RS52904A - Farmaceutske smeše oralno aktivnih derivata taksana koje imaju povećanu bioraspoloživost - Google Patents

Farmaceutske smeše oralno aktivnih derivata taksana koje imaju povećanu bioraspoloživost

Info

Publication number
RS52904A
RS52904A YU52904A YUP52904A RS52904A RS 52904 A RS52904 A RS 52904A YU 52904 A YU52904 A YU 52904A YU P52904 A YUP52904 A YU P52904A RS 52904 A RS52904 A RS 52904A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mixture
compound
solubilizing
weight
polyethylene glycol
Prior art date
Application number
YU52904A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph B. Bogadrus
Robert K. Perrone
Krishnaswamy S. Raghavan
Sailesh A. Varia
Original Assignee
Bristol-Myers Squib Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squib Company filed Critical Bristol-Myers Squib Company
Publication of RS52904A publication Critical patent/RS52904A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Izložene su farmaceutske smeše, koje obuhvataju oralno-aktivni derivat taksana i famraceutski prihvatljivo sredstvo za solubilizaciju i, koje obezbeđuju efektnu i konzistentnu oralnu apsorpciju taksanskog derivata.

Description

FARMACEUTSKE SMEŠE ORALNO AKTIVNIH DERIVATA TAKSANA
KOJE IMAJU POVEĆANU BIORASPOLOŽIVOST
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše oralno deiotvomih derivata taksana i na njihovu upotrebu za sprečavanje rasta tumora kod domaćina sisara. Smeše pronalaska omogućuju proizvodnju doznih jedinica, koje pružaju dovoljnu i postojanu apsorpciju derivata taksana, obezbeđujući na taj način, siguran i efikasan antitumorski tretman.
Stanje tehnike
Taksani su diterpenska jedinjenja, koja imaju dokazanu antineoplastičnu aktivnost. Taksani, kao što su paklitaksel (Taxol<®>) i docetaksel (Taxotere<®>), polu-sintetski analog paklitaksela, klinički su korisna antitumorska sredstva, koja daju citotoksični efekatin vivo,putem mehanizma, koji uključuje abnormalnu polimerizaciju tubulina i prekidanje mitoze.
Ova sredstva su komercijalno dostupna u formulacijama, prilagođenim za intravensku primenu. Antitumorska aktivnost taksana je veoma zavisna od rasporeda doziranja i, može biti pojačana produženim izlaganjem tumora antitumorskim sredstvima. Oralno doziranje taksana predstavlja strategiju koja se prati kako bi se u potpunosti iskoristile potencijalne terapeutske prednosti, omogućene ovim putem primene. Ovi režimi lečenja mogli su da uključe produženi tretman na ili blizu maksimalne dozvoljene doze kako bi se citotoksični efekat povećao do maksimuma i, hronično metronomsko doziranje ispod maksimalne dozvoljene doze da bi se sinergistički iskoristile anti-angiogene karakteristike leka, dok se zadržava nešto citotoksičnog efekta i, moguće, redukovala pojava rezistencije na lek u tumorima.
Budući da su brojne studije pokazale da je oralna aktivnost paklitaksela u suštini ništavna, istraživani su postupci za primenjivanje taksana u prisustvu modulatora, kao načina da se poveća količina taksana u plazmi nakon oralne primene. Literatura daje prikaze povećavanja sistemskih izlaganja paklitakselu i docetakselu nakon oralne primene ovih antitumorskih agenasa, kao njihovih formulacija intravenskih rastvora, primenjenih zajedno sa poznatim (pgp) inhibitorima isticanja, kao što je ciklosporin A (S. Broder, et al, U.S. Patent 5,968,972, Oct. 19, 1999; J.V. Asperen et al, "Enhanced Oral Absorption and Decreased Elimination of Paclitaxel in mice Cotreated with Cvclosporine A", Clinical Cancer Research, Oct. 1998, Vol 4, 2293-2297; J.M. Terwogt, et al, Lancet, "Co-Administration of cvclosporin enables oral therapv with paclitaxel", 1998, Vol 352, pg. 285; J.M. Terwogt et al, Clinical Cancer Research, "Co-Administration of Oral Cvclosporin A Enables Oral Therapv with Paclitaxel", Nov. 1999, Vol 5, pg. 3379-3384; CD. Britten et al, "Oral Paclitaxel and Concurrent Cvclosporin A: Targeting Clinicallv Relevant Svstemic Exposure to Paclitaxel", Sept. 2000, Vol. 6, pg 3459-3468; L.J. Denis et al, "Bioavailabilitv of Oral Paclitaxel and Concurrent Cvclosporin A: A Dose Escalation and Feasibilitv Study", Proceedings of the American Societv of Clinical Oncologists, 35,<h>Annual Meeting, May 15 - 18, 1999; M.M. Malingre, et al, "Clinical Pharmacologv of Oral Paclitaxel in a Dose Escalating Study", Proceedings of the American Society of Clinical Oncologists, 35<th>Annual Meeting, May 15 - 18, 1999; D.J. Richel et al, "Cyclosporin A Strongly Enhances the Oral Bioavailability of Docetaxel in Cancer Patients", Proceedings of the American Society of Clinical Oncologists, 35,<h>Annual Meeting, May 15 - 18, 1999). Vidi takođe, publikovanu međunarodnu patentnu prijavu WO 98/53811 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Ove formulacije, koje sadrže modulator, takođe, mogu uključiti rastvarač, npr. polialkoksilovano ricinusovo ulje, kao što je opisano u publikovanim međunarodnim patentnim prijavama WO 97/15269 i WO 01/30448, obe od strane Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. lako izveštaji, koji uključuju klinička ispitivanja na ljudima, predstavljaju plazmatske nivoe taksana, koji su oralno dozirani na ovaj način, takođe je opisano nekoliko nedostataka ovog postupka doziranja, koji obuhvataju: neprijatan ukus, povraćanje, visoku promenljivost među pacijentima i ne-linearan odgovor apsorpcije u odnosu na dozu.
Želja za povećanom bioraspoloživošću taksana, nakon oralne primene, uz izbegavanje gore-pomenutih nedostataka modulatora, kao što su ciklosporini, daje podsticaj za izradu oralno-efektnih analoga. Jedna takva grupa analoga taksana izložena je u WO 01/56565. Analozi taksana, opisani u WO 01/56565, koji imaju opštu formulu I prikazanu ispod, pokazuju značajan inhibitomi efekat u odnosu na abnormalnu ćelijsku proliferaciju i, poseduju terapeutska svojstva, koja ih čine mogućim za lečenje pacijenata sa patološkim stanjima, koja su povezana sa abnormalnom ćelijskom proliferacijom. Pored toga, ova jedinjenja poseduju značajnu oralnu
bioraspoloživost i zato mogu izazavati njihova pozitivna terapeutska dejstva po oralnoj primeni.
Oralne farmaceutske smeše koje sadrže taksane (npr. paklitaksel ili docetaksel) najmanje 30 težinskih % u odnosu na nosač taksana i, koje imaju hidroflino/lipofilnu ravnotežu (HLB) od najmanje oko 10 i, 0-70 težinskih % ko-rastvarača koji redukuje viskozitet, izložene su u publikovanoj međunarodnoj prijavi WO 00/78247 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.
Razvoj i terapeutska upotrebljivost takvih oralno aktivnih analoga taksana kao antitumorskih sredstava zavise u velikoj meri od dostignuća formulacija, koje obezbeđuju ne samo pogodnu oralnu bioraspoloživost, nego takođe, prihvatljivu varijabilnost inter- i intra-pacijent u odnosu na stepen apsorpcije. Parametri, koji utiču na bioraspoloživost leka nakon oralne primene, uključuju: rastvorljivost u vodi, apsorpciju leka u Gl traktu i efekat prvog prolaza. U slučaju kada lekovi poseduju slabu rastvorljivost u vodi, kao na primer paklitaksel i docetaksel, apsorpcija leka je često ograničena brzinom rastvaranja i, zbog toga, dozni oblici u kojima je lek solubilizovan obično obezbeđuju najbolju oralnu bioraspoloživost. Međutim, generalno ima prednost čvrsti dozni oblik zbog većeg poštovanja uputstava lekara od strane pacijenta, maskiranja ukusa i drugih faktora.
Iz tih razloga, postoji neispunjena potreba za hemijski i fizički stabilnim doznim oblicima oralno efektnih taksana i, posebno, za čvrstim doznim jedinicama, koje omogućavaju pogodno doziranje i koje obezbeđuju efektnu i postojanu oralnu apsorpciju.
