CZ291720B6 - Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku - Google Patents

Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku Download PDF

Info

Publication number
CZ291720B6
CZ291720B6 CZ19962918A CZ291896A CZ291720B6 CZ 291720 B6 CZ291720 B6 CZ 291720B6 CZ 19962918 A CZ19962918 A CZ 19962918A CZ 291896 A CZ291896 A CZ 291896A CZ 291720 B6 CZ291720 B6 CZ 291720B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
core material
reacting compound
enteric coating
proton pump
pump inhibitor
Prior art date
Application number
CZ19962918A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291896A3 (en
Inventor
Kurt Lövgren
Per Johan Lundberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20397154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291720(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ291896A3 publication Critical patent/CZ291896A3/cs
Publication of CZ291720B6 publication Critical patent/CZ291720B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Je pops n zp sob p° pravy or ln ho farmaceutick ho prost°edku, p°i kter m se vytvo° materi l j dra, kter obsahuje inhibitor erp n proton a alespo jednu alkalicky reaguj c slou eninu vybranou ze souboru zahrnuj c ho alkalick soli kyseliny fosfore n , aminokyseliny a jejich soli, a alkalick aminy, kde koncentrace alkalicky reaguj c slou eniny je v rozmez od 0,1 a do 15 mmol/g such²ch slo ek materi lu j dra, a aplikuje se vrstva enterick ho povl kac ho polymeru k obklopen materi lu j dra, p°i em se mezi alkalickou reaguj c slou eninou a enterick²m povl kac m polymerem vytv ° in situ separa n vrstva ve form soli rozpustn ve vod .\

Description

Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy orálního farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Vhodné inhibitory čerpání protonů jsou například popsány v EP 0 005 129, EP 0 174 726, ΕΡ0 166 287, GB2 163 747 a WO 90/06925, WO91/19711, WO91/19712 a další obzvláště vhodné sloučeniny jsou popsány ve WO 94/27988 a WO 95/01977.
Tyto inhibitory čerpání protonů jsou vhodné k omezování sekrece žaludečních kyselin savců a lidí. V obecnějším významu jich lze použít k prevenci a léčení chorob pocházejících od žaludečních kyselin u savců a lidí, včetně zánětu jícnu, zánětu žaludku, zánětu dvanáctníku, žaludečních vředů a vředů na dvanáctníku. Dále je možno jich použít k léčení jiných gastrointestinálních poruch, kde je žádoucí inhibiční působení vůči žaludečním kyselinám, například u pacientů s terapií NSAID, u pacientů s nevředovou dyspepsií, u pacientů se symptomatickým onemocněním gastro-esophagealně refluxním a u pacientů s gastrinomii. Lze jich také použít v situacích intenzivní péče, u pacientů s akutním horním gastrointestinálním krvácením, předoperačně a pooperačně k zabránění vdechnutí žaludeční kyseliny a k prevenci a léčení stresové vředovitosti. Kromě toho mohou být k užitku při léčení infekcí způsobených Heliobacter a s ní souvisejících chorob.
Tyto inhibitory čerpání protonů jsou však citlivé k rozkladu/transformaci v kysele reagujícím nebo neutrálním prostředí. Rozklad je katalyzován kysele reagujícími sloučeninami a inhibitory čerpání protonů jsou obvykle stabilizovány ve směsích se zásaditě reagujícími sloučeninami.
Vzhledem k výše uvedeným vlastnostem stabilizace inhibitorů čerpání protonů je zřejmé, že inhibitor čerpání protonů ve formě orální pevné dávky musí být chráněn před stykem s kysele reagujícími žaludečními šťávami a aktivní látka musí být v inaktivní formě zavedena do části zažívacího traktu, kde je hodnota pH méně kyselá, neutrální nebo zásaditá a kde může dojít k rychlé absorpci farmaceuticky aktivní látky, to jest inhibitoru čerpání protonů.
Farmaceutická forma dávky těchto inhibitorů čerpání protonů je nejlépe chráněna před stykem s kyselými žaludečními šťávami enterickou krycí (dále též povlékací) vrstvou. V US 4 853 230 jsou popsány takové enterosolventní prostředky z různých látek labilních vůči kyselinám. Uvedené prostředky obsahují alkalický materiál jádra s obsahem účinné látky, separační vrstvy a enterické krycí vrstvy.
Obyčejné enterické povlékací vrstvy však tvoří sloučeniny, které obsahují kyselé skupiny. Substance labilní vůči kyselinám, jsou-li povlečeny takovou enterickou krycí vrstvou, se mohou rychle rozkládat přímým nebo nepřímým stykem s kyselými skupinami, což vede časem k vyblednutí obsahu a ke ztrátě obsahu účinné látky. Vyblednutí je možno zabránit použitím určitého typu separační vrstvy mezi materiálem jádra obsahujícího schopný inhibitor čerpání protonů a enterickou krycí vrstvou.
Existuje mnoho patentové literatury popisující takovou separační vrstvu mezi materiálem jádra obsahujícím farmaceuticky účinnou látku a enterickou krycí vrstvou, viz například US 4 786 505, EP 0 277 741 a EP 0 342 522. Způsoby známé ze stavu techniky, zaměřené na nanášení nejméně dvou různých vrstev na peletové jádro nebo tabletu, obsahující sloučeninu labilní vůči kyselinám, jsou dosti složité a existuje potřeba nalezení nových postupů a formulací, jež by usnadnily přípravu takových entericky povlečených předmětů, sestávajících z látek labilních vůči kyselinám.
-1 CZ 291720 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku, jehož 5 podstata spočívá v tom, že se vytvoří materiál jádra, které obsahuje inhibitor čerpání protonů a alespoň jednu alkalicky reagující sloučeninu vybranou ze souboru zahrnujícího alkalické soli kyseliny fosforečné, aminokyseliny a jejich soli, a alkalické aminy, kde koncentrace alkalicky reagující sloučeniny je v rozmezí od 0,1 až do 15mmol/g suchých složek materiálu jádra, a aplikuje se vrstva enterického povlékacího polymeru k obklopení materiálu jádra, přičemž se to mezi alkalickou reagující sloučeninou a enterickým povlékacím polymerem vytváří in šitu separační vrstva ve formě soli rozpustné ve vodě.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu způsob zahrnuje stupeň vytvoření materiálu jádra, které obsahuje inhibitor čerpání protonů a alespoň jednu alkalicky reagující sloučeninu, kde inhi15 bitorem čerpání protonů je sloučenina vybraná ze souboru zahrnujícího sloučeniny vzorce
OCH,
omeprazol
H
-2CZ 291720 B6
pariprazol
leminoprazol /\ CH, CH,
-3CZ 291720 B6
nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo jejich čisté enantiomery v neutrální formě nebo ve formě alkalické soli.
