RS52810B9

RS52810B9 - 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori hemokinskih receptora

Info

Publication number: RS52810B9
Application number: RS20130260A
Authority: RS
Inventors: Rajesh Venkateswaran Devraj; Wei Huang; Robert Owen Hughes; Jr Donald Joseph Rogier; John Isidro Trujillo; Steve Ronald Turner
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2008-11-26
Filing date: 2009-11-20
Publication date: 2019-06-28
Also published as: IL212732A0; CA2743030A1; PL2370442T3; ES2415430T3; EP2370442A1; UA99978C2; CN102227429A; MX2011005526A; PE20110831A1; AU2009321221A1; SI2370442T1; ZA201104069B; US8946413B2; ECSP11011081A; US20130197008A1; MA32834B1; EA020470B1; ES2415430T9; NZ592919A; AP2011005732A0

Description

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja moduliraju aktivnost hemokinskih receptora, kao što su CCR2 i CCR5. Jedinjenja se mogu upotrebiti, na primer, za lečenje oboljenja povezanih sa ekspresijom ili aktivnošću hemokinskih receptora.

Stanje tehnike

[0002] Migracija i transport leukocita iz krvnih sudova u obolela tkiva su uključeni u inicijaciju normalnog inflamatornog odgovora u borbi protiv bolesti. Proces, takođe poznat kao regrutovanje leukocita, je takođe povezan sa početkom i razvojem inflamatornih i autoimunskih oboljenja. Nastala patologija ovih oboljenja potiče od napada odbrambenog imunog sistema organizma na normalna tkiva. U skladu sa tim, sprečavanje i blokiranje regrutovanja leukocita u ciljanim tkivima kod inflamatornih, autoimunskih bolesti i kancera bi bio efikasan pristup terapeutskoj intervenciji.

[0003] Infiltracija monocita/makrofaga na mesta inflamacije je povezana sa proteinima, kao što je monocit hemotaksni protein 1 (engl. monocyte chemoattrctant protein-1 (MCP-1, CCL2)). Makrofage stvaraju hemokine, kao što je makrofag inflamatorni protein-1-beta (MIP-1B, CCL4). Ovi proteini stupaju u interakciju sa hemokinskim receptorima, na primer, CCR2 i CCR5. Modulacija, kao što su antagonizam ili inhibicija, CCR2 ili CCR5 može da bude od pomoći u lečenju velikog broja oboljenja.

[0004] Identifikacija jedinjenja koja moduliraju aktivnost hemokinskih receptora predstavlja poželjan pristup u stvaranju leka za razvoj farmakoloških sredstava za lečenje oboljenja povezanih sa aktivnošću hemokinskih receptora. Jedinjenja predmetnog pronalaska pomažu da se ispune ove i ostale potrebe.

[0005] U US2006/0020133 A1 obelodanjeni su modulatori hemokinskih recepotra koji sadrže piperazinski prsten.

Suština pronalaska

[0006] U jednom aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule 1(a) ili 1(b):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

A je O ili CF2grupa;

W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF, CF2grupa, O ili S;

R<1>je H ili C1-6alkil grupa po izboru supstituisana sa 1-3 supstituenta odabrana od halo, OH, CO2H, CO2-(C1-6alkil) ili C1-3alkoksi;

R<2>i R<3>su svaki, nezavisno, H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, halo, (C3-C6)cikloalkil, CN, OH, CO2R, OCOR<12>; pri čemu je data (C1-C6)alkil grupa po izboru supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH, CN ili CO2R<12>grupe; R<8>i R<9>su svaki, nezavisno, H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkiloksi, CN, OH, CO2R, OCOR<12>; pri čemu je data (C1-C6)alkil grupa po izboru supstitusiana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH, CN ili CO2R<12>;

R<2>i R<9>, zajedno, mogu da obrazuju 5-8 člani prsten;

R<4>i R<7>, zajedno, mogu da obrazuju 5-8 člani prsten.

R<4>i R<5>su svaki, nezavisno, H, CN, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C3) alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R<12>, OCOR<12>, pri čemu je data (C1-C6)alkil grupa po izboru supstitusiana sa jednim ili više supstituenata odaabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH ili CO2R<12>;

R<6>i R<7>su svaki, nezavisno, H, CN, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R<12>, OCOR<12>, pri čemu je navedena (C1C6)alkil grupa po izboru supstitusiana sa jednim ili više supstituenata izabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH ili CO2R<12>;

ili R<2>i R<3>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju 3-7 članu spirocikličnu grupu;

ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju 4-7 članu spirocikličnu grupu;

ili R<3>i R<4>, zajedno sa C atomima za koji su vezani, obrazuju kondenzovanu 3-7 članu cikloalkil grupu ili 3-7 članu heterocikloalkil grupu;

R<10>je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)hidroksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, alkoksi cikloalkil, OH, (C1-C5)heterociklil, amino, aril ili CN;

R<11>je aril ili heteroaril, dati R<11>je po izboru, nezavisno supstituisan sa jednom ili više (C1-C6) alkil, halo, (C1-C6)haloalkil (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5ili CN;

R<12>je H, (C1-C4)alkil ili (C3-C6)cikloalkil;

R<13>je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH;

R<14>je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH; i

R<15>je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa.

Detaljan opis pronalaska

[0007] Ovi pronalasci nisu ograničeni na realizacije opisane u ovoj specifikaciji i mogu da se menjaju.

A. Definicije

[0008] Za izraze definisane u daljem tekstu, primeniće se ove definicije, izuzev ukoliko nije data drugačija definicija u patentnim zahtevima ili u ovoj specifikaciji.

[0009] Izraz aril grupe obuhvataju aromatične karbociklične grupe kao što su fenil, bifenilil, indenil, naftil kao i aromatične karbocikle kondenzovanse sa heterociklom kao što su benzotienil, benzofuranil, indolil, hinolinil, benzotiazol, benzooksazol, benzimidazol, izokvinolinil, izoindolil, benzotriazol, indazol i akridinil.

[0010] Izraz heteroaril obuhvata mono- i poli-ciklične aromatične prstenove koji sadrže od 3 do 20 ili od 4 do 10 atoma, od kojih je najmanje jedan heteroatom kao što su kiseonik, sumpor, fosfor ili azot. U primere ovakvih grupa spadaju furil, tienil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, benztiazolil, benzoksazolil, benzotienil ili benzofuril.

[0011] Naziv "cikloalkil" se odnosi na ciklične ugljovodonike (mono i policiklične) kao što su ciklizovane alkil, alkenil ili alkinil grupe. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je C3-14, C3-10, C3-8, C3-7, C3-6ili C3-5. U nekim aspektima, svaki cikloalkil ostatak ima od 3 do 14, od 3 do 10 ili od 3 do 6 atoma ugljenika koji obrazuju prsten. U narednim realizaicjama, cikloalkil grupa ima 0, 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze. U primere cikloalkil grupa spadaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, itd. U predmetnoj prijavi, cikloalkil takođe uključuje premoštene ciklične ugljovodonike kao što su adamantil grupe i slični.

[0012] Heterocikli su karbociklični prstenovi (mono ili policiklični) koji sadrže jedan ili više heteroatoma u prstenu kao što su azot, kiseonik ili sumpor. U nekim realizacijama, heterocikl sadrži 3 do 8 članova u prstenu. U određenim realizacijama, heterocikl sadrži 3 do 6 članova u prstenu. U narednim realizacijama, heterocikl sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma. Heterocikl može da bude zasićen ili nezasićen. U određenim realizacijama, heterocikl sadrži 0, 1 ili 2 dvostruke ili trostruke veze. Atomi ugljenika i heteroatomi koji formiraju prsten mogu takođe da imaju okso ili sulfidne supstituente (kao što su, CO, CS, SO, SO2, NO i sl.). U primere heterocikla spadaju tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, morfolino, tiomorfolino, azetidinil, pirolidinil, piperazinil, piperidinil, piran, dioksan i tiazolidinil.

[0013] Monosupstituisani aril se odnosi na aril grupu koja ima jedan supstituent.

Polisupstituisani aril se odnosi na aril grupu koja ima 2 ili više supstituenta (kao što su 2-4 supstituenta). Monosupstituisani heteroaril se odnosi na heteroaril grupu sa jednim supstituentom. Polisupstituisani heteroaril se odnosi na heteroaril sa 2 ili više supstituenta (kao što su 2-4 supstituenta). Monosupstituisani cikloalkil (ili karbociklil) se odnosi na cikloalkil grupu sa jednim supstituentom. Polisupstituisani cikloalkil (ili karbociklil) se odnosi na cikloalkil koja ima 2 ili više supstituenta (kao što su 2-4 supstituenta). Monosupstituisani heterocikl se odnosi na heteocikl sa jednim supstituentom. Polisupstituisani heterocikl se odnosi na heterocikl sa 2 ili više supstituenta (kao što su 2-4 supstituenta).

[0014] Naziv halo, sâm ili kao deo drugog supstituenta, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, fluor, hlor, brom ili jod. Slično tome, nazivi kao što je haloalkil, treba da uključe monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, izraz haloalkil, kao što je halo(C1-C4)alkil grupa, uključuje trifluorometil, 2,2,2-trifluoretil, 4-hlorbutil, 3-brompropil grupu i slično.

[0015] Naziv alkil, kada se koristi ili sâm ili kao sufiks, uključuje prav lanac i račvaste strukture kao što su primarne alkil grupe, sekundarne alkil grupe i tercijerne alkil grupe. Ove grupe mogu da sadrže do 15 ili do 8 ili do 4 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa je C1-10, C1-8, C1-6, C1-5, C1-4ili C1-3grupa. Primeri alkil radikala uključuju grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil i sec-butil. Slično tome, nazivi alkenil i alkinil se odnose na ravne ili račvaste strukture koje sadrže, na primer, od 2 do 12 ili od 2 do 6 atoma ugljenika. U nekim aspektima, alkenil ili alkinil grupa je C2-10, C2-8, C2-6, C2-5, C2-4ili C2-3. U primere alkenil i alkinil grupa spadaju vinil, 2-propenil, krotil, 2-izopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- i 3-propinil, 3-butinil i viši homolozi i izomeri.

[0016] Izraz "nosač" opisuje sastojak koji nije jedinjenje pronalaska. Nosači mogu da budu farmaceutski prihvatljiv materijal ili vehikulum. Primeri uključuju tečni ili čvrsti punioci, razblaživač, ekscipijent, rastvarač ili materijal za kapsuliranje.

[0017] Naziv "kontakt sa hemokinskim receptorom" označava da je in vivo, ex vivo ili in vitro izvršen kontakt sa hemokinskim receptorom i uključuje primenu jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska na subjektu sa hemokinskim receptorom, kao i, na primer, unošenje jedinjenja ili soli iz pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski, neprečišćeni ili prečišćeni preparat koji sadrži hemokinski receptor. Na primer, dovođenje u kontakt uključuje interakciju između jedinjenja i receptora, kao što je vezivanje.

[0018] Izraz "subjekat" se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, kao što su miševi, pacovi, drugi glodari, zečevi, psi, mačke, svinje, goveda, ovce, konji, primati ili ljudi.

[0019] Izraz "lečenje" (i odgovarajući izrazi "tretiranje/lečenje" i "tretman") uključuje palijativno, okrepljujuće (restorativno) ili preventivno ("profilaktičko") lečenje subjekta. Naziv "palijativno lečenje" se odnosi na tretman koji olakšava ili smanjuje efekat ili intenzitet stanja kod subjekta, bez izlečenja stanja. Naziv "preventivno lečenje" (i odgovarajući naziv "profilaktičko lečenje") se odnosi na tretman koji sprečava nastanak određenog stanja kod subjekta. Naziv "restorativno lečenje" ("kurativno") se odnosi na tretman koji zaustavlja progresiju, umanjuje patološke manifestacije ili u potpunosti eliminiše stanje kod subjekta. Lečenje može da se izvede terapeutski delotvornom količinom jedinjenja, soli ili kompozicije koja dovodi do biološkog ili medicinskog odgovora tkiva, sistema ili subjekta koji je uočen od strane pojedinca, kao što su istraživač, doktor, veterinar ili klinički lekar.

B. Jedinjenja

[0020] U jednoj realizaciji predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje Formule 1(a) ili 1(b):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

A je O ili CF2;

W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF, CF2, O ili S;

R<1>je H ili C1-6alkil po izboru supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od halo, OH, CO2H, CO2-(C1-6alkil) ili C1-3alkoksi;

R<2>i R<3>su svaki, nezavisno, H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, halo, (C3-C6)cikloalkil, CN, OH, CO2R, OCOR<12>; pri čemu je navedeni (C1-C6)alkil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH, CN ili CO2R<12>;

R<8>i R<9>su svaki, nezavisno, H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkiloksi, CN, OH, CO2R, OCOR<12>; pri čemu je navedeni (C1-C6)alkil po izboru supstitusian jednim ili više supstituenata odabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH, CN ili CO2R<12>;

R<2>i R<9>, uzeti zajedno, mogu da obrazuju 5-8 člani prsten;

R<4>i R<7>, uzeti zajedno, mogu da obrazuju 5-8 člani prsten.

R<4>i R<5>su svaki, nezavisno, H, CN, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C3) alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R<12>, OCOR<12>, pri čemu je navedeni (C1-C6)alkil po izboru supstitusian jednim ili više supstituenata odabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH ili CO2R<12>;

R<6>i R<7>su svaki, nezavisno, H, CN, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R<12>, OCOR<12>, pri čemu je navedeni (C1-C6)alkil po izboru supstitusian jednim ili više supstituenata odabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH ili CO2R<12>;

R<11>je aril ili heteroaril, navedeni R<11>je po izboru, nezavisno supstituisan jednim ili više (C1-C6) alkil, halo, (C1-C6)haloalkil (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5ili CN;

R<12>je H, (C1-C4)alkil ili (C3-C6)cikloalkil;

R<13>je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH;

R<14>je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH; i

R<15>je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil.

[0021] U narednoj realizaciji predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje Formule II:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R<1>je H, (C1-C6)alkil ili ciklopropil, dati (C1-C6)alkil je po izboru supstituisan sa halo, CN, C(O)OH ili OH;

R<2>je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil ili (C3-C6)cikloalkil;

R<3>R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su nezavisno H, (C1-C4) alkil, CN, halo ili amino;

R<10>je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)hidroksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, alkoksi (C3-C6)cikloalkil, OH, (C1-C5)heterociklil, amino, aril ili CN grupa;

R<11>je aril ili heteroaril grupa, sati R<11>je po izboru, nezavisno supstituisan jednom ili više (C1-C6) alkil, halo, (C1-C6)haloalkil (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5ili CN;

W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF, CF2, O ili S;

R<13>i R<14>su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH; i

R<15>je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil.

[0022] U sledećoj realizaciji, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:

R<1>je H ili (C1-C6)alkil

R<2>je (C1-C6)alkil ili (C1-C6)haloalkil

Svaki od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>je H;

R<11>je

pri čemu su X, Y, Z, Q i D nezavisno N ili CR<16>i gde 0, 1, 2 ili 3 od X, Y, Z, Q i D su N; i

gde T, U i V su nezavisno izabrani od CH, N, S ili O, pod uslovom da T i U nisu oba istovremeno O ili S;

svaki R<16>je nezavisno H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)alkoksi ili CN; R<17>je H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil ili (C1-C6)alkoksi; i

W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF ili CF2.

[0023] U određenim realizacijama jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, R<2>je metil.

[0024] U narednim realizacijama jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

R<2>je metil;

R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su nezavisno H, C1-C4alkil, CN, halo ili amino;

R<10>je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)hidroksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, alkoksi (C3-C6)cikloalkil, OH, (C1-C5)heterociklil, amino, aril ili CN;

R<11>je aril ili heteroaril, dati R<11>je po izboru, nezavisno supstituisan jednim ili više (C1-C6) alkil, halo, (C1-C6)haloalkil (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5ili CN;

W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF, CF2grupa, O ili S;

R<13>i R<14>su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH;

i

R<16>je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil.

[0025] U određenim realizacijama jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive

[0026] U drugim realizacijama jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

R<1>je H, (C1-C6)alkil ili ciklopropil, data (C1-C6)alkil grupa je po izboru supstituisana halo, CN, C(O)OH ili OH grupom;

R<2>je metil;

ili

R<11>je aril ili heteroaril, navedeni R<11>je po izboru, nezavisno supstituisan jednim ili više (C1-C6) alkil, halo, (C1-C6)haloalkil (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5ili CN; W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF, CF2, O ili S;

R<13>i R<14>su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH;

R<15>je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa; i

R<18>je H ili (C1-C6)alkil grupa.

[0027] U određenim realizaijcma predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<11>je

ili

gde R<18>je H ili (C1-C6) alkil.

[0028] U drugim realizacijama predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>je H, (C1-C6)alkil ili ciklopropil, dati (C1-C6)alkil je po izboru supstituisan sa halo, CN, C(O)OH ili OH;

R<2>je metil;

R<11>je

ili

gde R<18>je H ili (C1-C6) alkil.

W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF, CF2grupa, O ili S;

R<13>i R<14>su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH; i R<15>je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil grupa.

[0029] U određenim realizacijama, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<10>je

[0030] U nekim realizacijama, dato je jedinjenje Formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde

R<1>= H;

R<2>je metil;

svaki od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>je H;

i

W je CH2.

[0031] U narednoj realizaciji, dato je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrano iz grupe koju čine:

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-(3-fluor-4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluormetil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2,6-bis(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluor-4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-metil-4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[3-(trifluormetil)phenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluor-5-(trifluormetil)phenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-([(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hep-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluormetil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentit;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluormetil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-etilciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2,2-trifluoretil)ciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-Anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-([(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S, 4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-Anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-([3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[5-(trifluormetil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol;

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol; i

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol.

[0032] U narednoj realizaciji, dato je jedinjenje formule:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0033] U sledećoj realizaciji, dato je jedinjenje formule

ili

njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0034] U narednoj realizaciji predmetnog pronalaska, data je kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule I ili II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i nosač.

[0035] U sledećoj realizaciji, dat je postupak za upotrebu u postupku lečenje oboljenja povezanih sa ekspresijom ili aktivnošću hemokinskih receptora kod pacijenata, a koja obuhvata administraciju pacijentu jedinjenja Formule I ili II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0036] U jednoj realizaciji, navedeni hemokinski receptor je CCR2 ili CCR5.

[0037] U narednoj realizaciji postupka, oboljenje je reumatoidni artritis, ateroskleroza, lupus, multipleskleroza, bol, odbacivanje transplanta, dijabetes, dijabetička nefropatija, dijabetička stanja, fibroza jetre, virusna oboljenja, kancer, astma, sezonski i hronični alergijski rinitis, sinuzitis, konjuktivitis, senilna makularna degeneracija, alergija na hranu, trovanje skombrotoksiom, psorijaza, nediferencirana spondiloartropija, giht, urtikarija, pruritis, ekcem, inflamatorno oboljenje creva, tromboza, upala srednjeg uha, fibroza, ciroza jetre, srčana oboljenja, Alzheimer-ova bolest, sepsa, restenoza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom nadraženih creva, oboljenje hipersenzitivnosti pluća, plućna fibroza indukovana lekovima, hronično opstruktivno oboljenje pluća, artritis, nefritis, atopični dermatitis, šlog, akutno oštećenje nerava, sarkoidoza, hepatitis, endometrioza, neuropatski bol, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilna pneumonijaza, hipersenzitivnost odloženog tipa, interstitalno oboljenje pluća, očna oboljenja ili gojaznost.

[0038] U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, data je upotreba jedinjenja Formule I ili II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje oboljenja kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroza, lupus, multipleskleroza, bol, odbacivanje transplanta, dijabetes, dijabetička nefropatija, dijabetička stanja, fibroza jetre, virusna oboljenja, kancer, astma, sezonski i hronični alergijski rinitis, sinuzitis, konjuktivitis, senilna makularna degeneracija, alergija na hranu, trovanje skombrotoksiom, psorijaza, nediferencirana spondiloartropija, giht, urtikarija, pruritis, ekcem, inflamatorno oboljenje creva, tromboza, upala srednjeg uha, fibroza, ciroza jetre, srčana oboljenja, Alzheimer-ova bolest, sepsa, restenoza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom nadraženih creva, oboljenje hipersenzitivnosti pluća, plućna fibroza indukovana lekovima, hronično opstruktivno oboljenje pluća, artritis, nefritis, atopični dermatitis, šlog, akutno oštećenje nerava, sarkoidoza, hepatitis, endometrioza, neuropatični bol, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilne pneumonijaze, odloženi tip hipersenzitivnosti, interstitalno oboljenje pluća, očna oboljenja ili gojaznost.

[0039] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za lečenje oboljenja, poremećaja ili stanja posredovana sa CCR2 ili CCR2/CCR5, ova kombinacija uključuje jedinjenje Formule I ili II, kako je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava.

[0040] U narednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I ili II, kako je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako je prethodno definisano, za upotrebu kao lek.

[0041] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje CCR2 ili CCR2/CCR5-om posredovanih oboljenja, poremećaja ili stanja kod subjekta kome je potreban ovakav tretman, adminsitracijom terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule I ili II, kako je prethodno definisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, subjektu.

[0042] U narednoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I ili II kako je prethodno definisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju CCR2 ili CCR2/CCR5-om posredovana oboljenja, poremećaja ili stanja.

[0043] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I ili II kao što je prethodno definisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za proizvodnju leka za lečenje CCR2 ili CCR2/CCR5-om posredovana oboljenja, poremećaja ili stanja.

[0044] Soli jedinjenja pronalaska mogu da obuhvate adicione soli kiselina ili adiocine soli adiocine soli baze (uključujući disoli). Soli mogu da budu farmaceutski prihvatljive.

