマー相転移を
引き起こす。この転移は、大きな移動性および増大する
ゲル化ポリマー層の形成をもたらすポリマー鎖の伸長を
含む。有効成分分子の拡散はゲル化層を介して起こる
が、これはガラス状態においては生じない。このマトリ
ックス系の放出速度は、膨潤および浸食の他に、主とし
て拡散に関連している。たいていの場合、放出速度は時
間の平方根の関数であり、したがって、ゲル化ポリマー
層の厚さ、ひいては薬剤が溶解流体に達するために横切
らなければならない層の厚さが時間とともに増すにつ
れ、放出速度は低下する傾向にある。膨潤のために、系
の外側表面積が顕著に増大し、この効果は放出速度の増
大に寄与する。それにもかかわらず、全体として見られ
る結果は、薬剤放出速度の低下であり、放出過程の終り
に近づくにつれ、増大するゲル化層の厚さの効果が時間
経過とともに優勢になるため、ますます重要になる。
ーからなるマトリックスの場合には、溶解流体の系への
浸透が、ガラス状態からゴム状態へのポリマー相転移を
引き起こす。この転移は、大きな移動性および増大する
ゲル化ポリマー層の形成をもたらすポリマー鎖の伸長を
含む。有効成分分子の拡散はゲル化層を介して起こる
が、これはガラス状態においては生じない。このマトリ
ックス系の放出速度は、膨潤および浸食の他に、主とし
て拡散に関連している。たいていの場合、放出速度は時
間の平方根の関数であり、したがって、ゲル化ポリマー
層の厚さ、ひいては薬剤が溶解流体に達するために横切
らなければならない層の厚さが時間とともに増すにつ
れ、放出速度は低下する傾向にある。膨潤のために、系
の外側表面積が顕著に増大し、この効果は放出速度の増
大に寄与する。それにもかかわらず、全体として見られ
る結果は、薬剤放出速度の低下であり、放出過程の終り
に近づくにつれ、増大するゲル化層の厚さの効果が時間
経過とともに優勢になるため、ますます重要になる。
【０００４】従来のマトリックス系は、有効成分を、よ
りゆっくりと、速度を落としながら放出する。その結
果、このようなマトリックス系は、従来の剤形の欠点、
例えば、血中濃度がピークに達したのち、比較的唐突に
低下することを解消することができない。
りゆっくりと、速度を落としながら放出する。その結
果、このようなマトリックス系は、従来の剤形の欠点、
例えば、血中濃度がピークに達したのち、比較的唐突に
低下することを解消することができない。
【０００５】親水性マトリックスに典型的であり、非線
形の放出速度に関連するこれらの欠点を解消する試みが
なされてきた。例えば、米国特許第4,839,177 号には、
薬剤と、一定の形状をもつ膨潤性ポリマーであって、そ
の一つまたはそれ以上の面に不溶性塗膜が被されている
ものとを含む核からなる系が記載されている。この塗膜
の目的は、一様な薬剤放出を得るためにポリマーの膨潤
を加減することにある。この系は、放出区域を区切るた
めに、基底部または横方向の面に塗膜を被している場合
にしか、一定の速度で薬剤を放出することができない。
そのうえ、可溶性ポリマーを使用する場合にしか、線形
の放出速度を得ることができない。
形の放出速度に関連するこれらの欠点を解消する試みが
なされてきた。例えば、米国特許第4,839,177 号には、
薬剤と、一定の形状をもつ膨潤性ポリマーであって、そ
の一つまたはそれ以上の面に不溶性塗膜が被されている
ものとを含む核からなる系が記載されている。この塗膜
の目的は、一様な薬剤放出を得るためにポリマーの膨潤
を加減することにある。この系は、放出区域を区切るた
めに、基底部または横方向の面に塗膜を被している場合
にしか、一定の速度で薬剤を放出することができない。
そのうえ、可溶性ポリマーを使用する場合にしか、線形
の放出速度を得ることができない。
【０００６】本発明の系は、放出過程の間で変化する形
状寸法のおかげで、有効成分を一定の速度で放出するこ
とができる。溶解の際、特許請求する系の形状寸法の変
化は、ゲル化層の厚さの増大によって生じる放出速度の
低下を補償するように総放出面積をさらに徐々に増大さ
せるようなものである。
状寸法のおかげで、有効成分を一定の速度で放出するこ
とができる。溶解の際、特許請求する系の形状寸法の変
化は、ゲル化層の厚さの増大によって生じる放出速度の
低下を補償するように総放出面積をさらに徐々に増大さ
せるようなものである。
【０００７】本系のおかげで、モノリシック系に含まれ
る１種またはそれ以上の有効成分をゼロ次速度でもって
放出して、例えば血中濃度を一定に維持することができ
る。
る１種またはそれ以上の有効成分をゼロ次速度でもって
放出して、例えば血中濃度を一定に維持することができ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、第一の好まし
い態様によると、挿入された可溶性層により分離されて
いる二つの外側膨潤層からなる３層モノリシック系を提
供する。
い態様によると、挿入された可溶性層により分離されて
いる二つの外側膨潤層からなる３層モノリシック系を提
供する。
【０００９】もう一つの好ましい態様によると、本発明
は、隣接した可溶性および／または被侵食性層に隣接し
た膨潤性層の二つの層からなるモノリシック系を提供す
る。
は、隣接した可溶性および／または被侵食性層に隣接し
た膨潤性層の二つの層からなるモノリシック系を提供す
る。
【００１０】本発明にしたがって５〜７０重量％の割合
で使用することができる親水性の膨潤性ポリマーの例に
は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量、中
分子量および低分子量のヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルスターチ、ポリメタクリレー