-4CZ 291720 B6
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu se vytvoří materiál jádra, které obsahuje inhibitor čerpání protonů a alespoň jednu alkalicky reagující sloučeninu, kde inhibitorem čerpání protonů je některá z výše uvedených sloučenin vhodných k tomuto účelu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, čistý enantiomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto enantiomeru.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu materiál jádra je ve formě tablety.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu alkalicky reagující sloučeninou je alkalická sůl kyseliny fosforečné, fosforečnan alkalického kovu, aminokyselina nebo sůl této aminokyseliny, zvláště aminokyselina vybraná ze souboru zahrnujícího lysin, arginin, omithin nebo histidin, nebo alkalický amin, zvláště N-methyl-D-glukamin nebo trometamin.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu se enterický povlakový polymer disperguje a/nebo rozpouští ve vodném nosiči. Enterickým povlakovým polymerem je účelně derivát hydroxylpropylcelulózy, obzvláště acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy nebo kopolymer kyseliny metakrylové nebo ester kyseliny methylmetakrylové.
Podle jiného výhodného provedení materiál jádra dále obsahuje farmaceuticky přijatelný excipient, přičemž účelně materiál jádra je ve formě pelety nebo většího počtu pelet.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu s přihlédnutím k širším souvislostem.
Inhibitory čerpání protonů, použité v dávkovačích formách mohou být v neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako například solí hořečnatých, vápenatých, sodných, draselných nebo lithných, s výhodou ve formě solí hořečnatých. Uvedené sloučeniny mohou být také popřípadě použity v racemické formě nebo ve formě svého čistého enantiomeru, nebo ve formě alkalických solí racemátů nebo jednotlivých enantiomerů.
Způsobem podle vynálezu lze získat novou farmaceutickou formu dávkování ve formě enterický povlečené tablety. Alternativně se připravují individuálně enterický povlečené jednotky a plní se do kapslí, sáčků nebo se zahrnují do tabletované formy vícejednotkového dávkování.
Při provedení vynálezu se používá separační vrstvy mezi alkalicky reagujícím materiálem jádra obsahujícím farmaceuticky aktivní látku labilní vůči kyselinám a enterickou krycí vrstvou, přičemž separační vrstvu tvoří ve vodě rozpustná sůl enterického povlékacího polymeru.
Tento vynález umožňuje způsob přípravy dvou funkčně odlišných vrstev v jedné výrobní operaci. Takovým způsobem se získá separační vrstva obsahující ve vodě rozpustnou sůl enterického povlékacího polymeru i enterickou povlékací vrstvu samotnou.
Vynález tak zjednodušuje způsob přípravy enterický povlečených jednotek majících separační vrstvu mezi materiálem jádra a enterickou povlékací vrstvou tím, že poskytuje nový způsob přípravy takových dávkovačích forem. Podle uvedeného způsobu se separační vrstva vytváří reakcí in šitu mezi enterickým povlékacím polymerem, a alkalickým materiálem jádra, obsahujícím farmaceuticky aktivní látku.
-5 CZ 291720 B6
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je kopie fotografie řezu tabletou vyrobenou podle vynálezu.
Na obr. 2 je kopie schematického znázornění fotografie z obr. 1.
Dále se uvádí podrobnější údaje k obr. 1 a 2.
Na obr. 1 je kopie fotografie řezu tabletou vyrobenou podle vynálezu, kde tmavá část je jádro tablety.
Na obr. 2 je kopie schematického znázornění fotografie z obr. 1. Tableta má enterickou krycí vrstvu 3, která je nanesena na zásaditý materiál jádra 1, obsahujícího farmaceuticky aktivní látku. Mezi enterickou krycí vrstvou 3 a materiálem jádra 1 je znázorněna separační vrstva 2. Tableta je na svém povrchu opatřena vnější vrstvou 4, která přiléhá k enterické vrstvě 3.
Nová farmaceutická dávkovači forma připravitelná způsobem podle tohoto vynálezu je charakterizována následovně: Lisované tablety nebo jednotlivá jádra (ve tvaru malých tabletek, korálků, granulí nebo pelet) obsahují inhibitor čerpání protonů ve formě racemátu nebo jednoho z jeho samotných enantiomerů nebo alkalické soli uvedené sloučeniny nebo jednoho z jeho samotných enantiomerů. Tablety nebo jednotlivá jádra, jež také obsahují alespoň jednu zásaditě reagující sloučeninu, schopnou vytvářet vodou rozpustnou sůl reakcí s enterickým povlakovým materiálem, jsou povlečeny alespoň jednou vrstvou tohoto povlaku.
Materiál jádra pro výrobu enterických povlakových pelet je možno připravit dvěma hlavními způsoby. Předně mohou být zárodky povlečeny inhibitorem čerpání protonů, zásadité reagující( mi) sloučeninou (sloučeninami) a nutnými excipienty k vytvoření zásaditě reagujícího materiálu jádra, nebo může být zásaditě reagující materiál jádra připraven v podobě v podstatě homogenních jader nebo tablet sestávajících z inhibitoru čerpání protonů a alkalicky reagující(ch) sloučeniny (sloučenin).