[0045] Odgovarajuće adicione soli kiselina obrazuju se sa kiselinama formiraju ne-toksične soli. Primeri uključuju sledeće soli: acetate, aspartate, benzoate, besilate, bikarbonate/karbonate, bisulfate/sulfate, borate, kamzilate, citrate, edisilate, esilate, formate, fumarate, gluceptate, glukonate, glukuronate, heksafluorofosfate, hibenzate, hidrohloride/hloride, hidrobromide/bromide, hidrojodide/jodide, izetionate, laktate, malate, maleate, malonate, mezilate, metilsulfate, naftilate, 2-napsilate, nikotinate, nitrate, orotate, oksalate, palmitate, pamoate, fosfate/hidrogen fosfate/dihidrogen fosfate, saharate, stearate, sukcinate, tartarate, tosilate i trifluoroacetate. Odgovarajuće soli baza se formiraju od baza koje grade netoksične soli. U primere spadaju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, dilamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.

[0046] Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.

[0047] Za pregled odgovarajućih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection i Use" autora Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

[0048] So može jednostavno da se dobije mešanjem rastvora jedinjenja predmetnog pronalaska i odgovarajuće kiseline ili baze. So može da se istaloži iz rastvora i da se izdvoji filtriranjem ili može da se izdvoji uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro ne-jonizovane.

[0049] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se administriraju kao prolekovi. Prema tome, određeni derivati koji sami mogu da imaju malu ili da budu bez farmakološke aktivnosti mogu, kada se administriraju u ili na organizam, da se konvertuju u jedinjenja ovog pronalaska koja imaju željenu aktivnost na primer hidrolitičkim cepanjem,. Ovakvi derivati su označeni kao 'prolekovi'. Dodatne informacije za upotrebu prolekova mogu da se nađu u 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium Series (T Higuchi i W Stella) i 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

[0050] Prolekovi mogu, na primer, da se dobiju zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa koje su prisutne u jedinjenjima predmetnog pronalaska određenim radikalima (grupama) koji su prosečnom stručnjaku poznati kao 'pro-radikali' kako je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" autora H Bundgaard (Elsevier, 1985).

[0051] Neki primeri ovih prolekova obuhvataju:

(i) kada jedinjenje sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, zamenom vodonika , (C1-C6)alkanoiloksimetil grupom; i

(ii) kada jedinjenje sadrži sekundarnu amino funkcionalnu grupu, njegov amid, na primer, zamenom vodonika, (C1-C10)alkanoil grupom. Svi izomeri, kao što su stereoizomeri, geometrijski (cis/trans ili Z/E) izomeri i tautomerni oblici jedinjenja ili soli su obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska, uključujući jedinjenja i soli sa više od jedne vrste izomerizma i smeše jednog ili više njih.

[0052] Takođe su obuhvaće adicione soli kiselina ili baza, gde je protivjon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin ili racemskii, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.

[0053] Izomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku.

[0054] Ovaj pronalazak obuhvataizotopski obeležena jedinjenja pronalaska, gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali im se atomska masa ili maseni broj razlikuju od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalaze u prirodi.

[0055] Izotopski-obeležena jedinjenja pronalaska mogu generalno da se dobiju uobičajenim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku ili procesima analognim onima koji su opisani u Primerima i Dobijanjima u daljem tekstu, koristeći odgovarajući izotopski obeleženi reagens umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.

[0056] Za lečenje stanja koja su opisana u daljem tekstu, mogu se administrirati jedinjenja predmetnog pronalaska. Takođe, mogu da se koriste soli jedinjenja predmetnog pronalaska.

C. Kompozicije

[0057] Jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska mogu da čine deo kompozicije. Kompozicije mogu takođe da sadrže jedno ili više jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska. Kompozicija može takođe da sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska u enantiomernom višku. Druge farmakološki aktivne supstance i nosači mogu da budu sadržani u kompoziciji.

[0058] Jedna realizacija je kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule I ili II ili njegovu so. Druga realiazcija je kompozicija koja sadržo jedinjenje Formule I ili II ili njegovu so i nosač.

[0059] Na primer, nosač može da bude ekscipijent. Izbor ekscipijenta u velikoj meri zavisi od faktora kao što su određeni način adminsitracije, dejstvo ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost i priroda doznog oblika.

[0060] Kompozicija može da bude čvrsta, tečna ili oboje, i može da bude formulisana sa jedinjenjem kao jedno-dozna kompozicija, na primer, tableta koja može da sadrži od 0.05% do 95 tež. % aktivnih jedinjenja. Jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska mogu da budu kuplovana sa odgovarajućim polimerima kao što su nosači ciljanih lekova.

D. Postupci

[0061] U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska mogu da se upotrebe u postupcima koji moduliraju aktivnost jednog ili više hemokinskih receptora. U skladu sa tim, pronalazak obuhvata postupke koji uključuju kontakt hemokinskih receptora sa jedinjenjem Formule I ili II ili njegovom solju. U nekim realizacijama, hemokinski receptor je CCR2. U drugim realizacijama, hemokinski receptor je CCR5. U drugim aspektima, pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupcima moduliranja hemokinskih receptora kontaktom receptora sa bilo kojim ili više jedinjenja ili kompozicija koje su ovde opisane. U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da deluju kao inhibitori ili antagonisti hemokinskih receptora. U drugim realizacijama, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste za modulaciju aktivnosti hemokinskih receptora kod pojedinca kome je potrebna modulacija receptora, administriranjem modulirajuće količine jedinjenja Formule I ili II ili njegove soli.

[0062] Hemokinski receptori za koje se vezuju jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili ih modulišu, uključuju bilo koji hemokinski receptor. U nekim realizacijama, hemokinski receptor pripada CC familiji hemokinskih receptora uključujući, na primer, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 i CCR10. U nekim realizacijama, hemokinski receptor je CCR2 ili CCR5. U drugim realizacijama, hemokinski receptor je CCR2. U drugim realizacijama, hemokinski receptor je CCR5. U određenim realizacijama, hemokinski receptor vezuje i/ili modulira i CCR2 i CCR5.

[0063] Jedinjenja pronalaska mogu da budu selektivna, to jest, jedinjenje se vezuje za hemokinski receptor ili ga inhibira, sa većim afinitetom ili potencijalom, u poređenju sa barem jednim drugim hemokinskim receptorom.

[0064] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu dvostruki inhibitori ili veziva za CCR2 i CCR5, što znači da jedinjenja iz pronalaska mogu da se vežu za ili da inhibiraju i CCR2 i CCR5 sa većim afinitetom ili potencijalom, nego za druge hemokinske receptore kao što su CCR1, CCR3, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8 i CCR10. U nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska se selektivno vezuju za ili inhibiraju CCR2 i CCR5 u odnosu na bilo koji drugi hemokinski receptor. Afinitet vezivanja i inhibitorni potencijal može da se meri u skladu sa uobičajenim postupcima u tehnici, kao što su analize koje su ovde opisane.

[0065] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupke za lečenje oboljenja ili poremećaja povezanih sa hemokinskim receptorom kod pojedinca (na primer, pacijenta) administriranjem pojedincu kome je potreban takav tretman, terapeutski delotvorne količine ili doze jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije. U drugim realizacijama, pronalazak obuhvata postupak za lečenje stanja posredovana aktivnošći hemokinskih receptora na subjektu, uključujući adminsitraciju subjektu jedinjenja Formule I ili II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0066] Oboljenje ili stanje povezano sa hemokinskim receptorom može da bude bilo koje oboljenje, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno vezano sa ekspresijom ili aktivnosti hemokinskih receptora. Oboljenje ili stanje povezano sa hemokinskim receptorom može takođe da bude bilo koje oboljenje, poremećaj ili stanje koje može da se spreči, poboljša ili izleči modulacijom aktivnosti hemokinskih receptora. Oboljenje povezano sa hemokinskim receptorom može dalje da bude bilo koje oboljenje, poremećaj ili stanje koje se karakteriše vezivanjem infektivnog agensa, kao što su virus ili virusni protein, sa hemokinskim receptorom. U nekim realizacijama, oboljenje povezano sa hemokinskim receptorom je oboljenje povezano sa CCR5, kao što je HIV infekcija.

[0067] Primeri stanja posredovanih hemokinskim receptorom uključuju inflamaciju, inflamatorna oboljenja, imunske poremećaje, bol, kancere ili virusne infekcije.

[0068] Primeri stanja posredovanih hemokinskim receptorom uključuju inflamaciju, inflamatorna oboljenja, imunske poremećaje, bol, kancere ili virusne infekcije.

[0069] Primeri inflamatornih oboljenja obhvataju oboljenja za koja se veruje da poseduju inflamatornu komponentu kao što su astma, sezonski i hronični alergijski rinitis, sinuzitis, konjuktivitis, senilna makularna degeneracija, alergija na hranu, trovanje skombrotoksiom, psorijaza, nediferencirana spondiloartropija, giht, urtikarija, pruritis, ekcem, inflamatorno oboljenje creva, trombotično oboljenje, upala srednjeg uha, fibroze, fibroza jetre, ciroza jetre, srčana oboljenja, Alzheimer-ova bolest, sepse, restenoza, ateroskleroza, multipleskleroza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, sindrom nadraženih creva, inflamatorno oboljenje creva, hipersenzitivno oboljenje pluća, plućna fibroza indukovana lekovima, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), artritis, nefritis, ulcerativni kolitis, atopični dermatitis, šlog, akutno oštečenje nerva, sarkoidoze, hepatitis, endometrioze, neuropatični bol, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilne pneumonije, tip odložene hipersenzitivnosti, interstitalno oboljenje pluća (ILD) (na primer, idiopatske plućne fibroze ili ILD povezane sa reumatoidnim artritisom), sistemski eritematozni lupus, ankilozni spondilitis, sistemske skleroze, Sjogren-ov sindrom, polimiozitis ili dermatomiozitis, očna oboljenja (na primer, neurodegeneracija retine, horoidalna neovaskularizacija, itd.) i slično.

[0070] Primeri imunskih poremećaja uključuju reumatoidni artritis, psorijazni artritis, sistemski eritematozni lupus, mijasteniju gravis, juvenilni dijabetes, glomerulonefritis, autoimuni tiroiditis, odbacivanje transplantiranog organa, uključujući odbacivanje alografta i bolest kalema proti domaćina (engl. graft- versus- host).

[0071] Primeri bola obuhvataju nociceptivni i neuropatski bol. Bol može da bude akutni ili hronični. Bol obuhvata kutani bol, somatski bol, visceralni bol i bol fantomskog uda. Bol takođe obuhvata fibromialgiju, bol kod reumatoidnog artritisa, osteartritisnii bol i bol povezan sa drugim oboljenjima i stanjima koja su ovde navedena.

[0072] Primeri kancera uključuju rak dojke, rak jajnika, mulitpli mijelom i slično, koji su okarakterisani infiltriracijom makrofaga (na primer, makrofagi povezani sa tumorom, TAMi) u tumore i obolela tkiva.

[0073] Primeri virusnih infekcija uključuju grip, ptičiji grip, herpes infekcije, HIV infekciju ili AIDS.

[0074] Ostala inflamatorna ili imunska oboljenja koja mogu da se tretiraju administracijom jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju, na primer, autoimuni nefritis, lupus nefritis, nefrotski Goodpasture-ov sindrom i Wegener-ov granulomatozni nefritis, eritematozni lupus, Goodpasture-ov sindrom i Wegener-ovu granulomatozu.

[0075] Primeri dijabetskih stanja uključuju dijabetes, insulinsku rezistenciju, dijabetsku neuropatiju, dijabetsku nefropatiju, dijabetičku retinopatiju, kataraktu, hiperglikemiju, hiperholesterolemiju, hipertenziju, hiperinsulinemiju, hiperlipidemiju, aterosklerozu, ishemiju tkiva, dijabetičku kardiomiopatiju, dijabetičku mikroangiopatiju, dijabetičku makroangiopatiju i čireve na stopalima. U lečenje dijabetesa je uključena je prevencija ili ublažavanje dugotrajnih stanja kao što su neuropatija, nefropatija, retinopatija ili katarakte.

[0076] U nekim realizacijama, stanja koja se tretiraju su reumatoidni artritis, ateroskleroza, lupus, multipla skleroza, neuropataki bol, odbacivanje transplanta, dijabetes, dijabetska nefropatijia, dijabetstka stanja ili gojaznost.

[0077] U određenim realizacijama, stanje je reumatoidni artritis.

[0078] O drugim realizacijama, stanje je dijabetes

[0079] U nekim realizacijama, stanje je dijabetska nefropatija.

[0080] U nekim realizacijama, stanje je fibroza jetre.

[0081] U određenim realizacijama, stanje je osteoartritisni bol.

[0082] U posebnim spektima, stanje je rak dojke, rak jajnika ili višestruki mijelom.

[0083] U nekim aspektima, stanje je HIV infekcija.

E. Doziranje i administracija

Farmaceutske formulacije i dozni oblici

[0084] Kada se koriste kao lekovi, jedinjenja Formule I ili II mogu da se administriraju u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se Priprema ju na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj tehnici i mogu se administrirati na različite načine, u zavisnosti od toga da li se želi lokalni ili sistemski tretman i kao u zavisnosti od oblasti koja se tretira. Administracija može da bude topikalna (uključujući oftalmičnu i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu distribuciju), pulmonarna (na primer, inhalacijom ili insuflacijom praškova ili aerosola, na primer, raspršivanjem), intratrahealna, intranazalna, epidermalna i transdermalna, oralna ili parenteralna. Parenteralna administracija obuhvata intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, na primer, intratekalnu ili intraventrikularnu administraciju.

Parenteralna primena može da bude u obliku pojedinačne bolus doze ili može da bude, na primer, u obliku kontinuirane perfuzione pumpe. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topičnu primenu mogu da obuhvate transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gele, kapi, supozitorije, sprejove, tečnosti i praškove. Mogu da budu potrebni ili traženi i uobičajeni farmaceutski nosači, vode, praškaste ili uljane baze, agensi za zgušnjavanje i slično. Takođe mogu da budu korisni obloženi kondomi, rukavice i slično.

[0085] Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje, kao aktivni sastojak, sadrže jedno ili više od prethodno navedenih jedinjenja Formule I ili II u kombinaciji sa jednim ili više faramceutski prihvatljivih nosača. U izradi kompozicija iz pronalaska, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblaži sa ekscipijentom i je ugrađen u eksipijen, na primer, u obliku kapsule, kesice, papirne kapsule ili u nekom drugom spremniku. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, on može da bude čvrst, polu-čvrsti ili tečan materijal, koji deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pulula, praškova, pastila, kesica, vrećica, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, aktivno jedinjenje do 10 tež.%, mekih i čvrstih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injektabilnih rastvora i sterilno upakovanih praškova.

[0086] U toku izrade formulacije, aktivno jedinjenje može da se samelje kako bi se obezbedila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje skoro potpuno nerastvno, može da se samelje do veličine čestica manjih od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje skoro potpuno rastvorljivo u vodi, veličina čestica može da se podesi mlevenjem, kako bi se obezbedila skoro potpuno uniformna distribucija u formulaciji, na primer, približno 40 meša.

[0087] U neke primere odgovarajućih ekscipijenata spadaju laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, skrobovi, akacija guma, kalcijum fosfat, alginati, tragakant guma, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, celuloza, voda, sirup i metil celuloza. Formulacije mogu dodatno da uključe: sredstvo za klizenje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; ovlaživače; sredstva za emulgovanje i suspendovanje; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače i sredstva za korekciju ukusa. Kompozicije iz pronalaska mogu da se formulišu tako da obezbede brzo, kontinuirano ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijentu, korišćenjem procedura koje su poznate u tehnici.

[0088] Kompozicije mogu da se formulišu u jediničnom doznom obliku, svaka doza sadrži od približno 5 do približno 1000 mg (1 g), mnogo češće od približno 100 do približno 500 mg aktivnog sastojka. Naziv "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao celovite doze za humane subjekte i druge sisare, a svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala izračunatu tako da dovede do željenog terapeutskog efekta, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.

[0089] U nekim realizacijam, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od približno 5 do približno 50 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak će shvatiti da su ovim realizacijama obuhvaćena jedinjenja ili kompozicije koje sadrže od približno 5 do približno 10, od približno 10 do približno 15, od približno 15 do približno 20, od približno 20 do približno 25, od približno 25 do približno 30, od približno 30 do približno 35, od približno 35 do približno 40, od približno 40 do približno 45 ili od približno 45 do približno 50 mg aktivnog sastojka. U još jednom aspektu, doza može da bude 35-45 mg.

[0090] U drugim realizacijama, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od približno 50 do približno 500 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak će shvatiti da su ovim realizacijama obuhvaćena jedinjenja ili kompozicije koje sadrže od približno 50 do približno 75, od približno 75 do približno 100, od približno 100 do približno 125, od približno 125 do približno 150, od približno 150 do približno 175, od približno 175 do približno 200, od približno 200 do približno 225, od približno 225 do približno 250, od približno 250 do približno 275, od približno 275 do približno 300, od približno 300 do približno 325, od približno 325 do približno 350, od približno 350 do približno 375, od približno 375 do približno 400, od približno 400 do približno 425, od približno 425 do približno 450, od približno 450 do približno 475 ili od približno 475 do približno 500 mg aktivnog sastojka.

[0091] U narednim realizacijama, jedinjenja ili kompozicije iz pronalaska sadrže od približno 500 do približno 1000 mg aktivnog sastojka. Stručnjak koji ima uobičajeno iskustvo u tehnici će razumeti da su ovim aspektom obuhvaćena jedinjenja ili kompozicije koje sadrže od približno 500 do približno 550, od približno 550 do približno 600, od približno 600 do približno 650, od približno 650 do približno 700, od približno 700 do približno 750, od približno 750 do približno 800, od približno 800 do približno 850, od približno 850 do približno 900, od približno 900 do približno 950 ili od približno 950 do približno 1000 mg aktivnog sastojka.

[0092] Aktivno jedinjenje može da bude efikasno izvan uobičajenog opsega doza i generalno se primenjuje u farmaceutski delotvornoj količini. Međutim, jasno je da količinu jedinjenja koja se primenjuje obično određuje lekar u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se tretira, izbor načina primene, određeno jedinjenje koje se primenjuje, starost, težinu i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma kod pacijenta i slično.

[0093] Za izradu čvrstih kompozicija kao što su tablete, osnovni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijentom da se izradi čvrsta kompozicija preformulacije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja ovog pronalaska. Kada se ova kompozicija preformulacije proceni kao homogena, aktivni sastojak je obično ravnomerno dispergovan kroz kompoziciju tako da kompozicija može lako da se podeli u podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se nakon toga podeli u jedinične dozne oblike tipa koji je prethodno opisan a koji na primer sadrži od 0.1 do približno 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.

[0094] Tablete ili pilule predmetnog pronalaska mogu da budu obložene ili na drugi način izrađene tako da se dobija dozni oblik koji dozvoljava prednosti produženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju dozu komponente, a spoljašnja je u obliku omotača oko unutrašnje komponente. Dve komponente mogu da se razdvoje gastrorezistentnim slojem koji služi da spreči raspadanje u stomaku a dozvoljava unutrašnjoj komponenti da nepromenjena prođe u duodenum ili da se kasnije oslobodi. Za ovakve gastrorezistentne slojeve ili omotače mogu da se koriste različiti materijali, uključujući brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa ovakvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celuloza acetat.

[0095] Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska mogu da budu inkorporirani za primenu oralno ili putem injekcije, uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajućim ukusom, vodene ili uljane suspenzije i korigovane emulzije sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili kikirikijevo ulje, kao i eliksire i slične farmaceutske vehikulume.

[0096] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama, i praškove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže odgovarajuće farmaceutski prihvatljive ekscipijente, kako je već opisano. U nekim aspektima, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putevima za lokalno ili sistemsko delovanje. Kompozicije mogu da budu raspršene upotrebom inertnih gasova. Raspršeni rastvori mogu da se udahnu direktno iz uređaja za raspršivanje ili uređaj za raspršivanje može da bude zakačen za zaštitnu masku ili da koristi pozitivan pritisak mašine za disanje. Rastvori, suspenzije ili praškaste kompozicije mogu da se primene oralno ili nazalno iz uređaja koji oslobađaju formulaciju na odgovarajući način.

[0097] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se primeni na pacijentu varira u zavisnosti od toga šta se primenjuje, od svrhe primene, kao što su profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije se primenjuju na pacijentu koji je već oboleo u količini dovoljnoj da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i moguće komplikacije. Efektivne doze zavise od stanja bolesti koja se tretira kao i od procene lekara u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.

[0098] Kompozicije koje se administriraju pacijentu mogu da budu u obliku prethodno opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da se sterilišu uobičajenim tehnikama sterilizacije ili mogu da se sterilišu filtriranjem. Vodeni rastvori mogu da se pakuju za upotrebu kao takvi ili liofilizirani, liofilizirani preparat se kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH preparata sa jedinjenjem je obično između 3 i 11 ili od 5 do 9 ili od 7 do 8. Razumljivo je da upotreba nekih od prethodno pomenutih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovodi do obrazovanja farmaceutskih soli.

[0099] Terapeutska doza jedinjenja predmetnog pronalaska može da varira u skladu sa, na primer, određenom upotrebom u zavisnosti od tretmana koji se primenjuje, načina administracije jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta i procene lekara. Odnos ili koncentracija jedinjenja iz pronalaska u farmacetuskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (na primer, hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade u vodenom fiziološki puferovanom rastvoru koji sadrži približno 0.1 do približno 10% m/z jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki uobičajeni rasponi doza su od približno 1 µg/kg do približno 1 g/kg telesne težine po danu. U nekim aspektima, opseg doza je od približno 0.01 mg/kg do približno 100 mg/kg telesne težine na dan. Doza zavisi od promenljivih kao što su vrsta i stepen napredovanja bolesti ili poremećaja, ukupnog zdravstvenog statusa pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, ekscpijenta za formulaciju i načina administracije. Efektivna doza može da se proceni iz krive doza-odgovor dobijene iz sistema za testiranje in vitro ili životinjskog modela.