Izlaganje suštine pronalaska
U skladu sa jednim oblikom ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska smeša, koja sadrži antitumorski delotvornu količinu oralno aktivnog derivata taksana Formule I ili II:
u kojima je R: fenil, izopropil ili terc butil, R<1>je -C(0)R<z>, gde je R<z>: (CH3)3CO-, (CH3)3CCH2-, CH3(CH2)30-, ciklobutil-, cikloheksiloksi ili (2-furil), a R<2>je CH3C(0)0- i,
farmaceutski prihvatljivo solubilizujuće sredstvo za derivat taksana Formule I ili II.
Rastvarajuće sredstvo, poželjno se sastoji u osnovi od najmanje jednog od sledećih jedinjenja za rastvorljivost: (a) polietar glikola, (b) zasićenog ili nezasićenog poliglikolizovanog glicerida ili (c) čvrstog amfifilnog surfaktanta i, opciono, dalje uključuje: (d) alkohol, koji nije polietar glikol, (e) estarski derivat masne kiseline i polihidroksilnog alkohola, (f) površinski aktivnu materiju koja nije (c), (g) biljno ulje i (h) mineralno ulje, ili mešavinu bilo kog od (d) - (h).
U skladu sa drugim oblikom ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za sprečavanje tumorskog rasta kod sisara domaćina, koji obuhvata primenjivanje domaćinu, poželjno oralno, količine gore-opisane smeše koja inhibira tumorski rast.
Kao što će se pokazati iz primera, datih u nastavku, farmaceutske smeše pronalaska koje uključuju i rastvor i inkapsulirane polu-čvrste dozne oblike derivata taksana gornje Formule I ili II, su farmaceutski prihvatljive, hemijski i fizički stabilne i obezbeđuju efektnu i postojanu oralnu apsorpciju.
Detaljan opis pronalaska
Izrada jedinjenja gornje Formule I izložena je detaljno, zajedno sa načinom korišćenja takvih jedinjenja kao antitumorskih sredstava, u WO 01/56565. Jedinjenje Formule II, takođe je dobro poznato stručnjacima u ovoj oblasti.
Ostvarenja jedinjenja sa Formulom I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja imaju prednost su navedena u Tabeli 1.
Među jedinjenjima, nabrojanim u Tabeli 1, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, posebnu prednost imaju jedinjenja la, If, Ij i Ik. Jedinjenje la, 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloksikarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoksikarbonil-paklitaksel je najpoželjnije jedinjenje za korišćenje u praktičnoj primeni ovog pronalaska.
Kao što je prethodno opisano, može biti upotrebljeno nekoliko različitih vrsta solubilizujućih sredstava za derivate taksana Formula I i II, kako bi se agens rastvorio u smeši pronalaska. Pogodni polietar glikoli uključuju, bez ograničavanja, polietilen glikol (PEG) i polipropilen glikol. Posebno su poželjni PEG-i sa rasponom molekulske težine od 200-8,000 (komercijalno dostupni posredstvom, između ostalih, Union Carbide i BASF), koji uključuju one, koji su tečnosti na sobnoj temperaturi (npr. PEG 200-400) i one koji su na sobnoj temperaturi u čvrstom stanju (npr. PEG 600-8,000, i slične). Reprezentativni primeri korisnih, zasićenih, poliglikoliziranih glicerida uključuju, bez ograničavanja, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, Gelucire<®>53/10 i slične, koji su na sobnoj temperaturi u čvrstom stanju; i Labrasol<®>i slične, koji su, na sobnoj temperaturi tečnosti (svi raspoloživi posredstvom Gattefosse Corp., Westwood, New Jersev). Pogodni nezasićeni poliglikolizirani gliceridi uključuju Labrafil<®>M1944CS i slične (takođe, raspoloživi posredstvom Gattefosse Corp.).
Zasićeni poliglikolizirani gliceridi, kao što su Geluciri<®>u prednosti su za korišćenje u smešama pronalaska. Pripremljeni su reakcijom alkoholize prirodnih ulja sa PEG-om. Zasićeni poliglikolizirani gliceridi su mešavine mono-, di- i tri-glicerida masnih kiselina dugog lanca (C„ do C18) i polietilen glikol mono-, di-estara, dobijenih ili delimičnom alkoholizom hidrogenizovanih biljnih ulja korišćenjem polietilen glikola relativne molekulske težine u rasponu od 200-2000 (pretežno 1500) ili, esterifikacijom zasićenih masnih kiselina upotrebom polietilen glikola relativne molekulske težine u rasponu od 200-2000 (pretežno 1500) sa glicerolom. Geluciri<®>su amfifilni materijali, koji su površinski aktivni i raspršuju se u vodenom medijumu kako bi se obrazovale micele, mikroskopske kapljice ili vezikule, u kojima je sadržani lek zaštićen od makroprecipitacije tokom kontakta sa vodenom sredinom, kao na primer u Gl traktu.
Geluciri<®>su identifikovani prema njihovim tačkama topljenja/HLB vrednostima, pri čemu viši HLB-i pokazuju veću rastvorljivost u vodi. Zasićeni poliglikolizirani gliceridi koji imaju prednost su dalje okarakterisani kako sledi:
Izbor pri selekciji vrste (vrsta) Gelucira<®>za korišćenje u smešama ovog pronalaska, zasnovan je na faktorima, kao što je profil rastvorljivosti/ punjenja i profil oslobađanja željenog leka. Jedan od poželjnijih zasićenih, poliglikoliziranih glicerida za upotrebu u ugradnji derivata taksana u polučvrsti matriks za inkapsulaciju je Gelucire 44/14, koji obezbeđuje pogodnu rastvorljivost taksana i trenutno/brzo oslobađanje i rastvaranje u vodenom medijumu. Upotreba drugih vrsta Gelucira ili kombinacije Gelucira sa različitim svojstvima mogla bi da bude iskorišćena za modifikovanje modela oslobađanja i rastvaranja, kako bi se postiglo trajnije oslobađanje taksana sa manje čestim doziranjem.
Čvrste, amfifilne površinski aktivne materije, korišćene u praktičnoj primeni ovog pronalaska, su čvrste na sobnoj temperaturi i karakterišu se posedovanjem hidrofobnih i hidrofilnih komponenti koje daju površinsku aktivnost, kako bi se obrazovale micele, u kojima je sadržani lek zaštićen od makroprecipitacije tokom kontakta sa vodenom sredinom, kao u Gl
traktu. Poželjni čvrsti, amfifilni surfaktanti uključuju, bez ograničavanja, one, koji su izdvojeni iz grupe estara hidroksi-supstituisane stearinske kiseline i polietilen glikola, kao što je polietilen glikol 660 12-hidroksistearat (raspoloživ posredstvom BASF Corp., Ludwigshafen, Nemačka, kao Solutol<®>HS15) i ct-tokoferil-polietilen sukcinatni estri polietilen glikola, takođe, poznati kao PEGilovani derivati a-tokoferola, kao što je polietilen glikol-1000-sukcinat (raspoloživ posredstvom Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee, kao TPGS 1000).
Među opcione komponente solubilizacionog sredstva uključeni su: alkohol, koji nije polietar glikol, kao što su monohidroksilni alkoholi etanol, 2-(2-etoksietoksi)etanol (Transcutol<®>, raspoloživ posredstvom Gattefosse Corp.) i benzilalkohol, kao i monomerni, polihidroksilni alkoholi, propilen glikol, glicerol i slični; derivati estara masne kiseline i polihidroksilnih alkohola, kao što su monogliceridi, digliceridi masne kiseline srednjeg lanca (npr., Capmul MCM, raspoloživ posredstvom Abitech Corp., Janesville, Wl), trigliceridi masne kiseline srednjeg lanca i njihove mešavine (npr., Miglvol<®>808, Miglvol<®>810, Miglvol<®>812, Miglvol<®>818 i slično; raspoloživi posredstvom Sasol Chemical Industries - Severna Amerika, Cranford, NJ; površinski aktivne materije, koje nisu gore pomenuti čvrsti amfifilni surfaktanti, kao one, koje su izdvojene iz grupe polioksietilen derivata ricinusovog ulja (npr. polioksietilengliceroltriricinoleat ili polioksil 35 ricinusovo ulje ili Cremophor<®>EL, polioksietilengliceroloksistearat ili polietilenglikol 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje ili Cremophor<®>RH 40, polietilenglikol 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje ili Cremophor<®>RH 60, i slično; (raspoloživi posredstvom BASF Corp., Ludwigshafen, Nemačka), polioksietilen derivati parcijalnih estara masnih kiselina i sorbitana, npr. polioksietilen 20 sorbitan monolaurat ili Tween 20, polioksietilen 40 sorbitan monopalmitat ili Tween<®>40, polioksietilen 60 sorbitan monostearat ili Tween<®>60, polioksietilen 80 sorbitan monooleat ili Tween<®>80 i slično, polioksialkilen derivati propilen glikola, koji su u obliku blok kopolimera, npr. Polaxamer 182LF ili Pluronic<®>F62, Polaxamer 188 ili Pluronic<®>F68, Polaxamer 338 ili Pluronic<®>F108, Polaxamer 407 ili Pluronic<®>F127 i slični (raspoloživi posredstvom BASF Corp., Ludwigshafen, Nemačka), polioksietilen glikol stearati, npr., PEG-6 stearat, PEG-8 stearat, polioksil 40 stearat NF, poiioksietil 50 stearat NF, PEG-12 stearat, PEG-20 stearat, PEG-100 stearat, PEG-12 distearat, PEG-32 distearat, PEG-150 distearat i slični, sorbitan estri masnih kiselina, npr., sorbitan laurat, sorbitan oleat, sorbitan palmitat, sorbitan stearat i slični i lecitin; biljna ulja, na primer, sojino ulje, maslinovo ulje, kikirikijevo ulje i suncokretovo ulje; i mineralno ulje.