Zásaditě reagující sloučenina (sloučeniny) v materiálu jádra nebo jader tablet, potřebné k reakci in šitu s entericky povlékajícím polymerem, je látka schopná vytvářet vodnou rozpustnou sůl s entericky povlékajícím polymerem. Takovými zásaditě reagujícími sloučeninami jsou například aminokyseliny, jako je lysin, arginin, omithin, histidin, organické pufrové sloučeniny jako trometamin (to je Tris-pufr), N-aminocukiy jako N-methyl-D-glukamin (to je Meglumin), N-ethyl-D-glukamin (to je Eglumin), glukosamin, dinatrium-N-stearoylglutamát, heterocyklické aminoderiváty, jako piperazin nebo jeho hexahydrát, N-methylpiperazin, morfolin, l-(2hydroxyethyl)pyrrolidin, alkalické soli kyseliny citrónové, kyselina vinná, kyselina kapronová nebo mastné kyseliny, fosfáty, silikáty nebo karbonáty alkalických kovů, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté nebo hlinité hydroxidy a organické aminy, jako ethylamin, dicyklohexylamin nebo triethanolamin nebo alkalické soli amoniové.
Materiálem jádra má být zásaditě reagující materiál, to znamená, že množství zásaditě reagujících látek, jež je k dispozici v materiálu jádra, má být postačující k vytvoření soli mezi entericky povlékacím polymerem a zásaditě reagující sloučeninou (nebo sloučeninami).
Koncentrace zásaditě reagujících sloučenin v materiálu jádra (před aplikací enterického povlakového polymeru) je tudíž přibližně 0,1 mmol/g suchých složek v zásadité části materiálu jádra až 15 mmol/g, s výhodou má být koncentrace vyšší než 0,3 mmol/g suchých složek v alkalické části materiálu jádra.
Horní hranice je omezena pouze potřebou začlenit farmaceuticky aktivní přísadu a excipienty jako například pojivo, do alkalického materiálu jádra. Koncentrace zásaditě reagujících sloučenin může být objasněna následovně: U materiálu jádra, kde má být například hmotnostně 10 %
-6CZ 291720 B6 inhibitoru čerpání protonů a 5 % excipientů (například pojiv, povrchově aktivních látek) zbývá k možné dispozici hmotnostně 85 % pro zásaditě reagující sloučeniny. U takového materiálu jádra to znamená, že je-li zásaditě reagující látkou uhličitan sodný, který má spíše nízkou molekulovou hmotnost 85 u, bude koncentrace zásaditého materiálu v materiálu jádra [(85/84)/100]x 1000, to je přibližně 9,9 mmol/g ve vrstvě obsahující alkálie.
Na připravený materiál jádra nebo tablety se nanese alespoň jedna vrstva enterického povlaku vhodnou technikou vodného povlékání. Enterický povlakový materiál je dispergován nebo rozpuštěn ve vodném nosiči. Použít se dá následujícího alespoň jednoho enterického povlakového polymeru jednotlivě nebo v kombinaci. Příkladně se uvádí: kopolymery metakrylové kyseliny, acetátftalát celulózy, hydroxypropylftalát celulózy, acetát hydroxypropyl acetátsukcinát methylcelulózy, polyvinylacetátftalát, acetáttrimelitát celulózy, karboxymethylethylcelulóza, šelak nebo jiné vhodné enterické povlakové polymery.
Enterické povlakové polymery mohou obsahovat farmaceuticky přijatelná změkčovadla k dosažení žádoucích mechanických vlastností, jako je ohebnost a tvrdost vrstvy enterického povlaku. Množství změkčovadla je optimalizováno pro každou formulaci enterického povlaku v závislosti na zvoleném polymeru enterického povlaku, zvoleném změkčovadle a na použitím množství uvedených polymerů. Mechanické vlastnosti enterického povlaku jsou obzvlášť významné pro tabletovanou formu několikanásobné dávky, to znamená, že enterosolventní jednotky musejí odolat stlačení do tabletované jednotky několikanásobné dávky bez významného vlivu na odolnost vůči kyselinám. Aniž jsou na ně omezeny, jsou výhodnými změkčovadly triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny fialové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbáty nebo jiná změkčovadla.
V dalším textu je podrobněji popsána příprava materiálu jádra obsahujícího inhibitor čerpání protonů a zásaditě reagující sloučeniny. Jednotlivá enterický povlečená jádra mohou být vytvořena podle odlišných principů.
Aktivní látka, inhibitor čerpání protonů, použitá jako racemát nebo jeden zjeho samotných enantiomerů nebo alkalická sůl uvedené sloučeniny nebo jednoho z jejích samotných enantiomerů, smísená se zásaditě reagující sloučeninou, se nanáší na zárodky a použije se jich k dalšímu zpracování.
Zárodky (základ), které mají být povlečeny aktivní látkami, mohou být vodou nerozpustné zárodky, sestávající z různých oxidů, z celulóz, z organických polymerů nebo z jiných materiálů samotných nebo ve směsích, nebo to mohou být vodou rozpustné zárodky tvořené různými anorganickými solemi, cukry, nestejnými látkami a jinými materiály samotnými nebo ve směsích. Zárodky mohou dále obsahovat aktivní látku například ve formě krystalů, aglomerátů a kompaktů. Pro vynález není velikost zárodků podstatná, může však být 0,1 až 2 mm. Zárodky, povlečené aktivní látkou, se vyrábějí buď práškovým nebo rozpouštěcím nanášením suspenze pomocí například granulačního nebo sprchového povlékacího zařízení.
Dříve než se zárodky povléknou, smísí se aktivní látka se zásaditě reagující sloučeninou a s dalšími složkami k získání výhodných manipulačních a zpracovacích vlastností a vhodné koncentrace aktivní látky. Použít se dá farmaceutických součástí, jako jsou plnidla, pojivá, mazadla, desintegrační činidla, povrchově aktivní činidla a jiné farmaceuticky přijatelné přísady. Pojivý jsou například celulózy jako hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a karboxymethylcelulóza sodná, polyvinylpyrrolidon, cukry, škroby a jiné farmaceuticky přijatelné přísady s kohezivními vlastnostmi. Vhodná povrchově aktivní činidla jsou ze souboru zahrnujícího farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní činidla, jako je například laurylsulfát sodný nebo polysorbáty.
Alternativně může být do tablet nebo jednotlivých jader formulována aktivní látka smísená s alkalickou sloučeninou a dále smísená s vhodnými složkami. Takové tablety nebo jádra mohou
-7CZ 291720 B6 být vyráběna lisováním/protlačováním/sféroidizací nebo nabalováním za pomoci různých výrobních zařízení. Vyrobené tablety nebo jádra mohou být dále povlékána přídavnými složkami obsahujícími aktivní látku a zásaditě reagující sloučeniny a/nebo mohou sloužit k dalšímu zpracování.