ト、ポリビニルピロリドン（架橋または非架橋）、高分
子量、中分子量および低分子量のポリビニルアルコー
ル、ポリオキシエチレングリコール、カリウムメタクリ
レート−ジビニルベンゼンコポリマーならびにそれらの
混合物がある。
で使用することができる親水性の膨潤性ポリマーの例に
は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量、中
分子量および低分子量のヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルスターチ、ポリメタクリレー
ト、ポリビニルピロリドン（架橋または非架橋）、高分
子量、中分子量および低分子量のポリビニルアルコー
ル、ポリオキシエチレングリコール、カリウムメタクリ
レート−ジビニルベンゼンコポリマーならびにそれらの
混合物がある。
【００１１】他方、可溶性および／または被侵食性層
は、可溶性の賦形剤、例えばサッカリドおよびポリアル
コールからなり、場合によっては、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸
塩、アルブミン、可溶性スターチおよびゼラチンから選
択されるポリマーを２０重量％までの割合でそれに混合
したものからなる。
は、可溶性の賦形剤、例えばサッカリドおよびポリアル
コールからなり、場合によっては、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸
塩、アルブミン、可溶性スターチおよびゼラチンから選
択されるポリマーを２０重量％までの割合でそれに混合
したものからなる。
【００１２】当然ながら、製薬技術に従来から使用され
る他の賦形剤、例えば緩衝剤、防腐剤、潤滑剤および酸
性、塩基性または両性の物質を本発明のモノリシック系
に含めることもできる。これらの賦形剤の例には、噴霧
乾燥ラクトース、マンニトールまたは他のポリアルコー
ル、タルクおよびステアリン酸マグネシウムまたは他の
潤滑剤がある。有効成分を、それらの個々の有効性に応
じた重量比において各層に含めることができる。
る他の賦形剤、例えば緩衝剤、防腐剤、潤滑剤および酸
性、塩基性または両性の物質を本発明のモノリシック系
に含めることもできる。これらの賦形剤の例には、噴霧
乾燥ラクトース、マンニトールまたは他のポリアルコー
ル、タルクおよびステアリン酸マグネシウムまたは他の
潤滑剤がある。有効成分を、それらの個々の有効性に応
じた重量比において各層に含めることができる。
【００１３】本発明のモノリシック系は、従来技術を使
用して、例えば各層を同時に圧縮するか、または別々に
調製された二つの層またはそれ以上の層を結合すること
によって調製することができる。
用して、例えば各層を同時に圧縮するか、または別々に
調製された二つの層またはそれ以上の層を結合すること
によって調製することができる。
【００１４】添付の図面を参照しながら本発明をさらに
説明する。
説明する。
【００１５】図１のａおよびｂのいずれにおいても、各
層は、放出すべき有効成分および／または放出を制御す
る機能をもつ他の賦形剤を含むことができるポリマーか
らなる。
層は、放出すべき有効成分および／または放出を制御す
る機能をもつ他の賦形剤を含むことができるポリマーか
らなる。
【００１６】図１のａの場合、層ＵおよびＬは、親水性
ポリマーおよび有効物質を含む混合物からなる。他方、
層Ｃは、所望ならば有効成分が添加されていてもよい、
可溶性および／もしくは被侵食性のポリマーの混合物、
または可溶性賦形剤からなる。
ポリマーおよび有効物質を含む混合物からなる。他方、
層Ｃは、所望ならば有効成分が添加されていてもよい、
可溶性および／もしくは被侵食性のポリマーの混合物、
または可溶性賦形剤からなる。
【００１７】これらの系の一つを水性の溶解媒体と接触
させると、親水性の膨潤性ポリマーからなるＵ層および
Ｌ層が水を吸収して、増大するゲル層を形成し、系が膨
潤する。このようにして、ポリマー鎖の伸長によって支
配される、主として拡散的機構ばかりではなく部分的に
は対流的な機構にもより、薬剤を放出することができ
る。同時に、Ｃ層が溶解および／または浸食によって消
滅し始める。
させると、親水性の膨潤性ポリマーからなるＵ層および
Ｌ層が水を吸収して、増大するゲル層を形成し、系が膨
潤する。このようにして、ポリマー鎖の伸長によって支
配される、主として拡散的機構ばかりではなく部分的に
は対流的な機構にもより、薬剤を放出することができ
る。同時に、Ｃ層が溶解および／または浸食によって消
滅し始める。
【００１８】中央のＣ層が漸進的に消滅してゆくこと
が、外側のゲル化層の、溶媒作用にさらされる表面積の
増大、すなわちＵ層およびＬ層の膨潤によって生じる増
大に加わる増大をもたらす。
が、外側のゲル化層の、溶媒作用にさらされる表面積の
増大、すなわちＵ層およびＬ層の膨潤によって生じる増
大に加わる増大をもたらす。
【００１９】したがって、Ｕ層およびＬ層のゲル化層の
厚さの増大による、時間経過による放出速度の低下は、
Ｃ層の浸食および／または溶解が放出面積の増加をもた
らして、溶媒をＵ層およびＬ層の内面と接触させるとい
う事実によって相殺される。主としてＣ層の組成に関連
する一定期間を経たのち、Ｕ層とＬ層との分離が起こ
る。
厚さの増大による、時間経過による放出速度の低下は、
Ｃ層の浸食および／または溶解が放出面積の増加をもた
らして、溶媒をＵ層およびＬ層の内面と接触させるとい
う事実によって相殺される。主としてＣ層の組成に関連
する一定期間を経たのち、Ｕ層とＬ層との分離が起こ
る。
【００２０】本系の放出過程を示す模式図を図２に示
す。この図では、Ｃ層の消滅の結果として、放出面積が
時間経過とともに増大している。
す。この図では、Ｃ層の消滅の結果として、放出面積が
時間経過とともに増大している。
【００２１】したがって、本発明の主な特徴は、Ｃ層
が、Ｕ層およびＬ層に組み込まれている有効成分の放出
の制御装置の役割を演じるということである。もう１種
の有効成分があらかじめＣ層に含まれているならば、そ
の有効成分の放出は、Ｃ層そのものの浸食および／また
は溶解によって制御される。顕著な融通性を特徴とする
この系は、次のような場合に適切な放出速度を得るため
に、広範囲な用途を可能にする。
が、Ｕ層およびＬ層に組み込まれている有効成分の放出
の制御装置の役割を演じるということである。もう１種
の有効成分があらかじめＣ層に含まれているならば、そ
の有効成分の放出は、Ｃ層そのものの浸食および／また
は溶解によって制御される。顕著な融通性を特徴とする
この系は、次のような場合に適切な放出速度を得るため
に、広範囲な用途を可能にする。
【００２２】ａ）１種の有効物質がＵ層とＬ層とに分け
て含まれている場合。 ｂ）２種の有効物質のうち、一方がＵ層とＬ層とに分け
て含まれ、他方がＣ層に組み込まれているか、または一
方がＵ層に組み込まれ、他方がＬ層に組み込まれている
場合。 ｃ）３種の有効物質が各層に組み込まれている場合。
て含まれている場合。 ｂ）２種の有効物質のうち、一方がＵ層とＬ層とに分け
て含まれ、他方がＣ層に組み込まれているか、または一
方がＵ層に組み込まれ、他方がＬ層に組み込まれている
場合。 ｃ）３種の有効物質が各層に組み込まれている場合。
【００２３】三つの層の中のポリマーの量を適切に調節
することにより、Ｕ層およびＬ層のゲル化層の厚さの増
大と、Ｃ層の浸食および／または溶解とを均衡させるこ
とができる。外側表面積の増大が、ゲル化層の厚さの増
大による放出の低下を相殺し、ゼロ次の速度を可能にす
る。外側のＵ層およびＬ層の中の、膨潤性ポリマーおよ
び有効成分の、タイプならびに割合に応じて、溶解およ
び／または浸食の過程を遅らせるために、必要ならばポ
リマーを中央のＣ層に含めることができる。
することにより、Ｕ層およびＬ層のゲル化層の厚さの増
大と、Ｃ層の浸食および／または溶解とを均衡させるこ
とができる。外側表面積の増大が、ゲル化層の厚さの増
大による放出の低下を相殺し、ゼロ次の速度を可能にす
る。外側のＵ層およびＬ層の中の、膨潤性ポリマーおよ
び有効成分の、タイプならびに割合に応じて、溶解およ
び／または浸食の過程を遅らせるために、必要ならばポ
リマーを中央のＣ層に含めることができる。
【００２４】図１のｂの場合、Ｕ層は、親水性ポリマー
と有効成分との混合物からなる。他方、Ｌ層は、Ｕ層の
有効成分と同じかまたは異なる有効成分がそれに加えら
れていてもよい、可溶性および／もしくは被侵食性のポ
リマーの混合物、または可溶性賦形剤からなる。
と有効成分との混合物からなる。他方、Ｌ層は、Ｕ層の
有効成分と同じかまたは異なる有効成分がそれに加えら
れていてもよい、可溶性および／もしくは被侵食性のポ
リマーの混合物、または可溶性賦形剤からなる。
【００２５】これらの系の一つが水性の溶解媒体と接触
すると、Ｕ層が水を吸収して、厚さの増大するゲルが生
じる。膨潤性の親水性ポリマーが使用されているなら
ば、系は膨潤する。このようにして、薬剤は、主として
拡散機構によって、そしてある程度はポリマー鎖の伸長
によっても支配されて放出される。同時に、Ｌ層は溶解
および／または浸食によって消滅し始める。Ｌ層が漸進
的に消滅してゆくことが、ゲル化Ｕ層の、溶媒作用にさ
らされる表面積の増大をもたらし、Ｕ層それ自体の膨潤
による増大に加わる。
すると、Ｕ層が水を吸収して、厚さの増大するゲルが生
じる。膨潤性の親水性ポリマーが使用されているなら
ば、系は膨潤する。このようにして、薬剤は、主として
拡散機構によって、そしてある程度はポリマー鎖の伸長
によっても支配されて放出される。同時に、Ｌ層は溶解
および／または浸食によって消滅し始める。Ｌ層が漸進
的に消滅してゆくことが、ゲル化Ｕ層の、溶媒作用にさ
らされる表面積の増大をもたらし、Ｕ層それ自体の膨潤
による増大に加わる。
【００２６】したがって、Ｕ層のゲル化層の厚さの増大
による放出速度の低下は、Ｌ層の浸食および／または溶
解が放出表面積の増大をもたらすことによって均衡され
る。これが、Ｕ層の表面の、初めＬ層によって被覆され
ていた部分と溶媒を接触させる。有効成分がＬ層に組み
込まれているならば、その有効成分の放出は、Ｌ層その
ものの浸食および／または溶解によって制御される。主
としてＬ層の組成に関連する一定期間を経たのち、この
Ｌ層の完全な溶解が見られ、Ｕ層のみが残り、単純なマ
トリックスとして展開する。
による放出速度の低下は、Ｌ層の浸食および／または溶
解が放出表面積の増大をもたらすことによって均衡され
る。これが、Ｕ層の表面の、初めＬ層によって被覆され
ていた部分と溶媒を接触させる。有効成分がＬ層に組み
込まれているならば、その有効成分の放出は、Ｌ層その
ものの浸食および／または溶解によって制御される。主
としてＬ層の組成に関連する一定期間を経たのち、この
Ｌ層の完全な溶解が見られ、Ｕ層のみが残り、単純なマ
トリックスとして展開する。
【００２７】本系の放出過程を示す模式図を図３に示
す。この図では、Ｌ層の消滅の結果として、放出面積が
時間経過とともに増大している。
す。この図では、Ｌ層の消滅の結果として、放出面積が
時間経過とともに増大している。
【００２８】
【実施例】以下の実施例により、本発明による多層マト
リックス系を説明する。これらの多層マトリックス系
は、同時圧縮するか、別々に調製しておいた二つの層ま
たはそれ以上の層を結合することによって調製した、平
坦または両凸の、２層型または３層型の、割り線を有す
るかまたは有しない、典型的な形態の錠剤である。投薬
量単位は、場合によっては、硬ゼラチンカプセルに充填
された一群のモノリシック系からなることもできる。
リックス系を説明する。これらの多層マトリックス系
は、同時圧縮するか、別々に調製しておいた二つの層ま
たはそれ以上の層を結合することによって調製した、平
坦または両凸の、２層型または３層型の、割り線を有す
るかまたは有しない、典型的な形態の錠剤である。投薬
量単位は、場合によっては、硬ゼラチンカプセルに充填
された一群のモノリシック系からなることもできる。
【００２９】実施例１ アテノロール（Atenolol）１００mgをＵ層とＬ層とに分
けて含有する３層マトリックス系の調製
けて含有する３層マトリックス系の調製
【００３０】ａ）Ｕ層およびＬ層に用いる顆粒状物の調
製 顆粒状物４００g の含有成分は次のとおりである。 アテノロール（有効成分） １００g 酢酸フタル酸セルロース ８g タルク ８０g ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７５g マンニトール １２８g ステアリン酸マグネシウム ４g 二酸化ケイ素 ５g
製 顆粒状物４００g の含有成分は次のとおりである。 アテノロール（有効成分） １００g 酢酸フタル酸セルロース ８g タルク ８０g ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７５g マンニトール １２８g ステアリン酸マグネシウム ４g 二酸化ケイ素 ５g
【００３１】有効成分とタルクの一部（５０g ）とを粉
末ミキサの中でブレンドし、均質な混合物を得た。
末ミキサの中でブレンドし、均質な混合物を得た。
【００３２】酢酸フタル酸セルロースを、エタノールと
アセトンとの１：２の混合物５６０mlに溶解し、それを
使用して上記の粉末混合物を湿潤した。次に、この塊を
８００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６０
０μのスクリーンに通して較正した。このようにして得
た顆粒状物を、あらかじめブレンドしておいた他の粉末
と混合した。
アセトンとの１：２の混合物５６０mlに溶解し、それを
使用して上記の粉末混合物を湿潤した。次に、この塊を
８００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６０
０μのスクリーンに通して較正した。このようにして得
た顆粒状物を、あらかじめブレンドしておいた他の粉末
と混合した。
【００３３】ｂ）Ｃ層に用いる顆粒状物の調製 ４種の異なる混合物を調製した。うち３種は、可溶性ポ
リマー（ヒドロキシエチルセルロース）および不活性賦
形剤を増大する濃度で含有するものであった。
リマー（ヒドロキシエチルセルロース）および不活性賦
形剤を増大する濃度で含有するものであった。
【００３４】顆粒状物２００g の含有成分は次のとおり
であった。
であった。
【００３５】タイプＩ 噴霧乾燥ラクトース １７６g ステアリン酸マグネシウム ２g タルク ２２g
【００３６】この場合、各粉末をブレンドして均質な混
合物を得た。
合物を得た。
【００３７】タイプII 噴霧乾燥ラクトース １７６g ヒドロキシエチルセルロース ５g タルク １５g ステアリン酸マグネシウム ４g
【００３８】この場合、ラクトース、タルクの一部（１
０g ）およびヒドロキシエチルセルロースを均質になる
までブレンドした。次に、この混合物を水で湿潤し、８
００μのスクリーンに通して顆粒化した。乾燥したの
ち、この顆粒化物を６００μのスクリーンに通して較正
し、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクの残り（５
g ）と混合した。
０g ）およびヒドロキシエチルセルロースを均質になる
までブレンドした。次に、この混合物を水で湿潤し、８
００μのスクリーンに通して顆粒化した。乾燥したの
ち、この顆粒化物を６００μのスクリーンに通して較正
し、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクの残り（５
g ）と混合した。
【００３９】タイプIII 噴霧乾燥ラクトース １７１g ヒドロキシエチルセルロース １０g タルク １５g ステアリン酸マグネシウム ４g
【００４０】タイプIIの場合と同じ手順を使用した。
【００４１】タイプIV 噴霧乾燥ラクトース １６１g ヒドロキシエチルセルロース ２０g タルク １５g ステアリン酸マグネシウム ４g
【００４２】タイプIIの場合と同じ手順を使用した。
【００４３】ｃ）３層型錠剤の調製 往復錠剤機（モデルＥＫＯ、Korsch社、ベルリン）およ
び直径１１．３mmの平面パンチを使用して３層を同時に
圧縮することにより、この実施例に記載する系を得た。
Ｌ層は、上記ａ）の顆粒状物２００mgからなるものであ
り、Ｃ層は、上記ｂ）の混合物２００mgからなるもので
あり、Ｕ層は、上記ａ）の顆粒状物２００mgからなるも
のであった。
び直径１１．３mmの平面パンチを使用して３層を同時に
圧縮することにより、この実施例に記載する系を得た。
Ｌ層は、上記ａ）の顆粒状物２００mgからなるものであ
り、Ｃ層は、上記ｂ）の混合物２００mgからなるもので
あり、Ｕ層は、上記ａ）の顆粒状物２００mgからなるも
のであった。
【００４４】Ｃ層（タイプＩ、II、III およびIV）を変
えることにより、異なる放出挙動を得ることができた。