Ovde opisane farmaceutske smeše, mogu biti izrađene u raznim doznim oblicima, uključujući i rastvore i inkapsulirane čvrste ili polu-čvrste oblike, kao što je objašnjeno u nastavku. Rastvori mogu biti inkapsulirani kao polu-čvrste ili čvrste matrice u kapsluama, proizvedenim od raznih materijala, uključujući, bez ograničavanja, želatin, hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), celulozu, metil celulozu, škrob i slično. Materijali za kapsule mogu biti ili mekani ili tvrdi. Stvoreni dozni oblici su farmaceutski prihvatljivi, hemijski i fizički stabilni i obezbeđuju efektnu i postojanu apsorpciju derivata taksana.
Na izbor sastojaka za dozne oblike utiče prvenstveno rastvorljivost derivata taksana u komponenti(komponentama) koje sačinjavaju solubilizujuće sredstvo. Da bi se izbeglo taloženje derivata taksana u uobičajenim uslovima dugotrajnog čuvanja (npr., 5°C do 30°C), koncentracija (ili procenat punjenja) taksana u raznim smešama doznih oblika, poželjno se drži ispod rastvorljivosti zasićenja (ili na sobnoj temperaturi, ukoliko je dozni oblik tečan na sobnoj temperaturi, ili na temperaturama rastvora, korišćenim da bi se rastopili čvrsti sastojci za dozne oblike, koji su u polu-čvrstom stanju na sobnoj temperaturi). Tabela 2 prikazuje rastvorljivost Jedinjenja la u raznim komponentama smeše. U slučaju inkapsuliranih jedinica doze, jačina (mg leka po kapsuli) može biti kontrolisana ili modifikovanjem koncentracije leka u punjenim smešama, ili držanjem koncentracije leka konstantnom i modifikovanjem količine smeše, koja je punjena u kapsule. Svaka dozna jedinica smeše pronalaska, nezavisno od svoje fizičke forme, obično sadrži količinu oralno efektivnog derivata taksana u rasponu od oko 2 do oko 50.0 mg., pri čemu prednost ima raspon od oko 5.0 do oko 25.0 mg.
Derivat taksana je prisutan u doznom obliku težinski u otprilike 1 do 20%, poželjno oko 4 do 10% težine. U smešama koje imaju prednost, jedan ili više polietar glikolnih solubilizujućih jedinjenja sa različitim srednjim molekulskim težinama (na primer PEG 300, PEG 400, PEG 1450, PEG 3350 i si.) je prisutno u doznim oblicima, težinski, u ukupnim količinama od oko 10% do oko 99%, poželjno oko 15% do oko 60%. Dodatno ili umesto polietilen glikola, u doznim oblicima može biti prisutno jedno ili više poliglikolizovanih gliceridnih solubilizujućih jedinjenja, koja imaju amfifilne karakteristike, kao što su Gelucire<®>44/14, Gelucire<®>50/13, Gelucire<®>53/10 i slična, težinski, u ukupnim količinama oko 10% do oko 99%, poželjno oko 15% do oko 60%. Pored ili umesto polietar glikola i poliglikolizovanog glicerida, u doznim oblicima može biti prisutan jedan ili više čvrstih, amfifilnih surfaktanata, kao što je Solutol HS 15 (tj., polietilen glikol 660 12-hidroksistearat ili Polioksil-15-hidroksistearat) i/ili PEGilovani derivat a-tokoferola, kao što je TPGS 1000 (tj., vitamin E polietilen glikol-1000-sukcinat ili vitamin E PEG 1000 sukcinat), težinski, u ukupnim količinama od oko 10% do oko 99%, poželjno oko 15% do oko 60%.
Smeše koje imaju prednost mogu, takođe, uključiti jedan ili više surfaktanata, kao što su polioksietilen derivati ricinusovog ulja (na primer, polioksietilenglicerol triricinoleat ili polioksil 35 ricinusovo ulje ili Cremophor<®>EL i slični) i/ili derivati sorbitana (na primer, polioksietilen 80 sorbitan monooleat ili Tween 80 i slični) i/ili polioksietilen-polioksipropilen glikol blok kopolimeri (na primer Polaxamer 182LF ili Pluronic<®>F62 i slični) u ukupnim količinama oko 5-25%.
Smeše, koje su u okviru ovog pronalaska, kao što će se pokazati u primerima datim u nastavku, značajno povećavaju apsorpciju oralno delotvornih derivata taksana Formula I i II u odnosu na sam derivat taksana, i pokazuju relativno nisku inrter-pacijent i intra-pacijent varijabilnost u odnosu na obim apsorpcije.
Dozni oblici mogu opciono sadržavati farmaceutski prihvatljivu kiselinu za stabilizaciju derivata taksana, uključujući neorganske kiseline i organske mono-, di- ili tri-karboksilne kiseline. Neočekivano je otkriveno da dodatak organske ili neorganske kiseline različitim rastvorima, polu-čvrstim i čvrstim smešama Jedinjenja la, može značajno povećati stabilnost smeše bilo u rastvoru (bilo kao dozni oblik, bilo pre punjenja kapsule), bilo u vidu polu-čvrstih ili čvrstih formulacija. Kiselina, dodata doznim oblicima za stabilizaciju derivata taksana, može biti bilo koja kiselina ili kombinacija farmaceutski prihvatljivih neorganskih kiselina (na primer: hlorovodonična kiselina i slične) ili organskih mono-, di- ili tri-karboksilnih kiselina (na primer: sirćetna kiselina, askorbinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, vinska kiselina i slične). Specifični primeri farmaceutski prihvatljivih kiselina, koje su pogodne za ove svrhe i količine takvih kiselina, koje su efektne u povećavanju stabilnosti Jedinjenja la pri skladištenju navedene su ovde, u nastavku.
Drugi sastojci, koji mogu biti prisutni u farmaceutskim smešama pronalaska, uključuju, na primer, sledeće: Farmaceutski prihvatljiv antioksidans za stabilizaciju derivata taksana (npr., askorbinska kiselina, BHA, BHT, vitamin E, vitamin E PEG 1000 sukcinat i slično).
Najmanje jedan ili više inhibitora precipitacije, kao što su polivinilpirolidinon (PVP ili povidon) polimeri različitih molekulskih težina (npr., polivinilpirolidinon K12-18, srednja MT 10,000, polivinilpirolidinon K30-18, srednja MT 40,000, i slično); ili derivati celuloza etra, rastvorljivi u vodi (npr., hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, i slično).
Voda, koja je dodata kako bi se poboljšala kompatibilnost smeša sa tvrdim ili mekim omotačem kapsule, time će povećati fizičku stabilnost. Dodavanje je posebno delotvorno u slučaju smeša koje sadrže polietilen glikol, koji, primera radi, zbog svoje higroskopne prirode (na primer polietilen) pokazuje sklonost da ekstrahuje vodu iz omotača kapsule.
Glicerin ili drugi pogodni plastifikacioni materijal za poboljšanje fizičke stabilnosti kada se inkapsulira u mekane želatinske kapsule.
Dalji detalji, koji se odnose na praktičnu primenu ovog pronalaska, objašnjeni su u sledećim primerima, koji su dati samo u ilustrativne svrhe i ni u kom slučaju nisu u funkciji ograničavanja pronalaska.
