RS52818B

RS52818B - Farmaceutska formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem koja sadrži natrijum alginat i natrijum kalcijum alginat

Info

Publication number: RS52818B
Application number: YU20050276A
Authority: RS
Inventors: Robert Pisek; Andrejka Kramar; Franc Vrecer; Maja Kincl; Marjanca Breznik
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil D.D.
Priority date: 2002-10-08
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2013-10-31
Also published as: HRP20050312B1; EP1560568A1; HRP20050312A2; EA007488B1; UA80990C2; SI1560568T1; RS20050276A; EA200500613A1; WO2004032904A1; PL374487A1; AU2003273212A1; EP1560568B1; PL208591B1; SI21300A

Abstract

Farmaceutska formulacija sa kontrolisanim oslobadjanjem, koja sadrži: (a) najmanje jedan aktivan sastojak, (b) natrijum alginat, i (c) natrijum-kalcijum alginat naznačena time, da je težinski odnos natrijum alginata (b) prema natrijum-kalcijum alginatu (c) od 1:1,1 do 1:2.Prijava sadrži još 1 nezavisni i 9 zavisnih patentnih zahteva.

Description

PODRUČIJE PRONALASKA

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju koja sadrži alginate i koja omogućava kontrolisano oslobadjane aktivnog sastojka na dovoljno brz način. Posebno, formulacije su takve da omogućavaju režim jednodnevnih doza za pacijente koji koriste teško rastvroljive lekove.

Pronalazak se takodje odnosi na postupke za dobijanje takvih fomulacija.

STANJE TEHNIKE

Formulacije sa kontrolisanim oslobadjanjem omogućavaju režim smanjenih doza lekova, naročito onih koji se pacijentima daju oralno. Prednosti režima smanjenih doza za pacijente su u tome što je on lak, što osigurava bolje prihvatanje, smanjuje težinu i učestanost nuz pojava, te u suštini održava konstantne nivoe^krvi i sprečava fluktuacije povezane sa konvencionalnim formulacijama sa momentalnim oslobadjanjem koje se daju više pute dnevno.

Generalno, kontrolisano oslobadjanje može se postići korićšenjem specifičnih materijala kao što su sredstva za stvaranje matričnog sitema ili materijala za oblaganje farmaceutskih oblika. Posebno, korišćenje alginata kao sredstva za stvaranje matričnog sistema za usporavanje oslobadjanja leka bilo je već poznato iz stanja tehnike.

EP-A-0 188 040 (Abbott) opisuje kontrolisano oslobadjanje čvrstih farmaceutskih oblika koji imaju natrijum ili natrijum-kalcijum alginat matricu. Pored toga, bilo je opisano i to dain v/firo stepenrastvorlj ivosti opada kada raste količina natrijum-kalcium alginat, pri čemu se zadržava konstantna količina natrijum alginata.

WO 97/22335 (Abbott) opisuje matricu kontrolisanog oslobadjanja formulacija teško rastvoriljivih bazičnih lekova. Formulacije sadrže alginatnu so rastvorljivu u vodi, kompleksnu so alginske kiseline i dovoljnu količinu organske karboksilne kiselnine. Prikazane formulacije sadrže natrijum alginat i natrijum-kalcijum alginat u težinskom odnosu 8:1. Organska karboksilna kiselina olakšava rastvaranje lekova i viši pH. Formulacije bez neke od organskih kiselina rezultiraju laganim oslobadjanjem teško rastvorljivih bazičnih lekova.

WO 02/17885 (Ranbaxy) opisuje formulaciju eritromicin derivata sa jednodnevnim kontrolisanim oslobadjanjem. Formulacija sadrži polimere koji kontrolišu brzinu oslobadjanja, kao što su ugljenohidratne gume, poliuronske kisele soli, kao što je natrijum alginat, celulozni etri ili polimeri akrilne kiseline u količini od 0.1 do 4% kao sredstva za stvaranje matrice. Nadalje, formulacija može sadržati i komponente koje stvaraju gas kao jedine ili u kombinaciji sa organskom kiselinom, sredstvima za bubrenje, mazivima ili puniocima. Korišćcnje malih količina polimera koji kontrolišu oslobadjanje obezbedjuje nisku ukupnu težinu fomulacija.

Medjutim, nedostatak konvencionalnih formulacija opisanih u EP-A-0 188 040 u tome je što se sporo oslobadjaju iz alginatne matrice i u slaboj biološkoj raspoloživosti pogotovo bazičnih materija teško rastvorljivih u vodi, kao što su derivati eritromicina. Derivati eritromicina, naročiro klaritromicin, pokazuju nisku rastvorljivost i u donjem delu probavnog trakta gde preovladjuje pH od 6 do 8.

U formulacijama prikazanim u druge dve publikacije upotrebljene su karboksilne kiseline kao materije koje poboljšavaju rastvorljivost klaritromicina u donjem delu probavnog trakta. Ali, klaritromicin je osetljiv na kiselu okolinu. Da bi se prevazišao problem stabilnosti eritromicin derivata u farmaceutskim oblicima, razvijena je formulacija koja ne sadrži kiseline.