[0100] Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se formulišu u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka koji mogu da uključe bilo koje farmaceutsko sredstvo kao što su antitela, imunosupresanti, antiinflamatorna sredstva, hemoterapeutici, sredstva za snižavanje lipida, sredstva za porast HDL, insulinski sekretagozi ili senzitajzeri, lekovi koji se koriste za lečenje reumatoidnog artritisa i slično.

Režim tretiranja reumatoidnog artritisa (RA)

[0101] Pacijenti sa reumatoidnim artritisom (RA), agresivno lečeni sredstvima koja modifikuju bolest (metotreksat, antimalarici, zlato,penicilamin, sulfasalazin, dapson, leflunamid ili biološki agensi) mogu da dostignu različiti stepen kontrole bolesti, uključujući potpunu remisiju. Ovi klinički odgovori su povezani sa poboljšanjem u standardnizovanim rezultatima aktivnosti bolesti, posebno ACR kriterijumom koji uključuje: bol, funkciju, broj napadnutih zglobova, broj oteklih zglobova, opštu procenu pacijenta, opštu procenu lekara, laboratorijske rezultate inflamacije (CRP i ESR) i radiološku procenu oštećenja strukture zgloba. Savremeni lekovi koji modifikuju bolest (DMARDi) zahtevaju kontinuiranu primenu za održavanje optimalnog poboljšanja. Dugotrajna upotreba ovih sredstava je povezana sa značajnom toksičnošću i kompromisnom odbranom domaćina. Dodatno, pacijenti često pružaju otpor na određenu terapiju i zahtevaju alternativni režim. Iz ovih razloga, nova, delotvorna terapija koja dozvoljava odstupanje od standardnih DMARDa bi bila klinički važna prednost.

[0102] Pacijenti sa značajnim odgovorom na anti-TNF terapije (infliksimab, etanercept, adalimumab), anti- IL-1 terapiju (kinaret) ili druge anti-reumatične lekove koji modifikuju bolest (DMARDe), uključujući ali bez ograničenja na metotreksat, ciklosporin, soli zlata, antimalarike, penicilamin ili leflunamid, koji su dostigli kliničku remisiju bolesti, mogu da se tretiraju supstancom koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 uključujući, na primer, nukleinske kiseline (na primer, antisens ili siRNK molekule), proteine (na primer, anti-CCR2 antitela), male molekule inhibitore (na primer, jedinjenja koja su ovde otkrivena i drugi inhibitori hemokinskih receptora poznati u tehnici).

[0103] U nekim realizacijama, supstanca koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 je inhibitor (ili antagonist) mali molekul CCR2. Antagonist CCR2 može da se dozira oralno q.d. ili b.i.d u dozi koja ne prelazi približno 500 mg/dan. Pacijenti mogu da odstupe od ili da imaju smanjenu dozu od njihove trenutne terapije a da održavaju tretman sa antagonistom CCR2. Lečenje pacijenata sa kombinacijom antagonista CCR2 i njihovom tekućom terapijom može da se izvodi, na primer, približno jedan do približno dva dana, pre ukidanja ili smanjenja doze DMARD, a nastavlja se sa antagonistom CCR2.

[0104] Brojne su prednosti supstituisanja tradicionalnih DMARDa sa antagonistima CCR2. Tradicionalni DMARDi imaju ozbiljne kumulativne sporedne efekte koji limitiraju dozu, veoma često oštećuju jetru a imaju i imunosupresivno dejstvo. Očekuje se da antagonizam CCR2 ima poboljšani dugotrajni bezbedni profil i da nema slične imunosupresivne sklonosti povezane sa tradicionalnim DMARD-ima. Dodatno, polu-život bioloških preparata je obično nekoliko dana ili nedelja što se vidi po negativnim reakcijama. Očekuje se da polu-život oralno bioraspoloživog antagonista CCR2 bude nekoliko sati tako da je rizik od kontinuiranog izlaganja leku nakon neželjenog slučaja veoma mali u poređenju sa biološkim sredstvima. Takođe, postojeća biološka sredstva (infliksimab, etanercept, adalimumab, kinaret) se obično daju ili i.v. ili s.c, što zahteva primenu od strane doktora ili pacijent sam daje injekciju. Ovo može da dovede do infuzione reakcije ili reakcija na mestu injektiranja. Ovo može da se izbegne upotrebom oralno primenljivog antagonista CCR2.

Režim lečenja dijabetesa i insulinske rezistencije

[0105] Dijabetes tipa 2 je jedan od vodećih uzroka oboljevanja i smrtnosti u zapadnim društvima. Kod ogromne većine pacijenata bolest se karakteriše disfunkcijom beta ćelija pankreasa zajedno sa rezistencijom insulina u jetri i u perifernim tkivima. Na osnovu primarnih mehanizama koji su povezani sa bolešću, za lečenje dijabetesa tipa 2 su raspoložive dve opšte klase oralne terapije: insulinski sekretagozi (sulfoniluree kao što je gliburid) i senzitajzeri (metformin i tiazolidindioni kao što je rosiglitazon). Pokazano je da kombinovana terapija koja uključuje oba mehanizma utiče na metaboličke nedostatke ovog oboljenja i u mnogim slučajevima može da se smanji potreba za dodatnom administracijom insulina. Međutim, vremenom, rezistencija insulina često napreduje što dovodi do potrebe za daljom suplementacijom insulina. Pored toga, pokazano je da se predijabetičko stanje, označeno kao metabolički sindrom, karakteriše umanjenjem tolerancije na glukozu, posebno praćeno gojaznošću. Kod većine pacijenata kod kojih razvoj dijabetesa tip 2 počinje razvojem rezistencije insulina, sa hiperglikemijom koja se javlja kod ovih pacijenata, ne može duže da se održava stepen hiperinsulinemije potreban za prevenciju gubitka homeostaza glukoze. Početak komponente rezistencije insulina je jasan znak za početak bolesti i povezan je sa povećanjem rizika od razvoja dijabetesa tip 2, hipertenzije i koronarnog oboljenja srca.

[0106] Jedna od najjačih korelacija smanjene tolerancije glukoze i progresije od stanja rezistencije insulina do dijabetesa tip 2 je prisustvo centralne gojaznosti. Većina pacijenata sa dijabetesom tip 2 je gojazna a sama gojaznost je povezana sa insulinskom rezistencijom. Jasno je da je centralna adipoznost glavni faktor rizika za razvoj rezistencije insulina koja vodi do dijabetesa tip 2, što ukazuje da signali iz visceralne masnoće doprinose razvoju insulinske rezistencije i vode do bolesti. Pored faktora sekrecije proteina, gojaznost indukuje celularni inflamatorni odgovor u kojima se makrofagi koji potiču iz koštane srži talože u adipoznim depoima i postaju makrofagi adipoznog tkiva. Makrofagi adipoznog tkiva se akumuliraju u adipoznom tkivu proporcionalno sa nivoom adipoznosti. Makrofagi koji su infiltrirani u tkivo su izvor brojnih inflamatornih citokina za koje je pokazano da indukuju insulinsku rezistenciju u adipocitima.

[0107] Adipozno tkivo produkuje MCP-1 proporcionalno adipoznosti, što ukazuje da njegova aktivnost signalizacijom preko CCR2 može takođe da igra važnu ulogu u akumulaciji makrofaga u adipoznom tkivu. Nije poznato da li je MCP-1/CCR2 interakcija direktno odgovorna za angalžovanje monocita u adipoznom tkivu, bilo da slabljenje makrofaga za adipozno tkivo kod ljudi direktno dovodi do smanjenja produkcije proinflamatornih molekula, bilo da je produkcija proinflamatorne molekule direktno vezana za insulinsku rezistenciju.

[0108] Pacijenti kod kojih postoji insulinska rezistencija ili predijabetičari (normoglikemičari) ili dijabetičari (hiperglikemičari), mogu da se leče sa supstancom koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 uključujući, na primer, nukleinske kiseline (na primer, antisens ili siRNK molekule), proteine (na primer, anti-CCR2 antitela), male molekule inhibitore (na primer, jedinjenja koja su ovde otkrivena i drugi inhibitori hemokinskih receptora poznati u tehnici). U nekimrealizacijama, supstanca koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 je inhibitor mali molekul (ili antagonist) CCR2. Antagonist CCR2 može da se dozira oralno q.d. ili b.i.d.

Pacijenti mogu da odstupe od ili da imaju smanjenu dozu njihove trenutne terapije i da pri tome održavaju tretman antagonistom CCR2. Alternativno, tretman sa antagonistom CCR2 može da se koristi kao dodatak njihovoj trenutnoj terapiji kako bi se pojačala njihova efikasnost ili da se spreči progresija dalje insulinske zavisnosti.

[0109] Brojne su prednosti supstitucije ili suplementacije tradicionalnih sredstva sa antagonistima CCR2. Ovakva sredstva mogu da budu korisna, na primer, za sprečavanje razvoja predijabetičkog, stanja insulinske rezistencije do dijabetičkog stanja. Ova sredstva mogu da smanje ili zamene potrebu za korišćenjem insulinskih senzitajzera sa njihovom prisutnom toksičnošću. Ova sredstva mogu takođe da smanje potrebu za ili da produže period do potrebe za egzogenom suplementacijom insulina.

Režim lečenja ateroskleroze

[0110] Ateroskleroza je stanje koje se karakteriše taloženjem masnih supstanci na zidove arterija. Plakovi se sastoje od ovakvih naslaga masnih supstanci, holesterola, ćelijskih otpadnih proizvoda, kalcijuma i drugih supstanci koje se nagomilavaju na unutrašnjem sloju arterije. Plakovi mogu toliko da narastu da znatno smanje protok krvi kroz arteriju. Međutim, mnogo veći problem nastaje kada plak postaje nestabilan i kada puca. Plakovi koji pucaju stvaraju ugruške krvi koji mogu da blokiraju ili prekinu protok krvi i da se prenesu u druge delove tela. Ukoliko ugrušci blokiraju krvni sud koji hrani srce, dolazi do srčanog napada. Ukoliko blokiraju krvni sud koji hrani mozak, dolazi do šloga. Ateroskleroza je sporo, kompleksno oboljenje koje obično počinje u detinjstvu i često napreduje sa starenjem.

[0111] Visok nivo holesterola u krvi je najveći faktor rizika za koronarno oboljenje srca. Kako je holesterol primarna komponenta plaka, napredovanje u formiranju plaka može da se kontroliše smanjenjem holesterola u cirkulaciji ili porastom holesterola koji ima lipoproteine visoke gustine (HDL). Holesterol u cirkulaciji može da se smanji, na primer, inhibicijom njegove sinteze u jetri ili smanjenjem unosa putem hrane. Ovakvi medikamenti koji deluju preko ovog mehanizma mogu da uključe lekove koji se koriste za snižavanje visokih vrednosti holesterola: absorberi žučne kiseline, inhibitori sinteze lipoproteina, inhibitori sinteze holesterola i derivati fibrične (engl. fibric) kiseline. HDL u cirkulaciji može dodatno da se poveća primenom, na primer, probukola ili visokih doza nijacina. Pokazano je da terapija koja uključuje više mehanizama usporava napredovanje bolesti i progresiju rupture plaka.

[0112] Ateroskleroza je obično praćena ćelijskim inflamatornim odgovorom u kome se makrofagi koji potiču iz koštane srži nagomilavaju u masnim slojevima duž zida krvnog suda, postaju penaste ćelije. Penaste ćelije su izvor brojnih inflamatornih citokina za koje je pokazano da indukuju razvoj plaka i enzima koji mogu da izazovu destabilizaciju plaka.

Aterosklerotično tkivo takođe produkuje MCP-1, što ukazuje da njegova aktivnost signalizacije preko CCR2 takođe može da igra važnu ulogu u akumulaciji makrofaga kao penastih ćelija u plakovima. Pokazano je da CCR2-/- miševa ima značajno smanjen broj makrofaga u generisanim masnim slojevima kao rezultat stroge dijete bez masti ili genetičke alteracije u metabolizmu masti.

[0113] Pacijenti kod kojih postoji visoka vrednost holesterola u cirkulaciji, nizak HDL ili povećan CRP u cirkulaciji ili je pregledom ustanovljeno prisustvo plaka na krvnim sudovima, ili bilo koji drugi dokaz prisustva ateroskleroze, mogu da se leče supstancom koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 uključujući, na primer, nukleinske kiseline (na primer, antisens ili siRNK molekule), proteine (na primer, anti-CCR2 antitela), inhibitorne male molekule (na primer, ovde otkrivena jedinjenja ili drugi inhibitori hemokinskih receptora poznati u tehnici). U nekim aspektima, supstanca koja inhibira ekspresiju i/ili aktivnost CCR2 je mali molekul inhibitor (ili antagonist) CCR2, kao što je jedinjenje iz pronalaska. Antagonist CCR2 može da se dozira oralno q.d. ili b.i.d u dozi koja ne prelazi približno 500 mg dnevno. Pacijenti mogu da odstupe od ili da imaju smanjenu dozu njihove tekuće terapije a da održavaju tretman sa antagonistom CCR2. Alternativno, tretman angatonistom CCR2 može da se koristi kao dodatak trenutnoj terapiji kako bi se povećala njena efikasnost, na primer, u prevenciji razvoja plaka, stabilizaciji plaka koji je već formiran ili indukciji smanjenja plaka.

[0114] Brojne su prednosti supstitucije ili suplementacije tradicionalnih sredstava sa antagonistima CCR2. Ova sredstva mogu da budu korisna, na primer, za sprečavanje progresije plaka do faze njegove nestabilnosti povezane sa rizikom od rupture plaka. Ova sredstva mogu da smanje ili zamene potrebu za korišćenjem lekova koji modifikuju holesterol ili lekova za povećanje HDL, uz njihovu toksičnost, uključujući, ali bez ograničenja na ispiranje, oštećenje jetre i oštećenje mišića kao što je miopatija. Ova sredstva mogu takođe da smanje potrebu za ili da produže period neophodan do operacije otvaranja zida krvnog suda ili potreban za upotrebu antikoagulanasa kako bi se ograničila opasnost od potencijalne rupture plaka.

Obeležena jedinjenja i postupci ispitivanja

[0115] Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenja Formule I obeležena fluorescentnom bojom, spinom obeležena, teškim metalom ili radio(aktivno)- obeležena, koja mogu da budu korisna ne samo u posmatranju već takođe u ispitivanju, i in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju hemokinskih receptora u uzorcima tkiva, uključujući ljude i za identifikaciju liganda hemokinskih receptora inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. U skladu sa tim, ovaj pronalazak uključuje analizu hemokinskih receptora koji sadrže ovako obeležena jedinjenja.

[0116] Ovaj pronalazak dalje obuhvata izotopno obeležena jedinjenja Formule I. "Izotopno" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje iz pronalaska u kome je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano s atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (to jest, prirodno dobijen). Pogodni radionuklidi koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali bez ograničenja,<2>H,<3>H (takođe označen kao T za tricijium),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Radionuklid koji je inkorporiran u postojeća radio-obeležena jedinjenja će da zavisi od specifične aplikacije tog radioobeleženog jedinjenja. Na primer, za obeležavanje i kompetitivno ispitivanje hemokinskih receptora in vitro, generalno su najkorisnija jedinjenja u koja se inkorporiraju<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S. Za radio-imidžing aplikacije generalno su najkorisniji<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br.

[0117] Jasno je da je "radio-obeleženo " ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje ima inkorporiran najmanje jedan radionuklid. U nekim aspektima radionuklid je izabran iz grupe koja sadrži<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.

[0118] Na jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene sintetički postupci za inkorporiranje radioizotopa u organska jedinjenja i dobro su poznata u tehnici. Radio-obeležena jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u skrining testovima za identifikaciju/procenu jedinjenja. Generalno, novo sintetisano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje) može da se proceni na sposobnost da redukuje vezivanje radio-obeleženog jedinjenja iz pronalaska za hemokinskih receptor. U skladu sa tim, sposobnost test jedinjenja da se poredi sa radioobeleženim jedinjenjem za vezivanje za hemokinskih receptora je u direktnoj korelaciji sa njegovim afinitetom za vezivanje.

Kompleti

[0119] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji hemokinom- povezanih oboljenja, koji sadrži jednu ili više ambalaža koje isadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule I. Ovakvi kompleti mogu dalje da sadrže, ako je potrebno, jednu ili više različitih uobičajenih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, ambalažesa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatne ambalaže, itd., što je prosečnom stručnjaku lako uočljivo. Uputstva, ili ubačena ili kao nalepnice, koja pokazuju količine komponenti koje se administriraju, uputstva za primenu i/ili uputstvo za mešanje komponenti, mogu takođe da budu uključeni u komplet.

Kombinacija

[0120] Jedinjenja ili soli iz pronalaska, ili njihove smeše, mogu da se administriraju u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava kao što je lek. Jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegova so mogu da se administriraju u isto vreme ili u različito vreme sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.

[0121] Na primer, "u kombinaciji" uključuje: istovremenu administraciju kombinacije jedinjenja ili soli iz pronalaska i terapeutskog sredstva na subjektu, kada su takve komponente formulisane zajedno u jediničnom doznom obliku iz koga se komponente oslobađaju u skoro potpuno isto vreme u subjektu; skoro potpuna istovremena adminsitracija kombinacije jedinjenja ili soli iz pronalaska i terapeutskog sredstva subjektu kome je potreban tretman, kada su ove komponente formulisane odvojeno jedna od druge u odvojenim doznim oblicima koji subjekat administrira u suštini u isto vreme, pri čemu se ove komponente oslobađaju u suštini isto vreme u određenom subjektu; po redu administracija kombinacije jedinjenja ili soli iz pronalaska i terapeutskog sredstva na subjektu, kada su ove komponente formulisane odvojeno jedna od druge u razdvojenim doznim oblicima koji se adminsitriraju subjektu, jedan za drugim sa značajnim vremenskim intervalom između svake administracije, pri čemu se ove komponente oslobađaju u potpuno različitim vremenima u subjektu; i sekvencijalna administracija ovakve kombinacije jedinjenja ili soli iz pronalaska i terapeutskog sredstva na subjektu, kada su ove komponente formulisane zajedno u jediničnom doznom obliku iz koga se ove komponente oslobađaju na kontrolisan način, pri čemu se one administriraju subjektu istovremeno, jedna za drugom i/ili preklapajuće i/ili u različita vremena, pri čemu svaki deo može da se administria na isti ili različit način.

[0122] Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su, na primer, antitela, antiinflamatorna sredstva, imunosupresanti, hemoterapeutici, mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska za tretman bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa hemokinskim receptorom.

[0123] Jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su, na primer, antivirusna sredstva, antitela, antiinflamatorna sredstva, insulinski sekretagozi i senzitajzeri, sredstva za modulaciju lipida u serumu i nosača lipida, i/ili imunosupresanti, mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska za tretman bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa hemokinskim receptorom. Sredstva mogu da se kombinuju sa jedinjenjima iz pronalaska u jediničnom ili višedoznom obliku ili sredstva mogu da se primene istovremeno ili jedno za drugim kao posebni dozni oblici.

[0124] Odgovarajuća antivirusna sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska mogu da uključe nukleozid i inhibitore nukleotid reverzne transkriptaze (NRTIe), inhibitore ne-nukleozid reverzne transkriptaze (NNRTIe), inhibitore proteaze i druge antivirusne lekove.

[0125] Pogodna antivirusna sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska mogu da uključe nukleozid i inhibitore nukleotid reverzne transkriptaze (NRTIe), inhibitore ne-nukleozid reverzne transkriptaze (NNRTIe), inhibitore proteaze, inhibitore ulaza, inhibitore fuzije, inhibitore sazrevanja i druge antivirusne lekove.

[0126] U primere pogodnih NRTIa spadaju zidovudin (AZT); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abakavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobukavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (takođe poznat kao beta-L-D4C i navedeni beta-L-2', 3'-dikleoksi-5-fluoro-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purin dioksolan); i lodenozin (FddA).

[0127] U tipične pogodne NNRTIe spadaju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidindion); i (+)-kalanolid A (NSC-675451) i B.

[0128] U tipične pogodne inhibitore proteaze spadaju sakvuinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1549.

[0129] U druga antivirusna sredstva spadaju hidroksiurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid, enfuvirtid, C-34, ciklotriazadisulfonamid CADA, PA-457 i Yissum Project No.11607.

[0130] U nekim aspektima, anti-inflamatorna ili analgetička sredstva koja mogu da se upotrebe u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska mogu da uključe, na primer, agonist opijata, inhibitor lipoksigenaze, kao što je inhibitor 5-lipoksigenaze, inhibitor ciklooksigenaze kao što je inhibitor ciklooksigenaze-2, inhibitor interleukina kao što je inhibitor interleukina-1, inhibitor TNF kao što su infliksimab, etanercept ili adalimumab, antagonist NNMA inhibitor azot oksida ili inhibitor sinteze azot oksida, ne-steroidno anti-inflamatorno sredstvo ili citokinsupresujuće antiinflamatorno sredstvo kao što su, na primer, acetaminofen, aspirin, kodein, fentanil, ibuprofen, indometacini, ketodolak, morfin, naproksen, fenacetin, piroksikam, steroidni analgetici, sulfentanil, sunlindak, tenidap i slično. Slično tome, jedinjenja pronalaska mogu da se administriraju sa sredstvima za ublažavnje bola, analeptičkim sredstvima kao što su kofein, H2-antagonist, simetikon, aluminijum ili magnezijum hidroksid; dekongestantom kao što su fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, oksimetazolin, epinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedfin ili levo-dzoksiefedrin; antitusikom kao što su kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan ili dekstrametorfan; diuretikom i sedativnim ili nesedativnim antihistaminom.

[0131] U nekim aspektima, farmaceutska sredstva koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska mogu da uključe, ali bez ograničenja na, (a) VLA-4 antagoniste kao što su oni opisani u US 5,510,332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661, W096/31206, W096/4078, W097/030941, W097/022897 WO 98/426567 W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207 i W098/58902; (b) steroide kao što su beklometazon, metilprednizolon, betametazon, prednizon, deksametazon i hidrokortizon ; (c) imunosupresante kao što su ciklosporin, takrolimus, rapamicin i drugi imunosupresanti FK506 tipa; (d) antihistaminike (antagoniste Hlhistamina) kao što su bromofeniramin, hlorofeniramin, dekshlorfeniramin, tripolidin, klemastin, difenhidramin, difenilpiralin, tripelenamin, hidroksizin, metdializin, prometazin, trimeprazin, azatadin, ciproheptadin, antazolin, feniramin pirilamin, astemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, feksofenadin, dezarboetoksiloratadin i slično; (e) ne-srteroidne antiasmatike kao što su terbutalin, metaproterenol, fenoterol, izoetalin, albuterol, bitolterol, pirbuterol, theofilin, promolin natrijum, atropin, ipratropijum bromid, antagonisti leukotriena (na primer, zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB-106,203), inhibitore biosinteze leukotriena (na primer, zileuton, BAY-1005); (f) nesteroidna antifinlamatorna sredstva (NSAIDs) kao što su derivati propionske kiseline (na primer, alminoprofen, benoksaprofen, bukloatna kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenatna kiselina i tioksaprofen), derivati sirćetne kiseline (na primer, indometacin, acemetacin, alclofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozatna kiselina, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin i zomepriak), derivati fenaminske kiseline (flufenamisnka kiselina, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, nifluminska kiselina i tolfenaminska kiselina), derivati bifenilkarboksilne kiseline (diflunisal i flufenisal), oksikami (izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan), salicilati (acetil salicilna kiselina, sulfasalazin) i pirazoloni (apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon, fenilbutazon); (g) inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2); (h) inhibitore fosfodiesteraze tip IV (PDE-IV); (i) druge antagoniste hemokinskih receptora, posebno CXCR-4, CCR1, CCR2, CCR3 i CCR5 ; (j) sredstva za snižavanje holesterola kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin i pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i drugi statina), sekvestranti (holoestiramin i kolestipol), nikotinska kiselina, derivati fenofibrične kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat) i probukol; (k) anti-inflamatorna biološka sredstva kao što su anti-TNF terapije, anti-IL-1 receptor, CTLA-4lg, anti-CD20 i anti-VLA4 antitela; (I) antidijabetička sredstva kao što su insulin, sulfoniluree, bigvanidi (metformin), inhibitori U-glukozidaze (akarboze) i orlitazoni (troglitazon i pioglitazon); (m) preparati interferona beta (interferon beta-lo., interferon beta-1P); (n) druga jedinjenja kao što su aminosalicilne kiseline, antimetaboliti kao što su azatioprin i 6-merkaptopurin i citotoksična hemoterapeutska sredstva za kancer.

Težinski odnos jedinjenja iz pronalaska i drugog aktivnog sastojka može da varira i zavisi od delotvorne doze svakog sastojka.

[0132] Na primer, antagonist CCR2 i/ili CCR5 može da se koristi u kombinaciji sa antiinflamatornim farmaceutskim sredstvom u tretmanu inflamacije, metaboličkog oboljenja, autoimunog oboljenja, bola, kancera ili virusne infekcije za poboljšanje odgovora na tretman u poređenju sa odgovorom na samo terapeutsko sredstvo, bez pogoršanja njihovih toksičnih efekata. Dodatni ili sinergistički efekti su poželjan ishod kombinovanja agonista CCR2 i/ili CCR5 ovog pronalaska sa dodatnim sredstvom. Isto tako, rezistencija kancerogenih ćelija na sredstva kao što je deksametazon može da bude reverzibilna nakon tretmana sa antagonistom CCR2 i/ili CCR5 ovog pronalaska.

F. Upotreba za dobijanje kompozicije ili leka

[0133] U jednoj realizaciji, predmetni pronalazak obuhvata postupke za dobijanje kompozicije ili leka, koji obuhvata jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju stanja u kojima je posrednik hemokinskih receptora.

[0134] U narednoj realizaciji, pronalazak uključuje upotrebu jednog ili više jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska za dobijanje kompozicije ili leka za inflamaciju, inflamatornu bolest, imuni poremećaj, bol, kancer ili virusnu infekciju.

[0135] Ovaj pronalazak takođe obuhvata upotrebu jednog ili više jedinjenja ili soli predmetnog pronalaska za dobijanje kompozicije ili leka za lečenje jednog ili više stanja koji su detaljno dati u delu Postupci.

G. Sheme

[0136] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se dobiju primenom postupaka koji su ilustrovani u opštim shemama sinteze i eksperimentalnim procedurama koje su detaljno opisane u daljem tekstu. Reakcije ovde datih postupaka sinteze se izvode u odgovarajućim rastvaračima koje prosečan stručnjak može lako da odabere, a navedeni odgovarajući rastvarač generalno može da bude bilo koji rastvarač koji je skoro potpuno nereaktivan sa polaznim materijalima (reaktantima), međuproizvodima ili proizvodima, na temperaturama na kojima se reakcije izvode. Ove reakcije mogu da se izvedu u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od date faze reakcije, mogu da budu izabrani pogodni rastvarači za određenu fazu reakcije.

[0137] Dobijanje jedinjenja pronalaska može da uključi zaštitu ili deprotekciju različitih hemijskih grupa. Potrebu za zaštitom i deprotekcijom i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, lako može da odredi prosečan stručnjak. Hemija zaštitnih grupa može se naći, na primer, u T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), koji su ovde u celini inkorporirani kao reference.

[0138] Reakcije mogu da se prate u skladu sa bilo kojim odgovarajućim postupkom koji je poznat u tehnici. Na primer, formiranje produkta može da se prati spektroskopski, kao što je nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija (na primer,<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (na primer, UV-vidljiva) ili masena spektrometrija ili hromatografijom kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) ili hromatografija na tankom sloju.

[0139] Polazni materijali koji se ovde koriste su ili komercijalno raspoloživi ili mogu da se dobiju standardnim postupcima sinteze.

[0140] Opšte sheme sinteza su date u svrhu ilustracije bez namere da bude ograničavajuće.

Shema 1 Dobijanje primera 1- 23

[0141]

Shema l

a) LDA ili NaHMDS, R-X, THF; b) 2.5N NaOH, MeOH; c) 2.2.1-Boc, DMF, DIPEA, Bop; d) H2NOH*HCl, MeOH, NH2OH(aq); e) 5% Pd/C, MeOH, 50 psi H2; f) piranon, DCM, Na(OAc)3BH; g) 4N HCl/1,4-dioksan; h) uslov a ili uslov b ili uslov c ili uslov d

uslov a = Ar-X, DMSO, Et3N, 120 °C

uslov b = Ar-X, Cs2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3, dioksan, DMSO

uslov c = Ar-X, 1,4-dioksan, Et3N, 100°C

uslov = Ar-X, NaOtBu, katalizator 1, Pd2(dba)3, dioksan, DMSO

Primer 1

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Faza 1: Dobijanje metil (1R,4S)-4-(2.5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilata [0143]

[0144] Rastvor 2M (u smeši THF/etilbenzen/heptan) LDA (68ml, 138mmol) u tetrahidrofuranu (120ml) na -40<o>C tretira metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilatom (14.02g, 63.9mmol) uz održavanje temperature ispod -33<o>C. Ohlađena reakcija se meša 40 minuta, a nakon toga se polako dodaje rastvor etil jodida (13.63g, 87.4mmol) u tetrahidrofuranu (5ml) uz održavanje temperature ispod -33<o>C. Reakcija se meša sa 4 sata u ledeno hladnom kupatilu i ostavi da se polako zagreje. Reakcija se sipa u NH4Cl rastvor (300ml), nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (2x200ml), ispere slanim rastvorom, suši iznad MgSO4i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeno smeđe ulje se propusti kroz silika gel kolonu sa 10% smešom etil acetat/heksan da se dobije metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilat kao smeđe ulje (12.96g, 82%).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.98-5.96 (1H), 5.93-5.91 (1H), 5.73 (2H), 5.30-5.24 (1H), 3.71 (3H), 2.45-2.34 (2H), 2.19 (6H), 1.79-1.73 (2H), 0.91-0.87 (3H).

Faza 2: Dobijanje (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline

[0145]

[0146] Rastvor metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilata (12.94g, 52.3mmol) u metanolu (100ml) se tretira 2.5N rastvorom NaOH (30ml, 75.0mmol) i meša na sobnoj temperaturi. Nakon 15 sati, doda se 2.5N rastvor NaOH (10ml, 25.0mmol) i reakcija se meša još četiri dana. Metanol se ukloni pod sniženim pritiskom a ostatak se podeli između dietil etar i vode. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se zakiseli sa 4N rastvorom HCl, ekstrahuje dva puta etil acetatom, ispere slanim rastvorom, osuši iznad MgSO4i koncentruje pod sniženim pritiskom pri čemu se dobija (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilna kiselina kao smeđe ulje (11.83g, 97%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.98-5.96 (2H), 5.73 (2H), 5.30-5.26 (1H), 2.47-2.35 (2H), 2.20 (6H), 1.82-1.77 (2H), 0.96-0.92 (3H).

Faza 3: Dobijanje terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-(2.5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

[0147]

[0148] BOP= benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino) fosfonijumheksafluorofosfat

[0149] Rastvor (1R,4S)-4-(2!5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline (6.59g, 28.2mmol) u DMF (40ml) se tretira N,N-diizopropiletilaminom (14.7ml, 84.4mmol) i BOP (14.51g, 32.8mmol) i meša 20 minuta u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor (1S,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptana (5.66g,28.5mmol) u DMF (5ml) i reakcija se meša 24 sata. Reakcija se razblaži sa etil acetatom (100ml) i ispere 60% zasićenim rastvorom NaHCO3(125ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se kombinuju, isperu slanim rastvorom, suše preko MgSO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije smeđe ulje (21.25g). Ulje se propusti kroz kolonu silika gela sa 50% smešom etil acetat/heksan da se dobije terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat kao bela pena (8.14g, 70%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.24-6.17 (1H), 5.90-5.86 (1H), 5.73-5.68 (2H), 5.34-5.22 (1H), 5.02-4.41 (2H), 3.71-3.24 (4H), 2.61-2.39 (1H), 2..27-2.16 (7H), 1.89-1.59 (4H), 1.49-1.32 (9H), 0.95-0.85 (3H).

Faza 4: Dobijanje terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-amino-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

[0150]

[0151] Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (2.61 g, 6.3mmol) u metanolu (40ml) i vodi (10ml) se tretira hidroksilamin hidrohloridom (2.73g, 39.1 mmol) i 50 m rastvorom hidroksilamina (2.4ml, 39.2mmol). Reakcija se meša u atmosferi azota i 38.5 sati zagreva na 68<o>C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i zaalkališe (pH~11) dodavanjem 2.5N rastvora NaOH. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x100ml), ispere slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirova smeša terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-amino-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao žuto ulje (2.68g, teorijski prinos 2.12g) koje se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 5: Dobijanje terc-butil (lS,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-etilciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.l]heptan-2-karboksilata

[0152]

[0153] Smeša terc-butil (1S,4S)-5-{[(1R,4S)-4-amino-1-etilciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (2.12g, 6.32mmol) i 5% paladijum na ugljeniku u metanolu (35ml) se meša 21 sat na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 48psi. Reakcija se filtrira kroz celite a filter kolač se ispere metanolom. Filtrat i frakcije od ispiranja se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-etilciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.l]heptan-2-karboksilat kao smeđe ulje/pena (2.46g, teorijski prinos 2.13g) koje se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 6: Dobijanje (1S,4S)-terc-butil 5-((1S,3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metoksi-tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

[0154]

[0155] Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-etilciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (1.58g, 4.7mmol) u dihlormetanu (25ml) se na 0<o>C tretira natrijum triacetoksiborhidridom (2.36g, 11.1mmol) i (3R)-3-metoksitetrahidro-4H-piran-4-onom (0.76g, 7.6mmol). Reakcija se meša 30 minuta u atmosferi azota na 0<o>C, a nakon toga ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 15 sati. Reakcija se tretira 2.5N rastvorom NaOH (10mL) i meša 10 minuta. Reakcija se razblaži sa vodom i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Sloj dihlormetana se koncentruje pod sniženim pritiskom i podeli između etil acetata i vode. Organski slojevi se kombinuju, isperu slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% mašavina metanol/etil acetat, 15 zapremina kolone) da se dobije traženi produkt, 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-etilciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritropentitol. LC/MS (M+H) = 452.3124 eksperimentalno, 452.3135 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.94-4.41 (2H), 4.11-4.04 (1H), 3.97-3.91 (1H), 3.53-3.18 (11H), 2.83-2.75 (1H), 2.60-2.30 (1H), 2.03-1.55 (10H), 1.48-1.37 (11H), 0.85-0.78 (3H).

Faza 7: Dobijanje (1S,4S)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il((1S,3R)-1-etil-3-((3S.4R)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanona

[0156]

[0157] U rastvor (1S,4S)-terc-butil 5-((1S,3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (1.22g, 2.89mmol) u 1,4-dioksanu (15ml) se doda smeša 4N rastvora HCl/1,4-dioksan (15ml).

Reakcija se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Tečnost se odekantuje, gumasti čvrsti deo se rastvori u metanolu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u metilen hloridu i koncentruje da se dobije produkt HCl so kao smeđe pena (1.23g, teorijski prinos 1.03g) koja se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 8: Dobijanje 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentanamino)-4-O-metil-D-eritro-pentitola

[0158]

[0159] U rastvor HCl soli (1S,4S)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il((1S,3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanona (118mg, 0.33mmol) u DMSO (2ml) se dodaju trietilamin (0.15ml, 1.08mmol) i 2-hlor-4-(trifluorometil)piridin (183mg, 1.01mmol). Reakcija se zagreva 15 sati na 120<o>C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i prenese uz mešanje u ledenu vodu. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x).

Kombinovane organske supstance se isperu slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat, 15 zapremina kolone) da se dobije produkt kao smeđe pena (40mg 26%). LC/MS (M+H) = 497.2739 eksperimentalno, 497.2884 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.13-4.76 (2H), 4.10-4.03 (1H), 3.95-3.90 (1H), 3.72-3.16 (11H), 2.82-2.67 (1H), 2.58-2.36 (1H), 2.06-1.36 (12H), 0.86-0.67 (3H).

Primer 2

[0160]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0161] Priprema se kao što je opisano u primeru 1 koristeći 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidin umesto 2-hlor-4-(trifluorometil)piridina i uz izmenu faze 8 kako sledi. HCl so amina (91 mg, 0.25mmol) se stavi u bocu sa 1,4-dioksanom (3ml). Doda se trietilamin (0.12ml, 0.86mmol) kao i 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidin (148mg, 0.81 mmol). Doda se DMSO (0.3ml) zbog rastvorljivosti i reakcija se zagreva 20 sati na 100<o>C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom a kombinovane organske supstance se isperu slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat 15 zapremina kolone) da se dobije proizvod kao smeđe pena (43mg, 58%). LC/MS (M+H) = 498.2692 eksperimentalno, 498.2799 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48-8.47 (1H), 6.80-6.78 (1 H), 5.16-4.71 (2H), 4.09-4.00 (1H), 46.93-3.86 (1 H), 3.70-3.51 (3H), 3.45-3.13 (8H), 2.85-2.66 (1H), 2.60-2.33 (1H), 2.06-1.35 (12H), 0.87-0.66 (3H).

Primer 3

[0162]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0163] Dobija se kao što je opisano u primeru 1 koristeći 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidin umesto 2-hlor-4-(trifluorometil)piridina i uz izmenu faze 8 kako sledi. HCl so amina (227mg, 0.63mmol) se stavi u bocu sa 1,4-dioksanom (3ml). U mešani rastvor se dodaju Xantphos (26mg, 0.045mmol), Pd2(dba)3(39mg, 0.042mmol), Cs2CO3(258mg, 0.79mmol) i 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidin (261 mg, 1.43mmol) rastvoren u 1,4-dioksanu (1ml). Doda se DMSO (0.3ml) zbog rastvorljivosti i reakcija se zagreva 15 sati na 100<o>C. Reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat 15 zapremina kolone) da se dobije proizvod kao smeđa pena (93mg, 37%). LC/MS (M+H) = 498.2692 eksperimentalno, 498.2853 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (1H), 6.76-6.42 (1H), 5.31-4.54 (2H), 4.12-4.03 (1H), 3.96-3.85 (1H), 3.72-3.15 (11H), 2.80-2.66 (1H), 2.57-2.35 (1H), 2.09-1.33 (12H), 0.88-0.64 (3H).

Primer 4

[0164]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0165] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, koristeći 2-jod-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 498.2692 eksperimentalno, 498.2867 izračunato;<1>H NMR (400 MHz. CDCl3) δ ppm 8.16 (1H), 8.05-7.97 (1H), 5.18-4.78 (2H), 4.12-4.02 (1H), 3.99-3.88 (1H), 3.74-3.14 (11H), 2.82-2.66 (1H), 2.61-2.36 (1H), 2.07-1.36 (12H), 0.86-0.68 (3H).

Primer 5

[0166]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0167]Dobija se kao što je opisano u primeru 3, koristeći 4-hlor-2-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 498.2692 eksperimentalno, 498.2839 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.22 (1H), 6.54-6.19 (1H), 5.31-4.50 (2H), 4.09-4.00 (1H), 3.90-3.85 (1H), 3.72-3.17 (11H), 2.78-2.62 (1H), 2.55-2.35 (1H), 2.04-1.32 (12H), 0.85-0.63 (3H).

Primer 6

[0168]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0169]Dobija se kao što je opisano u primeru 1, koristeći 2-hlor-6-(trifluorometil)piridin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 497.2739 eksperimentalno, 497.2641 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56-7.52 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.52-6.41 (1H), 5.11 -4.73 (2H), 4.08-4.03 (1H), 3.95-3.89 (1H), 3.73-3.13 (11H), 2.82-2.64 (1H), 2.58-2.35 (1H), 2.05-1.35 (12H), 0.85-0.66 (3H).

Primer 7

[0170]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0171] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, koristeći 4-jod-2-(trifluorometil)piridin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 497.2739 eksperimentalno, 497.2878 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30-8.28 (1H), 6.76-6.69 (1H), 6.52-6.44 (1H), 5.16-4.79 (1H), 4.54 (1H), 4.07-4.04 (1H), 3.93-3.90 (1H), 3.68-3.14 (11H), 2.81-2.64 (1H), 2.59-2.31 (1H), 2.08-1.35 (12H), 0.87-0.65 (3H).

Primer 8

[0172]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0173] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, koristeći 2-hlor-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 515.2645 eksperimentalno, 515.2772 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00-7.99 (1H), 6.75-6.73 (1H), 5.09-4.69 (2H), 4.09-4.04 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.86-3.78 (1H), 3.69-3.53 (3H), 3.42-3.17 (7H), 2.81-2.68 (1H), 2.57-2.38 (1H), 2.04-1.36 (12H), 0.88-0.69 (3H).

Primer 9

[0174]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0175] Dobija se kao što je opisano u primeru 1, koristeći metil jodid umesto etil jodida u fazi 1. LC/MS (M+H) = 483.2583 eksperimentalno, 483.2543 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.09-4.76 (2H), 4.09-4.03 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.70-3.23 (11H), 2.81-2.65 (1H), 2.53-2.27 (1H), 2.07-1.02 (13H); HRMS m/z 483.2543 (izračunato za M+H, 483.2583).

Primer 10

[0176]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0177] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, koristeći metil jodid umesto etil jodida u fazi 1 i 2-jod-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 483.2583 eksperimentalno, 483.2543 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.09-4.76 (2H), 4.09-4.03 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.70-3.23 (11H), 2.81-2.65 (1H), 2.53-2.27 (1H), 2.07-1.02 (13H).

Primer 11

[0178]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0179] Dobija se kao što je opisano u primeru 1, polazeći od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline i preskačući faze 1 i 2. LC/MS (M+H) = 511.2896 eksperimentalno, 511.3218 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23-8.22 (1H), 6.73-6.72 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.11-4.73 (2H), 4.06-4.03 (1H), 3.92-3.89 (1H), 3.67-3.52 (2H), 3.44-3.22 (8H), 3.12-3.03 (1H), 2.80-2.61 (1H), 2.51-2.40 (1H), 2.09-1.72 (6H), 1.68-1.42 (4H), 1.35-1.25 (1H), 0.92-0.75 (6H).

Primer 12

[0180]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0181] Dobija se kao što je opisano u primeru 2, polazeći od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline i preskačući faze 1 i 2. LC/MS (M+H) - 512.2849 eksperimentalno, 512.2827 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45-8.44 (1H), 6.77-6.76 (1H), 5.09-4.71 (2H), 4.07-4.01 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.67-3.51 (3H), 3.42-3.23 (7H), 3.15-3.08 (1H), 2.83-2.76 (1H), 2.58-2.33 (2H), 2.11-1.56 (8H), 1.51-1.42 (1H), 1.38-1.30 (1H), 0.91 -0.74 (6H).

Primer 13

[0182]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0183] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, polazeći od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline i preskačući faze 1 i 2. LC/MS (M+H) = 512.2849 eksperimentalno, 512.3227 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H), 6.73-6.44 (1H), 5.25-4.52 (2H), 4.05-4.01 (1H), 3.91-3.86 (1H), 3.68-3.46 (2H), 3.38-3.17 (8H), 3.10-3.03 (1H), 2.76-2.63 (1H), 2.48-2.37 (1H), 2.07-1.39 (1 OH), 1.34-1.23 (1H), 0.90-0.74 (6H).

Primer 14

[0184]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0185] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, polazeći od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 2-jod-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 512.2849 eksperimentalno, 512.3221 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (1H), 8.01-7.97 (1H), 5.14-4.75 (2H), 4.05-4.01 (1H), 3.90-3.87 (1H), 3.67-3.56 (2H), 3.44-3.20 (8H), 3.11-3.02 (1H), 2.78-2.60 (1H), 2.48-2.39 (1H), 2.10-1.86 (4H), 1.82-1.71 (2H), 1.68-1.53 (2H), 1.50-1.38 (2H), 1.33-1.24 (1H), 0.91-0.74 (6H).