PRIMER 1 ( Kapsula)
Jedinjenje la je dodato u sud sa šaržom, koji sadrži polietilen glikol 400, prethodno rastopljeni polietilen glikol 1450 i prethodno rastopljeni Gelucir 44/14 i mešano je na oko 65°C, da bi se rastvorio lek i dobio rastvor sa 4% leka, težinski. Rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske omotače kapsula, veličine #2, #1 i #0, u količinama 50, 125, odnosno 625 mg, da bi se dobili dozni oblici jačina od 2, 5, odnosno 25 mg derivata taksana po kapsuli. Kapice su stavljene na napunjena tela kapsule, nakon što su ona čuvana na sobnoj temperaturi tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Preporučeni uslov čuvanja za kapsule je 12 meseci na kontrolisanoj sobnoj temperaturi od 15-25°C (59-77°F). Dozni oblici pokazuju visoku moć ekstrakcije ("recoverv'), brzo rastvaranje i održavaju odličnu hemijsku i fizičku stabilnost i stabilnost u odnosu na rastvaranje tokom dugotrajnog skladištenja, uključujući odsustvo kristalizacije leka u polu-čvrstom matriksu. Ispitivanja rastvaranja u vodi (u odsustvu dodatog surfaktanta) pokazuju da se polu-čvrsti matriks pre razori u veoma finu disperziju nego u suspenziju sa makročesticama. Kapsule su davane pacijentima obolelim od raka u Fazi I kliničkih ispitivanja da bi se odredili razni in vivo parametri, u toku oralnog doziranja, kao što su bezbednost i farmakokinetički profili kroz različit raspon doza i rasporeda, uključujući bioraspoloživost i intra- i inter-pacijent varijabilnost. Apsolutna oralna bioraspoloživost određena je uporednim davanjem 50 mg-ske doze (tj., dve kapsule jačine 25 mg) u formulaciji kapsule, oralno, zajedno sa intravenski primenjenom 25 mg-skom dozom oblika leka, koji je obeležen sa<13>C, u formulaciji rastvora. Pokazana apsolutna oralna bioraspoloživost (F) jeste srednja vrednost iz farmakokinetičkih profila za šest pacijenata. Na osnovu komparabilnih profilain vitrorastvaranja kapsula svake formulacije sa jačinom 2 mg i 25 mg, predvidelo bi se da je apsolutna oralna bioraspoloživost ekvivalentna, ukoliko su kapsule jačine 2 mg ili 5 mg primenjene, da bi se obezbedila ista doza (tj., 25 kapsula jačine 2 mg ili dest kapsula jačine 5 mg do ukupne doze Jedinjenja la od 50 mg). Isto vredi i za vrednost, merenu za koeficijent varijacije (c.v.) za formulacije ovog Primera 1, koja je određena deljenjem srednje vrednosti za apsolutnu oralnu bioraspoloživost sa standardnom devijacijom, a zatim množenjem sa 100 kako bi se izrazila kao postotak.
PRIMER 2 ( Kapsula)
Jedinjenje la je dodato u sud sa šaržom, koji sadrži polietilen glikol 400, Tween<®>80 i prethodno rastopljeni polietilen glikol 1450 i mešano je na oko 65°C, da bi se rastvorio lek i dobio rastvor sa 4% leka, težinski. Rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule veličine #0, u količini od 625 mg, da bi se dobio dozni oblik jačine od 25 mg derivata taksana po kapsuli. Kapice su stavljene na napunjena tela kapsule, nakon što su ona čuvana na sobnoj temperaturi tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Preporučeni uslov čuvanja za kapsule je 12 meseci na kontrolisanoj sobnoj temperaturi od 15-25°C (59-77°F). Dozni oblik pokazuje visoku moć ekstrakcije, brzo rastvaranje i održava odličnu hemijsku i fizičku stabilnost i stabilnost u odnosu na rastvaranje tokom dugotrajnog skladištenja, uključujući odsustvo postojanja kristalizacije leka u polu-čvrstom matriksu. Ispitivanja rastvaranja u vodi (u odsustvu dodatog surfaktanta) pokazuju da se polu-čvrsti matriks pre razori u veoma finu disperziju nego u suspenziju sa makročesticama. Kapsule su davane pacijentima obolelim od raka u Fazi I kliničkih ispitivanja, da bi se odredili razni invivoparametri, u toku oralnog doziranja, kao što su bezbednost i farmakokinetički profili kroz različite raspone doza i rasporeda, uključujući bioraspoloživost i intra- i inter-pacijent varijabilnost. Apsolutna oralna bioraspoloživost i koeficijent varijacije određeni su kao što je opisano prethodno u Primeru 1.
PRIMER 3 ( Kapsula)
Jedinjenje la je dodato u sud sa šaržom, koji sadrži polietilen glikol 400, pre-rastopljeni polietilen glikol 1450 i pre-rastopljeni Gelucire<®>44/14 i mešano je na oko 65°C, da bi se rastvorio lek i dobio rastvor sa 4% leka, težinski. Rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule veličine #1, u količini od 500 mg, da bi se dobio dozni oblik sa jačinom od 20 mg derivata taksana po kapsuli. Kapice su stavljene na napunjena tela kapsule, nakon što su ona čuvana na sobnoj temperaturi tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Kapsule su dozirane svakom od 2 psa, u dozi od otprilike 2 mg/kg, a uzorci plazme su uzeti i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. Apsolutna oralna bioraspoloživost i koeficijent varijacije određeni su kao što je opisano prethodno u Primeru 1.
PRIMER 4 ( Kapsula)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 10% težinski u prethodno rastopljenom Geluciru 44/14, na oko 65°C i rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine #1. Kapice su stavljene na napunjena tela kapsule, nakon što su ona čuvana na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Kapsule su dozirane svakom od 3 psa, u dozi od približno 3 mg/kg, a uzorci plazme su uzeti i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
PRIMER 5 ( Kapsula)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 10% težinski u prethodno rastopljenom Solutolu HS 15, na oko 65°C i rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule veličine #1. Kapice su stavljene na napunjene kapsule, nakon što su one čuvane na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Kapsule su dozirane svakom od 3 psa, u dozi od približno 3 mg/kg, a uzorci plazme su uzeti i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
PRIMER 6 ( Kapsula)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 10% težinski u prethodno rastopljenom TPGS 1000 (vitamin E PEG 1000 sukcinat), na oko 65°C i rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule veličine #1. Kapice su stavljene na napunjena tela kapsule, nakon što su ona čuvana na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Kapsule su dozirane svakom od 3 psa, u dozi od približno
3 mg/kg, a uzorci plazme su uzeti i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
PRIMER 7 ( Kapsula)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 4% težinski, u kombinaciji PEG 400 i prethodno rastopljenog Gelucire<®>44/14, na oko 65°C 1 rastvor je punjen u sive, neprozirne tvrde želatinske kapsule, veličine #1. Kapice su stavljene na napunjena tela kapsule, nakon što su ona čuvana na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Kapsule su dozirane svakom od 3 psa, u dozi od približno 2 mg/kg, i uzeti su uzorci plazme i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
PRIMER 8 ( Kapsula)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 4% težinski, u kombinaciji PEG 400 i prethodno rastopljenog TPGS 1000 (vitamin E PEG 1000 sukcinat), na oko 65°C i rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine #1. Kapice su stavljene na napunjena tela kapsule, nakon što su ona čuvana na sobnoj temperaturi tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Kapsule su date svakom od 3 psa, u dozi od približno 2 mg/kg, i uzeti su uzorci plazme i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
PRIMER 9 ( Rastvor)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 4 mg/mL, u 75% PEG 400/25% Tween 80 (očišćen propuštanjem kroz jon izmenjivačku kolonu) i rastvor je dat oralnim putem svakom od 3 psa, u dozi od približno 2 mg/kg. Uzeti su uzorci plazme i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
PRIMER 10 ( Rastvor)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 6 mg/mL u PEG 400 i rastvor je dat oralnim putem svakom od 3 psa, u dozi od približno 3 mg/kg. Uzeti su uzorci plazme i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
PRIMER 11 ( Rastvor)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 6 mg/mL u Labrafilu M1944CS (nezasićeni poliglikolizirani glicerid) i rastvor je dat oralnim putem svakom od 3 psa, u dozi od približno 3 mg/kg. Uzeti su uzorci plazme i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
PRIMER 12 ( Rastvor)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 4 mg/mL u 75% PEG 400/25% Cremophor EL (očišćen propuštanjem kroz jon izmenjivačku kolonu) i rastvor je dat oralnim putem svakom od 3 psa, u dozi od približno 2 mg/kg. Uzeti su uzorci plazme i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
PRIMER 13 ( Kapsula)
Jedinjenje II je dodato u sud sa šaržom, koji sadrži prethodno rastopljeni Gelucire<®>44/14 i mešano je na oko 65°C, da bi se rastvorio lek i dobio rastvor sa koncentracijom 20% težAež. Rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine #1, u količini od 250 mg, da bi se dobio dozni oblik sa jačinom od 50 mg Jedinjenja II po kapsuli. Kapice su stavljene na napunjene kapsule, nakon što su one čuvane na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Dozni oblik je održao brzo i potpuno rastvaranje i odličnu hemijsku i fizičku stabilnost tokom dugotrajnog čuvanja na 5 i 25°C.