POTPUNI OPIS PRONALASKA

Prema predmetnom pronalasku pomenuti problem je rešen pomoću farmaceutske formulacije sa kontrolisanim oslobadjanjem, koja sadrži

a) najmanje jednu aktivnu supstancu.

b) natrijum alginat i

c) natrijum-kalcijum alginat

gde je težinski odnos natrijum alginata (b) prema natrijum-kalcijum

alginatu (c) od 1:1,1 do 1:2.

Utvrdili smo da nedostaci konvencionalnih formulacija mogu biti otklonjeni korišćenjem napred pomenutog odnosa natrijum alginata prema natrijum-kalcijum alginatu, koji obazbedjuje veću količinu natrijum alginata u poredjenju sa natrijum-kalcijum alginatom. Veoma je iznenadjujuće ' to da je baš problem laganog oslobadjanja aktivne substance rešen upotebom veće količine natrijum-kalcijum alginata iako je taj alginat. prema stanju tehnike, poznat kao odgovoran za usporavanje oslobadjanja leka iz farmaceutskog oblika i da se zato, u principu, koristi u manjim količinama od bolje rastvorljivog natrijum alginata.

aktivna substanca (a) formulacije prema predmetnom pronalsku je u suštini bazna aktivna substanca. koja pokazuje nisku rastvorljivost u vodi i to manju od 1 težinskog dela u 30 težinskih delova vode. Povoljno je da aktivna substanca bude derivat eritromicina, naročito klaritromicin.

Formulacija obično sadrži 1 do 75 mas. % težine, bolje 30 do 60 %, a najbolje 45 do 55 mas. % aktivnog sastojka.

Formulacija po pronalsku uključuje takodje natrijum alginat (b) i natrijum-kalcijum alginat (c) u gore pomenutom težinskom odnosu.

Poželjno je da formulacija sadrži 5 do 15 mas. % natrijum alginata i/ili da sadrži 5.5 do 20 mas.% natrijum-kalcijum alginata.

Naročito je povoljno da formulacija prema predmetnom pronalasku sadrži oko 7 do 10 mas. % natrijum alginata i 8 do 12 mas. % natrijum-kalcijum alginata.

Takodje je nadjeno da posebno povoljna formulacija nadalje sadrži (d) najmanje jedanu površinski aktivnu materiju. Pokazalo se da takva formulacija daje veoma poželjno oslobadjanje aktivne materije.

Površinsku aktivnu materiju možemo izabrati medju nejonskim i jonskim površinskim aktivnim materijama ili njihovim smešama.

Pogodne nejonske površinske aktivne materije izabrane su iz grupe alkilglukozida, alkilmaltozida, alkiltioglukozida, lauril makrogolglicerida, polioksietilen alkilfenola, polioksietilen alkiletera, polietilen glikol estra masnih kiselina, polietilen glikol glicerol estara masnih kiselina, polioksietilen natrijum estara masnih kiselina, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, poligliceril estara masnih kiselina, polioksietilen glicerida, polioksietilen biljnih ulja, polioksietilen hidrogeniranih biljnih ulja, sterola, ili njhovih smeša. Najpovoljnije nejonske površinske aktivne materije su polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina, koje se prodaju pod trgovačkim nazivom Polvsorbate ili Tween. Specifični primeri su Polisorbat 80 ili Polisorbat 20. Odgovarajuće jonske površinske aktivne materije izabrane su iz grupe soli masnih kiselina, žučnih soli, fosfolipida, estra fosforne kiseline, karboksilata, sulfata, sulfonata i njihovih smeša. Specifičan primer je natrijum lauril sulfat.

Farmaceutska formulacija prema pronalasku obično sadrži 0.5 do 10 mas. %, još bolje 1 do 3 mas. % površinske aktivne materije.

Formulacija sa kontrolisanim oslobadjanjem prema pronalasku može da uključi nadalje i druge farmaceutski prihvatljive pomoćne materije. Odgovarajuće pomoćne materije su punioci, npr. laktoza ili mikrokristalna celuloza; veziva, npr,. polivinil pirolidon, hidroksipropil celuloza ili hidroksipropilmetil celuloze; maziva, npr.. talk, stearinaska kiselina ili magnezijum stearat; glidanti, npr. silikon dioksid, bezvodni koloidal; materije za bojenje i pH modifkatori.

Formulacija prema pronalsku uglavnom se proizvodi primenom uobičajenih postupaka suve ili vlažne granulacije u obliku tvrdog peroralnog farmacutskog oblika, pri čemu su

tablete najpogonije. Takodje je moguće da formulacija bude u obliku granula ili peleta, kojima se mogu puniti kapsule.

Bilo koji peroralni farmaceutski oblik može se dodamo obložiti uobičajenim materijama za oblaganje, kao što su polimeri. Taka obloga može da obezbedi dodatni ili modifikovani efekat kontrolisanog oslobadjanja ili može da služi za maskiranje ukusa ili mirisa ili za poboljšanje stabilnosti farmaceutskog oblika.