Primer 15

[0186]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-51-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0187] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, polazeći od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 4-hlor-2-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 512.2849 eksperimentalno, 512.2891 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25-8.24 (1H), 6.52-6.23 (1H), 5.30-4.47 (2H), 4.05-4.02 (1H), 3.91-3.88 (1H), 3.70-3.54 (2H), 3.52-3.18 (8H), 3.12-3.03 (1H), 2.78-2.61 (1H), 2.49-2.39 (1H), 2.08-1.85 (5H), 1.82-1.72 (1H), 1.68-1.41 (4H), 1.35-1.24 (1H), 0.93-0.75 (6H).

Primer 16

[0188]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0189] Dobija se kao što je opisano u primeru 1, polazeći od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 2-hlor-6-(trifluorometil)piridin umesto 2-hlor-4-(trifluorometil)piridina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 511.2896 eksperimentalno, 511.2856.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.50 (1H), 6.90-6.88 (1H), 6.50-6.41 (1H), 5.08-4.70 (2H), 4.08-3.99 (1H), 3.94-3.87 (1H), 3.73-3.46 (2H), 3.46-3.13 (8H), 3.13-2.97 (1H), 2.81-2.58 (1H), 2.52-2.38 (1H), 2.10-1.70 (5H), 1.70-1.40 (5H), 1.36-1.25 (1H), 0.94-0.73 (6H) 0.75 (6H).

Primer 17

[0190]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0191] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, polazeći od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 4-jod-2-(trifluorometil)piridin umesto 2-hlor-4-(trifluorometil)piridina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 511.2896 eksperimentalno, 511.2958 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27-8.26 (1H), 6.72-6.69 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.09-4.75 (1H), 4.52 (1H), 4.05-4.02 (1H), 3.91-3.88 (1H), 3.65-3.50 (3H), 3.41-3.03 (8H), 2.78-2.55 (1H), 2.49-2.35 (1H), 2.08-1.87 (4H), 1.84-1.72 (2H), 1.68-1.53 (2H), 1.51-1.38 (2H), 1.34-1.26 (1H), 0.92-0.75 (6H).

Primer 18

[0192]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0193] Dobija se kao što je opisano u primeru 2, od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 3-hlor-5-(trifluorometil)piridazin umesto 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 512.2849 eksperimentalno, 512.2864 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1H), 6.75-6.68 (1H), 5.32-4.79 (2H), 4.07-4.04 (1H), 3.93-3.89 (1H), 3.80-3.55 (2H), 3.52-3.16 (8H), 3.13-3.03 (1H), 2.82-2.63 (1H), 2.51-2.38 (1H), 2.09-1.42 (10H), 1.36-1.24 (1H), 0.93-0.75 (6H).

Primer 19

[0194]

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0195] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 4-hlor-2,6-bis(trifluorometil)piridin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 579.2770 eksperimentalno, 579.2667 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.94-6.67 (2H), 5.17-4.78 (1H), 4.60 (1H), 4.06-4.04 (1H), 3.92-3.89 (1H), 3.68-3.57 (2H), 3.423.16 (8H), 3.13-3.05 (1H), 2.79-2.62 (1H), 2.48-2.37 (1H), 2.08-1.86 (3H), 1.83-1.54 (6H), 1.52-1.42 (1H), 1.37-1.24 (1H), 0.92-0.76 (6H)

Primer 20

[0196]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0197] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 2-hlor-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 529.2802 eksperimentalno, 529.3431 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98-7.97 (1H), 6.73-6.71 (1H), 5.07-4.67 (2H), 4.08-4.02 (1H), 3.94-3.88 (1H), 3.84-3.78 (1H), 3.64-3.47 (3H), 3.40-3.21 (6H), 3.13-3.04 (1H), 2.80-2.69 (1H), 2.49-2.39 (1H), 2.10-1.56 (9H), 1.54-1.42 (1H), 1.37-1.28 (1H), 0.92-0.75 (6H).

Primer 21

[0198]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0199] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 2-hlor-6-metil-4-(trifluorometil)piridin umesto 4-hlor-6-{trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 525.3052 eksperimentalno, 525.3242 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.61 (1H), 6.29-6.24 (1H), 5.14-4.71 (2H), 4.17-4.04 (2H), 3.98-3.90 (1H), 3.70-3.49 (3H), 3.48-3.13 (7H), 2.91-2.72 (1H), 2.50-2.32 (4H), 2.11-1.39 (11H), 0.94-0.71 (6H).

Primer 22

[0200]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0201] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 3-jodbenzotrifluorid umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 510.2943 eksperimentalno, 510.2976 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.25 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.72-6.65 (2H), 5.06-4.68 (1H), 4.44 (1H), 4.07-3.99 (1H), 3.94-3.86 (1H), 3.71-3.51 (2H), 3.48-3.19 (7H), 3.14-3.01 (1H), 2.81-2.69 (1H), 2.61-2.35 (1H), 2.09-1.54 (9H), 1.51-1.40 (1H), 1.35-1.27 (1H), 0.94-0.72 (6H).

Primer 23

[0202]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0203] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline, preskačući faze 1 i 2 i koristeći 3-bromo-5-fluorobenzotrifluorid umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 528.2849 eksperimentalno, 528.2996 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.61-6.58 (1H), 6.48 (1H), 6.35-6.33 (1H), 5.06-4.69 (1H), 4.39 (1H), 4.06-4.00 (1H), 3.94-3.86 (1H), 3.65-3.50 (2H), 3.46-3.15 (7H), 3.12-3.00 (1H), 2.80-2.70 (1H), 2.49-2.32 (1H), 2.06-1.73 (6H), 1.69-1.40 (4H), 1.36-1.27 (1H), 0.94-0.72 (6H).

Shema 2. Dobijanje primera 24-44

[0204]

a) LDA ili NaHMDS, R-X, THF; b) 2.5N NaOH, MeOH; c) 2.2.1-Boc, DMF, DIPEA, Bop; d) H2NOH*HCl, MeOH, NH2OH(aq); e) piranon, DCM, Na(OAc)3BH; f) 4N rastvor HCl/1,4-dioksan; g) uslov a ili uslov b ili uslov c

uslov a = Ar-X, DMSO, Et3N, 120 °C

uslov b = Ar-X, Cs2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3, dioksan, DMSO

uslov c = Ar-X, 1,4-dioksan, Et3N, 100 °C

Primer 24

[0205]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Faza 1: Dobijanje 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonata

[0206]

[0207] Triflatni anhidrid (27.9g, 99.1 mmol) se stavi u bocu i ohladi u ledenom kupatilu. Doda se 2,2-difluoroetanol (8.1g, 99.1 mmol) i reakcija se zagreva 1 sat na 84<o>C. Reakcija se ohladi u ledenom kupatilu i sipa u 100ml hladnog 5% rastvora NaHCO3. Smeša se ekstrahuje sa dietil etrom, suši preko MgSO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni etar. Ostatak se destiluje pod vakuumom da se dobije 2,2-difluoroetiltrifluorometansulfonat kao bistra tečnost (13.6g, 64%, bp~55<o>C).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.17-5.88 (1H), 4.61-4.13 (2H).

Faza 2: Dobijanje metil (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilata

[0208]

[0209] 2M rastvor (u smeši etilbenzen/THF/heptan) LDA (36ml, 72mmol) u THF (80ml) se na -40<o>C stavi u bocu sa THF (80ml) i tretira rastvorom metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilata (7.9g, 36.3mmol) u THF (17ml), uz održavanje temperature ispod -32<o>C. Reakcija se meša 30 min, a nakon toga se polako dodaje 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat, uz održavanje temperature <-28<o>C. Reakcija se meša u ledeno hladnom kupatilu i ostavi da se polako zagreje. Nakon 4 sata, reakcija se sipa u rastvor NH4Cl i ekstrahuje dva puta etil acetatom. Kombinovane organske supstance se isperu slanim rastvorom, suše preko MgSO4i koncentruju da se dobije smeđe ulje. Ulje se propusti kroz kolonu silika gela sa 10% smešom etil acetat/heksan da se dobije metil (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilat kao smeđe ulje. (7.5g, 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.07-6.04 (1H), 6.02-6.00 (0.25H) 5.98-5.96 (1H), 5.88-5.86 (0.5H), 5.75-5.72 (2.25H), 5.36-5.30 (1H), 3.74 (3H), 2.53-2.41 (2H), 2.39-2.22 (2H), 2.19 (6H).

Faza 3: Dobijanje (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline

[0210]

[0211]Rastvor metil (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilata (7.54g, 26.6mmol) u metanolu (60ml) se tretira 2.5N rastvorom NaOH (15ml, 37.5mmol) i meša 22 sata na sobnoj temperaturi. Metanol se ukloni pod sniženim pritiskom a ostatak se podeli između dietil etra i vode. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se zakiseli sa 4N rastvorom HCl, ekstrahuje sa etil acetatom, ispere slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilna kiselina kao smeđe ulje (6.59g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.12-6.09 (1H), 6.07-6.05 (0.25H), 5.99-5.96 (1H), 5.93-5.91 (0.5H), 5.79-5.76 (0.25H), 5.74 (2H), 5.38-5.32 (1H), 2.54-2.46 (2H), 2.43-2.25 (2H), 2.20 (6H).

Faza 4: Dobijanje terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2.2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

[0212]

BOP= benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino) fosfonijumheksafluorofosfat

[0213] Rastvor (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline (6.12g, 22.6mmol) u DMF (45ml) se tretira N,N-diizopropiletilaminom (11.7ml, 67.2mmol) i BOP (11.93g, 27.0mmol) i meša 40 minuta u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Doda se (1S,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan (4.46g, 22.5mmol) i reakcija se meša 18 sati. Reakcija se razblaži sa etil acetatom (100ml) i ispere 60% zasićenim rastvorom NaHCO3(125ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se kombinuju, isperu slanim rastvorom, suše preko MgSO4i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije smeđe ulje (16.8g). Ulje se propusti kroz kolonu silika gela sa 50% smešom etil acetat/heksan da se dobije terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat kao smeđe pena (7.86g, 78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.25-6.19 (1H), 6.04-5.96 (1.25H), 5.85-5.81 (0.5H), 5.74-5.68 (2.25H), 5.37-5.25 (1H), 4.98-4.43 (2H), 3.73-3.29 (4H), 2.77-2.29 (2H), 2.26-2.09 (8H), 1.93-1.67 (2H), 1.46-1.34 (9H).

Faza 5: Dobijanje terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

[0214]

[0215]Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (7.86g, 17.5mmol) u metanolu (100ml) i vodi (30ml) se tretira hidroksilamin hidrohloridom (6.35g, 91.0mmol) i 50 m% rastvorom hidroksilamina (5.0ml, 81.6mmol). Reakcija se meša u atmosferi azota 39 sati i zagreje do 66<o>C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i zaalkališe (pH-11) dodavanjem 2.5N rastvora NaOH. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x150ml), ispere slanim rastvorom, suši preko MgSO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirova smeša terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao smeđe ulje (9.12g, teorijski prinos 6.50g) koje se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 6: dobijanje terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-(2,2-dlfluoroetil)ciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat

[0216]

[0217] Smeša terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,4S)-4-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciklopent-2-en-1-il]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (6.50g, 17.5mmol) i 5% paladijum na ugljeniku u metanolu (100ml) se meša 21 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika, pod pritiskom od 46psi. Reakcija se profiltrira kroz celite i filter kolač se ispere metanolom. Filtrat i ispirci se koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-(2,2-dlfluoroetil)ciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat kao smeđe ulje (6.67g, teorijski prinos 6.54g) koje se u narednoj fazi koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 7; Dobijanje l,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4- O-metil-D-eritro-pentitola

[0218]

[0219] Rastvor terc-butil (1S,4S)-5-{[(1S,3R)-3-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]karbonil}-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (3.45g, 9.2mmol) u dihlormetanu (50ml) se na O<o>C tretira natrijum triacetoksiborhidridom (5.34g, 25.2mmol) i (3R)-3-metoksitetrahidro-4H-piran-4-onom (2.31 g, 17.8mmol). Reakcija se meša 30 minuta na 0<o>C u atmosferi azota, a nakon toga ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 47 sati. Reakcija se tretira 2.5N rastvorom NaOH (35mL) i meša 10 minuta. Reakcija se razblaži sa vodom i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Sloj dihlormetana se koncentruje pod sniženim pritiskom i podeli između etil acetata i vode. Organski slojevi se kombinuju, isperu slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% smeša metanol/etil acetat, 15 zapremina kolone) da se dobije l,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol (2.13g, 47%) koji se u narednoj fazi koristi bez dodatnog prečišćavanja.

Faza 8: Dobijanje 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitola (HCl so)

[0220]

[0221]U rastvor 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola (2.13g, 4.4mmol) u 1,4-dioksan (20ml) se doda 4N rastvor HCl/1,4-dioksan (20ml). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Tečnost se procedi leaving gummy solid koji se rastvori u metanolu i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u smeši metanol/metilen hlorid i koncentruje da se dobije HCl so 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola kao smeđa pena (2.23g, teorijski prinos 1.85g) koja se koristi u sledećoj fazi bez naknadnog prečišćavanja.

Faza 9: Dobijanje 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola

[0222]

[0223]HCl so 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola (177mg, 0.42mmol) se stavi u bocu sa 1,4-dioksan (3ml). U mešani rastvor se doda Xantphos (36mg, 0.062mmol), Pd2(dba)3(22mg, 0.024mmol), Cs2CO3(350mg, 1.07mmol) i 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidin (195mg, 1.07mmol) rastvoren u 1,4-dioksan (1ml). Doda se DMSO (0.5ml) zbog rastvorljivosti i reakcija se zagreva 21.5 sati na 100<o>C. Reakcija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat 15 zapremina kolone) da se dobije 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(lS,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol kao bela pena (43mg, 20%). LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2597 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (1H), 6.74-6.46 (1H), 5.93-5.62 (1H), 5.29-4.50 (2H), 4.08-4.03 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.77-3.55 (2H), 3.52-3.32 (6H), 3.30-3.21 (3H), 2.76-2.65 (1H), 2.51 -2.33 (1H), 2.21-1.84 (7H), 1.70-1.40 (5H).

Primer 25

[0224]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,43)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0225]Dobija se kao što je opisano u primeru 24, koristeći 2-hlor-4-(trifluorometil)piridin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 533.2551 eksperimentalno, 533.2651 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.20 (1H), 6.74-6.73 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.95-5.57 (1H), 5.07-4.73 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.70-3.49 (2H), 3.45-3.30 (6H), 3.28-3.20 (3H), 2.77-2.64 (1H), 2.53-2.36 (1H), 2.23-1.81 (7H), 1.73-1.41 (5H).

Primer 26

[0226]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0227]Dobija se kao što je opisano u primeru 24, koristeći 4-jod-2-(trifluorometil)piridin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 533.2551 eksperimentalno, 533.2598 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.29-8.27 (1H), 6.74-6.70 (1H), 6.50-6.43 (1H), 5.93-5.59 (1H), 5.09-4.74 (1H), 4.54 (1H), 4.07-4.02 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.68-3.48 (2H), 3.39-3.20 (7H), 2.74-2.62 (1H), 2.51-2.37 (1H), 2.19-1.77 (7H), 1.70-1.40 (5H).

Primer 27

[0228]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-{trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0229] Dobija se kao što je opisano u primeru 24, koristeći 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina i uz izmenu faze 9 kako sledi. HCl so 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola (175mg, 0.41 mmol) se stavi u bocu sa 1,4-dioksana (3ml). Doda se trietilamin (0.2ml, 1.43mmol) kao i 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidin (237mg, 1.30mmol). Doda se DMSO (0.3ml) zbog rastvorljivosti i reakcija se zagreva 14.5 sati na 100°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i podeli između etil acetata i vode. Vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom, a kombinovane organske supstance se isperu slanim rastvorom, suše preko MgSO4, koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat 15 zapremina kolone) da se dobije 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol kao smeđe pena (126mg, 58%). LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2452 izračunato;<1>H NMR (400 MHz. CDCl3) δ ppm 8.48-8.45 (1H), 6.79-6.78 (1H), 5.96-5.58 (1H), 5.10-4.71 (2H), 4.07-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.69-3.55 (4H), 3.39-3.32 (4H), 3.30-3.21 (3H), 2.77-2.66 (1H), 2.52-2.40 (1H), 2.23-1.82 (7H), 1.70-1.39 (5H).

Primer 28

[0230]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difIuoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0231] Dobija se kao što je opisano u primeru 24, koristeći 2-hlor-6-(trifluorometil)piridin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina i uz izmenu faze 9 kako sledi. U rastvor HCl soli 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-{[(1Sl4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitola (183mg, 0.43mmol) u DMSO (2ml) se doda trietilamin (0.2ml, 1.43mmol) i 2-hlor-6-(trifluorometil)piridin (179mg, 1.05mmol). Reakcija se zagreva 14.5 sati na 120<o>C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i uz mešanje doda u ledeno hladnu vodu. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3x).

Kombinovane organske supstance se isperu slanim rastvorom, suše preko MgSO4koncentruju pod sniženim pritiskom i prečiste sa Biotage (0-100% metanol/etil acetat, 15 zapremina kolone) da se dobije 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol kao smeđe pena (58mg 28%). LC/MS (M+H) = 533.2551 eksperimentalno, 533.2546 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.51 (1H), 6.91-6.89 (1H), 6.51-6.38 (1H), 5.94-5.54 (1H), 5.11-4.70 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.70-3.53 (2H), 3.51 -3.31 (6H), 3.27-3.20 (3H), 2.78-2.61 (1H), 2.53-2.36 (1H), 2.20-1.80 (7H), 1.68-1.38 (5H).

Primer 29

[0232]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2!2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0233] Dobija se kao što je opisano u primeru 24, koristeći 2-jod-6-(trifluorometil)pirazin umes to 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2548 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (1H), 8.01-7.93 (1H), 5.92-5.57 (1H), 5.09-4.75 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3:92-3.87 (1H), 3.68-3.48 (4H), 3.38-3.30 (4H), 3.28-3.20 (3H), 2.74-2.63 (1H), 2.51-2.32 (1H), 2.21-1.83 (7H), 1.75-1.42 (5H).

Primer 30

[0234]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0235] Dobija se kao što je opisano u primeru 24, koristeći 4-hlor-2-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2521 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28-8.26 (1H), 6.52-6.24 (1H), 5.93-5.62 (1H), 5.33-4.38 (2H), 4.08-4.03 (1H), 3.94-3.89 (1H), 3.71-3.57 (2H), 3.49-3.33 (6H), 3.29-3.21 (3H), 2.75-2.66 (1H), 2.50-2.36 (1H), 2.22-1.86 (7H), 1.69-1.41 (5H).

Primer 31

[0236]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difIuoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0237] Dobija se kao što je opisano u primeru 27, koristeći 3-hlor-5-{trifluorometil)piridazin umesto 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 534.2504 eksperimentalno, 534.2531 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (1H), 6.74-6.68 (1H), 5.96-5.90 (1H), 5.37-4.84 (2H), 4.10-4.04 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.81-3.54 (3H), 3.47-3.34 (4H), 3.32-3.22 (4H), 2.77-2.67 (1H), 2.51-2.37 (1H), 2.22-1.86 (7H), 1.72-1.46 (5H).

Primer 32

[0238]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

[0239] Dobija se kao što je opisano u primeru 24, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 552.2432 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (1H), 6.70-6.45 (1H), 5.26-5.21 (1H), 5.08-4.96 (1H), 4.08-4.03 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.68-3.61 (2H), 3.53-3.44 (1H), 3.42-3.20 (8H), 2.72-2.65 (1H), 2.56-2.27 (3H), 2.08-1.88 (5H), 1.80-1.47 (5H).

Primer 33

[0240]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritropentitol

[0241 ]Dobija se kao što je opisano u primeru 24, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 2-hlor-4-(trifluorometil)piridin umesto 2-hlor-6-(trifluorometil)piridina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 551.2457 eksperimentalno, 551.2703 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22-8.21 (1H), 6.74-6.73 (1H), 6.47-6.43 (1H), 5.06-4.71 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.65-3.50 (3H), 3.40-3.20 (8H), 2.72-2.63 (1H), 2.53-2.27 (3H), 2.08-1.82 (5H), 1.78-1.45 (5H).

Primer 34

[0242]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritropentitol

[0243] Dobija se kao što je opisano u primeru 24, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 4-jod-2-(trifluorometil)piridin umesto 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 551.2457 eksperimentalno, 551.2610 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26-8.25 (1H), 6.71-6.68 (1H), 6.46-6.42 (1H), 5.09-4.83 (1H), 4.55-4.52 (1H), 4.05-4.01 (1H), 3.90-3.85 (1H), 3.66-3.48 (3H), 3.36-3.18 (8H), 2.70-2.62 (1H), 2.51-2.27 (3H), 2.06-1.87 (5H), 1.80-1.45 (5H).

Primer 35

[0244]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-O-eritro-pentitol

[0245] Dobija se kao što je opisano u primeru 27, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanol u fazi 1. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 551.2426 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50-8.46 (1H), 6.81-6.80 (1H), 5.11-4.74 (2H), 4.13-4.06 (1H), 3.97-3.92 (1H), 3.67-3.59 (4H), 3.41 -3.25 (7H), 2.90-2.75 (1H), 2.54-2.33 (3H), 2.07-1.88 (5H), 1.79-1.58 (5H).

Primer 36

[0246]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-{{(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritropentitol

[0247] Dobija se kao što je opisano u primeru 27, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 2-hlor-6-(trifluorometil)piridin umesto 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 551.2457 eksperimentalno, 551.2581 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55-7.51 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.47-6.40 (1H), 5.12-4.70 (2H), 4.07-4.03 (1H), 3.93-3.88 (1H), 3.72-3.47 (3H), 3.40-3.31 (5H), 3.28-3.20 (3H), 2.73-2.64 (1H), 2.53-2.25 (3H), 2.10-1.80 (5H), 1.77-1.44 (5H).