Aktivní látka může být popřípadě směšována s alkalickou farmaceuticky přijatelnou látkou (nebo látkami) k další stabilizaci. Takové látky lze volit, bez záměru na jakémkoliv omezení, ze souboru látek, jako jsou například shora jmenované zásaditě reagující sloučeniny nebo jiné zásaditě reagující sloučeniny, o nichž pracovník v oboru ví, že jsou užitečné jako stabilizátor pro látky citlivé na kyseliny.
Alternativně může být zmíněný zásaditě reagující materiál jádra připraven pomocí rozprašovacího sušení nebo rozprašovací koagulace.
Připravený zásaditě reagující materiál jádra ve formě tablet nebo pelet se povléká ve sprše vodné disperze nebo roztoku enterického povlékacího polymeru. Parametry způsobu, jako teplota vstupního vzduchu, průtok vzduchu, průtok vzduchu rozprašovadlem a rychlost spreje se nastavují v závislosti na zařízení použitém k procesu stejně jako na specifickém enterickém povlakovém polymeru. Teplota vstupního vzduchu nesmí být taková, aby enterické povlakovací polymery ucpávaly sprejové trysky.
Vynález je dále podrobněji popsán následujícími příklady, jež vynález nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Následujícím způsobem se připraví tablety obsahující lansoprazol a arginin. Napřed se důkladně promísí složky a pak se granulují s roztokem v laboratorním mísiči. Vysušené granule se smísí například s mazadly v konečné míchací operaci.
Suché složky (pro přibližně 4000 tablet) Koncentrace (mmol/g) suchých složek v zásaditém jádru
lansoprazol 40,4 g
L-arginin (procházející sítem 365,4 g 4,2
120 mesh*)
mikrokrystalická celulosa 38,5 g
Granulační roztok
Destilovaná voda 173 g
kukuřičný škrob 7,7 g
* průměr otvorů síta 125 pm
Při míšení se roztok nalije na předem promíchaný prášek. Vlhké granule se suší na misce v sušárně. Vysušené granule se melou na velikost procházející sítem o průměru ok 1,0 mm.
-8CZ 291720 B6
V laboratorním mísiči se granule smísí s mastkem 3,1g natriumdodecylsulfátem 20,8g mikrokrystalickou celulózou 19,2g stearátem hořečnatým 5,0g a pak se lisují na tablety o průměru 7 mm a o hmotnosti přibližně 125 mg. Získané tablety obsahují 10 mg lansoprazolu na tabletu.
Získané tablety se povlékají ve sprše dále definovanou enterickou povlékací disperzí ve fluidizované vrstvě aparátu Wurster.
Enterická povlékací disperze voda 80,0g triethylacetát 1,3g laurylsulfát sodný hydroxypropylacetátsukcinát 0,2g methylcelulózy LF 6,3g mastek 1,9g
Výsledkem této jediné povlékací operace jsou tablety se dvěma polymemími vrstvami různých vlastností. Vnitřní vrstva není rozpustná v acetonu jako vnější vrstva, je však rozpustná ve vodě. Na obr. 1, získaném konfokální laserovou snímací mikroskopií (CLSM), je řez tabletou, kde separační vrstva je snadno patrná jako vrstva s intenzivní fluorescencí.
Separační vrstva se vytvořila spontánně in šitu v průběhu procesu jako sůl mezi zásaditě reagující sloučeninou a enterickým povlékacím polymerem.
Příklad 2
Protlačováním a sféroidizací se připraví materiál jádra obsahující hořečnatou sůl (-)-omeprazolu a zásaditě reagující sloučeninu trometamin (= tris-pufr).
Práškovitá hmota se mísí v laboratorním mísiči a pak se přidá voda.
Práškovitá směs Koncentrace (mmol/g suchých složek v zásaditém materiálu jádra)
hořečnatá sůl (-)-omeprazolu 400 g
mikrokrystalická celulóza 300 g
trometamin 1000 g 4,1
zesítěný polyvinylpynolidon (PVP-XL) 100 g
manitol, prášek 195 g
hydroxypropylcelulóza 6 mPa.s 5g
voda q.s.
Práškovitá směs se mísí s vodou a vlhká hmota se mísí na vhodnou konzistenci. Protlačování se provádí extruderem s 1,0 mm sítem. Protlačený materiál je vytvarován do pelet ve sferonizeru a vysuší se v sušiči s fluidizovanou vrstvou.
200 g získaných pelet se povléká ve sprše enterickou povlékací disperzí popsanou dále v zařízení Wurster vybaveném fluidizovanou vrstvou.
-9CZ 291720 B6
Enterická povlékací disperze voda 93,9 g polyethylenglykol 400 4,6 g polymerovaný ethylester kyseliny methylmetakrvlové (Eudragit™ L30D-55) ' 151,5 g
Tato jediná povlékací operace způsobí, že pelety mají dvě polymemími vrstvy různých vlastností. Vnitřní vrstva není rozpustná v acetonu jako vnější vrstva, je však rozpustná ve vodě. Separační vrstva se vytvořila spontánně in šitu v průběhu procesu jako sůl mezi zásaditě reagující sloučeninou a enterickým povlékacím polymerem.
Získají se entericky povlečené pelety se separační vrstvou. Tyto pelety mohou být plněny do kapslí nebo sáčků k orálnímu podávání.
Příklad 3
Protlačováním a sféroidizací dále popsané směsi se připraví materiál jádra obsahující omeprazol a N-methyl-D-glukamin (= meglumin) stejným postupem jako v příkladu 2.
Práškovitá směs Koncentrace (mmol/g suchých složek v zásaditém materiálu jádra)
omeprazol 100,0 g
mikrokrystalická celulóza 50,0 g
meglumin 500,0 g 2,6
manitolový prášek 297,0 g
natriumglykolát škrobu 48,0 g
natriumlaurylsulfát 5,0 g
voda q.s.
Získané suché pelety/jádra se povlékají ve sprše dále definovanou enterickou povlékací disperzí ve fluidizované vrstvě aparátu Wurster.
Enterická povlékací disperze voda 93,9 g polyethylenglykol 400 4,6 g polymerovaný ethylester kyseliny methylmetakrylové (Eudragit™ L30D-55) 151,5 g
Tato jediná povlékací operace má za výsledek tablety se dvěma polymemími vrstvami různých vlastností. Vnitřní vrstva není rozpustná v acetonu jako vnější vrstva, je však rozpustná ve vodě. Separační vrstva se vytvořila spontánně in sítu v průběhu procesu jako sůl mezi zásaditě reagující sloučeninou a enterickým povlékacím polymerem.
Získané pelety se separační vrstvou a enterickou povlakovou vrstvou se hodí k plnění do tvrdých želatinových kapslí nebo sáčků k orálnímu podávání.
- 10CZ 291720 B6
Příklad 4
Připraví se materiál jádra obsahující hořečnatou sůl (-)-omeprazolu a N-methyl-D-glukamin (= meglumin) povlékáním ve fluidizované vrstvě zařízení Wurster na cukrových zárodcích. K této operaci se použije následujícího materiálu:
Látka Množství Koncentrace (mmol/g suchých složek ve vrstvě obsahující zásaditý materiál jádra)
čištěná voda 102 g
ethanol 99% (hm./obj.) 102 g
hydroxypropylmethylcelulóza
(HPMC), 6 mPa.S 2g
N-methyl-D-glukamin 3,3 g 0,37
hořečnatá sůl omeprazolu 40 g
další složky 500 g
Napřed se smísí voda s ethanolem a nato se v získaném roztoku rozpustí hydroxypropylmethylcelulóza. V roztoku se rozpustí/suspenduje N-methyl-D-glukamin a hořečnatá sůl omeprazolu. Cukrových jader („další složky“) se použije jako počátečních zárodků k vytvoření materiálu jádra. K podávání sprejové suspenze rychlostí 3,9 g/min se použije peristaltického čerpadla.
Zařízení Wurstar se opatří 60 mm dlouhou vloženou trubicí o průměru 50 mm tak, že pod ní zůstane 10 mm mezera. Použijí se rozprašovací trysky s otvorem 0,8 mm. Průtok rozprašovacího vzduchu je 2,3 Nm3/h a použity tlak vzduchu je 0,19 MPa. Teplota vstupního vzduchu je 50 °C a použitý průtok je 43 Nm3/h.
Po operaci k vytvoření jádra se 100 g získaného materiálu jádra rozprašovacím způsobem povleče filmem enterické, dále popsané povlékací disperze, a to při použití téhož zařízení jako při vytváření jádra.
Enterická povlékací disperze čištěná voda183 g triethylcitrát 2,9g natriumlaurylsulfát 0,4g acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy LF 14,4 g mastek 4,3g
Napřed se rozpustí triethylcitrát ve vodě a pak se přidá natriumlaurylsulfát. V roztoku se disperguje acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy a přidá se mastek. Disperze se podává rychlostí 3,8 g/min.
Použitá teplota vstupního vzduchuje 42 °C a průtok je nastaven na 40 Nm3/h. Průtok rozprašovacího vzduchuje 2,1 Nm3/h, získaný tlakem 0,17 MPa.
Po ukončeném rozprašování se teplota zvýší na 60 °C a produkt se udržuje na této teplotě přibližně 5 minut.
Výsledkem této jediné povlékací operace jsou jádra se dvěma polymemími vrstvami různých vlastností. Vnitřní vrstva není rozpustná v acetonu jako vnější vrstva, je však rozpustná ve vodě. Použitím konfokální laserové snímací mikroskopie ke studiu řezu jader podle tohoto příkladu se potvrzuje přítomnost vnitřní vrstvy. Separační vrstva se vytvořila spontánně in šitu v průběhu procesu jako sůl mezi zásaditě reagující sloučeninou a enterickým povlékacím polymerem.
-11 CZ 291720 B6
Příklad 5
K přípravě kulovitých jádrových jednotek obsahujících pantoprazol se použije rotogranulátoru. Jako výchozí materiál slouží zárodky z inertního cukru (další složka) o průměru 0,6 až 0,71 mm. Cukrové zárodky se povlečou dále popsanou směsí prášku nástřikem 5% roztoku HPMC 6 mPas ve vodě.
Získaný materiál jádra obsahující pantoprazol se suší 16 hodin při teplotě 40 °C ve vakuu a pak
se prošije na granule o průměru 0,6 až 1,25 mm. Výchozí materiál
další složka 110 hmotnostních podílů
Směs prášků Množství Koncentrace (mmol/g
pantoprazol 29,3 hmotnostních dílů suchých složek v zásaditém materiálu jádra)
L-lysin 22,0 hmotnostních dílů 0,88
sacharóza 36,7 hmotnostních dílů
kukuřičný škrob 42,5 hmotnostních dílů
mikrokrystalická celulóza 36,7 hmotnostních dílů
Roztok
Hydroxypropylmethylcelulóza 2,9 hmotnostních dílů
voda (58,7 hmotnostních dílů)
250 g takto připraveného materiálu jádra se ve spreji povlékne enterickou povlékací disperzí v aparátu Wurster s fluidizovanou vrstvou. Disperze se získá přidáváním? uvedených složek \ v daném pořadí za míchání.
Disperze voda 626,8g triethylcitrát 9,8g natriumlaurylsulfát 1,5g acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy LF 49,2g mastek 14,8g
Získají se enterosolventní pelety s vodou rozpustnou separační vrstvou. Tyto pelety je možno plnit do kapslí nebo sáčků k orálnímu podávání.
Příklad 6
V Kenwoodově mísiči se připraví omeprazolové tablety o průměru 6 mm, obsahující 20 mg omeprazolu míšením a granulací suchých práškovitých složek. K této operaci se použije následujícího materiálu:
Látka Množství Koncentrace (mmol/g suchých složek v zásaditém materiálu jádra)
omeprazol práškovitý manitol mikrokrystalická celulóza zesítěný polyvinylpyrrolidon 40,0 g 68,0 g 35,0 g 30,0 g
-12CZ 291720 B6 nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza L-arginin natriumlaurylsulfát čištěná voda q.s. přibližně natriumstearylfumarát (SSF)
20,0 g
5,3 g
2,0 g
50,0 g
1,0 g
0,14
Smíchají se suché prášky s výjimkou SSF k získání homogenity. Tato směs se navlhčí vodou a vlhká hmota se suší na misce v sušárně. Získané granule se melou na velikost procházející sítem o průměru ok 0,8 mm. Pak se podobně jako prve smísí mazivo SSF s granulemi v Kenwoodově mísiči.
Jádra o průměrné hmotnosti 101 mg se vylisují na tablety v tabletovacím stroji srazníkem o průměru 6 mm.
Po vytvoření jader se 50 g získaných jader povlékne filmem nástřikem vodné dále popsané enterické povlékací disperze v aparátu Wurster s fluidizovanou vrstvou.
Enterická povlékací disperze
Látka Množství čištěná voda 183,0g triethylcitrát 2,9g natriumlaurylsulfát acetátsukcinát 0,4g hydroxypropylmethylcelulózy LF 14,4g mastek 4,3g
Tato jediná povlékací operace má za výsledek jádra se dvěma polymemími povlékacími vrstvami různých vlastností. Vnitřní vrstva není rozpustná v acetonu jako vnější vrstva, je však rozpustná ve vodě.
Separační vrstva se vytvořila spontánně in sítu v průběhu procesu jako sůl mezi zásaditě reagující sloučeninou a enterickým povlékacím polymerem.
Příklad 7
V Kenwoodově mísiči se připraví tablety o průměru 7 mm, obsahující omeprazol a dinatríumhydrogenfosfát míšením a granulací suchých práškovitých složek s vodným roztokem obsahujícím natriumlaurylsulfát. K této operaci se použije následujícího materiálu:
Látka omeprazol manitol, prášek mikrokrystalická celulóza nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC) dihydrát dinatriumhydrogenfosfátu
Množství Koncentrace (mmol/g suchých složek v zásaditém materiálu jádra) g
g
132 g g
104 g
L12
Granulační kapalina čištěná voda natriumlaurylsulfát čištěná voda g
3g
q.s.
- 13CZ 291720 B6
Konečné míšení natriumstearylfumarát (SSF) 10 g zesítěný polyvinylpyrrolidon 50 g
Smíchají se suché prášky s výjimkou SSF k získání homogenity. Tato směs se navlhčí napřed granulační kapalinou a pak vodou k získání uspokojivé konzistence. Vlhká hmota se suší na misce v sušárně. Získané granule se melou na velikost procházející sítem 0,8 mm. Pak se podobně jako prve smísí mazivo SSF a dezintegrační činidlo, zesítěný polyvinylpyrrolidon se získanými granulemi v Kenwoodově mísiči.
Jádra o průměrné hmotnosti 130 mg se vylisují na tablety v tabletovacím stroji srazníkem o průměru 7 mm.
Po vytvoření jader se 50 g získaných jader povlékne filmem nástřikem vodné dále popsané enterické povlékací disperze v aparátu Wurster s fluidizovanou vrstvou.
Enterická povlékací disperze
Látka množství čištěná voda 183,0g triethylcitrát 2,9g natriumlaurylsulfát 0,4g acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy LF 14,4g mastek 4,3g
Výsledkem této jediné povlékací operace jsou jádra se dvěma polymemími vrstvami různých vlastností. Vnitřní vrstva není rozpustná v acetonu jako vnější vrstva, je však rozpustná ve vodě. Separační vrstva se vytvořila spontánně in šitu v průběhu procesu jako sůl mezi zásaditě reagující sloučeninou a enterickým povlékacím polymerem.
Srovnávací příklady 1 a 2
V Kenwoodově mísiči se připraví tablety placebo o průměru 6 mm, míšením a granulací suchých práškovitých složek s vodou. K této operaci se použije následujícího materiálu:
Látka Množství srov. př. 1 Koncentrace (mmol/g suchýcl v zásaditém materiálu jádra) srov. př. 2 srov. př. 1 i složek srov. př. 2
práškovitý manitol 161,5 g 141,3 g
mikrokrystalická celulóza 38,5 g 38,5 g
Na2HPO4x2H2O — 20,2 g --- 0,56
čištěná voda q.s. přibl. 45 g 45 g
natriumsteaiylfumarát (SSF) 1,0 g 1,0 g
Smíchají se suché prášky s výjimkou SSF k získání homogenity. Tato směs se navlhčí vodou a vlhká hmota se suší na misce v sušárně. Získané granule se melou na velikost procházející sítem 0,8 mm. Pak se podobně jako prve smísí mazivo SSF s granulemi v Kenwoodově mísiči.
Jádra o průměrné hmotnosti 93 až 94 mg se vylisují na tablety v tabletovacím stroji s razníkem o průměru 6 mm.
Po vytvoření jader se 50 g každého druhu získaných jader povlékne (odděleně) filmem nástřikem vodné dále popsané enterické povlékací disperze v aparátu Wurster s fluidizovanou vrstvou.
-14CZ 291720 B6
Enterická povlékací disperze
Látka množství čištěná voda 183,0g triethylcitrát 2,9g natriumlaurylsulfát 0,4g acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy LF 14,4g mastek 4,3g
Referenční příklady dokládají, že přítomnost zásaditého materiálu ve složení materiálu jádra je 5 nutná k vytvoření in šitu spontánně vyvinuté separační vrstvy.
V referenčním příkladu 1 vede tato jediná operace povlékání filmem k získání jader majících pouze jednu povlečenou vrstvu rozpustnou v acetonu. Nevytvoří se spontánně separační vrstva.
ίο V referenčním příkladu 2 vede tato jediná operace povlékání filmem k získání jader se dvěma polymemě povlečenými vrstvami s různými vlastnostmi. Vnitřní vrstva není rozpustná v acetonu jako vnější vrstva, aleje rozpustná vodou. Při tomto procesu se spontánně vytvoří in šitu separační vrstva jako sůl mezi zásaditě reagující sloučeninou a enterickým polymerem povlaku.
Použitím konfokální laserové snímací mikroskopie ke studiu řezu jader z referenčního příkladu 2 se potvrzuje přítomnost vnitřní vrstvy. Na rozdíl od toho není při pozorování řezu jádra z 1. referenčního příkladu vnitřní vrstva patrná.
Nejlepším způsobem provádění způsobu podle vynálezu jsou formulace popsané v příkladech 20 1 a 2.
Různé aktivní látky, například (proton pump inhibítors) inhibitory' čerpání protonů se připravují podle informací z přihlášek vynálezů popsaných na str. 6 tohoto popisu.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutické prostředky sestávající z kyselých labilních heterocyklických sloučenin s žaludečním inhibičním účinkem, nazývaných inhibitory čerpání protonů k orálnímu podávání.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se
    5 vytvoří materiál jádra, které obsahuje inhibitor čerpání protonů a alespoň jednu alkalicky reagující sloučeninu vybranou ze souboru zahrnujícího alkalické soli kyseliny fosforečné, aminokyseliny a jejich soli, a alkalické aminy, kde koncentrace alkalicky reagující sloučeniny je v rozmezí od 0,1 až do 15 mmol/g suchých složek materiálu jádra, a aplikuje se vrstva enterického povlékacího polymeru k obklopení materiálu jádra, přičemž se mezi alkalicky reagující sloučeninou a enteric10 kým povlékacím polymerem vytváří in šitu separační vrstva ve formě soli rozpustné ve vodě.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň vytvoření materiálu jádra, které obsahuje inhibitor čerpání protonů a alespoň jednu alkalicky reagující sloučeninu, kde inhibitorem čerpání protonů je sloučenina vybraná ze souboru zahrnujícího sloučeniny vzorce
    OCH.
    ‘3
    Ν'
    - 16CZ 291720 B6
    Η
    - 17CZ 291720 B6 /\
    CH,
    OCH.
    - 18CZ 291720 B6 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo jejich čisté enantiomery v neutrální formě nebo ve formě alkalické soli.
  3. 5 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vytvoří materiál jádra, které obsahuje inhibitor čerpání protonů a alespoň jednu alkalicky reagující sloučeninu, kde inhibitorem čerpání protonů je omeprazol, jeho alkalická sůl, čistý’ enantiomer omeprazolu nebo alkalická sůl tohoto enantiomeru.
    to 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se vytvoří materiál jádra, které obsahuje inhibitor čerpání protonů a alespoň jednu alkalicky reagující sloučeninu, kde inhibitorem čerpání protonů je lansoprazol, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, čistý enantiomer lansoprazolu nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto enantiomeru.
    15 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se vytvoří materiál jádra, které obsahuje inhibitor čerpání protonů a alespoň jednu alkalicky reagující sloučeninu, kde inhibitorem čerpání protonů je pantoprazol, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, čistý enantiomer pantoprazolu nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto enantiomeru.
    20
  4. 6. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že materiál jádra je ve formě tablety.
  5. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím , že alkalicky reagující sloučenina je alkalická sůl kyseliny fosforečné.
    25
  6. 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že alkalicky reagující sloučeninou je fosforečnan alkalického kovu.
  7. 9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že alkalicky reagující sloučeninou je aminokyselina nebo sůl této aminokyseliny.
  8. 10. Způsob podle nároku9, vyznačující se tím, že aminokyselina je vybrána ze souboru zahrnujícího lysin, arginin, omithin nebo histidin.
    -19CZ 291720 B6
  9. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující alkalický amin.
    se tím , že alkalicky reagující sloučeninou je
  10. 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující D-glukamin nebo trometamin.
    se t í m , že alkalickým aminem je N-methyl
  11. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující disperguje a/nebo rozpouští ve vodném nosiči.
    t í m , že enterický povlakový polymer se
  12. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující rem je derivát hydroxypropylcelulózy.
    t í m , že enterickým povlakovým polyme
  13. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující je acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy.
    se t í m , že derivátem hydroxypropylcelulózy t í m , že enterickým povlakovým polymese
  14. 16. Způsob podle nároku 1, vyznačující rem je kopolymer kyseliny metakrylové nebo ester kyseliny methylmetakrylové.
  15. 17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že materiál jádra dále obsahuje farmaceuticky přijatelný excipient.
  16. 18. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že materiál jádra je ve formě pelety nebo většího počtu pelet.
CZ19962918A 1995-02-09 1996-02-09 Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku CZ291720B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9500478A SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 New pharmaceutical formulation and process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ291896A3 CZ291896A3 (en) 1997-07-16
CZ291720B6 true CZ291720B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=20397154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962918A CZ291720B6 (cs) 1995-02-09 1996-02-09 Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku

Country Status (28)

Country Link
US (5) US6013281A (cs)
EP (2) EP0752851B1 (cs)
JP (1) JP3881377B2 (cs)
KR (1) KR100405586B1 (cs)
CN (1) CN1182841C (cs)
AT (1) ATE218327T1 (cs)
BR (1) BR9605121A (cs)
CA (1) CA2186037C (cs)
CZ (1) CZ291720B6 (cs)
DE (1) DE69621523T2 (cs)
DK (1) DK0752851T3 (cs)
EE (1) EE03379B1 (cs)
ES (1) ES2179175T3 (cs)
FI (1) FI119141B (cs)
HU (1) HUP9603112A3 (cs)
IS (1) IS1884B (cs)
MX (1) MX9604497A (cs)
NO (1) NO315925B1 (cs)
NZ (1) NZ301424A (cs)
PL (1) PL184433B1 (cs)
PT (1) PT752851E (cs)
RU (1) RU2170090C2 (cs)
SE (1) SE9500478D0 (cs)
SK (1) SK281202B6 (cs)
TR (1) TR199600785T1 (cs)
UA (1) UA44890C2 (cs)
WO (1) WO1996024338A1 (cs)
ZA (1) ZA961078B (cs)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
WO1998040069A2 (en) * 1997-03-13 1998-09-17 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations
KR20010012402A (ko) * 1997-05-09 2001-02-15 세이지 파마슈티칼스, 인크. 안정한 약제학적 경구 투여형
PL337888A1 (en) 1997-07-03 2000-09-11 Du Pont Pharm Co Imidazoprimidines and imidazopyridines for use in treating neurological disorders
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE500815T1 (de) * 1997-12-08 2011-03-15 Dietrich Rango Neue suppositoriumsform mit säureempfindlichem wirkstoff
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
CA2298823C (en) * 1998-04-20 2011-06-07 Eisai Co., Ltd. Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
JP4988088B2 (ja) 1998-08-12 2012-08-01 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾール、もしくはピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾールの骨格を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の経口投与形組成物を固定的に組み合わせた組成物
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US7365047B1 (en) 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
EP2260837A1 (en) * 2001-06-01 2010-12-15 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US7642286B2 (en) * 2001-06-21 2010-01-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
CA2461616A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
MXPA04011097A (es) * 2002-05-17 2005-02-14 Merckle Gmbh Compuestos de pirrol recocidos como inhibidores de la bomba de protones para tratar ulceras.
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
KR100592511B1 (ko) * 2002-12-30 2006-07-03 안경섭 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2518780C (en) * 2003-03-12 2014-05-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
WO2004093875A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations comprising acid-labile active ingredients and a water-soluble sugar derivate, use thereof and the suitable process for manufacturing these
WO2005007117A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20070065513A1 (en) * 2003-10-31 2007-03-22 Avi Avramoff Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
KR100581967B1 (ko) * 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
EP1699458A4 (en) * 2003-12-30 2012-04-25 Reddys Lab Ltd Dr PHARMACEUTICAL COMPOSITION
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
EP1755566A2 (en) * 2004-06-15 2007-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20050287185A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 David Wong Extended release oxybutynin formulation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
AU2006213439A1 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
GB0514926D0 (en) * 2005-07-20 2005-08-24 Huntleigh Technology Plc Bed assembly
JP2009519334A (ja) * 2005-12-20 2009-05-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール経口崩壊錠剤
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007099433A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Wockhardt Ltd Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof
SI2007362T1 (sl) 2006-04-04 2018-12-31 Kg Acquisition Llc Peroralne odmerne oblike, ki vključujejo antitrombocitno sredstvo in inhibitor kisline
DE102006017896A1 (de) † 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CA2687130C (en) * 2007-05-07 2017-10-03 Evonik Roehm Gmbh Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
ES2552723T3 (es) 2008-05-06 2015-12-01 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Formulación de bencimidazol estable
DE102008045339A1 (de) * 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
BRPI0918492A2 (pt) 2008-09-09 2015-12-01 Astrazeneca Ab uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
AU2010266026B2 (en) * 2009-06-25 2014-08-07 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Method for treating a patient in need of aspirin therapy
EP2445499A4 (en) 2009-06-25 2013-02-27 Astrazeneca Ab METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE
JP5691142B2 (ja) * 2009-07-17 2015-04-01 ニプロ株式会社 ベンズイミダゾール系注射剤
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CN102085188B (zh) * 2011-01-14 2013-01-02 寿光富康制药有限公司 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
ZA861026B (en) * 1985-02-13 1986-09-24 Ciba Geigy Ag Pesticidal compositions
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
DE69131627T2 (de) * 1990-06-20 2000-04-27 Astra Ab Soedertaelje Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
TW359614B (en) * 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
CA2193681A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
EE03305B1 (et) * 1994-07-08 2000-12-15 Astra Aktiebolag Paljuosaline tableteeritud annusvorm I
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process

Also Published As

Publication number Publication date
DK0752851T3 (da) 2002-09-16
DE69621523D1 (de) 2002-07-11
IS1884B (is) 2003-08-15
ATE218327T1 (de) 2002-06-15
CN1182841C (zh) 2005-01-05
FI964028A0 (fi) 1996-10-08
CA2186037C (en) 2002-04-16
PL184433B1 (pl) 2002-10-31
CZ291896A3 (en) 1997-07-16
PL316685A1 (en) 1997-02-03
WO1996024338A1 (en) 1996-08-15
SK281202B6 (sk) 2001-01-18
EP1174136A3 (en) 2003-04-23
EP0752851B1 (en) 2002-06-05
CN1146720A (zh) 1997-04-02
FI119141B (fi) 2008-08-15
HK1008302A1 (en) 1999-05-07
CA2186037A1 (en) 1996-08-15
US6013281A (en) 2000-01-11
ZA961078B (en) 1997-08-11
NO964271D0 (no) 1996-10-08
NO315925B1 (no) 2003-11-17
US20020012676A1 (en) 2002-01-31
EE9600148A (et) 1997-04-15
BR9605121A (pt) 1997-10-14
US20020086029A1 (en) 2002-07-04
TR199600785T1 (tr) 1997-08-21
SK126196A3 (en) 1997-10-08
JPH09511768A (ja) 1997-11-25
US20040234594A1 (en) 2004-11-25
MX9604497A (es) 1997-11-29
UA44890C2 (uk) 2002-03-15
IS4359A (is) 1996-09-17
EE03379B1 (et) 2001-04-16
HUP9603112A3 (en) 2001-12-28
KR100405586B1 (ko) 2004-05-31
ES2179175T3 (es) 2003-01-16
NZ301424A (en) 1998-07-28
EP1174136A2 (en) 2002-01-23
NO964271L (no) 1996-10-08
HUP9603112A2 (en) 1997-08-28
US20030113375A1 (en) 2003-06-19
JP3881377B2 (ja) 2007-02-14
DE69621523T2 (de) 2003-01-30
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09
AU4683996A (en) 1996-08-27
RU2170090C2 (ru) 2001-07-10
FI964028L (fi) 1996-10-08
PT752851E (pt) 2002-11-29
EP0752851A1 (en) 1997-01-15
AU695774B2 (en) 1998-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291720B6 (cs) Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku
RU2214232C2 (ru) Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением
US6726927B2 (en) Preparation of enteric pharmaceutical dosage forms for omerprazole and lansoprazole
US5753265A (en) Multiple unit pharmaceutical preparation
CZ280797A3 (cs) Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy
PL212566B1 (pl) Sól estru etylowego kwasu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo) fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-pirydyn-2-yloamino]propionowego
WO2009002416A1 (en) Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
CA2570796A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
EP2219618A2 (en) Pharmaceutical formulations for the oral administration of ppi
US8911787B2 (en) Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
US20090162449A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
AU695774C (en) New pharmaceutical formulation and process
HK1008302B (en) Process for preparing a pharmaceutical formulation
US20040197394A1 (en) Stable oral pharmaceutical dosage forms
CH700996A2 (de) Orale pharmazeutische Formulierung für Omeprazol enthaltend eine spezifische Trennschicht.
HK1008298B (en) Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130209