RS52735B - Primena kombinacije koja sadrži l-karnitin ili alkanoil l-karnitin, benzokvinon rastvorljiv u mastima i omega-3-polinezasićenu masnu kiselinu za pripremu dodataka ishrani ili leka za lečenje oboljenja rožnjače - Google Patents

Abstract

Kombinovana formulacija koja kao aktivne supstance sadrži:(a) L-karnitin i/ili jednu ili više alkanoil L-karnitin(a), ili jednu od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli;(b) benzokvinon rastvorljiv u mastima;(c) omega-3 polinezasićenu masnu kiselinu ili njihov estar; za primenu u lečenju oboljenja rožnjače.Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Predmetni pronalazak odnosi se na kombinovanu formulaciju koja sadrži L-kamitini/ili

jedan ili više alkanoil L-karnitin(a) u kombinaciji sa benzokvinonom rastvorljivim u mastima

i jednom omega-3 polinezasićenom masnom kiselinom za lečenje oboljenja rožnjače.

Epitel rožnjače je spoljašnjislojrožnjačeimnoga oboljenja mogu da oštete ovu nežnu

strukturuiprouzrokuju njenu eroziju. Glavni uzroci oštećenja epitelne strukture rožnjače

su: sindrom suvog oka, abrazijaipovreda rožnjače, mehanička povreda nastala prilikom

stavljanja kontaktnih sočiva i povreda prilikom refraktivne hirurgije.

Ostala oboljenja rožnjače dovode seuvezu sa oštećenjem normalne propustljivosti

površine rožnjače, prouzrokovanim, na primer, oštećenjem usled keratitisa, naročito

bakterijskog, virusnogiligljivičnog; oštećenjem prouzrokovanim povredomirefraktivnom

laserskom hirurgijom; do oštećenja takođe može doći usled degenerativnih ili naslednih

oboljenja, kao što suhronični iakutni keratokonus.

Suzni film, koji prekriva epitel rožnjačeineophodan je za homeostazu površine oka, ima

važnu optičku funkciju, a to je funkcija maziva između očnih kapakaijabučice kaoi

funkciju nosača kiseonika, čime se garantuje odvijanje ćelijskog metabolizma epitela

rožnjače; takođe ima funkciju ispiranja i uklanjanja stranih agenasa. Još jedna važna

njegova funkcija je uloga nosioca faktora rasta, neuropeptidaineuromodulatora koji

regulišu aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju epitelijalnih ćelija rožnjačeivežnjače.

Sledeća njegova funkcija je prenošenje imunoglobulina (IgA, IgG, IgE), komplement

faktora (C3, C4, C5), metaloproteaza (MMP-2, 4, 9), enzima (lizozima, laktoferina)ićelija

imunološkog sistema i na taj način vrši osnovnu odbrambenu funkciju zaštite od infekcija.

Kao što je već pomenuto, postoje oboljenja kod kojih je poremećena homeostaza.

Sindrom suvog oka karakterišu kvantitativno (hipolakirmacija) i/ili kvalitativno

(dislakrimacija) oštećenje suznog filma multifaktorskog porekla, što može, a ne mora

prouzrokovati klinički značajno oštećenje površine oka. Prevalenca sindroma suvog oka

se kreće od 10 to 40% kod odraslih i u veoma je u značajnoj korelaciji sa godinama.

U Sjedinjenim Američkim Državama prevalenca blagog do umorenog sindroma suvog oka

jedo 10 miliona ljudi (Am. J. Ophthalmol:, 1997; 124:723-728; Arch Ophthalmol., 2000;

118:1264-1268).

Razne studije koje su sprovedene kako bi se bolje shvatili mehanizmikojise aktiviraju kod

ove bolesti su pokazale da je kod suza ispitanika sa sindromom suvog oka primeceno: stopa povećanog sušenja oka, povišena površinska tenzija, smanjena koncentracija

vitamina A, povećana osmolamost, smanjena koncentracija broja proteina (lizozim, lakto-

ferin), nedovoljno lučenje sluzi ili kvalitativne promene u njenom lučenju sa posledicom

neadekvatnog obnavljanja sloja sluzi, smanjenje broja faktora rasta (EGF, TGF-a, aFGF-

bFGF, LG-F. HGF) (Contactologia, 1982; 4: 34-37), promene u koncentraciji neorganskih

elemenata, smanjenje androgenaiporemećaj regulacije aktivnosti T-limfocita (Comea,

2005; 24:1-7).