PRIMER 14 ( Kapsula)
Jedinjenje II je dodato u sud sa šaržom, koji sadrži prethodno rastopljeni Gelucir 44/14 i Cremophor EL (očišćen propuštanjem kroz jon izmenjivačku kolonu) i mešano je na oko 65°C, da bi se rastvorio lek i dobio rastvor sa koncentracijom 20% tež/tež. Rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine #1, u količini od 250 mg, da bi se dobio dozni oblik sa jačinom od 50 mg Jedinjenja II po kapsuli. Kapice su stavljene na napunjene kapsule, nakon što su one čuvane na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Dozni oblik je održao brzo i potpuno rastvaranje i odličnu hemijsku i fizičku stabilnost tokom dugotrajnog čuvanja na 5 i 25°C.
PRIMER 15 ( Kapsula)
Jedinjenje II je dodato u sud sa šaržom, koji sadrži prethodno rastopljeni Gelucire<®>44/14 i prethodno rastopljeni Solutol HS 15 i mešano je na oko 65°C, da bi se rastvorio lek i dobio rastvor sa koncentracijom 20% tež/tež. Rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine #1, u količini od 250 mg, da bi se dobio dozni oblik sa jačinom od 50 mg Jedinjenja II po kapsuli. Kapice su stavljene na napunjena tela kapsule, nakon što su ona čuvana na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Dozni oblik je održao brzo i potpuno rastvaranje i izvrsnu hemijsku i fizičku stabilnost tokom dugotrajnog čuvanja na 5 i 25°C.
PRIMER 16 ( Kapsula)
Jedinjenje Ig je dodato u sud sa šaržom, koji sadrži prethodno rastopljeni Gelucire<®>44/14 i mešano je na oko 65°C, da bi se rastvorio lek i dobio rastvor sa koncentracijom 10% težAež. Rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine #1, u količini od 200 mg, da bi se dobio dozni oblik sa jačinom od 20 mg Jedinjenja Ig po kapsuli. Kapice su stavljene na napunjene kapsule, nakon što su one čuvane na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Dozni oblik je pokazao brzo i potpuno rastvaranje.
PRIMER 17 ( Kapsula)
Jedinjenje Ig je dodato u sud sa šaržom, koji sadrži prethodno rastopljeni PEG 1450 i mešano je na oko 65°C, da bi se rastvorio lek i dobio rastvor sa koncentracijom 10% tež/tež. Rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine #1, u količini od 200 mg, da bi se dobio dozni oblik sa jačinom od 20 mg Jedinjenja Ig po kapsuli. Kapice su stavljene na napunjene kapsule, nakon što su one čuvane na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Dozni oblik je pokazao brzo i potpuno rastvaranje.
PRIMER 18 ( Kapsula)
Jedinjenje Ig je dodato u sud sa šaržom, koji sadrži prethodno rastopljeni PEG 3350 i mešano je na oko 65°C, da bi se lek rastvorio i dobio rastvor sa koncentracijom 10% tež/tež. Rastvor je punjen u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine #1, u količini od 200 mg, da bi se dobio dozni oblik sa jačinom od 20 mg Jedinjenja Ig po kapsuli. Kapice su stavljene na napunjene kapsule, nakon što su one čuvane na sobnoj temperaturi, tokom otprilike 30-60 minuta, da bi napunjeni sadržaji očvrsli. Dozni oblik je pokazao modifikovani obrazac oslobađanja, sa sporijom brzinom rastvaranja, kako bi se obezbedilo trajnije oslobađanje leka.
PRIMER 19 ( Rastvor)
Jedinjenje Ig je rastvoreno u koncentraciji 8 mg/mL u Labrafilu i rastvor je dat oralnim putem svakom od 5 pacova, u dozi od približno 15 mg/kg. Uzeti su uzorci plazme i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje Ig, koje je pacovima dato intravenski iz rastvora kremofor/etanol/voda.
Dozni oblici ovog pronalaska, koji su stabilizovani kiselinom, opisani su u sledećim primerima:
PRIMER 20
Formulacije kapsule, koje sadrže Jedinjenje la, solubilizujuće sredstvo i delotvornu količinu farmaceutski prihvatljive kiseline, kao stabilizatora, pripremljene su u skladu sa sledećim opštim postupkom: 1. Dodaj izmerenu količinu odabrane komponente (komponenata) solubilizujućeg sredstva (u tečnom, praškastom, granuliranom ili prethodno topljenjem omekšanom obliku) u sud za šarže, prethodno uravnotežen na približno 70°C. 2. Započni mešanje da bi se potpuno rastopile sve čvrste komponente solubilizujućeg sredstva, na približno 70°C, kako bi se dobio bistar, homogeni rastvor. 3. Mešanom solubilizujućem sredstvu iz koraka 2 dodaj izmerenu količinu kiseline za stabilizaciju i nastavi mešanje na 70°C. 4. Nastavi mešanje na približno 70°C, da bi se kiselina za stabilizaciju potpuno izmešala i rastvorila. 5. Polako dodaj izmerenu količinu Jedinjenja la mešanoj mešavini solubilizujućeg sredstva i kiseline za stabilizaciju iz koraka 4, uz stalno mešanje, na 70°C. 6. Nastavi mešanje mešavine iz koraka 5 na približno 70°C da bi se dobio bistar, homogeni rastvor. 7. Napuni omotače kapsule odgovarajućom količinom rastvora iz koraka 6, da bi se dobile kapsule raznih doznih jačina. Za formulacije rastvora, koji imaju sadržaj derivata taksana od 4 tež%, na primer, kapsule jačine 5 mg i kapsule jačine 25 mg pripremljene su punjenjem 125 mg i 625 mg formulacije rastvora u omotače dvo-delnih, tvrdih želatinskih kapsula veličine #1 (ili #2), odnosno veličine #0.
8. Ostavi sadržaje kapsula iz koraka 7 da se stvrdnu.
9. Stavi kapice na napunjena tela kapsule iz koraka 8.
Jačina i profil onečišćenje/razgradni proizvod za Jedinjenje la procenjeni su i upoređeni korišćenjem metodologije HPLC testa, opisanog neposredno ispod. 1. Kapica je uklonjena sa jedne ili više kapsula i kapsula (kapsule), koje sadrže formulacije polu-čvrstog sadržaja stavljene su u staklenu volumetrijsku tikvicu. Da bi se tikvica dovela do egzaktnog volumena dodat je acetonitril. Obično, broj kapsula i volumen dodatog acetonitrila odabran je kako bi se postigla konačna koncentracija derivata taksana od 0.25 mg/mL (npr., jedna kapsula jačine 25 mg ili pet kapsula jačine 5 mg u volumetrijskoj tikvici od 100 mL, itd.) 2. Tikvica je zatvorena i stavljena u ultrazvučno kupatilo, a uzorak je ozvučen tokom otprilike 30 minuta, sa povremenim mućkanjem tikvice, da bi se sadržaji formulacije potpuno rastvorili i izmešali u acetonitrilu. 3. Alikvot rastvora je zatim testiran upotrebom sledeće metodologije gradijent HPLC testa: Alikvot uzorka od 20 mikrolitara je injiciran na C18 reverzno-faznu HPLC kolonu (YMC ODS-AQ, 150 mm dužina x 4.6 mm i.d., veličina čestice 3fim, volumen pora 120A) i eluiran je koristeći gradijentni sistem mobilne faze (prikazan ispod), pri brzini protoka rastvarača od 1.0 mL/minut, tokom trajanja hoda od 70 minuta. Tokom eluacije, rastvor je stalno izložen ultravioletnom svetlu, na talasnoj dužini od 240 nm, da bi se detektovao pik matičnog derivata taksana i pridruženi pikovi onečišćenja/razgradnih proizvoda. Signal, koji je proizveden iz apsorbance ultravioletnog svetla od strane komponente(komponenata), prisutnih u uzorku, konvertovan je od analoga u digital i izražen je kao pik bazno linijskog signala hromatograma, koji je praćen kroz trajanje eluacije.
Površina pika je sabrana upotrebom softvera za integraciju hromatografskog pika. Količina matičnog derivata taksana, prisutnog u uzorku (uobičajeno vreme zadržavanja za pik približno 33 minuta) kvantifikovana je poređenjem površine pika uzorka sa onim standardnog rastvora leka, pripremljenog u poznatoj koncentraciji. Prisutna količina onečišćenja/razgradnih proizvoda izložena je kao l.l. (indeks onečišćenja), koji predstavlja procenu količine onečišcenja/razgradnih proizvoda, prisutnih u uzorku, a izračunat je iz odnosa površine pika onečišćenja/razgradnih proizvoda prema ukupnoj površini pika svih komponenti uzorka, normalizovanog množenjem ovog odnosa sa 100. l.l. je određen kada je komponenta merena bez poređenja sa standardom i bez korekcije površine pika onečišćenja/razgradnih proizvoda za faktor relativnog odgovora. Identitet nepoznatih onečišćenja/razgradnih proizvoda obično je izložen kao njihovo pojedinačno HPLC vreme zadržavanja u minutima, ili kao njihovo relativno HPLC vreme zadržavanja (RRT, nema jedinice), koje predstavlja vreme zadržavanja pika onečišćenja/razgradni proizvodi u odnosu na vreme zadržavanja matičnog pika.