ゼロ次の速度を得るための、Ｃ層におけるポリマー最適
濃度は、タイプIII の場合の濃度であることが認められ
た。
えることにより、異なる放出挙動を得ることができた。
ゼロ次の速度を得るための、Ｃ層におけるポリマー最適
濃度は、タイプIII の場合の濃度であることが認められ
た。
【００４５】比較対照として、ａ）の顆粒状物４００mg
からなり、したがって３層マトリックス（タイプ０）の
Ｕ層およびＬ層の全体に匹敵する単一層からなる単純な
マトリックスを圧縮によって調製した。
からなり、したがって３層マトリックス（タイプ０）の
Ｕ層およびＬ層の全体に匹敵する単一層からなる単純な
マトリックスを圧縮によって調製した。
【００４６】ｄ）生体外有効成分放出試験 ３層系および比較対照として使用した１層マトリックス
について生体外試験を実施した。測定には、米国薬局方
XXII <711>、１５７８〜９頁「Apparatus 2」に記載の
溶解装置を１２５rpm のパドル回転速度でもって使用し
た。正方形のスクリーン（１辺３３mm、開口１．２５m
m）を溶解容器の底に配置して、錠剤が底に粘着するこ
とを防止した。３７℃の蒸留水を溶解媒体として使用し
た。
について生体外試験を実施した。測定には、米国薬局方
XXII <711>、１５７８〜９頁「Apparatus 2」に記載の
溶解装置を１２５rpm のパドル回転速度でもって使用し
た。正方形のスクリーン（１辺３３mm、開口１．２５m
m）を溶解容器の底に配置して、錠剤が底に粘着するこ
とを防止した。３７℃の蒸留水を溶解媒体として使用し
た。
【００４７】５、１０、１５、３０、４５、６０および
９０分後に、さらにその後は有効成分が完全に放出され
るまで３０分ごとに、放出された有効成分の量を、１mm
の連続フローセル中、２２４．５nmで分光光度計によっ
て測定した。
９０分後に、さらにその後は有効成分が完全に放出され
るまで３０分ごとに、放出された有効成分の量を、１mm
の連続フローセル中、２２４．５nmで分光光度計によっ
て測定した。
【００４８】この生体外試験の結果を図４に示した。
【００４９】比較対照の１層型錠剤の放出挙動と、本発
明による錠剤の放出挙動とは明らかに異なっている。こ
れは、中央のＣ層が演じた放出制御機能に合致してい
る。
明による錠剤の放出挙動とは明らかに異なっている。こ
れは、中央のＣ層が演じた放出制御機能に合致してい
る。
【００５０】３層マトリックスにおけるＵ層およびＬ層
の全体に匹敵するタイプ０の１層マトリックスの場合、
予想どうり、初期の放出段階の後は溶解速度が低下し
た。実のところ、この欠点を解消することが本発明の目
的である。
の全体に匹敵するタイプ０の１層マトリックスの場合、
予想どうり、初期の放出段階の後は溶解速度が低下し
た。実のところ、この欠点を解消することが本発明の目
的である。
【００５１】タイプＩ、すなわち、本発明による、可溶
性Ｃ層がポリマーを含まない３層マトリックスの場合、
Ｕ層およびＬ層の速すぎる離脱により、放出挙動はＳ字
形を示している。放出表面積の増大が突然であるため、
放出速度が余りにも急速に増大したのである。
性Ｃ層がポリマーを含まない３層マトリックスの場合、
Ｕ層およびＬ層の速すぎる離脱により、放出挙動はＳ字
形を示している。放出表面積の増大が突然であるため、
放出速度が余りにも急速に増大したのである。
【００５２】Ｃ層にヒドロキシエチルセルロース２．５
％（タイプII）を使用するだけで、すでに放出挙動の線
形化を認めることができる。この線形化は、ポリマー５
％をＣ層に組み込んだタイプIII の場合に、ほぼ完全な
ものになっている。ほとんど放出過程が終了するまで、
放出速度は実質的に一定である。
％（タイプII）を使用するだけで、すでに放出挙動の線
形化を認めることができる。この線形化は、ポリマー５
％をＣ層に組み込んだタイプIII の場合に、ほぼ完全な
ものになっている。ほとんど放出過程が終了するまで、
放出速度は実質的に一定である。
【００５３】Ｃ層のポリマー含量をさらに増やす（タイ
プIV）と、タイプ０の放出挙動に匹敵する放出挙動が得
られるほどＣ層の消滅が遅れる。
プIV）と、タイプ０の放出挙動に匹敵する放出挙動が得
られるほどＣ層の消滅が遅れる。
【００５４】実施例２ トラピジル（Trapidil）４００mgをＵ層とＬ層とに分け
て含有する３層マトリックス系の調製
て含有する３層マトリックス系の調製
【００５５】ａ）Ｕ層およびＬ層に用いる顆粒状物の調
製 顆粒状物５５０g の含有成分は次のとおりである。 トラピジル（有効成分） ４００g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２５g カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０g ステアリン酸マグネシウム ５g
製 顆粒状物５５０g の含有成分は次のとおりである。 トラピジル（有効成分） ４００g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２５g カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０g ステアリン酸マグネシウム ５g
【００５６】最初の３種の成分を粉末ミキサの中でブレ
ンドし、均質な混合物を得た。
ンドし、均質な混合物を得た。
【００５７】エタノールと水との１：１の混合物を調製
し、それを使用して粉末混合物を湿潤した。この塊を８
００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６００
μのスクリーンに通して較正した。次に、得られた顆粒
状物をステアリン酸マグネシウムと混合した。
し、それを使用して粉末混合物を湿潤した。この塊を８
００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６００
μのスクリーンに通して較正した。次に、得られた顆粒
状物をステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００５８】ｂ）Ｃ層に用いる混合物の調製 タイプＩ 混合物２００g の含有成分は次のとおりである。 噴霧乾燥ラクトース １７６g ステアリン酸マグネシウム ２g タルク ２２g
【００５９】簡単な混合により均質な混合物を得た。
【００６０】ｃ）３層型錠剤の調製 往復錠剤機（モデルＥＫＯ、Korsch社、ベルリン）およ
び直径１２mmの凹面パンチを使用して３層を同時に圧縮
することにより、この実施例に記載する系を得た。Ｌ層
は、ａ）の顆粒状物２７５mgからなるものであり、Ｃ層
は、ｂ）の混合物２００mgからなるものであり、Ｕ層
は、ａ）の顆粒状物２７５mgからなるものであった。
び直径１２mmの凹面パンチを使用して３層を同時に圧縮
することにより、この実施例に記載する系を得た。Ｌ層
は、ａ）の顆粒状物２７５mgからなるものであり、Ｃ層
は、ｂ）の混合物２００mgからなるものであり、Ｕ層
は、ａ）の顆粒状物２７５mgからなるものであった。
【００６１】比較対照として、ａ）の顆粒状物５５０mg
からなり、したがって３層マトリックス（タイプ０）の
Ｕ層およびＬ層の全体に匹敵する単一層からなる単純な
マトリックスを圧縮によって調製した。
からなり、したがって３層マトリックス（タイプ０）の
Ｕ層およびＬ層の全体に匹敵する単一層からなる単純な
マトリックスを圧縮によって調製した。
【００６２】ｄ）生体外有効成分放出試験 ３層系および比較対照として使用した１層マトリックス
について生体外試験を実施した。測定には、米国薬局方
XXII <711>、１５７８〜９頁「Apparatus 2」に記載の
溶解装置を１２５rpm のパドル回転速度でもって使用し
た。正方形のスクリーン（１辺３３mm、開口１．２５m
m）を溶解容器の底に配置して、錠剤が底に粘着するこ
とを防止した。３７℃の蒸留水を溶解媒体として使用し
た。
について生体外試験を実施した。測定には、米国薬局方
XXII <711>、１５７８〜９頁「Apparatus 2」に記載の
溶解装置を１２５rpm のパドル回転速度でもって使用し
た。正方形のスクリーン（１辺３３mm、開口１．２５m
m）を溶解容器の底に配置して、錠剤が底に粘着するこ
とを防止した。３７℃の蒸留水を溶解媒体として使用し
た。
【００６３】５、１０、１５、３０、４５、６０および
９０分後に、さらにその後は有効成分が完全に放出され
るまで３０分ごとに、放出された有効成分の量を、１mm
の連続フローセル中、２７１nmで分光光度計によって測
定した。
９０分後に、さらにその後は有効成分が完全に放出され
るまで３０分ごとに、放出された有効成分の量を、１mm
の連続フローセル中、２７１nmで分光光度計によって測
定した。
【００６４】この生体外試験の結果を図５に示した。
【００６５】比較対照の１層型錠剤の放出挙動と、本発
明による錠剤の放出挙動とは明らかに異なっている。こ
れは、中央のＣ層が演じた放出制御機能に合致してい
る。
明による錠剤の放出挙動とは明らかに異なっている。こ
れは、中央のＣ層が演じた放出制御機能に合致してい
る。
【００６６】タイプ０の比較対照マトリックスの場合、
予想どうり、溶解速度が時間経過とともに低下した。実
のところ、この欠点を解消することが本発明の目的であ
る。
予想どうり、溶解速度が時間経過とともに低下した。実
のところ、この欠点を解消することが本発明の目的であ
る。
【００６７】特に、非常に高い初期溶解速度が認められ
たが、この速度は漸進的に低下した。
たが、この速度は漸進的に低下した。
【００６８】タイプＩ、すなわち、本発明による３層マ
トリックスの場合、Ｃ層の急速な消滅により、放出挙動
はほとんど線形である。
トリックスの場合、Ｃ層の急速な消滅により、放出挙動
はほとんど線形である。
【００６９】実施例３アテノロール１００mgをＵ層に含
有するモノリシック２層系の調製
有するモノリシック２層系の調製
【００７０】ａ）Ｕ層に用いる顆粒状物の調製 顆粒状物５００g の含有成分は次のとおりである。 アテノロール（有効成分） １００g 酢酸フタル酸セルロース ８g タルク ８０g ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７５g マンニトール １２８g ステアリン酸マグネシウム ４g 二酸化ケイ素 ５g
【００７１】有効成分とタルクの一部（５０g ）とを粉
末ミキサの中でブレンドし、均質な混合物を得た。
末ミキサの中でブレンドし、均質な混合物を得た。
【００７２】酢酸フタル酸セルロースを、エタノールと
アセトンとの１：２の混合物５６０mlに溶解し、それを
使用して上記の粉末混合物を湿潤した。次に、この塊を
８００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６０
０μのスクリーンに通して較正した。次に、得られた顆
粒状物を、あらかじめブレンドしておいた他の成分と混
合した。
アセトンとの１：２の混合物５６０mlに溶解し、それを
使用して上記の粉末混合物を湿潤した。次に、この塊を
８００μのスクリーンに通して顆粒化し、乾燥し、６０
０μのスクリーンに通して較正した。次に、得られた顆
粒状物を、あらかじめブレンドしておいた他の成分と混
合した。