Primer 37

[0248]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritropentitol

[0249] Dobija se kao što je opisano u primeru 24 koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 1-jod-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 552.2443 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (1H), 8.01-7.96 (1H), 5.09-4.96 (2H), 4.09-4.04 (1H), 3.94-3.89 (1H), 3.68-3.57 (3H), 3.53-3.49 (1H), 3.39-3.23 (7H), 2.74-2.67 (1H), 2.54-2.29 (3H), 2.09-1.90 (5H), 1.81-1.49 (5H).

Primer 38

[0250]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

[0251] Dobija se kao što je opisano u primeru 24 koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 4-hlor-2-(trifluorometil)pirimidin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 552.3073 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23-8.21 (1H), 6.49-6.22 (1H), 5.25-4.93 (2H), 4.04-3.99 (1H), 3.89-3.83 (1H), 3.65-3.57 (2H), 3.46-3.17 (9H), 2.68-2.62 (1H), 2.52-2.26 (3H), 2.05-1.85 (5H), 1.76-1.43 (5H).

Primer 39

[0252]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifIuorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol

[0253] Dobija se kao što je opisano u primeru 27, koristeći 3,3,3-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanola u fazi 1 i koristeći 3-hlor-5-(trifluorometil)piridazin umesto 2-hlor-4-(trifluorometil)pirimidina u fazi 9. LC/MS (M+H) = 552.2409 eksperimentalno, 552.2344 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (1H), 6.72-6.64 (1H), 5.32-4.82 (2H), 4.06-4.01 (1H), 3.91-3.86 (1H), 3.78-3.53 (3H), 3.42-3.18 (8H), 2.69-2.64 (1H), 2.52-2.24 (3H), 2.07-1.84 (5H), 1.76-1.44 (5H).

Primer 40

[0254]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0255] Dobija se kao što je opisano u primeru 1 od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline i preskačući faze 1, 2 i 5. LC/MS (M+H) = 509.2739 eksperimentalno, 509.2724 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (1H), 6.72-6.68 (1H), 6.46-6.38 (1H), 5.90-5.75 (2H), 5.09-4.82 (2H), 4.02-3.12 (13H), 2.86-2.67 (1H), 2.46-2.16 (1H), 2.08-1.47 (7H), 0.84-0.64 (6H).

Primer 41

[0256]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol

[0257] Dobija se kao što je opisano u primeru 2 od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline i preskačući faze 1, 2 i 5. LC/MS (M+H) = 510.2692 eksperimentalno, 510.2926 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43-8.42 (1H), 6.75-6.74 (1H), 5.90-5.77 (2H), 5.09-4.80 (2H), 4.01-3.16 (13H), 2.86-2.69 (1H), 2.45-2.17 (1H), 2.08-1.30 (7H), 0.82-0.66 (6H).

Primer 42

[0258]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol

[0259] Dobija se kao što je opisano u primeru 1 od (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilne kiseline i preskačući faze 1, 2 i 5. LC/MS (M+H) = 509.2739 eksperimentalno, 509.2680 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55-7.52 (1H), 6.94-6.89 (1H), 6.52-6.40 (1H), 5.96-5.78 (2H), 5.12-4.84 (2H), 4.07-3.16 (13H), 2.90-2.69 (1H), 2.49-2.21 (1H), 2.12-1.42 (7H), 0.87-0.68 (3H)

Primer 43

[0260]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0261] Dobija se kao što je opisano u primeru 3, počevši sa (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-izopropilciklopent-2-en-1-karboksilnom kiselinom i preskačući faze 1, 2 i 5, koristeći (3R)-3-metoksitetrahidro-4H-piran-4-on u fazi 6 i 2-hlor-6-(trifluorometil)pirazin umesto 4-hlor-6-(trifluorometil)pirimidina u fazi 8. LC/MS (M+H) = 510.2692 eksperimentalno, 510.2699 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (1H), 8.04-7.95 (1H), 5.93-5.82 (2H), 5.17-4.91 (2H), 4.16-3.18 (13H), 2.91-2.69 (1H), 2.48-2.21 (1H), 2.10-1.52 (7H), 0.85-0.67 (6H)

Primer 44

[0262]

1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)ciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol [0263] Dobija se kao što je opisano u primeru 24 koristeći 2,2,2-trifluoroetanol umesto 2,2-difluoroetanol u fazi 1 i preskačući faze 8 i 9. LC/MS (M+H) = 506.2842 eksperimentalno, 506.3033 izračunato;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86-4.65 (1H), 4.52-4.38 (1H), 4.09-4.03 (1H), 3.93-3.87 (1H), 3.68-3.23 (11H), 2.73-2.68 (1H), 2.55-2.24 (3H), 2.10-2.03 (1H), 1.96-1.89 (1H), 1.85-1.59 (7H), 1.54-1.47 (1H), 1.44-1.39 (9H).

Shema 3. Dobijanje Primera 45-59

a) NaOH. MeOH, H2O; b) BnOH. EDC, DMAP; c) LDA, R,COR2: d) NH2OH*HCl, NH2OH* H2O, MeOH; e) MeO-piranon, Na(OAc)3BH; f) TFAA; g) AcCl, piridin; h) H2, Pt/C; i) (COCl)2; j) arilpiperazin; k) K2CO3, MeOH: 1) NaBH4; m) HCl/dioksan; n) Ar-Cl. heat ili Pd katalizator

Primer 45

[0264]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-{6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

Faza 1. Benzil (4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilat

[0265]

[0266] Rastvor 11.04 g (50.4 mmol) metil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilata i 40 mL 2.5 M rastvora natrijum hidroksida u 100 mL MeOH se meša 45 minuta na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni metanol. Preostali vodeni rastvor se doda u mešanu smešu 20 g citratne kiseline, 100 mL vode i 100 mL dihlormetana. Faze se razdvoje, a vodena faza ekstrahuje sa dve dodatne porcije dihlormetana. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije odgovarajuća kiselina kao smeđa guma (10.98 g).

[0267] U mešani rastvor ove kiseline, 10 mL (96 mmol) benzil alkohola i 1.74 g (14 mmol) DMAP u 50 mL dihlormetana u toku 30 min doda se 13 g (69 mmol) EDO, u pet jednakih porcija. Nakon 18 h, rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a preostali sirup se podeli između etra i vode. Organska faza se ispere vodom i slanim rastvorom, sa ponovljenom ekstrakcijom vodene faze sa etrom. Kombinovana organska faza se suši (MgSO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Gasnom hromatografijom sirovog materijala na silika gelu koristeći 10% etil acetat u heptanu dobija se 13.75 g (93%) naslovljenog jedinjenja kao bezbojno ulje.1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) pokazuje 60:40 smešu epimera: δ ppm 2.09 -2.32 (m, 1 H) 2.20 (s, 6 H) 2.67 - 2.85 (m, 1 H) 3.62 - 3.70 (m, 0.6 H) 3.85 - 3.92 (m, 0.4 H) 5.16 (2s, 2 H) 5.26 - 5.34 (m, 0.6 H) 5.49 - 5.56 (m, 0.4 H) 5.74 (br. s., 2 H) 5.93 - 6.04 (m, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.32 i 0.25 (10% etil acetat u heksanu). LC-MS ES+ 296.2.

Faza 2. Benzil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-karboksilat

[0268]

[0269] U hladan (-78<o>C), mešan rastvor 6.17 g (20.9 mmol) benzil (4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)ciklopent-2-en-1-karboksilata (Dobijanje SRT-0233) u 40 mL bezvodnog THF, u atmosferi Ar, se polako dodaje 23.3 mL komercijalnog 1.8 M rastvora LDA. Dobijeni rastvor se zagreje do 0<o>C, meša 10 min na ovoj temperaturi, a nakon toga ponovo ohladi na -78<o>C za dodavanje 2.3 mL (31 mmol) ciklociklobutanona. Ovaj rastvor se meša 1 h na -78<o>C, nakon toga neutrališe na -78<o>C sporim dodavanjem 4.0 mL 12N rastvora HCl u 10 mL THF. Dodaju se etil acetat i 1 M rastvor citratne kiseline u višku i smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Izvrši se ekstrakcija a nakon toga gasna hromatografija na silika gelu koristeći 25% etil acetat u heptanu da se dobije 5.55 g (73%) naslovljenog jedinjenja kao gusto ulje boje ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 1 H) 1.88 -2.31 (m, 6 H) 2.12 (s, 6 H) 2.27 (dd, J=14.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.76 (dd, J=14.5, 9.0 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.26 -5.32 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 6.06 (dd, 1 H) 6.10 (dd, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 5 H). TLC Rf 0.36 (30% etil acetat u heksanu). LC-MS ES+ 366.2.

Faza 3. Benzil (1R,4S)-4-amino-1-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-karboksilat [0270]

[0271] Smeša 5.52 g (15.1 mmol) benzil (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-karboksilata (Dobijanje SRT-0229), 8.20 g (120 mmol) hidroksilamin hidrohlorida i 7.0 mL 50% vodenog rastvora hidroksilamina (100 mmol) u 50 mL metanola se zagreva 8 h na 68<o>C, a nakon toga ohladi. Doda se dovoljno vode da se rastvore nastali kristali i rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni metanol. pH dobijene smeše se podesi na ~10 sa vodenim rastvorom NaOH, a nakon toga ekstrahuje sa nekoliko porcija dihlormetana. Organska faza se suši preko Na2SO4a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 4.15 g (96%) naslovljenog amina kao skoro bezbojno ulje, koje je dovoljno čisto za narednu reakciju.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.42 -1.53 (m, 1 H) 1.85 (dd, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 2.19 - 2.27 (m, 1 H) 2.46 (dd, J=14.5, 8.3 Hz, 1 H) 3.97 - 4.02 (m, 1 H) 4.70 (s, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 5.84 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1 H) 5.98 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 5 H). LC-MS ES+ 288.2.

Faza 4.1,5-Anhidro-3-{[(1S,4R)-4-[(benziloksi)karbonil]-4-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0272]

[0273] Rastvor 3.83 g (13.3 mmol) benzil (1R,4S)-4-amino-1-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-karboksilata (Dobijanje SRT-0235) i 1.89 g (14.5 mmol) (3R)-3-metoksitetrahidro-4H-piran-4-ona u 26 mL dihlormetana se meša 10 min sa aktiviranim molekularnim sitima od 3Å, nakon toga ohladi do 0<o>C. U toku 10 min se doda natrijum triacetoksiborhidrid (3.35 g, 15.8 mmol) u nekoliko porcija i smeša se meša 1.5 h. Zamućena smeša se doda u dihlormetan i vodeni rastvor NaHCO3+ NaOH (pH -14) i vodena faza se ekstrahuje sa nekoliko dodatnih porcija dihlormetana. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Gasnom hromatografijom ostatka na silika gelu koristeći 3-5% metanolnog amonijaka (7M) u dihlormetanu dobija se 3.94 g (74%) naslovljenog jedinjenja kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 2.09 (m, 5 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=14.2, 7.7 Hz, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.17-3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 3.88 - 3.96 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=12.3, 4.4 Hz, 1 H) 5.10 -5.20 (m, 2 H) 5.88 - 5.93 (m, 1 H) 6.00 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.28-7.39 (m, 5 H). TLC Rf 0.41 (4% 7M rastvora metanolnog amonijaka u dihlormetanu). LC-MS ES+ 402.1.

Faza 5.1,5-Anhidro-3-{[(1S,4R)-4-[(benziloksi)karbonil-4-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent- 2-enl-il](trifluoroacetil)amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0274]

[0275] U hladan (0<o>C), mešani rastvor 805 mg (2.00 mmol) 1,5-anhidro-3-{[(1S,4R)-4-[(beziloksi)karbonil]-4-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola i 0.87 mL (5.0 mmol) diizopropiletiliamina u 6 mL dihlormetana se u kapima doda 0.61 mL (4.4 mmol) trifluoroacetatnog anhidrida. Rastvor se meša 2 h, nakon toga meša 30 min sa vodenim rastvorom natrijum citrata. Organska faza se izdvoji, suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1.36 g smeđeg ulje. Ulje se rastvori u 5 mL metanola i tretira 2 mL 7M rastvora metanolnog amonijaka. Nakon 1 h, rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak prečisti hromatografijom na silika gelu koristeći 15-20% etil acetat u dihlormetanu da se dobije 1.11 g (111%) naslovljenog jedinjenja kao ulje boje ćilibara, uz zadržavanje ostatka rastvarača.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.49 (m, 1 H) 1.50 - 1.57 (m, 1 H) 1.78 - 2.00 (m, 3 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 0 H) 3.31 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.50 (t, J=11.4 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.00 (t, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.78 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (25% etil acetat u dihlormetanu). LC-MS ES+ 498.2.

Faza 6.3-[{(1S,4R)-4-[1-(Acetiloksi)ciklobutil]-4-[(benziloksi)karbonil]ciklopent-2-en-1-il}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0276]

[0277] U mešani rastvor 3.58 g (7.2 mmol) 1,5-anhidro-3-{[(1S,4R)-4-[(beziloksi)karbonil]-4-(1-hidroksiciklobutil)ciklopent-2-en-1-il](trifluoroacetil)amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritropentitola, 1.6 mL (9.2 mmol) diizopropiletilamina i 100 mg (0.82 mmol) DMAP u 10 mL dihlormetana u kapima se doda 5.1 mL (72 mmol) acetil hlorida. Rastvor se meša 18 h na sobnoj temperaturi, nakon toga ohladi na ledu i neutrališe sa vodenim rastvorom NaHCO3. Vodena faza se ekstrahuje sa dodatnom količinom dohlormetana a kombinovane organske faze se suše (Na2SO4) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći 8-10% etil acetat u dihlormetanu da se dobije 2.63 g (68%) naslovljenog jedinjenja kao viskozno žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.35- 1.48 (m, 1 H) 1.54 - 1.61 (m, 1 H) 1.82- 1.94 (m, 1 H) 1.88 (s, 3 H) 2.17 - 2.26 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=14.7, 9.9 Hz, 1 H) 2.43 - 2.64 (m, 5 H) 3.32 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 3.84 -3.94 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 5.08 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.75 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.16 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 5 H). TLC Rf 0.39 (10% etil acetat-dihlormetan). LC-MS ES+ 540.2.

Faza 7.3-[{(1R,3S)-3-[1-(Acetiloksi)ciklobutil]-3-karboksiciklopentil}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0278]

[0279] Smeša 2.62 g (4.86 mmol) 3-[{(1S,4R)-4-[1-(acetiloksi)ciklobutil]-4-[(beziloksi)karbonil]ciklopent-2-en-1-il}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola i 750 mg svakog od 5% Pt/C i 5% Pd/C u 10 mL acetatne kiseline se brzo meša 18 h pod pritiskom gasa vodonika od 50 psi, a nakon toga filtrira kroz diatomejsku zemlju da se ukloni katalizator. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, uz dodavanje toluena da se azeotropno ukloni acetatna kiselina i da se dobije 2.25 g (103%) naslovljenog jedinjenja kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.50 -1.71 (m, 3 H) 1.74 -1.84 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H) 2.34 - 2.55 (m, 5 H) 2.60 (dd, J=14.3, 8.5 Hz, 1 H) 2.66 - 2.81 (m, 2 H) 3.30 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.16-4.23 (m, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H). LC-MS ES+ 452.1.

Faza 8.3-{[(1R,3S)-3-[1-Acetiloksi)ciklobutil]-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)- 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}ciklopentil](trifluoroacetil)amino}- 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0280]

[0281] Mešani rastvor 1.42 g (3.15 mmol) 3-[{(1R,3S)-3-[1-(acetiloksi)ciklobutil]-3-carboksiciklopentil}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritropentitola u 6 mL dihlormetana se u atmosferi argona tretira 6.5 mL rastvora oksalil hlorida u 2M dihlormetanu i 2 kapi bezvodnog DMF. Nakon 2 h, rastvor se osuši pod sniženim pritiskom da se dobije kiseli hlorid kao žuta pena.

[0282] Ovaj materijal se rastvori u 8 mL dihlormetana. U 6 mL mešanog rastvora se doda 562 mg (2.84 mmol) (1S,4S)-(-)-2-Boc-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptana i 1.2 mL (6.9 mmol) diizopropiletilamina. Reaktivna smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi, a nakon toga se podeli između dihlormetana i 1M vodenog rastvora citratne kiseline. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći 40-50% etil acetat u dihlormetanu da se dobije 1.44 g (97%) naslovljenog jedinjenja kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.34 -1.62 (m, 12 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.88 - 2.27 (m, 7 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.40 - 2.65 (m, 4 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.27 - 3.64 (m, 9 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 -4.60 (m, H) 4.85 - 4.94 (m, 1 H). TLC Rf 0.36 (1:1 etil acetat u dihlormetanu). LC-MS ES+ 632.3.

Faza 9.1.5-Anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil-2.5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentan(trifluoroacetil)amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0283]

[0284] Smeša 1.43 g (2.26 mmol) 3-{[(1R,3S)-3-[1-(acetiloksi)ciklobutil]-3-{[(1S,4S)-5-(tercbutoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}ciklopentil](trifluoroacetil)amino}-1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola i 1.60 g (11.6 mmol) kalijum karbonata u prahu u 8 mL metanola se meša 18 h na sobnoj temperaturi, a nakon toga podeli između dihlormetana i slanog rastvora, sa dovoljnom količinom vode da se rastvore čvrste supstance. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći acetat da se dobije 1.33 g (100%) naslovljenog jedinjenja kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.34 -1.62 (m, 10 H) 1.66 -2.93 (m, 15 H) 3.20 - 3.63 (m, 8 H) 3.66 - 4.03 (m, 3 H) 4.06 - 4.24 (m, 3 H) 4.25 - 4.65 (m, 2 H) 4.68 - 5.29 (m, 1 H). TLC Rf 0.33 (EtOAc). LC-MS ES+ 590.3.

Faza 10.1,5-Anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-Q-metil-D-eritro-pentitol

[0285]

[0286] Smeša 1.31 g (2.23 mmol) 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tercbutoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil](trifluoroacetil)amino}-2.3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola i 860 mg (23 mmol) natrijum borhidrida u 6.3 mL etanola se meša 18 h na sobnoj temperaturi, a nakon toga se podeli između vode i dihlormetana. Vodena faza se ekstrahuje sa dodatnom količinom dihlormetana a kombinovana organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći 6-15% metanol u dihlormetanu dobija se 1.08 g (98%) naslovljenog jedinjenja kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.47 (m, 9 H) 1.56-2.35 (m, 14 H) 2.72 (br. s., 1 H) 3.11 -3.68 (m, 10 H) 3.90 - 3.98 (m, 1 H) 4.08 (dd, J=12.6, 2.7 Hz, 1 H) 4.38 - 4.58 (m, 1 H) 4.84 -5.16 (m, 1 H). LC-MS ES+ 494.3. HRMS izračunato za C26H43N3O6: 494.3230; dobijeno: 494.3260.

Faza 11.1,5-Anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol dihidrohlorid [0287]

[0288] U 902 mg (1.827 mmol) 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S)4S)-5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitola se doda 10 mL 4M rastvora HCl u dioksanu i nekoliko kapi metanola dovoljno da se dobije bistar rastvor. Rastvor se meša 45 minuta na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 973 mg međuproizvodne soli kao pena.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.57- 1.70 (m, 1 H) 1.73-1.93 (m, 4 H) 1.93 - 2.10 (m, 4 H) 2.14- 2.28 (m, 2 H) 2.29 - 2.44 (m, 3 H) 2.46 - 2.59 (m, 2 H) 3.35 - 3.77 (m, 12 H) 3.98 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 4.79 (s, 1 H) 5.21 (br. s., 1 H). LC-MS ES+ 394.2.

Primer 45

[0289]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0290] Rastvor 93 mg (0.20 mmol) 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol dihidrohlorida, 91 mg (0.49 mmol) 2-hlor-6-trifluorometilpiridina i 0.14 mL (0.80 mmol) diizopropiletilamina u 0.5 mL DMSO se zagreva 18 h na 80<o>C, nakon toga ohladi i podeli između etil acetata i vode. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečisti preparativnom RP-HPLC koristeći kao mobilnu fazu smešu acetonitril-voda koja sadrži 0.05% TFA.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.46 - 2.52 (m, 16 H) 3.26 - 3.54 (m, 8 H) 3.53 - 3.92 (m, 4 H) 4.02 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=14.3 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C27H37N4O4F3: 539.2845; dobijeno:

539.2894.

Primer 46

[0291]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(lS,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0292] Jedinjenje iz naslova se dobija analogno načinu opisanom u izradi Primera 45.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.57 - 2.31 (m, 14 H) 2.33 - 2.47 (m, 2 H) 2.49 -2.62 (m, 1 H) 3.28 - 3.54 (m, 7 H) 3.57 - 3.91 (m, 4 H) 4.02 (dd, J=11.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 5.25 (s, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 8.14 (d, J=6.5 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C27H37N4O4F3: 539.2845; dobijeno: 539.2894.

Primer 47

[0293]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0294] Jedinjenje iz naslova se dobija analogno načinu opisanom u izradi Primera 45.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.65 -2.51 (m, 15 H) 2.52 - 2.64 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.44 (d, J=13.7 Hz, 1 H) 3.49 -3.98 (m, 7 H) 4.19 (dd, J=11.4, 4.6 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=14.0 Hz, 1 H) 5.07 - 5.48 (m, 2 H) 7.16 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=6.5 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C26H36N5O4F3: 540.2797; dobijeno: 540.2812.

Primer 48

[0295]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifIuorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0296] Jedinjenje iz naslova se dobija analogno načinu opisanom u izradi Primera 45.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.57 -2.53 (m, 16 H) 3.31 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.35 -3.79 (m, 10 H) 4.03 (dd, J=11.4, 4.3 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 5.11 (s, 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 6.23 - 6.75 (m, 2 H) 8.30 (d, J=6.1 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C26H36N5O4F3: 540.2797; dobijeno: 540.2891.

Primer 49

[0297]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0298] Jedinjenje iz naslova se dobija analogno načinu opisanom u izradi Primera 45.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 2.35 (m, 14 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 2.45 -2.54 (m, 1 H) 3.32 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.36 - 3.92 (m, 10 H) 4.04 (dd, J=12.3, 4.1 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 1 H) 6.45 - 7.05 (m, 3 H) 8.67 (s, 1 H). HRMS izračunato za C26H36N5O4F3: 540.2797; dobijeno: 540.2830.

Primer 50

[0299]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0300] Rastvor 93 mg (0.20 mmol) 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-[(1S!4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-3-(1-hidroksiciklobutil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-Deritro-pentitol dihidrohlorida, 121 mg (0.442 mmol) 2-jod-6-trifluorometilpirazina, 326 mg (1.0 mmol) cezijum karbonata, 24 mg (40 umol) XantPhos i 16 mg (28 umol) tris(dibezilidenaceton) paladijuma(0) u 0.8 mL dioksana i 0.4 mL DMSO se zagreva 18 h na 80<o>C u atmosferi argona, a nakon toga ohladi i podeli između etil acetata i vode. Organska faza se suši (Na2SO4) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći 0-2-4% metanolnog amonijaka i 3% metanol u dihlormetanu da se dobije 89 mg (82%) naslovljenog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 2.40 (m, 16 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.09 - 3.49 (m, 10 H) 3.54 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.61 - 3.80 (m, 2 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=12.5, 2.9 Hz, 1 H) 4.96 (br. s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H). HRMS izračunato za C26H36N5O4F3: 540.2797; dobijeno: 540.2896.

Primer 51

[0301]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol

[0302] Jedinjenje iz naslova se dobija analogno načinu opisanom u Primer 45.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 2.40 (m, 18 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.04 - 3.47 (m, 8 H) 3.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=12.3, 2.4 Hz, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.48 (br. s., 1 H) 6.72 (br. s., 1 H) 8.26 (d, J=5.8 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C27H37N4O4F3: 539.2845; dobijeno: 539.2979.

Primer 52

[0303]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

Faza 1. Benzil 4-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-1-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopent-2-en-1-karboksilat

[0304]

[0305] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45, Faza 2.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 2.11 (s, 6 H) 2.22 (dd, J=14.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.88 (dd, J=14.7, 8.5 Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 2 H) 5.24 - 5.31 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 5.99 (dd, 1 H) 6.03 (dd, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 5 H). TLC Rf 0.29 (30% etil acetat u heksanu). LC-MS ES+ 354.2.

Faza 2. Benzil 4-amino-1-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopent-2-en-1-karboksilat

[0306]

[0307] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45, Faza 3.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H) 1.81 (dd, J=14.5, 4.9 Hz, 1 H) 1.85 - 1.92 (m, 1 H) 2.67 (dd, J=14.3, 8.2 Hz, 1 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.83 (dd, 1 H) 5.89 (dd, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 5 H). LC-MS ES+ 276.2.

Faza 3.1,5-Anhidro-3-({4-[(benziloksi)karbonil]-4-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopent-2-en-1-il}amino)-2,3-didezoksi-4-O-metilpentitol

[0309] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45, faza 4.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 1.41 -1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 1 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.82 - 2.89 (m, 1 H) 3.24 - 3.46 (m, 7 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 5.11 - 5.21 (m, 2 H) 5.84 - 5.97 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (4% metanolnog amonijaka u dihlormetanu). LC-MS ES+ 390.2.

Faza 4.1,5-anhidro-3-[(4-[(benziloksi)karbonil]-4-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopent-2- en-1-il}(trifluoroacetil)amino]-2.3-didezoksi-4-O-metilipentitol

[0310]

[0311] Jedinjenje iz naslova se dobija na način koji je analogan opisanom u prethodno opisanom primeru 45, faza 5.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.35 -1.75 (m, 2 H) 1.78 - 2.08 (m, 4 H) 2.24 - 2.54 (m, 4 H) 3.31 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 4.07 -4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.31 (d, 1 H) 5.78 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.27 -7.44 (m, 5 H). Rf -0.34 (25% etil acetat-dihlormetan). LC-MS ES+ 498.2.

Faza 5.3-[{4-[1-(acetiloksi)-l -metiletil]-4-[(benziloksi)karbonil]ciklopent-2-en-lil}(trifluoroacetil)amino]-1.5-anhidro-2.3-didezoksi-4-O-metilpentitol

[0312]

[0313] Jedinjenje iz naslova se dobija na način koji je analogan opisanom u prethodno opisanom primeru 45, faza 6.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 3 H) 1.53 - 1.61 (m, 4 H) 1.82 -1.86 (m, 3 H) 2.38 - 2.57 (m, 2 H) 3.32 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 3 H) 3.45 - 3.56 (m, 2 H) 3.84 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 4.93 - 5.04 (m, 1 H) 5.08 - 5.15 (m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 3 H) 6.11 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.29 (40% etil acetat-heksan). LC-MS ES+ 550.2 za M+Na.

Faza 6.3-[{3-[1-(Acetiloksi)-1-metiletil]-3-karboksiciklopentil}(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metilpentitol

[0314]

[0315] Jedinjenje iz naslova se dobija na način koji je analogan opisanom u prethodno opisanom primeru 45, faza 7.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.86 (ni jedan, 1 H)1.51 -1.91 (m, 10 H) 2.02 - 2.04 (m, 3 H) 2.24 - 2.54 (m, 3 H) 3.31 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.37 (br. s., 1 H) 3.41 - 3.46 (m, 3 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H). LC-MS ES+ 440.2.

Faza 7.3-[(3-[1-(Acetiloksi)-1-metiletil]-3-{[5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}ciklopentil)(trifluoroacetil)amino]-1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metilpentitol

[0316]

[0317] Jedinjenje iz naslova se dobija na način koji je analogan opisanom u prethodno opisanom primeru 45, faza 8.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.35 -1.51 (m, 9 H) 1.54 - 1.66 (m, 6 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.97 - 2.33 (m, 7 H) 2.36 -2.65 (m, 2 H) 3.25 -3.68 (m, 9 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.06 - 4.25 (m, 2 H) 4.34 -4.64 (m, 2 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf 0.38. LC-MS ES+ 642.3 (M+Na).

Faza 8.1.5-Anhidro-3-{[3-{[5-(terc-butoksikarbonil)-2.5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopentil](trifluoroacetil)amino}-2,3-didezoksi-4-O-metilpentitol [0318]

Jedinjenje iz naslova se dobija na način koji je analogan opisanom u prethodno opisanom primeru 45, Faza 9.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.08 -1.28 (m, 5 H) 1.36 -2.77 (m, 18 H) 3.25 - 3.57 (m, 8 H) 3.68 - 3.91 (m, 2 H) 4.06 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 - 4.73 (m, 2 H) 4.82 - 5.00 (m, 1 H). TLC Rf 0.30 (2% MeOH u etil acetatu). LC-MS ES+ 578.3.

Faza 9.1.5-anhidro-3-{[3-{[5-(terc-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(1-hidroksi-1-metiletil)ciklopentanamino}-2,3-didezoksi-4-O-metilpentitol

[0319]

[0320] Jedinjenje iz naslova se dobija na način koji je analogan opisanom u prethodno opisanom primeru 45, faza 10.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.26 (m, 6 H) 1.37 - 1.90 (m, 16 H) 2.23 - 2.52 (m, 2 H) 2.63 - 2.74 (m, 1 H) 3.10-3.72 (m, 10 H) 3.84 -3.97 (m, 1 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 4.34 - 4.62 (m, 1 H) 4.80 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf 0.19 (4% metanolnog amonijaka u dihlormetanu). HRMS izračunato za C25H43N3O6: 482.3230; dobijeno: 482.3276.

Faza 10.1,5-Anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(2.5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil)-3-(1-hidroksi-l-metiletil)ciklopentanamino}-4-O-metilpentitol

[0321]

[0322] Jedinjenje iz naslova se dobija na način koji je analogan opisanom u prethodno opisanom primeru 45, faza 11.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (s, 3 H) 1.23 - 1.25 (m, 3 H) 1.62 - 2.34 (m, 7 H) 2.66 (br. s., 2 H) 3.33 - 3.68 (m, 14 H) 3.98 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H). LC-MS ES+ 382.3.

Primer 52

[0323]

[0324] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00- 1.20 (m, 6 H) 1.48 -1.60 (m, 1 H) 1.65-2.47 (m, 8 H) 3.13-3.22 (m, 1 H) 3.23 - 3.54 (m, 8 H) 3.55 -3.64 (m, 1 H) 3.80 -3.90 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.87 - 5.02 (m, 1 H) 5.15 -5.26 (m, 1 H) 6.84 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C26H37N4O4F3: 527.2845; dobijeno:

527.2939.

Primer 53

[0325]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

[0326] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 -1.19 (m, 6 H) 1.48 -1.62 (m, 1 H) 1.64 - 2.47 (m, 8 H) 3.09 - 3.68 (m, 10 H) 3.81 - 3.91 (m, 1 H) 4.06 - 4.18 (m, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 1 H) 5.09 - 5.33 (m, 1 H) 8.29 - 8.64 (m, 2 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2812.

Primer 54

[0327]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

[0328] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.20 (m, 6 H) 1.45 -1.64 (m, 1 H) 1.63 - 2.18 (m, 7 H) 2.25 - 2.47 (m, 2 H) 3.13-3.65 (m, 10 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 4.12 (dd, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 2 H) 5.20 (br. s., 1 H) 8.67 (d, J=3.8 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2856.

Primer 55

[0329]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

[0330] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.20 (m, 7 H) 1.49 -2.46 (m, 10 H) 3.16 - 3.73 (m, 10 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 5.20 - 5.31 (m, 1 H) 8.30 - 8.61 (m, 2 H) 8.84 (s, 1 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2863.

Primer 56

[0331]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

[0332] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 -1.20 (m, 6 H) 1.45 -2.48 (m, 9 H) 3.08 - 3.66 (m, 10 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.85 - 5.11 (m, 1 H) 5.16 - 5.29 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 1 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2927.

Primer 57

[0333]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

[0334] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.82 -1.37 (m, 6 H) 1.64-2.67 (m, 10 H) 3.19 - 3.78 (m, 11 H) 3.91 -4.08 (m, 1 H) 4.15-4.28 (m, 1 H) 4.93 - 5.09 (m, 1 H) 6.40 - 6.54 (m, 1 H) 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H). HRMS izračunato za C26H37N4O4F3: 527.2845; dobijeno: 527.2869.

Primer 58

[0335]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

[0336] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 45.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.47 -1.62 (m, 1 H) 1.64 - 2.46 (m, 9 H) 3.08 -3.68 (m, 11 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.75 - 5.28 (m, 2 H) 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 8.30 - 8.77 (m, 2 H). HRMS izračunato za C26H37N4O4F3: 527.2845; dobijeno: 527.2943.

Primer 59

[0337]

1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol

[0338] Jedinjenje iz naslova se dobija na način analogan onom opisanom u prethodno opisanom Primeru 50.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.45 -2.48 (m, 10 H) 3.15 - 3.69 (m, 10 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.88 - 5.31 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.28 - 8.63 (m, 3 H). HRMS izračunato za C25H36N5O4F3: 528.2797; dobijeno: 528.2905.

Primer 60/61

[0339]

((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(tetrahidrofuran-3-il)ciklopentil)((1S,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon

[0340]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.38-3.99 (m, 17H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 1H).

[0341]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.38-3.99 (m, 17H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 1H).

Primer 62/63

[0342]

((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(2,2,2-treifluoro-1-hidroksietil)ciklopentil)((1S,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon

[0343]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H) 3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H)

[0344]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.52 (m.1 H),3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H).

Primer 64

[0345]

((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)ciklopentil)((lS,4S)-5-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon

[0346]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23(m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.7 (m, 1H) 3.6 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.1 (m, 2H) 2.0 (m, 4H), 1.6 (m, 2H).

Primer 65

[0347]

((1S)3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)((1S,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon

[0348]<1>HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=16 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.2 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H).

Primer 66

[0349]

((1S,4S)-5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)((1S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(tetrahidrofuran-3-il)ciklopentil)metanon [0350]<1>HNMR (400Mhz, CD3OD), δ 6.6 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.25 (d, J=4Hz, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.85 (m, 1H).3.8 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.5 (m, 2H), 3.4 (3H), 3.2 (d, J=4Hz, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H),1.6 (m, 2H).

Dobijanje Primera 67-71

[0351]

Sheme, Dobijanje F-221

a) Boc2O, DIPEA; b) NBS, CCl4nakon toga 10% Pd/C, H2; c) Cl-piridin-CF3, DIPEA, DMF; d) DAST, DCM, 0 °C; e) 4N rastvor HCl/dioksan, sobna temperatura

Faza 1. Dobijanje (1R,4S)-terc-butil 7-hidroksi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata

[0352] U rastvor alkohola (2.48 g, 11.6 mmol) u DMSO (30 mL) se dodaju 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (2.0 g, 11.0 mmol) i TEA (3.4 mL, 24.2 mmol). Nakon zagrevanja smeše na 95 °C u toku noći smeša se sipa u H2O i vodena smeša ekstrahuje 2X sa etrom. Organski ekstrakti se suše (Na2SO4) a rastvarač ukloni da se dobije ulje od koga se nakon hromatografije (silika, EtOAc:heptan) dobija proizvod (1.0 g). LC/MS (M+Na) = 382 eksperimentalno, 382 izračunato.

Faza 2. Dobijanje (1R,4S)-terc-butil 7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2 -karboksilata

[0353] U rastvor alkohola u DCM se na 0 °C, u kapima, doda DAST. Nakon završenog dodavanja, reaktivna smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni rastvor NaHCO3/DCM i slojevi se razdvoje. Organski sloj se sakupi, suši (Na2SO4) a rastvarač ukloni da se dobije ulje, od koga se nakon hromatografije (silika, EtOAc:heptan) dobija traženi proizvod (750 mg).LC/MS (M+H) = 362.1491 eksperimentalno, 362.1491 izračunato.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.85 - 6.96 (2 H, m), 5.35 (1 H, d, J=55.6 Hz), 4.90 (1 H, br. s.), 4.47 (1 H, d, J=22.7 Hz), 3.64 (1 H, dd, J=10.2, 1.8 Hz), 3.47 - 3.57 (1 H, m), 3.39 - 3.46 (1 H, m), 3.26 - 3.32 (1 H, m), 1.39 (9 H, d, J=12.4 Hz).

Faza 3. Dobijanje (1S,4R)-7-fluoro-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptana

[0354] U rastvor (1R,4S)-terc-butil 7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (700 mg, 1.9 mmol) u dioksanu (2 ml) se doda 4N rastvor HCl/dioksan (5 mL). Reaktivna smeša se meša 5 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga razblaži sa etrom da se dobije precipitat koji se filtrira i sakupi da se dobije proizvod kao HCl so (506 mg). LC/MS (M+H) = 262.0967 eksperimentalno, 262.1308 izračunato;<1>HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.26 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd, J=6.3, 1.0 Hz), 5.65 (1 H, dd, J=52.4, 1.9 Hz), 5.28 (1 H, s), 4.70 (1 H, s), 3.92 - 4.09 (2 H, m), 3.66 -3.81 (2 H, m), 3.62 (1 H, S).

Faza 4. Dobijanje (1S,4R)-7-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptana

[0355] U rastvor (1R,4S)-terc-butil 7-hidroksi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata (5 g, 14 mmol) u dioksanu (5 ml) se doda 4N rastvor HCl/dioksan (15 mL). Reaktivna smeša se meša 6 sati na sobnoj temperaturi a nakon toga razblaži sa etrom da se dobije precipitat koji se filtrira i sakupi da se dobije proizvod kao HCl so (4.0 g). LC/MS (M+H) = 260.0 eksperimentalno, 260.0 izračunato;<1>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.67 - 3.72 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 4.16 (br. s., 1 H) 4.50 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.95 (d, J=5.13 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=5.43 Hz, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H) 9.75 (br. s., 1 H)

Shema 5

a) DCM, TEA, R1R2NH, rt; b) 50% NaOH, EtOH, rt; c) DAST, DCM, 0ºC

Shema 6

a) DCM, TEA R1R2NH, sobna temperatura; b) 50% NaOH, EtOH, sobna temperatura; c) DAST, DCM, 0ºC; d) HCl/dioksan; e) Pyr-Cl Et3N, DMSO, 100ºC

Primer 67

[0356]

((1R,4R,7S)-7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)((1S,3R)-1-izopropil-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanon [0357] Dobija se analogno načinu iz primera 1, izuzev što se koristi (1R,4R,7R)-7-fluoro-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan kao amin za udvajanje. LC/MS (M+H) = 529 eksperimentalno, 529 izračunato;<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=5.1 Hz), 6.92 (2 H, d, J=5.1 Hz), 5.39 (1 H, d, J=55.6Hz), 4.81 - 4.98 (2 H, m), 3.78 - 3.88 (1 H, m), 3.66 - 3.75 (2 H, m), 3.57 - 3.65 (1 H, m), 3.37 - 3.43 (1 H, m), 3.23 - 3.31 (2 H, m), 3.15 - 3.22 (4 H, m), 3.06 - 3.10 (1 H, m), 2.95 - 3.03 (1 H, m), 2.68 - 2.77 (1 H, m), 2.22 -2.32 (1 H, m), 1.93 - 2.09 (2 H, m), 1.61-1.72 (2 H, m), 1.35 - 1.53 (3 H, m), 1.21 - 1.29 (1 H, m), 1.08 - 1.20 (1 H, m), 0.82 (2 H, d, J=6.2 Hz), 0.64 - 0.77 (4 H, m)

Primer 68

[0358]

((1R,4R,7S)-7- hidroksi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan -2-il)((1S,3R)-1-izopropil-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanon [0359] U rastvor (1S,3R)-1-izopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)ciklopentankarbonil hlorida (185mg, 0.463mmol) u CH2Cl2(2mL) se dodaju Et3N (0.161ml, 1.16mmol) i (1R,4R,7R)-7-hidroksi-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan (100mg, 0.386mmol). Smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor se nakon toga ispere NaHCO3(1 X 3ml) i slanim rastvorom (1 X3ml). Organski sloj se nakon toga suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje, prečisti hromatografijom sa (100% EtOAc- 70% MeOH/EtOAc) da se dobije TFA zaštićeni proizvod, koji se nakon toga tretira 4 sata sa 2N rastvorom NaOH (0.5ml, 1 mmol) u THF (2ml) na sobnoj temperaturi, a nakon toga prečisti hromatografijom sa (100% EtOAc-100% MeOH) da se dobije 60 mg željenog proizvoda ( 30% ). LC/MS (M+H) = 527.2845 eksperimentalno, 527.2996 izračunato;<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 0.76 (m, 4 H) 0.77 -0.88 (m, 3 H) 1.13 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 1.34 (br. s., 1 H) 1.36- 1.48 (m, 3 H) 1.66 (dt, J=7.69, 3.84 Hz, 1 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 (dt, J=13.55, 6.77 Hz, 2 H) 2.29 (dd, J=12.08, 8.05 Hz, 1 H) 2.73 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 3.07 - 3.14 (m, 2 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 3.59 (br. s., 1 H) 3.61 - 3.72 (m, 2 H) 3.75 -3.88 (m, 1 H) 4.26 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 2 H) 5.72 (d, J=3.29 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 8.27 (d, J=5.49 Hz, 1 H)

Primer 69

[0360]

((1R,4R)-7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-il)((1S,3R)-1-izopropil-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentil)metanon

[0361] 2,2,2-trifluoro-N-((1R,3S)-3-((1R,4R,7S)-7-hidroksil-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-5-karbonil)-3-izopropilciklopentil)-N-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamid (30 mg, 0.057 mmol) u CH2Cl2(2ml) se ohladi na 0 °C i u rastvor se doda DAST (0.025ml, 0.086mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći i prečisti hromatografijom (10% EtOAc do 100% MeOH) da se dobije željeni proizvod (16mg, 32%). LC/MS (M+H) = 529.2802 eksperimentalno, 529.3112 izračunato;<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 0.78 (m, 5 H) 0.82 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.23 (br. s., 1 H) 1.50 (d, J=3.66 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=4.39 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 1 H) 2.98 (s, 1 H) 3.12 (br. s., 1 H) 3.18 - 3.23 (m, 4 H) 3.31 - 3.34 (m, 1 H) 3.40 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=12.08 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=10.62 Hz, 3 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 4.87 (br. s., 1 H) 4.90 - 4.96 (m, 1 H) 5.31 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 5.40 - 5.46 (m, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 2 H) 8.31 (d, J=5.49 Hz, 1 H).

Primer 70

[0362]

(1R,4R,7S)-terc-butil 7-hidroksi-5-((1S)-1-izopropil-3-(3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo{2.2.1]heptan-2-karboksilat

[0363] U rastvor (1S,3R)-1-izopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)ciklopentankarboksilne kiseline (0.95g, 2.5mmol) u CH2Cl2(5mL) u atmosferi N2se na 0 °C dodaju oksalil hlorid (623mg, 4.98mmol) i DMF (3 kapi). Smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, meša 2 sata, a nakon toga koncentruje. Kiseli hlorid se ponovo rastvori u DCM (10ml), ohladi na 0 °C i tretira (1R,4R,7S)-terc-butil 7-hidroksi-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilatom (534mg, 0.249mmol), a nakon toga sa Et3N (0.1ml, 0.75mmol). Dobijena smeša se zagreje do sobne temperature i meša 2 sata. Rastvor se nakon toga ispere NaHCO3(1 X5ml) i slanim rastvorom (1 X 5ml). Organski sloj se nakon toga suši preko MgSO4, filtrira i koncentruje, prečisti hromatografijom (100% EtOAc- 60% MeOH/EtOAc) da se dobije sirovi međuproizvod koji se suši i koncentruje.