Tabela 3, ispod, pokazuje povoljni efekat raznih kiselina na stabilizaciju doznih formulacija, koje sadrže Jedinjenje la, koje su pripremljene u skladu sa postupkom, opisanim prethodno, neposredno iznad, nakon sedam (7) dana na 70°C, u poređenju sa formulacijama, koje nemaju dodatu kiselinu. Formulacije su pripremljene kao rastvor, sastavljen od 3 težinska % Jedinjenja la; 84.9 težinskih % polietilen glikola 1450 i 12 težinskih % Tween<®>80.
U Tabeli 4 ispod, može da se vidi da se koristan efekat dobijen dodavanjem limunske kiseline osnovnoj formulaciji iz Tabele 3 održava kroz široku koncentraciju dodate kiseline. Ovo ispitivanje stabilnosti je izvedeno posle držanja rastvora, proizvedenog i inkapsuliranog kao što je neposredno gore opisano, tokom perioda od jednog (1) do sedam (7) dana na 70°C.
Kao što se vidi iz podataka prikazanih u Tabeli 5 ispod, dodavanje limunske kiseline je delotvomo u stabilizovanju raznih doznih formulacija oralno-aktivnih derivata taksana kod kojih je povećana bioraspoloživost, a koje su u okviru ovog pronalaska. Formulacije su proizvedene kao rastvori koji sadrže 3 težinska% Jedinjenja la i 96.9 težinskih% solubilizujućeg sredstva, sa ili bez opcionog surfaktanta i 0.1 težinski% limunske kiseline. Rastvori su proizvedeni i inkapsulirani kao što je opisano neposredno gore. Ispitivanje stabilnosti je sprovedeno nakon držanja rastvora sedam (7) dana na 70°C.
Podaci predstavljeni u Tabeli 6 pokazuju da se stabilnost Jedinjenja la u doznim formulacijama, koje sadrže solubilizujuća jedinjenja, kao što su polietilen glikoli, površinski aktivne materije ili slično, a koji imaju zaostale količine alkil (verovatno treba "alkali" = alkalni, a ne "alkyl" = alkil, prim. prev.) metala, značajno uvećava dodavanjem kiselog stabilizatora. Rastvor dozne formulacije, koji sadrži 3 težinska% Jedinjenja la i razne količine solubilizujućeg sredstva, proizveden je i inkapsuliran, kao što je neposredno gore opisano. Ispitivanja stabilnosti ovih formulacija se izvode posle tri (3) dana na 70°C (Tabela 6-1) i posle sedam (7) dana na 70°C (Tabela 6-2). Dobri rezultati su dobijeni dodatkom limunske kiseline od 0.1 tež%.
PRIMER 21
Uporedno testiranje je izvedeno da bi se ispitao efekat limunske kiseline na stabilnost (t.j., nivoi razgradnih proizvoda) izvesnih poželjnih doznih formulacija u početnoj vremenskoj tački, kao određivanje opisivanjem profila degradacionih proizvoda upotrebom gradijent HPLC test metodologije, opisane gore. Formulacije koje su testirane su imale 4 tež% Jedinjenja la, solubilizujuća sredstva raznog sastava i bilo 0.1% limunske kiseline ili su bile bez dodate limunske kiseline, što je osnov za upoređivanje. Formulacije su pripremljene u skladu sa opštim postupkom, opisanim u Primeru 20 i punjene u #0 kapsule. Kao što je prikazano u Tabeli 7, u početnoj vremenskoj tački, formulacije koje su imale 0.1% limunske kiseline pokazuju veću jačinu Jedinjenja la (t.j., procenat površine pika sa relativnim retencionim vremenom od 1.00) i mnogo niže nivoe razgradnih proizvoda, posebno na RRT 0.18/0.19, 0.30-0.33, 0.39/0.40, 0.66 i 1.42-1.52) u poređenju sa uporednim formulacijama bez limunske kiseline. Dalje, posle 15 meseci čuvanja na 25°C, formulacije koje su imale 0.1% limunske kiseline nastavile su da pokazuju veću jačinu Jedinjenja la (t.j., procenat površine pika sa relativnim retencionim vremenom od 1.00) i niže ukupne nivoe razgradnih proizvoda u poređenju sa uporednim formulacijama bez limunske kiseline u početnoj vremenskoj tački. Sva prazna mesta u tabeli ukazuju na to da razgradni proizvodi nisu formirani ili su bili ispod detekcionog limita (t.j., oko 0.05 procenata površina pika).
PRIMER 22
Dozne formulacije u skladu sa ovim pronalaskom su proizvedene sledeći opšti postupak opisan u Primeru 20, upotrebom solubilizujućih sredstava, sastavljenih od PEG 1450 od dva različita komercijalna izvora (CS No. 1 i CS No. 2) kako bi se ispitale moguće razlike u stabilnosti formulacije, kao posledice uticaja sastojaka solubilizujućeg sredstva.
Kao što je prikazano u Tabeli 8, rastvori doznih oblikai Jedinjenja la u smeši PEG 400 / PEG 1450 / Tween® 80 uključujući PEG 1450 iz dva različita komercijalna izvora, pokazali su jasne razlike u stabilnosti.
Podaci u Tabeli 8 ukazuju na to da su dozne formulacije, proizvedene upotrebom raznih serija PEG 1450 iz CS No. 1 konzistentno pokazivale gubitak velike jačine Jedinjenja la i formiranje značajnih količina raznih razgradnih proizvoda (npr., pri relativnim HPLC retencionim vremenima od 0.18-0.19, 0.30-0.32, 0.58-0.60, 0.93-0.94 i 1.42-1.52 minuta) u poređenju sa uporednim formulacijama koje su sadržavale Jedinjenje la, a bile proizvedene sa PEG 1450 od CS No. 2 ili kontrolnim standardnim rastvorima početnog leka.
Podaci u Tabeli 9, suprotno, pokazuju da je stabilnost Jedinjenja la dramatično poboljšana kada su, čak i u tragu, dodate količine limunske kiseline u formulaciju pripremljenu upotrebom jedne od istih serija sa PEG 1450 (od CS No. 1), a koje su prethodno pokazivale značajnu razgradnju derivata taksana u odsustvu dodate kiseline. Formulacija za ispitivanje je bila sastavljena od sledećih komponenti, težinski: 4% Jedinjenja la, 28% PEG 400, 56% PEG 1450 i 12% Tween® 80. U Tabeli 9 su date relativne količine dodate limunske kiseline.
Dodatne, reprezentativne dozne formulacije stabilizovane kiselinom, a u skladu sa ovim pronalaskom su objašnjene u sledećim tabelama, gde Tabela 10 nabraja formulacije kapsula Jedinjenja la u 25 mg-skoj jačini (4 tež% punjenje leka); Tabela 11 nabraja formulacije kapsula Jedinjenja la u 5 mg-skoj jačini (4 tež% punjenje leka); Tabela 12 nabraja formulacije kapsula Jedinjenja la u 20 mg-skoj jačini (3 tež% punjenje leka); i Tabela 13 nabraja formulacije kapsula Jedinjenja la u 5 mg-skoj jačini (3 tež% punjenje leka). Ove formulacije kapsula, koje osim toga sadrže od 0.1 do 0.5 tež% limunske kiseline, su proizvedene na suštinski isti način, kao što je opisan neposredno gore.
UPOREDNI PRIMER 1 ( Prašak- u- kapsuli)
Mešavina Jedinjenja la anhidrovane laktoze pri 90%, težinski, je napunjena u sive, neprozirne, tvrde želatinske kapsule, veličine #1 i kapsule su kapsulirane. Kapsule su dozirane svakom od 2 psa, u dozi od približno 2 mg/kg i uzeti su uzorci plazme i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. Određeni su apsolutna oralna bioraspoloživost i koeficijent varijacije, kao što je opisano gore, u Primeru 1.
UPOREDNI PRIMER 2 ( Rastvor)
Jedinjenje la je rastvoreno u koncentraciji 4 mg/mL u 10% Cremophor EL (očišćenom propuštanjem kroz jon-izmenjivačku smolu) / 10% etanol / 80% voda i rastvor je primenjen oralnim putem svakom od 3 psa, u dozi od približno 2 mg/kg. Uzeti su uzorci plazme i ispitani su farmakokinetički parametri, uključujući koncentracije leka u odnosu na vreme. AUC vrednosti su izračunate i upotrebljene da bi se odredila apsolutna oralna bioraspoloživost u odnosu na Jedinjenje la, koje je psima dato intravenski iz rastvora PEG 400.