Na kraju pronalazak se takodje odnosi i na postupak za dobijanje formulacije koja sadrži smešu natrijum alginata (a) i natrijum-kalcijum alginata (b) i spajanje tih smeša sa aktivnom substancom (a) i, postoji mogućnost, sa površinski aktivnom materijom.

Farmaceutska formulacija po pronalasku je posebno preporučljiva za jednodnevno davanje derivata eritromicina kao što su klaritromicin, jer pokazuje za tu svhu potrebno oslobadjanje, kao što pokazuje i da je bolja od konvencionalnih formulacija koje se osnivaju na alginatima zbog toga što je veći stepen oslobadjanja bez dodatnih karboksilnih kiselina.

Pronalazak je niže ilustrovan primerirna.

PRIMERI

Primeri od 1 do 8

POSTUPAK PROIZVODJE TABLETA

Tablete su pripravljene upotrebom komponenata kako je prikazano niže na Tabeli 1. U Tabeli 1 dati su sastavi različitih formulacija tableta sa kontrolisanim oslobadjanjem klaritromiocina u Primerirna 1 - 8 po sledećim postupcima.

Aktivnu materiju klaritromicin i pomoćne materije, osim površinski aktivne materije Poh/sorbate 80, bile su prosejane. Prosejani materijali, osim maziva, bili su suvi pomešani i granulisani sa vodom ili vodenim rastvorom površinski aktivnih materija. Dobijen vlažan granulat je sušen dok vlanžnost nije opala na manje od 3 mas. % vode. Osušene granule su prosejane i pomešane sa mazivima tj. sa stearinskom kiselinom, magnezijum stearatom, talkom i silikon dioksidom, bezvodnim koloidom. Dobijena smeša je zatim komprimirana pomoću rotirajuće tabletirke da bi se dobile tablete, koje su zatim obložene disperzijom hidroksipropilmetil celuloze da bi se otklonio neprijatan ukus klaritromicina.

TEST RASTVARANJA

Tablete iz primera 1 i 4 i Klacid UNO (Ch. Nr.: 81198TF02) (Abbott) bile su podvrgnute testu rastvaranja. Rastvaranje je izvedeno u 900 ml acetatnog pufera (USP) koji je imao pH 5.0 uz korišćenje USP aparature II pri 50 obrt/min.

U Primeru 1, gde je bila formulacija kao ona koja je preporučena i zaštićena u WO 97/22335 ali bez liminske kiseline, količina rastvorenog klaritromicina posle 12 sati bila je manja od 50 %. Medjutim, u Primeru 4, više od 50 % klaritromicina bilo je rastvoreno posle 12 sati, pri čemu je profil oslobadjanja bio veoma sličan profilu oslobadjanja sa Klacid UNO, koji sadrži limunsku kiselinu.

Claims

1. Farmaceutska formulacija sa kontrolisanim oslobadjanjem. koja sadrži: (a) najmanje jedan aktivan sastojak, (b) natrijum alginat. i (c) natrijum-kalcijum alginat naznačen« time. da je težinski odnos natrijum alginata (b) prema natrijum-kalcijum alginatu (c) od 1:1,1 do 1:2.

2. Farmaceutska formulacija prema zahtevu I. naznačena time, da je akruvna substanca (a) bazni derivat koji iskazuje nisku topljivost u vodi manju od 1 težinskog defa i 30 težinskih delova vode,

3. Farmaceutska formulacija prema zahtevu I ili 2 , naznačena time daje aktivna substanca (a) derivat eritromicina.

4 Farmaceutska formulacija prema vsahtevu 3. naznačena time. daje derivat eritromicina ktaritnomicin.

5, l'armaceutska kompozicija prema bilo kome od zahteva 1 do 4. naznačena time da sadrži (a) I do 75 mas, %. bolje 30 do 60 mas. %, a najbolje 45 do 55 mas. % akti vne setpstance. ( x f armaceutska formulacija prema bilo kome ml zahteva 1 do 5. naznačena lime* da sadrži (b) 5 do 15 mas. % natrijum alginata. bolje 7 to 10 mas.,% nalrijium alginata. 7. Farmaceutska formulacija prema bilo kome od zahteva I đo 6. naznačenalime, da sadrži (c) 5,5 đo 20 mas. % natrijum-kalcijum alginata, bolje 8 to 12 mas. % natrijum-kalcijum alginata. 8. Farmaceutska formulacija prema bilo kome od'zahteva 1 do 7, naznačena time da sadrži <d) najmanje jednu površinski aktivnu materiju. 9. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 8, naznačena time da je površinski aktivna materija ester polioksietilen sorbifan masne kiseline a bolje Polisorbat 80. 10. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 8 ili 9, naznačenalime, da sadrži od 0,5 do 10 mas.%, bolje I do 3 mas.% površinske aktivne materije. 11. Postupak za dobijanje formulacije prema bilo kome od zahteva 1 do 10, naznačen time, da se odnosi na dobijanje smeše natri jum alginata (b) i natrijum-kalcijum alginata (c) i konibinovanje te smese sa aktivnom supstancoin (a? i «a površinski aktivnom materijom (d).