【００７３】ｂ）Ｌ層に用いる顆粒状物の調製 （タイプＩ） 顆粒状物２００g の含有成分は次のとおりである。 噴霧乾燥ラクトース １７１g ヒドロキシエチルセルロース １０g タルク １５g ステアリン酸マグネシウム ４g
【００７４】ラクトース、タルクの一部（１０g ）およ
びヒドロキシエチルセルロースを均質になるまでブレン
ドした。この粉末混合物を水で湿潤し、８００μのスク
リーンに通して顆粒化し、乾燥し、６００μのスクリー
ンに通して較正した。得られた顆粒状物をステアリン酸
マグネシウムおよびタルクの残り（５g ）と混合した。
びヒドロキシエチルセルロースを均質になるまでブレン
ドした。この粉末混合物を水で湿潤し、８００μのスク
リーンに通して顆粒化し、乾燥し、６００μのスクリー
ンに通して較正した。得られた顆粒状物をステアリン酸
マグネシウムおよびタルクの残り（５g ）と混合した。
【００７５】ｃ）２層型錠剤の調製 往復錠剤機（モデルＥＫＯ、Korsch社、ベルリン）およ
び直径１１．３mmの平面パンチを使用して２層を同時に
圧縮することにより、この実施例に記載する系を得た。
Ｕ層は、ａ）の顆粒状物４００mgからなるものであり、
Ｌ層は、ｂ）の混合物２００mgからなるものであった。
び直径１１．３mmの平面パンチを使用して２層を同時に
圧縮することにより、この実施例に記載する系を得た。
Ｕ層は、ａ）の顆粒状物４００mgからなるものであり、
Ｌ層は、ｂ）の混合物２００mgからなるものであった。
【００７６】ａ）の顆粒状物４００mgからなり、したが
って２層マトリックス（タイプ０）のＵ層に匹敵する単
一層からなる比較対照の単純なマトリックスを圧縮によ
って調製した。
って２層マトリックス（タイプ０）のＵ層に匹敵する単
一層からなる比較対照の単純なマトリックスを圧縮によ
って調製した。
【００７７】ｄ）生体外有効成分放出試験 ２層系および比較対照として使用した１層マトリックス
について生体外試験を実施した。測定には、米国薬局方
XXII <711>、１５７８〜９頁「Apparatus 2」に記載の
溶解装置を１２５rpm のパドル回転速度でもって使用し
た。正方形のスクリーン（１辺３３mm、開口１．２５m
m）を溶解容器の底に配置して、錠剤が底に粘着するこ
とを防止した。３７℃の蒸留水を溶解媒体として使用し
た。
について生体外試験を実施した。測定には、米国薬局方
XXII <711>、１５７８〜９頁「Apparatus 2」に記載の
溶解装置を１２５rpm のパドル回転速度でもって使用し
た。正方形のスクリーン（１辺３３mm、開口１．２５m
m）を溶解容器の底に配置して、錠剤が底に粘着するこ
とを防止した。３７℃の蒸留水を溶解媒体として使用し
た。
【００７８】５、１０、１５、３０、４５、６０および
９０分後に、さらにその後は有効成分が完全に放出され
るまで３０分ごとに、放出された有効成分の量を、１mm
の連続フローセル中、２２４．４nmで分光光度計によっ
て測定した。
９０分後に、さらにその後は有効成分が完全に放出され
るまで３０分ごとに、放出された有効成分の量を、１mm
の連続フローセル中、２２４．４nmで分光光度計によっ
て測定した。
【００７９】この生体外試験の結果を図６に示した。
【００８０】比較対照の１層マトリックスの放出挙動
と、本発明による２層系の放出挙動とは明らかに異なっ
ている。これは、Ｌ層が演じた放出制御機能に合致して
いる。実際には、タイプＩマトリックスのＬ層の徐々の
消滅が、放出表面積の徐々の増大を可能にして、比較対
照の１層マトリックス（タイプ０）の場合に認められる
もとのは異なる一定の放出速度を達成したものである。
と、本発明による２層系の放出挙動とは明らかに異なっ
ている。これは、Ｌ層が演じた放出制御機能に合致して
いる。実際には、タイプＩマトリックスのＬ層の徐々の
消滅が、放出表面積の徐々の増大を可能にして、比較対
照の１層マトリックス（タイプ０）の場合に認められる
もとのは異なる一定の放出速度を達成したものである。
【図１】上、中および下の各層をそれぞれＵ、Ｃおよび
Ｌによって示す３層モノリシック系ａの断面ならびに上
および下の各層をそれぞれＵおよびＬによって示す２層
モノリシック系ｂの断面を示す図である。
Ｌによって示す３層モノリシック系ａの断面ならびに上
および下の各層をそれぞれＵおよびＬによって示す２層
モノリシック系ｂの断面を示す図である。
【図２】図１のａの系の放出過程を示す模式図である。
【図３】図１のｂの系の放出過程を示す模式図である。
【図４】実施例１に説明する系の放出挙動を示すグラフ
である。
である。
【図５】実施例２に説明する系の放出挙動を示すグラフ
である。
である。
【図６】実施例３に説明する系の放出挙動を示すグラフ
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｆ Ｚ 47/36 Ｚ 47/38 Ｃ Ｆ Ｚ 47/42 Ｚ (72)発明者 アントニオ・コルヴィ・カルドーナ イタリア国、ミラノ、ヴィア・リパモンテ ィ、99 (72)発明者 ジョルジオ・ピフェーリ イタリア国、ミラノ、ヴィア・リパモンテ ィ、99
Claims (16)
- 【請求項１】 有効成分を徐放するためのモノリシック
系であって、 ａ）有効成分の１種またはそれ以上を親水性の膨潤性ポ
リマーのマトリックス中に含む少くとも一つの膨潤性
層、および ｂ）ａ）層に含まれるものと同じか、または異なる有効
成分の１種またはそれ以上を含んでいてもよい、水溶性
の賦形剤および／またはポリマーからなり、膨潤性層
（類）ａ）と接触している、少くとも一つの被侵食性お
よび／または可溶性層、からなることを特徴とするのモ
ノリシック系。 - 【請求項２】 挿入された可溶性層により分離されてい
る二つの外側膨潤性層からなる請求項１記載の系。 - 【請求項３】 被侵食性および／または可溶性層に隣接
した膨潤性層からなる請求項１記載の系。 - 【請求項４】 ａ）層の親水性の膨潤性層が、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピ
ルセルロース、高分子量、中分子量もしくは低分子量の
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルスターチ、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリド
ン（架橋または非架橋）、高分子量、中分子量もしくは
低分子量のポリビニルアルコール、ポリオキシエチレン
グリコール、カリウムメタクリレート−ジビニルベンゼ
ンコポリマーおよびそれらの混合物から選択される請求
項１〜３のいずれか１項に記載の系。 - 【請求項５】 親水性ポリマーが５〜７０重量％の割合
で含まれている請求項４記載の系。 - 【請求項６】 水溶性ポリマーが、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸
塩、アルブミン、可溶性スターチおよびゼラチンから選
択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の系。 - 【請求項７】 水溶性ポリマーが２０重量％までの割合
で含まれている請求項６記載の系。 - 【請求項８】 割り線を有するかまたは有しない、平坦
または両凸の、錠剤である請求項１〜７のいずれか１項
記載の系。 - 【請求項９】 経口投与に適した請求項１〜８のいずれ
か１項記載の系。 - 【請求項１０】 系を構成している層が、噴霧乾燥ラク
トース、マンニトールもしくは他のポリアルコール、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムまたは他の潤滑剤から
選択される１種またはそれ以上の改良賦形剤を含む請求
項１〜９のいずれか１項記載の系。 - 【請求項１１】 有効成分が膨潤性層のみに含まれてい
る請求項１〜１０のいずれか１項記載の系。 - 【請求項１２】 有効成分が可溶性および／または被侵
食性の層にも含まれている請求項１〜１０のいずれか１
項記載の系。 - 【請求項１３】 １種類の有効成分を含む請求項１１ま
たは１２記載の系。 - 【請求項１４】 層ごとに異なる２種またはそれ以上の
有効成分を含む請求項１１または１２記載の系。 - 【請求項１５】 各層を同時に圧縮するか、または別々
に調製された２層または３層を結合することによって得
られる請求項１〜１４のいずれか１項記載の系。 - 【請求項１６】 投薬量単位が、適当な容器、例えばゼ
ラチンカプセルに導入された、請求項１〜１５に記載の
系の群からなることを特徴とする薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT92A002617 | 1992-11-17 | ||
| ITMI922617A IT1256393B (it) | 1992-11-17 | 1992-11-17 | Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi |
Related Child Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2003345694A Division JP2004107351A (ja) | 1992-11-17 | 2003-10-03 | 有効成分を徐放するための多層マトリックス系 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072649A true JPH072649A (ja) | 1995-01-06 |
| JP3496961B2 JP3496961B2 (ja) | 2004-02-16 |
Family
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28647593A Expired - Lifetime JP3496961B2 (ja) | 1992-11-17 | 1993-11-16 | 有効成分を徐放するための多層マトリックス系 |
| JP2003345694A Pending JP2004107351A (ja) | 1992-11-17 | 2003-10-03 | 有効成分を徐放するための多層マトリックス系 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003345694A Pending JP2004107351A (ja) | 1992-11-17 | 2003-10-03 | 有効成分を徐放するための多層マトリックス系 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0598309B1 (ja) |
| JP (2) | JP3496961B2 (ja) |
| AT (1) | ATE162711T1 (ja) |
| DE (1) | DE69316715T2 (ja) |
| DK (1) | DK0598309T3 (ja) |
| ES (1) | ES2112946T3 (ja) |
| GR (1) | GR3026546T3 (ja) |
| IT (1) | IT1256393B (ja) |
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