Dok su izvesna ostvarenja ovog pronalaska opisana i/ili prikazana kroz gornje primere, brojna druga ostvarenja će stručna lica u ovoj oblasti nazreti u prethodnom izlaganju. Ovaj pronalazak, zbog toga, nije ograničen na posebna ostvarenja, koja su opisana i prikazana kroz primere, već omogućava značajna prilagođavanja i modifikacije a da se pri tome ne napusti okvir priključenih patentnih zahteva.

Claims (32)

1. Farmaceutska smeša, koja obuhvata oralno-aktivni derivat taksana koji ima formulu: u kojoj: R je fenil, izopropil ili terc butil; R<1>je -C(0)R<z>, u kome je R<z>: (CH3)3CO-, (CH3)3CCH2-, CH3(CH2)30-, ciklobutil-, cikloheksiloksi ili (2-furil); i R<2>je CH3C(0)0- i farmaceutski prihvatljivo sredstvo za solubilizaciju za navedeni derivat taksana.
2. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedeno jedinjenje izdvojeno iz grupe, koja se sastoji od jedinjenja formule I, u kojoj su R,R<1>iR<2>,kao što sledi:
3. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1, naznačena time što obuhvata jedinjenje formule I, u kojoj R predstavlja trec butil;R<1>predstavlja (CH3)3COC(0)-; i R<2>predstavlja CH3C(0)0-.
4. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1, naznačena time što obuhvata od otprilike 1 do oko 20 tež% navedenog taksanskog derivata i od oko 10 do otprilike 99 tež% navedenog sredstva za solubilizaciju.
5. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1, naznačena time što se navedeno sredstvo za solubilizaciju u osnovi sastoji od najmanje jednog od solubilizacionih jedinjenja: (a) polietar glikol; (b) zasićeni ili nezasićeni poliglikolizirani glicerid; ili (c) čvrsti amfifilni surfaktant; i opciono dalje uključuje (d) alkohol koji nije polietar glikol; (e) derivate estra masne kiseline polihidroksilnog alkohola; (f) površinski aktivna materija koja nije (c); (g) biljno ulje; i (h) mineralno ulje ili mešavinu bilo kojih sastojaka (d)-(h).
6. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što je navedeno solubilizujuće jedinjenje polietar glikola odabrano iz grupe, koju čine polietilen glikol i polipropilen glikol i njihove mešavine.
7. Smeša, kao u patentnom zahtevu 6, naznačena time što navedeno solubilizujuće jedinjenje polietar glikola sadrži polietilen glikol.
8. Smeša, kao u patentnom zahtevu 7, naznačena time što je molekulska težina navedenog polietilen glikola u rasponu od 200-8000.
9. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što je navedeno solubilizujuće jedinjenje poliglikoliziranog glicerida zasićeno.
10. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što je navedeno solubilizujuće jedinjenje amfifilnog surfaktanta odabrano iz grupe, koja se sastoji od estara hidroksi-supstituisane stearinske kiseline i polietilen glikola i a-tokoferil-polietilen sukcinatnih estara polietilen glikola.
11. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što je navedeni estarski derivat masne kiseline i navedenog polihidroksilnog alkohola odabran iz grupe, koju čine: monogliceridi masne kiseline srednjeg lanca, digliceridi masne kiseline srednjeg lanca, tigliceridi masne kiseline srednjeg lanca i mešavine navedenih mono-, di-i triglicerida.
12. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što je druga površinski aktivna materija najmanje jedan surfaktant odabran iz grupe, koju čine: polioksietilenski derivati ricinusovog ulja, polioksietilenski derivati parcijalnih estara masne kiseline i sorbitana, polioksialkilenski derivati propilen glikola, polioksietilen stearati, estri sorbitana i masne kiseline i lecitin.
13. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što je navedeno biljno ulje odabrano iz grupe, koju čine: sojino ulje, maslinovo ulje, kikirikijevo ulje i suncokretovo ulje.
14. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što se navedeno farmaceutski prihvatljivo solubilizujuće sredstvo sastoji u suštini od polietilen glikola, kao navedenog solubilizujućeg jedinjenja.
15. Smeša, kao u patentnom zahtevu 14, naznačena time što solubilizujuće jedinjenje uključuje polietilen glikol koji je tečan na sobnoj temperaturi i polietilen glikol koji je u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi.
16. Smeša, kao u patentnim zahtevima 14 ili 15, naznačena time što dalje obuhvata najmanje jednu površinski aktivnu materiju koja nije navedeni čvrsti, amfifilni surfaktant.
17. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što se farmaceutski prihvatljivo sredstvo koje uvećava bioraspoloživost u suštini sastoji od zasićenog poliglikoliziranog glicerida, kao navedenog solubilizatora.
18. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što se navedeno farmaceutski prihvatljivo solubilizujuće sredstvo u suštini sastoji od čvrste, amfifilne površinski aktivne materije, kao navedenog solubilizujućeg jedinjenja.
19. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što je navedeno solubilizujuće jedinjenje u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi.
20. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što je navedeno solubilizujuće jedinjenje tečnost na sobnoj temperaturi.
21. Smeša, kao u patentnom zahtevu 5, naznačena time što uključuje navedeni derivat taksana i što sredstvo za solubilizaciju obuhvata brojna navedena solubilizujuća jedinjenja.
22. Smeša, kao u patentnom zahtevu 21, naznačena time što je najmanje jedno od navedenih brojnih solubilizujućih jedinjenja u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi i što je najmanje jedan drugi od navedenih brojnih solubilizera tečnost na sobnoj temperaturi.
23. Smeša, kao u patentnom zahtevu 21, naznačena time što navedeno solubilizujuće jedinjenje sadrži najmanje jedan polietar glikol i najmanje jedan poliglikolizirani glicerid.
24. Smeša, kao u patentnom zahtevu 21, naznačena time što navedeno solubilizujuće jedinjenje sadrži najmanje jedan polietar glikol i najmanje jednu amfifilnu površinski aktivnu materiju u čvrstom stanju.
25. Smeša, kao u patentnom zahtevu 21, naznačena time što navedena smeša sadrži 4-10 tež% navedenog derivata taksana, 15-60 tež% navedenog polietar glikola; 15-60 tež% navedenog poliglikoliziranog glicerida, 15-60 tež% navedenog čvrstog amfifilnog surfaktanta i 5-40 tež% navedene druge površinski aktivne materije.
26. Smeša, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1, 2, 3, 14, 15, 16, 17, 18, 23 ili 24 naznačena time što je u obliku dozne jedinice, koja sadrži, po jedinici, od otprilike 2 mg do oko 25 mg navedenog derivata taksana.
27. Smeša, kao u patentnom zahtevu 25, n a z n a č e n a t i m e što je navedeni oblik dozne jedinice sadržan u kapsuli.
28. Smeša, kao u patentnom zahtevu 1,naznačena time što dalje sadrži farmaceutski prihvatljivu kiselinu.
29. Smeša, kao u patentnom zahtevu 28, n a z n a č e n a t i m e što navedena farmaceutski prihvatljiva kiselina uključuje limunsku kiselinu.
30. Upotreba smeše iz bilo kog od patentnih zahteva 1, 2, 3, 14, 15, 16,17, 18, 23 ili 24 za proizvodnju leka za inhibiranje rasta tumora.