Nakon toga se rastvori u EtOH (2ml) i tretira NaOH ( 3ml, 7.5mmol) u toku noći. Reaktivna smeša se nakon toga prečisti hromatografijom (100% EtOAc-100% MeOH) da se dobije željeni proizvod (300mg, 25%). LC/MS (M+H) = 482.3230 eksperimentalno, 482.3334 izračunato;<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 (dd, J=6.95, 3.66 Hz, 3 H) 0.80 (dd, J=6.59, 2.93 Hz, 2H) 1.22 (br. s., 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 12 H) 1.43 - 1.48 (m, 2 H) 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 1.85- 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 2.97 - 3.02 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 {m, 5 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 3.61 - 3.74 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 4.24 (br. s., 1 H) 5.65 -5.77 (m, 1 H).

Primer 71

[0364]

terc-butil 7-fluoro-5-((1S,3R)-1-izopropil-3-((3S,4S)-3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat

[0365] Terc-butil 7-hidroksi-5-((1S)-1-izopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-(3-metoksi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)ciklopentankarbonil)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat (100 mg, 0.173 mmol) u CH2Cl2(2 ml) se ohladi na 0 °C i u rastvor se doda DAST (0.036ml, 0.259mmol). Reaktivna smeša se meša u toku noći i prečisti hromatografijom (10% EtOAc do 100% MeOH) da se dobije TFA zaštićeni proizvod, koji se nakon toga 4 sata tretira 2.5N rastvorom NaOH (0.014ml, 0.5mmol) u THF (2ml) na sobnoj temperaturi, a nakon toga prečisti hromatografijom sa (100% EtOAc-100% MeOH) da se dobije 12 mg željenog proizvoda ( 14% ). LC/MS (M+H) = 484.3187 eksperimentalno, 484.3197 izračunato;<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 - 0.72 (m, 3 H) 0.81 (dd, J=7.14, 1.65 Hz, 3 H) 1.22 (br. s., 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 13 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.16 - 2.28

(m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.15 (br. s., 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 7 H) 3.52 (d, J=10.62 Hz, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.08 - 5.35 (m, 1 H).

Biološki rezultati

Ispitivanje CCR2 in vitro

[0366] Kapacitet novih jedinjenja pronalaska da antagonizuju funkciju hemokinskih receptora (na primer, CCR2) može se odrediti primenom odgovarajućih ispitivanja (na primer, obradom velikog broja uzoraka engl. high-throughput screening). Na primer, sredstvo može da se testira probom ekstracelularne acidifikacije, analizom fluksa kalcijuma, analizom vezivanja liganda ili analizom hemotaksi (videti, na primer, Hesselgesser i saradnici, J Biol. Chem.273(25):

15687-15692 (1998); WO 00/05265 i WO 98/02151).

[0367] U odgovarajućoj analizi, koristi se CCR2 protein, koji može da bude izolovan ili rekombinantno dobijen, a koji ima najmanje jednu osobinu, aktivnost ili funkcionalnu karakteristiku proteina CCR2 sisara. Specifična osobina može da bude osobina vezivanja (za, na primer, ligand ili inhibitor), aktivnost signalizacije (na primer, aktivacija G proteina sisara, indukcija brzog i kratkotrajnog porasta koncentracije citozolnog slobodnog kalcijuma [Ca++]i, funkcija celularnog odgovora (na primer, stimulacija hemotaksi ili oslobađanje medijatora inflamacije od strane leukocita) i slično.

[0368] U primeru testa vezivanja, kompozicija koja sadrži CCR2 protein ili njegovu varijantu se održava pod uslovima koji su pogodni za vezivanje. CCR2 receptor se dovodi u kontakt sa jedinjenjem koje se testira, a vezivanje se registruje ili meri.

[0369] U primeru testa baziranog na ćeliji, koriste se ćelije koje su stabilno ili kratkotrajno transfektovane vektorom ili kasetom eksprimiranja, koja ima sekvencu nukleinske kiseline koja nkodira receptor CCR2. Ćelije se održavaju pod uslovima koji su odgovarajući za ekspresiju receptora i dovode u kontakt sa sredstvom pod uslovima pod kojima može da dođe do vezivanja. Vezivanje može da se detektuje primenom standardnih tehnika. Na primer, obim vezivanja može se odrediti u odnosu na odgovarajuću kontrolu. Takođe, umesto celih ćelija, može da se koristi ćelijska frakcija, kao što je deo membrane, koja sadrži receptor.

[0370] Detekcija vezivanja ili formiranje kompleksa u analizi može da se registruje direktno ili indirektno. Na primer, sredstvo može da se obeleži sa pogodnim obeleživačem (na primer, fluorescentni obeleživač, obeleživač, izotopaski obeleživač, enzimski obeleživač i slično) i vezivanje može da se odredi detekcijom obeleživača. Specifično i/ili kompetitivno vezivanje može da se proceni studijama poređenja ili istiskivanja, koristeći neobeleženi agens ili ligand, za poređenje.

[0371] Aktivnost jedinjenja iz pronalaska kao antagonista CCR2 može da se objavi kao koncentracija inhibitora potrebna za inhibiciju 50% (IC50 vrednosti) specifičnog vezivanja u analizi vezivanja receptora, koristeći kao ligand<125>I-obeležene MCP-1 i mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMCe) dobijene od normalne krvi ljudi centrifugiranjem u gradijentu gustine.

Specifično vezivanje se definiše kao ukupno vezivanje (na primer, ukupan cpm na filterima) minus ne-specifično vezivanje. Ne-specifično vezivanje se definiše kao količina cpm koja se još uvek detektuje u prisustvu viška neobeleženog sredstva za poređenje (na primer, MCP-1).

IC50vezivanja CCR2

[0372] Humane PBMCe se koriste za ispitivanje jedinjenja pronalaska u testu/probi vezivanja. Na primer, 200,000 do 500,000 ćelija je inkubirno sa 0.1 do 0.2 nM<125>I-obeleženih MCP-1, sa ili bez neobeleženog upoređivača (10 nM MCP-1) ili različitim koncentracijama jedinjenja koja se ispituju.<125>I-obeležene MCP-1 se izrađuju odgovarajućim postupcima ili su nabavljeni iz komercijalnih izvora (Perkin Elmer, Boston MA). Reakcije vezivanja se izvode u 50 do 250 µL pufera za vezivanje koji sadrži 1M HEPES pH 7.2 i 0.1% BSA (goveđi serum albumin), u toku 30 minuta, na sobnoj temperaturi. Reakcije vezivanja se prekidaju sakupljanjem membrana, brzom filtracijom kroz filtre od staklenih vlakana (Perkin Elmer) koji su prethodno potopljeni u 0.3% polietilenamin ili puferu fosfatnih soli (PBS). Filtri se isperu približno 600 µL pufera za vezivanje koji sadrži 0.5 M rastvor NaCl ili PBS, nakon toga suše, a količina vezane radioaktivnosti se određuje brojanjem na Gamma brojaču (Perkin Elmer).

[0373] Još preciznije, sledeća analiza može da se koristi za određivanje IC50vrednosti za jedinjenja predmetnog pronalaska.

Test vezivanja hCCR2 (<125>I hMCP-1) malih molekula

[0374] Sledeći reagensi i dobavljači su korišćeni u prethodnoj analizi:

[0375] MCP-1

Biosource # PHC1013

1 mg

rekonstituisan sa 2 ml pufera za vezivanje (0.5 mg po ml ili 60 uM)

[0376]<125>I MCP-1

Perkin Elmer #NEX332

25 uCi

rekonstituisan sa 0.2 ml PBS

[0377] RPMI 1640 sa L-glutamin

MediaTech/Cellgro # 10-040-CM

[0378] BSA

Sigma # A2153

[0379] HEPES

1 M rastvor

MediaTech/Cellgro # 25-060-CL

[0380] NaCl

Sigma # S7653

[0381] DOBAVLJAČI

Muliscreen BV Filter Plates

Millipore # MABVN1250

[0382] Multiscreen Punch Tips

Millipore #MADP19650

[0383] Multiscreen Filtration System Vacuum Manifold

Millipore # MAVM0960R

[0384] Sadržaj pakovanja normalne humane leukoforeze, nabavljen od Biological Specialty Corporation, Colmar, PA., razblažen je u odnosu 1:1 sa PBS, raspodeli u konične kivete zapremine 50 ml (preferirano manje od 40ml po kiveti) i doda se po 10 ml Ficoll-Paque PLUS (GE Healthcare 17-1440-02). Kivete su centrifugirane na 2800opm u kliničkoj centrifugi, 30 minuta, bez prestanka, na sobnoj temperaturi. Sloj plazme je usisan, sloj sa puferom je sakupljen. Sakupljeni sloj sa puferom je dva puta ispran sa 50 ml PBS i centrifugiran na 1400opm sa prekidima. Ćelije su izbrojane. Ćelije su nakon ovoga razblažene do 1x10<7>ćelija po ml u puferu za vezivanje. Ploče sa 96 ležišta (kao što su, na primer, Millipore MultiScreen 96 plates) se prethodno navlažena sa oko 100 µl pufera za vezivanje (RPMI+0.1% BSA 20mM HEPES) i osušene upijajućom hartijom, neposredno pre dodavanja jedinjenja.

[0385] Prednost je da se ploče sa jedinjenjem koje se testira čuvaju ili održavaju pomoću automatskog sistema, kao što je, na primer, TelCel (Hamilton Storage Technologies, Inc., 103 South Street, Hopkinton, MA 01748 USA), 5 µl od 50 µM rastvora test jedinjenja u 100% DMSO se naneto na ploče od polipropilena sa 96 ležišta, sa U-dnom.

[0386] U svako ležište dodato je po 245 µl pufera za vezivanje za koncentraciju jedinjenja od 1µM u 2% DMSO.

[0387] 50 µl 1µM jedinjenja je prebačeno u prethodno nakvašene Millipore ploče. Dodato je 50 µl po ležištu 1x10E7 sveže pripremeljenih humanih PBMCa ćelija po ml.

[0388] Uzorci se pre-inkubiraju 30 minuta ili 1 sat na sobnoj temperaturi.

[0389] Dodato je 50 µl 450pM<125>I-hMCP-1 (Perkin-Elmer/NEN cat#NEX332025UC) za krajnju koncentraciju<125>I-hMCP-1 od 150pM po ležištu.

[0390] Krajnja koncentracija test jedinjenja je 0.333uM u 150µl ukupne zapremine sa 0.67% DMSO u svim ležištima. Kontrole za ovu analizu sastoje se od 0% inhibicije i 100% inhibicije sa 1 uM hMCP-1 (uslovi zasićenja). Sve analize su rađene u duplikatu. Kontrole mogu da budu ponovljene osam puta.

[0391] Uzorci su inkubirani 30 minuta na sobnoj temperaturi.

[0392] Pufer je propušten kroz Millipore ploče. Ploče su isprane tri puta puferom za ispiranje (PRMI 0.1% BSA 20mM HEPES 0.4 M NaCl).

[0393] Ploča za ceđenje je uklonena. Filter ploče su ostavljene da se osuše. Filteri su nakon toga ubačeni u plastične kivete.

Na kraju, uzorak je izbrojan na Gamma brojaču.

[0394] Sve ploče za IC50 su ponovljene za n=2.

[0395] U narednoj tabeli su sumirane IC50vrednosti dobijene u opisanom testu.

Tabela 1. Biološke vrednosti

Model dijabetičke nefropatije pacova

[0396] Model dijabetičke nefropatije pacova se koristi za određivanje efekta zaštite bubrega farmakološkom inihibicijom CCR2. Streptozotocinom (STZ)-indukovani dijabetički model pacova se široko koristi za studiju progresije dijabetičkog renalnog oboljenja. Injekcija STZ odmah izaziva razaranje pankreatičnih β-ćelija, zbog čega dolazi do hiperglikemije i progresije nefropatije, slično kao kod dijabetes melitusa kod ljudi. Dijabetes se indukuje kod mužjaka Wistar pacova pojedinačnom administracijom STZ (45 mg/kg, iv). Tri dana nakon indukcije dijabetesa, ispituju se vrednosti glukoze u krvi našte. Životinje koje imaju vrednosti glukoze u krvi našte veće od 200mg/dL se uključuju u studiju. Nakon toga je otpočeto sa svim tretmanima.1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol je adminsitriran u dozama od 0.03, 0.3, 1 i 10 mg/kg (mpk) (u hrani) u toku 11 nedelja.24-časovni urin se sakuplja u 1, 4, 8 i 11-oj nedelji nakon tretmana za ispitivanje izlučivanja albumina u urinu u toku 24-sata (UAE). Kao što je očekivano, nakon indukcije dijabetesa, javlja se stalni porast u UAE u toku 11 nedelja ispitivanja u ovoj studiji. Tretman sa 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitolom značajno smanjuje UAE u dozama od 0.3 mpk (1.73±0.69 mg/24h), 1 mpk (1.09±0.20 mg/24h) i 10 mpk (0.71 ±0.22 mg/24h) u poređenju sa netretiranim STZ pacovima (4.32±1.34 mg/24h) u 8-oj nedelji i u svim dozama (2,17+1.31, 1.96+0.85, 1.66±0.65 i 1.02±0.32 mg/24h, u dozi od 0.03, 0.3, 1 i 10 mpk, tim redom, u odnosu na 6.36±2.08 mg/24h, netretiranih STZ pacova) za 11-u nedelju. Ovi rezultati pokazuju da farmakološka inhibicija CCR2 obezbeđuje zaštitu bubrega u toku razvoja i progresije dijabetičke nefropatije i podržava antagonizam CCR2 kao novu terapeutsku strategiju za lečenje dijabetičkog renalnog oboljenja.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I(a) ili I(b):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: A je O ili CF2; W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF, CF2, O ili S R<1>je H ili (C1-C6)alkil po izboru supstituisan sa 1-3 supstituenta odabrana od halo, OH, CO2H, CO2-(C1-C6) alkil, ili (C1-C3) alkoksi; svaki od R<2>i R<3>, nezavisno, je H, (C1-C6)alkil, (C1-C6) haloalkil, halo, (C3-C6) cikloalkil, CN, OH, OCOR<12>; pri čemu dati (C1-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH, CN ili CO2R<12>; svaki od R<8>i R<9>, nezavisno, je H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C3-C6)cikloalkil, CN, OH, OCOR<12>; pri čemu dati (C1-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH, CN ili CO2R<12>; R<2>i R<8>, zajedno mogu da obrazuju 5-8 -člani prsten; R<4>i R<7>, zajedno mogu da obrazuju 5-8- člani prsten; svaki od R<4>i R<5>, nezavisno, je H, CN, (C1-C6)alkil, halo, (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R<12>, OCOR<12>, pri čemu dati (C1-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od F, (C1-C3) alkoksi, OH ili CO2R<12>; svaki od R<6>i R<7>, nezavisno, je H, CN, (C1-C6)alkil, halo; (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)haloalkoksi, (C3-C6)cikloalkil, OH, CO2R<12>, OCOR<12>, pri čemu dati (C1-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata odabranih od F, (C1-C3)alkoksi, OH ili CO2R<12>; ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju 3-7-članu spirociklil grupu; ili R<4>i R<5>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani obrazuju 3-7-članu spirociklil grupu; ili R<3>i R<4>zajedno sa C atomima za koji su vezani obrazuju kondenzovanu 3-7 članu cikloalkil grupu ili 3-7 članu heterocikloalkil grupu; R<10>je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)hidroksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, alkoksi cikloalkil, OH, (C1-C5)heterociklil, amino, aril ili CN, R<11>je aril ili heteroaril, said R<11>po izboru , nezavisno supstituisan jednim ili više (C1-C6) alkil, halo, (C1C6)haloalkil, (C1-C3)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5, ili CN; R<12>je H, (C1-C4)alkil, ili (C3-C6)cikloalkil; R<13>je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH; R<14>je H, halo, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili OH; i R<15>je H ,(C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil pri čemu aril je aromatična karbociklična grupa kao što je fenil, bifenilil, indenil, naftil; ili aromatični karbocikl kondenzovan sa heterociklom kao što je benzotienil, benzofuranil, indolil, hinolinil, benzotiazol, benzoksazol, benzimidazol, izohinolinil, izoindolil, benzotriazol, indazol i akridinil.
2. Jedinjenje Formule II:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil, said (C1-C6)alkil po izboru supstituisan sa halo, CN, C(O)OH ili OH; R<2>je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil ili (C3-C6)cikloalkil; R<3>R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>su nezavisno H, C1-C4alkil, CN, halo ili amino; R<10>je (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)hidroksialkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, hidroksi(C3-C6)cikloalkil, alkoksi (C3-C6)cikloalkil, OH, (C1-C5)heterociklil; amino, aril ili CN; R<11>je aril ili heteroaril, said R<11>po izboru , nezavisno supstituisan jednim ili više (C1-C6) alkil, halo; (C1-C6)haloalkil; (C1-C6)alkoksi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF6ili CN; W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF, CF2, O ili S; R<13>i R<14>su nezavisno H, halo, (C1-C4)alkil,(C1-C4)alkoksi, ili OH; i R<15>je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C6)cikloalkil pri čemu aril je aromatična karbociklična grupa kao što je fenil, bifenilil, indenil, nafthil; ili aromatičan karbocikl kondenzovan sa heterociklom kao što je benzotienil, benzofuranil, indolil, hinolinil, benzotiazol, benzoksazol, benzimidazol, izohinolinil, izoindolil, benzotriazol, indazol i akridinil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: R<1>je H ili (C1-C6)alkil R<2>je (C1-C6)alkil ili (C1-C6)haloalkil svaki od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>i R<9>je H: R<11>je

, pri čemu X, I, Z, Q i D su nezavisno N ili CA<16>, i gde 0, 1, 2 ili 3 za X, I, Z, O i O su N; i pri čemu T, U i V su nezavisno odabrani od CH, N, S, ili O, pod uslovom da T i U nisu oba istovremeno O ili S; svaki R<18>je nezavisno H, halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, (C1-C6)alkoksi ili CN; R<17>je H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)haloalkil, ili (C1-C6)alkoksi; i W je CR<13>R<14>, C(O), CHOR<15>, CHF ili CF2.
4. Jedinjenje iz zahteva 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R<2>je metil.
5. Jedinjenje ili so iz zahteva 4 naznačeno time, što R<10>je
6. Jedinjenje iz zahteva 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R<11>je
7. Jedinjenje iz zahteva 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R<11>je
8. Jedinjenje ili so iz zahteva 7, naznačeno time, što R<10>je
9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 odabrano iz grupe koju čine: 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2.3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[6-(tritluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-([(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[3-fluor-4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil}ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-metil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-i})karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1 R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-(6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[5(trifluormetil)pindazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-izopropi-3-({(1S,4S)-5-[2,6-bis(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluor-4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-metil-4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-izopropil-3-({(1S,4S)-5-[3-(trifluormetil)fenil]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-({(1S,4S)-5-[3-fluor-5-(trifluormetil)fenil]-2,5-diazabiciklo(2.2.1]hept-2-il}karbonil)-3-izopropilciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritropentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[{1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(2,2-difluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluormetil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-(6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-(4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino]-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-i1}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-4-O-metil-3-{[(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoretil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluormetil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropill-4-({(1S,4S)-5-(4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropil]-4-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropil]-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2.3-didezoksi-3-{[(1S,4S)-4-izopropil]-4-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopent-2-en-1-il]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil]-3-etilciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-3-{[(1R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(tert-butoksikarbonil)-2,5-diazabiciklo(2.2.1]hept-2-il]karbonil}-3-(2,2,2-trifluoretil)ciklopentil]amino}-2,3-didezoksi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino]-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-Anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroksiciklobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo(2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-{trifluormetil}piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}Karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{(3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciklo(2,2,1]hept-2-il)karbonil)clopentil]amino}-4-O-metilpentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[5-(trifluormetil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol; 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metilethi)-3-({5-[2-(trifluormetil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol; i 1,5-anhidro-2,3-didezoksi-3-{[3-(1-hidroksi-1-metiletil}-3-({5-[6-(trifluormetil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il}karbonil)ciklopentil]amino}-4-O-metilpentitol; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje prema zahtevu 2 , formule:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje prema zahtevu 2, formule:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Kompozicija koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i nosač.
13. Jedinjenje ili so prema jednom od zahteva 1 do 11 za upotrebu u medicini.
14. Jedinjenje ili so prema jednom od zahteva 1 do 11 za upotrebu u lečenju bolesti povezanih sa ekspresijom ili aktivnošću hemokinskih receptora kod pacijenta.
15. Jedinjenje ili so prema jednom od zahteva 1 do 11 za upotrenu u lečenju reumatoidnog artritisa, ateroskleroze, lupusa, multiple skleroze, bola, odbacivanja transplantata, dijabetesa, fibroze jestre, virusnih bolesti, kancera asme, sezonskog i hroničnog alergijskog rinitisa, sinuzitisa, konjuktivitisa, senilne makularne degeneracije, alergije na hranu, trovanja ribom iz roda skuša, psorijaze, nediferencirane spondiloartropije, gihta, urtikarije, pruritisa, ekcema, inflamatornog oboljenja creva, trombotične bolesti, upale srednjeg uha, fibroze, ciroze jetre, srčanog oboljenja, Alzheimer-ove bolesti, sepse, restenoze, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, sindroma nadraženih creva, oboljenje hipersenzitivnosti pluća, plućne fibroze indukovane lekovima, hroničnog opstruktivnog oboljenja pluća, artritisa, nefritisa, atopičnog dermatitisa, šloga, akutnog oštećenja nerava, sarkoidoze, hepatitisa, endometrioze, neuropatskog bola, hipersenzitivnog pneumonitisa, eozinofilne pneumonijaze, hipersenzitivnosti odloženog tipa, interstitalnog oboljenja pluća, očnih oboljenja ili gojaznosti. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5