Klinički znaci koji su najuže povezani sa ovim patološkim stanjem su smanjeno vreme

stvaranja suza (BUT test)iloši rezultati na širmerovom testu, kao što su opisani u

udžbenicima za osnovne studije. (Pescosolido N.: Le alterazioni del film lacrimale.In

Stendler P.:"ilsistema lacrimale", Fabiano editore, Canelli (AT), 2000; pag. 237-330; u

daljem tekstu ova referenca će se navoditi kaoPescosolido 2000).

BUT test ima veze sa sadržajem mucina u suznom filmuikod suvog oka daje vrednosti

ispod 5 sekundi. Širmerov test, sa druge strane, se odnosi na sadržaj vode u suznom

filmuikod suvog oka daje vrednosti ispod 5 milimetrara za 5 minuta.

Pacijent ispoljava sledeće simptome: osećaj trunauoku, pečenje, poteškoće prilikom

treptanja, šum prilikom otvaranja kapaka, svrab, zamor oka, fotofobija, zamagljeni vidi

ekstravazacijuuunutrašnjim kantusima.

Lečenje ovih simptoma se zasniva na primeni sledećeg:

(1) veštačkih suza čiji je zadatak da vlaže rožnjaču,alione ne ispoljavaju nikakvo dejstvo na otklanjanje osnovnih uzroka oboljenjai imajusamokratkotrajnuefikasnost; (2) umeci (čepovi) u suznom kanalu; (3) imunoregulatori kao što je ciklosporin za lokalnu primenu; steroidi za lokalnu primanu; antiinflamatomi agensi (rumeksiloniloteprednol); autologni serum (inhibitori citokina); (4) androgeni za lokalnuilisistemsku primenu;(5) mukus (HETE eikosanoid)ivodene (P2Y2 agonisti) sekretogene supstance; (6) akvaporiniiagensi kao Sto su antibiotici i deterdženti za lečenje blefaritisa (Cornea,

2005; 24:1-7).

Takođe se primenjuje tretman jodid jontoforezom zahvaljujući njegovoj funkciji čistača,

kao redukujuće sredstvo,idonosioca elektrona (Adv. Clin. Path., 2000; 4: 11-17; Br. J.

Ophthalmol., 2005; 89:40-44).

Čakiove terapije, uprkos njihovom dejstvu koje se može smatrati relevantnijim za lečenje

uzroka ovog oboljenja, nisu dale očekivane rezultate.

Oštećenje normalne transparentnosti rožnjače može biti posledica mnogobrojnih oboljenja

koja oštećuju nežnu strukturu njenih raznih sastavnih komponenti. Stanja koja najčešće

proističuizoboljenja su: oštećenje usled keratitisa, naročito usled herpetičnog keratitisa,i

oštećenje usled povredeilaserske refraktivne hirurgije. Najmanji zajednički imeniiac jeste

zamućenost rožnjače (leukom) koji funkcionalno ugrožava vid. Događaji u vezi sa

zarastanjem rane koji nastaju u tkivu rožnjače nakon infekcije, povredeirefraktivne

ablativne hirurgije imaju veliki uticaj na konačne morfološkeirefraktivne rezultate procesa

restitutio ad integrum.

Akutne epitelijalne i stromalne lezije rožnjače do kojih dolazi neposredno posle povredei

laserske ablacije najverovatnije su uključeneu regulacijupotonjih događaja reparacije

tkiva rožnjače, a od njih glavnu ulogu najverovatnije ima apoptoza keratocita (Cornea,

2000; 19. S7-12). Ovaj događaj je odgovoran za proces obnavljanja rožnjače, budući da je

apoptoza keratocita glavni pokretač reprolifernog stimulusa. Stromalni keratociti koji se

nalaze u osnovi početne acelularne strome prema tome predstavljaju izvor ćelija koji

potpomaže potonje zarastanje površinskih stroma ispod epitela. Kao rezultat ćelijske

repopulacije, aktivirani keratociti prolaze kroz miofibroblastičnu transformaciju (Invest.

Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39:487-501), prema tome smatraju se odgovornim za

stvaranje kolagenih vlakana i ostalih supstanci uključenih u proces restituito ad integrum.

Ovaj proces, međutim, nije samokontrolisaniu mnogim slučajevima dolazi do

abnormalnog, prekomemog zarastanja praćenog povećanim stvaranjem kolagenai

lamelarnom dezorganizacijom (Arch. Ophthalmol., 1990; 108:665-675). Ove nepravilnosti

su uključene u patogenezu najteže komplikacije stromalne regeneracije nakon

fotorefraktivne keratektomije (PRK), tj. pojave zamagljenog vida, sa posledičnim

oštećenjem funkcije vida. Prema Hajcmanu, zamagljenje se klasifikuje na5stepeni težine

na osnovu oštećenja vida koje nastaje zbog smanjene propustljivosti rožnjače. lako je

incidenca zamagljenog vida bitno smanjena tokom proteklih nekoliko godina kao rezultat

tehnološkog napretka na polju ekscimer lasera,idalje predstavlja prilično čestu

komplikacijui u retkimslučajevima se teško povlači, čakinakon više meseci sprovođenja

terapije kortizonom. U slučajevima kada zamagljeni vid perzistira (više od 15-18 meseci)i

nereagujena medicinsku terapiju (događajkojinastaje sa kasnom pojavom zamagljenja),

jedina moguća procedura jeste fototerapeutička keratektomija (PTK), koja se izvodi

pomoću ekscimer lasera (procedura koja se koristila za laser-asistirano hirurško

otklanjanje površinskog stromalnog zamućenja).

L-kamitinialkanoil L-karnitini su poznata jedinjenja čiji je proces pripreme opisan u US

patentima 4439438i4254053.

Polinezasićene masne kiseline (omega-3 masne kiseline) su poznate po svom dejstvu na

snižavanje trigliceridaipo dejstvu na podizanje nivoa lipoproteina visoke gustine (HDL).

Ove masne kiseline se mogu dobiti sintezomili, jošbolje, iz ribljeg ulja. U tom slučaju,

moguće je korišćenje različitih mešavina omega-3 masnih kiselina, u zavisnosti od

njihovihkarakteristika. Najbolje, omega-3 masne kiseline su dugog lanca (od 20 do 22

atoma ugljenika). One najbolje su 5,8,11,14,17-eikosapentaenska kiselina (EPA) i cis

0,13,16,19-dokosaheksaenska kiselina (DHA).Unajboljem otelotvorenju pronalaska,

omega-3 masna kiselina je cis 4,7,10,13,16,19- dokosaheksaenska kiselina (DHA),

najbolje u odnosu 1:1. Ove omega-3 masne kiseline mogu biti esterifikovaneili

solifikovane u farmaceutski prihvatljive derivate, sa alkoholima, odnosno bazama. Omega-3 masne kiseline,ilinjihovi estri ili soli, pojedinačnoilizajedno mogu se nabaviti na tržištuilise mogu pripremiti primenom poznatih metoda. Mešavine se mogu formulisati

konkretno za datu kombinaciju, u skladu sa pronalaskom.

WO 2004/004599 se odnosi na EPAiDHA obogaćen dodatak ishrani koji služi, između

ostalog, za lečenje suvog oka. U studiji slučaja u Primeru 2 dokumenta, opisano je kako je

68-ogodišnja starica sa suvim očima rekla da je riblje ulje pojačalo dejstvo terapije

lanenim uljem njenih suvih očiju. Iz ovog se zaključuje da izgleda da primena ribljeg ulja

koje sadrži EPA i DHA kod pacijentkinje ispoljava neočekivano dejstvo time što pojačavai

poboljšava dejstvo terapije suvog oka. U Primeru 3izWO 2004/004599, rizik odklinički

dijagnostikovanog sindroma suvog oka kod žena je procenjen kroz jednu epidemiološku

studiju hrane. Kao što je zaključeno u ovom dokumentu, rezultat ove studije pokazuje da

žene koje uzimaju više n-3 masnih kiselina imaju manji rizik da obole od sindroma suvog

oka.

Koenzim Q10 je sada tako dobro poznat u ljudskoj upotrebi da nije potrebno nikakvo

posebno objašnjavanje,isupstanca je dostupna na tržištu. Stručnjaci iz ovog sektora

mogu da se pozovu na dokumentaciju o pacijentima koju je podneo podnosilac sadašnjeg

patenta,ukome je ova materija detaljno objašnjena.

U patentnoj prijavi WO 01/37851 traži se zaštita za primenu koenzima Q10 u proizvodnji

oftalmološkog leka za lokalnu primenu za prevencijuiterapiju patologijailislučajne ili

posthirurške traume prednje komore oka. Štaviše, postojeinvitro podaci o RCE ćelijama

(eprtelijalne ćelije rožnjače kunića.Sličnotome, R. Brancatoisaradniciučasopisu

European Journal of Ophthalmologv, vol. 10, no. 1, 2000, pp. 32-38 bave se prevencijom

apoptoze keratocita rožnjače posle nadražaja argon fluor ekscimer laserom uzprimenu

ubikvinona Q10).Iu ovom slučaju se govori o RCE ćelijama.

Ranije korišćenje karnitina na polju oftalmologije je već poznato.

U patentu SAD br. 5,037,851 je opisana primena acetil L-karnitina za lečenje katarakte.

Upatentima SAD br. 5,145,871i5,432,199 je opisana primena acetil D-karnitina za

lečenje glaukoma.

U patentu SAD br. 5,883,127 je opisana primena acetil L-kamitina za lečenje makulopatije

idegeneracije makule.

U patentu SAD br. 4,599,232 je obelodanjena formulacija koja sadrži L-karnitiniliacetil L-karnitin i koenzim Q10 koji su pogodni za terapiju aterosklerotičnih poremećaja,

miokardijalneikoronarne insuficijencijeipatoloških stanja kojapotičuod anoksije tkiva.

Dalje primene karnitina su takođe poznate.

U patentu SAD br. 5,753,703 je opisana farmaceutska formacija koja sadrži L-karnitinili

alkanoil L-kamitin u kombinaciji sa polinezasićenom masnom kiselinomizserije omega-3

zaprevenciju iterapiju poremećaja metabolizma mastiikardiovaskularnih poremećaja.

UDrugs Exp Clin Res 1992; 18 ( 8) : 355- 65opisana je primena L-kamitina na polju

kardiologije.

Patent SAD 5,543,556 opisuje primenu etara acil L-kamitina sa gama-hidroksibutiričnom

kiselinom za sprečavanje degeneracije neuronaiu terapiji pacijenata u komi.

Patent SAD br. 5,811,457 opisuje primenu propionil L-kamitina za terapiju hronične

prikrivajuće arteriopatije.

Kao što je gore pomenuto, primene koenzima Q10ijedne omega-3 polinezasićene

masne kiseline su već poznate.

Patent br. VVO00/23069 opisuje formulaciju koja kao aktivne sastojke sadrži koenzim Q10

iomega-3 polinezasićene masne kiseline za prevencijui/iliterapiju naslednih

mitohondiropatijai,među brojnim navedenim patologijama, pominju se sindrom

progresivne eksterne oftalmoplegije i retinitis pigmentoze.

Patent br. WO 2004/006801 zahteva zaštitu za formulaciju za oralnu terapiju sindroma

suvog oka koja, između mnogobrojnih ostalih sastojaka, sadrži delotvomu količinu omega-3masnih kiselina i, neobavezno, neku delotvomukoličinuL-kamitina. Nema podatakakoji

govore o efikasnosti ove formulacije.

Nijedan od gore navedenih patenatailipublikacija ne opisuje niti predlaže primenu L-karnitinailialkanoil L-kamitina u kombinaciji sa benzokvinonom rastvorljivim u mastimai

polinezasićenim masnim kiselinama za pripremanje leka za terapiju oboljenja rožnjače.

Napoljumedicineidalje postoji jaka percepcija potrebe za dostupnošću terapeutskih agenasa koji su korisni za terapijugorepomenutih oboljenja rožnjače.

Sada je otkriveno da je kombinovana formulacija koja sadrži aktivne sastojke:

(a) L-karnitini/ilijedaniliviše alkanoil L-kamitin(a), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,

(b) benzokvinon rastvorljiv u mastima,i

(c)najmanje jednu omega-3 polinezasićenu masnu kiselinuilinjen estar; korisna za pripremu dodatka ishraniilileka za terapiju oboljenja rožnjače.

Jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi kombinovanu formulaciju koja kao aktivne

sastojke sadrži:

(a) L-kamitin i/ili jedaniliviše alkanoil L-kamitina odabranih, na primerizgrupe koja se

sastoji od acetila, propionila, valerila, izovalerila, butirilaiizobutirila L-kamitina, ili jednu od

njihovih farmaceutski prihvatljivih soli;

(b) benzokvinon rastvorijiv u mastima odabran, na primarizgrupe koja sadrži: koenzim

Q10, (CoQ10)injegov redukovani oblik ubikvinol-10 (CoQ10H2),ilinjihove mešavine;

(c)omega-3 polinezasićenu masnu kiselinu odabranu, na primer iz grupe koja se sastoji

iz:eikosapentaenske kiseline (EPA), dokosaheksaenske kiseline (DHA)ilinoleinske kiseline (LIMA)iliiz njihovih mešavina, gde je najbolje da estri LNA, EPAiliDHA budu trigliceridii etilestar, npr. u obliku dodatka ishraniilileka, za korišćenje u terapiji oboljenja rožnjače, gde rečeno oboljenje rožnjače možebiti:deepitelizacija rožnjače; sindrom suvog

oka; infektivni keratitis; oštećenje izazvano kiselinomilikaustičnom sodom; abrazija

rožnjače i/ili povredeilipovrede nastale stavljanjem kontaktnih sočiva; degenerativno

oboljenje strome rožnjače, kao što su akutni ili hronični keratokonus, oštećenje stroma

rožnjače prouzrokovano refraktivnom laserskomhirurgijom; idistrofična oboljenja

rožnjače:

kod kojeg je:

-L-kamitin (i/ili alkanoil L-karnitin) prisutan u rasponu doza od 0.1-4 g, a najbolje u dozi od

0.1g;

-omega-3 polinezasićena masna kiselina(riblje ulje)prisutna u rasponu doza 0.1-1 g, a

najbolje u dozi od 0.5 g;

- koenzim Q10 prisutanurasponu doza od 1-100 mg, a najboljeudoziod 10mg.

Daljiciljovog pronalaska je da obezbedi gore pomenutu kombinovanu formulaciju, npr. kao dodatak ishraniililek, za primenuuterapiji smanjene propustljivosti rožnjače, gde je

rečeno da tu smanjenu propupustljivost mogu da izazovu razni tipovi infektivnog keratitisa

(virusni, bakterijski i gljivični), ili povrede koje dovode do oštećenja strukture raznih delova

rožnjače, kao što su na primer spontane, posthirurške povredeipovrede nastale nakon

refraktivne laserske hirurgije (na primer zamagljeni vid); naslednailidegenerativna

oboljenja kao što su akutni i hronični keratokonus.

Farmaceutski prihvatljiva so L-kamitina je svaka takva so dobijena kiselinom koja ne

prouzrokuje toksičnostilinuspojave.

Ove kiseline su dobro poznate farmakolozimaifarmaceutskim stručnjacima. U ove soli,

između ostalog, spadaju: hlorid, bromid, orotat, aspartat, kiseli aspartat, kiseli citrat,

magnezijum citrat, fosfat, kiseli fosfat, fumaratikiseli furnarat, magnezijum fumarat, laktat,

maleatikiseli maleat, oksalat, kiseli oksalat, pamoat, kiseli pamoat, sulfat, kiseli sufat,

glukozni fosfat, tartarat i kiseli tartarat, glicerofosfat, mukat, magnezijum tartarat, 2-amino-etansulfonat, magnezijum 2-amino-etansulfonat, metansulfonat,holintartarat, trihloroacetatitrifluoroacetat.

Farmaceutski prihvatljiva so L-kamitina je svaka takva so koja je odobrena od strane FDA i koja je navedena u publikacijiInt. J. of Pharm. 33 ( 1986), 201- 217,a koja je ovde navedena kao referenca.

Prema ovom pronalasku, kombinovana formulacija za primenu može dodatno sadržati druge korisne elemente, kao što su antioksidansi (npr. vitamini E i C), koenzimi i minerali, a da oni ne utiču na njeno dejstvo.

Primeri koji slede ilustruju ovaj pronalazak.

PRIMER 1

Jedno kliničko ispitivanje je sprovedeno na 40 pacijenata sa sindromom suvog oka.

Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje su žene starosti od 36 do 75 godina, od kojih 30 pati od Sjogrenovog sindroma, koji je dijagnostikovan prema kriterijumu Foksa i saradnika

( Arthritis Rheum, 1986; 29: 577- 584; 1986).

Pacijenti su izabrani na osnovu BUT testa, Širmerovog testa, fluoresceinskog testa i Rose Bengal testa{ Pescosolido 2000;Arch. Ophthalmol., 1969; 82:10-14).

Rezultat na BUT testu trebalo je da bude£5 sekundi, dok rezultat na Širmerovom testu nije predstavljao kontraindikaciju za uključenje ispitanika u ispitivanje.

Oštećenje površine oka je procenjeno pomoću Rose Bengal testa prebojavanja i fluoresceinskog testa. Oštećenje na Rose Bengal testu prebojavanja određivano je prema proceni van Bijstervelda (Arch. Ophthalmol., 1969; 82: 10-14), po kojoj se izložena površina deli na 3 zone, a svaka zona se boduje sa 0 do 3 poena.

Ako je rezultat na fluoresceinskom testu izlazio iz predloženog okvira, onda su procenjivane i zahvaćena površina (A) i gustina oštećenja (D), u opsegu od 0 do 3 (malo i veliko) na osnovu težine oštećenja (Jap. Clin. Ophthalmol.; 1994; 48:183-188).

Na osnovu rezultata na testu, pacijenti su podeljeni na 3 podgrupe, naime na one sa blažim oblikom suvog oka (A1D1; A1D2, A2D1), zatim sa umorenim oblikom suvog oka (A1D3, A2D2, A3D1) i sa teškim oblikom suvog oka (A2D3, A3D2, A3D3).

Pacijentisu dva puta dnevno tokom 6 meseci primali terapiju kombinovanom formulacijom

koja se sastojala od:

acetil L-kamitin mukata 100 mg, ribljeg ulja 500 mg (koje sadrži EPA 165 mgiDHA 110

mg)ikoenzima Q1010 mg.

Dobijeni rezultati se nalaze u sledećim tabelama:

PRIMER 2

U ovom kliničkom ispitivanju je učestvovalo 20 kratkovidih pacijenata čija dioptrija nije bila veća od 6 (9 muškaraca i 11 žena, starosti od 22 do 31 godine), koji su bili podvrgnuti refraktivnoj laserskoj hirurgiji (PRK) oba oka.

Pacijenti su bili podeljeni u dve grupe (po 10 pacijenata u svakoj) na kontrolnu i terapijsku.

Pacijenti su dva puta dnevno primali terapiju kombinovanom formulacijom prema ovom pronalasku koji je opisan u Primeru 1.

Oči obeju grupa (kontrolne i terapijske) su takođe lečena antibiotičkim kapima tokom 4 dana, a nakon PRK, tokom prvih 5 dana postoperativno su im stavljana hidrogelna sočiva na oba oka.

Efikasnost adekvatne reepitelializacije nakon PRK je procenjena pre tretmana i 7 dana, 1 mesec i 6 meseci posle tretmana.

S obzirom na to da se slika predmeta ili slike ne može ograničiti na najmanju odvojenu percepciju (vidna oštrina), bitan procenjh/ani parametar bio Je kontrast predmeta. U cilju proučavanja ovog parametra, meren je prag percepcije uz pomoć čitavog niza predmeta različite veličine, pri čemu se kontrast sve više smanjivao. Dobijena procena bila je funkcija prostome osetljivosti na kontrast (prostorna CSF)( Pescosolido 2001).Za ispitivanje ove funkcije, najčešće su se koristile test slike sa prugama sinusoidnog profila osvetljenja. Ti stubići koji su naizmenično bili svetli i tamni su definisani njihovom prostornom frekvencijom [broj ciklusa po stepenu (CPD) ili broj parova pruga (crno/belo) po stepenu vidnog ugla] i po njihovom kontrastu. Obrnuta od kontrasta (C) je bila kontra8tna osetljivost (S) (S=1/C). Kontrast se često izražavao u procentima, 98% kao veoma visok i 3% kao veoma nizak( Pescosolido 2001).

Test kontrastne osetljivosti je izveden pomoću Optec 6500 aparata za kontrolu vida koji može da prima ETDRS i FACT rezultate testa i softver za organizaciju i analizu podataka o kontrastnoj osetljivosti. Ovaj sistem je imao sposobnost simuliranja načina na koji je pacijent zapravo video stvari. Štaviše, mogao je da poredi simulacije pacijenta sa standardnom prezentacijom. Ovo testiranje je sprovedeno prvo nakon 7 dana, a zatim nakon 3 i 6 meseci posle operacije. Pacijenti su počeli sa terapijom odmah nakon PARK.

Dobijeni rezultati se nalaze u Tabeli 2.

PRIMER 3

Ovo kliničko ispitivanje je obuhvatalo 14 kratkovidih pacijenatačijadioptrija nije bila veća od 10 (3-10 dioptera), a koji subilipodvrgnuti refraktivnoj laserskoj hirurgiji oba oka

(PRK).

Pacijenti su bili podeljeni u dve grupe od po7pacijenata.

Grupa1 (7pacijenata) je dobijala standardnu postoperativnu terapiju koja se sastojala od

kapi za oči koje sadrže kortikosteroideiantibiotikeiod kapi za oči (veštačkih suza) koje

sadrže hijaluronsku kiselinu.

Grupa 2(7pacijenata) je dobijala istu terapiju kao grupa 1iterapiju kombinovanom formulacijom (prema ovom pronalasku koji je opisanuPrimeru1,dva puta dnevno.

Terapija je započeta 30 dana pre refraktivne laserske hirurgijeitrajala je sve do 6 meseci

nakon operacije.

Sledeći parametri su se kontrolisali na početkuinakon1 i6 meseci terapije.

(1) Simptomi nadražaja (prema upitniku):

Simptomi nadražaja su podeljeni u 3 grupe:

(i)dizestezija: osećaj stranog tela, suvoća, pečenje, otežano treptanje;(ii) hiperestezija: posebna osetljivost na: kretanje vazduha (vetar, klimatizovan vazduh,

prašina, smog, dim); lekove za lokalnu primenu; zamor okaibol; učestalo treptanje;

pojačano stvaranje suza; i fotofobija;

(iii)dnevne oscilacije simptoma.

(2)znak upale otkriven pregledom slit-lampom:

Takođe su zabeležene dve grupe znaka upale:

(i)hiperemijaipapilama hipertrofija vežnjače,

(ii)izbacivanje sadržaja (stranih čestica kroz suznifilm,zapušene Meibomian žlezde, zamagljen vidkojise poboljšava treptanjem, a nastaje nakupljanjemsluzinapovršinioka, mukozni končić u unutrašnjem kantusuilidonjem fomiksu, teško otvaranjeočijuprilikom

buđenja)

(3)suzenje određeno modifikovanim Širmerovim testom (Cornea. 2003 May;

22(4):285-7) i BUT testom

(4) dnevna učestalost primene terapije veštačkim suzama

(5)osetljivost rožnjače određena Cochet-Bonnet esteziometrom (Can J.

Ophthalmol. 2004; Dec;39(7):767-71).

Za procenu simptoma nadražajaiznaka upale je primenjen sledeći sistem bodovanja:rezultat 0=nema;

rezultat 1= blag(a);

rezultat 2= umeren(a);

rezultat 3= težak/teška.

Uzet je u obzir prosečan broj bodova za oba oka.

Dobijeni rezultati se nalaze u sledećim tabelama.

Postoperativni simptomi nadražaja su se brže smanjili kod pacijenata iz terapijske grupe

nego kod pacijenata iz kontrolne grupe. Uočena je značajna razlika nakon1meseca

(p<0.01) i nakon 6 meseci (p<0.001).

Postoperativni znaci upale su se brže smanjili kod pacijenata iz terapijske grupe nego kod

pacijenata iz kontrolne grupe. Uočena je značajna razlika nakon 1 meseca (p<0.01) i

nakon 6 meseci (p<0.01).

Prosečan broj primane stavljanja veštačkih suza dnevno u postoperativnom periodu se

znatno smanjio u terapijskoj grupi nego u kontrolnoj (p<0.05 and p<0.001).

Osetljivost rožnjače je drastično opala nakon laserske operacije. Međutim, oporavak je

znatno povećan kod pacijenata u terapijskoj grupi nego kod pacijenata iz kontrolne grupe

(p<0.01 and 0.001).

Gore pomenuti rezultati pokazuju da, prema ovom pronalasku, kombinacija formulacije

poboljšava regeneraciju senzornih nerava rožnjače nakon refraktivne laserske hirurgijei

prema tome poboljšava postoperativne simptome suvog oka.

Acetil L-karnitin, omega-3 masne kiseline i koenzim Q10 mogu biti u bilo kom obliku koji je

pogodan za oralnu primenu kod ljudi.

Na osnovu različitih faktora, kao što je na primer koncentracija aktivnog sastojka i stanje

pacijenta, prema pronalasku, formulacija može biti plasirana na tržištu kao dodatak

zdravoj hrani, dodatak ishrani ili kao terapijski proizvod.

Prema ovom pronalasku, dodatak ishrani se može pripremiti mešanjem aktivnih sastojaka

(acetil L-karnitin, omega-3 masne kiseline i koenzim Q10) sa ekscipijensima koji su

pogodni za dobijanje formulacije za oralnu primenu.

Navedeni ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima iz farmaceutske tehnologije.

U nastavku, prema ovom pronalasku, prikazuje se primer koji se ne ograničava na

kombinovanu formulaciju za primenu:

-Acetil L-kamitin mukat 100 mg;-Riblje ulje 500 mg (koje sadrži EPA 165 mg i DHA 110 mg);

-Koenzim Q1010mg.

Claims (13)

1.Kombinovana formulacija koja kao aktivne supstance sadrži:(a) L-karnitin i/ili jednu ili vise alkanoil L-kamitin(a), ili jednu od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli;(b) benzokvinon rastvorljiv u mastima;(c) omega-3 polinezasićenu masnu kiselinu ili njihov estar; za primenu u lečenju oboljenja rožnjače.

2. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu 1, kod koje je vrsta oboljenja rožnjače njena smanjena propustJjivost.

3. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu 1 ili 2, kod koje se alkanoil L-kamitin bira iz grupe koja sadrži acetil, propionil, valeril, izovaleril, butiril i izobutiril L-kamitin, ili jednu od njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

4. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu 1 ili 2, kod koje se farmaceutski prihvatljiva so L-kamitina ili alkanoil L-karnitina bira iz grupe koja sadrži:hlorid, bromid, orotat, aspartat, kiseli aspartat, kiseli citrat, magnezijum citrat, fosfat, kiseli fosfat, fumarat i kiseli fumarat, magnezijum fumarat, laktat, maleat i kiseli maleat, oksalat,kiseli oksalat, pamoat, kiseli pamoat, sulfat, kiseli sulfat, glukozni fosfat, tartarat i kiseli tartarat, glicerofosfat, mukat, magnezijum tartarat, 2-amino-etansulfonat, magnezijum 2-amino-etansulfonat, metansulfonat, holin tartarat, trihloroacetat, i trifluoroacetat.

5. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu 1 ili 2, kod koje se benzokvinon rastvorljiv u mastima bira iz grupe koja sadrži koenzim Q10 (CoOJO) i ubikvinol-10 (CoQ 10H2); ili njihovih mešavina.

6. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu 1 ili 2, kod koje se omega-3 polinezasićena masna kiselina bira iz grupe koja sadrži eikosapentaensku kiselinu (EPA), docosaheksaensku kiselinu (DHA) i linoleinsku kiselinu (LNA) ili njihove mesavine.

7. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu1 ili 2,kod koje se oboljenje rožnjače bira iz grupe oboljenja: oboljenje deepHelizacije, sindrom suvog oka; infektivni keratitis; oštećenja nastala od kiselineilikaustične baze; abrazija rožnjačei/ilipovreda; naslednoilidegenerativno oboljenje;idistrofije.

8. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu7,kod koje se infektivni keratitis javio zbog virusne, bakterijske ili gljivične infekcije.

9. Kombinovana formulacija za primenu,premaZahtevu7,kod koje je abrazijai/ilipovreda nastala spontanom povredom, kontaktnim sočivima, postoperativnom terapijomiliterapijom posle refraktivne laserske hirurgije.

10. Kombinovana formulacija za primenu,premaZahtevu7,kod koje je naslednoilidegenerativno oboljenje akutniilihronični keratokonus.

11. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu 9, kod koje je zamagljenvidposledica tog postoperativnog oštećenjailioštećenja nastalog refraktivnom laserskom hirurgijom.

12. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu 1, koja se sastoji od: Acetil L-karnitin mukata 100 mg; ribljeg ulja 500 mg; koenzima Q10 10 mg.

13. Kombinovana formulacija za primenu, prema Zahtevu 12, kod koje riblje ulje sadrži 165 mg EPA i 110 mg DHA.