31. Upotreba kao u patentnom zahtevu 30, naznačen a time što je lek pogodan za oralno davanje.
32. Upotreba farmaceutske smeše iz zahteva 1, naznačena time što se koristi za proizvodnju leka za lečenje raka, izdvojenog iz grupe koju čine: ovarijalni, rak dojki, mozga, prostate, kolona, želudca, bubrega i/ili testisa, Kapošijev sarkom, holangiokarcinom, horiokarcinom, neuroblastom, tumor VVilm's, Hodžkinova bolest, melanomi, multipli mijelom, hronična limfocitna leukemija i akutni ili hronićni granulocitni limfomi
YU52904A 2001-12-20 2002-12-12 Farmaceutske smeše oralno aktivnih derivata taksana koje imaju povećanu bioraspoloživost RS52904A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34288901P 2001-12-20 2001-12-20
PCT/US2002/040127 WO2003053350A2 (en) 2001-12-20 2002-12-12 Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS52904A true RS52904A (sr) 2006-12-15

Family

ID=23343716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU52904A RS52904A (sr) 2001-12-20 2002-12-12 Farmaceutske smeše oralno aktivnih derivata taksana koje imaju povećanu bioraspoloživost

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20030220391A1 (sr)
EP (1) EP1465618A2 (sr)
JP (1) JP2006501134A (sr)
KR (1) KR20040066921A (sr)
CN (1) CN1273130C (sr)
AR (1) AR037951A1 (sr)
AU (1) AU2002361701A1 (sr)
BR (1) BR0215184A (sr)
CA (1) CA2470826A1 (sr)
GE (1) GEP20063806B (sr)
HR (1) HRP20040545A2 (sr)
HU (1) HUP0500843A2 (sr)
IL (1) IL162118A0 (sr)
IS (1) IS7306A (sr)
MX (1) MXPA04005877A (sr)
NO (1) NO20043101L (sr)
PE (1) PE20030742A1 (sr)
PL (1) PL374283A1 (sr)
RS (1) RS52904A (sr)
RU (1) RU2004119557A (sr)
TW (1) TW200302086A (sr)
UY (1) UY27598A1 (sr)
WO (1) WO2003053350A2 (sr)
ZA (1) ZA200404584B (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519075A (ja) * 2002-02-25 2005-06-30 リフジャスロウン エイチエフ 吸収促進剤
US6855332B2 (en) * 2002-07-03 2005-02-15 Lyfjathroun Hf. Absorption promoting agent
KR100533458B1 (ko) 2002-07-20 2005-12-07 대화제약 주식회사 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법
EP1498120A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids
PT1664033E (pt) 2003-09-25 2008-01-17 Tapestry Pharmaceuticals Inc Análogos de 9,1o-a,a-oh-taxanos e processos para sua produção
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
US20060116420A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Ramakrishnan Chidambaram Crystalline forms of 3'-tert-Butyl-3'-N-tert-butyloxycarbonyl-4-deacetyl-3'-dephenyl-3'-N-debenzoyl-4-O-methoxycarbonyl-paclitaxel
CA2598213C (en) * 2005-02-18 2011-04-19 Abraxis Bioscience, Inc. Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices
AU2012202903B2 (en) * 2005-02-18 2014-12-11 Abraxis Bioscience, Inc. Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices
PL2233156T3 (pl) * 2005-07-15 2013-09-30 Angiochem Inc Zastosowanie polipeptydów aprotyninowych jako nośników w koniugatach farmaceutycznych
US20070015834A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer
CA2880727C (en) 2005-08-31 2019-05-07 Neil P. Desai Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
WO2007134354A1 (de) * 2006-05-23 2007-11-29 Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg. Kg Pharmazeutische formulierung
WO2008106621A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Tapestry Pharmaceuticals, Inc Taxane analogs for the treatment of brain cancer
US11786504B2 (en) 2006-09-28 2023-10-17 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Taxane analogs for the treatment of brain cancer
WO2008121476A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
US11873308B2 (en) 2006-11-06 2024-01-16 Tapestry Pharmaceuticals, Inc. Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration
EP1946747A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Sandoz AG Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives
US9089544B2 (en) * 2007-08-24 2015-07-28 Slotervaart Participaties Bv Composition
KR101544498B1 (ko) * 2007-08-24 2015-08-17 스티칭 허트 네덜란드 칸커 인스티튜트 종양성 질환의 치료를 위한 조성물
WO2009064681A2 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Novartis Ag Liquid compositions comprising valsartan
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
ES2344674B1 (es) 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
EP2346906A4 (en) 2008-10-15 2013-04-24 Angiochem Inc CONJUGATES FROM GLP-1 AGONISTS AND THEIR USE
EP2414560B1 (de) 2009-03-31 2013-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils
US9265910B2 (en) 2009-05-18 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalation device, and nebulizer
CN102038635A (zh) 2009-10-23 2011-05-04 天津天士力集团有限公司 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
CA2781792C (en) 2009-11-25 2019-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2585151B1 (en) 2010-06-24 2018-04-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
EP2777691A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-17 Pharmachemie B.V. Taxoid - Purification of Liquid Excipients
JP6643231B2 (ja) 2013-08-09 2020-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
ES2836977T3 (es) 2013-08-09 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
SG11201608891RA (en) 2014-05-07 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int Nebulizer, indicator device and container
BR112016023983B1 (pt) 2014-05-07 2022-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Contentor para um nebulizador, nebulizador para um fluido e método para conectar um contentor a um dispositivo indicador
WO2015169430A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CN103980232A (zh) * 2014-06-05 2014-08-13 北京诺普德医药科技有限公司 10-乙酰基多西紫杉醇及其用途
CA2989400A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Angiochem Inc. Ang1005 for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
TWI752750B (zh) 2015-09-30 2022-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
CN108066335B (zh) * 2016-11-11 2020-02-21 北京康辰药业股份有限公司 一种含有紫杉醇或其类似物的药物组合物及其制备方法
FR3113238B1 (fr) 2020-08-05 2024-04-05 Gattefosse Sas Utilisation comme excipient, d’un melange de macrogolglyceride laurique et de polyethylene glycol

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5817321A (en) * 1992-10-08 1998-10-06 Supratek Pharma, Inc. Biological agent compositions
CA2149150C (en) * 1992-11-27 2000-08-01 David R. Carver Injectable taxol composition with improved stability
US6395770B1 (en) * 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US6964946B1 (en) * 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US5977163A (en) * 1996-03-12 1999-11-02 Pg-Txl Company, L. P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US5756537A (en) * 1996-11-08 1998-05-26 Parkash S. Gill, M.D., Inc. Regime for paclitaxel in Kaposi's sarcoma patients
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US6515016B2 (en) * 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US5980936A (en) * 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
EP1067923A4 (en) * 1997-12-31 2002-11-13 Bristol Myers Squibb Co 2-AROYL-4-ACYL PACLITAXEL (TAXEL) ANALOGS
IL131217A0 (en) * 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
US6979456B1 (en) * 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
JP2002544269A (ja) * 1999-05-17 2002-12-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー パクリタキセルおよびパクリタキセル類似体の製造におけるシリルエーテルの切断のための新規反応条件
KR100634249B1 (ko) * 1999-08-11 2006-10-17 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 파클리탁셀 ｃ-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법
US6136846A (en) * 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6750246B1 (en) * 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US6919370B2 (en) * 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
TWI297335B (en) * 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
AU2002357012A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1465618A2 (en) 2004-10-13
RU2004119557A (ru) 2005-04-20
KR20040066921A (ko) 2004-07-27
NO20043101L (no) 2004-07-19
CA2470826A1 (en) 2003-07-03
ZA200404584B (en) 2005-09-13
AU2002361701A1 (en) 2003-07-09
BR0215184A (pt) 2006-06-06
HUP0500843A2 (hu) 2005-12-28
MXPA04005877A (es) 2004-09-13
WO2003053350A3 (en) 2004-01-15
JP2006501134A (ja) 2006-01-12
PL374283A1 (en) 2005-10-03
AR037951A1 (es) 2004-12-22
IS7306A (is) 2004-06-10
TW200302086A (en) 2003-08-01
IL162118A0 (en) 2005-11-20
UY27598A1 (es) 2003-07-31
CN1273130C (zh) 2006-09-06
US20030220391A1 (en) 2003-11-27
HRP20040545A2 (en) 2005-08-31
WO2003053350A2 (en) 2003-07-03
GEP20063806B (en) 2006-04-25
CN1606437A (zh) 2005-04-13
PE20030742A1 (es) 2003-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS52904A (sr) Farmaceutske smeše oralno aktivnih derivata taksana koje imaju povećanu bioraspoloživost
CA3028580C (en) Cannabinoid formulations
US8895059B2 (en) Reduction of cross-linking gelatin in gelatin capsules
AU2001277099B2 (en) Self-emulsifying drug delivery systems for extremely water-insoluble, lipophilic drugs
EP1903866B1 (en) Improved delivery of tetrahydrocannabinol
EP0977562B1 (en) Methods and compositions for delivery of taxanes
JP2021509667A (ja) カンナビノイドを含む放出調節組成物
GB2572126A (en) Pharmaceutical
DK2575784T3 (en) ORAL DOSAGE FORMS OF BENDAMUSTIN
JP2003503339A (ja) 抗癌剤を含有する自己乳化システム
JP7670390B2 (ja) 徐放性脂質前駆製剤
US20230090337A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising 6-chloro-7-(4-(4-chlorobenzyl)piperazin-1 -yl)-2-(1,3-dimethyl-1 hpyrazol-4-yl)-3h- imidazo[4,5-b]pyridine
HK1253050A1 (zh) 稳定的富马酸二烷基酯组合物
PL184766B1 (pl) Ciekła kompozycja farmaceutyczna zawierająca makrolid oraz zastosowanie kwasu do stabilizowania makrolidów laktamowych
US20240024290A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising cannabinoid agonist
JP3748912B2 (ja) オーレオバシジン類の高濃度溶液製剤
CN121466010A (zh) 阿托西班组合物及其用途
WO1995021624A1 (en) High-concentration aureobasidin preparation in solution form
CZ426798A3 (cs) Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace